JP3162721B2 - 新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤 - Google Patents
新規チアゾリジンジオン及びそれを含有する医薬製剤Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はチアゾリジンジオン、その製造方法、及びそ
れらの化合物を含有する医薬製剤に関する。
れらの化合物を含有する医薬製剤に関する。
本発明は、次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は最大
４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子
は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又
は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は
複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく； Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−,O又はＳを
表わし； ＷはCH2,O,CH（OH）,CO又は−CH＝CH−を表わし； ＸはS,O又はNR2を表わし、ここで基R2は水素又はC1〜
C6−アルキルであり； ＹはCH又はＮであり； Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェ
ニルであり、これらは所望によりC1〜C3−アルキル、CF
3、C1〜C3−アルコキシ、F,Cl又は臭素によりモノ−又
はジ−置換されており； R1は水素又はC1〜C6−アルキルを表わし；そして ｎは１〜３である） により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの
互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び
生理的に許容される塩に関する。
４個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ原子
は同一でも又は異っていてもよく、そして酸素、窒素又
は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環は所望により１又は
複数個の窒素原子上に酸素原子を有していてもよく； Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−,O又はＳを
表わし； ＷはCH2,O,CH（OH）,CO又は−CH＝CH−を表わし； ＸはS,O又はNR2を表わし、ここで基R2は水素又はC1〜
C6−アルキルであり； ＹはCH又はＮであり； Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェ
ニルであり、これらは所望によりC1〜C3−アルキル、CF
3、C1〜C3−アルコキシ、F,Cl又は臭素によりモノ−又
はジ−置換されており； R1は水素又はC1〜C6−アルキルを表わし；そして ｎは１〜３である） により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの
互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び
生理的に許容される塩に関する。
抗糖尿病活性を有する類似の化合物はすでに文献に記
載されている。すなわち、血糖低下作用を有するチアゾ
リジンジオン類が米国特許出願No.4617312に記載されて
おり、そこではアルコキシ基がチアゾリジンジオンに対
してオルト位に絶対に必要である。５−〔４−（２−メ
チル−２−フェニル−プロポキシ）ベンジル〕チアゾリ
ジン−2,4−ジオン及びその抗糖尿病作用がChem.Pharm.
Bull.30,3563,1982に記載されている。米国特許No.4,34
0,605、No.4,725,610及びEP−Ａ−389,699は血糖低下作
用を有する４−アルコキシベンジルチアゾリジンジオン
類を含み、これらはアルキル部分で複素環により置換さ
れている。ヨーロッパ出願EP−Ａ−332,332はまた、パ
ラ位において種々の基により置換されてもよいベンジル
−チアゾリジンジオンについて抗−糖尿病作用を特許請
求している。米国特許No.4,703,052は二環と連結された
抗−糖尿病誘導体を記載しており、しかしながらこの場
合、チアゾリジン基を有する前記二環の芳香族環は、さ
らなる置換基を含有しなくてもよい。ヨーロッパ特許出
願EP−Ａ−283,035号及びEP−Ａ−299,620は抗−糖尿病
作用を有するベンゾキサゾールを結合したチアゾリジン
ジオン及びベンゾフランを結合したチアゾリジンジオン
を含む。
載されている。すなわち、血糖低下作用を有するチアゾ
リジンジオン類が米国特許出願No.4617312に記載されて
おり、そこではアルコキシ基がチアゾリジンジオンに対
してオルト位に絶対に必要である。５−〔４−（２−メ
チル−２−フェニル−プロポキシ）ベンジル〕チアゾリ
ジン−2,4−ジオン及びその抗糖尿病作用がChem.Pharm.
Bull.30,3563,1982に記載されている。米国特許No.4,34
0,605、No.4,725,610及びEP−Ａ−389,699は血糖低下作
用を有する４−アルコキシベンジルチアゾリジンジオン
類を含み、これらはアルキル部分で複素環により置換さ
れている。ヨーロッパ出願EP−Ａ−332,332はまた、パ
ラ位において種々の基により置換されてもよいベンジル
−チアゾリジンジオンについて抗−糖尿病作用を特許請
求している。米国特許No.4,703,052は二環と連結された
抗−糖尿病誘導体を記載しており、しかしながらこの場
合、チアゾリジン基を有する前記二環の芳香族環は、さ
らなる置換基を含有しなくてもよい。ヨーロッパ特許出
願EP−Ａ−283,035号及びEP−Ａ−299,620は抗−糖尿病
作用を有するベンゾキサゾールを結合したチアゾリジン
ジオン及びベンゾフランを結合したチアゾリジンジオン
を含む。
今や驚くべきことに、同じ環系においてチアゾリジン
ジオンによりそしてさらに置換基により置換されている
芳香族環であって、さらにそれに芳香族５−員環又は６
−員環が縮合しているものが、価値ある薬理学的性質を
有することが見出された。
ジオンによりそしてさらに置換基により置換されている
芳香族環であって、さらにそれに芳香族５−員環又は６
−員環が縮合しているものが、価値ある薬理学的性質を
有することが見出された。
本発明の化合物は、特にII型又はII b型の真正糖尿病
の経口治療のための抗−糖尿病薬の製造のために特に適
当である。今日の知識によれば、インシュリン及びグル
コースの利用における損傷はここで高齢者の糖尿病の主
たる原因の１つとして重要な役割を演ずる。この利用の
損傷がインシュリン分泌過剰症を生じさせ、今度はこれ
が巨血管内層障害合併症の危険因子となると考えられ
る。脂肪性II型糖尿病についての研究が示すところによ
れば、本発明の化合物は、グルコース及びインシュリン
のレベルを低下せしめるために使用することができる。
それらの特別な作用機作のため、これらの物質は幾つか
の追加の利点を有する。すなわち、これらはインシュリ
ンレベルも低下させるので、低血糖症を生じさせず、そ
してII型糖尿病における動脈硬化症の危険を低下せしめ
ることができる。従ってこれらはまた動脈硬化性疾患の
予防のためにも適当である。さらに、これらは上昇した
血圧値に正の効果を有し、そしてトリグリセライド及び
コレステロール値を低下せしめる。
の経口治療のための抗−糖尿病薬の製造のために特に適
当である。今日の知識によれば、インシュリン及びグル
コースの利用における損傷はここで高齢者の糖尿病の主
たる原因の１つとして重要な役割を演ずる。この利用の
損傷がインシュリン分泌過剰症を生じさせ、今度はこれ
が巨血管内層障害合併症の危険因子となると考えられ
る。脂肪性II型糖尿病についての研究が示すところによ
れば、本発明の化合物は、グルコース及びインシュリン
のレベルを低下せしめるために使用することができる。
それらの特別な作用機作のため、これらの物質は幾つか
の追加の利点を有する。すなわち、これらはインシュリ
ンレベルも低下させるので、低血糖症を生じさせず、そ
してII型糖尿病における動脈硬化症の危険を低下せしめ
ることができる。従ってこれらはまた動脈硬化性疾患の
予防のためにも適当である。さらに、これらは上昇した
血圧値に正の効果を有し、そしてトリグリセライド及び
コレステロール値を低下せしめる。
環系Ａのための好ましい基は５個もしくは６個の炭素
原子を有する炭素環又は１もしくは２個のヘテロ原子を
含む複素環５−員環もしくは６−員環であり、ここでテ
トロ原子は同一又は異り、そして酸素、窒素又は硫黄を
表わす。
原子を有する炭素環又は１もしくは２個のヘテロ原子を
含む複素環５−員環もしくは６−員環であり、ここでテ
トロ原子は同一又は異り、そして酸素、窒素又は硫黄を
表わす。
Ｂのためには基−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ
−が好ましい。
−が好ましい。
Ｗは好ましくはCH2,O,CH（OH）又はCOである。
Ｘは好ましくはS,O又はNHを表わす。
Ｙは好ましくはＮを表わす。
好ましいＲ基はナフチル、ピリジル、フリル、チエニ
ル又はフェニルであり、これらは所望によりメチル、CF
3、メトキシ、弗素、塩素又は臭素によりモノ−又はジ
−置換されている。
ル又はフェニルであり、これらは所望によりメチル、CF
3、メトキシ、弗素、塩素又は臭素によりモノ−又はジ
−置換されている。
Ａの特に好ましい基は６個の炭素原子を有する炭素芳
香族環又は１個のヘテロ原子を有する芳香族５−員環又
は６−員環であり、ここでヘテロ原子は酸素、窒素又は
硫黄である。Ａは特に好ましくはフェニル又はピリジル
環である。
香族環又は１個のヘテロ原子を有する芳香族５−員環又
は６−員環であり、ここでヘテロ原子は酸素、窒素又は
硫黄である。Ａは特に好ましくはフェニル又はピリジル
環である。
Ｂの特に好ましい基は−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−及び−
CH＝Ｎ−である。
CH＝Ｎ−である。
ＷのためにはO,CH（OH）及びCOが特に好ましいと考え
られる。
られる。
Ｘは特にＳ又はＯの意味を有する。
Ｒの特に好ましい基はピリジル、フリル、チエニル又
はフェニルであり、これらは所望によりメチル、メトキ
シ、弗素又は塩素によりモノ−又はジ−置換されてい
る。この場合、フェニル、メチルフェニル、メトキシフ
ェニル、フルオロフェニル又はクロロフェニルが特に好
ましい。
はフェニルであり、これらは所望によりメチル、メトキ
シ、弗素又は塩素によりモノ−又はジ−置換されてい
る。この場合、フェニル、メチルフェニル、メトキシフ
ェニル、フルオロフェニル又はクロロフェニルが特に好
ましい。
R1のためには水素、メチル又はエチルが特に好まし
い。
い。
ｎは特に好ましくは２である。
医薬製剤を製造するため、一般式（Ｉ）の化合物は、
既知の方法で適当な医薬キャリヤー物質、芳香物質、調
味物質及び色素と混合され、そして例えば錠剤もしくは
被覆錠剤に形成され、又はそれらは適当な助剤と共に水
又は油、例えばオリーブ油中に溶解される。
既知の方法で適当な医薬キャリヤー物質、芳香物質、調
味物質及び色素と混合され、そして例えば錠剤もしくは
被覆錠剤に形成され、又はそれらは適当な助剤と共に水
又は油、例えばオリーブ油中に溶解される。
一般式（Ｉ）の物質は液体又は個体の形で経口的又は
非経腸的に投与される。注射溶 のために常用される安
定剤、溶解剤及び／又は緩衝剤を含有する注射媒体とし
て好ましくは水が使用される。この様な添加剤は例えば
酒石酸もしくは硼酸緩衝液、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、
高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシ
ド）（粘度調整用）又はソルビトール無水物のポリエチ
レン誘導体である。
非経腸的に投与される。注射溶 のために常用される安
定剤、溶解剤及び／又は緩衝剤を含有する注射媒体とし
て好ましくは水が使用される。この様な添加剤は例えば
酒石酸もしくは硼酸緩衝液、エタノール、ジメチルスル
ホキシド、錯化剤（例えばエチレンジアミン四酢酸）、
高分子量ポリマー（例えば、液体ポリエチレンオキシ
ド）（粘度調整用）又はソルビトール無水物のポリエチ
レン誘導体である。
固体キャリヤー物質は例えば澱粉、ラクトース、マン
ニトール、メチルセルロース、タルク、高分散珪酸、高
分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物
油、又は固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレン
グリコール）である。経口投与のための適当な製剤は所
望により香味剤及び甘味料を含有することができる。
ニトール、メチルセルロース、タルク、高分散珪酸、高
分子脂肪酸（例えばステアリン酸）、ゼラチン、寒天、
リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動植物
油、又は固体高分子量ポリマー（例えば、ポリエチレン
グリコール）である。経口投与のための適当な製剤は所
望により香味剤及び甘味料を含有することができる。
投与量は受容者の年令、健康状態及び体重、疾患の程
度、おそらく同時に行われるであろう治療の方法、治療
頻度及び目的とする効果に依存する。活性化合物の日用
量は通常0.1〜50mg/体重である。通常、0.5〜40そして
好ましくは1.0〜20mg/kg/日で１日１回〜数回投与する
のが所望の効果を得るために好ましい。
度、おそらく同時に行われるであろう治療の方法、治療
頻度及び目的とする効果に依存する。活性化合物の日用
量は通常0.1〜50mg/体重である。通常、0.5〜40そして
好ましくは1.0〜20mg/kg/日で１日１回〜数回投与する
のが所望の効果を得るために好ましい。
一般式（Ｉ）の本発明の化合物は、文献（J.Med.Che
m.35,1835,1992;J.Med.Chem.35,2617,1992;Chem,Pharm.
Bull.30,3580,1982;Chem.Pharm.Bull.30,3563,1982）に
おいて知られている方法に従って製造され、この場合、 ａ）次の一般式（II）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を、チアゾリジンジオンと反応せし
め、次の一般式： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に二重結合
の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいは ｂ）次の一般式（IV）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） により表わされる化合物を、アクリルエステル及びHCl
又はHBrの存在下でNaCO2と反応させて次の一般式
（Ｖ）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有し、Ha
lは塩素又は臭素を表わし、そしてR3はC1〜C6−アルキ
ル基を表わす） により表わされる化合物を生成せしめ、そして次に前記
一般式（Ｖ）の化合物をチオ尿素を用いて環化して、次
の一般式（VI）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして酸処理により
一般式（Ｉ）の化合物に転換する。
m.35,1835,1992;J.Med.Chem.35,2617,1992;Chem,Pharm.
Bull.30,3580,1982;Chem.Pharm.Bull.30,3563,1982）に
おいて知られている方法に従って製造され、この場合、 ａ）次の一般式（II）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を、チアゾリジンジオンと反応せし
め、次の一般式： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に二重結合
の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいは ｂ）次の一般式（IV）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） により表わされる化合物を、アクリルエステル及びHCl
又はHBrの存在下でNaCO2と反応させて次の一般式
（Ｖ）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有し、Ha
lは塩素又は臭素を表わし、そしてR3はC1〜C6−アルキ
ル基を表わす） により表わされる化合物を生成せしめ、そして次に前記
一般式（Ｖ）の化合物をチオ尿素を用いて環化して、次
の一般式（VI）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして酸処理により
一般式（Ｉ）の化合物に転換する。
一般式（II）の化合物とチアゾリジンジオンとの反応
は、所望により任意の塩基、例えば酢酸ナトリウム又は
トリエチルアミンが添加された極性又は非極性溶剤中
で、−40℃〜選択された溶剤の沸点との間の温度におい
て可能である。一般式（III）の化合物の次段階での還
元は金属触媒、例えばPt又はPdの存在下で、あるいは不
活性溶剤中均一触媒により、水素を用いて、−20℃〜溶
剤の沸点の間の温度において好適に行われる。所望によ
り、触媒的水素化は圧力を上げることにより促進するこ
とができる。
は、所望により任意の塩基、例えば酢酸ナトリウム又は
トリエチルアミンが添加された極性又は非極性溶剤中
で、−40℃〜選択された溶剤の沸点との間の温度におい
て可能である。一般式（III）の化合物の次段階での還
元は金属触媒、例えばPt又はPdの存在下で、あるいは不
活性溶剤中均一触媒により、水素を用いて、−20℃〜溶
剤の沸点の間の温度において好適に行われる。所望によ
り、触媒的水素化は圧力を上げることにより促進するこ
とができる。
一般式（IV）の化合物の一般式（Ｖ）の化合物への転
換は、好ましくは、NaNO3を含有する水性溶剤中で、例
えば塩酸及び臭化水素酸のごとき酸の存在下で達成さ
れ、ここで中間体として形成されたジアゾニウム塩は、
所望によりCu（Ｉ）塩を添加して、アクリルエステルと
反応する。
換は、好ましくは、NaNO3を含有する水性溶剤中で、例
えば塩酸及び臭化水素酸のごとき酸の存在下で達成さ
れ、ここで中間体として形成されたジアゾニウム塩は、
所望によりCu（Ｉ）塩を添加して、アクリルエステルと
反応する。
これらのハロゲン−カルボン酸エステルは、有利に
は、尿素を用いて、プロトン性溶剤中で、−20℃〜溶剤
の融点までの温度において、そして所望により追加の
塩、例えば酢酸ナトリウム又はNEt3を添加して、一般式
（VI）の化合物に転換することができる。これらから一
般式（Ｉ）の化合物が、酸、例えば塩酸を添加して、あ
るいは塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて好ましく
は所望により加熱することができるプロトン性溶剤中
で、加水分解することにより得られる。
は、尿素を用いて、プロトン性溶剤中で、−20℃〜溶剤
の融点までの温度において、そして所望により追加の
塩、例えば酢酸ナトリウム又はNEt3を添加して、一般式
（VI）の化合物に転換することができる。これらから一
般式（Ｉ）の化合物が、酸、例えば塩酸を添加して、あ
るいは塩基、例えば水酸化ナトリウムを用いて好ましく
は所望により加熱することができるプロトン性溶剤中
で、加水分解することにより得られる。
式（Ｉ）の化合物のエナンチオマーはラセミ体の分割
により（光学活性酸又は塩基との塩の形成を介して）あ
るいは合成において光学活性出発物質を用いて、形成さ
れる。
により（光学活性酸又は塩基との塩の形成を介して）あ
るいは合成において光学活性出発物質を用いて、形成さ
れる。
実施例に記載する化合物とは別に、そして請求の範囲
に記載する置換基のすべての意味を組合わせて、本発明
の範囲内で式（Ｉ）の下記の化合物が考えられ、これら
はラセミ体混合物として、あるいは光学活性な形、例え
ば純粋なＲ及びＳエナンチモマーとして存在し得る。
に記載する置換基のすべての意味を組合わせて、本発明
の範囲内で式（Ｉ）の下記の化合物が考えられ、これら
はラセミ体混合物として、あるいは光学活性な形、例え
ば純粋なＲ及びＳエナンチモマーとして存在し得る。
1.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 2.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−インドリルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 3.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾフラニル−メチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 4.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾチオフェニル−
メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 5.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−インドリルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 6.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾフラニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 7.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェニルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 8.5−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−５−キノリニルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 9.5−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−５−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 10.5−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−８−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 11.5−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−８−キノリニルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 12.5−〔１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 13.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−１−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 14.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチ
ルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 15.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（２−チエニ
ル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 16.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−ピリジ
ル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 17.5−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4−チ
アゾリジンジオン 18.5−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）プロピオニル〕−１−ナフチルメチル〕
−2,4−チアゾリジンジオン 19.5−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル〕−１−ナフ
チルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 20.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）アセチル〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 21.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
チアゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4
−チアゾリジンジオン 22.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
イミダゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 例1.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン ａ）8.6g（0.05mol）の４−ヒドロキシナフタレン−１
−アルデヒド、13.07g（0.05mol）の５−メチル−２−
フェニル−４−（２−ブロモエチル）−オキサゾール及
び3.4g（0.05mol）のNaEtを100mlのエタノール中で16時
間還流加熱した。次に、これを蒸発濃縮し、残渣をCH2C
l2中に入れ、乾燥し、そして濃縮した。イソプロパノー
ルから結晶化した後、融点130℃〜133℃の5.2gの４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ナフタレン−１−アルデヒドを得た。
オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 2.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−インドリルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 3.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾフラニル−メチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 4.5−〔７−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−ベンゾチオフェニル−
メチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 5.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−インドリルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 6.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾフラニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 7.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェニルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 8.5−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−５−キノリニルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 9.5−〔８−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−５−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 10.5−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−８−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 11.5−〔５−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−８−キノリニルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン 12.5−〔１−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−４−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 13.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）エトキシ〕−１−イソキノリニルメチ
ル〕−2,4−チアゾリジンジオン 14.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチ
ルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 15.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（２−チエニ
ル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 16.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−（４−ピリジ
ル）−４−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン 17.5−〔４−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）メトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4−チ
アゾリジンジオン 18.5−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）プロピオニル〕−１−ナフチルメチル〕
−2,4−チアゾリジンジオン 19.5−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシプロピル〕−１−ナフ
チルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン 20.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
オキサゾリル）アセチル〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 21.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
チアゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4
−チアゾリジンジオン 22.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−
イミダゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,
4−チアゾリジンジオン 例1.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−
2,4−チアゾリジンジオン ａ）8.6g（0.05mol）の４−ヒドロキシナフタレン−１
−アルデヒド、13.07g（0.05mol）の５−メチル−２−
フェニル−４−（２−ブロモエチル）−オキサゾール及
び3.4g（0.05mol）のNaEtを100mlのエタノール中で16時
間還流加熱した。次に、これを蒸発濃縮し、残渣をCH2C
l2中に入れ、乾燥し、そして濃縮した。イソプロパノー
ルから結晶化した後、融点130℃〜133℃の5.2gの４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ナフタレン−１−アルデヒドを得た。
ｂ）5.07g（0.014mol）の前記化合物、3.87g（0.042mo
l）のチアゾリジンジオン及び0.28mlのピペリジンを150
mlのエタノール中で８時間還流した。冷却後、沈澱を吸
引濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして50mlの
酢酸エチルと共に50℃に短時間加熱した。100mlのエー
テルの添加の後、再び吸引濾過し、そして残渣をエーテ
ルで洗浄した。融点248℃〜250℃の3.28gの５−〔４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ナフチル〕メチレン〕−2,4−チアゾリ
ジンジオンを得た。
l）のチアゾリジンジオン及び0.28mlのピペリジンを150
mlのエタノール中で８時間還流した。冷却後、沈澱を吸
引濾過により単離し、エーテルで洗浄し、そして50mlの
酢酸エチルと共に50℃に短時間加熱した。100mlのエー
テルの添加の後、再び吸引濾過し、そして残渣をエーテ
ルで洗浄した。融点248℃〜250℃の3.28gの５−〔４−
〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ナフチル〕メチレン〕−2,4−チアゾリ
ジンジオンを得た。
ｃ）456mgの前記化合物を、40mlのTHF中で200mgのPd/C
（10％）の存在下で、50℃にて36時間、6barにて触媒的
に水素化した。触媒を分離し、そして溶剤を蒸発せしめ
た後、エタノールからの結晶化により融点188℃〜191℃
の標記化合物265mgを得た。
（10％）の存在下で、50℃にて36時間、6barにて触媒的
に水素化した。触媒を分離し、そして溶剤を蒸発せしめ
た後、エタノールからの結晶化により融点188℃〜191℃
の標記化合物265mgを得た。
例2. ａ）標記化合物５−〔４−〔２−〔５−メチル−２−
（４−ピリジル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−１
−ナフチルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン（融点2
38℃、分解）を、例１と同様にして、５−メチル−２−
（４−ピリジル−４−（２−ブロモメチル）オキサゾー
ルから得る。
（４−ピリジル）−４−オキサゾリル〕エトキシ〕−１
−ナフチルメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン（融点2
38℃、分解）を、例１と同様にして、５−メチル−２−
（４−ピリジル−４−（２−ブロモメチル）オキサゾー
ルから得る。
ｂ）融点159℃〜162℃の標記化合物５−〔４−〔２−
〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4−チアゾ
リジンジオンを、例１と同様にして、５−メチル−２−
（２−チエニル）−４−（２−ブロモエチル）オキサゾ
ールから得る。
〔５−メチル−２−（２−チエニル）−４−オキサゾリ
ル〕エトキシ〕−１−ナフチルメチル〕−2,4−チアゾ
リジンジオンを、例１と同様にして、５−メチル−２−
（２−チエニル）−４−（２−ブロモエチル）オキサゾ
ールから得る。
例3.5−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４
−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェンメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン ａ）5.15g（0.034mol）の４−ヒドロキシベンゾチオフ
ェンを130mlのメチルエチルケトンに溶解し、そして9.4
g（0.068mol）のK2CO3及び20g（0.068mol）の５−メチ
ル−２−フェニル−４−（２−ブロモエチル）オキサゾ
ールと混合した。この調製物を72時間還流下で沸とうせ
しめ、蒸発せしめ、酢酸エチルに入れ、そして2N NaOH
により振とうしながら３回抽出した。有機相を冷却しそ
して蒸発させた後、酢酸エチル／イソヘキサンから結晶
化した。融点130℃〜132℃の8.8gの４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベ
ンゾチオフェンを得た。
−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオフェンメ
チル〕−2,4−チアゾリジンジオン ａ）5.15g（0.034mol）の４−ヒドロキシベンゾチオフ
ェンを130mlのメチルエチルケトンに溶解し、そして9.4
g（0.068mol）のK2CO3及び20g（0.068mol）の５−メチ
ル−２−フェニル−４−（２−ブロモエチル）オキサゾ
ールと混合した。この調製物を72時間還流下で沸とうせ
しめ、蒸発せしめ、酢酸エチルに入れ、そして2N NaOH
により振とうしながら３回抽出した。有機相を冷却しそ
して蒸発させた後、酢酸エチル／イソヘキサンから結晶
化した。融点130℃〜132℃の8.8gの４−〔２−（５−メ
チル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕ベ
ンゾチオフェンを得た。
ｂ）10g（30mmol）の前記化合物を30mlの氷酢酸中で1.3
ml（3mmol）の100％HNO3を用いて、冷却しながらニトロ
化した。25℃にて１時間の後、水を加え、酢酸エチルで
抽出し、蒸発せしめ、そして残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケ
トン 4:1）により精製した。融点148℃〜149℃の4.1g
の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）−エトキシ〕−７−ニトロベンゾチオフェンを
得た。
ml（3mmol）の100％HNO3を用いて、冷却しながらニトロ
化した。25℃にて１時間の後、水を加え、酢酸エチルで
抽出し、蒸発せしめ、そして残渣をシリカゲル上のクロ
マトグラフィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケ
トン 4:1）により精製した。融点148℃〜149℃の4.1g
の４−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）−エトキシ〕−７−ニトロベンゾチオフェンを
得た。
ｃ）3.1g（8.06mmol）の前記化合物を150mlのTHF中で、
0.6gのPd/C 10％により水素化した。触媒を除去しそし
て溶剤を蒸発せしめた後、2.8gの４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７
−アミノベンゾチオフェンを得、これをさらに精製する
ことなく処理した。
0.6gのPd/C 10％により水素化した。触媒を除去しそし
て溶剤を蒸発せしめた後、2.8gの４−〔２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７
−アミノベンゾチオフェンを得、これをさらに精製する
ことなく処理した。
ｄ）2.85g（8.2mmol）の上記化合物を80mlのアセトン及
び3mlの48％HBr中に懸濁した。この懸濁液に０℃にて、
4mlの水中0.55gのNaNO2を滴加した。15分間後、10.3ml
のアクリル酸メチルを滴加し、そして次に10℃にて20ml
のCuBrを加えた。この調製物を30℃まで加温し、そして
さらに１時間この温度で維持した。次にこれを蒸発せし
め、酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、冷却し、そして再
び蒸発せしめた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケトン 4:
1）により精製した。融点99℃〜100℃の1.2gの３−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ベンゾチオフェン−７−イル〕−２−ブ
ロモプロピオン酸メチルエステルを得た。
び3mlの48％HBr中に懸濁した。この懸濁液に０℃にて、
4mlの水中0.55gのNaNO2を滴加した。15分間後、10.3ml
のアクリル酸メチルを滴加し、そして次に10℃にて20ml
のCuBrを加えた。この調製物を30℃まで加温し、そして
さらに１時間この温度で維持した。次にこれを蒸発せし
め、酢酸エチルに入れ、水で洗浄し、冷却し、そして再
び蒸発せしめた。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフ
ィー（移動溶剤：ヘプタン／メチルエチルケトン 4:
1）により精製した。融点99℃〜100℃の1.2gの３−〔４
−〔２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ〕ベンゾチオフェン−７−イル〕−２−ブ
ロモプロピオン酸メチルエステルを得た。
ｅ）1g（2mmol）の前記化合物を、0.23gのチオ尿素及び
0.16gの酢酸ナトリウムと共に、25mlのエタノール中で
６時間環流化で沸とうせしめた。次にこれを蒸発せし
め、残渣に水／エーテル／イソヘキサンを加え、そして
吸引濾過した。次に、固体残渣を20mlの2N HCl及び30ml
のエチレングリコールモノエチルエーテルと共に環流下
で沸とうせしめた。蒸発の後、重炭酸塩溶液を加え、沈
澱を吸引濾過し、そして酢酸エチルと共にすりつぶし
た。融点200℃〜202℃の0.6gの標記化合物を得た。
0.16gの酢酸ナトリウムと共に、25mlのエタノール中で
６時間環流化で沸とうせしめた。次にこれを蒸発せし
め、残渣に水／エーテル／イソヘキサンを加え、そして
吸引濾過した。次に、固体残渣を20mlの2N HCl及び30ml
のエチレングリコールモノエチルエーテルと共に環流下
で沸とうせしめた。蒸発の後、重炭酸塩溶液を加え、沈
澱を吸引濾過し、そして酢酸エチルと共にすりつぶし
た。融点200℃〜202℃の0.6gの標記化合物を得た。
例4. 次に記載する研究はob/obマウスに対して行われた。o
b/obマウスは暴食症、多血糖症、インシュリン分泌過剰
症及び末梢インシュリン耐性の特徴を有するモデルであ
る。従ってこのモデルは、今日の科学的見解によればII
型糖尿病の原因として関与する末梢インシュリン耐性に
対して効果を有する物質の試験のために有用である。
b/obマウスは暴食症、多血糖症、インシュリン分泌過剰
症及び末梢インシュリン耐性の特徴を有するモデルであ
る。従ってこのモデルは、今日の科学的見解によればII
型糖尿病の原因として関与する末梢インシュリン耐性に
対して効果を有する物質の試験のために有用である。
例1,2a,2b及び３の化合物を前記のモデルにおいて試
験した。この飼料を与えたob/obマウスを５日間にわた
り100mg/kgの各物質により処置し、そして対照群は溶解
剤メチルセルロースにより処置した。５日目に動物を殺
し、血中グルコース濃度及びインシュリン濃度を、集め
た血液において測定した。血中グルコース濃度は動的ヘ
キソキナーゼ法（Schmidt,F.H.,Klin.Wschr.39,1255,19
61）により、EPOS−アナライザー5060 “Eppendorf Ge
raetebau"、ハンブルグを用いて測定した。インシュリ
ン濃度は、Pharmacia Diagnostics AB、ウプサラ，スエ
ーデン、からのラジオイムノアッセイ（Pharmacia Insu
lin−RIA100）により測定した。
験した。この飼料を与えたob/obマウスを５日間にわた
り100mg/kgの各物質により処置し、そして対照群は溶解
剤メチルセルロースにより処置した。５日目に動物を殺
し、血中グルコース濃度及びインシュリン濃度を、集め
た血液において測定した。血中グルコース濃度は動的ヘ
キソキナーゼ法（Schmidt,F.H.,Klin.Wschr.39,1255,19
61）により、EPOS−アナライザー5060 “Eppendorf Ge
raetebau"、ハンブルグを用いて測定した。インシュリ
ン濃度は、Pharmacia Diagnostics AB、ウプサラ，スエ
ーデン、からのラジオイムノアッセイ（Pharmacia Insu
lin−RIA100）により測定した。
結果を下記の表に示す。血中グルコースEndK及びイン
シュリンEndKは５日後の同時に試験した対照群の値を示
し、そしてグルコース及びインシュリンは物質について
得られた値を示す。例1,2a,2b及び３の血中グルコース
低下作用及びインシュリン低下作用を明らかに見ること
ができる。
シュリンEndKは５日後の同時に試験した対照群の値を示
し、そしてグルコース及びインシュリンは物質について
得られた値を示す。例1,2a,2b及び３の血中グルコース
低下作用及びインシュリン低下作用を明らかに見ること
ができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 417/10 Ｃ０７Ｄ 417/10 417/12 417/12 417/14 417/14 (72)発明者 ボルフ，ハンス−ペーター ドイツ連邦共和国，デー―68167 マン ハイム，ウンテレクリグネットシュトラ ーセ ４ (72)発明者 フロイント，ペーター ドイツ連邦共和国，デー―68775 ケチ ュ，ダンツィガー シュトラーセ ５ア ー (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 277/22 - 277/56 A61K 31/42 - 31/427 A61P 3/06 - 3/10 C07D 417/10 - 417/14 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)
Claims (4)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は１もし
くは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ
原子は酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環
は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有
していてもよく； Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−を表わし； ＷはCH2,O,CH（OH）又はCOを表わし； ＸはS,O又はNR2を表わし、ここで基R2は水素であり； ＹはＮであり； Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニ
ルであり、これらは所望によりC1〜C3−アルキル、C
F3、C1〜C3−アルコキシ、F,Cl又は臭素によりモノ−又
はジ−置換されており； R1は水素又はC1〜C6−アルキルを表わし；そして ｎは２である） により表わされるチアゾリジンジオン、並びにそれらの
互変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、及び
生理的に許容される塩。 - 【請求項２】５−〔４−〔２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ〕−７−ベンゾチオ
フェンメチル〕−2,4−チアゾリジンジオン、又はその
生理的に許容される塩。 - 【請求項３】次の一般式（Ｉ）： （式中、 Ａは５個又は６個の炭素原子を有する炭素環又は１もし
くは２個のヘテロ原子を有する複素環であり、該ヘテロ
原子は酸素、窒素又は硫黄を表わし、そして該ヘテロ環
は所望により１又は複数個の窒素原子上に酸素原子を有
していてもよく； Ｂは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−又は−CH＝Ｎ−を表わし； ＷはCH2,O,CH（OH）又はCOを表わし； ＸはS,O又はNR2を表わし、ここで基R2は水素又はC1〜C6
−アルキルであり； ＹはＮであり； Ｒはナフチル、ピリジル、フリル、チエニル又はフェニ
ルであり、これらは所望によりC1〜C3−アルキル、C
F3、C1〜C3−アルコキシ、F,Cl又は臭素によりモノ−又
はジ−置換されており； R1は水素又はC1〜C6−アルキルを表わし；そして ｎは２である） により表わされるチアゾリジンジオン、又はそれらの互
変異性体、エナンチオマー、ジアステレロマー、もしく
は生理的に許容される塩の製造方法において、 ａ）次の一般式（II）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を、チアゾリジンジオンと反応せし
め、次の一般式： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして次に二重結合
の還元により一般式（Ｉ）の化合物を得、あるいは ｂ）次の一般式（IV）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） により表わされる化合物を、アクリルエステル及びHCl
又はHBrの存在下でNaCO2と反応させて次の一般式
（Ｖ）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有し、Ha
lは塩素又は臭素を表わし、そしてR3はC1〜C6−アルキ
ル基を表わす） により表わされる化合物を生成せしめ、そして次に前記
一般式（Ｖ）の化合物をチオ尿素を用いて環化して、次
の一般式（VI）： （式中、A,B,W,X,Y,R,R1及びｎは前記の意味を有する） で表わされる化合物を生成せしめ、そして酸処理により
一般式（Ｉ）の化合物に転換することを特徴とする方
法。 - 【請求項４】請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の
少なくとも１種又は請求項２に記載の化合物を常用のキ
ャリヤー及び補助剤と共に含んで成る糖尿病の治療のた
めの医薬製剤。
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| IL158589A0 (en) | 2001-05-15 | 2004-05-12 | Hoffmann La Roche | Carboxylic acid substituted oxazole derivatives for use as ppar-alpha and -gamma activators in the treatment of diabetes |
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