JP2880203B2 - フラノン誘導体の製法 - Google Patents
フラノン誘導体の製法Info
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、緑内障治療薬として利用されている塩酸ピ
ロカルピン及びその類縁化合物を合成するための中間体
として有用な一般式[IV] (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す)で表されるフラノン誘導体の製法に関
するものである。
ロカルピン及びその類縁化合物を合成するための中間体
として有用な一般式[IV] (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す)で表されるフラノン誘導体の製法に関
するものである。
本発明によれば、目的とするフラノン誘導体[IV]は
一般式[I] (式中、R1,R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す)で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式[I
I] R4SO3H …[II] (式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す)で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式[III] R5OH …[III] (式中、R5は低級アルキル基を示す)で表されるアルコ
ール類と反応させることにより製造される。
一般式[I] (式中、R1,R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す)で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式[I
I] R4SO3H …[II] (式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す)で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式[III] R5OH …[III] (式中、R5は低級アルキル基を示す)で表されるアルコ
ール類と反応させることにより製造される。
一般式[IV]で表されるフラノン誘導体は、医薬とし
て用いられている塩酸ピロカルピン及びその誘導体の合
成に有用な化合物であり、その製法も古くから知られて
いる。例えば一般式[I]で表されるジヒドロフラノン
誘導体を臭化水素の酢酸溶液で処理する方法が、Tetrah
edron,28,967(1972)及びソビエト特許USSR.589,243号
明細書に記載されている。
て用いられている塩酸ピロカルピン及びその誘導体の合
成に有用な化合物であり、その製法も古くから知られて
いる。例えば一般式[I]で表されるジヒドロフラノン
誘導体を臭化水素の酢酸溶液で処理する方法が、Tetrah
edron,28,967(1972)及びソビエト特許USSR.589,243号
明細書に記載されている。
しかしながら、本発明者が検討を行ったところ記載さ
れた条件では収率が悪く実用的でないことが判明した。
しかも臭化水素の酢酸溶液は高価である上、加熱によっ
て臭化水素が系外に失われる等の問題点があった。
れた条件では収率が悪く実用的でないことが判明した。
しかも臭化水素の酢酸溶液は高価である上、加熱によっ
て臭化水素が系外に失われる等の問題点があった。
本発明者等は、ジヒドロフラノン誘導体[I]を出発
原料として使用し、これを臭化水素の酢酸溶液で処理し
た後、低級アルコール[III]とエステル化反応させて
フラノン誘導体[IV]を製造する従来法が実験室的には
非常に簡便な方法であるが、収率が低くしかも臭化水素
が反応系外に漏れて機械器具類を腐食する危険性がある
等のため、工業製法としては問題があることに着目し、
臭化水素以外の処理剤について種々検討した。
原料として使用し、これを臭化水素の酢酸溶液で処理し
た後、低級アルコール[III]とエステル化反応させて
フラノン誘導体[IV]を製造する従来法が実験室的には
非常に簡便な方法であるが、収率が低くしかも臭化水素
が反応系外に漏れて機械器具類を腐食する危険性がある
等のため、工業製法としては問題があることに着目し、
臭化水素以外の処理剤について種々検討した。
その結果、工業的に非常に安価な特定の酸触媒がこの
反応の処理剤として最も敵していることを見出し、本発
明を完成するに到った。
反応の処理剤として最も敵していることを見出し、本発
明を完成するに到った。
本発明は、 『一般式[I] (式中、R1,R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す)で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式[I
I] R4SO3H …[II] (式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す)で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式[III] R5OH …[III] (式中、R5は低級アルキル基を示す)で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式[IV] (式中、R1は水素又は低級アルキル基、R5は低級アルキ
ル基を示す)で表されるフラノン誘導体の製法。』 に関するものである。
示す)で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式[I
I] R4SO3H …[II] (式中、R4は水素、低級アルキル基、ハロ置換低級アル
キル基、フェニル基、および置換フェニル基を示す)で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式[III] R5OH …[III] (式中、R5は低級アルキル基を示す)で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式[IV] (式中、R1は水素又は低級アルキル基、R5は低級アルキ
ル基を示す)で表されるフラノン誘導体の製法。』 に関するものである。
本発明を実施するに当たり、出発原料として利用する
ジヒドロフラノン誘導体[I]は公知の物質であり、例
えばTetrahedronp28,967(1972)の文献に記載の方法に
より製造することができる。
ジヒドロフラノン誘導体[I]は公知の物質であり、例
えばTetrahedronp28,967(1972)の文献に記載の方法に
より製造することができる。
本発明に於けるスルホン酸誘導体あるいはスルホン酸
基を有する樹脂による処理は、無溶媒又は水、エチレン
グリコール、メチルセロソルブ、ジオキサン、酢酸、キ
シレン等の比較的高沸点の溶媒中で行うことができる。
基を有する樹脂による処理は、無溶媒又は水、エチレン
グリコール、メチルセロソルブ、ジオキサン、酢酸、キ
シレン等の比較的高沸点の溶媒中で行うことができる。
ジヒドロフラノン誘導体[I]はスルホン酸誘導体あ
るいはスルホン酸基を有する樹脂による処理のみの一工
程で加水分解、脱炭酸、異性化等一連の反応を起こし、
一般式[A] (式中、R1は前記と同じ)で表される中間体に変換され
る。
るいはスルホン酸基を有する樹脂による処理のみの一工
程で加水分解、脱炭酸、異性化等一連の反応を起こし、
一般式[A] (式中、R1は前記と同じ)で表される中間体に変換され
る。
この酸処理に於ける反応は、反応中に生成するアルコ
ール類を系外に留去しながら行うことにより高収率で進
行させることができる。
ール類を系外に留去しながら行うことにより高収率で進
行させることができる。
通常、アルコール類は酢酸エステルに誘導した方が留
去し易いため、反応系に酢酸を共存させるのが好まし
い。
去し易いため、反応系に酢酸を共存させるのが好まし
い。
本発明の硫酸処理を行うに当たり、出発原料のジヒド
ロフラノン誘導体に対し、スルホン酸誘導体あるいはス
ルホン酸基を有する樹脂の量は0.05〜10重量倍、好まし
くは0.1〜2重量倍、溶媒は0.2〜20重量倍、好ましくは
0.5〜5重量倍使用する。溶媒として含水酢酸を用いる
場合、含水量は1〜90wt%、好ましくは5〜30wt%であ
る。
ロフラノン誘導体に対し、スルホン酸誘導体あるいはス
ルホン酸基を有する樹脂の量は0.05〜10重量倍、好まし
くは0.1〜2重量倍、溶媒は0.2〜20重量倍、好ましくは
0.5〜5重量倍使用する。溶媒として含水酢酸を用いる
場合、含水量は1〜90wt%、好ましくは5〜30wt%であ
る。
酸処理は通常60〜130℃、好ましくは反応により生成
するエタノール、酢酸エチル等を留去しながら100〜120
℃で、1〜100時間は、好ましくは10〜50時間を行う。
するエタノール、酢酸エチル等を留去しながら100〜120
℃で、1〜100時間は、好ましくは10〜50時間を行う。
酸処理によって生成した中間体[A]は常法に従って
分離し、粗製品のままで又は精製して次のエステル化反
応に利用される。
分離し、粗製品のままで又は精製して次のエステル化反
応に利用される。
中間体[A]とアルコール類[III]とのエステル化
反応は、原料のアルコール類[III]自体を溶媒と兼用
して行うか、又はベンゼン、トルエン、キシレン等の溶
媒中で行うことができる。
反応は、原料のアルコール類[III]自体を溶媒と兼用
して行うか、又はベンゼン、トルエン、キシレン等の溶
媒中で行うことができる。
この反応は、通常、酸触媒又は縮合剤の存在下に行う
ことにより収率が向上する。
ことにより収率が向上する。
この反応に利用する酸触媒としては、例えば硫酸、塩
酸、硝酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸,p−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示される。
酸、硝酸、リン酸等の無機酸、メタンスルホン酸,p−ト
ルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等が例示される。
このエステル化反応を行うに当たり、通常、中間体
[A]に対し、アルコール類[III]は溶媒と兼用する
場合0.5〜50重量倍、好ましいは2〜10重量倍、トルエ
ン等の溶媒を利用する場合1〜10倍モル、好ましくは1
〜2倍モル;溶媒は0.5〜50重量倍、好ましくは2〜20
重量倍;酸触媒は0〜0.2重量倍、好ましくは0.001〜0.
05重量倍それぞれ使用するのが好ましい。
[A]に対し、アルコール類[III]は溶媒と兼用する
場合0.5〜50重量倍、好ましいは2〜10重量倍、トルエ
ン等の溶媒を利用する場合1〜10倍モル、好ましくは1
〜2倍モル;溶媒は0.5〜50重量倍、好ましくは2〜20
重量倍;酸触媒は0〜0.2重量倍、好ましくは0.001〜0.
05重量倍それぞれ使用するのが好ましい。
この反応は、50〜150℃、好ましくは溶媒の還流温度
で0.1〜50時間、好ましくは0.5〜10時間行う。反応終了
後は常法に従って分離精製し目的とするフラノン誘導体
[IV]を取得する。
で0.1〜50時間、好ましくは0.5〜10時間行う。反応終了
後は常法に従って分離精製し目的とするフラノン誘導体
[IV]を取得する。
以下、本発明の実施態様を詳細に説明するために実施
例を示す。
例を示す。
なお、以下の実施例は一般式[I]のR1,R2及びR3が
いずれもエチル基の化合物を出発原料として利用する例
について示すが、本発明はR1,R2及びR3が同一又は相異
なって水素原子又は任意の低級アルキル基の化合物を利
用する場合も当然包含するものである。
いずれもエチル基の化合物を出発原料として利用する例
について示すが、本発明はR1,R2及びR3が同一又は相異
なって水素原子又は任意の低級アルキル基の化合物を利
用する場合も当然包含するものである。
実施例1 ジヒドロフラノン誘導体[I]〔R1、R2及びR3はいず
れもエチル基〕536g(1.69mol)、濃硫酸180g、水100
g、酢酸900gを混合し、温度を80℃から115℃まで35時間
かけて昇温した。この間、生成した低沸成分を留去し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、食塩水500mlを
加え、塩化メチレンで抽出した。(1×1回、0.25l
×2回)。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール/ト
ルエン=1/1(v/v)混合物200mlを加え、減圧濃縮し、
中間体[A]の粗生成物312gを得た。
れもエチル基〕536g(1.69mol)、濃硫酸180g、水100
g、酢酸900gを混合し、温度を80℃から115℃まで35時間
かけて昇温した。この間、生成した低沸成分を留去し
た。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、食塩水500mlを
加え、塩化メチレンで抽出した。(1×1回、0.25l
×2回)。有機層を減圧濃縮し、残渣にエタノール/ト
ルエン=1/1(v/v)混合物200mlを加え、減圧濃縮し、
中間体[A]の粗生成物312gを得た。
粗生成物をエタノール1.5lに溶解し、5.5時間還流し
た。冷却後濃縮し、残渣285gを得た。これを塩化メチレ
ン300mlに溶解後シリカゲル75gを充填したカラムを通
し、塩化メチレン1000mlで溶出した。溶出物を濃縮、次
いで減圧下蒸留し、フラノン誘導体[IV]〔R1およびR4
はエチレン基〕249g(収率74%)を105〜124℃/0.9mmHg
の留分として得た。
た。冷却後濃縮し、残渣285gを得た。これを塩化メチレ
ン300mlに溶解後シリカゲル75gを充填したカラムを通
し、塩化メチレン1000mlで溶出した。溶出物を濃縮、次
いで減圧下蒸留し、フラノン誘導体[IV]〔R1およびR4
はエチレン基〕249g(収率74%)を105〜124℃/0.9mmHg
の留分として得た。
実施例2 ジヒドロフラノン誘導体[I]〔R1、R2およびR3はい
ずれもエチル基〕30.0gから実施例1と同様の方法で調
製した粗生成物15.5gをp−トルエンスルホン酸0.5gと
ともにメタノール120mlに溶解し、4時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮し飽和重ソウ水50mlを加え酢酸エステ
ル50mlで3回抽出した。有機層を15%の食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加えて乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮して減圧蒸留す
ることにより、フラノン誘導体[IV]〔R1はエチル基,
R4はメチル基〕10.6g(収率61%)を118〜121℃/0.87mm
Hgの留分として得た。
ずれもエチル基〕30.0gから実施例1と同様の方法で調
製した粗生成物15.5gをp−トルエンスルホン酸0.5gと
ともにメタノール120mlに溶解し、4時間加熱還流し
た。冷却後、濃縮し飽和重ソウ水50mlを加え酢酸エステ
ル50mlで3回抽出した。有機層を15%の食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウム、無水硫酸マグネシウムを順次
加えて乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮して減圧蒸留す
ることにより、フラノン誘導体[IV]〔R1はエチル基,
R4はメチル基〕10.6g(収率61%)を118〜121℃/0.87mm
Hgの留分として得た。
実施例3 ジヒドロフラノン誘導体[I]〔R1、R2およびR3はい
ずれもエチル基〕9.50g(30mmol)から実施例1と同様
の方法で合成した粗生成物5.0g、n−オクタール5.0g
(36mmol)、p−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン50
mlに溶解し、2.25時間還流した。冷却後、飽和重ソウ水
20mlを加え分液し、さらに水層を酢酸エチル20mlで抽出
した。有機層を合わせ飽和食塩水30mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル=3/1)で精製し、フラノン誘導体[IV]〔R1はエ
チル基,R5はn−C8H19〕5.62g(66%)を得た。
ずれもエチル基〕9.50g(30mmol)から実施例1と同様
の方法で合成した粗生成物5.0g、n−オクタール5.0g
(36mmol)、p−トルエンスルホン酸0.2gをトルエン50
mlに溶解し、2.25時間還流した。冷却後、飽和重ソウ水
20mlを加え分液し、さらに水層を酢酸エチル20mlで抽出
した。有機層を合わせ飽和食塩水30mlで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、濃縮してシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エ
チル=3/1)で精製し、フラノン誘導体[IV]〔R1はエ
チル基,R5はn−C8H19〕5.62g(66%)を得た。
実施例4 オクタノールのかわりにベンジルアルコール3.82gを
用いた以外は実施例3と同様に反応を行い、フラノン誘
導体3.69g(47%)を得た。
用いた以外は実施例3と同様に反応を行い、フラノン誘
導体3.69g(47%)を得た。
実施例5 濃硫酸のかわりにトリフルオロメタンスルホン酸200g
を用いた以外は実施例1と同様に反応を行い、フラノン
誘導体230g(収率71%)を得た。
を用いた以外は実施例1と同様に反応を行い、フラノン
誘導体230g(収率71%)を得た。
実施例6 濃硫酸のかわりにp−トルエンスルホン酸240gを用い
た以外は実施例1と同様に反応を行い、フラノン誘導体
245g(収率74%)を得た。
た以外は実施例1と同様に反応を行い、フラノン誘導体
245g(収率74%)を得た。
実施例7 濃硫酸のかわりにイオン交換樹脂(アンバーリスト1
5)160gを用いた以外は実施例1と同様に反応を行い、
フラノン誘導体125g(収率36%)を得た。
5)160gを用いた以外は実施例1と同様に反応を行い、
フラノン誘導体125g(収率36%)を得た。
比較例 Tetrahedron,28,967(1972)を参考に以下の操作を行
った。ジヒドロフラノン誘導体[I]〔R1、R2およびR3
はエチル基〕2.0gを25%臭化水素酢酸溶液10mlに溶解
し、50時間加熱還流した。冷却、減圧濃縮後、水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
粗中間体1.27gを得た。
った。ジヒドロフラノン誘導体[I]〔R1、R2およびR3
はエチル基〕2.0gを25%臭化水素酢酸溶液10mlに溶解
し、50時間加熱還流した。冷却、減圧濃縮後、水を加
え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナ
トリウム、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、
粗中間体1.27gを得た。
次に、この中間体を無水メタノール13mlに溶解し、p
−トルエンスルホン酸無水和物を0.65gを加え、3時間
加熱還流した。冷却、濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重ソウ水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮して、粗生成物1.0gを
得た。
−トルエンスルホン酸無水和物を0.65gを加え、3時間
加熱還流した。冷却、濃縮後、水を加え酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和重ソウ水で洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、乾燥剤を濾別後濃縮して、粗生成物1.0gを
得た。
得られが粗生成物を1HNMRを用いて分析したところ、
目的物[IV]〔R1はエチル基,R5はメチル基〕の収率は
30%であった。
目的物[IV]〔R1はエチル基,R5はメチル基〕の収率は
30%であった。
実施例及び比較例から明らかなように、ビヒドロフラ
ノン誘導体[I]を出発原料としてフラノン誘導体[I
V]を製造する方法に於いて、従来、収率が低く、且つ
工業用原料として高価で危険性の高い臭化水素を利用す
る方法しか知られていなかったところ、本発明により非
常に安価な硫酸を用い、高収率且つ安全にフラノン誘導
体[IV]を製造し得る新規な方法が提供された。
ノン誘導体[I]を出発原料としてフラノン誘導体[I
V]を製造する方法に於いて、従来、収率が低く、且つ
工業用原料として高価で危険性の高い臭化水素を利用す
る方法しか知られていなかったところ、本発明により非
常に安価な硫酸を用い、高収率且つ安全にフラノン誘導
体[IV]を製造し得る新規な方法が提供された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.6,DB名) C07D 307/58 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (1)
- 【請求項1】一般式[I] (式中、R1,R2及びR3は水素原子又は低級アルキル基を
示す)で表されるジヒドロフラノン誘導体を一般式[I
I] R4SO3H …[II] (式中、R4は水素原子、低級アルキル基、ハロ置換低級
アルキル基、フェニル基又は置換フェニル基を示す)で
表されるスルホン酸誘導体、あるいはスルホン酸基を有
する樹脂のいずれかから選ばれる酸触媒で処理した後、
一般式[III] R5OH …[III] (式中、R5は低級アルキル基を示す)で表されるアルコ
ール類と反応させることを特徴とする一般式[IV] (式中、R1は水素原子又は低級アルキル基、R5は低級ア
ルキル基を示す)で表されるフラノン誘導体の製法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1300748A JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP1300748A JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH03161483A JPH03161483A (ja) | 1991-07-11 |
JP2880203B2 true JP2880203B2 (ja) | 1999-04-05 |
Family
ID=17888626
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1300748A Expired - Lifetime JP2880203B2 (ja) | 1989-11-21 | 1989-11-21 | フラノン誘導体の製法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2880203B2 (ja) |
-
1989
- 1989-11-21 JP JP1300748A patent/JP2880203B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH03161483A (ja) | 1991-07-11 |
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