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JP2619726B2 - 新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 - Google Patents

新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法

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JP2619726B2
JP2619726B2 JP1501477A JP50147789A JP2619726B2 JP 2619726 B2 JP2619726 B2 JP 2619726B2 JP 1501477 A JP1501477 A JP 1501477A JP 50147789 A JP50147789 A JP 50147789A JP 2619726 B2 JP2619726 B2 JP 2619726B2
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iii
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solvent
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チェルネッキ，スタニスラス
ヴァレリー，ジャン‐マルク
ヴィル，ガイ
Original Assignee
ユニベルシテ ピエール エ マリー キュリー（パリ シス）
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Publication date
Priority claimed from FR8800553A external-priority patent/FR2626001B1/fr
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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、エイズ（SIDA）対策に用いられる３′−ア
ジド−３′−デオキシチミジン（アジドチミジン、AZ
T、ジドブジン）および関連化合物の合成方法、ならび
に該方法に用いる新規な中間体の製造方法に関する。
アジドチミジン系化合物の販売許可が、最近ウエルカ
ム社に与えられている。この化合物の治療への応用につ
いては、特許明細書DE−3,608,606号に記載されてい
る。
これまでに、AZTの異なる合成法が報告されている。
これらは、高価な塩基を使う一合成法を除いて、チミジ
ンから出発し、５〜７という多くの段階を経るという点
で共通する。
これらの合成法については、例えば、「ドラッグス・
オブ・ザ・フューチャー」（Drugs of the Future）第1
1巻、12号（1986）の論文に要約されており、いずれの
場合も転換収率は非常に低い。
1984年に発行された論文（V.E.Zaitseva他;Bioorg.Kh
im,10,670（1984））は、三段階を採用するAZTの合成法
を記載するが、この方法は発展しなかったようである。
要約すると、この方法の第二段階では、ｐ−メチル安
息香酸リチウムの製造が要求され、最終段階で得られた
AZTの単離はカラムクロマトグラフィーにより行なわれ
る。
本発明の主題は、二段階のみを有し、更に必要ならば
単一の反応器内で達成し得るという著大な利点を有す
る、AZTおよび関連化合物の製造法にある。
すなわち、本発明の主題は、式（II）の化合物 を、反応条件と適合する溶媒中において、ホスフィン誘
導体、アゾジカルボン酸ジエステルおよびカルボン酸R2
−COOHと反応させて、式（III）の化合物 を形成し、これを必要に応じて分離後、反応条件と適合
する溶媒中、アジドまたはシアナイドの存在下で開環
し、その後下記式（Ｉ）の化合物をその５′−位置の脱
保護後、反応媒体から単離することを特徴とする下式
（Ｉ）の化合物の製造方法： （ここで、R1は水素、アルキル基、またはアルコキシヒ
ドロキシアルキルもしくはハロゲン基であり、R3はN3ま
たはCN基である。） にある。
式（III）において、R1がメチル基であり、R2がフェ
ニル基である化合物の製造については、文献（Kimura
他、日本化学学会誌、52巻（４）、1979、1191頁）に述
べられているが、その方法は二段階を要し且つ35％程度
の低い収率なので満足なものではない。
もちろん、式（Ｉ）の化合物で、AZT、すなわちR1がC
H3で、R3がN3である化合物についてとりわけ述べなけれ
ばならないが、現在、他のAZT誘導体が開発されつつあ
り、これらには、なかでもR1が炭素数１〜５の低級アル
キル基または低級アルコキシもしくは低級ヒドロキシア
ルキル基、例えばメチルまたはエチル基であるものが含
まれる。
本発明の方法において、出発物質、特にAZT製造用の
それは、チミジンであり、この化合物は工業的に利用可
能であるが、水分の存在がこの方法の収率をかなり損な
うので、この方法のためには一般に脱水されていること
が好ましい。
式（III）の化合物の製造に用いられる他の試薬のう
ち、異なるタイプのホスフィンまたはホスファイトを使
用することができるが、好ましいホスフィンとしては、
工業的に利用可能な化合物であるトリフェニルホスフィ
ンが挙げられる。同様に、アゾジカルボン酸ジエステル
は、アルキルまたはアリールエステルであり得、特にジ
エチルアゾジカルボキシレート（DEAD）あるいは好まし
くはジイソプロピルアゾジカルボキシレート（DIAD）な
どの低級アルキルエステルが挙げられる。化合物DIAD
は、要するに、安価であり、他のジエステルを用いた場
合と同等あるいはしばしばより大なる収率を与える。
最後に、カルボン酸R2−COOHの選択において、R2は脂
肪族基もしくは誘導体またはより好ましくは芳香族基も
しくはその誘導体を示す。芳香族基とは、フェニル、イ
ンデニル、あるいはフリルなどの５員芳香族ヘテロ環基
を意味するものとする。
これらの基は、ハロゲン、アルキルオキシまたはニト
ロ等のヘテロ原子を含む基で（一以上の）置換を受けて
いてもよい。
かくして、本発明に従って、カルボン酸R2−COOHまた
は安息香酸を用いることにより、良好な収率を与える条
件の下で、良好なOH基の保護が可能となる。
更に、５′−位にこの基が存在することにより、この
方法の第２段階におけるアルカリ金属アジドによる開環
が促進される。更にこれにより式（III）の化合物を分
離したいときには、不溶性の生成物を得ることが可能に
なり、あるいは少なくとも、例えばエーテルまたはエス
テル等の溶解媒介物を使用し、あるいは少容量の溶媒の
使用等の沈澱に有利な反応条件の使用および／または低
温での分離により、反応溶媒から容易に沈澱し得る生成
物が得られる。
反応の温度および圧力条件は、厳密にいって特徴的で
ない。要するに、反応は、室温および大気圧で達成され
る。
反応時間は、もちろん採用されたパラメータに依存す
るが、しばしば数時間後には完結する。但し、より長時
間保持しても不利ではない。
この第１の反応段階の終りに、式（III）の化合物が
得られ、この化合物は、上述したように第２段階に移行
する前に反応混合物から分離されるか、あるいは逆に該
反応混合物を以下に述べるように直接処理することもで
きる。
反応溶媒は、反応条件に適合し得るものでなければな
らない。これは、しばしば、無水極性非プロトン溶媒で
あり、上述したように水分の存在は、方法の収率を著し
く損なう。
これらの溶媒中で、DMF、HMPTおよびDMSOが挙げられ
る。コスト的にDMFが好ましい溶媒であり、更に第１段
階での生成物を分離することなく第２段階を実施するこ
とを可能にする。
式（II）の化合物に対して、他の試薬をモル過剰に用
いることが好ましい。
第２製造段階においては、過剰のアジドまたはシアナ
イドの存在下で開環反応を行なう。場合によっては、反
応をルイス酸または他のリチウム塩の存在下で行なうこ
とにより試薬の過剰量を減らすことができる。この反応
は、式（III）の化合物１モル当り、少過剰のみ、すな
わち1.5当量のアジドの存在下で行なうことが好まし
い。
使用する溶媒は、化合物（III）およびアジドまたは
シアナイドをともに溶解するものでなければならない。
これは、上述したように一般に無水極性非プロトン溶媒
からなる。
そして、反応はDMF中で溶解促進のために、加熱下で
行うことができ、例えば約100℃から還流温度までの温
度で行なわれるが、この温度は関与する生成物の安定性
と適合し得るものでなければならない。次いで、反応は
数時間、すなわち約７〜10時間の間に完結する。
この反応段階でアルカリ金属アジドまたはアルカリ金
属シアナイドを用いることができる。
得られた式（Ｉ）の化合物の分離は二つの方法により
達成し得る。
第１の方法は、反応混合物をアルカリ金属重炭酸塩で
処理した後、例えばクロロホルム等のハロゲン化溶媒で
抽出することにより化合物を反応混合物から分離するも
のである。
次いで、有機相を水洗し、乾燥および蒸発を行って均
質生成物を得る。この化合物を、次いでけん化し、抽出
する。
第２段階の反応媒体を直接用いて、生成物をけん化
し、次いで生成する異なる有機生成物および異なる塩を
分離後、式（Ｉ）の化合物、特にAZTを実質的に定量的
に得ることももちろん可能である。
以下の実施例により、本発明のその他の利点および特
徴を明らかにする。
例１ 25mlの脱水DMF中のPhCOOH15mmolおよびDEAD15mmolの
混合物を、室温（比較的多量の場合は冷却する）におい
て、25mlの脱水DMF中のチミジン10mmolおよび（Ph）3P1
5mmolに加える。TLC（溶離液A:AcOET/MeOH、20:1）によ
れば、反応は約30分で完結する。そして、５′−位をベ
ンゾイル化する。
次いで、混合物を（Ph）3P15mmolおよびDEAD15mmol
（ゆっくり添加）により順次処理する。混合物を撹拌下
に室温で放置する。３時間の反応の後には、その後の変
化は少ない。しかし、より長時間放置しても不利なこと
はない。TLC（溶離液B:CHCl3/EtOH、4:1）により、チミ
ジンより極性の大なる（III）および非常に極性の低い
反応副生物の存在が示される。
化合物（III）の分離は、反応混合物（沈澱物が存在
したとしても不都合ではない）を撹拌下のエーテル250m
lに注ぐことによって非常に容易に達成される。白色の
沈澱を液から分離し、エーテルで洗浄して、2.803gの
（III）（収率85.5％）を得る。
（融点242℃、TLC（溶離液Ｂ）で１スポット;IRおよび1
H−NMRは、構造式と一致）。
母液を処理（抽出ないし結晶化）することにより、よ
り多くの化合物（III）（10−13％）が得られる。得ら
れた生成物は、第２段階の達成に充分な純度を有する。
例２ 2.46gの（III）を、20mlのDMF中、還流下、LiN3 1.5g
（４当量）により処理する。反応が完結した時点で、混
合物を水30ml中に注ぎ、メタノールを留去する。水溶液
をエーテル（２×20ml）で抽出して、安息香酸メチルを
除く。約5gのH+樹脂（アンバーライトIRN−77）を加
え、混合物を室温で撹拌する。pHが中性のとき、溶液を
過し、溶媒を留去する。AZTが定量的（1.940g、ほぼ1
00％）に得られる。得られた化合物は、TLCにより均質
であり、1H−NMRスペクトルはその構造式と一致する。
例３ 脱水DMF5ml中の芳香族カルボン酸R2COOH3mmolとDEAD3
mmolとの混合物を、5mlの脱水DMF中チミジン2mmolと（P
h）3P3mmolに対し、室温下で滴下する。
酸R2COOHがDMF中に不溶のときには、これをチミジン
と同時に媒体に導入する。
TLC（溶離液:AcOET/MeOH、20:1）によれば、反応は30
分で完結する。
混合物を（Ph）3P3mmolおよびDEAD3mmol（滴下）によ
り順次処理する。混合物を撹拌下室温で２時間放置す
る。沈澱が見出されるときは、固形分を液から分離し、
エーテルで洗浄し、乾燥する。他の手順は、例１と同様
である。
結果を下表に示す。 Ｒ２ 収量(収率) 融点(℃) ２−フリル 483mg (76%) 260 ２−ブロモフェニル 526mg (64.5%) 238 ４−ブロモフェニル 486mg*(59.5%) 300 ４−ニトロフェニル 494mg*(66%) 300 3,5−ジニトロフェニル 758mg (90.5%) 258 ４−メトキシフェニル 546mg*(82%) 260 3,4−ジメトキシフェニル 660mg (84.5%) 240 2,6−ジクロロフェニル 602mg (76%) 222 ＊ 例４の手法により得られる第１分画。
例４ DMF12.5ml中のPhCOOH7.5mmolおよびDIAD（ジイソプロ
ピルアゾジカルボキシレート）7.5mmolの混合物を、室
温下、DMF12.5ml中のチミジン5mmolおよび（Ph）3P7.5m
molに滴下する。TLC（溶離液:ACOEt/MeOH、20:1）によ
れば５′−位のベンゾイル化は、30分で完結する。
次いで混合物を、（Ph）3P7.5mmolおよびDIAD7.5mmol
（滴下）により順次処理する。混合物を室温で撹拌す
る。２時間経過した後の、その後の変化は少ないが、よ
り長時間放置しても不利はない。TLC（溶離液B:CHCl3/E
tOH、4:1）により、（III）および非常に低い極性の反
応副生物の存在が示される。
化合物（III）の分離は、反応混合物を撹拌下のエー
テル125mlに注ぐことによって、行なわれる。白色の沈
澱を液から分離し、エーテル25mlで洗浄する。
化合物（III）が83％の収率で得られる。
同様に、化合物（III）の分離は反応混合物を酢酸ブ
チル125ml中に注ぐことによっても行なわれる。このと
き、化合物（III）は73％の収率で得られる。
例５ DIAD7.5mmolを、チミジン5mmol、（Ph）3P7.5mmolお
よびPhCOOH7.5mmolのDMF12.5ml中溶液に滴下する。
約30分後、TLC（溶離液A:ACOEt/MeOH、20:1）によ
り、チミジンの消失が確認される。
次いで、混合物を、（Ph）3P7.5mmolおよびDIAD7.5mm
ol（滴下により順次処理する。混合物を室温下１時間撹
拌放置し、生成する沈澱を過除去する。固形分をエー
テル25mlで洗浄し、乾燥する。
0.955gの（III）（58.2％）が得られる。母液を撹拌
下のエーテル125ml中に注ぐことにより、（III）の第２
分画が得られる。過により、0.24gの（III）（14.6
％）が得られる。
得られる（III）の合計量は1.195g（73％）となる。
例６ 2.434gの（III:R2＝Ph）を、140℃でDMF15mlに溶解す
る。次いでLiN3544mg（1.5当量）を添加する。この温度
で４時間の加熱後、反応は完結する。生成混合物をクロ
ロホルム40mlで希釈し、該溶液を炭酸水素ナトリウム飽
和水溶液75mlで抽出する。該水溶液をクロロホルム（３
×35ml）で抽出する。水洗、乾燥および溶媒の蒸発後、
５′−ベンゾイル化AZTが定量的に得られる。該化合物
は、TLCにおいて均質であり、次段階の妨げにならない
こん跡量のDMFを含む。
例７ 2gの（III:R2＝Ph）を、16mlの脱水DMF中110℃で、Li
N32.7g（９当量）により処理する。反応の完結時、生成
混合物を例３と同様に処理することにより、2.509gのTL
Cで均質な生成物が得られる。生成物の1H−NMRスペクト
ル（90MHz）によれば、12％のDMFの存在が示される。従
って、反応は、定量的である。
例８ 2.1gの５′−ベンゾイル−３′−アジドチミジン（8.
5％のDMFを含有）を、加熱下、20mlのメタノールに溶解
する。次いで1.15モル当量のMeONaのメタノール（6.6m
l）溶液を加える。溶液を室温で放置する。反応の完結
時、混合物を、水30mlに注ぎ、メタノールを留去する。
水溶液をエーテル（２×20ml）で抽出して、安息香酸メ
チルを除く。該溶液を約2gのアンバーライトIRN−77（H
+）樹脂により中和する。過および溶媒の蒸発後、AZT
1.424g（94％）が得られる。
例９ 2.1gの５′−ベンゾイル−３′−アジドチミジン（8.
5％のDMFを含有）を、例８と同様に、6.6mlのメタノー
ル中モルMeONa溶液により処理する。反応が完結した
ら、メタノールを留去し、水50mlを加える。混合物を水
蒸気蒸留に付して、安息香酸メチルを除く。次いで、水
層を中和し、例５と同様に処理して、TLCにより均質なA
ZT1.422g（94％）が得られる。
例10 2.434gの（III:R2＝Ph）を、例６と同様に1.5当量のL
iN3で処理する。こん跡量のDMFを含む生成物を水20mlお
よび3M−水酸化ナトリウムのメタノール／水（1:1）混
合物溶液7.5mlで処理する。混合物を室温で撹拌する。
反応が完結したら、計算量の濃塩酸で中和する。溶液を
NaClで飽和し、酢酸エチル（３×30ml）で抽出する。有
機相を乾燥し、過後、溶媒を留去する。こん跡量のDM
FおよびACOEtと少量の安息香酸（1H−NMR）を含む2.164
gの粗成物が得られ、少なくとも1.78gのAZTが得られ
る。
例11 1.19gの（III:R2＝Ph）を、DMF5mlに140℃で溶解し、
次いでNaN3470mg（２当量）を加える。この温度で７時
間加熱して反応を完結させる。混合物を例６と同様に処
理し、TLCにて均質であり、DMF7％を含む生成物1.439g
が得られる。反応は定量的である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヴィル，ガイ フランス国 75020 パリ セーアシュ. フリーデル 15セー. (56)参考文献 Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃ ｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ 52［４］Ｐ．1191−1196 （1979) Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ ｓ，101［21］：192378ｃ Ｐ．813 （1984）（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｋｈｉｍ； 1984，10（５）Ｐ．670−680に対する抄 録) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉ ｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 35［９］Ｐ. 2868−2877（1970) Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉ ｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ 27［１ ］Ｐ．11−14（1984)

Claims (16)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（II）の化合物 を、反応条件と適合する溶媒中において、ホスフィン誘
    導体、アゾジカルボン酸ジエステルおよびカルボン酸R2
    −COOHと反応させて、式（III）の化合物 を形成し、これを必要に応じて分離後、反応条件と適合
    する溶媒中、アジドまたはシアナイドの存在下で開環
    し、その後下記式（Ｉ）の化合物をその５′−位置の脱
    保護後、反応媒体から単離することを特徴とする下式
    （Ｉ）の化合物の製造方法： （ここで、R1は素子、アルキル基、またはアルコキシ、
    ヒドロキシアルキルもしくはハロゲン基であり、R2は置
    換または非置換の脂肪族または芳香族酸の残基、R3はN3
    またはCN基である）。
  2. 【請求項２】上記請求の範囲１において、カルボン酸R2
    COOHが安息香酸または安息香酸の置換誘導体であること
    を特徴とする方法。
  3. 【請求項３】上記請求の範囲１または２において、誘導
    体が一以上のハロゲン、アルコキシまたはニトロ基で置
    換された安息香酸の誘導体であることを特徴とする方
    法。
  4. 【請求項４】上記請求の範囲１〜３の一において、使用
    するホスフィンがトリフェニルホスフィンであることを
    特徴とする方法。
  5. 【請求項５】上記請求の範囲１〜４の一において、アゾ
    ジカルボン酸ジエステルがアルキルまたはアルコキシエ
    ステルであることを特徴とする方法。
  6. 【請求項６】上記請求の範囲５において、ジエステルが
    低級アルキルエステルであることを特徴とする方法。
  7. 【請求項７】上記請求の範囲１〜６の一において、反応
    溶媒が無水極性非プロトン溶媒であることを特徴とする
    方法。
  8. 【請求項８】上記請求の範囲７において、溶媒がDMF、H
    MPTおよびDMSOから選択されることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】上記請求の範囲１〜８の一において、生成
    物（III）を沈澱により反応混合物より分離することを
    特徴とする方法。
  10. 【請求項１０】上記請求の範囲９において、反応媒体に
    エーテルまたはエステルを加えることにより、化合物
    （III）を沈澱させることを特徴とする方法。
  11. 【請求項１１】上記請求の範囲１〜10の一において、化
    合物（II）に対してモル過剰の試薬を用いることを特徴
    とする方法。
  12. 【請求項１２】上記請求の範囲１〜８の一において式
    （III）の化合物を反応媒体から分離しないことを特徴
    とする方法。
  13. 【請求項１３】上記請求の範囲１〜12の一において、式
    （III）の化合物を、極性非プロトン溶媒中で過剰のア
    ジドまたはシアナイドで処理することを特徴とする方
    法。
  14. 【請求項１４】上記請求の範囲１〜12の一において、式
    （III）の化合物を、DMF中、1.5当量のアルカリ金属ア
    ジドで処理することを特徴とする方法。
  15. 【請求項１５】上記請求の範囲１〜14の一において、生
    成物をけん化および中和後、回収することを特徴とする
    方法。
  16. 【請求項１６】式（II）の化合物 を、反応条件と適合する溶媒中において、ホスフィン誘
    導体、アゾジカルボン酸ジエステルおよびカルボン酸R2
    −COOHと反応させることを特徴とする下式（III）の化
    合物の製造方法： （ここで、R1は水素、アルキル基、またはアルコキシ、
    ヒドロキシアルキルもしくはハロゲン基であり;R2は置
    換または非置換の脂肪族酸または芳香族酸の残基であ
    り、R1およびR2はそれぞれ一以上の置換基を有してもよ
    い。）
JP1501477A 1988-01-19 1989-01-19 新規中間体の合成方法、ならびに該中間体を用いる３′‐アジド‐３′‐デオキシチミジンおよび類似体の合成方法 Expired - Lifetime JP2619726B2 (ja)

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