JP2794640B2 - イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 - Google Patents
イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なベンズイミダゾール誘導体、更に詳
細には次の一般式（Ｉ）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基である］ で表わされるイミダゾール誘導体、およびその製造法、
ならびにこれを有効成分として含有する抗潰瘍剤に関す
る。
細には次の一般式（Ｉ）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基である］ で表わされるイミダゾール誘導体、およびその製造法、
ならびにこれを有効成分として含有する抗潰瘍剤に関す
る。
［従来の技術］ 従来、一般式（Ａ）： （式中、R10及びR11は水素原子又は低級アルキル基を、
R12及びR13少なくとも一方がハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基又はアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、H+＋K+ATP
アーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であること
が知られている（特開昭61−221175号公報）。
R12及びR13少なくとも一方がハロゲン原子、トリフルオ
ロメチル基、低級アルキル基、低級アルコキシ基、低級
アルコキシカルボニル基又はアミノ基を示す） で表わされるベンズイミダゾール誘導体が、H+＋K+ATP
アーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であること
が知られている（特開昭61−221175号公報）。
更にまた、一般式（Ｂ）： （式中、R14およびR15は、それぞれ水素原子又は低級ア
ルキル基を示し、R16およびR17はそれぞれ水素原子、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す） で表わされるイミダゾピリジン誘導体が、H+＋K+ATPア
ーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であることも
知られている（特開昭62−175481号公報）。
ルキル基を示し、R16およびR17はそれぞれ水素原子、低
級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す） で表わされるイミダゾピリジン誘導体が、H+＋K+ATPア
ーゼ阻害作用を有する抗潰瘍剤として有用であることも
知られている（特開昭62−175481号公報）。
［発明が解決しようとする問題点］ 優れた抗潰瘍作用を有し、しかも、安全性等がより優
れた新規な化合物の提供が望まれている。
れた新規な化合物の提供が望まれている。
［問題点を解決するための手段］ かかる実情において、本発明者らは鋭意研究を行なっ
た結果、前記（Ｉ）式で表わされる新規なイミダゾール
誘導体が優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出
し、本発明を完成した。
た結果、前記（Ｉ）式で表わされる新規なイミダゾール
誘導体が優れた胃酸分泌抑制作用を有することを見出
し、本発明を完成した。
前記の公知のベンズイミダゾール誘導体またはイミダ
ゾピリジン誘導体は、イミダゾール環に芳香環が縮合し
ているのに対し、本発明の前記（Ｉ）式で表わされる新
規なイミダゾール誘導体は、イミダゾール環に縮合して
いる芳香環を有していない点で、これらの公知の化合物
とは全く構造が異なる化合物である。
ゾピリジン誘導体は、イミダゾール環に芳香環が縮合し
ているのに対し、本発明の前記（Ｉ）式で表わされる新
規なイミダゾール誘導体は、イミダゾール環に縮合して
いる芳香環を有していない点で、これらの公知の化合物
とは全く構造が異なる化合物である。
本発明のイミダゾール誘導体、抗潰瘍剤としての薬効
が優れ、安全性が高く、安定性、特に溶液中での安定性
が優れているという顕著に優れた効果を奏するものであ
る。
が優れ、安全性が高く、安定性、特に溶液中での安定性
が優れているという顕著に優れた効果を奏するものであ
る。
従って、本発明は抗潰瘍剤として有用な新規なイミダ
ゾール誘導体（Ｉ）を提供するものである。
ゾール誘導体（Ｉ）を提供するものである。
また、本発明はイミダゾール誘導体（Ｉ）を製造する
ための新規な方法を提供するものである。
ための新規な方法を提供するものである。
更にまた、本発明はイミダゾール誘導体（Ｉ）を含有
する抗潰瘍剤を提供するものである。
する抗潰瘍剤を提供するものである。
本発明のイミダゾール誘導体（Ｉ）は、例えば次の一
般式（II）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基であり、Ｘはハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基のような脱離基である］ で表わされる化合物と、２−メルカプトイミダゾールと
を反応させて、次の一般式（III）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記と同じ） で表わされるイミダゾール誘導体を製造し、次いで、一
般式（III）で表わされる化合物を酸化することによっ
て製造される。
般式（II）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基であり、Ｘはハロゲン、トシルオキシ基、メシルオキ
シ基のような脱離基である］ で表わされる化合物と、２−メルカプトイミダゾールと
を反応させて、次の一般式（III）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記と同じ） で表わされるイミダゾール誘導体を製造し、次いで、一
般式（III）で表わされる化合物を酸化することによっ
て製造される。
上記の一般式（II）で表される化合物と２−メルカプ
トイミダゾールとの反応は、ベンゼン、エタノール又は
アセトンのような不活性溶剤中、室温から還流温度まで
の温度で行なうことができる。この反応は、反応で生成
する酸を捕捉するために、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチ
ルアミンのようなアルカリ性物質の存在下に行なうこと
ができる。
トイミダゾールとの反応は、ベンゼン、エタノール又は
アセトンのような不活性溶剤中、室温から還流温度まで
の温度で行なうことができる。この反応は、反応で生成
する酸を捕捉するために、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチ
ルアミンのようなアルカリ性物質の存在下に行なうこと
ができる。
一般式（III）で表される化合物の酸化反応は、それ
自体公知の方法によって行なうことができる。例えば、
一般式（III）で表される化合物を、金属イオン（例え
ば、バナジウム、モリブデン、又はタングステン）の存
在下での過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ｍ−クロ
ロ過安息香酸又は第三ブチルヒドロパーオキシド）、又
は次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を使用して酸化
することにより行なうことができる。この反応は、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、メタノール又は酢酸エチル
のような溶剤中で、−30〜50℃、好ましくは−15〜５℃
の範囲の温度で行なうことができる。
自体公知の方法によって行なうことができる。例えば、
一般式（III）で表される化合物を、金属イオン（例え
ば、バナジウム、モリブデン、又はタングステン）の存
在下での過酸化水素、有機過酸化物（例えば、ｍ−クロ
ロ過安息香酸又は第三ブチルヒドロパーオキシド）、又
は次亜塩素酸ナトリウムのような酸化剤を使用して酸化
することにより行なうことができる。この反応は、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、メタノール又は酢酸エチル
のような溶剤中で、−30〜50℃、好ましくは−15〜５℃
の範囲の温度で行なうことができる。
本明細書において、炭素数１〜６のアルキルの例とし
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキ
シル等を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキ
シ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、シクロプロポキシ等を挙げることができ
る。炭素数２〜６のアルキルの例としては、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等を挙げることができ
る。R2で表わされる炭素数１〜４のアルコキシ基を有す
る炭素数２〜６のアルキルにおいて、炭素数１〜４のア
ルコキシ基は、炭素数２〜６のアルキルの窒素原子に結
合していない末端の炭素原子に結合していることが好ま
しい。炭素数１〜６のアルコキシ基の例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ等を挙げることができる。ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れで
あってもよい。
ては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、
ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、
ｉ−ペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキ
シル等を挙げることができる。炭素数１〜４のアルコキ
シ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ
−ブトキシ、シクロプロポキシ等を挙げることができ
る。炭素数２〜６のアルキルの例としては、エチル、ｎ
−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ネオペンチ
ル、ｎ−ヘキシル、ｉ−ヘキシル等を挙げることができ
る。R2で表わされる炭素数１〜４のアルコキシ基を有す
る炭素数２〜６のアルキルにおいて、炭素数１〜４のア
ルコキシ基は、炭素数２〜６のアルキルの窒素原子に結
合していない末端の炭素原子に結合していることが好ま
しい。炭素数１〜６のアルコキシ基の例としては、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ
−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオ
キシ、ヘキシルオキシ等を挙げることができる。ハロゲ
ン原子としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の何れで
あってもよい。
本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物として
は、下記の化合物を例示することができる。
は、下記の化合物を例示することができる。
即ち、本発明のイミダゾール誘導体の代表的化合物
を、前記一般式（Ｉ）で表わしたとき、式中の、R1、
R2、R3、R4、R5及びR6が、それぞれ第１表に示される基
である化合物である。
を、前記一般式（Ｉ）で表わしたとき、式中の、R1、
R2、R3、R4、R5及びR6が、それぞれ第１表に示される基
である化合物である。
第１表において、略号は下記のものを意味する。
H:水素原子、Me:メチル基、Et:エチル基、 Pr:プロピル基、ｉ−Pr:イソプロピル基、 Bu:ブチル基、CF3:トリフルオロメチル基。
かくして得られる本発明化合物（Ｉ）の代表的化合物
について薬理効果を試験した結果は次の通りである。
について薬理効果を試験した結果は次の通りである。
（１）H+＋K+ATPアーゼ阻害作用（その１） フォルト（Forte）らの方法［ジャーナル・オブ・ア
プライド・フィジオロジイ（J.Applied Physiol.）32,7
14〜717（1972）］に従い、ウサギ胃粘膜の胃酸分泌細
胞を分離し、H+＋K+ATPアーゼを含むベシクルはフィコ
ールの不連続密度勾配中で遠心分離することにより調製
した。5mMイミダゾール緩衝液（pH6.0）、試験物質とし
て２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルス
ルフィニル］イミダゾール（実施例１）を２×10-4M含
む溶液0.5ml中で酵素を室温で25分間インキュベートし
たのち、37℃に移しさらに５分間放置した。4mM塩化マ
グネシウム、80mMイミダゾール緩衝液（pH7.4）、20mM
塩化カリウム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加えて、37
℃で15分間反応させたのち、24％トリクロロ酢酸1mlを
加えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Taus
sky）およびショール（Shorr）の方法［ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）20
2,675−685（1953）］に従って定量した。K+依存性ATP
アーゼ活性は、塩化カリウムを含まない時の活性を差し
引いて求めた。その結果、上記試験物質のH+＋K+ATPア
ーゼ阻害率は73.1％であった。
プライド・フィジオロジイ（J.Applied Physiol.）32,7
14〜717（1972）］に従い、ウサギ胃粘膜の胃酸分泌細
胞を分離し、H+＋K+ATPアーゼを含むベシクルはフィコ
ールの不連続密度勾配中で遠心分離することにより調製
した。5mMイミダゾール緩衝液（pH6.0）、試験物質とし
て２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルス
ルフィニル］イミダゾール（実施例１）を２×10-4M含
む溶液0.5ml中で酵素を室温で25分間インキュベートし
たのち、37℃に移しさらに５分間放置した。4mM塩化マ
グネシウム、80mMイミダゾール緩衝液（pH7.4）、20mM
塩化カリウム及び4mMATPを含む溶液0.5mlを加えて、37
℃で15分間反応させたのち、24％トリクロロ酢酸1mlを
加えて反応を止め、遊離した無機リンをトスキー（Taus
sky）およびショール（Shorr）の方法［ジャーナル・オ
ブ・バイオロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）20
2,675−685（1953）］に従って定量した。K+依存性ATP
アーゼ活性は、塩化カリウムを含まない時の活性を差し
引いて求めた。その結果、上記試験物質のH+＋K+ATPア
ーゼ阻害率は73.1％であった。
（２）H+＋K+ATPアーゼ阻害作用（その２） 各濃度の試験物質を含む5mMイミダゾール緩衝液（pH
6.0又は7.4）の溶液0.5ml中で、H+＋K+ATPアーゼ阻害作
用（その１）におけると同様の方法で調製した酵素を加
え、室温で25分間インキュベートした後、37℃に移し更
に５分間放置した。H+＋K+ATPアーゼ阻害作用（その
１）におけると同様にしてATPアーゼの活性を求め、そ
の結果を第２表に示す。
6.0又は7.4）の溶液0.5ml中で、H+＋K+ATPアーゼ阻害作
用（その１）におけると同様の方法で調製した酵素を加
え、室温で25分間インキュベートした後、37℃に移し更
に５分間放置した。H+＋K+ATPアーゼ阻害作用（その
１）におけると同様にしてATPアーゼの活性を求め、そ
の結果を第２表に示す。
（３）胃酸分泌抑制作用（その１） 常法［シェイ・エッチら、ガストロエンテロロジイ
（Shay,H.et al,.Gasttroenterology）５,43−61（194
5）］に従い体重200〜250gのドンリュウ（Donryu）系雄
性ラットを24時間絶食させた後（ただし、水の摂取は自
由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結さつし、被
検化合物２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベン
ジルスルフィニル］イミダゾール（実施例１）を十二指
腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を取出し胃
液を採取した。酸度（Acid output）は、自動滴定装置
を用い、0.1N水酸化ナトリウムでpH7.0まで滴定し、得
られた値を、同様に処置したが但し被検化合物を与えて
いない対照動物の血と比較した。その結果、上記被検化
合物は胃酸分泌を投与量10mg/kgで75.9％抑制し、投与
量30mg/kgで94.5％抑制した。
（Shay,H.et al,.Gasttroenterology）５,43−61（194
5）］に従い体重200〜250gのドンリュウ（Donryu）系雄
性ラットを24時間絶食させた後（ただし、水の摂取は自
由）、エーテル麻酔下で開腹し、幽門部を結さつし、被
検化合物２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベン
ジルスルフィニル］イミダゾール（実施例１）を十二指
腸内に投与した。４時間後に動物を殺し、胃を取出し胃
液を採取した。酸度（Acid output）は、自動滴定装置
を用い、0.1N水酸化ナトリウムでpH7.0まで滴定し、得
られた値を、同様に処置したが但し被検化合物を与えて
いない対照動物の血と比較した。その結果、上記被検化
合物は胃酸分泌を投与量10mg/kgで75.9％抑制し、投与
量30mg/kgで94.5％抑制した。
（４）胃酸分泌抑制作用（その２） 雄性ビーグル犬を用いて作成したHeidenhain pouch犬
を絶食後、胃酸分泌刺激薬として塩酸ヒスタミンを160
μg/kg/hrの用量で静脈内に持続投与した。胃液を15分
間隔で採取し胃液量及び酸度を測定し、酸排出量（mEq/
15min）を算出した。
を絶食後、胃酸分泌刺激薬として塩酸ヒスタミンを160
μg/kg/hrの用量で静脈内に持続投与した。胃液を15分
間隔で採取し胃液量及び酸度を測定し、酸排出量（mEq/
15min）を算出した。
薬物として、実施例で得られたイミダゾール誘導体
を、ヒスタミン投与開始１時間後に静脈内投与した場合
の総酸排出量を求め、上記薬物を投与しなかった対照の
場合の総酸排出量に対する割合として胃酸分泌抑制率を
求めた。薬物を3mg/kg投与した場合の、胃酸分泌抑制率
を第３表に示す。
を、ヒスタミン投与開始１時間後に静脈内投与した場合
の総酸排出量を求め、上記薬物を投与しなかった対照の
場合の総酸排出量に対する割合として胃酸分泌抑制率を
求めた。薬物を3mg/kg投与した場合の、胃酸分泌抑制率
を第３表に示す。
別の試験で、ビーグル犬に、実施例で得られたイミダ
ゾール誘導体をヒスタミン投与開始２時間前に経口投与
した他は上記と同様にして酸排出量を求めた。胃酸分泌
抑制率は、薬物を投与した場合の総酸排出量の、賦形剤
のみを投与した対照の場合の総酸排出量に対する割合と
して求めた。薬物を10mg/kg投与した場合の、胃酸分泌
抑制率を第４表に示す。
ゾール誘導体をヒスタミン投与開始２時間前に経口投与
した他は上記と同様にして酸排出量を求めた。胃酸分泌
抑制率は、薬物を投与した場合の総酸排出量の、賦形剤
のみを投与した対照の場合の総酸排出量に対する割合と
して求めた。薬物を10mg/kg投与した場合の、胃酸分泌
抑制率を第４表に示す。
（５）急性毒性試験 体重約190gの雄性SDラットに、実施例８で得られた化
合物を経口投与した。ラットを２日間観察した。MLDを1
000mg/kg以上であった。
合物を経口投与した。ラットを２日間観察した。MLDを1
000mg/kg以上であった。
本発明化合物（Ｉ）は経口、非経口のいずれにおいて
も投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があ
げられ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デン
プン、カルボキシルメチルセルロースカルシウムなど
が、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。
も投与できる。経口投与剤の剤型としては、例えば、錠
剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤およびシロップ剤等があ
げられ、非経口投与剤の剤型としては注射剤等があげら
れる。これらの調製には、通常の賦形剤、崩壊剤、結合
剤、滑沢剤、色素、希釈剤などが用いられる。賦形剤と
しては、ブドウ糖、乳糖などが、崩壊剤としては、デン
プン、カルボキシルメチルセルロースカルシウムなど
が、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タル
クなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ゼラチン、ポリビニルピロリドンなどが用いられ
る。
投与量は、通常成人において、注射剤で１日約1mg〜5
0mg、経口投与で１日約10mg〜500mgであるが、年令、症
状等により増減することができる。
0mg、経口投与で１日約10mg〜500mgであるが、年令、症
状等により増減することができる。
次に実施例を挙げて本発明を説明する。
［実施例１］ ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルスル
フィニル］イミダゾール： （ｉ）２−メトキシアセタミド安息香酸メチル アントラニル酸メチル3.02g（20ミルモル）を塩化メ
チレン30mlに溶解し、トリエチルアミン2.22g（22ミリ
モル）を加え、氷冷下メトキシアセチルクロリド2.39g
（22ミリモル）の塩化メチレン15ml溶液を滴下し、１時
間撹拌した。反応混合物に氷を加え1N−NaOHでアルカリ
性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を分取し3N
−HCl、6N−HCl、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3.6gの
標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.56 （s,3H） 3.93 （s,3H） 4.05 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルアル
コール 水素化アルミニウムリチウム912mg（24ミリモル）を
乾燥THF40mlに懸濁し、氷冷撹拌下、上記（ｉ）で得ら
れた２−メトキシアセタミド安息香酸メチル3.6g（16.1
ミリモル）の乾燥THF10ml溶液を、10分間かけて滴下し
た。１時間撹拌後、反応混合物に飽和硫酸ナトリウム溶
液を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムで精製し1.2gの標記化合物を無色油状
物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.38 （s,3H） 3.2−3.4 （m,2H） 3.5−3.7 （m,2H） 4.63 （s,2H） 6.5−7.3 （m,4H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： 上記（ii）で得た２−（２−メトキシエチルアミノ）
ベンジルアルコール1.2g（6.6ミリモル）を塩化メチレ
ン10mlに溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニル0.62ml（8.6
ミリモル）の塩化メチレン2ml溶液を10分間で滴下し
た。さらに室温で15分間撹拌した後溶媒を減圧留去し、
残渣に２−メルカプトイミダゾール1.32g（13.2ミリモ
ル）及びエタノール10mlを加え、室温で1.5時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣に氷を加えた後、1N−NaOH
でアルカリ性としクロロホルムで抽出した。有機層を分
取し水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
で精製し、1.52gの標記化合物を無色油状物として得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.44 （s,3H） 3.2−3.5 （m,2H） 3.6−3.8 （m,2H） 4.13 （s,2H） 6.4−7.2 （m,4H） 7.00 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： 上記（iii）で得た２−［２−（２−メトキシエチル
アミノ）ベンジルチオ］イミダゾール1.45g（5.5ミリモ
ル）を塩化メチレン13ml、メタノール13ml及び酢酸1.3m
lの混合溶媒に溶解し、氷冷下、35％過酸化水素水2.6ml
及びメタバナジン酸アンモニウム37mgを加え、同温度で
2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を加えた。
クロロホルムで抽出した後、有機層を1N−NaOHで抽出し
た。水層に20％塩化アンモニウム溶液を加えアンモニア
アルカリ性とし、析出した油状物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウム乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣にエーテルを
加え結晶化させ、760mgの標記化合物を白色結晶性粉末
として得た。
フィニル］イミダゾール： （ｉ）２−メトキシアセタミド安息香酸メチル アントラニル酸メチル3.02g（20ミルモル）を塩化メ
チレン30mlに溶解し、トリエチルアミン2.22g（22ミリ
モル）を加え、氷冷下メトキシアセチルクロリド2.39g
（22ミリモル）の塩化メチレン15ml溶液を滴下し、１時
間撹拌した。反応混合物に氷を加え1N−NaOHでアルカリ
性とした後クロロホルムで抽出した。有機層を分取し3N
−HCl、6N−HCl、水及び飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、3.6gの
標記化合物を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.56 （s,3H） 3.93 （s,3H） 4.05 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルアル
コール 水素化アルミニウムリチウム912mg（24ミリモル）を
乾燥THF40mlに懸濁し、氷冷撹拌下、上記（ｉ）で得ら
れた２−メトキシアセタミド安息香酸メチル3.6g（16.1
ミリモル）の乾燥THF10ml溶液を、10分間かけて滴下し
た。１時間撹拌後、反応混合物に飽和硫酸ナトリウム溶
液を加え、有機層を分取し、溶媒を減圧留去し、残渣を
シリカゲルカラムで精製し1.2gの標記化合物を無色油状
物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.38 （s,3H） 3.2−3.4 （m,2H） 3.5−3.7 （m,2H） 4.63 （s,2H） 6.5−7.3 （m,4H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： 上記（ii）で得た２−（２−メトキシエチルアミノ）
ベンジルアルコール1.2g（6.6ミリモル）を塩化メチレ
ン10mlに溶解し、氷冷撹拌下塩化チオニル0.62ml（8.6
ミリモル）の塩化メチレン2ml溶液を10分間で滴下し
た。さらに室温で15分間撹拌した後溶媒を減圧留去し、
残渣に２−メルカプトイミダゾール1.32g（13.2ミリモ
ル）及びエタノール10mlを加え、室温で1.5時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去し、残渣に氷を加えた後、1N−NaOH
でアルカリ性としクロロホルムで抽出した。有機層を分
取し水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム
で精製し、1.52gの標記化合物を無色油状物として得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝3.44 （s,3H） 3.2−3.5 （m,2H） 3.6−3.8 （m,2H） 4.13 （s,2H） 6.4−7.2 （m,4H） 7.00 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： 上記（iii）で得た２−［２−（２−メトキシエチル
アミノ）ベンジルチオ］イミダゾール1.45g（5.5ミリモ
ル）を塩化メチレン13ml、メタノール13ml及び酢酸1.3m
lの混合溶媒に溶解し、氷冷下、35％過酸化水素水2.6ml
及びメタバナジン酸アンモニウム37mgを加え、同温度で
2.5時間撹拌した。反応終了後、飽和重曹水を加えた。
クロロホルムで抽出した後、有機層を1N−NaOHで抽出し
た。水層に20％塩化アンモニウム溶液を加えアンモニア
アルカリ性とし、析出した油状物をクロロホルムで抽出
した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナ
トリウム乾燥した。溶媒を減圧留去し残渣にエーテルを
加え結晶化させ、760mgの標記化合物を白色結晶性粉末
として得た。
IRν（KBr）:cm-1 3390,1605,1585,1525,1475,1310,1105,1000,885,745,
505.1 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1 v/v） δ＝3.04−3.38 （m,2H） 3.34 （s,3H） 3.44−3.70 （m,2H） 4.26 and 4.56 （each d,2H,J＝14Hz） 5.08 （m,1H） 6.4−7.3 （m,6H） 融点:126〜128℃（分解） ［実施例２］ ２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）イソプロポキシ酢酸： 金属ナトリウム8.4gをイソプロピルアルコール160ml
に加熱溶解させ、約50℃でブロモ酢酸20.9gのイソプロ
ピルアルコール20ml溶液を10分かけて添加し、さらに１
時間加熱還流した。濃塩酸を加え溶媒を減圧留去し、残
渣にエーテルを加え無機塩を濾別し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。エーテルを留去し残渣を減圧蒸留し、淡
黄色油状物である標題化合物5.37g（収率30.3％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.23 （d,6H,J＝6Hz） 3.73 （m,1H） 4.12 （s,2H） 8.79 （bs,1H） 沸点:83〜87℃/5〜6mmHg （ii）イソプロポキシアセチルクロリド： イソプロポキシ酢酸5.37g（46ミリモル）に塩化チオ
ニル3.7mlを加え室温下一晩撹拌し、さらに55℃で1.5時
間加熱撹拌した。反応溶液をこのまま減圧蒸留し、無色
油状物である標題化合物4.43g（収率71.3％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.21 （d,6H,J＝6Hz） 3.72 （m,1H） 4.40 （s,2H） 沸点:70℃/77mmHg （iii）メチル（２−イソプロポキシアセトアミド）ベ
ンゾアート： アントラニル酸メチル4.90g（33ミリモル）とトリエ
チルアミン6.1mlをジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷
下イソプロポキシアセチルクロリド4.43g（33ミリモ
ル）のジクロルメタン20ml溶液を15分間かけて滴下し、
滴下後室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸ナト
リウム溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣の淡褐色油状物である標題化合物5.59g（収率68.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （d,6H,J＝6Hz） 3.74 （m,2H） 3.92 （s,3H） 4.09 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） 11.74 （bs,1H） （iv）２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベンジ
ルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.12gをテトラヒドロフ
ラン50mlに懸濁させ、氷冷下メチル（２−イソプロポキ
シアセトアミド）ベンゾアート5.59gのテトラヒドロフ
ラン20ml溶液を15分かけて滴下し、さらに１時間加熱還
流した。氷冷下、飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後有機
層を得、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホル
ムを留去し残渣の淡褐色油状物である標題化合物5.19g
（純度89.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.17 （d,6H,J＝6Hz） 3.28 （t,2H,J＝5Hz） 3.3−3.8 （m,3H） 4.63 （s,2H） 6.4−7.3 （m,4H） （ｖ）２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）
ベンジルチオ］イミダゾール： 前記（iv）で得た２−（２−イソプロポキシエチルア
ミノ）ベンジルアルコール5.19g（22ミリモル）をジク
ロルメタン50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.4mlの
ジクロルメタン10ml溶解を10分かけて滴下し、さらに30
分撹拌した。溶媒を留去して得た淡黄色結晶を、２−メ
ルカプトイミダゾール2.66gのエタノール27ml溶液に15
分間かけて加え、室温下さらに30分間撹拌した。エタノ
ールを留去し、残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウ
ム溶液を加え有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−ヘキサンか
ら結晶化させた。これを濾取し、白色結晶性粉末である
標題化合物2.40g（収率37.0％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： δ＝1.20 （t,6H,J＝6Hz） 3.34 （t,2H,J＝5Hz） 3.4−3.9 （m,3H） 4.12 （s,2H） 6.3−7.3 （m,4H） 6.98 （s,2H） （vi）２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール1.50g（5.2ミリモル）をジクロ
ルメタン15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混合溶
媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及びメタ
バナジン酸アンモニウム48mgを加え２時間撹拌した。反
応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取
し、これに0.2N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加え水層
を分取した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液60mlを少
しずつ加え析出する油状物をクロロホルムで抽出し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残
渣をエーテルから結晶化させ、これを濾取し、白色結晶
性粉末である標題化合物1.20g（収率75.8％）を得た。
505.1 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1 v/v） δ＝3.04−3.38 （m,2H） 3.34 （s,3H） 3.44−3.70 （m,2H） 4.26 and 4.56 （each d,2H,J＝14Hz） 5.08 （m,1H） 6.4−7.3 （m,6H） 融点:126〜128℃（分解） ［実施例２］ ２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）イソプロポキシ酢酸： 金属ナトリウム8.4gをイソプロピルアルコール160ml
に加熱溶解させ、約50℃でブロモ酢酸20.9gのイソプロ
ピルアルコール20ml溶液を10分かけて添加し、さらに１
時間加熱還流した。濃塩酸を加え溶媒を減圧留去し、残
渣にエーテルを加え無機塩を濾別し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。エーテルを留去し残渣を減圧蒸留し、淡
黄色油状物である標題化合物5.37g（収率30.3％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.23 （d,6H,J＝6Hz） 3.73 （m,1H） 4.12 （s,2H） 8.79 （bs,1H） 沸点:83〜87℃/5〜6mmHg （ii）イソプロポキシアセチルクロリド： イソプロポキシ酢酸5.37g（46ミリモル）に塩化チオ
ニル3.7mlを加え室温下一晩撹拌し、さらに55℃で1.5時
間加熱撹拌した。反応溶液をこのまま減圧蒸留し、無色
油状物である標題化合物4.43g（収率71.3％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.21 （d,6H,J＝6Hz） 3.72 （m,1H） 4.40 （s,2H） 沸点:70℃/77mmHg （iii）メチル（２−イソプロポキシアセトアミド）ベ
ンゾアート： アントラニル酸メチル4.90g（33ミリモル）とトリエ
チルアミン6.1mlをジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷
下イソプロポキシアセチルクロリド4.43g（33ミリモ
ル）のジクロルメタン20ml溶液を15分間かけて滴下し、
滴下後室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸ナト
リウム溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液で順次
洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣の淡褐色油状物である標題化合物5.59g（収率68.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （d,6H,J＝6Hz） 3.74 （m,2H） 3.92 （s,3H） 4.09 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） 11.74 （bs,1H） （iv）２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベンジ
ルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.12gをテトラヒドロフ
ラン50mlに懸濁させ、氷冷下メチル（２−イソプロポキ
シアセトアミド）ベンゾアート5.59gのテトラヒドロフ
ラン20ml溶液を15分かけて滴下し、さらに１時間加熱還
流した。氷冷下、飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後有機
層を得、溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解さ
せ、水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホル
ムを留去し残渣の淡褐色油状物である標題化合物5.19g
（純度89.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.17 （d,6H,J＝6Hz） 3.28 （t,2H,J＝5Hz） 3.3−3.8 （m,3H） 4.63 （s,2H） 6.4−7.3 （m,4H） （ｖ）２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）
ベンジルチオ］イミダゾール： 前記（iv）で得た２−（２−イソプロポキシエチルア
ミノ）ベンジルアルコール5.19g（22ミリモル）をジク
ロルメタン50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.4mlの
ジクロルメタン10ml溶解を10分かけて滴下し、さらに30
分撹拌した。溶媒を留去して得た淡黄色結晶を、２−メ
ルカプトイミダゾール2.66gのエタノール27ml溶液に15
分間かけて加え、室温下さらに30分間撹拌した。エタノ
ールを留去し、残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウ
ム溶液を加え有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製し、エーテル−ヘキサンか
ら結晶化させた。これを濾取し、白色結晶性粉末である
標題化合物2.40g（収率37.0％）を得た。1 H−NMR（CDCl3）δ： δ＝1.20 （t,6H,J＝6Hz） 3.34 （t,2H,J＝5Hz） 3.4−3.9 （m,3H） 4.12 （s,2H） 6.3−7.3 （m,4H） 6.98 （s,2H） （vi）２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−イソプロポキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール1.50g（5.2ミリモル）をジクロ
ルメタン15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混合溶
媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及びメタ
バナジン酸アンモニウム48mgを加え２時間撹拌した。反
応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取
し、これに0.2N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加え水層
を分取した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液60mlを少
しずつ加え析出する油状物をクロロホルムで抽出し無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残
渣をエーテルから結晶化させ、これを濾取し、白色結晶
性粉末である標題化合物1.20g（収率75.8％）を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3360、2970、2950、2850、1600、1580、1520、1460、
1320、1310、1265、1150、1130、1100、1080、1035、75
0、5001 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.21 （d,6H,J＝6Hz） 3.26 （t,2H,J＝5Hz） 3.5−3.8 （m,3H） 4.31 （d,1H,J＝14Hz） 4.54 （d,1H,J＝14Hz） 6.4−7.3 （m,4H） 7.21 （s,2H） 融点:140〜142℃（分解） ［実施例３］ ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−メトキシアセトアミド−５−メチ
ル）ベンゾアート： ５−メチルアントラニル酸メチル4.00g（24ミリモ
ル）とトリエチルアミン5.2mlをジクロルメタン40mlに
溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド3.42g（32ミ
リモル）のジクロルメタン10ml溶液を15分間かけて滴下
し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸
ナトリウム溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液で
順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去
し、淡褐色結晶である標題化合物5.50g（収率95.7％）
を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.33 （s,3H） 3.56 （s,3H） 3.93 （s,3H） 4.05 （s,2H） 7.1−8.7 （m,3H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム1.76gをテトラヒドロフ
ラン55mlに懸濁させ、氷冷下メチル（２−メトキシアセ
トアミド−５−メチル）ベンゾアート5.50g（23ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン20ml溶液を15分かけて滴下
し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、飽和硫酸ナト
リウム溶液で分解後有機層を得、溶媒を留去した。残渣
をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、クロロホルムを留去し残渣の淡褐色油状物で
ある標題化合物4.8g（純度92.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.23 （s,3H） 3.1−3.7 （m,4H） 3.37 （s,3H） 4.60 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５
−メチルベンジルチオ］イミダゾール： 上記（ii）で得た２−（２−メトキシエチルアミノ）
−５−メチルベンジルアルコール4.88g（23ミリモル）
をジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.
5mlのジクロルメタン10ml溶液を15分かけて滴下し、さ
らに室温で30分撹拌した。溶媒を留去して得た残渣の油
状物をジクロルメタン15mlに溶解し、２−メルカプトイ
ミダゾール2.78gのエタノール30ml溶液に15分間かけて
加えた後、室温下30分撹拌した。エタノールを留去し、
残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム溶液を加え有
機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である標題化合物
4.91g（収率76.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.15 （s,3H） 3.35 （t,2H,J＝5Hz） 3.43 （s,3H） 3.72 （t,2H,J＝5Hz） 4.11 （s,2H） 6.4−7.0 （m,3H） 7.01 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）を
ジクロルメタン15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの
混合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及
びメタバナジン酸アンモニウム46mgを加え２時間撹拌し
た。反応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層
を分取した。さらに0.05N−水酸化ナトリウム溶液20ml
で洗浄し、これに1N−水酸化ナトリウム溶液10mlを加え
水層を抽出した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液40ml
を少しずつ加え析出する結晶を濾取し、エーテルおよび
水で十分に洗浄し、淡褐色結晶性粉末である標題化合物
1.04g（収率65.5％）を得た。
1320、1310、1265、1150、1130、1100、1080、1035、75
0、5001 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.21 （d,6H,J＝6Hz） 3.26 （t,2H,J＝5Hz） 3.5−3.8 （m,3H） 4.31 （d,1H,J＝14Hz） 4.54 （d,1H,J＝14Hz） 6.4−7.3 （m,4H） 7.21 （s,2H） 融点:140〜142℃（分解） ［実施例３］ ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−メトキシアセトアミド−５−メチ
ル）ベンゾアート： ５−メチルアントラニル酸メチル4.00g（24ミリモ
ル）とトリエチルアミン5.2mlをジクロルメタン40mlに
溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド3.42g（32ミ
リモル）のジクロルメタン10ml溶液を15分間かけて滴下
し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸
ナトリウム溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム溶液で
順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を留去
し、淡褐色結晶である標題化合物5.50g（収率95.7％）
を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.33 （s,3H） 3.56 （s,3H） 3.93 （s,3H） 4.05 （s,2H） 7.1−8.7 （m,3H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム1.76gをテトラヒドロフ
ラン55mlに懸濁させ、氷冷下メチル（２−メトキシアセ
トアミド−５−メチル）ベンゾアート5.50g（23ミリモ
ル）のテトラヒドロフラン20ml溶液を15分かけて滴下
し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、飽和硫酸ナト
リウム溶液で分解後有機層を得、溶媒を留去した。残渣
をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、クロロホルムを留去し残渣の淡褐色油状物で
ある標題化合物4.8g（純度92.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.23 （s,3H） 3.1−3.7 （m,4H） 3.37 （s,3H） 4.60 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５
−メチルベンジルチオ］イミダゾール： 上記（ii）で得た２−（２−メトキシエチルアミノ）
−５−メチルベンジルアルコール4.88g（23ミリモル）
をジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.
5mlのジクロルメタン10ml溶液を15分かけて滴下し、さ
らに室温で30分撹拌した。溶媒を留去して得た残渣の油
状物をジクロルメタン15mlに溶解し、２−メルカプトイ
ミダゾール2.78gのエタノール30ml溶液に15分間かけて
加えた後、室温下30分撹拌した。エタノールを留去し、
残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム溶液を加え有
機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である標題化合物
4.91g（収率76.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.15 （s,3H） 3.35 （t,2H,J＝5Hz） 3.43 （s,3H） 3.72 （t,2H,J＝5Hz） 4.11 （s,2H） 6.4−7.0 （m,3H） 7.01 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−５−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）を
ジクロルメタン15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの
混合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及
びメタバナジン酸アンモニウム46mgを加え２時間撹拌し
た。反応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層
を分取した。さらに0.05N−水酸化ナトリウム溶液20ml
で洗浄し、これに1N−水酸化ナトリウム溶液10mlを加え
水層を抽出した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液40ml
を少しずつ加え析出する結晶を濾取し、エーテルおよび
水で十分に洗浄し、淡褐色結晶性粉末である標題化合物
1.04g（収率65.5％）を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3320、2990、2910、2850、2810、1600、1525、1475、
1440、1420、1310、1125、1110、1020、970、795、7851 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝2.14 （s,3H） 3.24 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.64 （t,2H,J＝5Hz） 4.30 （d,1H,J＝13Hz） 4.50 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.1 （m,3H） 7.23 （s,2H） 融点:147〜149℃（分解） ［実施例４］ ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−メトキシアセトアミド−６−メチ
ル）ベンゾアート： メチル（２−アミノ−６−メチル）ベンゾアート5.00
g（30ミリモル）とトリエチルアミン5.0gをジクロルメ
タン50mlに溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド4.
67g（43ミリモル）のジクロルメタン10ml溶液を15分間
かけて滴下し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合
物を水、6N−塩酸、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の淡褐色油状物である
標題化合物7.67g（純度93.6％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.44 （s,3H） 3.52 （s,3H） 3.94 （s,3H） 4.00 （s,2H） 6.8−7.3 （m,3H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.28gを乾燥エーテル45m
lに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル（２−メ
トキシアセトアミド−６−メチル）ベンゾアート7.76g
（30ミリモル）の乾燥エーテル20ml溶液を20分かけて滴
下し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、飽和硫酸ナ
トリウム溶液で分解後有機層を得、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡褐色結晶である標題
化合物5.42g（収率91.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.31 （s,3H） 3.27 （t,2H,J＝5Hz） 3.36 （s,3H） 3.60 （t,2H,J＝5Hz） 4.69 （s,2H） 6.3−7.2 （m,3H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ−６−
メチル）ベンジルチオ］イミダゾール： ２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチルベン
ジルアルコール5.42g（28ミリモル）をジクロルメタン5
5mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.7mlのジクロルメタ
ン10ml溶液を10分かけて滴下し、さらに30分撹拌した。
溶媒を留去して得た残渣の淡黄色結晶を２−メルカプト
イミダゾール3.36gのエタノール35ml溶液に15分間かけ
て添加し、室温下さらに30分撹拌した。エタノールを留
去し、残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウムを加え
有機層を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、白色結晶である標題化合物5.27g
（収率68.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.21 （s,3H） 3.32 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.71 （t,2H,J＝5Hz） 4.20 （s,2H） 6.3−7.1 （m,3H） 7.03 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）を
クロロホルム15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混
合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及び
メタバナジン酸アンモニウム48mgを加え1.5時間撹拌し
た。反応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層
を分取した。さらに0.05N−水酸化ナトリウム溶液20ml
で洗浄し、これに0.5N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加
え水層を抽出した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液15
mlを少しずつ加え析出する油状物をクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留
去し、残渣をエーテルから結晶化させ、これを濾取し、
白色結晶性粉末である標題化合物1.09g（収率68.7％）
を得た。
1440、1420、1310、1125、1110、1020、970、795、7851 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝2.14 （s,3H） 3.24 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.64 （t,2H,J＝5Hz） 4.30 （d,1H,J＝13Hz） 4.50 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.1 （m,3H） 7.23 （s,2H） 融点:147〜149℃（分解） ［実施例４］ ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−メトキシアセトアミド−６−メチ
ル）ベンゾアート： メチル（２−アミノ−６−メチル）ベンゾアート5.00
g（30ミリモル）とトリエチルアミン5.0gをジクロルメ
タン50mlに溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド4.
67g（43ミリモル）のジクロルメタン10ml溶液を15分間
かけて滴下し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合
物を水、6N−塩酸、水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣の淡褐色油状物である
標題化合物7.67g（純度93.6％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.44 （s,3H） 3.52 （s,3H） 3.94 （s,3H） 4.00 （s,2H） 6.8−7.3 （m,3H） （ii）２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.28gを乾燥エーテル45m
lに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル（２−メ
トキシアセトアミド−６−メチル）ベンゾアート7.76g
（30ミリモル）の乾燥エーテル20ml溶液を20分かけて滴
下し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、飽和硫酸ナ
トリウム溶液で分解後有機層を得、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡褐色結晶である標題
化合物5.42g（収率91.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.31 （s,3H） 3.27 （t,2H,J＝5Hz） 3.36 （s,3H） 3.60 （t,2H,J＝5Hz） 4.69 （s,2H） 6.3−7.2 （m,3H） （iii）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ−６−
メチル）ベンジルチオ］イミダゾール： ２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチルベン
ジルアルコール5.42g（28ミリモル）をジクロルメタン5
5mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.7mlのジクロルメタ
ン10ml溶液を10分かけて滴下し、さらに30分撹拌した。
溶媒を留去して得た残渣の淡黄色結晶を２−メルカプト
イミダゾール3.36gのエタノール35ml溶液に15分間かけ
て添加し、室温下さらに30分撹拌した。エタノールを留
去し、残渣にクロロホルムと５％炭酸ナトリウムを加え
有機層を分取し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロ
ホルムを留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、白色結晶である標題化合物5.27g
（収率68.4％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.21 （s,3H） 3.32 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.71 （t,2H,J＝5Hz） 4.20 （s,2H） 6.3−7.1 （m,3H） 7.03 （s,2H） （iv）２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−メトキシエチルアミノ）−６−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）を
クロロホルム15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混
合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及び
メタバナジン酸アンモニウム48mgを加え1.5時間撹拌し
た。反応終了後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層
を分取した。さらに0.05N−水酸化ナトリウム溶液20ml
で洗浄し、これに0.5N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加
え水層を抽出した。水層に1N−塩化アンモニウム溶液15
mlを少しずつ加え析出する油状物をクロロホルムで抽出
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留
去し、残渣をエーテルから結晶化させ、これを濾取し、
白色結晶性粉末である標題化合物1.09g（収率68.7％）
を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3340、2870、1585、1520、1470、1440、1305、1105、
1020、960、7701 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝2/1） δ＝2.22 （s,3H） 3.1−3.8 （m,4H） 3.42 （s,3H） 4.39 （d,1H,J＝14Hz） 4.62 （d,1H,J＝14Hz） 6.4−7.2 （m,3H） 7.27 （s,2H） 融点:129〜132℃（分解） ［実施例５］ ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルスル
フィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−エトキシアセトアミド）ベンゾアー
ト： アントラニル酸メチル4.53g（30ミリモル）とトリエ
チルアミン6.1mlをジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷
下エトキシアセチルクロリド4.41g（36ミリモル）のジ
クロルメタン10ml溶液を15分間かけて滴下し、さらに室
温で１時間撹拌した。反応混合物を水、4N−塩酸、５％
炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡褐色油状物である標題
化合物7.66g（純度92.8％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.37 （t,3H,J＝7Hz） 3.70 （q,2H,J＝7Hz） 3.93 （s,3H） 4.10 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） （ii）２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルアル
コール： 水素化アルミニウムリチウム3.42gをテトラヒドロフ
ラン90mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル
（２−エトキシアセトアミド）ベンゾアート7.66g（30
ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml溶液を10分間かけ
て滴下し、さらに70℃で１時間加熱還流した。氷冷下、
飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後有機層を得、溶媒を留
込した。残渣をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し無色油
状物である標題化合物5.27g（収率90.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （t,3H,J＝7.Hz） 3.30 （t,2H,J＝5Hz） 3.53 （q,2H,J＝7Hz） 3.66 （t,2H,J＝5Hz） 4.62 （s,2H） 6.4−7.4 （m,4H） （iii）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： ２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルアルコー
ル5.27g（27ミリモル）をジクロルメタン50mlに溶解
し、氷冷下塩化チオニル3.0mlのジクロルメタン10ml溶
液を10分かけて滴下し、さらに30分撹拌した。溶媒を留
去して得た淡黄色結晶を２−メルカプトイミダゾール3.
24gのエタノール35ml溶液に15分間かけて加え、室温下
さらに30分撹拌した。エタノールを留去し、残渣にクロ
ロホルムと５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた。これを濾
取し、淡黄色結晶である標題化合物3.25g（収率43.4
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.22 （t,3H,J＝7Hz） 3.37 （t,2H,J＝5Hz） 3.61 （q,2H,J＝7Hz） 3.78 （t,2H,J＝5Hz） 4.13 （s,2H） 6.4−7.3 （m,4H） 6.99 （s,2H） （iv）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルチ
オ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）をクロロホルム
15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混合溶媒に溶解
させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及びメタバナジン
酸アンモニウム48mgを加え３時間撹拌した。反応終了
後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取した。
有機層を0.1N−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、これに
1N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加え水層を抽出した。
水層に1N−塩化アンモニウム溶液30mlを少しずつ加え析
出する油状物をクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をエーテル
から結晶化させ、これを濾取し、白色結晶性粉末である
標題化合物0.84g（収率52.9％）を得た。
1020、960、7701 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝2/1） δ＝2.22 （s,3H） 3.1−3.8 （m,4H） 3.42 （s,3H） 4.39 （d,1H,J＝14Hz） 4.62 （d,1H,J＝14Hz） 6.4−7.2 （m,3H） 7.27 （s,2H） 融点:129〜132℃（分解） ［実施例５］ ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルスル
フィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−エトキシアセトアミド）ベンゾアー
ト： アントラニル酸メチル4.53g（30ミリモル）とトリエ
チルアミン6.1mlをジクロルメタン50mlに溶解し、氷冷
下エトキシアセチルクロリド4.41g（36ミリモル）のジ
クロルメタン10ml溶液を15分間かけて滴下し、さらに室
温で１時間撹拌した。反応混合物を水、4N−塩酸、５％
炭酸ナトリウム溶液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡褐色油状物である標題
化合物7.66g（純度92.8％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.37 （t,3H,J＝7Hz） 3.70 （q,2H,J＝7Hz） 3.93 （s,3H） 4.10 （s,2H） 6.9−8.8 （m,4H） （ii）２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルアル
コール： 水素化アルミニウムリチウム3.42gをテトラヒドロフ
ラン90mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル
（２−エトキシアセトアミド）ベンゾアート7.66g（30
ミリモル）のテトラヒドロフラン15ml溶液を10分間かけ
て滴下し、さらに70℃で１時間加熱還流した。氷冷下、
飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後有機層を得、溶媒を留
込した。残渣をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し無色油
状物である標題化合物5.27g（収率90.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （t,3H,J＝7.Hz） 3.30 （t,2H,J＝5Hz） 3.53 （q,2H,J＝7Hz） 3.66 （t,2H,J＝5Hz） 4.62 （s,2H） 6.4−7.4 （m,4H） （iii）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： ２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルアルコー
ル5.27g（27ミリモル）をジクロルメタン50mlに溶解
し、氷冷下塩化チオニル3.0mlのジクロルメタン10ml溶
液を10分かけて滴下し、さらに30分撹拌した。溶媒を留
去して得た淡黄色結晶を２−メルカプトイミダゾール3.
24gのエタノール35ml溶液に15分間かけて加え、室温下
さらに30分撹拌した。エタノールを留去し、残渣にクロ
ロホルムと５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、エーテル−ヘキサンから結晶化させた。これを濾
取し、淡黄色結晶である標題化合物3.25g（収率43.4
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.22 （t,3H,J＝7Hz） 3.37 （t,2H,J＝5Hz） 3.61 （q,2H,J＝7Hz） 3.78 （t,2H,J＝5Hz） 4.13 （s,2H） 6.4−7.3 （m,4H） 6.99 （s,2H） （iv）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジ
ルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）ベンジルチ
オ］イミダゾール1.50g（5.4ミリモル）をクロロホルム
15ml、メタノール15ml及び酢酸1.5mlの混合溶媒に溶解
させ、氷冷下35％過酸化水素水2.3ml及びメタバナジン
酸アンモニウム48mgを加え３時間撹拌した。反応終了
後、５％炭酸ナトリウム溶液を加え有機層を分取した。
有機層を0.1N−水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、これに
1N−水酸化ナトリウム溶液20mlを加え水層を抽出した。
水層に1N−塩化アンモニウム溶液30mlを少しずつ加え析
出する油状物をクロロホルムで抽出し無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。クロロホルムを留去し、残渣をエーテル
から結晶化させ、これを濾取し、白色結晶性粉末である
標題化合物0.84g（収率52.9％）を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3370、2870、2840、1605、1585、1525、1310、1130、
1115、1100、1040、750、5001 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.24 （t,3H,J＝7Hz） 3.28 （t,2H,J＝5Hz） 3.59 （q,2H,J＝7Hz） 3.69 （t,2H,J＝5Hz） 4.31 （d,1H,J＝13Hz） 4.53 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.3 （m,4H） 7.21 （s,2H） 融点:119〜121℃（分解） ［実施例６］ ２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンジルス
ルフィニル）イミダゾール： （ｉ）３−メトキシプロピオン酸ナトリウム塩： ３−メトキシプロピオン酸メチル25g（212ミリモル）
をメタノール250mlに溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム
8.9g（212ミリモル）の水25ml溶液を滴下した。同温度
で30分撹拌し、冷蔵庫に終夜放置した。溶媒を減圧留去
し、得られた固体を60℃で減圧乾燥させることにより2
6.2g（98.1％）の標題化合物を得た。1 H−NMR（CD3OD） δ＝2.41 （t,2H,J＝7Hz） 3.33 （s,3H） 3.63 （q,2H,J＝7Hz） （ii）Ｎ−（３−メトキシプロパノイル）アントラニル
酸メチル 上記（ｉ）で得たナトリウム塩12.6g（100ミリモル）
をベンゼン100mlに懸濁させ室温で撹拌下塩化チオニル
8.0ml（110ミリモル）を５分かけて滴下した。30分加熱
還流し氷冷後不溶物を濾過で除きアントラニル酸メチル
15.1g（100ミリモル）および炭酸カリウル13.8g（100ミ
リモル）を加え４時間加熱還流した。反応混合物に氷水
を加え6N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽
和食塩水で洗浄無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、8.8gの油状物を得た。さらにヘキサンより
結晶化させ8.3gの標題化合物を淡黄色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.69 （t,2H,J＝6Hz） 3.40 （s,3H） 3.76 （t,2H,J＝6Hz） 3.91 （s,3H） 7.05 （dt,1H,J＝1Hz,8Hz） 7.52 （dt,1H,J＝2Hz,8Hz） 8.00 （dd,1H,J＝2Hz,8Hz） 8.73 （dd,1H,J＝1Hz,8Hz） （iii）２−（３−メトキシプロピル）アミノベンジル
アルコール： 水素化アルミニウムリチウム0.96g（25.3ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに懸濁させ、氷冷下Ｎ−
（３−メトキシプロパノイル）アントラニル酸メチル4.
0g（16.9ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液
を15分間かけて滴下し、さらに１時間加熱還流した。氷
冷下、飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後エーテル40mlを
加え不溶物をセライト濾過で除いた。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧留去し、3.1g（94.0％）の標題
化合物を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.92 （m,2H） 3.25 （t,2H,J＝6Hz） 3.34 （s,3H） 3.51 （t,2H,J＝6Hz） 4.62 （S,2H） 6.4−7.5 （m,4H） （iv）２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： ２−（３−メトキシプロピル）アミノベンジルアルコ
ール2.9g（14.8ミリモル）をジクロメタン29mlに溶解
し、氷冷下塩化チオニル1.3ml（17.8ミリモル）のジク
ロルメタン3ml溶液を５分間かけて滴下した。室温で15
分撹拌後、溶媒を室温で減圧留去した。残渣にジクロル
メタン10mlを加え、２−メルカプトイミダゾール2.22g
（22.2ミリモル）のエタノール22ml溶液に前記溶液を少
しずつ加え、室温で15分撹拌した。エタノールを減圧留
去し、残渣に氷および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
えた後、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムで精製し、2.7g（収率65.8％）の標題化
合物を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.92 （m,2H） 3.23 （t,2H,J＝6Hz） 3.32 （s,3H） 3.54 （t,2H,J＝6Hz） 4.14 （s,2H） 6.3−7.2 （m,4H） 7.02 （s,2H） （ｖ）２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベン
ジルスルフィニル］イミダゾール ２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンジル
チオ］イミダゾール2.7g（9.74ミリモル）をクロロホル
ム27mlに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸2.1g
（純度80％、9.74ミリモル）を約10分かけて加えた。反
応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロ
ホルム30mlで抽出した。クロロホルム層を分取し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、および0.1N−水酸化ナトリウ
ム溶液6mlで洗浄後、1N−水酸化ナトリウム溶液6ml（６
ミリモル）で抽出した。アルカリ層を飽和塩化アンモニ
ウム溶液でアンモニアアルカリ性とした後クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニ
トリル／エーテルを加え結晶化させ濾取し、890mg（31.
2％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
1115、1100、1040、750、5001 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.24 （t,3H,J＝7Hz） 3.28 （t,2H,J＝5Hz） 3.59 （q,2H,J＝7Hz） 3.69 （t,2H,J＝5Hz） 4.31 （d,1H,J＝13Hz） 4.53 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.3 （m,4H） 7.21 （s,2H） 融点:119〜121℃（分解） ［実施例６］ ２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンジルス
ルフィニル）イミダゾール： （ｉ）３−メトキシプロピオン酸ナトリウム塩： ３−メトキシプロピオン酸メチル25g（212ミリモル）
をメタノール250mlに溶解し、氷冷下水酸化ナトリウム
8.9g（212ミリモル）の水25ml溶液を滴下した。同温度
で30分撹拌し、冷蔵庫に終夜放置した。溶媒を減圧留去
し、得られた固体を60℃で減圧乾燥させることにより2
6.2g（98.1％）の標題化合物を得た。1 H−NMR（CD3OD） δ＝2.41 （t,2H,J＝7Hz） 3.33 （s,3H） 3.63 （q,2H,J＝7Hz） （ii）Ｎ−（３−メトキシプロパノイル）アントラニル
酸メチル 上記（ｉ）で得たナトリウム塩12.6g（100ミリモル）
をベンゼン100mlに懸濁させ室温で撹拌下塩化チオニル
8.0ml（110ミリモル）を５分かけて滴下した。30分加熱
還流し氷冷後不溶物を濾過で除きアントラニル酸メチル
15.1g（100ミリモル）および炭酸カリウル13.8g（100ミ
リモル）を加え４時間加熱還流した。反応混合物に氷水
を加え6N−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液および飽
和食塩水で洗浄無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を
減圧留去し、8.8gの油状物を得た。さらにヘキサンより
結晶化させ8.3gの標題化合物を淡黄色結晶として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.69 （t,2H,J＝6Hz） 3.40 （s,3H） 3.76 （t,2H,J＝6Hz） 3.91 （s,3H） 7.05 （dt,1H,J＝1Hz,8Hz） 7.52 （dt,1H,J＝2Hz,8Hz） 8.00 （dd,1H,J＝2Hz,8Hz） 8.73 （dd,1H,J＝1Hz,8Hz） （iii）２−（３−メトキシプロピル）アミノベンジル
アルコール： 水素化アルミニウムリチウム0.96g（25.3ミリモル）
を乾燥テトラヒドロフラン40mlに懸濁させ、氷冷下Ｎ−
（３−メトキシプロパノイル）アントラニル酸メチル4.
0g（16.9ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン10ml溶液
を15分間かけて滴下し、さらに１時間加熱還流した。氷
冷下、飽和硫酸ナトリウム溶液で分解後エーテル40mlを
加え不溶物をセライト濾過で除いた。有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥後減圧留去し、3.1g（94.0％）の標題
化合物を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.92 （m,2H） 3.25 （t,2H,J＝6Hz） 3.34 （s,3H） 3.51 （t,2H,J＝6Hz） 4.62 （S,2H） 6.4−7.5 （m,4H） （iv）２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベン
ジルチオ］イミダゾール： ２−（３−メトキシプロピル）アミノベンジルアルコ
ール2.9g（14.8ミリモル）をジクロメタン29mlに溶解
し、氷冷下塩化チオニル1.3ml（17.8ミリモル）のジク
ロルメタン3ml溶液を５分間かけて滴下した。室温で15
分撹拌後、溶媒を室温で減圧留去した。残渣にジクロル
メタン10mlを加え、２−メルカプトイミダゾール2.22g
（22.2ミリモル）のエタノール22ml溶液に前記溶液を少
しずつ加え、室温で15分撹拌した。エタノールを減圧留
去し、残渣に氷および飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加
えた後、エーテルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナ
トリウム溶液および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシ
リカゲルカラムで精製し、2.7g（収率65.8％）の標題化
合物を淡黄色油状物として得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.92 （m,2H） 3.23 （t,2H,J＝6Hz） 3.32 （s,3H） 3.54 （t,2H,J＝6Hz） 4.14 （s,2H） 6.3−7.2 （m,4H） 7.02 （s,2H） （ｖ）２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベン
ジルスルフィニル］イミダゾール ２−［２−（３−メトキシプロピルアミノ）ベンジル
チオ］イミダゾール2.7g（9.74ミリモル）をクロロホル
ム27mlに溶解し、氷冷下、ｍ−クロロ過安息香酸2.1g
（純度80％、9.74ミリモル）を約10分かけて加えた。反
応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、クロロ
ホルム30mlで抽出した。クロロホルム層を分取し、飽和
炭酸水素ナトリウム溶液、および0.1N−水酸化ナトリウ
ム溶液6mlで洗浄後、1N−水酸化ナトリウム溶液6ml（６
ミリモル）で抽出した。アルカリ層を飽和塩化アンモニ
ウム溶液でアンモニアアルカリ性とした後クロロホルム
で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣にアセトニ
トリル／エーテルを加え結晶化させ濾取し、890mg（31.
2％）の標題化合物を黄色結晶として得た。
IRν（KBr）:cm-1 3390、2870、1600、1580、1510、1310、1115、1100、
1035、1000、890、7451 H−NMR（CDCl3） δ＝1.86 （m,2H） 2.9−3.2 （m,2H） 3.32 （s,3H） 3.49 （t,2H,J＝6Hz） 4.23,4.54 （each d,2H,J＝13Hz） 4.95 （br,1H） 6.4−7.3 （m,6H） 融点:100〜107℃（分解） ［実施例７］ ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−エトキシアセトアミド−５−メチ
ル）ベンゾアート： ５−メチルアントラニル酸メチル4.95g（30ミリモ
ル）とトリエチルアミン6.5mlをジクロルメタン50mlに
溶解し、氷冷下エトキシアセチルクロリド4.78g（39ミ
リモル）のジクロルメタン15ml溶液を15分間かけて滴下
し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸
ナトリウム水溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶
液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣の淡褐色結晶である標題化合物7.60g（定
量的、純度99.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.37 （t,3H,J＝7Hz） 2.33 （s,3H） 3.69 （q,2H,J＝7Hz） 3.92 （s,3H） 4.09 （s,2H） 7.1−8.7 （m,3H） （ii）２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.28gをテトラヒドロフ
ラン70mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル
（２−エトキシアセトアミド−５−メチル）ベンゾアー
ト7.60g（30ミリモル）のテトラヒドロフラン20ml溶液
を10分かけて滴下し、さらに１時間加熱還流した。氷冷
下、過剰の水素化アルミニウムリチウムを飽和硫酸ナト
リウム溶液で分解後有機層をデカントで得、溶媒を留去
した。残渣をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し残渣の淡
褐色油状物である標題化合物7.19g（定量的、純度87.2
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （t,3H,J＝7Hz） 2.23 （s,3H） 3.28 （t,2H,J＝6Hz） 3.52 （q,2H,J＝7Hz） 3.64 （t,2H,J＝6Hz） 4.60 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） （iii）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５
−メチルベンジルチオ］イミダゾール： ２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチルベン
ジルアルコール7.19g（30ミリモル）をジクロルメタン6
0mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.8mlのジクロルメタ
ン10ml溶液を15分かけて滴下し、さらに室温で30分撹拌
した。溶媒を留去し、残渣の褐色油状物をジクロルメタ
ン20mlに溶解した。この溶液を２−メルカプトイミダゾ
ール3.60gのエタノール36ml溶液に15分間かけて加え、
室温下さらに30分撹拌した。エタノールを留去し、残渣
にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有機
層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホ
ルムを留去し、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化さ
せた。これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である標題化合
物6.82g（収率78.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.23 （t,3H,J＝7Hz） 2.15 （s,3H） 3.35 （t,2H,J＝5Hz） 3.62 （q,2H,J＝7Hz） 3.78 （t,2H,J＝5Hz） 4.10 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） 6.99 （s,2H） （iv）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール6.00g（21ミリモル）を
ジクロルメタン60ml、メタノール60ml及び酢酸6.0mlの
混合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水9.0ml及
びメタバナジン酸アンモニウム120mgを加え2.5時間撹拌
した。反応終了後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有
機層を分取した。有機層を0.1N−水酸化ナトリウム溶液
40mlで２回洗浄した。これに1N−水酸化ナトリウム溶液
40mlを加え水層を２回抽出した。水層の不溶物を濾過
し、濾液に1N−塩化アンモニウム溶液100mlを少しずつ
加え析出した結晶を濾取し、十分に水洗した。これを室
温下減圧乾燥して淡褐色結晶性粉末である標題化合物3.
61g（収率57.4％）を得た。
1035、1000、890、7451 H−NMR（CDCl3） δ＝1.86 （m,2H） 2.9−3.2 （m,2H） 3.32 （s,3H） 3.49 （t,2H,J＝6Hz） 4.23,4.54 （each d,2H,J＝13Hz） 4.95 （br,1H） 6.4−7.3 （m,6H） 融点:100〜107℃（分解） ［実施例７］ ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルスルフィニル］イミダゾール： （ｉ）メチル（２−エトキシアセトアミド−５−メチ
ル）ベンゾアート： ５−メチルアントラニル酸メチル4.95g（30ミリモ
ル）とトリエチルアミン6.5mlをジクロルメタン50mlに
溶解し、氷冷下エトキシアセチルクロリド4.78g（39ミ
リモル）のジクロルメタン15ml溶液を15分間かけて滴下
し、さらに室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％炭酸
ナトリウム水溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム水溶
液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を
留去し、残渣の淡褐色結晶である標題化合物7.60g（定
量的、純度99.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.37 （t,3H,J＝7Hz） 2.33 （s,3H） 3.69 （q,2H,J＝7Hz） 3.92 （s,3H） 4.09 （s,2H） 7.1−8.7 （m,3H） （ii）２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチル
ベンジルアルコール： 水素化アルミニウムリチウム2.28gをテトラヒドロフ
ラン70mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たメチル
（２−エトキシアセトアミド−５−メチル）ベンゾアー
ト7.60g（30ミリモル）のテトラヒドロフラン20ml溶液
を10分かけて滴下し、さらに１時間加熱還流した。氷冷
下、過剰の水素化アルミニウムリチウムを飽和硫酸ナト
リウム溶液で分解後有機層をデカントで得、溶媒を留去
した。残渣をクロロホルムに溶解させ、水洗後無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。クロロホルムを留去し残渣の淡
褐色油状物である標題化合物7.19g（定量的、純度87.2
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.20 （t,3H,J＝7Hz） 2.23 （s,3H） 3.28 （t,2H,J＝6Hz） 3.52 （q,2H,J＝7Hz） 3.64 （t,2H,J＝6Hz） 4.60 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） （iii）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５
−メチルベンジルチオ］イミダゾール： ２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチルベン
ジルアルコール7.19g（30ミリモル）をジクロルメタン6
0mlに溶解し、氷冷下塩化チオニル2.8mlのジクロルメタ
ン10ml溶液を15分かけて滴下し、さらに室温で30分撹拌
した。溶媒を留去し、残渣の褐色油状物をジクロルメタ
ン20mlに溶解した。この溶液を２−メルカプトイミダゾ
ール3.60gのエタノール36ml溶液に15分間かけて加え、
室温下さらに30分撹拌した。エタノールを留去し、残渣
にクロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有機
層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホ
ルムを留去し、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化さ
せた。これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である標題化合
物6.82g（収率78.1％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝1.23 （t,3H,J＝7Hz） 2.15 （s,3H） 3.35 （t,2H,J＝5Hz） 3.62 （q,2H,J＝7Hz） 3.78 （t,2H,J＝5Hz） 4.10 （s,2H） 6.4−7.1 （m,3H） 6.99 （s,2H） （iv）２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−
メチルベンジルスルフィニル］イミダゾール： ２−［２−（２−エトキシエチルアミノ）−５−メチ
ルベンジルチオ］イミダゾール6.00g（21ミリモル）を
ジクロルメタン60ml、メタノール60ml及び酢酸6.0mlの
混合溶媒に溶解させ、氷冷下35％過酸化水素水9.0ml及
びメタバナジン酸アンモニウム120mgを加え2.5時間撹拌
した。反応終了後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有
機層を分取した。有機層を0.1N−水酸化ナトリウム溶液
40mlで２回洗浄した。これに1N−水酸化ナトリウム溶液
40mlを加え水層を２回抽出した。水層の不溶物を濾過
し、濾液に1N−塩化アンモニウム溶液100mlを少しずつ
加え析出した結晶を濾取し、十分に水洗した。これを室
温下減圧乾燥して淡褐色結晶性粉末である標題化合物3.
61g（収率57.4％）を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3320、2960、2900、2860、1615、1520、1470、1435、
1420、1335、1310、1105、1020、795、7801 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.23 （t,3H,J＝7Hz） 2.13 （s,3H） 3.24 （t,2H,J＝6Hz） 3.58 （q,2H,J＝7Hz） 3.69 （t,2H,J＝6Hz） 4.29 （d,1H,J＝13Hz） 4.42 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.0 （m,3H） 7.22 （s,2H） 融点:145〜146℃（分解） ［実施例８］ ２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２−メト
キシエチルアミノ）ベンジルスルフィニル］イミダゾー
ル： （ｉ）Ｎ−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）
−２−メトキシアセトアミド： 3,5−ジメチル−４−メトキシアニリン5.00g（33ミリ
モル）とトリエチルアミン7.1mlをジクロルメタン50ml
に溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド4.31g（40
ミリモル）のジクロルメタン20ml溶液を30分間かけて滴
下し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物を５％
炭酸ナトリウム水溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム
水溶液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、白色結晶である標題化合物6.70g
（収率90.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.27 （s,6H） 3.48 （s,3H） 3.69 （s,3H） 3.98 （s,2H） 7.21 （s,2H） 8.07 （bs,1H） （ii）3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メト
キシエチル）アニリン： 水素化アルミニウムリチウム2.50gをテトラヒドロフ
ラン70mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たＮ−（3,
5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ
アセトアミド6.70g（30ミリモル）を10分間かけて滴下
し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、過剰の水素化
アルミニウムリチウムを飽和硫酸ナトリウム水溶液で分
解後有機層をデカントで得、溶媒を留去した。残渣にジ
クロルメタンと水とを加えジクロルメタン層を分取し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡
黄色油状物である標題化合物6.50g（定量的、純度96.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.20 （s,6H） 3.22 （t,2H,J＝5Hz） 3.37 （s,3H） 3.58 （t,2H,J＝5Hz） 3.65 （s,3H） 6.29 （s,2H） （iii）［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−２−メチルチオメチル］アニリン： 上記で得られた3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アニリン6.50g（30ミリモル）
とジメチルスルフィド3.3mlとをジクロルメタン100mlに
溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド5.98gを30分
間で添加し、さらに10分間撹拌した。これにトリエチル
アミン6.3mlを加え１時間加熱還流した。反応終了後、
５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留
去し、淡黄色油状物である標題化合物5.62g（収率69.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.06 （s,3H） 2.25 （s,3H） 2.27 （s,3H） 3.27 （t,2H） 3.40 （s,3H） 3.63 （s,3H） 3.65 （t,2H） 3.75 （s,2H） 6.37 （s,1H） （iv）［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−２−（メチルスルフィニルメチル）］
アニリン： 上記で得られた［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ
−（２−メトキシエチル）−２−メチルチオメチル］ア
ニリン5.62g（21ミリモル）をクロロホルム50ml及びメ
タノール5mlの混合溶媒に溶解させ、氷冷下85％ｍ−ク
ロル過安息香酸3.61gを15分間かけて添加した。反応終
了後、クロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液を加え
有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。溶媒を留去し、淡褐色結晶である標題化合
物3.74g（収率62.8％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.22 （s,3H） 2.26 （s,3H） 2.59 （s,3H） 3.22 （t,2H,J＝5Hz） 3.39 （s,3H） 3.61 （t,2H,J＝5Hz） 3.63 （s,3H） 3.96 （d,1H,J＝14Hz） 4.18 （d,1H,J＝14Hz） 6.43 （s,1H） （ｖ）２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２
−メトキシエチルアミノ）ベンジルチオ］イミダゾー
ル： 上記で得られた［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ
−（２−メトキシエチル）−２−（メチルスルフィニル
メチル）］アニリン3.74g（13ミリモル）をジクロルメ
タン40mlに溶解させ、室温下塩化水素ガスを10分間吹き
込んだ。さらに10分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣
をジクロルメタン20mlに溶解させた。この溶液を２−メ
ルカプトイミダゾール3.9gのエタノール40ml溶液に10分
間かけて添加し、添加後室温で30分間撹拌した。エタノ
ールを留去し、残渣にジクロルメタンと５％炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え有機層を分取し、無水硫酸ナトリウム
を乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去し、残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化させ、これを濾取し、白色
結晶性粉末である標題化合物3.16g（収率75.0％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.16 （s,3H） 2.24 （s,3H） 3.30 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.60 （s,3H） 3.67 （t,2H,J＝5Hz） 4.18 （s,2H） 6.42 （s,1H） 7.04 （s,2H） （vi）２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２
−メトキシエチルアミノ）ベンジルスルフィニル］イミ
ダゾール： 上記で得られた２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ
−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルチオ］イ
ミダゾール2.00g（6.2ミリモル）をクロロホルム20ml及
びメタノール2mlの混合溶媒に溶解させ、食塩−氷冷下8
5％ｍ−クロロ過安息香酸1.27gを20分間かけて加えた。
反応終了後、クロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液
を加え有機層を分取し、0.05N水酸化ナトリウム水溶液2
0mlで２回洗浄した。これに1N水酸化ナトリウム水溶液3
0mlを加え水層を抽出し、クロロホルムで洗浄した。こ
の水層に1N塩化アンモニウム水45mlを加え、析出した油
状物をジクロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させ、これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である
標題化合物0.78g（収率37％）を得た。
1420、1335、1310、1105、1020、795、7801 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝1.23 （t,3H,J＝7Hz） 2.13 （s,3H） 3.24 （t,2H,J＝6Hz） 3.58 （q,2H,J＝7Hz） 3.69 （t,2H,J＝6Hz） 4.29 （d,1H,J＝13Hz） 4.42 （d,1H,J＝13Hz） 6.4−7.0 （m,3H） 7.22 （s,2H） 融点:145〜146℃（分解） ［実施例８］ ２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２−メト
キシエチルアミノ）ベンジルスルフィニル］イミダゾー
ル： （ｉ）Ｎ−（3,5−ジメチル−４−メトキシフェニル）
−２−メトキシアセトアミド： 3,5−ジメチル−４−メトキシアニリン5.00g（33ミリ
モル）とトリエチルアミン7.1mlをジクロルメタン50ml
に溶解し、氷冷下メトキシアセチルクロリド4.31g（40
ミリモル）のジクロルメタン20ml溶液を30分間かけて滴
下し、さらに室温で30分間撹拌した。反応混合物を５％
炭酸ナトリウム水溶液、3N−塩酸、５％炭酸ナトリウム
水溶液で順次洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサンから結晶化させ
た。これを濾取し、白色結晶である標題化合物6.70g
（収率90.7％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.27 （s,6H） 3.48 （s,3H） 3.69 （s,3H） 3.98 （s,2H） 7.21 （s,2H） 8.07 （bs,1H） （ii）3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メト
キシエチル）アニリン： 水素化アルミニウムリチウム2.50gをテトラヒドロフ
ラン70mlに懸濁させ、氷冷下上記（ｉ）で得たＮ−（3,
5−ジメチル−４−メトキシフェニル）−２−メトキシ
アセトアミド6.70g（30ミリモル）を10分間かけて滴下
し、さらに１時間加熱還流した。氷冷下、過剰の水素化
アルミニウムリチウムを飽和硫酸ナトリウム水溶液で分
解後有機層をデカントで得、溶媒を留去した。残渣にジ
クロルメタンと水とを加えジクロルメタン層を分取し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し残渣の淡
黄色油状物である標題化合物6.50g（定量的、純度96.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.20 （s,6H） 3.22 （t,2H,J＝5Hz） 3.37 （s,3H） 3.58 （t,2H,J＝5Hz） 3.65 （s,3H） 6.29 （s,2H） （iii）［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−２−メチルチオメチル］アニリン： 上記で得られた3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−
（２−メトキシエチル）アニリン6.50g（30ミリモル）
とジメチルスルフィド3.3mlとをジクロルメタン100mlに
溶解し、氷冷下Ｎ−クロロスクシンイミド5.98gを30分
間で添加し、さらに10分間撹拌した。これにトリエチル
アミン6.3mlを加え１時間加熱還流した。反応終了後、
５％炭酸ナトリウム水溶液を加え有機層を分取し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。溶媒を留
去し、淡黄色油状物である標題化合物5.62g（収率69.6
％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.06 （s,3H） 2.25 （s,3H） 2.27 （s,3H） 3.27 （t,2H） 3.40 （s,3H） 3.63 （s,3H） 3.65 （t,2H） 3.75 （s,2H） 6.37 （s,1H） （iv）［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ−（２−メ
トキシエチル）−２−（メチルスルフィニルメチル）］
アニリン： 上記で得られた［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ
−（２−メトキシエチル）−２−メチルチオメチル］ア
ニリン5.62g（21ミリモル）をクロロホルム50ml及びメ
タノール5mlの混合溶媒に溶解させ、氷冷下85％ｍ−ク
ロル過安息香酸3.61gを15分間かけて添加した。反応終
了後、クロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液を加え
有機層を分取し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で精製した。溶媒を留去し、淡褐色結晶である標題化合
物3.74g（収率62.8％）を得た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.22 （s,3H） 2.26 （s,3H） 2.59 （s,3H） 3.22 （t,2H,J＝5Hz） 3.39 （s,3H） 3.61 （t,2H,J＝5Hz） 3.63 （s,3H） 3.96 （d,1H,J＝14Hz） 4.18 （d,1H,J＝14Hz） 6.43 （s,1H） （ｖ）２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２
−メトキシエチルアミノ）ベンジルチオ］イミダゾー
ル： 上記で得られた［3,5−ジメチル−４−メトキシ−Ｎ
−（２−メトキシエチル）−２−（メチルスルフィニル
メチル）］アニリン3.74g（13ミリモル）をジクロルメ
タン40mlに溶解させ、室温下塩化水素ガスを10分間吹き
込んだ。さらに10分間撹拌した後、溶媒を留去し、残渣
をジクロルメタン20mlに溶解させた。この溶液を２−メ
ルカプトイミダゾール3.9gのエタノール40ml溶液に10分
間かけて添加し、添加後室温で30分間撹拌した。エタノ
ールを留去し、残渣にジクロルメタンと５％炭酸ナトリ
ウム水溶液を加え有機層を分取し、無水硫酸ナトリウム
を乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製した。溶媒を留去し、残渣をエ
ーテル−ヘキサンから結晶化させ、これを濾取し、白色
結晶性粉末である標題化合物3.16g（収率75.0％）を得
た。1 H−NMR（CDCl3） δ＝2.16 （s,3H） 2.24 （s,3H） 3.30 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.60 （s,3H） 3.67 （t,2H,J＝5Hz） 4.18 （s,2H） 6.42 （s,1H） 7.04 （s,2H） （vi）２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ−２−（２
−メトキシエチルアミノ）ベンジルスルフィニル］イミ
ダゾール： 上記で得られた２−［4,6−ジメチル−５−メトキシ
−２−（２−メトキシエチルアミノ）ベンジルチオ］イ
ミダゾール2.00g（6.2ミリモル）をクロロホルム20ml及
びメタノール2mlの混合溶媒に溶解させ、食塩−氷冷下8
5％ｍ−クロロ過安息香酸1.27gを20分間かけて加えた。
反応終了後、クロロホルムと５％炭酸ナトリウム水溶液
を加え有機層を分取し、0.05N水酸化ナトリウム水溶液2
0mlで２回洗浄した。これに1N水酸化ナトリウム水溶液3
0mlを加え水層を抽出し、クロロホルムで洗浄した。こ
の水層に1N塩化アンモニウム水45mlを加え、析出した油
状物をジクロルメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をエーテル−ヘキサンか
ら結晶化させ、これを濾取し、淡褐色結晶性粉末である
標題化合物0.78g（収率37％）を得た。
IRν（KBr）:cm-1 3200、2900、2880、1580、1500、1460、1410、1330、
1240、1210、1120、1090、1050、1040、1020、1000、86
0、7501 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝2.15 （s,3H） 2.26 （s,3H） 3.23 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.63 （s,3H） 3.67 （t,2H,J＝5Hz） 4.39 （d,1H,J＝14Hz） 4.61 （d,1H,J＝14Hz） 6.46 （s,1H） 7.27 （s,2H） 融点:110〜111℃（分解） ［製剤実施例１］ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。
1240、1210、1120、1090、1050、1040、1020、1000、86
0、7501 H−NMR（CDCl3/CD3OD＝1/1） δ＝2.15 （s,3H） 2.26 （s,3H） 3.23 （t,2H,J＝5Hz） 3.42 （s,3H） 3.63 （s,3H） 3.67 （t,2H,J＝5Hz） 4.39 （d,1H,J＝14Hz） 4.61 （d,1H,J＝14Hz） 6.46 （s,1H） 7.27 （s,2H） 融点:110〜111℃（分解） ［製剤実施例１］ 製剤例（錠剤） １錠（220mg）中下記成分を含有する。
活性成分 50mg ラクトース 103 でんぷん 50 ステアリン酸マグネシウム ２ ヒドロキシプロピルセルロース 15 ［製剤実施例２］ 製剤例（カプセル剤） ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（350mg）を含
有する。
有する。
活性成分 40mg ラクトース 200 でんぷん 70 ポリビニルピロリドン ５ 結晶セルロース 35 ［製剤実施例３］ 製剤例（顆粒） 顆粒1g中下記成分を含有する。
活性成分 200mg ラクトース 450 トウモロコシデンプン 300 ヒドロキシプロピルセルロース 50
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 野村 豊 千葉県野田市三ツ堀832―113 (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 233/84 A61K 31/415 ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ) ＣＡ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基である］ で表わされるイミダゾール誘導体。 - 【請求項２】次の一般式（II）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基であり、Ｘは脱離基である］ で表わされる化合物と、２−メルカプトイミダゾールと
を反応させて、次の一般式（III）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記と同じ） で表わされるイミダゾール誘導体を製造し、次いで、一
般式（III）で表わされる化合物を酸化することを特徴
とする次の一般式（Ｉ）： （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、前記と同じ） で表わされるイミダゾール誘導体の製造法。 - 【請求項３】次の一般式（Ｉ）： ［式中、R1は水素原子又は炭素数１〜６のアルキルであ
り、R2は、炭素数１〜４のアルコキシ基を有する炭素数
２〜６のアルキルであり、R3、R4、R5及びR6は、同一又
は異なって、水素原子、ハロゲン原子、フッ素原子で置
換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル又はフッ素
原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
基である］ で表わされるイミダゾール誘導体を有効成分として含有
する抗潰瘍剤。
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