JPH078862B2 - オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物 - Google Patents
オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、血糖低下薬およびコレステロール低下薬とし
て有用な後記の式（Ｉ）および（II）の特定の化合物、
これらの使用方法およびこられを含む薬剤組成物に関す
る （従来の技術） インシュリンが早くから発見されて糖尿病の治療に広く
用いられ、その後は、スルホニル尿素（例えば、クロル
プロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド）およびビグアニド（例えばフェンホルミン）が経
口血糖低下薬として発見され用いられてきたにもかかわ
らず、糖尿病の治療はいまひとつ満足なものとなってい
ない。合成血糖低下薬が有効ではない糖尿病患者の約10
％（タイプＩの糖尿病、インシュリン依存糖尿病）に必
要なインシュリンは、一日に何回も、通常は自分自身で
注射する必要がある。インシュリンの適当な投与量は、
尿または血液中の糖を常に判断して決める必要がある。
インシュリンを過剰に投与すると低血糖となり、血中グ
リコースの軽い異常または昏睡状態からあるいは死にい
たるまでの影響をもたらす。非インシュリン依存糖尿病
（タイプIIの糖尿病）の治療には通常、ダイエット、運
動、経口薬、例えばスルホニル尿素、そしてさらに重傷
の場合にはインシュリンを組み合わせる。しかしなが
ら、臨床的に手に入る血糖低下薬は都合の悪いことには
他の毒性発現を伴い、使用が制限される。いづれの場合
でも、これらの薬剤の１つがだめな場合には、別のもの
に代える。毒性がより少ない、あるいは他のものがだめ
な場合に代わる、血糖低下薬が求められてきた。
て有用な後記の式（Ｉ）および（II）の特定の化合物、
これらの使用方法およびこられを含む薬剤組成物に関す
る （従来の技術） インシュリンが早くから発見されて糖尿病の治療に広く
用いられ、その後は、スルホニル尿素（例えば、クロル
プロパミド、トルブタミド、アセトヘキサミド、トラザ
ミド）およびビグアニド（例えばフェンホルミン）が経
口血糖低下薬として発見され用いられてきたにもかかわ
らず、糖尿病の治療はいまひとつ満足なものとなってい
ない。合成血糖低下薬が有効ではない糖尿病患者の約10
％（タイプＩの糖尿病、インシュリン依存糖尿病）に必
要なインシュリンは、一日に何回も、通常は自分自身で
注射する必要がある。インシュリンの適当な投与量は、
尿または血液中の糖を常に判断して決める必要がある。
インシュリンを過剰に投与すると低血糖となり、血中グ
リコースの軽い異常または昏睡状態からあるいは死にい
たるまでの影響をもたらす。非インシュリン依存糖尿病
（タイプIIの糖尿病）の治療には通常、ダイエット、運
動、経口薬、例えばスルホニル尿素、そしてさらに重傷
の場合にはインシュリンを組み合わせる。しかしなが
ら、臨床的に手に入る血糖低下薬は都合の悪いことには
他の毒性発現を伴い、使用が制限される。いづれの場合
でも、これらの薬剤の１つがだめな場合には、別のもの
に代える。毒性がより少ない、あるいは他のものがだめ
な場合に代わる、血糖低下薬が求められてきた。
さらに、動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は、
米国および西ヨーロッパでは死に至る原因であると認識
されている。アテローム性動脈硬化及び閉塞性心臓病に
至る病理学的な順序については、New Ingland Journal
of Medicine 295、369−377（1976）のロスおよびグロ
ムセットの論文に詳しく記載されている。この順序の初
期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈におけるそ
して大動脈における「脂肪線条」の形成である。これら
の病巣は、平滑筋細胞にそして動脈および大動脈の最も
内部の層のマクロファージに主として見られる脂質付着
物の存在によって黄色になる。コレステロールおよびコ
レステリルエステルがこの脂質のほとんどを占めてい
る。さらに、脂肪線条内に見られるコレステロールのほ
とんどは、血漿から取り込んだものと見なされている。
これらの脂肪線条は、次に、脂質を堆積したそして細胞
外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカ
ンによって取り囲まれた、蓄積内膜平滑筋細胞よりな
る、「繊維条プラーク」の発現を引き起こす。細胞と基
質は、細胞破片およびさらに細胞外の脂質のより深い付
着物を覆う繊維状のふたを形成する。脂質は主として遊
離のかつエステル化されたコレステロールである。繊維
状プラークは徐々に形成され、時間がたつと石灰化しそ
して壊疽性となる恐れがあり、これは動脈閉塞そして壁
在血栓症および進行したアテローム性動脈硬化症の特徴
である動脈筋けいれんの原因となる「複雑な病巣」に進
む。
米国および西ヨーロッパでは死に至る原因であると認識
されている。アテローム性動脈硬化及び閉塞性心臓病に
至る病理学的な順序については、New Ingland Journal
of Medicine 295、369−377（1976）のロスおよびグロ
ムセットの論文に詳しく記載されている。この順序の初
期の段階は、頚動脈、冠状動脈および脳動脈におけるそ
して大動脈における「脂肪線条」の形成である。これら
の病巣は、平滑筋細胞にそして動脈および大動脈の最も
内部の層のマクロファージに主として見られる脂質付着
物の存在によって黄色になる。コレステロールおよびコ
レステリルエステルがこの脂質のほとんどを占めてい
る。さらに、脂肪線条内に見られるコレステロールのほ
とんどは、血漿から取り込んだものと見なされている。
これらの脂肪線条は、次に、脂質を堆積したそして細胞
外脂質、コラーゲン、エラスチンおよびプロテオグリカ
ンによって取り囲まれた、蓄積内膜平滑筋細胞よりな
る、「繊維条プラーク」の発現を引き起こす。細胞と基
質は、細胞破片およびさらに細胞外の脂質のより深い付
着物を覆う繊維状のふたを形成する。脂質は主として遊
離のかつエステル化されたコレステロールである。繊維
状プラークは徐々に形成され、時間がたつと石灰化しそ
して壊疽性となる恐れがあり、これは動脈閉塞そして壁
在血栓症および進行したアテローム性動脈硬化症の特徴
である動脈筋けいれんの原因となる「複雑な病巣」に進
む。
疫学的証拠から、高脂質血症は、アテローム性動脈硬化
症による心臓血管疾患（CVD）の原因の主な危険因子と
して確証されている。近年、医学専門家のリーダー等は
CVD予防の基本ステップとして、血漿コレステロール、
特に低密度リポタンパクコレステロール、のレベルを下
げることに新たな重点を置くようになった。「正常」の
上限は今では、これまで認められてきたものより著しく
低く見なされるている。その結果、大部分の西側諸国の
人々は今や、この因子のためにCVDの発現または進行の
危険性が高いことが認められている。高脂質血症の他に
独立危険因子を有する人は特に危険性が高い。そのよう
な独立危険因子には、グルコース不耐性、左心室肥大高
血圧症および男性であること等か含まれる。心臓血管疾
患は特に糖尿病患者の中に多い。これは少なくともいく
らかは、多数の独立危険因子の存在によるためである。
一般の人々の高脂質血症、特に糖尿病患者、の治療を成
功させることは、従って特に医学的に重要なことであ
る。
症による心臓血管疾患（CVD）の原因の主な危険因子と
して確証されている。近年、医学専門家のリーダー等は
CVD予防の基本ステップとして、血漿コレステロール、
特に低密度リポタンパクコレステロール、のレベルを下
げることに新たな重点を置くようになった。「正常」の
上限は今では、これまで認められてきたものより著しく
低く見なされるている。その結果、大部分の西側諸国の
人々は今や、この因子のためにCVDの発現または進行の
危険性が高いことが認められている。高脂質血症の他に
独立危険因子を有する人は特に危険性が高い。そのよう
な独立危険因子には、グルコース不耐性、左心室肥大高
血圧症および男性であること等か含まれる。心臓血管疾
患は特に糖尿病患者の中に多い。これは少なくともいく
らかは、多数の独立危険因子の存在によるためである。
一般の人々の高脂質血症、特に糖尿病患者、の治療を成
功させることは、従って特に医学的に重要なことであ
る。
高脂質血症の好ましい治療学的養生法の第１ステップ
は、食事への関与である。何人かは治療食のみで十分な
反応を示すが、他の多くの人には高い危険性が残り、さ
らに薬物学的手段による治療を行なわなければならな
い。従って、高脂質血症治療用の新しい薬剤は、CVD発
現の高い危険性のもとにある多くの人々に大きな潜在的
な利益をもたらす。さらに、高脂質血症および糖尿病状
態に伴う高血糖症の治療を、単一の治療薬剤で成功させ
るのが特に好ましい。
は、食事への関与である。何人かは治療食のみで十分な
反応を示すが、他の多くの人には高い危険性が残り、さ
らに薬物学的手段による治療を行なわなければならな
い。従って、高脂質血症治療用の新しい薬剤は、CVD発
現の高い危険性のもとにある多くの人々に大きな潜在的
な利益をもたらす。さらに、高脂質血症および糖尿病状
態に伴う高血糖症の治療を、単一の治療薬剤で成功させ
るのが特に好ましい。
前記血糖低下薬の他に、多種の化合物にこの種の活性が
あることが報告されている［バーガーの医化学（Burge
r's Medicinal Chemistry）、第４版、第II部、ジョン
・ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1979）、
pp.1057−1080］ シュヌール（Schnur）の米国特許第４、367、234号に
は、式： （式中、フェニル環は一般に、オルト／メタ位置にモノ
−またはマルチ−置換したものである）の血糖低下性オ
キサゾリジンジオンの記載がある。４−フルオロフェニ
ル類似体以外は、パラ−置換誘導体が不活性であった
り、あるいは低レベルの血糖低下活性であるのは明らか
である。シュヌールの米国特許第４、332、952号および
４、342、771号にはさらに、別に５−位置に複素環が置
換されている同様な種々のオキサゾリジンジオン血糖低
下薬が記載されている。これらには特定のフラン、チオ
フェン、ピロールおよびピリジン誘導体が含まれる。
あることが報告されている［バーガーの医化学（Burge
r's Medicinal Chemistry）、第４版、第II部、ジョン
・ウイリー・アンド・サンズ、ニューヨーク（1979）、
pp.1057−1080］ シュヌール（Schnur）の米国特許第４、367、234号に
は、式： （式中、フェニル環は一般に、オルト／メタ位置にモノ
−またはマルチ−置換したものである）の血糖低下性オ
キサゾリジンジオンの記載がある。４−フルオロフェニ
ル類似体以外は、パラ−置換誘導体が不活性であった
り、あるいは低レベルの血糖低下活性であるのは明らか
である。シュヌールの米国特許第４、332、952号および
４、342、771号にはさらに、別に５−位置に複素環が置
換されている同様な種々のオキサゾリジンジオン血糖低
下薬が記載されている。これらには特定のフラン、チオ
フェン、ピロールおよびピリジン誘導体が含まれる。
シュヌールの米国特許第４、617、312号には、式： （式中、Rcは低級アルキルであり、XaはＦ、ClまたはBr
であり、Yaは水素、クロロ、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシである）の血糖低下性チアゾリジンジオンが記
載されている。これらの化合物が、アルコキシ基でオル
ト−置換されている必要があり、パラ−置換は水素また
はハロゲンに限定されているのは、明らかである。ショ
ーダ等［Chem.Pharm.Bull.、30、3563（1982）］は、抗
糖尿病薬としての一連の５−［４−（２−メチル−２−
フェニルプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４
−ジオンの製造について記している。
であり、Yaは水素、クロロ、低級アルキルまたは低級ア
ルコキシである）の血糖低下性チアゾリジンジオンが記
載されている。これらの化合物が、アルコキシ基でオル
ト−置換されている必要があり、パラ−置換は水素また
はハロゲンに限定されているのは、明らかである。ショ
ーダ等［Chem.Pharm.Bull.、30、3563（1982）］は、抗
糖尿病薬としての一連の５−［４−（２−メチル−２−
フェニルプロポキシ）ベンジル］チアゾリジン−２、４
−ジオンの製造について記している。
カワマツ等の米国特許第４、340、605号には、式： （式中、Reは結合または低級アルキルであり、RdがＮ、
ＯおよびＳから選ばれる１つまたは２つの複素原子を含
む任意に置換された５−または６員複素環基であると
き、L1およびL2はそれぞれ水素に限定される） の血糖低下性化合物が記載されている。特定の非エーテ
ルの類似体に血糖低下性および血漿トリグリセリド低下
活性がないことに基づいて、エーテル酸素を含む構造式
の上記の閉じ込めた部分が、この一連の化合物における
有用な活性に欠くことのできない特徴を示すものである
と説明している；ショーダ等、Chem.Pharm.Bull.Japa
n、第30巻、pp.3580−3600（1982）。
ＯおよびＳから選ばれる１つまたは２つの複素原子を含
む任意に置換された５−または６員複素環基であると
き、L1およびL2はそれぞれ水素に限定される） の血糖低下性化合物が記載されている。特定の非エーテ
ルの類似体に血糖低下性および血漿トリグリセリド低下
活性がないことに基づいて、エーテル酸素を含む構造式
の上記の閉じ込めた部分が、この一連の化合物における
有用な活性に欠くことのできない特徴を示すものである
と説明している；ショーダ等、Chem.Pharm.Bull.Japa
n、第30巻、pp.3580−3600（1982）。
ショーダ等はまた、式： の化合物を弱い血糖低下活性および血漿トリグリセリド
低下活性を有するものとして記している。
低下活性を有するものとして記している。
エグラー等の米国特許第４、703、052号には、式： （式中、RfはＨ、メチルまたはエチルであり、XbはＯ、
Ｓ、SO、SO2、CH2、CO、CHOHまたはNRkであり、RkはＨま
たはアシル基であり、Rg、Rh、およびRiは水素またはメ
チルであり、Rjは任意に置換されたフェニル、ベンジ
ル、フェネチルまたはスチリルである） の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されている。
Ｓ、SO、SO2、CH2、CO、CHOHまたはNRkであり、RkはＨま
たはアシル基であり、Rg、Rh、およびRiは水素またはメ
チルであり、Rjは任意に置換されたフェニル、ベンジ
ル、フェネチルまたはスチリルである） の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されている。
メグロ等の米国特許第４、725、610号には式： の一連の血糖低下性チアゾリジンジオンが記載されてい
る。
る。
ヨーロッパ特許第283、035A号および第299、620A号に
は、ベンゾキサゾールおよびベンゾフラン結合チアゾリ
ジンジオンが抗糖尿病薬として記載されている。
は、ベンゾキサゾールおよびベンゾフラン結合チアゾリ
ジンジオンが抗糖尿病薬として記載されている。
（発明が解決しようとする課題） 本発明は式ＩおよびII: （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素原子
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり、R1は炭素原子数１−３
のアルキルであり;XはＯまたはＣ＝Ｏであり;AはＯまた
はＳであり；そしてＢはＮまたはCHである） の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する
ものである。
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり、R1は炭素原子数１−３
のアルキルであり;XはＯまたはＣ＝Ｏであり;AはＯまた
はＳであり；そしてＢはＮまたはCHである） の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩に関する
ものである。
上記化合物のうちの好ましいグループは、点線が非結合
であり、R1がメチルであり、ＸがＯでありそしてＡがＯ
である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒがフ
ェニル、２−ナフチルおよび３、５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニルの化合物である。
であり、R1がメチルであり、ＸがＯでありそしてＡがＯ
である式Ｉの化合物である。特に好ましいのは、Ｒがフ
ェニル、２−ナフチルおよび３、５−ビス（トリフルオ
ロメチル）フェニルの化合物である。
好ましい化合物の第２のグループは、点線が非結合であ
り、R1がメチルであり、そしてＡがＯである式IIの化合
物である。このグループの中で特に好ましいのは、Ｂが
CHであり、そしてＲがフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリ
ル、シクロヘキシルおよび２−ナフチルである化合物で
ある。また、特に好ましいのは、ＢがＮであり、そして
Ｒがフェニルである化合物である。
り、R1がメチルであり、そしてＡがＯである式IIの化合
物である。このグループの中で特に好ましいのは、Ｂが
CHであり、そしてＲがフェニル、ｐ−トリル、ｍ−トリ
ル、シクロヘキシルおよび２−ナフチルである化合物で
ある。また、特に好ましいのは、ＢがＮであり、そして
Ｒがフェニルである化合物である。
本発明はまた、それぞれ血糖を低下させるおよび血中コ
レステロールを低下させる量の式ＩおよびIIの化合物お
よび適した担体よりなる、哺乳動物の高血糖症および高
コレステロール血症治療用組成物に関するものである。
レステロールを低下させる量の式ＩおよびIIの化合物お
よび適した担体よりなる、哺乳動物の高血糖症および高
コレステロール血症治療用組成物に関するものである。
本発明はまた、高血糖症または高コレステロール血症の
哺乳動物に、それぞれ、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる量の式ＩまたはIIの化合物を
投与することよりなる、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる方法に関するものである。
哺乳動物に、それぞれ、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる量の式ＩまたはIIの化合物を
投与することよりなる、血糖を低下させるまたは血中コ
レステロールを低下させる方法に関するものである。
「薬学的に許容される塩」という表現は、以下のものに
限定されないが、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカ
ルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アン
モニウム塩、および有機アミンとの塩、例えばベンザチ
ン（Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノ−ルアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）ジエチルアミン、ピペラジン、ト
ロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１、
３−プロパンジオール）およびプロカインのような塩基
性の塩であると定義する。また、この定義には、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸
水素塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トル
エンスルホン酸塩（トシレート）のような酸付加塩も含
まれる。
限定されないが、例えばアルカリ金属塩（例えばナトリ
ウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（例えばカ
ルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩、アン
モニウム塩、および有機アミンとの塩、例えばベンザチ
ン（Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリ
ン、ジエタノ−ルアミン、エチレンジアミン、メグルミ
ン（Ｎ−メチルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジ
ルフェネチルアミン）ジエチルアミン、ピペラジン、ト
ロメタミン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１、
３−プロパンジオール）およびプロカインのような塩基
性の塩であると定義する。また、この定義には、塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、燐酸塩、燐酸
水素塩、燐酸二水素塩、酢酸塩、コハク酸塩、クエン酸
塩、メタンスルホン酸塩（メシレート）およびｐ−トル
エンスルホン酸塩（トシレート）のような酸付加塩も含
まれる。
点線が非結合である式Ｉの化合物は、２つの手順で製造
される。
される。
第１の手順は、下記のようにトリフェニルメチル部分を
オキサゾリジンジオンの３−位置から除去するものであ
る： トリフェニルメチル基の除去は、出発物質をトリフルオ
ロ酢酸で室温にて反応が完了するまで処理することによ
って行なう。反応時間は一般に30−60分である。好まし
い生成物は、反応混合物を水中で急冷し、その後生成物
を水に不混和性の溶剤、例えば酢酸エチルで抽出するこ
とによって得られる。生成物は再結晶またはクロマトグ
ラフィーのような一般的な手段で精製することができ
る。
オキサゾリジンジオンの３−位置から除去するものであ
る： トリフェニルメチル基の除去は、出発物質をトリフルオ
ロ酢酸で室温にて反応が完了するまで処理することによ
って行なう。反応時間は一般に30−60分である。好まし
い生成物は、反応混合物を水中で急冷し、その後生成物
を水に不混和性の溶剤、例えば酢酸エチルで抽出するこ
とによって得られる。生成物は再結晶またはクロマトグ
ラフィーのような一般的な手段で精製することができ
る。
Ｉ′に導く出発試薬は、アルコール（Ｘ＝Ｏ）およびフ
ェノールのカップリング、例えば： または、３−トリフェニルメチル−２、４−オキサゾリ
ジンジオンのアルキル化、例えば： よりなるいづれかの方法で製造することができる。
ェノールのカップリング、例えば： または、３−トリフェニルメチル−２、４−オキサゾリ
ジンジオンのアルキル化、例えば： よりなるいづれかの方法で製造することができる。
点線が非結合を表す式Ｉの化合物を導く第２の方法は、
点線が結合を表す式Ｉの化合物を還元することよりな
る。
点線が結合を表す式Ｉの化合物を還元することよりな
る。
出発オレフィン生成物は活性血糖低下薬であるが、点線
が非結合を表す式Ｉの相当する還元化合物も製造するた
めの中間体としても働く。これらのオレフィンの還元
は、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている
多くの還元剤を用いることによって行なうことができ、
好ましい方法は貴金属触媒、メタノール中のナトリウム
アマルガムまたは酢酸中の亜鉛の存在下で水素を用いる
ものである。
が非結合を表す式Ｉの相当する還元化合物も製造するた
めの中間体としても働く。これらのオレフィンの還元
は、炭素−炭素二重結合を還元することが知られている
多くの還元剤を用いることによって行なうことができ、
好ましい方法は貴金属触媒、メタノール中のナトリウム
アマルガムまたは酢酸中の亜鉛の存在下で水素を用いる
ものである。
還元工程を、貴金属触媒の存在下、水素を用いて行なう
とき、この変換を行なう都合のよい方法は、点線が結合
を表す式Ｉのオレフィン化合物の反応に不活性な溶媒溶
液を、水素雰囲気、または窒素のような不活性希釈剤と
混合した水素の下で、耐硫化性貴金属水素化触媒の存在
下撹拌するかまたは振盪する方法である。この反応に適
した溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するが、それ自
身は水素化または水添分解を受けないものである。その
ような溶剤の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび１、２−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル;N、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよ
うな低分子量アミド；およびギ酸、酢酸、プロピオン酸
およびイソ酪酸のような低級アルキルカルボン酸であ
る。特に好ましいそのような溶剤は、テトラヒドロフラ
ンおよび酢酸である。水素化はＷがＳまたはSO以外であ
るときが特に好ましい。
とき、この変換を行なう都合のよい方法は、点線が結合
を表す式Ｉのオレフィン化合物の反応に不活性な溶媒溶
液を、水素雰囲気、または窒素のような不活性希釈剤と
混合した水素の下で、耐硫化性貴金属水素化触媒の存在
下撹拌するかまたは振盪する方法である。この反応に適
した溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するが、それ自
身は水素化または水添分解を受けないものである。その
ような溶剤の例は、ジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンおよび１、２−ジメトキシエタンのよ
うなエーテル;N、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアセトアミドおよびＮ−メチルピロリドンのよ
うな低分子量アミド；およびギ酸、酢酸、プロピオン酸
およびイソ酪酸のような低級アルキルカルボン酸であ
る。特に好ましいそのような溶剤は、テトラヒドロフラ
ンおよび酢酸である。水素化はＷがＳまたはSO以外であ
るときが特に好ましい。
水素ガスの反応媒体中への導入は通常、反応を、オレフ
ィン化合物、溶剤、触媒および水素を含む密封容器内で
実施することによって行なう。反応容器内の圧力は、約
１−約100kg/cm2の範囲で変えることができる。反応容
器内の雰囲気が実質的に純粋な水素である場合、好まし
い圧力範囲は、約２−約5kg/cm2である。水素化は一般
に、約０−約60℃、好ましくは約25−約50℃で行なう。
好ましい温度および圧力値を用いた場合、水素化は一般
に数時間（例えば、約２時間−約20時間）で行なわれ
る。この水素化反応に用いる好ましい貴金属触媒は、こ
の種の変換に従来から用いられている種類の薬剤、例え
ばパラジウム、白金およびロジウムである。耐硫化性パ
ラジウム触媒は、硫黄によって簡単に毒作用を受けない
ので好ましい。触媒は通常、オレフィン化合物に基づい
て、約0.01−約25重量％、好ましくは約0.1−約10重量
％の量で存在させる。触媒を不活性支持体上に担持させ
るとしばしば都合がよい；特に都合のよい触媒は、炭素
のような不活性支持体上に担持させたパラジウムであ
る。
ィン化合物、溶剤、触媒および水素を含む密封容器内で
実施することによって行なう。反応容器内の圧力は、約
１−約100kg/cm2の範囲で変えることができる。反応容
器内の雰囲気が実質的に純粋な水素である場合、好まし
い圧力範囲は、約２−約5kg/cm2である。水素化は一般
に、約０−約60℃、好ましくは約25−約50℃で行なう。
好ましい温度および圧力値を用いた場合、水素化は一般
に数時間（例えば、約２時間−約20時間）で行なわれ
る。この水素化反応に用いる好ましい貴金属触媒は、こ
の種の変換に従来から用いられている種類の薬剤、例え
ばパラジウム、白金およびロジウムである。耐硫化性パ
ラジウム触媒は、硫黄によって簡単に毒作用を受けない
ので好ましい。触媒は通常、オレフィン化合物に基づい
て、約0.01−約25重量％、好ましくは約0.1−約10重量
％の量で存在させる。触媒を不活性支持体上に担持させ
るとしばしば都合がよい；特に都合のよい触媒は、炭素
のような不活性支持体上に担持させたパラジウムであ
る。
メチレン二重結合の水素化が実質的に完了したら、点線
が非結合を表す式Ｉの好ましい生成物をその後標準的な
方法により単離する。その方法は、例えば触媒を濾過に
よって回収し、溶剤を蒸発させ、そして生成物を必要に
応じて再結晶またはクロマトグラフィーのようなよく知
られた方法によって精製するものである。
が非結合を表す式Ｉの好ましい生成物をその後標準的な
方法により単離する。その方法は、例えば触媒を濾過に
よって回収し、溶剤を蒸発させ、そして生成物を必要に
応じて再結晶またはクロマトグラフィーのようなよく知
られた方法によって精製するものである。
点線が結合を表す式Ｉの化合物は、ジメチルホルムアミ
ドのような反応に不活性の溶剤中で式： の相当する２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオンを
酸化剤で処理することによって製造する。好ましい酸化
剤は、過酸、例えば塩基性条件下のｍ−クロロ過安息香
酸またはモノ−ペルオキシフタル酸および過酸化水素で
ある。反応は通常、当量プラス20−30％過剰の酸化剤を
用いて、室温で1.5−２時間行なう。生成物は、反応混
合物を水に加えて、次に酢酸エチルのような水に不混和
性の溶剤で抽出することによって単離する。精製は、再
結晶またはクロマトグラフィーによって行なうことがで
きる。
ドのような反応に不活性の溶剤中で式： の相当する２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオンを
酸化剤で処理することによって製造する。好ましい酸化
剤は、過酸、例えば塩基性条件下のｍ−クロロ過安息香
酸またはモノ−ペルオキシフタル酸および過酸化水素で
ある。反応は通常、当量プラス20−30％過剰の酸化剤を
用いて、室温で1.5−２時間行なう。生成物は、反応混
合物を水に加えて、次に酢酸エチルのような水に不混和
性の溶剤で抽出することによって単離する。精製は、再
結晶またはクロマトグラフィーによって行なうことがで
きる。
上記の２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオンは、相
当するベンズアルデヒド誘導体と、過剰の２−チオ−
２、４−オキサゾリジンジオンおよび２−４倍モル過剰
の無水酢酸ナトリウムとの反応によって製造する。得ら
れた混合物を、溶融するのに十分な温度、一般に約140
−170℃、で加熱し、この温度にて反応を約５−60分で
実質的に完了させる。次に、好ましいオレフィンを、例
えば水と混合し濾過することによって単離して、粗生成
物を得る。必要ならばこれを、例えば再結晶または標準
的なクロマトグラフィーによって精製する。
当するベンズアルデヒド誘導体と、過剰の２−チオ−
２、４−オキサゾリジンジオンおよび２−４倍モル過剰
の無水酢酸ナトリウムとの反応によって製造する。得ら
れた混合物を、溶融するのに十分な温度、一般に約140
−170℃、で加熱し、この温度にて反応を約５−60分で
実質的に完了させる。次に、好ましいオレフィンを、例
えば水と混合し濾過することによって単離して、粗生成
物を得る。必要ならばこれを、例えば再結晶または標準
的なクロマトグラフィーによって精製する。
点線が非結合を表す式IIの化合物は、点線が非結合を表
す式Ｉの化合物を導く第２の方法に記載のような、相当
するオレフィンを還元することによって製造する。反応
条件は前記の通りであり、単離および精製の方法も同様
である。
す式Ｉの化合物を導く第２の方法に記載のような、相当
するオレフィンを還元することによって製造する。反応
条件は前記の通りであり、単離および精製の方法も同様
である。
点線が結合を表す式IIの化合物に導く操作条件も、相当
する２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオンを酸化剤
で処理する、式Ｉのオレフィンの合成の場合と同じであ
る。また、反応パラメーターは同じであり、単離および
精製の方法も同様である。
する２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオンを酸化剤
で処理する、式Ｉのオレフィンの合成の場合と同じであ
る。また、反応パラメーターは同じであり、単離および
精製の方法も同様である。
さらに、ＢがＮでありそして点線が非結合を表す式IIの
化合物を製造する別の方法である。これは式： の化合物と式： のｏ−アミノフェノールとを、脱水条件下で反応させる
ことよりなる。実際には、等モル量の、Ａ、ＲおよびR1
が定義した通りの上記反応体を、沸点が高く反応に不活
性の溶剤、例えばｏ−ジクロロベンゼン中で、過剰の五
酸化燐およびビス（トリメチルシリル）エーテルの存在
下、125−150℃にて２−３時間加熱する。反応混合物を
水中で急冷し、その後、水に不混和性の溶剤で抽出する
ことによって生成物を単離する。精製は、再結晶または
クロマトグラフィーによって行なう。
化合物を製造する別の方法である。これは式： の化合物と式： のｏ−アミノフェノールとを、脱水条件下で反応させる
ことよりなる。実際には、等モル量の、Ａ、ＲおよびR1
が定義した通りの上記反応体を、沸点が高く反応に不活
性の溶剤、例えばｏ−ジクロロベンゼン中で、過剰の五
酸化燐およびビス（トリメチルシリル）エーテルの存在
下、125−150℃にて２−３時間加熱する。反応混合物を
水中で急冷し、その後、水に不混和性の溶剤で抽出する
ことによって生成物を単離する。精製は、再結晶または
クロマトグラフィーによって行なう。
上記方法の出発試薬は本明細書に記載があるものであっ
たり、あるいはこの技術分野に詳しい人に知られた反応
によって製造される。
たり、あるいはこの技術分野に詳しい人に知られた反応
によって製造される。
本発明の化合物の薬学的に許容される陽イオン塩は、酸
の形のものを適当な塩基、通常は１当量と、補助溶剤中
で反応させることによって容易に製造される。一般的な
塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキ
シド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザ
チン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび
トロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥するか、ある
いは非溶剤を添加することによって単離する。多くの場
合、塩は、酸の溶液を陽イオンの異なる塩（エチルヘキ
サン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシ
ウム）の溶液と混合し、好ましい陽イオン塩が沈殿する
あるいは濃縮および／または非溶剤の添加により単離す
ることができる溶剤（例えば、酢酸エチル）を用いるこ
とによって製造するのが好ましい。
の形のものを適当な塩基、通常は１当量と、補助溶剤中
で反応させることによって容易に製造される。一般的な
塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、ナト
リウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウムメトキ
シド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、ベンザ
チン、コリン、ジエタノールアミン、ピペラジンおよび
トロメタミンである。塩は、濃縮して乾燥するか、ある
いは非溶剤を添加することによって単離する。多くの場
合、塩は、酸の溶液を陽イオンの異なる塩（エチルヘキ
サン酸ナトリウムまたはカリウム、オレイン酸マグネシ
ウム）の溶液と混合し、好ましい陽イオン塩が沈殿する
あるいは濃縮および／または非溶剤の添加により単離す
ることができる溶剤（例えば、酢酸エチル）を用いるこ
とによって製造するのが好ましい。
本発明の化合物の酸付加塩は、塩の形のものを適当な酸
と反応させることによって容易に製造される。塩が一塩
基酸のもの（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例え
ば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素
形（例えば、燐酸二水素塩、クエン酸塩）であるとき、
少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を用
いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、燐酸水
素塩または燐酸塩か好ましいとき、適当なかつ正確な化
学当量の酸を一般に用いる。遊離塩基および酸は通常、
好ましい塩が沈澱する補助溶剤、あるいは濃縮および／
または非溶剤の添加によって単離することができる補助
溶剤中に混ぜる。
と反応させることによって容易に製造される。塩が一塩
基酸のもの（例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トル
エンスルホン酸塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素形（例え
ば、硫酸水素塩、コハク酸塩）または三塩基酸の二水素
形（例えば、燐酸二水素塩、クエン酸塩）であるとき、
少なくとも１モル当量、そして通常はモル過剰の酸を用
いる。しかしながら、硫酸塩、ヘミコハク酸塩、燐酸水
素塩または燐酸塩か好ましいとき、適当なかつ正確な化
学当量の酸を一般に用いる。遊離塩基および酸は通常、
好ましい塩が沈澱する補助溶剤、あるいは濃縮および／
または非溶剤の添加によって単離することができる補助
溶剤中に混ぜる。
式Ｉの本発明の化合物は血糖低下薬またはコレステロー
ル低下薬として容易に臨床的に用いられる。臨床的に用
いるのに必要な活性は、以下の手順によるob/obマウス
における血糖低下効果試験によって定義づける： 生後５−８週間のC57BL/6J−ob/obマウス（ジャクソン
研究所、メイン州、バー・ハーバー）を、標準的な動物
飼育法の下に１カゴ当たり５匹収容した。一週間の環境
順応期間の後、治療の前に、動物の体重を測定し、25マ
イクロリッターの血液を目から採血した。血液試料をた
だちに、2.5mg/mlの弗化ナトリウムおよび２％のナトリ
ウムヘパリンを含有する塩水で1:5に希釈し、氷上で代
謝産物分析を行なった。その後、動物に毎日５日間薬剤
（５−50mg/kg）、シグリタゾンの正の対照（50mg/kg）
（米国特許第４、467、902号；ショウダ等、Chem.Phar
m.Bull.,第32巻、pp.4460−4465、1984）または賦形剤
を投与した。薬剤は全て、0.25％w/vメチルセルロース
よりなる賦形剤に加えた。５日目に、動物の体重を再び
計り、血液代謝産物レベル測定のために採血した（目か
ら）。新しい集めた試料を２分間、10,000xgで室温にて
遠心分離した。20、60および100mg/dl標準にてＡ薬剤
（商標）グルコースUV試薬系＊（ヘキソキナーゼ法）を
用いて、例えばABA200二色分析器（商標）によって、表
面に浮かんだものをグルコースについて分析した。次ぎ
に血漿グルコースを以下の式で計算した： 血漿グルコース（mg/dl）＝試料値x5x1.67 ＝8.35x試料値 式中、５は希釈係数であり、そして1.67は血漿ヘマトク
リット調整でアル（ヘマトクリットは40％として）。
ル低下薬として容易に臨床的に用いられる。臨床的に用
いるのに必要な活性は、以下の手順によるob/obマウス
における血糖低下効果試験によって定義づける： 生後５−８週間のC57BL/6J−ob/obマウス（ジャクソン
研究所、メイン州、バー・ハーバー）を、標準的な動物
飼育法の下に１カゴ当たり５匹収容した。一週間の環境
順応期間の後、治療の前に、動物の体重を測定し、25マ
イクロリッターの血液を目から採血した。血液試料をた
だちに、2.5mg/mlの弗化ナトリウムおよび２％のナトリ
ウムヘパリンを含有する塩水で1:5に希釈し、氷上で代
謝産物分析を行なった。その後、動物に毎日５日間薬剤
（５−50mg/kg）、シグリタゾンの正の対照（50mg/kg）
（米国特許第４、467、902号；ショウダ等、Chem.Phar
m.Bull.,第32巻、pp.4460−4465、1984）または賦形剤
を投与した。薬剤は全て、0.25％w/vメチルセルロース
よりなる賦形剤に加えた。５日目に、動物の体重を再び
計り、血液代謝産物レベル測定のために採血した（目か
ら）。新しい集めた試料を２分間、10,000xgで室温にて
遠心分離した。20、60および100mg/dl標準にてＡ薬剤
（商標）グルコースUV試薬系＊（ヘキソキナーゼ法）を
用いて、例えばABA200二色分析器（商標）によって、表
面に浮かんだものをグルコースについて分析した。次ぎ
に血漿グルコースを以下の式で計算した： 血漿グルコース（mg/dl）＝試料値x5x1.67 ＝8.35x試料値 式中、５は希釈係数であり、そして1.67は血漿ヘマトク
リット調整でアル（ヘマトクリットは40％として）。
（商標）はカルフォルニア州、南パサデナ、ミッション
ストリート820のアボット・ラボラトリーズ、診断部門
の登録商標である。
ストリート820のアボット・ラボラトリーズ、診断部門
の登録商標である。
＊はリヒテリッヒおよびドウワルダーの方法［スイス医
学週間雑誌（Schweizerische Medizinische Wochenschr
ift）、101、860（1971）］の変形。
学週間雑誌（Schweizerische Medizinische Wochenschr
ift）、101、860（1971）］の変形。
賦形剤を投与した動物は、実質的に変化しない高血糖症
レベル（例えば250mg/dl）を維持し、一方正の対照動物
はグルコースレベルが低下した（例えば、130mg/dl）。
試験化合物はグルコース基準化％に換算して示す。例え
ば、正の対照と同じグルコースレベルは100％とする。
レベル（例えば250mg/dl）を維持し、一方正の対照動物
はグルコースレベルが低下した（例えば、130mg/dl）。
試験化合物はグルコース基準化％に換算して示す。例え
ば、正の対照と同じグルコースレベルは100％とする。
下記のような調査から、式Ｉの化合物は哺乳動物の血漿
コレステロールレベルを低下させることが分る。
コレステロールレベルを低下させることが分る。
ジャクソン研究所（メイン、バー・ハーボー）から入手
したメスのマウス（C57Br/cdJ系）を、水および標準的
な実験室用の餌に自由に近づけるようにした２−４週間
の環境順応化の後、生後８−12週間で試験に用いる。動
物を６−７匹の３つのグループに無差別に分ける。３つ
のグループ全てを、コレステロール0.75％、サッカロー
ス31％、デンプン15.5％、カゼイン20％、セルロース17
％、トウモロコシ油4.5％、ココナッツ油５％、コール
酸0.25％、塩４％およびビタミン２％を含有する規定の
食事を与え；任意に18日間食べさせ；そして最後の５日
間、午前９−11の間に毎日口から、対照グループには5m
l/kgの賦形剤（0.1％水性メチルセルロース）をそして
試験グループには試験化合物を賦形剤中0.1−20mg/kg/
日の投与量で与えた。投与して４日後、午後５時から始
めて一晩動物を絶食させる。翌朝、５回目の最後の化合
物を試験グループに投与し、３時間後に動物の頭部を切
って犠牲にする。体幹からの血液を集め、凝固させ、そ
してアボットVP自動分析器を使用して、血漿をHDLコレ
ステロール、LDLおよびVLDLコレステロールそして全コ
レステロールについて酵素分析する。LDL＋VLDLコレス
テロールレベル、全コレステロールレベルまたはLDL＋V
LDL/HDL比いづれに基づいて判断しても、本発明の化合
物は一般に、コレステロールレベルを低下させる好まし
い結果を示す。
したメスのマウス（C57Br/cdJ系）を、水および標準的
な実験室用の餌に自由に近づけるようにした２−４週間
の環境順応化の後、生後８−12週間で試験に用いる。動
物を６−７匹の３つのグループに無差別に分ける。３つ
のグループ全てを、コレステロール0.75％、サッカロー
ス31％、デンプン15.5％、カゼイン20％、セルロース17
％、トウモロコシ油4.5％、ココナッツ油５％、コール
酸0.25％、塩４％およびビタミン２％を含有する規定の
食事を与え；任意に18日間食べさせ；そして最後の５日
間、午前９−11の間に毎日口から、対照グループには5m
l/kgの賦形剤（0.1％水性メチルセルロース）をそして
試験グループには試験化合物を賦形剤中0.1−20mg/kg/
日の投与量で与えた。投与して４日後、午後５時から始
めて一晩動物を絶食させる。翌朝、５回目の最後の化合
物を試験グループに投与し、３時間後に動物の頭部を切
って犠牲にする。体幹からの血液を集め、凝固させ、そ
してアボットVP自動分析器を使用して、血漿をHDLコレ
ステロール、LDLおよびVLDLコレステロールそして全コ
レステロールについて酵素分析する。LDL＋VLDLコレス
テロールレベル、全コレステロールレベルまたはLDL＋V
LDL/HDL比いづれに基づいて判断しても、本発明の化合
物は一般に、コレステロールレベルを低下させる好まし
い結果を示す。
式ＩおよびIIの本発明の化合物は、経口的または非傾向
的ルートを経て、人を含めた哺乳動物に臨床的に投与さ
れる。経口的ルートによる投与は、便利であり、注射の
痛みや刺激を避けるので好ましい。しかしながら、病気
または他の異常により、患者が薬剤を飲み下すことがで
きなかったり、あるいは経口投与の後の吸収作用が低下
している状況では、薬剤を非経口的に投与するのが基本
である。いづれのルートによっても、投与量は、１回ま
たは何回かに分けて、１日当たり約0.10−約50mg/患者
の体重1kg、好ましくは１日当たり約0.10−約10mg/患者
の体重1kgである。しかしながら、治療する個々の患者
に対する最適投与量は、治療に対するその人の反応によ
って決定し、一般に初めはより少量の投与量で投与し、
その後増加させて最適な投与量を決める。これは、用い
る特定の化合物および治療する患者によって変る。
的ルートを経て、人を含めた哺乳動物に臨床的に投与さ
れる。経口的ルートによる投与は、便利であり、注射の
痛みや刺激を避けるので好ましい。しかしながら、病気
または他の異常により、患者が薬剤を飲み下すことがで
きなかったり、あるいは経口投与の後の吸収作用が低下
している状況では、薬剤を非経口的に投与するのが基本
である。いづれのルートによっても、投与量は、１回ま
たは何回かに分けて、１日当たり約0.10−約50mg/患者
の体重1kg、好ましくは１日当たり約0.10−約10mg/患者
の体重1kgである。しかしながら、治療する個々の患者
に対する最適投与量は、治療に対するその人の反応によ
って決定し、一般に初めはより少量の投与量で投与し、
その後増加させて最適な投与量を決める。これは、用い
る特定の化合物および治療する患者によって変る。
本化合物は、本化合物またはその薬学的に許容される酸
付加塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを組
合せて含有する薬剤組成物に用いることができる。適し
た薬学的に許容される担体には、不活性固定充填剤また
は希釈剤および無菌水溶液または無菌有機溶液等があ
る。活性化合物はそのような薬剤組成物中に、前記範囲
の好ましい投与量となるのに十分な量で存在させる。こ
のようにして、経口投与の場合、本化合物は適当な固体
または液体担体または希釈剤と合わせてカプセル、錠
剤、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等にする。必要なら
ば、薬剤組成物に追加の成分、例えば香味量、甘味料、
賦形剤等を含有させてもよい。非経口投与の場合、本化
合物は無菌水性または有機媒体と合わせて、注射液また
は懸濁液にする。例えば、本化合物の水溶性の薬学的に
許容される塩の水溶液と同様に、胡麻またはピーナツ油
溶液、水性プロピレングリコール等中の溶液を使用する
こともできる。このようにして製造した注射溶液はその
後、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与すること
ができる。人の場合、筋肉内投与が好ましい非経口ルー
トである。
付加塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを組
合せて含有する薬剤組成物に用いることができる。適し
た薬学的に許容される担体には、不活性固定充填剤また
は希釈剤および無菌水溶液または無菌有機溶液等があ
る。活性化合物はそのような薬剤組成物中に、前記範囲
の好ましい投与量となるのに十分な量で存在させる。こ
のようにして、経口投与の場合、本化合物は適当な固体
または液体担体または希釈剤と合わせてカプセル、錠
剤、粉剤、シロップ、液剤、懸濁剤等にする。必要なら
ば、薬剤組成物に追加の成分、例えば香味量、甘味料、
賦形剤等を含有させてもよい。非経口投与の場合、本化
合物は無菌水性または有機媒体と合わせて、注射液また
は懸濁液にする。例えば、本化合物の水溶性の薬学的に
許容される塩の水溶液と同様に、胡麻またはピーナツ油
溶液、水性プロピレングリコール等中の溶液を使用する
こともできる。このようにして製造した注射溶液はその
後、静脈内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与すること
ができる。人の場合、筋肉内投与が好ましい非経口ルー
トである。
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部
に限定されないことは無論のことである。
しかしながら、本発明がこれらの実施例の具体的な細部
に限定されないことは無論のことである。
実施例１ ５−（４［２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン A.エチル アルファーシクロヘキシルカルボニルアミノ
アセトアセテート ０℃に冷却した23.6gのエチルアルファーアミノアセト
アセテート塩酸塩の450mlのクロロホルム懸濁液に、19.
52mlのシクロヘキシルカルボルニクロリドを加えた。０
℃で20分後、36mlのトリエチルアミンを30分間にわたっ
て滴加した。この反応混合物を室温に温め、水（2x300m
l）およびブライン（300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、35.1
gの油が得られた。これを400gのシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル;7.5:2.5;v:v）し
て、13.9gの融点74−75℃の生成物を得た。
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン A.エチル アルファーシクロヘキシルカルボニルアミノ
アセトアセテート ０℃に冷却した23.6gのエチルアルファーアミノアセト
アセテート塩酸塩の450mlのクロロホルム懸濁液に、19.
52mlのシクロヘキシルカルボルニクロリドを加えた。０
℃で20分後、36mlのトリエチルアミンを30分間にわたっ
て滴加した。この反応混合物を室温に温め、水（2x300m
l）およびブライン（300ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去したところ、35.1
gの油が得られた。これを400gのシリカゲル上でクロマ
トグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル;7.5:2.5;v:v）し
て、13.9gの融点74−75℃の生成物を得た。
B. エチル ２−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾ
ール−４−カルボキシレート 260mgの実施例1Aの生成物の乾燥ジメチルホルムアミド
1.5ml溶液に、460mgのオキシ塩化燐を加え、得られた溶
液を90℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却
し、20gの氷上に注ぎ、その後12mlの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水（2x20ml）およびブライン溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去
したところ、210mgの粗生成物油が得られた。これを30g
のシリカゲル上でクロマトグラフィ−（ヘキサン−アセ
トン8.5:1.5;v:v）により精製して140mgの生成物を得
た。
ール−４−カルボキシレート 260mgの実施例1Aの生成物の乾燥ジメチルホルムアミド
1.5ml溶液に、460mgのオキシ塩化燐を加え、得られた溶
液を90℃で1.5時間加熱した。この反応混合物を冷却
し、20gの氷上に注ぎ、その後12mlの飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液で中和した。この混合物を酢酸エチルで抽
出し、有機層を水（2x20ml）およびブライン溶液で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤を除去
したところ、210mgの粗生成物油が得られた。これを30g
のシリカゲル上でクロマトグラフィ−（ヘキサン−アセ
トン8.5:1.5;v:v）により精製して140mgの生成物を得
た。
C. ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシメチル−５−
メチルオキサゾール ０℃に冷却した窒素雰囲気下の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン1M溶液32mlに、64mlの乾燥テ
トラヒドロフラン中の7.6gの実施例1Bの生成物を滴加し
た。添加が完了したら、反応混合物を０℃で25分間撹拌
し、1.42mlの水、1.42mlの20％水性水酸化ナトリウムお
よび50mlの水で処理した。スラリーを濾過し、溶剤を除
去したところ、6.02gの生成物が得られた。これを精製
せずに次の工程に用いた。
メチルオキサゾール ０℃に冷却した窒素雰囲気下の水素化リチウムアルミニ
ウムのテトラヒドロフラン1M溶液32mlに、64mlの乾燥テ
トラヒドロフラン中の7.6gの実施例1Bの生成物を滴加し
た。添加が完了したら、反応混合物を０℃で25分間撹拌
し、1.42mlの水、1.42mlの20％水性水酸化ナトリウムお
よび50mlの水で処理した。スラリーを濾過し、溶剤を除
去したところ、6.02gの生成物が得られた。これを精製
せずに次の工程に用いた。
D. ２−シクロヘキシル−４−クロロメチル−５−メチ
ルオキサゾール ０℃に冷却した窒素下の6.0gの実施例1Cの生成物の50ml
の乾燥塩化メチレン溶液に、10mlの塩化メチレン中の30
mlの塩化チオニルを45分間にわたって滴加した。添加
後、この反応混合物30分間撹拌し、次に真空下で濃縮し
て黒ずんだ残留物を得、これを600mlの酢酸エチルに溶
解した。得られた溶液を飽和炭素水素ナトリウム溶液
（3x150ml）、水および最後にブライン溶液で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したと
ころ、5.18gの暗褐色のシロップが得られた。これを精
製ぜずに次の工程に用いた。
ルオキサゾール ０℃に冷却した窒素下の6.0gの実施例1Cの生成物の50ml
の乾燥塩化メチレン溶液に、10mlの塩化メチレン中の30
mlの塩化チオニルを45分間にわたって滴加した。添加
後、この反応混合物30分間撹拌し、次に真空下で濃縮し
て黒ずんだ残留物を得、これを600mlの酢酸エチルに溶
解した。得られた溶液を飽和炭素水素ナトリウム溶液
（3x150ml）、水および最後にブライン溶液で洗浄し
た。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮したと
ころ、5.18gの暗褐色のシロップが得られた。これを精
製ぜずに次の工程に用いた。
E. ２−シクロヘキシル−４−シアノメチル−５−メチ
ルオキサゾール 窒素雰囲気下、3.15gのシアン化カリウムを室温で、5.1
6gの実施例1Dの生成物の30mlのジメチルスルホキシド溶
液に加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、
次に300mlの水に注いだ。この水性混合物を酢酸エチル
（400、300ml）で抽出し、合わせた抽出物を水（2x400m
l）およびブライン（250ml）で洗浄し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を除去したところ、4.65gの
生成物が褐色油として得られた。この生成物は精製しな
いで使用した。
ルオキサゾール 窒素雰囲気下、3.15gのシアン化カリウムを室温で、5.1
6gの実施例1Dの生成物の30mlのジメチルスルホキシド溶
液に加えた。この反応混合物を室温で2.5時間撹拌し、
次に300mlの水に注いだ。この水性混合物を酢酸エチル
（400、300ml）で抽出し、合わせた抽出物を水（2x400m
l）およびブライン（250ml）で洗浄し、そして硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を除去したところ、4.65gの
生成物が褐色油として得られた。この生成物は精製しな
いで使用した。
F. ２−シクロヘキシル−４−カルボキシメチル−５−
メチルオキサゾール 5.2mlのエタノールおよび5.4mlの2N水酸化ナトリウム溶
液に、4.0gの実施例1Eの生成物を加え、得られた混合物
を加熱し、35−45分間還流させた。得られた溶液を冷却
し、16.6mlの2N塩酸に注ぎ、さらに氷浴中で冷却した。
冷却した溶液を酢酸エチル（2x75ml）で抽出し、合わせ
た抽出物を水（2x30ml）および飽和ブライン溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮し
たところ、3.4gの希望の生成物が暗褐色油として得られ
た。
メチルオキサゾール 5.2mlのエタノールおよび5.4mlの2N水酸化ナトリウム溶
液に、4.0gの実施例1Eの生成物を加え、得られた混合物
を加熱し、35−45分間還流させた。得られた溶液を冷却
し、16.6mlの2N塩酸に注ぎ、さらに氷浴中で冷却した。
冷却した溶液を酢酸エチル（2x75ml）で抽出し、合わせ
た抽出物を水（2x30ml）および飽和ブライン溶液で洗浄
し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を濃縮し
たところ、3.4gの希望の生成物が暗褐色油として得られ
た。
G. ２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシエチル−５−
メチルオキサゾール ０℃に冷却した窒素雰囲気下の3.35gの実施例1Fの生成
物の30mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、三水素化ホ
ウ素・テトラヒドロフラン錯体の無水テトラヒドロフラ
ン1M溶液45mlに約１時間にわたって加えた。この反応混
合物をテトラヒドロフランおよび水（1:1、v:v）混合物
25mlに、その後1N炭酸ナトリウム溶液20mlに加えること
によって急冷した。水（300ml）および酢酸エチル（300
ml）を加え、有機層を分離した。水性層を分離し、さら
に酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
たところ、3.34gの黒ずんだ油が得られた。ヘキサン−
酢酸エチル（3.8:6.2;v:v）を使用して400gのシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーを行なったとこ
ろ、780mgの純粋な生成物が得られた。
メチルオキサゾール ０℃に冷却した窒素雰囲気下の3.35gの実施例1Fの生成
物の30mlの乾燥テトラヒドロフラン溶液に、三水素化ホ
ウ素・テトラヒドロフラン錯体の無水テトラヒドロフラ
ン1M溶液45mlに約１時間にわたって加えた。この反応混
合物をテトラヒドロフランおよび水（1:1、v:v）混合物
25mlに、その後1N炭酸ナトリウム溶液20mlに加えること
によって急冷した。水（300ml）および酢酸エチル（300
ml）を加え、有機層を分離した。水性層を分離し、さら
に酢酸エチル（2x100ml）で抽出した。抽出物を合わ
せ、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し
たところ、3.34gの黒ずんだ油が得られた。ヘキサン−
酢酸エチル（3.8:6.2;v:v）を使用して400gのシリカゲ
ル上でフラッシュクロマトグラフィーを行なったとこ
ろ、780mgの純粋な生成物が得られた。
H. ３−トリフェニルメチル−５−（４−［２−シクロ
ヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イルエトキ
シ］ベンジル）−２、４−オキサゾリジンジオン 実施例1Gの生成物（870mg）、2.0gの３−トリフェニル
メチル−５−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２、４−オ
キサゾリジンジオンおよび1.31gのトリフェニルホスフ
ィンを、窒素雰囲気下で、25mlの乾燥テトラヒドロフラ
ンに混ぜた。えられた均質溶液に、796mgのジエチルア
ゾジカルボキシレートを室温で滴加した。27時間撹拌し
た後、反応混合物を水（100ml）で急冷し、この溶液を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を
除去したところ、粗生成物が得られた。これをシリカゲ
ル（280g）上でクロマトグラフィーしたところ（トルエ
ン−ジオキサン;9.4:0.6;v:v）1.15gの生成物が得られ
た。
ヘキシル−５−メチルオキサゾール−４−イルエトキ
シ］ベンジル）−２、４−オキサゾリジンジオン 実施例1Gの生成物（870mg）、2.0gの３−トリフェニル
メチル−５−（ｐ−ヒドロキシベンジル）−２、４−オ
キサゾリジンジオンおよび1.31gのトリフェニルホスフ
ィンを、窒素雰囲気下で、25mlの乾燥テトラヒドロフラ
ンに混ぜた。えられた均質溶液に、796mgのジエチルア
ゾジカルボキシレートを室温で滴加した。27時間撹拌し
た後、反応混合物を水（100ml）で急冷し、この溶液を
酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層をブライン溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶媒を
除去したところ、粗生成物が得られた。これをシリカゲ
ル（280g）上でクロマトグラフィーしたところ（トルエ
ン−ジオキサン;9.4:0.6;v:v）1.15gの生成物が得られ
た。
I. ５−（４−［２−シクロヘキシル−５−メチルオキ
サゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オ
キサゾリジンジオン 実施例1Hの生成物（830mg）を10mlのトリフルオロ酢酸
に加え、この反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物を200mlの酢酸エチルで希釈し、得られ
た溶液を水（4x40ml）およびブライン溶液（2x25ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空中で
除去し、残留物を80gのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーしたところ（トルエン−ジオキサン;8:2;v:v）、46
5mgの希望の生成物が得られた。
サゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オ
キサゾリジンジオン 実施例1Hの生成物（830mg）を10mlのトリフルオロ酢酸
に加え、この反応混合物を窒素下、室温で30分間撹拌し
た。反応混合物を200mlの酢酸エチルで希釈し、得られ
た溶液を水（4x40ml）およびブライン溶液（2x25ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空中で
除去し、残留物を80gのシリカゲル上でクロマトグラフ
ィーしたところ（トルエン−ジオキサン;8:2;v:v）、46
5mgの希望の生成物が得られた。
NMR（300MHz、CDCl3）データは以下で吸収を示した:8.5
9（bs,1H）、7.03（ｄ、2H）、6.71（ｄ、2H）、4.97
（ｔ、1H）、4.0（t,2H）、3.12（ABq、2H）、2.80（t,
2H）、2.78−2.64（ｍ、1H）、2.19（ｓ、３）および2.
0−1.12（ｍ、10H）。
9（bs,1H）、7.03（ｄ、2H）、6.71（ｄ、2H）、4.97
（ｔ、1H）、4.0（t,2H）、3.12（ABq、2H）、2.80（t,
2H）、2.78−2.64（ｍ、1H）、2.19（ｓ、３）および2.
0−1.12（ｍ、10H）。
実施例２ 実施例１の手順を用いそして適当な試薬を出発物質とし
て用いて、次の化合物を製造した： 実施例３ ５−（４−［−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン ナトリウム塩 窒素下の465mgの実施例１の生成物の1.5mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液に、137.5mgのナトリウムトリメチル
シラノレートを一回で加えた。この反応混合物を２時間
室温で撹拌し、次に真空下濃縮して乾燥した。残留物を
20mlのジエチルエーテルでつき砕き、濾過し、エーテル
で洗浄し、そして真空下で乾燥した。391mgの生成物が
得られた。融点209−214℃（分解）。
て用いて、次の化合物を製造した： 実施例３ ５−（４−［−シクロヘキシル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン ナトリウム塩 窒素下の465mgの実施例１の生成物の1.5mlの乾燥テトラ
ヒドロフラン溶液に、137.5mgのナトリウムトリメチル
シラノレートを一回で加えた。この反応混合物を２時間
室温で撹拌し、次に真空下濃縮して乾燥した。残留物を
20mlのジエチルエーテルでつき砕き、濾過し、エーテル
で洗浄し、そして真空下で乾燥した。391mgの生成物が
得られた。融点209−214℃（分解）。
実施例４ ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルエトキシ］−２、４−オキサゾリジンジオン
（I:R＝C6H5;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｏ） A. ４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ベンズアルデヒド 6.0gの４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルエトキシ）ベンゾニトリル（ｐ−フルオロベン
ゾニトリルと２−フェニル−４−ヒドロキシエチル−５
−メチルオキサゾールとを反応させて製造した）、6.0g
のラニーニッケル合金および100mlの70％ギ酸の混合物
を加熱して２時間還流した。反応混合物を冷却し、固体
を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。洗浄物および
ギ酸濾液を合わせ、真空中で濃縮して油を得た。残留物
を水（100ml）で処理し、酢酸エチル（3x100ml）で抽出
した。抽出物を合わせ、洗浄物のpHが７になるまで水で
洗浄した。抽出物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濃縮して油を得た。これを250g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーしたところ（酢酸
エチル−ヘキサン;30:70;v:v）5.08gの融点79−81℃で
生成物が得られた。
４−イルエトキシ］−２、４−オキサゾリジンジオン
（I:R＝C6H5;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｏ） A. ４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ベンズアルデヒド 6.0gの４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルエトキシ）ベンゾニトリル（ｐ−フルオロベン
ゾニトリルと２−フェニル−４−ヒドロキシエチル−５
−メチルオキサゾールとを反応させて製造した）、6.0g
のラニーニッケル合金および100mlの70％ギ酸の混合物
を加熱して２時間還流した。反応混合物を冷却し、固体
を濾過し、そして酢酸エチルで洗浄した。洗浄物および
ギ酸濾液を合わせ、真空中で濃縮して油を得た。残留物
を水（100ml）で処理し、酢酸エチル（3x100ml）で抽出
した。抽出物を合わせ、洗浄物のpHが７になるまで水で
洗浄した。抽出物をブライン溶液で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、そして濃縮して油を得た。これを250g
のシリカゲル上でクロマトグラフィーしたところ（酢酸
エチル−ヘキサン;30:70;v:v）5.08gの融点79−81℃で
生成物が得られた。
B. ４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ベンジルアルコール 実施例1Cの手順および、2.0gの実施例4Aの生成物、およ
び水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル1.0M
溶液6.51mlを用いたところ、1.69gの生成物が融点110−
113℃のワックス状固体として得られた。
−イルエトキシ）ベンジルアルコール 実施例1Cの手順および、2.0gの実施例4Aの生成物、およ
び水素化リチウムアルミニウムのジエチルエーテル1.0M
溶液6.51mlを用いたところ、1.69gの生成物が融点110−
113℃のワックス状固体として得られた。
C. ３−トリフェニルメチル−２、４−オキサゾリジン
ジオン 600mgの２、４−オキサゾリジンジイオンおよび601mgの
トリエチルアミンの7.0mlのクロロホルム溶液に、1.66g
のトリフェニルクロロメタンを加え、この反応混合物を
室温で30分間撹拌した。得られた混合物を250mlの酢酸
エチルに溶解し、水（3x50ml）およびブライ（2x20ml）
で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
除去したところ、1.8gの希望の生成物が得られた。
ジオン 600mgの２、４−オキサゾリジンジイオンおよび601mgの
トリエチルアミンの7.0mlのクロロホルム溶液に、1.66g
のトリフェニルクロロメタンを加え、この反応混合物を
室温で30分間撹拌した。得られた混合物を250mlの酢酸
エチルに溶解し、水（3x50ml）およびブライ（2x20ml）
で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
除去したところ、1.8gの希望の生成物が得られた。
D. ４−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルエトキシ）ベンジルクロリド 氷浴中で冷却した1.8gの実施例4Bの生成物の10mlのテト
ラヒドロフラン溶液に、2.5mlの濃塩酸を加え、この反
応混合物を溶液が形成されるまで加熱した。反応は室温
で２時間行ない、この後さらに1.0mlの酸を加えた。30
分間室温で撹拌した後、1.0gの塩化カルシウムを加え、
そして70分間撹拌し続けた。反応混合物を150mlの酢酸
エチルで希釈し、得られた溶液を水（2x75ml）およびブ
ライン溶液（1x30ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮したとこ
ろ、1.65gの融点88−90℃の希望の生成物が得られた。
−イルエトキシ）ベンジルクロリド 氷浴中で冷却した1.8gの実施例4Bの生成物の10mlのテト
ラヒドロフラン溶液に、2.5mlの濃塩酸を加え、この反
応混合物を溶液が形成されるまで加熱した。反応は室温
で２時間行ない、この後さらに1.0mlの酸を加えた。30
分間室温で撹拌した後、1.0gの塩化カルシウムを加え、
そして70分間撹拌し続けた。反応混合物を150mlの酢酸
エチルで希釈し、得られた溶液を水（2x75ml）およびブ
ライン溶液（1x30ml）で洗浄した。有機層を分離し、硫
酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮したとこ
ろ、1.65gの融点88−90℃の希望の生成物が得られた。
E. ３−トリフェニルメチル−５−（４−［２−フェニ
ル−５−メチルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベン
ジル）−２、４−オキサゾリジンジオン 窒素雰囲気下の25ml丸底フラスコ中の実施例4Dの生成物
728mgに、マグネシウムメチルカーボネートのジメチル
ホルムアミド2.0M溶液5.0mlを加え、得られた溶液を85
℃に40分間加熱した。次に得られた橙赤色溶液を、800m
gの実施例4Dからの生成物を含有する25ml三つ口フラス
コに加えた。得られた溶液を窒素下、85℃で３時間加熱
した。さらに0.5当量のメチルマグネシウム陰イオンを
製造し、反応混合物に加え、一晩50℃で加熱した。反応
混合物を50gの氷および20mlの1.0M塩酸に注ぎ、10分間
撹拌した。酢酸エチル（2x100ml）を使用して水性スラ
リーを抽出した。抽出物を合わせ、水（2x50ml）および
ブライン溶液（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去したところ、橙色の油が得られ
た。これを、酢酸エチル−ヘキサン（20％:80％;v:v）
中に充填した180gのシリカゲル上で、同じ割合の溶離用
溶剤を用いて、クロマトグラフィーした。橙色の油が得
られ、これは棄てた。さらに同じ溶剤（30％:70％;v:
v）で溶離したところ、650mgの希望の生成物が油状の橙
色固体として得られた。これを精製せずに用いた。
ル−５−メチルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベン
ジル）−２、４−オキサゾリジンジオン 窒素雰囲気下の25ml丸底フラスコ中の実施例4Dの生成物
728mgに、マグネシウムメチルカーボネートのジメチル
ホルムアミド2.0M溶液5.0mlを加え、得られた溶液を85
℃に40分間加熱した。次に得られた橙赤色溶液を、800m
gの実施例4Dからの生成物を含有する25ml三つ口フラス
コに加えた。得られた溶液を窒素下、85℃で３時間加熱
した。さらに0.5当量のメチルマグネシウム陰イオンを
製造し、反応混合物に加え、一晩50℃で加熱した。反応
混合物を50gの氷および20mlの1.0M塩酸に注ぎ、10分間
撹拌した。酢酸エチル（2x100ml）を使用して水性スラ
リーを抽出した。抽出物を合わせ、水（2x50ml）および
ブライン溶液（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥した。溶剤を除去したところ、橙色の油が得られ
た。これを、酢酸エチル−ヘキサン（20％:80％;v:v）
中に充填した180gのシリカゲル上で、同じ割合の溶離用
溶剤を用いて、クロマトグラフィーした。橙色の油が得
られ、これは棄てた。さらに同じ溶剤（30％:70％;v:
v）で溶離したところ、650mgの希望の生成物が油状の橙
色固体として得られた。これを精製せずに用いた。
F. ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン 実施例4Eの生成物（240ml）を0.5mlのトリフルオロ酢酸
に加え、この反応混合物を60℃で20分間加熱した。反応
混合物を50mlの酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水（2x
30ml）およびブライン溶液（2x20ml）で抽出し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去したところ、
208mgの粗生成物が得られた。これを50gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル／ヘキサ
ン−30％/70％そして次に50％/50％−v:v）、74gの融点
163−165℃のオフホワイト色の油が得られた。質量スペ
クトルで生成物を確認した。
ル−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン 実施例4Eの生成物（240ml）を0.5mlのトリフルオロ酢酸
に加え、この反応混合物を60℃で20分間加熱した。反応
混合物を50mlの酢酸エチルで希釈し、有機溶液を水（2x
30ml）およびブライン溶液（2x20ml）で抽出し、そして
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去したところ、
208mgの粗生成物が得られた。これを50gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル／ヘキサ
ン−30％/70％そして次に50％/50％−v:v）、74gの融点
163−165℃のオフホワイト色の油が得られた。質量スペ
クトルで生成物を確認した。
実施例４の手順を用い、そして適当な試薬を出発物質と
して、以下の化合物を製造した： ５−（４−［２−ベータ−ナフチル−５−メチルオキサ
ゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキ
サゾリジンジオン、融点173−175℃（分解） （I:R＝ベーターC10H7;R1＝CH3;A＝O;およびＸ＝Ｏ）お
よび ５−（４−［２−フル−２−イル−５−メチルオキサゾ
ール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサ
ゾリジンジオン、融点148−151℃ （I:R＝２−C4H3O;R1＝CH3;A＝O;およびＸ＝Ｏ） 実施例５ ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルプロピオニル］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン （I:R＝C6H5;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｃ＝Ｏ） A. ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルプロピオニル］ベンジリデン）−２−チオ
−２、４−オキサゾリジンジオン 3mlの氷酢酸中の４−（２−フェニル−５−メチルオキ
サゾール−４−イルプロピオニル）ベンズアルデヒド53
0mg、２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン292mgお
よび酢酸ナトリウム409mgの混合物を2.5時間加熱還流し
た。さらに40mgの酢酸ナトリウムを加え、30分加熱し続
けた。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（15
0ml）で抽出した。橙色の層を水（2x75ml）およびブラ
イン溶液（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して橙色の油を得た。残留物をメタノール（3x
25ml）でつき砕いて、223mgの固体生成物を得た。
して、以下の化合物を製造した： ５−（４−［２−ベータ−ナフチル−５−メチルオキサ
ゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキ
サゾリジンジオン、融点173−175℃（分解） （I:R＝ベーターC10H7;R1＝CH3;A＝O;およびＸ＝Ｏ）お
よび ５−（４−［２−フル−２−イル−５−メチルオキサゾ
ール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−オキサ
ゾリジンジオン、融点148−151℃ （I:R＝２−C4H3O;R1＝CH3;A＝O;およびＸ＝Ｏ） 実施例５ ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルプロピオニル］ベンジル）−２、４−オキサゾ
リジンジオン （I:R＝C6H5;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｃ＝Ｏ） A. ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルプロピオニル］ベンジリデン）−２−チオ
−２、４−オキサゾリジンジオン 3mlの氷酢酸中の４−（２−フェニル−５−メチルオキ
サゾール−４−イルプロピオニル）ベンズアルデヒド53
0mg、２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン292mgお
よび酢酸ナトリウム409mgの混合物を2.5時間加熱還流し
た。さらに40mgの酢酸ナトリウムを加え、30分加熱し続
けた。反応混合物を水に注ぎ、生成物を酢酸エチル（15
0ml）で抽出した。橙色の層を水（2x75ml）およびブラ
イン溶液（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮して橙色の油を得た。残留物をメタノール（3x
25ml）でつき砕いて、223mgの固体生成物を得た。
B. ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルプロピオニル］ベンジリデン）−２、４−
オキサゾリジンジオン 氷の中で冷却した223mgの実施例5Aの生成物の4mlのジメ
チルホルムアミド溶液に、150のｍ−クロロペル安息香
酸を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌
し、その後150mlのジエチルエーテルで希釈した。この
有機溶液を水（3x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤
を除去したところ、黄橙色固定が得られた。これをメタ
ノールから再結晶して、103mgの生成物を得た。。
ル−４−イルプロピオニル］ベンジリデン）−２、４−
オキサゾリジンジオン 氷の中で冷却した223mgの実施例5Aの生成物の4mlのジメ
チルホルムアミド溶液に、150のｍ−クロロペル安息香
酸を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌
し、その後150mlのジエチルエーテルで希釈した。この
有機溶液を水（3x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）
で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空中で溶剤
を除去したところ、黄橙色固定が得られた。これをメタ
ノールから再結晶して、103mgの生成物を得た。。
C. ５−（４−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルプロピオニル］ベンジル）−２、４−オキ
サゾリジンジオン 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例5Bの生成物103
mgおよび10％の耐硫化性パラジウム担持木炭触媒40mgの
混合物を、水素雰囲気中で15時間、40psiの圧力にて振
盪した。触媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し
て白色固体69mgを得た。生成物を50gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーを行なう（アセトン−フキサン;30
％−70％;v:v）ことによってさらに精製した。35mg、融
点198−200℃。
ル−４−イルプロピオニル］ベンジル）−２、４−オキ
サゾリジンジオン 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例5Bの生成物103
mgおよび10％の耐硫化性パラジウム担持木炭触媒40mgの
混合物を、水素雰囲気中で15時間、40psiの圧力にて振
盪した。触媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮し
て白色固体69mgを得た。生成物を50gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーを行なう（アセトン−フキサン;30
％−70％;v:v）ことによってさらに精製した。35mg、融
点198−200℃。
実施例６ ５−（４−［２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチルオ
キサゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−
オキサゾリジンジオン （I:R＝ｐ−CH3OC6H4;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｏ） A. ２−ｐ−メトキシフェニル−４、５−ジメチルオキ
サゾール Ｎ−オキシド 乾燥塩化水素を、13.5gの２、３−ブタンジオンモノオ
キシムおよび20gのｐ−メトキシベンズアルデヒドの45m
lの酢酸溶液を通して泡立て、そして氷浴中で30分間冷
却した。得られたスラリーを250mlのジエチルエーテル
に加え、固体を濾過した。固体をエーテルで洗浄し、そ
して200mlの水に加えた。濃水酸化アンニモウムで水性
懸濁液のpHを12に調整し、600mlのクロロホルムで抽出
した。有機層を水（2x200ml）およびブライン溶液（1x1
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去したところ、融点138−140℃の希望の生成
物28.3gが得られた。
キサゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、４−
オキサゾリジンジオン （I:R＝ｐ−CH3OC6H4;R1＝CH3;Ａ＝O;およびＸ＝Ｏ） A. ２−ｐ−メトキシフェニル−４、５−ジメチルオキ
サゾール Ｎ−オキシド 乾燥塩化水素を、13.5gの２、３−ブタンジオンモノオ
キシムおよび20gのｐ−メトキシベンズアルデヒドの45m
lの酢酸溶液を通して泡立て、そして氷浴中で30分間冷
却した。得られたスラリーを250mlのジエチルエーテル
に加え、固体を濾過した。固体をエーテルで洗浄し、そ
して200mlの水に加えた。濃水酸化アンニモウムで水性
懸濁液のpHを12に調整し、600mlのクロロホルムで抽出
した。有機層を水（2x200ml）およびブライン溶液（1x1
00ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を
真空中で除去したところ、融点138−140℃の希望の生成
物28.3gが得られた。
B. ２−ｐ−メトキシフェニル−４−クロロメチル−５
−メチルオキサゾール 28.2gの実施例6Aの生成物のクロロホルム100ml中の冷却
溶液に、クロロホルム170ml中の21.7gのオキシ塩化燐を
徐々に加えた。この添加の後、反応混合物を30分間還流
し、次に氷浴中で冷却した。pHが約10となるまで、濃水
酸化アンモニウムを冷却有機溶液に徐々に加えた。得ら
れたスラリーを水（3x150ml）およびブライン溶液（2x1
00ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を真空中で除去したところ、28.6gの黄褐色固
体が得られた。残留物を400mlの熱ヘキサンで抽出し
た。ヘキサンを暗黄褐色固体からデカントし、約100ml
に濃縮し、そして固体を結晶化して13.23gを得た。
−メチルオキサゾール 28.2gの実施例6Aの生成物のクロロホルム100ml中の冷却
溶液に、クロロホルム170ml中の21.7gのオキシ塩化燐を
徐々に加えた。この添加の後、反応混合物を30分間還流
し、次に氷浴中で冷却した。pHが約10となるまで、濃水
酸化アンモニウムを冷却有機溶液に徐々に加えた。得ら
れたスラリーを水（3x150ml）およびブライン溶液（2x1
00ml）で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を真空中で除去したところ、28.6gの黄褐色固
体が得られた。残留物を400mlの熱ヘキサンで抽出し
た。ヘキサンを暗黄褐色固体からデカントし、約100ml
に濃縮し、そして固体を結晶化して13.23gを得た。
C. ２−ｐ−メトキシフェニル−４−シアノメチル−５
−メチルオキサゾール 17mlのジメチルスルホキシド中の4.0gの実施例6Bの生成
物および2.19gのシアン化カリウムの混合物を、窒素雰
囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を50mlの
水に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（2x100ml）で抽
出した。抽出物を合わせ、水（2x100ml）およびブライ
ン溶液（1x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を除去したところ、3.71gの希望の生成物が得
られた。
−メチルオキサゾール 17mlのジメチルスルホキシド中の4.0gの実施例6Bの生成
物および2.19gのシアン化カリウムの混合物を、窒素雰
囲気下、室温にて３時間撹拌した。反応混合物を50mlの
水に注ぎ、生成物をジエチルエーテル（2x100ml）で抽
出した。抽出物を合わせ、水（2x100ml）およびブライ
ン溶液（1x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を除去したところ、3.71gの希望の生成物が得
られた。
D. ２−ｐ−メトキシフェニル−４−カルボキシメチル
−５−メチルオキサゾール 3.5gの実施例6Cの生成物、35mlの2.0N水酸化ナトリウム
水溶液および35mlのエタノールで出発し、そして実施例
1Fの手順に従ったところ、3.56gの希望の生成物が単離
された。
−５−メチルオキサゾール 3.5gの実施例6Cの生成物、35mlの2.0N水酸化ナトリウム
水溶液および35mlのエタノールで出発し、そして実施例
1Fの手順に従ったところ、3.56gの希望の生成物が単離
された。
E. ２−ｐ−メトキシフェニル−４−ヒドロキシエチル
−５−メチルオキサゾール 実施例1Gの手順に従って、3.56gの実施例6Dの生成物、
および水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテ
ル）の15mlの乾燥テトラヒドロフラン1.0M溶液14.5mlを
用いたところ、室温で１時間後に112gの希望の生成物が
得られた。
−５−メチルオキサゾール 実施例1Gの手順に従って、3.56gの実施例6Dの生成物、
および水素化リチウムアルミニウム（ジエチルエーテ
ル）の15mlの乾燥テトラヒドロフラン1.0M溶液14.5mlを
用いたところ、室温で１時間後に112gの希望の生成物が
得られた。
F. ４−（２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチルオキ
サゾール−４−イルエトキシ）ベンゾニトリル 窒素雰囲気下の10ml乾燥テトラヒドロフラン中の実施例
6Eの生成物1.12gおよびｐ−フルオロベンゾニトリル989
mgの冷却溶液に、油中の60％水素化ナトリウムを加え
た。この反応混合物を０℃で30分間、そして室温で一晩
撹拌した。反応混合物を水（50ml）で希釈し、1N塩酸で
pH2に酸性化し、そして酢酸エチル（2x100ml）で抽出し
た。有機抽出物を合わせ、水（1x50ml）およびブライン
溶液（1x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を真空下除去したところ、2.0gの褐色の油が得
られた。これを高真空下で結晶化した。この粗生成物
を、シリカゲル上でクロマトグラフィーしたところ（酢
酸エチル−ヘキサン;30％−70％;v:v）、800mgの純粋な
生成物が得られた。
サゾール−４−イルエトキシ）ベンゾニトリル 窒素雰囲気下の10ml乾燥テトラヒドロフラン中の実施例
6Eの生成物1.12gおよびｐ−フルオロベンゾニトリル989
mgの冷却溶液に、油中の60％水素化ナトリウムを加え
た。この反応混合物を０℃で30分間、そして室温で一晩
撹拌した。反応混合物を水（50ml）で希釈し、1N塩酸で
pH2に酸性化し、そして酢酸エチル（2x100ml）で抽出し
た。有機抽出物を合わせ、水（1x50ml）およびブライン
溶液（1x50ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し
た。溶剤を真空下除去したところ、2.0gの褐色の油が得
られた。これを高真空下で結晶化した。この粗生成物
を、シリカゲル上でクロマトグラフィーしたところ（酢
酸エチル−ヘキサン;30％−70％;v:v）、800mgの純粋な
生成物が得られた。
G. ４−（２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチルオキ
サゾール−４−イルエトキシ）ベンズアルデヒド 15mlの70％ギ酸中の実施例6Fの生成物400mgおよび50％
アルミニウム−ニッケル合金400mgの混合物を、1.5時間
加熱還流した。この反応混合物を冷却し、固体を濾過し
た。残留物を酢酸エチルで洗浄し、洗浄物を初めの濾液
と一緒にした。合わせた濾液および洗浄物を150mlの酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水（1x100m
l）、ブライン溶液（2x75ml）、1.0N水酸化ナトリウム
水溶液（2x100ml）および水（1x50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去したところ、370m
gの生成物が黄色油として得られた。
サゾール−４−イルエトキシ）ベンズアルデヒド 15mlの70％ギ酸中の実施例6Fの生成物400mgおよび50％
アルミニウム−ニッケル合金400mgの混合物を、1.5時間
加熱還流した。この反応混合物を冷却し、固体を濾過し
た。残留物を酢酸エチルで洗浄し、洗浄物を初めの濾液
と一緒にした。合わせた濾液および洗浄物を150mlの酢
酸エチルで抽出した。有機層を分離し、水（1x100m
l）、ブライン溶液（2x75ml）、1.0N水酸化ナトリウム
水溶液（2x100ml）および水（1x50ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去したところ、370m
gの生成物が黄色油として得られた。
H. ５−（４−［２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチ
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジリデン）−
２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン 実施例5Aの手順に従い、3mlの氷酢酸中の実施例6Gの生
成物370mg、２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン1
93mgおよび無水酢酸ナトリウム271mgを用いたところ、1
13mgの希望の生成物が淡褐色固体として得られた。
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジリデン）−
２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン 実施例5Aの手順に従い、3mlの氷酢酸中の実施例6Gの生
成物370mg、２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン1
93mgおよび無水酢酸ナトリウム271mgを用いたところ、1
13mgの希望の生成物が淡褐色固体として得られた。
I. ５−（４−［２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチ
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジリデン）−
２、４−オキサゾリジンジオン 実施例6Hの生成物113mg、30％過酸化水素0.26mlそし
て、水酸化カリウム600mg、水1.5mlおよびメタノール9m
lよりなる溶液2.6mlを用いた以外は実施例5Bの手順を用
いて、40.7mgの希望の物質を得た。
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジリデン）−
２、４−オキサゾリジンジオン 実施例6Hの生成物113mg、30％過酸化水素0.26mlそし
て、水酸化カリウム600mg、水1.5mlおよびメタノール9m
lよりなる溶液2.6mlを用いた以外は実施例5Bの手順を用
いて、40.7mgの希望の物質を得た。
J. ５−（４−［２−ｐ−メトキシフェニル−５−メチ
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、
４−オキサゾリジンジオン 実施例5Cの手順に従い、3mlの乾燥テトラヒドロフラン
中の実施例6Iの生成物40mgおよび耐硫化性の10％パラジ
ウム担持木炭触媒40mgを用いたところ、融点141−143℃
の生成物20.2mgが得られた。
ルオキサゾール−４−イルエトキシ］ベンジル）−２、
４−オキサゾリジンジオン 実施例5Cの手順に従い、3mlの乾燥テトラヒドロフラン
中の実施例6Iの生成物40mgおよび耐硫化性の10％パラジ
ウム担持木炭触媒40mgを用いたところ、融点141−143℃
の生成物20.2mgが得られた。
C23H22O6N2に対する 計算値:C、65.4;H、5.3;N、6.6％ 実験値:C、65.1;H、5.1;N、6.3 実施例７ ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルメトキシ］ベンゾフル−５−イルメチル）−
２、４−オキサゾリジンジオン A. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルカルボニル）−５−ブロモベンゾフラン ３リッターの乾燥エタノール中の５−ブロモサリチルア
ルデヒド294gのスラリーに、79.06gのナトリウムメトキ
シドを加え、この混合物を20分間撹拌した。得られた黄
色スラリーに410gの２−フェニル−４−ブロモアセチル
−５−メチルオキサゾールを加え、スラリーを78ドに２
時間加熱した。さらに250mgのナトリウムメトキシドを
加え、窒素雰囲気下で一晩加熱し続けた。反応混合物を
冷却し、固体を濾過し、そしてエタノールで洗浄したと
ころ、融点212−213℃の生成物393gが得られた。
４−イルメトキシ］ベンゾフル−５−イルメチル）−
２、４−オキサゾリジンジオン A. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルカルボニル）−５−ブロモベンゾフラン ３リッターの乾燥エタノール中の５−ブロモサリチルア
ルデヒド294gのスラリーに、79.06gのナトリウムメトキ
シドを加え、この混合物を20分間撹拌した。得られた黄
色スラリーに410gの２−フェニル−４−ブロモアセチル
−５−メチルオキサゾールを加え、スラリーを78ドに２
時間加熱した。さらに250mgのナトリウムメトキシドを
加え、窒素雰囲気下で一晩加熱し続けた。反応混合物を
冷却し、固体を濾過し、そしてエタノールで洗浄したと
ころ、融点212−213℃の生成物393gが得られた。
B. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルヒドロキシメチル）−５−ブロモベンゾフラン 2.1リッターのテトラヒドロフラン中の実施例7Aの生成
物265.44gのスラリーに、氷浴中で冷却した2.5リッター
の無水メタノールおよびスラリーを加えた。水素化ホウ
素ナトリウム（26.3g）を４回に分けて15分間にわたっ
て加えた。冷却した状態で30分間撹拌した後、反応混合
物を室温に温めた。１時間後、溶剤を真空下で除去し、
残留物を３リッターの水で処理した。固体を濾過し、水
で洗浄し、真空下乾燥したところ、融点152−154℃の生
成物221.48gが得られた。
−イルヒドロキシメチル）−５−ブロモベンゾフラン 2.1リッターのテトラヒドロフラン中の実施例7Aの生成
物265.44gのスラリーに、氷浴中で冷却した2.5リッター
の無水メタノールおよびスラリーを加えた。水素化ホウ
素ナトリウム（26.3g）を４回に分けて15分間にわたっ
て加えた。冷却した状態で30分間撹拌した後、反応混合
物を室温に温めた。１時間後、溶剤を真空下で除去し、
残留物を３リッターの水で処理した。固体を濾過し、水
で洗浄し、真空下乾燥したところ、融点152−154℃の生
成物221.48gが得られた。
C. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルメチル）−５−ブロモベンゾフラン トリフルオロ酢酸（7ml）を窒素雰囲気下、1.35gの実施
例7Bの生成物に加え、次に、817mgのトリエチルシラン
を添加し、反応混合物を１時間０℃にて撹拌した。反応
混合物を125mlの酢酸エチルで希釈し、有機層を水（1x5
0ml）、1M水酸化ナトリウム溶液（1x50ml）、水（1x50m
l）およびブライン溶液（2x50ml）で洗浄した。有機層
を真空下、乾燥し濃縮して粗生成物を得た。これをシリ
カゲル上でクロマトグラフィーして、融点98−100℃の
生成物1.28gが得た。
−イルメチル）−５−ブロモベンゾフラン トリフルオロ酢酸（7ml）を窒素雰囲気下、1.35gの実施
例7Bの生成物に加え、次に、817mgのトリエチルシラン
を添加し、反応混合物を１時間０℃にて撹拌した。反応
混合物を125mlの酢酸エチルで希釈し、有機層を水（1x5
0ml）、1M水酸化ナトリウム溶液（1x50ml）、水（1x50m
l）およびブライン溶液（2x50ml）で洗浄した。有機層
を真空下、乾燥し濃縮して粗生成物を得た。これをシリ
カゲル上でクロマトグラフィーして、融点98−100℃の
生成物1.28gが得た。
D. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルメチル）−５−シアノベンゾフラン 実施例7Cの生成物1.28gおよびシアン化第一銅623mgの混
合物を10mlのジメチルホルムアミドで処理し、この黄色
スラリーを窒素雰囲気下で一晩150℃にて加熱した。混
合物を冷却し、そして5mlの水で希釈した15mlの濃水酸
化アンモニウムに注いだ。さらに25mlの水酸化アンモニ
ウムを加え、混合物を200mlの酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、水（3x75ml）およびブライン溶液（2x
50ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶剤を除去して得られた残留物を100gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル−ヘキサ
ン;20％−80％:v:v）、融点139−140℃の生成物626mgが
得られた。
−イルメチル）−５−シアノベンゾフラン 実施例7Cの生成物1.28gおよびシアン化第一銅623mgの混
合物を10mlのジメチルホルムアミドで処理し、この黄色
スラリーを窒素雰囲気下で一晩150℃にて加熱した。混
合物を冷却し、そして5mlの水で希釈した15mlの濃水酸
化アンモニウムに注いだ。さらに25mlの水酸化アンモニ
ウムを加え、混合物を200mlの酢酸エチルで抽出した。
有機層を分離し、水（3x75ml）およびブライン溶液（2x
50ml）で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶剤を除去して得られた残留物を100gのシリカゲル上で
クロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル−ヘキサ
ン;20％−80％:v:v）、融点139−140℃の生成物626mgが
得られた。
E. ２−（２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４
−イルメチル）−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒ
ド 20mlの70％ギ酸中の実施例7Dの生成物620mgおよび50％
アルミニウム−ニッケル合金620mgの混合物を、２時間
加熱還流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。
濾液を200mlの酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（2x75m
l）、1N水酸化ナトリウム溶液、水（2x75ml）およびブ
ライン溶液（1x50ml）で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮すると、融点116−118℃の生成物
544mgが得られた。
−イルメチル）−５−ベンゾフランカルボキシアルデヒ
ド 20mlの70％ギ酸中の実施例7Dの生成物620mgおよび50％
アルミニウム−ニッケル合金620mgの混合物を、２時間
加熱還流した。反応混合物を冷却し、固体を濾過した。
濾液を200mlの酢酸エチルで抽出し、抽出物を水（2x75m
l）、1N水酸化ナトリウム溶液、水（2x75ml）およびブ
ライン溶液（1x50ml）で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濃縮すると、融点116−118℃の生成物
544mgが得られた。
F. ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチリデ
ン）−２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン 3mlの酢酸中の実施例7Eの生成物534mg、２−チオ−２、
４−オキサゾリジンジオン296mgおよび酢酸ナトリウム4
13mgよりなる反応混合物を、４時間加熱還流した。この
反応混合物を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水（4x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出物を濃縮す
ると720mgの油が得られた。これを100gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル−ヘキサ
ン;20％−80％;v:v、次に50％−50％;v:v）、２−チオ
−２、４−オキサゾリジンジオンをいくらか含有する希
望の生成物が得られた。出発物質をメタノールを用いて
抽出すると、融点180℃（分解）の希望の生成物173mgが
得られた。
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチリデ
ン）−２−チオ−２、４−オキサゾリジンジオン 3mlの酢酸中の実施例7Eの生成物534mg、２−チオ−２、
４−オキサゾリジンジオン296mgおよび酢酸ナトリウム4
13mgよりなる反応混合物を、４時間加熱還流した。この
反応混合物を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。
抽出物を水（4x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。抽出物を濃縮す
ると720mgの油が得られた。これを100gのシリカゲル上
でクロマトグラフィーしたところ（酢酸エチル−ヘキサ
ン;20％−80％;v:v、次に50％−50％;v:v）、２−チオ
−２、４−オキサゾリジンジオンをいくらか含有する希
望の生成物が得られた。出発物質をメタノールを用いて
抽出すると、融点180℃（分解）の希望の生成物173mgが
得られた。
G. ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチリデ
ン）−２、４−オキサゾリジンジオン 170mgの実施例7Fの生成物に、水酸化カリウム600mg、水
1.5mlおよびメタノール9mlよりなる溶液3.5mlを加え、
得られたスラリーを氷浴中で０℃に冷却した。この冷却
したスラリーに、0.35mlの30％過酸化水素を加え、混合
物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を50mlの0.5N
塩酸に注ぎ、125mlの酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水（2x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空下で除去する
と、融点185−200℃の生成物160mgが得られた。
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチリデ
ン）−２、４−オキサゾリジンジオン 170mgの実施例7Fの生成物に、水酸化カリウム600mg、水
1.5mlおよびメタノール9mlよりなる溶液3.5mlを加え、
得られたスラリーを氷浴中で０℃に冷却した。この冷却
したスラリーに、0.35mlの30％過酸化水素を加え、混合
物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を50mlの0.5N
塩酸に注ぎ、125mlの酢酸エチルで抽出した。抽出物を
水（2x50ml）およびブライン溶液（2x50ml）で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空下で除去する
と、融点185−200℃の生成物160mgが得られた。
H. ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチル）−
２、４−オキサゾリジンジオン 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例7Gの生成物160
mgおよび耐硫化性パラジウム担持木炭160mgの混合物
を、水素雰囲気下40psiで40時間振盪した。使用した触
媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、136m
gの生成物が得られた。これをメタノールから再結晶す
ると、融点190−191℃の生成物が得られた。
ル−４−イルメチル］ベンゾフル−５−イルメチル）−
２、４−オキサゾリジンジオン 5mlの乾燥テトラヒドロフラン中の実施例7Gの生成物160
mgおよび耐硫化性パラジウム担持木炭160mgの混合物
を、水素雰囲気下40psiで40時間振盪した。使用した触
媒をセライトに通して濾過し、濾液を濃縮すると、136m
gの生成物が得られた。これをメタノールから再結晶す
ると、融点190−191℃の生成物が得られた。
C23H18O5N2に対する 計算値:C、68.7;H、4.5;N、7.0％ 実験値:C、67.0;H、4.5;N、6.8％ 実施例８ 実施例7Aの手順に従いそして出発物質として適当な試薬
を用いて、以下の中間体を製造した： 実施例９ 実施例7Bの手順に従いそして出発物質として適当な試薬
を用いて、以下の中間体を製造した： 実施例10 必要な試薬用いて出発し、そして実施例7Cの手順に従っ
て、以下の中間体を製造した： 実施例11 実施例7Dの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例12 実施例7Eの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例13 実施例7Fの手順に従い、そして適当な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例14 実施例13の化合物および他の必要な出発試薬を用いて出
発し、実施例7Gの手順に従って、以下の化合物を製造し
た： 実施例15 実施例7Hの手順に従い、そして実施例14の生成物および
必要な試薬を用いて出発して、以下の最終生成物を製造
した： 実施例16 ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルメチル］ベンゾオキサゾール−５−イルメチ
ル）−２、４−オキサゾリジンジオン（II:R＝C6H5;R1
＝CH3;Ａ＝O;およびＢ＝Ｎ） A.5−ｐ−ヒドロキシフェニル−２、４−オキサゾリジ
ンジオン 10mlのトリフルオロ酢酸に500mgの３−トリフェニルメ
チル−５−ｐ−ヒドロキシフェニル−２、４−オキサゾ
リジンジオンを加え、この反応混合物を室温で10分間撹
拌した。反応混合物お50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、水（2x40ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空下で除去すると、
黄色固体が得られた。これを酢酸エチル−シクロヘキサ
ンから再結晶したところ、226mgの生成物が得られた。
を用いて、以下の中間体を製造した： 実施例９ 実施例7Bの手順に従いそして出発物質として適当な試薬
を用いて、以下の中間体を製造した： 実施例10 必要な試薬用いて出発し、そして実施例7Cの手順に従っ
て、以下の中間体を製造した： 実施例11 実施例7Dの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例12 実施例7Eの手順に従い、そして必要な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例13 実施例7Fの手順に従い、そして適当な試薬を用いて出発
して、以下の中間体を製造した： 実施例14 実施例13の化合物および他の必要な出発試薬を用いて出
発し、実施例7Gの手順に従って、以下の化合物を製造し
た： 実施例15 実施例7Hの手順に従い、そして実施例14の生成物および
必要な試薬を用いて出発して、以下の最終生成物を製造
した： 実施例16 ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾール−
４−イルメチル］ベンゾオキサゾール−５−イルメチ
ル）−２、４−オキサゾリジンジオン（II:R＝C6H5;R1
＝CH3;Ａ＝O;およびＢ＝Ｎ） A.5−ｐ−ヒドロキシフェニル−２、４−オキサゾリジ
ンジオン 10mlのトリフルオロ酢酸に500mgの３−トリフェニルメ
チル−５−ｐ−ヒドロキシフェニル−２、４−オキサゾ
リジンジオンを加え、この反応混合物を室温で10分間撹
拌した。反応混合物お50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽
出した。有機層を分離し、水（2x40ml）で洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した。溶剤を真空下で除去すると、
黄色固体が得られた。これを酢酸エチル−シクロヘキサ
ンから再結晶したところ、226mgの生成物が得られた。
B. ５−（３−ニトロ−４−ヒドロキシフェニル）−
２、４−オキサゾリジンジオン 12mlの氷冷濃硝酸に、実施例16Aの生成物を加えた。５
分後に反応混合物を80gの氷上に注いだところ、黄色固
体が得られた。この固体を酢酸エチル中に抽出し、有機
層を水（2x80ml）およびブライン溶液（1x80ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去すると希
望の生成物1.55gが得られた。
２、４−オキサゾリジンジオン 12mlの氷冷濃硝酸に、実施例16Aの生成物を加えた。５
分後に反応混合物を80gの氷上に注いだところ、黄色固
体が得られた。この固体を酢酸エチル中に抽出し、有機
層を水（2x80ml）およびブライン溶液（1x80ml）で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶剤を除去すると希
望の生成物1.55gが得られた。
C. ５−（３−アミノ−４−ヒドロキシフェニル）−
２、４−オキサゾリジンジオン 6mlのテトラヒドロフラン中の実施例16Bの生成物1.98g
および10％パラジウム担持木炭150mgの混合物を、水素
雰囲気中で４時間振盪した。使用した触媒を濾過し、濾
液を濃縮して発泡体を得た。
２、４−オキサゾリジンジオン 6mlのテトラヒドロフラン中の実施例16Bの生成物1.98g
および10％パラジウム担持木炭150mgの混合物を、水素
雰囲気中で４時間振盪した。使用した触媒を濾過し、濾
液を濃縮して発泡体を得た。
D. ２−フェニル−５−メチルオキサゾール−４−イル
酢酸 20mlのアセトン中の1.0gの２−フェニル−４−ヒドロキ
シエチル−５−メチルオキサゾールの溶液に、1gの三酸
化クロム、0.9mlの濃硫酸および4mlの水よりなる溶液を
加え、この反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応混
合物お水（60ml）に注ぎ、生成物を150mlの酢酸エチル
で抽出した。有機層を水（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶剤を除去すると、粗生成物が油
として得られた。残留物を80mlの酢酸エチルに溶解し、
生成物を100mlの0.25N水性水酸化ナトリウムで抽出し
た。水性層を分離し、1N塩酸で酸性化し、生成物を150m
lの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体500mgが得ら
れた。
酢酸 20mlのアセトン中の1.0gの２−フェニル−４−ヒドロキ
シエチル−５−メチルオキサゾールの溶液に、1gの三酸
化クロム、0.9mlの濃硫酸および4mlの水よりなる溶液を
加え、この反応混合物を室温で40分間撹拌した。反応混
合物お水（60ml）に注ぎ、生成物を150mlの酢酸エチル
で抽出した。有機層を水（2x50ml）で洗浄し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶剤を除去すると、粗生成物が油
として得られた。残留物を80mlの酢酸エチルに溶解し、
生成物を100mlの0.25N水性水酸化ナトリウムで抽出し
た。水性層を分離し、1N塩酸で酸性化し、生成物を150m
lの酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸ナト
リウム上で乾燥し、濃縮すると、黄色固体500mgが得ら
れた。
E. ５−（２−［２−フェニル−５−メチルオキサゾー
ル−４−イルメチル］ベンゾオキサゾール−５−イルメ
チル）−２、４−オキサゾリジンジオン 650mgの五酸化燐、1.64mlのビス（トリメチルシリル）
エーテルおよび6mlのｏ−ジクロロベンゼンの混合物
を、100℃に10分間加熱し、次に255mg実施例16Cの生成
物および250mgの実施例16Dの生成物を加えた。得られた
反応混合物を150℃に２時間加熱し、冷却し、水に注い
だ。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮して油を得た。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーし、酢酸エチル−シクロヘキサンから再結
晶すると、融点196−198℃の生成物40mgが得られた。NM
R（300MHz、DMSO−d6）デルタは8.0−7.92（ｍ、2H）、
7.68（ｄ、1H）、7.60（ｓ、1H）、7.58−7.52（ｍ、3
H）、7.27（ｄ、1H）、5.34（ｔ、1H）、4.36（ｓ、2
H）、3.60−3.22（ｍ、2H）および2.52（ｓ、3H）で吸
収を示した。
ル−４−イルメチル］ベンゾオキサゾール−５−イルメ
チル）−２、４−オキサゾリジンジオン 650mgの五酸化燐、1.64mlのビス（トリメチルシリル）
エーテルおよび6mlのｏ−ジクロロベンゼンの混合物
を、100℃に10分間加熱し、次に255mg実施例16Cの生成
物および250mgの実施例16Dの生成物を加えた。得られた
反応混合物を150℃に２時間加熱し、冷却し、水に注い
だ。生成物を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウム上で
乾燥し、濃縮して油を得た。残留物をフラッシュクロマ
トグラフィーし、酢酸エチル−シクロヘキサンから再結
晶すると、融点196−198℃の生成物40mgが得られた。NM
R（300MHz、DMSO−d6）デルタは8.0−7.92（ｍ、2H）、
7.68（ｄ、1H）、7.60（ｓ、1H）、7.58−7.52（ｍ、3
H）、7.27（ｄ、1H）、5.34（ｔ、1H）、4.36（ｓ、2
H）、3.60−3.22（ｍ、2H）および2.52（ｓ、3H）で吸
収を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 417/10 417/12 ２６３ 417/14 // Ａ６１Ｋ 31/42 ＡＤＰ 9454−4Ｃ 31/425 ＡＤＮ 9454−4Ｃ
Claims (14)
- 【請求項１】式： （式中、点線は結合または非結合を表し、Ｒは炭素原子
数３−７のシクロアルキル、ナフチル、チエニル、フリ
ル、フェニルまたは、置換基が炭素原子数１−３のアル
キル、炭素原子数１−３のアルコキシ、トリフルオロメ
チル、クロロ、フルオロまたはビス（トリフルオロメチ
ル）である置換フェニルであり、；R1は炭素原子数１−
３のアルキルであり;XはＯまたはＣ＝Ｏであり;AはＯま
たはＳであり；そしてＢはＮまたはCHである） の化合物またはこれらの薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】式Ｉ中、点線が非結合を表す、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項３】R1がメチルであり、ＸがＯであり、そして
ＡがＯである、請求項２に記載の化合物。 - 【請求項４】Ｒがフェニルである、請求項３に記載の化
合物。 - 【請求項５】Ｒが２−ナフチルである、請求項３に記載
の化合物。 - 【請求項６】Ｒが3,5−ビス（トリフルオロメチル）フ
ェニルである、請求項３に記載の化合物。 - 【請求項７】式II中、点線が非結合を表す、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項８】R1がメチルであり、そしてＡがＯである、
請求項７に記載の化合物。 - 【請求項９】Ｒがフェニルであり、そしてＢがCHであ
る、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】Ｒがｐ−トリルであり、そしてＢがCHで
ある、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１１】Ｒがシクロヘキシルであり、そしてＢが
CHである、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１２】Ｒがｍ−トリルであり、そしてＢがCHで
ある、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１３】Ｒがフェニルであり、そしてＢがＮであ
る、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１４】Ｒがβ−ナフチルであり、そしてＢがCH
である、請求項８に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| WO89/05222 | 1989-11-13 | ||
| PCT/US1989/005222 WO1991007107A1 (en) | 1989-11-13 | 1989-11-13 | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03170478A JPH03170478A (ja) | 1991-07-24 |
| JPH078862B2 true JPH078862B2 (ja) | 1995-02-01 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP30694190A Expired - Fee Related JPH078862B2 (ja) | 1989-11-13 | 1990-11-13 | オキサゾリジンジオン化合物および血糖低下用組成物 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0428312B1 (ja) |
| JP (1) | JPH078862B2 (ja) |
| AT (1) | ATE116306T1 (ja) |
| CA (1) | CA2029703C (ja) |
| DE (1) | DE69015587T2 (ja) |
| DK (1) | DK0428312T3 (ja) |
| ES (1) | ES2066991T3 (ja) |
| FI (1) | FI95469C (ja) |
| GR (1) | GR3015041T3 (ja) |
| IE (1) | IE64457B1 (ja) |
| PT (1) | PT95852B (ja) |
| WO (1) | WO1991007107A1 (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| TW268952B (ja) * | 1993-02-26 | 1996-01-21 | Takeda Pharm Industry Co Ltd | |
| US5614544A (en) * | 1993-09-14 | 1997-03-25 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Oxazolidinedione derivatives and their use |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5457109A (en) * | 1993-09-15 | 1995-10-10 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5401761A (en) * | 1993-12-09 | 1995-03-28 | Pfizer, Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
| CA2157032C (en) * | 1993-12-27 | 1999-09-28 | Hisashi Shinkai | Isoxazolidinedione derivative and use thereof |
| RU2151145C1 (ru) * | 1994-04-11 | 2000-06-20 | Санкио Компани Лимитед | Промежуточное соединение для получения гетероциклических соединений, обладающих антидиабетической активностью |
| US5532256A (en) * | 1994-05-18 | 1996-07-02 | American Home Products Corporation | New azolidinediones and thiadiazolidinediones as antihyperglycemic agents |
| US5468762A (en) * | 1994-05-18 | 1995-11-21 | American Home Products Corporation | Azolidinediones as antihyperglycemic agents |
| US5703096A (en) * | 1994-10-07 | 1997-12-30 | Sankyo Company, Limited | Oxime derivatives, their preparation and their therapeutic use |
| US5641796A (en) * | 1994-11-01 | 1997-06-24 | Eli Lilly And Company | Oral hypoglycemic agents |
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