HU217432B - Eljárás tiazolidin-dion-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, a vegyületek és a készítmények - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya az (I) általánős képletű vegyületek, ahől aszaggatőtt vőnal és a vele párhűzamősan fűtó főlyamatős vőnal együttesjelentése egy egyszeres kötés vagy kettős kötés; V jelentése –CH=CH–képletű csőpőrt, W jelentése kénatőm, szűlfinilcsőpőrt,szűlfőnilcsőpőrt, –N(R1)SO2– , –CON(R1)– vagy –N(R1)CO– általánősképletű csőpőrt; X jelentése őxigénatőm, Y jelentése nitrőgénatőm; Zjelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt vagy fenilcsőpőrt, Z1 jelentésehidrőgénatőm vagy 1–3 szénatőmős alkilcsőpőrt; R1 jelentésehidrőgénatőm vagy 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, és n értéke 1, 2 vagy 3, és ezek gyógyászatilag elfőgadható sói, eljárásazők előállítására, valamint az azőkat tartalmazó, vércűkőrszintcsökkentésére vagy vérkőleszterinszint csökkentésére alkalmasgyógyszerkészítmények, és eljárás ezek előállítására. ŕ

Description

A jelen találmány tárgya a vér cukorszintjét és koleszterinszintjét csökkenteni képes (I) általános képletű vegyületek, eljárás a vegyületek és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.

Annak ellenére, hogy az inzulint már régen felfedezték, és széleskörűen alkalmazni kezdték a diabétesz (cukorbaj) kezelésére, majd felfedezték a szulfonil-karbamid-származékokat (például chlorpropamide, tolbutamide, acetohexamide, tolazamide) és a biguanidokat (például phenformin) mint orálisan (szájon át) alkalmazható, a vércukorszint csökkentésére alkalmas szereket, a diabétesz kezelése még mindig nem kielégítő. Az olyan betegeknek, akiknél a szintetikus vércukorszintcsökkentő szerek nem hatnak, és akik a diabéteszes betegek körülbelül 10%-át teszik ki (I. típusú diabétesz, inzulinfüggő diabétesz mellitus), naponta többszöri adagolásban inzulint kell adni, ezek a betegek általában maguknak adják be az injekciót. Az inzulin kellő dózisának meghatározásához gyakran meg kell mérnünk a vizelet és a vér cukorszintjét. A túl nagy dózisban alkalmazott inzulin hipoglikémiát (a normálisnál alacsonyabb vércukorszintet) okoz, amelynek kihatásai a vércukorszint enyhe rendellenességeitől kezdve a kómáig, sőt a halálig teijedhetnek. A nem inzulinfüggő diabétesz mellitus (II. típusú diabétesz) kezelése általában egy meghatározott étrend, testmozgás, orálisan alkalmazott gyógyszerek, például szulfonil-karbamid-származékok és súlyosabb esetekben inzulin kombinációjából áll. Sajnálatos módon azonban a klinikailag rendelkezésünkre álló vércukorszint-csökkentő szereknek melléktüneteik is vannak, és ez korlátozza alkalmazhatóságukat. Egy-egy adott beteg esetében, ha valamely ilyen hatóanyag nem éri el a kívánt hatást, egy másik hatóanyaggal még sikert érhetünk el. Nyilvánvaló tehát, hogy továbbra is szükség van olyan hipoglikémiás (a vércukorszintet csökkentő) szerekre, amelyek az ismerteknél kevésbé toxikusak, vagy amelyekkel olyan esetekben is eredményesen kezelhetünk egy beteget, amikor más hatóanyagok nem szolgáltatják a kívánt hatást.

Továbbá az atherosclerosis, a verőerek egyik betegsége közismert módon a vezető halálokok egyike az Egyesült Államokban és Nyugat-Európában. Az atherosclerosishoz és az érelzáródással járó szívbetegségekhez vezető kóros folyamatot részletesen leírta Ross és Glomset: New England Journal of Medicine, 295, 369-377. (1976). E folyamat első szakaszában a nyaki verőérben, a szív koszorúereiben és az agyi verőerekben, továbbá az aortában „zsíros sávok” alakulnak ki. Ezek az elváltozások sárga színűek a bennük jelen levő lipidlerakódástól, amelyek elsősorban a verőerek és az aorta érbelhártyájának simaizom-sejtjeiben és a makrofágokban találhatók meg. E lipid legnagyobb részét koleszterin és a koleszterin észterei teszik ki. Továbbá feltételezik, hogy a zsíros sávokban jelen levő koleszterin legnagyobb része a plazmából származik. Ezek a zsíros sávok viszont a „fibrózus plakkok” (rostos foltok) kialakulásához vezetnek, ezek a foltok az összegyűlt, lipidben bővelkedő simaizom-sejtekből állnak, amelyeket egy sejten kívüli lipidréteg, kollagén, elasztin és proteoglikánok vesznek körül. A sejtek és ez a mátrix egy fibrózus burkot képez, amely beborítja a sejttörmelékből álló nagyobb lerakódást, további sejten kívüli lipiddel együtt. Az itt jelen levő lipid elsősorban szabad és észteresített formában levő koleszterin. A fibrózus plakk lassan alakul ki, és valószínű, hogy idővel elmeszesedik és nekrotizálódik (elhal), és így a „komplikált elváltozás”-hoz vezet, ez utóbbinak tulajdonítható a verőerek elzáródása és az érfali trombózisra való hajlam, valamint a verőerek érgörcse, ezek jellemzik az előrehaladott állapotban levő atherosclerosist.

A járványtani bizonyítékok erőteljesen alátámasztják, hogy a hiperlipidémia (a kórosan magas lipidszint) elsődleges veszélytényező, amely az atherosclerosisra visszavezethető szív- és érrendszeri betegségeket okoz. A legutóbbi években az orvostudomány vezető alakjai ismét hangsúlyozzák, hogy csökkenteni kell a plazma koleszterinszintjét, és különösen a kis sűrűségű lipoprotein koleszterinszintjét, ez lényeges lépés lehet a szívós érrendszeri betegségek megelőzésében. A ma normálisnak tekintett felső határértékek lényegesen alacsonyabbak, mint korábban feltételezték. E megítélés megváltozása révén felismerték, hogy a nyugati országok népességének nagy része erősen ki van téve annak a veszélynek, hogy a magas lipidszint miatt szív- és érrendszeri betegségeik fejlődnek ki vagy fejlődnek tovább. A hiperlipidémián kívül további veszélytényezőknek kitett személyek különösen nagy veszélyben vannak. Ilyen további veszélytényezők például a glükóz-tűrőképesség hiánya, a bal szívkamra hipertrófiájából eredő magas vérnyomás, továbbá erősebben veszélyeztetettek a férfiak. A szív- és érrendszeri betegségek különösen gyakoriak a cukorbajos betegeknél, aminek legalábbis részben az az oka, hogy többféle, egymástól független veszélytényezőnek vannak kitéve. Ezért orvosi szempontból különösen fontos a hiperlipidémia kezelése általában a lakosság körében is, de különösen a cukorbajos betegek esetében.

A kórosan magas lipidszint esetében a gyógyászati célú, ajánlott beavatkozások első lépése az étrend megszabása. Egyes személyeknél már önmagában az étrend megváltoztatása is megfelelő válaszreakciót eredményezhet, sok beteg azonban továbbra is erősen veszélyeztetett helyzetben marad, és gyógyászati eszközökkel is kezelni kell őket. Ezért a hiperlipidémia kezelésére alkalmas új hatóanyagok várhatóan igen hasznosan alkalmazhatók olyan személyeknél, akik a kifejlődőben levő szív- és érrendszeri betegségek révén nagy veszélynek vannak kitéve. Továbbá különösen kívánatos lehet a kórosan magas lipidszinttől és a cukorbaj révén kórosan magas cukorszinttől szenvedő betegek egyetlen gyógyászati hatóanyaggal végzett sikeres kezelése.

A fentiekben említett hipoglikémiás szereken túlmenően számos más vegyületről is leírták, hogy ilyen típusú hatásuk van, amint ezt Blank összefoglalta [Burger: Medicinái Chemistry (Orvosi kémia), IV. kiadás, II. rész, John Wiley and Sons, N. Y. (1979), 1057-1080].

Schnur a 4,367,234 számú amerikai szabadalmi leírásban ismerteti az (1) képletű, hipoglikémiás hatású oxazolidin-dionokat, amelyekben a fenilgyűrű általában egy vagy több helyettesítőt visel az orto- és/vagy

HU 217 432 Β meta-helyzetekben. Megjegyzendő, hogy a 4-fluor-fenil-analóg kivételével a para-helyzetben helyettesített származékok vagy hatástalanok, vagy csak csekély hipoglikémiás hatást mutatnak. Schnur a 4,332,952 számú és a 4,342,771 számú amerikai szabadalmi leírásokban ismertet továbbá számos hasonló, oxazolidin-dion típusú hipoglikémiás szert, amelyek az 5-ös helyzetben egy heterociklusos csoporttal helyettesített analógok. E vegyületek között vannak bizonyos furán-, tiofén-, pírról- és piridinszármazékok.

Schnur a 4,617,312 számú amerikai szabadalmi leírásban ismerteti a (2) általános képletű, hipoglikémiás hatású tiazolidin-dion-származékokat, ahol a (2) általános képletben

R^c jelentése rövid szénláncú alkilcsoport,

X^a jelentése fluoratom, klóratom vagy brómatom, és Y^a jelentése hidrogénatom, klóratom, rövid szénláncú alkilcsoport vagy rövid szénláncú alkoxicsoport.

Megjegyezzük, hogy a vegyületekben szükség van az orto-helyzetben egy alkoxicsoportra, és a para-helyettesítők köre a hidrogénatomra vagy halogénatomra korlátozódik.

Kawamatsu és munkatársai a 4,340,605 számú amerikai szabadalmi leírásban a (3) általános képletű, hipoglikémiás hatású vegyületeket írják le, ahol a (3) általános képletben

R^e jelentése egy kémiai kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport, és abban az esetben, ha

R^d jelentése adott esetben helyettesített, 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoport, amelyben egy vagy két heteroatom, például nitrogénatom, oxigénatom és/vagy kénatom van jelen, akkor

L¹ és L² jelentése egyaránt hidrogénatom lehet.

Miután bizonyos, nem éter típusú analógok nem mutattak hipoglikémiát és a plazma trígliceridszintjét csökkentő aktivitást, a szerzők feltételezik, hogy a szerkezeti képletben keretbe foglalt szerkezeti elem, beleértve az éterkötésben levő oxigénatomot is, az ilyen típusú vegyületeknél lényeges feltétele a hatásnak; Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. Japan, 30, 3580-3600. (1982).

Sohda és munkatársai leírták továbbá a (4) képletű vegyületet mint gyenge hipoglikémiás és plazma trigliceridszint-csökkentő vegyületet.

Eggler és munkatársai a 4,703,052 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetik az (5) általános képletű, hipoglikémiás hatású tiazolidin-dion-származékokat, ahol az (5) általános képletben a szaggatott vonal egy adott esetben jelen levő kötést jelent,

R^f jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport,

X^b jelentése oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport, metiléncsoport, karbonilcsoport, hidroxi-metilén-csoport vagy NR^k általános képletű csoport, ahol

R^k jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, továbbá

Rs, R^h, R' és R) számos jelentése közül

Rs, R^h és R‘ lehet hidrogénatom vagy metilcsoport is, és

Rí jelentése lehet például adott esetben helyettesített fenilcsoport, benzilcsoport, fenil-etil-csoport vagy sztirilcsoport.

A jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés vagy kettős kötés;

Y jelentése -CH=CH- képletű csoport,

W jelentése kénatom, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport, -N(R’)SO₂-, -CON(R')- vagy -N(Ri)CO- általános képletű csoport;

X jelentése oxigénatom,

Y jelentése nitrogénatom;

Z jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

Z¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és

R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, n értéke 1, 2 vagy 3 vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, kationokkal képzett sói; vagy a bázikus nitrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, és eljárás azok előállítására.

Hatáserősségük és előállításuk egyszerűsége révén előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés, és ezen belül különösen azok a vegyületek, ahol n jelentése 1 vagy 2,

W jelentése -N(R')CO- vagy -CON(R')- általános képletű csoport, kénatom vagy szulfonilcsoport; és

Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal X és Y egy 4-oxazolil-csoportot képez; legkülönösebben abban az esetben, ha Z jelentése a gyűrű 2-es helyzetéhez kapcsolódó fenilcsoport, és

Z¹ jelentése a gyűrű 5-ös helyzetéhez kapcsolódó metilcsoport.

A „gyógyászatilag elfogadható, kationokkal képzett sók” kifejezés például, de nem kizárólag olyan sókat jelent, mint az alkálifémsók (például nátriumsó és káliumsó), az alkáliföldfémsók (például kalciumsó és magnéziumsó), az alumíniumsók, ammóniumsók, továbbá a szerves aminokkal képzett sók, alkalmas ilyen aminok például a benzatín (N,N’-dibenzil-etilén-diamin), kolin, dietanol-amin, etilén-diamin, meglumin (N-metil-glükamin), benetamin (N-benzil-fenil-etil-amin), dietil-amin, piperazin, trometamin (2-amino-2-hidroximetil-l,3-propán-diol) és a prokain. Különösen előnyös ilyen só például a nátriumsó.

A „gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók” kifejezés jelenthet például, de nem kizárólag olyan sókat, mint például a hidroklorid, hidrobromid, szulfát, hidrogén-szulfát, foszfát, hidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, acetát, szukcinát, citrát, metánszulfonát (mezilát) és a p-toluolszulfonát (tozilát).

A jelen találmány tárgya továbbá eljárás a kórosan magas vércukorszinttől vagy kórosan magas koleszte3

HU 217 432 Β rinszinttől szenvedő emlősök kezelésére használható, olyan gyógyászati készítmények előállítására, amelyek a vér cukorszintjének vagy a vér koleszterinszintjének csökkentéséhez szükséges mennyiségű (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag kíséretében. E készítményeket úgy alkalmazhatjuk, hogy egy említett emlősnek az (I) általános képletű vegyület olyan mennyiségét adagoljuk, amely képes a vér kórosan magas cukorszintjét vagy koleszterinszintjét a kívánt mértékben csökkenteni.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket egyszerűen előállíthatjuk. Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, legáltalánosabban úgy állíthatjuk elő, hogy tiazolidin-2,4-diont egy (II) általános képletű, ahol

V, W, X, Y, Z, Z¹ és n jelentése a fenti, aldehiddel reagáltatunk. Ezt a reakciólépést úgy végezzük, hogy a reagenseket egy gyenge bázis jelenlétében melegítjük, és így olyan (I) általános képletű olefinekhez jutunk, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés.

Az egyik vagy másik reagenst általában 10-50%-os moláris fölöslegben használjuk, ezzel kényszerítjük ki, hogy a reakció belátható időn belül teljesen lejátszódjon. A jelen esetben általában előnyösen a könnyen hozzáférhető tiazolidin-2,4-diont használjuk fölöslegben. A jelen eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a (II) általános képletű aldehidet és a tiazolidin-diont egy szekunder amin, előnyösen pirrolidin vagy piperidin katalitikus mennyisége, általában 0,05 és 0,20 mólegyenértéknyi mennyisége jelenlétében, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például egy rövid szénláncú alkanolban (például metanolban, etanolban, n-propanolban vagy izopropanolban) hajtjuk végre. A reakció hőmérséklete nem különösebben döntő jelentőségű, de abból a célból, hogy a reakció kielégítően gyorsan lejátszódjon, általában szobahőmérséklet fölötti hőmérsékleten dolgozunk, de a lehetséges mellékreakciók minimalizálása céljából 100 °C hőmérséklet alatt. Az alkalmazott rövid szénláncú alkanol mint oldószer forráspontja különösen előnyös ilyen szempontból.

Az előző bekezdésben és a jelen leírás más részeiben a „reakcióra nézve semleges oldószer” olyan oldószerre utal, amely nem lép olyan jellegű kölcsönhatásba a kiindulási vegyületekkel, reagensekkel, köztitermékekkel és/vagy termékekkel, amely hátrányos módon befolyásolná a kívánt termék hozamát.

Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy a (II) általános képletű aldehidet és a tiazolidin-2,4diont alaposan összekeverjük molárisán számítva fölöslegben, előnyösen 2-4-szeres fölöslegben vett vízmentes nátrium-acetáttal, és az elegyet olyan mértékben melegítjük meg, hogy olvadékot kapjunk, ehhez általában 140-170 °C hőmérsékletre van szükség. Ezen a hőmérsékleten a reakció körülbelül 5-60 perc alatt lényegében befejeződik. Ezután az így kapott (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, kívánt olefint például úgy különítjük el, hogy az elegyet vízzel összekeverjük, a szilárd részeket kiszűrjük, és az így kapott nyersterméket kívánt esetben például kristályosítás vagy a szokásos, önmagában ismert körülmények között végzett kromatografálás útján megtisztítjuk.

Az így kapott, olefinkötést tartalmazó termékek jó hatású hipoglikémiás szerek, de ugyanakkor köztitermékként is szolgálnak a megfelelő, olyan redukált (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés.

Bár a fent említett olefinek redukcióját elvégezhetjük számos olyan redukálószerrel, amelyekről ismeretes, hogy redukálni képesek a szén-szén kettős kötéseket, az előnyös módszerekben nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogént, metanolban nátriumamalgámot vagy ecetsavban cinket használunk.

Ha a redukciós műveletet egy nemesfém katalizátor jelenlétében hidrogénnel végezzük, akkor e művelet egyik előnyös kivitelezési módja abban áll, hogy az (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, olefines vegyületnek egy, a reakcióra nézve semleges oldószerrel készült oldatát hidrogénatmoszférában vagy egy semleges hígítószerrel, mint például nitrogénnel kevert hidrogénatmoszférában keverjük vagy rázatjuk a nemesfémből készült hidrogénező katalizátor jelenlétében. E reakció elvégzéséhez alkalmas oldószerek azok, amelyek lényegében feloldják a kiindulási vegyületeket, viszont maguk az oldószerek nem szenvednek hidrogénezést vagy hidrogenolízist. Ilyen oldószerek például az éterek, mint például a dietil-éter, tetrahidrofúrán, dioxán és az 1,2-dimetoxi-etán; a kis molekulasúlyú amidok, mint például az N,N-dimetil-formamid, Ν,Ν-dimetil-acetamid és az N-metil-pirrolidon; és a rövid szénláncú alkánkarbonsavak, mint például a hangyasav, ecetsav, propionsav és az izovajsav. Különösen előnyös ilyen oldószerek a tetrahidrofurán és az ecetsav. A hidrogénezés különösen előnyös módszer abban az esetben, ha az (I) általános képletben W jelentése kénatomtól vagy szulfinilcsoporttól eltérő.

A gáz alakú hidrogént általában úgy vezetjük be a reakció közegébe, hogy a reakciót egy olyan lezárt edényben hajtjuk végre, amelybe előzőleg bemértük az olefines vegyületet, az oldószert, a katalizátort és a hidrogént. A reakcióban uralkodó nyomás 1 · 10⁵ Pa és 1 -10⁷ Pa között változhat. Az előnyös nyomástartomány, amikor a reakcióelegyben jelen levő gáz lényegében tiszta hidrogén, körülbelül 2 10⁵ Pa és körülbelül 5 -10⁵ Pa között van. A hidrogénezést általában körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen körülbelül 25 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Az előnyös hőmérsékleten és az előnyös nyomás mellett a hidrogénezés néhány óra alatt (például körülbelül 2 óra és körülbelül 20 óra közötti idő alatt) lejátszódik. Nemesfém katalizátorként e hidrogénezési reakcióhoz általában olyan

HU 217 432 Β típusú szereket használhatunk, amelyekről a szakirodalomból ismeretes, hogy ilyenfajta átalakításokat katalizálni képesek, ilyenek például a palládium-, platina- és ródiumkatalizátorok. Előnyösek a palládiumkatalizátorok, miután az ilyenfajta katalizátorokat a kén nem tudja könnyen megmérgezni. A katalizátor az olefines vegyületre számítva általában körülbelül 0,01 tömeg% és körülbelül 25 tömeg% közötti, és előnyösen körülbelül 0,1 tömeg% és körülbelül 10 tömeg% közötti mennyiségben van jelen a reakcióelegyben. Gyakran célszerű a katalizátort valamely semleges hordozóhoz kötni, különösen kényelmes katalizátor a valamely semleges hordozóra, például szénre felvitt palládium.

Amikor a metilénes kettős kötés hidrogénezése lényegében befejeződik, akkor az így kapott (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés, vegyületet a szokásos, önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el. így például eljárhatunk úgy, hogy a katalizátort kiszűrjük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a terméket kívánt esetben a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például kristályosítás vagy kromatográfia útján tisztítjuk.

Egy másik módszer szerint eljárhatunk úgy is, hogy az (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, olefines vegyületek redukcióját elvégezhetjük metanolban nátriumamalgámmal, általában körülbelül szobahőmérsékleten; eljárhatunk továbbá úgy is, hogy ecetsavban por alakú cinket használunk általában magas hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forrpontján. Mindkét utóbbi módszerre, amelyek a W helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek esetében előnyösen használhatók, az alábbiakban példákat adunk.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol W jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport, és különösen azon vegyületeket, ahol

W jelentése előnyösen szulfinilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő, W helyén kénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket valamely alkalmas módon oxidáljuk. Ha a szulfoxidot kívánjuk előállítani, akkor a szulfidot előnyösen valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például vizes metanolban, általában a túloxidáció elkerülése céljából szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten nátrium-peqodát legalább 1 mólnyi mennyiségével, de általában molárisán 2-3-szoros fölöslegével oxidáljuk. Eljárhatunk úgy is, hogy e célra m-klór-perbenzoesavnak közel 1 mólnyi mennyiségét használjuk valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például diklór-metánban vagy toluolban, általában alacsony hőmérsékleten, például -10 °C és + 10 °C közötti hőmérsékleten.

Ha viszont a szulfont kívánjuk előállítani, akkor e célra alkalmas oxidálószer az említett m-klór-perbenzoesavnak legalább 2 mólnyi mennyisége, egyébként ugyanazokat az oldószereket és ugyanazokat az enyhe reakciókörülményeket alkalmazhatjuk, amelyeket az előző mondatban megadtunk. A szulfon előállításához kevésbé költséges oxidálószer azonban a hidrogén-peroxid, amelyet általában fölöslegben használunk, valamely, a reakcióra nézve semleges oldószerben, például ecetsavban.

A jelen találmány szerinti vegyületeknek a gyógyászatiig elfogadható kationokkal képzett sóit egyszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy a sav formában levő vegyületeket egy segédoldószerben egy alkalmas bázisnak általában 1 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatjuk. Tipikus ilyen bázisok a nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, nátrium-etilát, nátrium-hidrid, kálium-metilát, magnéziumhidroxid, kalcium-hidroxid, benzation, kolin, dietanolamin, piperazin és a trometamin.

A só elkülönítése céljából az oldószert ledesztilláljuk, vagy az elegyhez olyan oldószert adunk, amely a sót nem oldja. Számos esetben a sókat előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a sav formájú termék oldatát összekeverjük a kation egy másik sójának (például az etilhexánsav nátriumsója vagy káliumsója, vagy magnézium-oleát) oldatával, valamely olyan oldószer, például etil-acetát alkalmazásával, amelyből a kívánt, kationnal képzett só kicsapódik, vagy amelyből e sót valamely más, alkalmas módszenei, például betöményítés útján és/vagy a sót rosszul oldó oldószer hozzáadásával elkülöníthetjük.

A jelen találmány szerinti vegyületek savaddíciós sóit egyszerűen előállíthatjuk oly módon, hogy a bázis formájában levő termékeket a megfelelő savval reagáltatjuk. Ha a só egy egybázisú savból levezethető só (például hidroklorid, hidrobromid, p-toluolszulfonát vagy acetát), egy kétbázisú savból képzett egyszer savanyú só (például a hidrogén-szulfát vagy szukcinát), vagy egy hárombázisú savból képzett kétszer savanyú só (például dihidrogén-foszfát vagy citrát), akkor a savat molárisán számítva legalább egy egyenértéknyi mennyiségben, de általában fölöslegben használjuk. Ha viszont olyan sókat kívánunk előállítani, mint például a szulfát, hemiszukcinát, hidrogén-foszfát vagy a foszfát, akkor a savat általában pontosan annyi egyenértéknyi mennyiségben használjuk, amennyi a só képzéséhez szükséges. A szabad bázis formájú terméket és a savat általában valamely olyan segédoldószerben egyesítjük, amelyből a kívánt só kiválik, vagy amelyből e sót valamely más, alkalmas módszerrel, például betöményítés és/vagy a sót rosszul oldó oldószer hozzáadása útján elkülöníthetjük.

A tiazolidin-2,4-dion a kereskedelemben kapható.

A (II) általános képletű aldehideket számos, önmagában ismert módszerrel előállíthatjuk; így például a megfelelő primer alkoholt enyhe körülmények között oxidálhatjuk, e célra olyan reagenseket használhatunk, mint például a mangán-dioxid, olyan körülmények között, amelyekről ismeretes, hogy primer alkoholokból kiindulva aldehidek előállítására alkalmas; egy másik módszer szerint a megfelelő aralkil-bromidokat nbutil-lítiummal reagáltathatjuk, majd az elegyhez Ν,Νdimetil-formamidot adhatunk -80 °C és -70 °C közötti hőmérsékleten; vagy például eljárhatunk úgy, hogy valamely, a 4-es helyzetben alkalmas módon helyettesí5

I

HU 217 432 Β tett benzaldehidet (vagy a megfelelő tiofén- vagy piridinanalógot) egy alkalmas módon helyettesített heterociklusos származékkal reagáltatunk, és így kialakítjuk a -(CH₂)_n-W- általános képletű áthidaló csoportot.

-CH₂CH₂S-ch₂ch₂s-CH₂NH(CH₃)+C1SO₂-CH₂CH₂SH+Br-CH₂CH₂Br+HS-CH₇NH(CH₃)+C1CO-CH₂COC1+H₂N -CH₂CH₂SO₂C1+HN(CH₃)A szakemberek számára nyilvánvaló továbbá, hogy az (I) általános képletű vegyületek szintézisét elvégezhetjük oly módon is, hogy először a köztitermékként használt aldehidet (vagy mezilátot vagy halogenidet) kapcsoljuk a tiazolidin-2,4-dionnal, majd az oldalláncot egy későbbi lépésben alakítjuk ki a (II) általános képletű aldehidek előállítására a fentiekben ismertetett és szemléltetett módszerek valamelyikével.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket klinikailag a vércukorszint vagy a koleszterinszint csökkentésére használhatjuk. Az elsőként említett klinikai alkalmazáshoz szükséges hatást ob/ob egereken végzett, a vércukorszint-csökkentő hatás kimutatására alkalmazott teszttel mérjük az alábbi módon.

5-8 hetes C57 BL/6J-ob/ob törzsbeli egereket (szállítja: Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) az állattartás szokásos körülményei között ötösével ketrecekben tartunk. Egyhetes szoktatási idő után az állatok testsúlyát lemérjük, és mindennemű kezelés előtt a szemükből 25 μΐ vért veszünk. A vérmintát azonnal ötszörös térfogatú, olyan fiziológiás sóoldattal hígítjuk, amely 2,5 mg/ml koncentrációban nátrium-fluoridot és 2% nátrium-heparint tartalmaz, majd a hígított mintát a metabolitvizsgálatokig jegelve tároljuk. Ezután az állatoknak öt napon át a vizsgált hatóanyagot (dózisa: 5-50 mg/kg), pozitív kontrollként ciglitazont (dózisa: 50 mg/kg) [lásd a 4,467,902 számú amerikai szabadalmi leírást, továbbá: Sohda és munkatársai, Chem. Pharm. Bull., 32, 4460-4465. (1984)] vagy csak vivőanyagot adagolunk. Valamennyi hatóanyagot 0,25 vegyes%-os metil-cellulóz-oldatban mint vivőanyagban adjuk be. Az ötödik napon ismét lemérjük az állatok testsúlyát, és a metabolitok vérszintjének meghatározása céljából szemükből vért veszünk. A mintákat közvetlenül levételük után 2 percig 10000xg gyorsulással szobahőmérsékleten centrifugáljuk. Ezután a felülúszóban meghatározzuk a glükóz koncentrációját, például egy ABA 200 Bichromatic Analyzer™ készülékkel, A-gent™ (TM: Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena CA 91 030, védjegyzett terméke) glükóz UV-reagens rendszerrel (hexokinázmódszer) [Richterich és Dauwalder módszerének módosítása, lásd Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971)], 200 mg/1, 600 mg/1 és 1000 mg/1 koncentrációjú standardokat alkalmazva. A plazma glükózkoncentrációját az alábbi képlettel számítjuk ki:

Az aldehidcsoportot adott esetben védett formában vagy az aldehidcsoport későbbi kialakítására alkalmas más helyettesítő formájában tartalmazó vegyületekkel elvégezhetjük például az alábbi átalakításokat:

-> -CH₂CH₂SO-> -ch₂ch₂so₂ -CH₂N(CH₃)SO₂-> - CILC1LS -CH,CH₂S-> -CH₂NH(CH₃)CO-> -CH₂CONH-CH₂CH₂SO₂NH(CH₃)plazmaglükóz (mg/l)= =mért érték xl0x5xl,67 = 83,5x mért érték, ahol a 10-es szorzó a dl-1 átszámításból ered, az 5-ös szorzó a hígítási tényező, és

1,67 a plazmahematokrit korrekciós tényező (40%-os hematokritértéket feltételezve).

A vivőanyaggal kezelt állatok vérében változatlanul hiperglikémiás (magas) glükózszintet (például 2500 mg/1 értéket) mérünk, míg a pozitív kontrollként használt állatok glükózszintje alacsony (például 1300 mg/1). A vizsgált vegyületek hatását a glükózszint normalizálásának %-os értékével jellemezzük. így például ha a pozitív kontrollal azonos glükózszintet mérünk, akkor ezt 100%os hatásnak tekintjük.

A vizsgálataink, például az alábbiakban leírt vizsgálataink azt szemléltetik, hogy az (I) általános képletű vegyületek emlősökben csökkentik a szérum koleszterinszintjét.

A vizsgálathoz 8-12 hetes, C57Br/cd J törzsbeli nőstény egereket használunk, az állatok a 2-4 hetes szoktatási idő alatt szabadon hozzáférhetnek a vízhez és a szokásos laboratóriumi táphoz. Ezután az egereket véletlenszerű módon három, egyenként 6-7 állatból álló csoportba osztjuk. Mindhárom csoportot olyan étrenden tartjuk, amely 0,75% koleszterint, 31% szacharózt, 15,5% keményítőt, 20% kazeint, 17% cellulózt, 4,5% kukoricaolajat, 5% kókuszdióolajat, 0,25% kólsavat, 4% különféle sót és 2% vitamint tartalmaz. Az állatok 18 napon át tetszés szerinti mennyiségű táplálékot fogyaszthatnak. Az utolsó 5 napon át az állatokat naponta délelőtt 9-11 óra között kezeljük, mégpedig gyomorszondán át; a kontrollcsoportnak 0,1 %-os, vizes metilcellulóz-oldatot mint vivőanyagot adunk 5 ml/kg mennyiségben, míg a vizsgálati csoportban levő állatoknak a vizsgált vegyületeket adjuk, naponta és testsúlykilogrammonként 0,1 mg és 20 mg közötti dózisban, a fenti vivőanyagban. Az adagolás első 4 napja után, délután 5 órától kezdve az állatokat éheztetjük, majd másnap délelőtt beadjuk a vizsgálati csoport állatainak az 5., és ezzel utolsó dózist. 3 órával később az állatokat lefejezés útján megöljük, a törzsükből kifolyó vért összegyűjtjük és hagyjuk megalvadni, és a vérszérumot enzimes módszerrel, egy Abbott VP-jelzésű automatizált analizátorral az alábbi értékekre vizsgáljuk: HDL [high density (nagy sűrűségű) lipoprotein] koleszterin, LDL és VLDL [low density (kis sűrűségű) lipoprotein és very low

HU 217 432 Β density (nagyon kis sűrűségű) lipoprotein] koleszterin és összkoleszterin. Akár az LDL+VLDL koleszterinszint alapján, akár az összkoleszterinszint alapján, vagy pedig az LDL+VLDL/HDL arány alapján ítéljük meg, a jelen találmány szerinti vegyületek általában előnyös módon csökkentik a koleszterinszintet.

A jelen találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket emlősöknek, beleértve az embert is, klinikailag orálisan (szájon át) vagy parenterálisan (a gyomorés bélrendszer megkerülésével) adagolhatjuk. Előnyös az orális adagolás, miután ez kényelmesebb, és általa elkerülhető az injekciós kezeléssel esetlegesen együttjáró fájdalom és izgató hatás. Olyan esetekben azonban, amikor a beteg nem tudja lenyelni a gyógyszert, vagy pedig az orális adagolás után a felszívódás nem tökéletes, például valamilyen betegség vagy más rendellenesség miatt, lényeges, hogy a hatóanyagot parenterálisan adagoljuk. Bármelyik adagolási módot választjuk is, a dózis naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 0,10 mg és körülbelül 50 mg között, és előnyösen körülbelül 0,10 mg és körülbelül 10 mg között van, és e dózist beadhatjuk egyszeri vagy több részre osztott dózis formájában. Egy adott beteg kezeléséhez optimális dózist azonban a kezelésért felelős személy fogja meghatározni, általában kezdetben kisebb dózisokat alkalmazunk, majd ezeket fokozatosan növelve határozzuk meg a leginkább alkalmas dózist. Ez az adott, alkalmazott hatóanyagtól és a kezelt betegtől függ.

A jelen találmány szerinti vegyületeket vagy ezek sóit gyógyászati készítmények formájában alkalmazhatjuk, amely készítmények e vegyületeket egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyag vagy hígítószer kíséretében tartalmazzák. Az alkalmas, gyógyászatilag elfogadható vivőanyagok lehetnek például semleges, szilárd halmazállapotú töltőanyagok vagy hígítószerek, továbbá steril vizes vagy szerves oldatok. Az ilyen gyógyászati készítményekben a hatóanyag olyan mennyiségben van jelen, amelynek révén a hatóanyagot a fent leírt dózistartományban lehet adagolni. így orális adagolás céljára a hatóanyagokat összekeverhetjük egy alkalmas, szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotú vivőanyaggal vagy hígítószerrel, és így előállíthatunk kapszulákat, tablettákat, porokat, szirupokat, oldatokat, szuszpenziókat és más, hasonló gyógyszerformákat. Kívánt esetben a gyógyászati készítmények tartalmazhatnak további összetevőket, például aromaanyagokat, édesítőszereket, töltőanyagokat és más hasonlókat. Parenterális adagolás céljára a hatóanyagokat steril vizes vagy szerves közegekkel keverhetjük össze, és így injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat készíthetünk. így például használhatjuk a jelen találmány szerinti vegyületek szezámolajjal, földimogyoró-olajjal, vizes propilénglikollal vagy más, hasonlókkal készült oldatait, valamint az ezen vegyületek vízben oldható, gyógyászatilag elfogadható sóinak vizes oldatait. Az így előállított, injektálható oldatokat intravénásán (vénába), intraperitoneálisan (a hasüregbe), szubkután (bőr alá) vagy intramuszkulárisan (izomba) adhatjuk. Emberen a parenterális adagolás előnyös módja az intramuszkuláris injekció.

A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük. A jelen leírásban alkalmazott nevezéktan az alábbi műben foglaltakon alapul: Rigaudy és Klesney, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry (A szerves kémia IUPAC nevezéktana), 1979. évi kiadás, Pergammon Press, New York, 1979.

1. példa

N-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4-[(tiazolidin2.4- dion-5-il)-metil]-benzolszulfonamid

1,62 g (5,31 mmol) 4-[(tiazolidin-2,4-dion-5-il)-metil]-benzolszulfonil-klorid 25 ml diklór-metánnal készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, hozzácsepegtetjük először 1,0 g (5,31 mmol) N-[(-5-metil-2-fenil-4oxazolil)-metil]-amin 10 ml diklór-metánnal készült oldatát, majd ezután 1,1 ml (6,37 mmol) diizopropil-etilamínt. Ezután az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten, majd további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően 20 ml diklór-metánnal hígítjuk, az oldatot háromszor 25 ml 1 normál sósavval, utána egyszer 25 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül kétszer 25 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 1,9 g súlyú szilárd anyagot szilikagélen flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3.40 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,34 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 120-122°C.

2. példa

N-Metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4[(tiazolidin-2,4-dion-5-il)-metil]-benzolszulfonamid

Az 1. példában leírt módon eljárva, 0,39 g (1,93 mmol) N-metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil]-aminból kiindulva, és a termék kromatográfiás tisztítása során eluensként metanol és kloroform 1:19 arányú elegyét használva 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke metanol és kloroform 1:19 arányú elegyében füttatva 0,35.

150 mg (0,954 mmol) cím szerinti vegyületet feloldunk 10 ml metanolban, és hozzáadunk 51,6 mg (0,954 mmol) nátrium-metilátot. Az elegyet negyedórán át keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyület nátriumsóját kapjuk, olvadáspont: 250 °C (bomlik).

3. példa

N-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4-[(tiazolidin2.4- dion-5-ilidén)-metil]-benzamid

0,880 g (2,75 mmol) 4-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)metil-amino-karbonil]-benzaldehidet, 0,483 g (4,12 mmol) tiazolidin-2,4-diont és 0,676 g (8,24 mmol) nátrium-acetátot alaposan összekeverünk, és a keveréket 45 percig 140-145 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, a kapott szilárd anyagot 50 ml vízzel eldörzsöljük, és a szuszpenziót félórán át keverjük. Ezután a szilárd részeket kiszűijük, ily módon 1,20 g cím

HU 217 432 Β szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 235-237 °C (bomlik), vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,2 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

4. példa

N-Metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4[(tiazolidin-2,4-dion-5-ilidén)-metil]-benzamid

A 3. példában leírt módon eljárva (azzal az eltéréssel, hogy a keveréket 2 órán át melegítjük), és 0,520 g (1,56 mmol) 4-[N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]metil-amino-karbonilj-benzaldehidből kiindulva 0,61 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 95-98 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,2 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

5. példa

N-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4-[(tiazolidin2.4- dion-5-il)-metil]-benzamid

0,60 g (1,43 mmol), a 3. példában leírt módon előállított N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4-[(tiazolidin2.4- dion-5-ilidén)-metil]-benzamid 70 ml tetrahidrofurán és 50 ml ecetsav elegyével készült oldatát 1,0 g 10%-os, nem kénérzékeny csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében egy Parr-készülékben, 3,5-10⁵ Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort diatomaföld szűrési segédanyaggal kiszűrjük, és a szűrőágyat tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és az így kapott, gumiszerű, szilárd anyagot feloldjuk kloroformban. Az oldathoz megfelelő mennyiségű széntetrakloridot adunk, így 0,35 g cím szerinti vegyület válik ki az oldatból, olvadáspont: 49-53 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,7 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

6. példa

N-Metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4[(tiazolidin-2,4-dion-5-il)-metil]-benzamid

0,30 g (0,69 mmol), a 4. példában leírt módon előállított N-metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-4[(tiazolidin-2,4-dion-5-ilidén)-metil]-benzamid 80 ml tetrahidrofurán és 25 ml ecetsav elegyével készült oldatát 0,80 g 10%-os, nem kénérzékeny csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében, egy Parr-készülékben 3,5 · 10⁵ Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 2 órán át hidrogénezzük. Ezután a katalizátort az 5. példában leírt módon távolítjuk el, és a nyersterméket szintén az 5. példában leírt módon különítjük el. A nyersterméket flash-kromatográfiás (gyorskromatográfiás) módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 75-78 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,45 (futtatóelegy:etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

7. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-acetamido]benzil]-tiazolidin-2,4-dion

0,40 g (1,8 mmol) 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)ecetsavat feloldunk 5 ml diklór-metánban, az oldatot

0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd hozzácsepegtetünk először 0,46 ml trietil-amint, majd 0,30 ml klór-hangyasav-etil-észtert. Az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, hogy ezáltal teljessé tegyük a kiindulási savnak a köztitermékként használt vegyes anhidriddé való átalakulását. Ezt követően az elegyhez hozzácsepegtetjük 0,71 g (3,2 mmol) 5-(4-amino-benzil)-tiazolidin-2,4-dion [előállítását lásd: Chem. Pharm. Bull. Japan, 30, 3580 (1982)] és 0,24 ml trietil-amin 15 ml diklór-metánnal készült oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét 0-5 °C-on tartjuk. Az így kapott oldatot 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot megosztjuk 25 ml 2 normál sósav és 25 ml etil-acetát között. A vizes részt további 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, majd a szerves részeket egyesítjük, és először egyszer 30 ml vízzel, utána egyszer 30 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül egyszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezt követően az oldószert ledesztilláljuk, így 0,84 g szilárd anyagot kapunk. Ezt a szilárd anyagot flash-kromatográfiás módszerrel, szilikagélen tisztítjuk, eluensként etilacetát és hexán 1:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon 0,23 g szennyezett, cím szerinti vegyületet (amelyet újrakromatografálva megtisztíthatunk) és 0,20 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk.

8. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-feml-4-oxazolil)-etil-tio]-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dion

A 3. példában leírt módon eljárva (azzal az eltéréssel, hogy a reakciót 170 °C hőmérsékleten, félórás melegítéssel végezzük) és 0,235 g (0,73 mmol) 4-[2-(5metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzaldehidből kiindulva 0,15 g cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,26 (futtatóelegy: metanol és diklór-metán 1:39 arányú elegye).

9. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzd]tiazolidin-2,4-dion

2,60 g 1%-os nátrium-amalgám, 0,15 g, a 8. példában leírt módon előállított 5-[4-[2-(5-metil-2-fenil-4oxazolil)-etil-tio]-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dion és 15 ml metanol elegyét 4 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a felülúszó folyadékot leöntjük az oldatlan részekről. Erről az oldatról az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 25 ml vízben, a vizes elegyet 2 normál sósavval pH=2-re savanyítjuk, és háromszor 20 ml diklór-metánnal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, kálium-karbonáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott, 81 mg súlyú maradékot egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűrjük, eluensként metanol és diklór-metán 1:39 arányú elegyét használjuk. Ily módon 58 mg cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke az alábbi:

R_f futtatóelegy

0,46 metanol és diklór-metán 1:39 arányú elegye 0,6 metanol és diklór-metán 1:20 arányú elegye

I

HU 217 432 Β

10. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-szulfonil]benzil]-oxazolidin-2,4-dion mg, a 9. példában leírt módon előállított 5-[4-[2-(5metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzil]-tiazolidin-2,4diont feloldunk 5 ml diklór-metánban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és félóra alatt ugyanezen a hőmérsékleten részletekben hozzáadunk 58 mg (0,275 mmol) mklór-perbenzoesavat. Utána az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 ml diklór-metánnal hígítjuk, az oldatot 10 ml 5%-os nátrium-hidrogén-karbonátoldattal, majd 10 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 27 mg cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke=0,50 (futtatóelegy: metanol és diklór-metán 1:19 arányú elegye).

11. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-szulfinil]benzil]-tiazolidin-2,4-dion

5.8 mmol, a 9. példában leírt módon előállított 5-[4[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont feloldunk 125 ml metanolban, és az oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,7 g (17,4 mmol) nátrium-perjodát 40 ml vízzel készült oldatát. Utána a reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 50 ml térfogatra betöményítjük. A betöményített elegyhez 150 ml vizet adunk, és az oldatot kétszer 125 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket 50 ml vízzel, majd 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti vegyülethez jutunk.

12. példa

5-[4-[2-(5-Metil-2-feml-4-oxazolil)-etil-tio]-benzil]tiazolidin-2,4-dion-nátriumsó

6.9 mmol, a 9. példában leírt módon előállított 5[4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzil]-tiazolidin-2,4-diont szükség szerint melegítve feloldunk 75 ml etil-acetátban. Az oldathoz hozzáadjuk 1,1 g (6,9 mmol) 2-etil-hexánsav-nátriumsó 10 ml etil-acetáttal készült oldatát. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd a cím szerinti vegyületet szűrés útján elkülönítjük.

13. példa

5-[4-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-szulfonilamino-benzil] -tiazolidin-2,4-dion

A 7. példában leírt módon eljárva, és 2-(5-metil-2fenil-4-oxazolil)-metánszulfonsavból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

14. példa

5-[4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propion-amido]benzil]-tiazolidin-2,4-dion

A 7. példában leírt módon eljárva, és 3-(5-metil-2fenil-4-oxazolil)-propionsavból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

75. példa

5-[4-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-tio]-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dion

0,05 mól 4-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-tio]benzaldehid, 11,7 g (0,10 mól) tiazolidin-2,4-dion és 0,85 g (0,01 mól) piperidin 300 ml vízmentes etanollal készült elegyét 24 órán át forraljuk, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután lassan 600 ml dietil-éterrel hígítjuk, majd további 1 órás, 0 °C hőmérsékleten végzett kezelés után a cím szerinti vegyületet kiszűrjük. Szükség esetén a terméket 150 ml meleg (40-50 °C hőmérsékletű) ecetsavval eldörzsöljük, majd a szuszpenziót szobahőmérsékletre hűtjük, 300 ml dietil-éterrel hígítjuk, és a tisztított, cím szerinti vegyületet kiszűrjük.

16-17. példa

5-[4-[(Heteroaril)-metil-tio]-benzil]-tiazolidin-2,4dion-származékok

A 9. példában leírt módon eljárva, és a 15. példa szerinti vegyületekből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti, alábbi vegyületeket:

Példa száma Heteroarilcsoport

16. 5-metil-2-fenil-4-oxazolil

17. 2-fenil-4-oxazolil

18. példa

5-[4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-tio]-fenilmetilén]-tiazolidin-2,4-dion

A 15. példában leírt módon eljárva, és a 60. példában leírt módon előállított 4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-tio]-benzaldehidből kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

19. példa

5-[4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-tio]benzil]-tiazolidin-2,4-dion

A 9. példában leírt módon eljárva, és a 18. példában leírt módon előállított 5-[4-[3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-tio]-fenil-metilén]-tiazolidin-2,4-dionból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

20. példa

5-[4-[N-Metil-2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)acetamidoj-benzil]-tiazolidin-2,4-dion

0,195 g (0,90 mmol) 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)ecetsav és 0,109 g (0,90 mmol) tionil-klorid 0,67 ml benzollal készült elegyét 20 percig a forrpontjához közeli hőmérsékleten tartjuk, így a megfelelő savklorid tiszta oldatához jutunk. Ezt az elegyet lehűtjük, az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékról kétszer 10 ml szén-tetrakloridot desztillálunk le. Az így kapott szilárd halmazállapotú maradékot 3 ml benzolban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót részletekben hozzáadjuk 0,21 g (0,88 mmol) 5-[4-(metil-amino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion 1,5 ml piridinnel készült, 0-5 °C hőmérsékleten tartott oldatához. A kapott elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 40 ml vízzel hígítjuk, 6 normál sósavval megsavanyítjuk, és kétszer 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, egyszer 20 ml 1 normál nátrium-hidrogén-kar9

HU 217 432 Β bonát-oldattal, utána kétszer 30 ml vízzel, és végül egyszer 30 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk. Utána az oldószert ledesztilláljuk, ily módon 0,355 g mézgaszerű anyagot kapunk. Ezt a terméket szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetátot használunk. Ily módon szilárd anyag formájában 0,160 g cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,35 (futtató oldószer: etil-acetát).

21. példa

2-(Hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észter

286 ml (292 g, 2,24 mól) acetecetsav-etil-észter

300 ml ecetsavval készült oldatát nitrogénatmoszférában -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten lassan hozzáadjuk 80 g (2,61 mól) nátrium-nitrit 400 ml vízzel készült oldatát. Utána az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd 20 perc alatt hozzáadjuk 160 g (2,15 mól) kálium-klorid 800 ml vízzel készült oldatát. Ezt követően a reakcióelegyet további félórán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, majd háromszor 1 1 dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, kétszer 1 1 vízzel, majd egyszer 1 1 telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 343,3 g (hozam: 96%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,3 (futtatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

22. példa

5-Metil-2-fenil-oxazol-4-karbonsav-l-oxid-hidroklorid 343 g (2,16 mól), a 21. példában leírt módon előállított 2-(hidroxi-imino)-3-oxo-vajsav-etil-észtert feloldunk 550 ml ecetsavban, az oldathoz hozzáadunk

285 ml (297,5 g, 2,81 mól) benzaldehidet, majd az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és keverés közben, lassú ütemben, 2 órán át vízmentes, gáz alakú sósavat vezetünk bele, eközben az elegy hőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Ezután háromszoros térfogatú dietil-éterrel hígítjuk, és a kivált anyagot kiszűrjük. Ily módon 620 g olyan terméket kapunk, amely dietil-étertől nedves (száraz súlya: 558 g, hozam: 90%). Ezt a terméket azonnal üvegbe tesszük, és hűtőszekrényben tároljuk. Vékonyrétegkromatográfiás R_rértéke=0,45 (füttatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

23. példa

5-Metil-2-feml-oxazol-4-karbonsav-etil-észter

205 g (száraz anyagra számítva 0,723 mól), a 22.

példában leírt módon előállított 5-metil-2-fenil-oxazol4-karbonsav-l-oxid-hidrokloridot feloldunk 1 1 etanol és 120 ml metanol elegyében, és az oldatot 14 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében egy Parr-készülékben 3 órán át, szobahőmérsékleten, 3,5 · 10⁵ Pa nyomáson hidrogénezzük, ezalatt a hidrogénfelvétel befejeződik. Ezt követően a katalizátort diatomafold szűrési segédanyaggal kiszűrjük, és a szűrőágyat metanollal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,7 (füttatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

24. példa

5-Metil-2-fenil-oxazol-4-metanol

11,1 g (0,293 mól) lítium-alumínium-hidridet nitrogénatmoszférában 300 ml dietil-éterben szuszpendálunk, és a szuszpenziót 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ehhez a szuszpenzióhoz félóra alatt hozzáadjuk 67,0 g (0,29 mól), a 23. példában leírt módon előállított 5-metil-2-fenil-oxazol-4-karbonsav-etil-észter 300 ml dietiléterrel készült, derített oldatát, és eközben az elegy hőmérsékletét 0-10 °C-on tartjuk. Utána az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 200 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk, és a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez lassan hozzáadunk először

11.1 ml vizet (eközben élénk gázfejlődést észlelünk), utána 11,1 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és végül újabb 33 ml vizet. Az így kapott elegyet negyedórán át keveijük, majd további 200 ml tetrahidrofüránnal hígítjuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon szilárd anyag formájában 46 g (hozam: 84%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,4 (füttatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

25. példa

5-Metil-2-fenil-oxazol-4-karbaldehid

20,4 g (0,106 mól), a 24. példában leírt módon előállított 5-metil-2-fenil-oxazol-4-metanol 500 ml diklórmetánnal készült oldatához hozzáadunk 120,8 g (0,324 mól) piridinium-dikromátot [(C^N^-HjC^C^], és a kapott szuszpenziót 7 órán át keveijük. Utána 1 1 dietil-éterrel hígítjuk, diatomafold segítségével szűrjük, és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon

14.1 g (hozam: 70%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,75 (füttatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

26. példa (5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-azid

10,0 g (0,053 mól), a 24. példában leírt módon előállított 5-metil-2-fenil-oxazol-4-metanol oldatához nitrogén alatt hozzáadunk először 18,0 g (0,069 mól) trifenilfoszfint, utána 10,3 g (0,159 mól) nátrium-azidot és 15,3 ml (0,159 mól) szén-tetrakloridot. A reakció kezdetben enyhén exoterm. Az elegyet 1 órán át keverjük, majd 400 ml vízre öntjük, és kétszer 300 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, kétszer 300 ml vízzel és egyszer 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott, tapadós, szilárd anyagot szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként hexán és etil-acetát 4:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 7,77 g (hozam: 68%) cím szerinti vegyületet kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,8 (füttatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

HU 217 432 Β

27. példa

N-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-amin

0,96 g (0,025 mól) lítium-alumínium-hidrid 75 ml dietil-éterrel készült szuszpenzióját nitrogénatmoszférában -5 °C hőmérsékletre hűtjük, és negyedóra alatt hozzáadjuk 3,05 g (0,014 mól), a 26. példában leírt módon előállított (5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-azid 40 ml dietil-éterrel készült oldatát. Utána hagyjuk az elegyet felmelegedni, majd 3 órán át forraljuk. Ezt követően 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és 3 ml telített nátrium-szulfát-oldattal hígítjuk. A kapott szuszpenzióból a szilárd részeket kiszűqük, és dietil-éterrel és tetrahidroíuránnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 2,2 g (hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,0 (futtatóelegy: metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

28. példa

N-Metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-amin 2,0 g (10,7 mmol), a 25. példában leírt módon előállított 5-metil-2-fenil-oxazol-4-karbaldehid és 2 g magnézium-szulfát 50 ml dietil-éterrel készült elegyét 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és gáz alakú metil-aminnal telítjük. Utána az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően diatomaföld segédanyaggal szüljük, és a szűrőágyat dietil-éterrel mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában az imin köztiterméket kapjuk. Ezt az olajat teljes egészében feloldjuk 50 ml metanolban, az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 2,2 g (0,058 mól) nátrium-bór-hidridet. Az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután kétszeres térfogatú vízzel hígítjuk, és kétszer 150 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, kétszer 150 ml vízzel, majd egyszer 150 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,54 g (hozam: 46%) cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,0 (futtatóelegy : metanol és kloroform 1:19 arányú elegye).

29. példa

5-(Feml-metilén)-tiazolidin-2,4-dion

82,8 g (0,78 mól) benzaldehid és 100 g (0,85 mól)

2,4-tiazolidin-dion 215 ml piridin és 400 ml dimetilformamid elegyével készült oldatát 18 órán át forraljuk. Utána az elegyet 55 °C hőmérsékletre hűtjük, 360 ml hexánnal és 900 ml vízzel hígítjuk, majd szobahőmérsékletre hűtve 1 órán át keverjük. Utána a terméket kiszűijük, ily módon halványsárga színű, szilárd anyag formájában 175 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 246-248 °C.

30. példa

5-(Benzil)-tiazolidin-2,4-dion g (0,12 mól), a 29. példában leírt módon előállított 5-(fenil-metilén)-tiazolidin-2,4-diont 750 ml tetrahidrofurán és 250 ml ecetsav elegyében, 25 g 10%-os csontszenes palládium (amelynek víztartalma 50 súly%) jelenlétében, egy Parr-készülékben, 3,5-10⁵ Pa nyomáson, 18 órán át szobahőmérsékleten hidrogénezünk. Utána a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szilárd nyersterméket etanol és víz 1: 2 arányú elegyéből átkristályosítjuk, ily módon 15,4 g halványszürke színű, kristályos anyagot kapunk, olvadáspont: 101-103 °C.

Analízis a C|₀H₉NO₂S képlet alapján:

számított: C: 57,95, H: 4,38, N: 6,76%; talált: C: 57,95, H: 4,30, N: 6,76%.

31. példa

4-[(Tiazolidin-2,4-dion-5-il)-metil]-benzolszulfonilklorid ml klór-szulfonsavat 0 °C hőmérsékletre hűtünk, és részletekben hozzáadunk 2,0 g (9,6 mmol), a 30. példában leírt módon előállított 5-benzil-tiazolidin-2,4diont. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 25 g jégre öntjük. A kapott oldatot kétszer 50 ml diklór-metánnal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon a cím szerinti termékhez jutunk, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

32. példa

4-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil-amino-karbonil]benzaldehid

0,934 g (6,22 mmol) 4-karboxi-benzaldehidet nitrogénatmoszférában 30 ml tetrahidrofuránnal és 0,87 ml (6,24 mmol) trietil-aminnal elegyítünk, és a kapott oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután hozzáadunk 0,81 ml (6,24 mmol) klór-hangyasav-izobutil-észtert, ennek hatására fehér színű teljes szuszpenzió keletkezik, amelyet fél órán át 0 °C hőmérsékleten keverünk, hogy így a vegyes anhidrid kialakítását teljessé tegyük. Ezután 5 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,17 g (6,22 mmol), a 27. példában leírt módon előállított N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-amin 15 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd az elegyet fél órán át 0 °C hőmérsékleten, és ezután további 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a reakciót úgy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez hozzáadunk vele azonos térfogatú vizet, majd ugyancsak vele azonos térfogatú 1 normál nátrium-hidroxid-oldatot. Utána az elegyet kétszer 125 ml etil-acetáttal kirázzuk, a szerves részeket egyesítjük, kétszer 125 ml vízzel, majd kétszer 125 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot (súlya: 2,01 g) szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon sárga színű, kristályos anyag formájában 1,10 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=O,55 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

HU 217 432 Β

33. példa

4-[N-[(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-metil-aminokarbonilj-benzaldehid

A 32. példában leírt módon eljárva, 1,5 g (7,42 mmol), a 28. példában leírt módon előállított N-metil-N-[(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-metil]-aminból kiindulva, és a nyersterméket kromatográfiás úton tisztítva 0,52 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,4 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 3:1 arányú elegye).

34. példa

2-(Benzoil-amino)-3-oxo-vajsav-metil-észter

5,0 g (0,027 mól) L-aszparaginsav-béta-metil-észter-hidrokloridot 15 ml piridinnel negyedórán át szobahőmérsékleten keverünk, ezalatt a fenti anyagot részben beoldjuk a piridinbe. Utána az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és erélyes keverés közben hozzácsepegtetünk 3,1 ml (3,8 g, 0,027 mól) benzoil-kloridot. Ezután az elegyet másfél órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további félórán át szobahőmérsékleten keverjük, ily módon a köztitermékként előállított N-benzoil-Laszparaginsav-béta-metil-észter oldatához jutunk. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 10 ml ecetsav-anhidridet, és az elegyet 2 órán át 90 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 15 ml vízzel hígítjuk, és a melegítést további negyedórán át folytatjuk. Utána a reakcióelegyet lehűtjük, fölös híg sósavval megsavanyítjuk, és kétszer 75 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, először egyszer 50 ml 2 normál sósavval, utána egyszer 50 ml vízzel, ezt követően háromszor 50 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, utána egyszer 50 ml vízzel, és végül egyszer 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva sűrű olaj formájában 4,3 g cím szerinti vegyületet kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rj-értékei az alábbiak:

R_f futtatóelegy

0,75 diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye 0,25 diklór-metán és metanol 49:1 arányú elegye 0,15 etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegye.

35. példa

2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-ecetsav-metil-észter

A 34. példában leírt módon előállított 2-(benzoilamino)-3-oxo-vajsav-metil-észter 80 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 20 ml foszfor-oxikloridot, és az elegyet 4 órán át forraljuk. Utána szobahőmérsékletre hűtjük, 200 ml jeges vízre öntjük, a vizes elegy pH-ját szilárd kálium-karbonáttal 7,5-re állítjuk, majd kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, egyszer 100 ml vízzel, majd egyszer 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Az így kapott 2,4 g súlyú olajat szilikagélen, flash-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyét használjuk. Ily módon olaj formájában 1,1 g tisztított, cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,4 (futtatóelegy: etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegye).

36. példa

2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-ecetsav

1,1 g (4,8 mmol), a 35. példában leírt módon előállított 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-ecetsav-metil-észtert 15 ml 1 normál nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendálunk, és a szuszpenziót fél órán át enyhén forraljuk. A kapott oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, és 6 normál sósavval megsavanyítjuk. Ily módon 0,82 g cím szerinti vegyület válik ki az elegyből, a termék vékonyréteg-kromatográfiás Rfértékei az alábbiak:

R_f futtatóelegy

0,05 etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegye 0,2 etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegye.

37. példa

2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-bromid

0,203 g (1,0 mmol) 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)etanol (előállítása: 177,353 számú európai szabadalmi bejelentés) és 0,662 g (2,0 mmol) szén-tetrabromid 10 ml dietil-éterrel készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez hozzáadunk 0,524 g (2,0 mmol) trifenil-foszfint, és az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Utána az oldatlan részeket kiszűijük, a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűijük, eluensként kloroformot használunk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,16 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 59-61 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_r értéke=0,22 (futtató oldószer: kloroform).

38. példa

4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-fenil-bromid 8 ml tetrahidrofuránhoz 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 46 mg (1,92 mmol) nátrium-hidridet, és az elegyet 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 278 mg (1,47 mmol) 4-bróm-tiofenolt, és az elegyet negyedórán át 0 °C hőmérsékleten keveijük, így a nátriumsóhoz jutunk. Ezt követően a reakcióelegyhez hozzáadunk 300 mg (1,13 mmol), a 37. példában leírt módon előállított 2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-bromidot, és az elegyet először 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána 20 ml etil-acetáttal hígítjuk, az oldatot egyszer 15 ml vízzel, majd egyszer 15 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűijük, eluensként hexán és dietil-éter 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,26 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 51-53 °C.

39. példa

4-[2-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-benzaldehid 0,50 g (1,34 mmol), a 38. példában leírt módon előállított 4-[2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-tio]-fenilbromidot feloldunk 15 ml vízmentes, desztillált tetrahidrofuránban, és az oldatot -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána hozzáadunk 0,7 ml (1,47 mmol) 2,1 mólos, hexános n-butil-lítium-oldatot, és az elegyet negyedórán át -78 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően hozzá12

HU 217 432 Β adunk 0,30 ml (3,9 mmol) dimetil-formamidot, majd hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni. Ezután 50 ml vízre öntjük, és háromszor 60 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 0,45 g olajat kapunk, amelyet egy szilikagélből készített szűrőágyon átszűrünk, eluensként hexán és dietil-éter 2:1 arányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű szilárd anyag formájában 0,25 g cím szerinti vegyületet kapunk, olvadáspont: 74-76 °C, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,2 (futtatóelegy: hexán és dietil-éter 2:1 arányú elegye).

40-41. példa

4-[(Heteroaril)-metil-tio]-benzaldehid-származékok A 38., majd a 39. példában leírt módon eljárva, és a

2-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-etil-bromid helyett a megfelelő (heteroaril)-metil-halogenidet használva állítjuk elő a cím szerinti, alábbi vegyületeket:

Példa száma

40.

41.

Heteroarilcsoport

5-metil-2-fenil-4-oxazolil

2-fenil-4-oxazolil

42. példa

4-[3-(5-Metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-tio]-benzaldehid

A 38., majd a 39. példában leírt módon eljárva, és 3-(5-metil-2-fenil-4-oxazolil)-propil-bromidból kiindulva állítjuk elő a cím szerinti vegyületet.

43. példa

5-[4-(Metil-amino)-benzil]-tiazolidin-2,4-dion

1,2 g (11,7 mmol) ecetsavanhidridet 0-5 °C hőmérsékletre hűtünk, és hozzácsepegtetünk 0,663 g (14,4 mmol) hangyasavat. Utána az elegyet 2 órán át 50-55 °C hőmérsékleten tartjuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, és 5 ml tetrahidrofuránnal hígítjuk. Ezután hozzáadunk 1,0 g (4,5 mmol) 5-(4-amino-benzil)-tiazolidin-2,4-diont, és a reakcióelegyet éjszakán át keverjük. így köztitermékként az 5-[4-(formil-amino)-benzil]-tiazolidin-2,4dion keletkezik. Az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 5 ml tetrahidrofuránban, és az oldatot 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük. Utána további hűtés közben borán/dimetil-szulfid komplexet adunk hozzá 5,75 ml 2,0 mólos, tetrahidrofurános oldat formájában (11,5 mmol), ennek során gázfejlődést észlelünk. Ezt követően a reakcióelegyet 3 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml metanollal hígítjuk, és 1 órán át keverjük. Ezután 0-5 °C hőmérsékletre hűtjük, az oldat pH-ját vízmentes, gáz alakú sósav bevezetésével 2-re állítjuk, majd ismét 1 órán át forraljuk, ezután lehűtjük, és végül az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 75 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban, és az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves részeket egyesítjük, egyszer 40 ml vízzel, majd egyszer 40 ml telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, vékonyréteg-kromatográfiás R_rértéke=0,7 (futtató oldószer: etil-acetát).

Claims (17)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyama5 tos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés vagy kettős kötés;

   V jelentése -CH=CH- képletű csoport,

   W jelentése kénatom, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport,

   -N(Ri)SO₂-, -CON(Ri)- vagy -N(R')CO- álta10 lános képletű csoport;

   X jelentése oxigénatom,

   Y jelentése nitrogénatom;

   Z jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport,

   15 Z¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport;

   R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3,

   20 vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, kationokkal képzett sói; vagy a bázikus nitrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása

   25 céljából, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, a tiazolidin-2,4-diont egy (II) általános képletű aldehiddel - ahol V, W, X, Y, Z, Z¹ és n jelentése a fenti 30 kondenzáljuk;

   b) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés,

   35 valamely olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy kettős kötés, és V, W, Z, Z¹ és n jelentése a fenti, redukálunk;

   c) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása

   40 céljából, ahol

   W jelentése -CON(R’)- általános képletű csoport, valamely (V) általános képletű sav - ahol X, Y, Z, Z¹ és n jelentése a fenti - aktivált formáját egy (VI) általános képletű aminnal - ahol R¹ és a szaggatott vonal

   45 jelentése a tárgyi körben megadott és R hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport - reagáltatjuk; vagy

   d) az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása céljából, ahol

   W jelentése N(R')SO₂- vagy N(R')CO- általános kép50 letű csoport, valamely (VII) vagy (VIII) általános képletű sav - ahol R jelentése a fenti és a szaggatott vonal jelentése a tárgyi körben megadott - aktivált formáját egy (IX) általános képletű aminnal 55 ahol X, Y, Z, Z¹ és R^l jelentése a fenti - reagáltatjuk, és kívánt esetben az így előállított (I) általános képletű vegyületet egy gyógyászatilag elfogadható, kationnal képzett sójává alakítjuk; vagy az így előállított (I) általános képletű

   60 vegyületet, amely egy bázikus nitrogénatomot tartal13 ι

   HU 217 432 Β máz, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sójává alakítjuk; és/vagy az így előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol W jelentése kénatom, és V, W, X, Y, Z, Z¹ és n jelentése a fenti, oxidáljuk, és így olyan (I) általános képle- 5 tű vegyületet állítunk elő, ahol W jelentése szulfinilcsoport vagy szulfonilcsoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1 vagy 2, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése -CON(R')- általános képletű csoport, és

   Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal X és Y egy oxazol-4-il-csoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 1,

   W jelentése -N(R')CO- általános képletű csoport, és

   Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal egy oxazol-4-il-csoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol n jelentése 2,

   W jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport, és

   Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal X és Y egy oxazol-4-il-csoportot képez, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. 6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Z jelentése 2-fenilcsoport, és

   Z¹ jelentése 5-metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. 7. A 2-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol W jelentése -N(R')SO₂-, -N(R')CO- vagy

   -CON(R’)- általános képletű csoport, és R> jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
8. 8. Eljárás elsősorban emlősök vércukorszintjének csökkentésére használható, olyan gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés vagy kettős kötés, és W, V, X,

   Y, Z, Z¹, R¹ és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a vércukorszint csökkentéséhez szükséges mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel, valamely vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve megfelelő gyógyszerformává alakítjuk.
9. 9. Eljárás elsősorban emlősök vérkoleszterinszintjének csökkentésére használható, olyan gyógyászati készítmény előállítására, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletű, ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyama10 tos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés vagy kettős kötés, és

   W, V, X, Y, Z, Z¹, R¹ és n jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyületet vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sóját 15 tartalmazza, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületnek vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a vérkoleszterinszint csökkentéséhez szükséges mennyiségét a gyógyszerkészítésben szokásos, önmagában ismert módszerekkel va20 lamely vivőanyaggal és/vagy egyéb segédanyagokkal összekeverve megfelelő gyógyszerformává alakítjuk.
10. 10. Az (I) általános képletű - ahol a szaggatott vonal és a vele párhuzamosan futó folyamatos vonal együttes jelentése egy egyszeres kötés vagy 25 kettős kötés;

    Y jelentése -CH=CH- képletű csoport,

    W jelentése kénatom, szulfinilcsoport, szulfonilcsoport,

    -N(Ri)SO₂-, -CON(R')- vagy -N(R')CO- általános képletű csoport;

    30 X jelentése oxigénatom,

    Y jelentése nitrogénatom;

    Z jelentése 1—7 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport;

    Z¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkil35 csoport;

    R¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható, katio40 nokkal képzett sói; vagy a bázikus nitrogénatomot tartalmazó ilyen vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói.
11. 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol

    45 n jelentése 1 vagy 2.
12. 12. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

    W jelentése -CON(R·)- általános képletű csoport, és

    Y jelentése nitrogénatom,

    50 és ezáltal X és Y egy oxazol-4-il-csoportot képez.
13. 13. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek - ahol n jelentése 1,

    W jelentése -N(R')CO- általános képletű csoport, és 55 Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal X és Y egy oxazol-4-il-csoportot képez.
14. 14. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol n jelentése 2,

    60 W jelentése kénatom vagy szulfonilcsoport, és

    HU 217 432 Β

    Y jelentése nitrogénatom, és ezáltal X és Y oxazol-4-il-csoportot képez.
15. 15. A 11. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

    Z jelentése 2-fenilcsoport, és

    Z¹ jelentése 5-metilcsoport.
16. 16. Emlősök vércukorszintjének csökkentésére használható gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a

    10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
17. 17. Emlősök vérkoleszterinszintjének csökkentésére 5 használható gyógyászati készítmény, amely hatóanyagként a 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját és gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.