CN101693202B - 盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂及加氢反应方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂及加氢反应方法，该关键中间体为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，所述的活性组分选自Ni、Cu、Co、Zn、Fe、Cr、Ca、Ba中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分的质量含量为催化剂总质量的10％～40％。本发明催化剂制备简便，催化剂成本低，活性稳定，可循环使用。本发明加氢反应方法具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸吡咯列酮关键中间体的加氢技术，尤其是一种盐酸吡咯列酮关键中间体5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的加氢反应催化剂及其加氢反应方法。
背景技术
盐酸吡格列酮是由日本武田(Takeda)和美国礼莱(Eli Lilly)公司联合开发的噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，1999年7月被FDA批准在美国上市。吡格列酮为过氧化酶增殖体活化受体γ激动剂，其作用机制为增强外围组织对胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，从而降低血糖，主要用于2型糖尿病的治疗。5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮是盐酸吡格列酮的关键中间体，其经过加氢、成盐即得盐酸吡格列酮。5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的结构为：
5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的加氢方法有以下相关报道：US 4,812,570报道用5％钯炭催化剂(用量为反应原料的50％)在100℃，50kg/cm2氢气压力下催化氢化，得吡格列酮，收率63.8％，其缺点为：钯碳催化剂成本高，且反应体系压力较大。WO 9,313,095和WO2,004,000,810报道了用硅胶负载的CoCl2做催化剂，在丁二酮肟的存在下用硼氢化钠还原双键的方法，但是反应过程中会带入重金属钴离子和硼化物，从而降低产品的质量，必须采用精制纯化方法才能得到较好质量的产品。因此，对5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮的加氢反应进行研究是必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种成本低、产品质量高的盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂。
本发明还提供了一种盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应方法。
为解决上述技术问题，本发明催化剂所采取的技术方案是：该关键中间体为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，该催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，
所述的活性组分选自镍(Ni)、铜(Cu)、钴(Co)、锌(Zn)、铁(Fe)、铬(Cr)、钙(Ca)、钡(Ba)中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，
各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分的质量含量为催化剂总质量的10％～40％。
本发明催化剂所述活性组分优选Ni、Ni/Cu或Ni/Cu/Fe。
本发明加氢反应方法是：该关键中间体为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮，在本发明催化剂的作用下，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮用溶剂稀释，得到反应液，其中溶剂质量为反应液总质量的70-95％；反应液在温度为50～250℃，氢气压力0.5～3.0MPa条件下加氢反应。
本发明加氢反应方法中反应液优选在温度100～150℃，反应压力0.8～1.3MPa条件下加氢反应。
本发明加氢反应方法中所述的溶剂优选为二氧六环、苯系溶剂或醚类溶剂，溶剂质量为反应液总质量的80～95％。
采用上述技术方案所产生的有益效果在于：本发明催化剂制备简便，催化剂成本低，活性稳定，可循环使用。
本发明加氢反应方法具有操作条件易于控制，催化剂性能好，产品收率高的特点。
具体实施方式
本盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应催化剂采用常规的催化剂制备方法制备，如优选浸渍法、共沉淀法和捏合挤条法，通过活性组分与载体的复合作用提高催化剂的催化性能。
下面结合具体实施方式对本发明作进一步详细的说明。
实施例1：浸渍法制备催化剂
将60g硝酸镍加热溶于100ml去离子水，加入100g γ-Al2O3，搅拌均匀，浸渍过夜、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，催化剂的组成为含镍10.9％、含Al2O390.1％。
实施例2：共沉淀法制备催化剂
将50g硝酸镍、20g硝酸铜、10g硝酸铁溶于500ml去离子水，加入100g Al2O3粉，搅拌均匀，加热到80℃，保持温度稳定在80℃逐滴滴入质量百分比为20％的Na2CO3水溶液至pH＝7.5，静置、过滤、洗涤至不含Na+离子、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，催化剂的组成为含镍9.4％、含铜4.9％、含铁1.3％、含Al2O384.4％。
实施例3：捏合挤条法制备催化剂
将50g硝酸镍、20g硝酸铜加热溶于120ml去离子水，加入100g γ-Al2O3粉，充分研磨至完全混合均匀、挤条成型、于110℃在干燥箱内干燥20h、于550℃在马福炉内焙烧5h、用氢气于400℃、1.0MPa条件下还原2h即得本催化剂，催化剂的组成为含镍9.6％、含铜5.0％、含Al2O385.4％。
实施例4-10：其中实施例4-6采用传统的浸渍法制备；实施例7、8采用传统的捏合挤条法制备；实施例9、10采用传统的共沉淀法制备。各实施例得到的催化剂的组分及其重量含量如表1所示。
表1：实施例4-10中各催化剂的组分及其重量含量
| 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | |
| Ni(％) | 1.0 | / | / | / | 5.9 | 6.4 | / |
| NiO(％) | / | 13.9 | / | / | / | / | 15.1 |
| Cu(％) | / | 12.7 | / | 6.7 | 2.4 | / | / |
| CuO(％) | 7.4 | / | / | / | / | / | 2.4 |
| Co(％) | / | 7.2 | / | / | / | / | / |
| Co2O3(％) | / | / | / | 3.4 | / | / | / |
| Zn(％) | 6.1 | / | / | / | / | / | 1.8 |
| ZnO(％) | / | / | / | 5.6 | / | / | / |
| Fe(％) | / | / | 20.0 | / | 1.7 | 4.6 | / |
| Fe2O3(％) | / | / | / | / | / | 2.0 | / |
| Cr(％) | 4.8 | / | / | / | / | / | / |
| Cr2O3(％) | / | / | / | / | / | 3.8 | 3.9 |
| Ca(％) | / | 6.2 | / | / | / | / | / |
| CaO(％) | / | / | / | / | / | 6.3 | / |
| Ba(％) | / | / | / | 7.1 | / | / | / |
| BaO(％) | 3.5 | / | / | / | / | / | 4.6 |
| Al2O3(％) | 77.2 | 60.0 | 80.0 | 77.2 | 90.0 | 76.9 | 72.2 |
实施例11：在有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例1制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂对二氧六环300ml(反应液中溶剂对二氧六环的质量为反应液总质量的95％)，氮气置换3次，充入氢气至压力为1.0MPa(1.01×106Pa)，升温至100℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮10.0g。经计算，本实施例的收率为66.3％。
实施例12：有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例2制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂二氧六环300ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为1.0MPa，升温至100℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮11.8g。经计算，本实施例的收率为78.2％。
实施例13：有效容积为500ml的高压反应釜加入按实施例3制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂二氧六环300ml，氮气置换3次，充入氢气至压力为1.0MPa，升温至100℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮10.8g。经计算，本实施例的收率为71.6％。
实施例14：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实施例4制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂苯68ml(反应液中溶剂苯的质量为反应液总质量的80％)，氮气置换3次，充入氢气至压力为3.0MPa，升温至50℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮11.3g。经计算，本实施例的收率为75.3％。
实施例15：在有效容积为100ml的高压反应釜加入按实施例5制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂甲苯40ml(反应液中溶剂甲苯的质量为反应液总质量的70％)，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.8MPa，升温至150℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮10.4g。经计算，本实施例的收率为69.3％。
实施例16：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实施例6制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂乙二醇单正丁醚150ml(反应液中溶剂乙二醇单正丁醚的质量为反应液总质量的90％)，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.5MPa，升温至250℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮11.2g。经计算，本实施例的收率为74.7％。
实施例17：在有效容积为200ml的高压反应釜加入按实施例7制备的催化剂3.0g，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2，4-噻唑烷二酮15.0g，溶剂乙二醇单乙醚90ml(反应液中溶剂乙二醇单乙醚的质量为反应液总质量的84.8％)，氮气置换3次，充入氢气至压力为0.5MPa，升温至250℃，加氢反应2h，过滤除去催化剂，滤液浓缩析出盐酸吡格列酮10.6g。经计算，本实施例的收率为70.7％。
实施例18：按上述实施例12所选用的催化剂及反应条件，在每次反应完后回收催化剂重新使用，对催化剂的可循环使用次数进行考察，结果见表2。
表2：催化剂的循环使用实验结果
| 循环次数(次) | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 产品收率(％) | 78.2 | 75.6 | 75.2 | 73.1 | 69.8 |
由表2可知，本催化剂多次循环使用后，产品收率无明显降低，因此本催化剂具有活性稳定、可循环使用的特点。
Claims (4)
1.一种盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应方法，该关键中间体为5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮，其特征在于：在催化剂的作用下，5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮用溶剂稀释，得到反应液，其中溶剂质量为反应液总质量的70-95％；反应液在温度为50～250℃，氢气压力0.5～3.0MPa条件下加氢反应；所述催化剂以Al2O3为载体，复合活性组分构成，
所述的活性组分选自Ni、Cu、Co、Zn、Fe、Cr、Ca、Ba中的一种或几种单质或；单质与其氧化物，
各活性组分的质量含量为催化剂总质量的1％～20％，总活性成分的质量含量为催化剂总质量的10％～40％。
2.根据权利要求１所述的盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应方法，其特征在于所述活性组分优选Ni、Ni/Cu或Ni/Cu/Fe。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应方法，其特征在于：反应液在温度100～150℃，反应压力0.8～1.3MPa条件下加氢反应。
4.根据权利要求3所述的盐酸吡咯列酮关键中间体加氢反应方法，其特征在于：所述的溶剂为二氧六环、苯系溶剂或醚类溶剂，溶剂质量为反应液总质量的80～95％。
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