JP2548056B2 - Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤 - Google Patents
Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明はＩ型糖尿病の予防又は治療のための組成物と
その方法に関する。本発明の方法は治療薬の非経口投与
を必要としない。さらに詳細には、しかしそれにより限
定されないが、本発明は、Ｉ型糖尿病の特徴を有する自
己免疫疾患の予防又は治療のための薬剤と方法とに向け
られる。
その方法に関する。本発明の方法は治療薬の非経口投与
を必要としない。さらに詳細には、しかしそれにより限
定されないが、本発明は、Ｉ型糖尿病の特徴を有する自
己免疫疾患の予防又は治療のための薬剤と方法とに向け
られる。
発明の背景 糖尿病は臨床上の発現に基づいて２つの広いグループ
において特徴付けされ、即ち、非−インシュリン従属又
は成熟開始形、すなわちII型として知られる；そしてイ
ンシュリン従属又は若年開始形、すなわちＩ型として知
られている。臨床的にII型の大部分、成熟開始の糖尿病
は肥満により、40才以上で出現する通例の疾患の臨床的
病因の徴候を伴う。それに対し、Ｉ型、若年性開始患者
は、それらの年齢と高さに関連する体重超過でなく、若
年齢で疾患の急激な開始を伴い、しばしば30才以前であ
ることから、Ｉ型糖尿病はそれぞれの年齢で起こり得
る。
において特徴付けされ、即ち、非−インシュリン従属又
は成熟開始形、すなわちII型として知られる；そしてイ
ンシュリン従属又は若年開始形、すなわちＩ型として知
られている。臨床的にII型の大部分、成熟開始の糖尿病
は肥満により、40才以上で出現する通例の疾患の臨床的
病因の徴候を伴う。それに対し、Ｉ型、若年性開始患者
は、それらの年齢と高さに関連する体重超過でなく、若
年齢で疾患の急激な開始を伴い、しばしば30才以前であ
ることから、Ｉ型糖尿病はそれぞれの年齢で起こり得
る。
糖尿病は、人口の１％近くの人についての代謝の病気
であり、それらの1/4はＩ型のインシュリン従属の範疇
にある（フォスター,D.W.,Harrison's Principles of I
nternal Medicine,Chap.114,pp.661−678,10th ed.,McG
raw−Hill,New York）。その疾患は、ついには重篤に達
するような連続的なホルモン−誘因の代謝の異常のよう
な徴候の疾患で、目、腎臓、神経と、血管を包含する幾
つかの生体システムを含めて長期間にわたり病状が悪化
して衰弱する。病理学的に、その疾患は基低膜の障害に
よって特徴付けられ、それは電子顕微鏡により明らかに
される。
であり、それらの1/4はＩ型のインシュリン従属の範疇
にある（フォスター,D.W.,Harrison's Principles of I
nternal Medicine,Chap.114,pp.661−678,10th ed.,McG
raw−Hill,New York）。その疾患は、ついには重篤に達
するような連続的なホルモン−誘因の代謝の異常のよう
な徴候の疾患で、目、腎臓、神経と、血管を包含する幾
つかの生体システムを含めて長期間にわたり病状が悪化
して衰弱する。病理学的に、その疾患は基低膜の障害に
よって特徴付けられ、それは電子顕微鏡により明らかに
される。
Ｉ型糖尿病は、非常に低いか或いは検出不可能な血漿
インシュリンとともにグリカゴンの上昇によって特徴付
けられる。正確な病因が何であるかを注意しないこと
は、多くのＩ型の患者はインシュリン、ランゲルハンス
島細胞の細胞質と、グルタミン酸脱炭酸酵素に抗体に含
まれるそれ自身の膵臓の細胞に対して向けられた環状の
抗体を有している。免疫応答は、ベータ細胞（インシュ
リン生産細胞）に対して特別に向けられＩ型糖尿病を生
じる。この特殊性は上述した臨床写真により支持され、
ベータ細胞からはインシュリンが分泌され、一方のアル
ファ細胞はグルカゴンが分泌される。
インシュリンとともにグリカゴンの上昇によって特徴付
けられる。正確な病因が何であるかを注意しないこと
は、多くのＩ型の患者はインシュリン、ランゲルハンス
島細胞の細胞質と、グルタミン酸脱炭酸酵素に抗体に含
まれるそれ自身の膵臓の細胞に対して向けられた環状の
抗体を有している。免疫応答は、ベータ細胞（インシュ
リン生産細胞）に対して特別に向けられＩ型糖尿病を生
じる。この特殊性は上述した臨床写真により支持され、
ベータ細胞からはインシュリンが分泌され、一方のアル
ファ細胞はグルカゴンが分泌される。
Ｉ型糖尿病のための通常の治療用養生法は自然のイン
シュリンが欠落している関係より、高血糖の最小値に従
って典型的なダイエットを含んでおり、今度は、その結
果としてベータ細胞の損傷となる。ダイエットは又、ホ
ルモンの低血糖の効果に反するインシュリンの投与に関
しては修正される。どのような治療の形態でも、インシ
ュリンの非経口投与は全てのＩ型糖尿病のために必要で
あり、それ故に“インシュリン−従属”糖尿病と称され
る。
シュリンが欠落している関係より、高血糖の最小値に従
って典型的なダイエットを含んでおり、今度は、その結
果としてベータ細胞の損傷となる。ダイエットは又、ホ
ルモンの低血糖の効果に反するインシュリンの投与に関
しては修正される。どのような治療の形態でも、インシ
ュリンの非経口投与は全てのＩ型糖尿病のために必要で
あり、それ故に“インシュリン−従属”糖尿病と称され
る。
通常のインシュリン治療はインシュリンの非経口（た
とえば皮下）投与に制限されていた。インシュリンの経
口投与が不可能であった理由は、インシュリンの分子量
では十分に完全な形状でその治療に有益となるように消
化管を通して供給することができないからである。薬剤
の皮下投与に伴う多くの問題のために必要なインシュリ
ンの削除又は減少するためのいずれかの方法が当業者に
より進行中の調査がある。調査されている方法の中には
移植可能なインシュリンのポンプと膵臓の島状細胞の移
植がある。
とえば皮下）投与に制限されていた。インシュリンの経
口投与が不可能であった理由は、インシュリンの分子量
では十分に完全な形状でその治療に有益となるように消
化管を通して供給することができないからである。薬剤
の皮下投与に伴う多くの問題のために必要なインシュリ
ンの削除又は減少するためのいずれかの方法が当業者に
より進行中の調査がある。調査されている方法の中には
移植可能なインシュリンのポンプと膵臓の島状細胞の移
植がある。
何故ならばＩ型糖尿病が通例現われるのはそれ自身の
青年期であり、何故ならば厳密に要求されるインシュリ
ンの皮下へのデリバリー、自己摂生、コンプライアンス
は、しばしば重大な問題となる。加えて、非経口投与の
作用はそれ自身が年少者にとって大変な外傷を与え得
る。臨床者にとって、患者の日常の与えられたいくらか
の時間に必要とされるインシュリンの量を正確に調整す
るのは困難である。さらに、血中グルコースが正常な個
人について調整される範囲に非経口インシュリンと共に
糖尿病患者における血中グルコースのレベルを調整する
ことはいずれも不可能である。
青年期であり、何故ならば厳密に要求されるインシュリ
ンの皮下へのデリバリー、自己摂生、コンプライアンス
は、しばしば重大な問題となる。加えて、非経口投与の
作用はそれ自身が年少者にとって大変な外傷を与え得
る。臨床者にとって、患者の日常の与えられたいくらか
の時間に必要とされるインシュリンの量を正確に調整す
るのは困難である。さらに、血中グルコースが正常な個
人について調整される範囲に非経口インシュリンと共に
糖尿病患者における血中グルコースのレベルを調整する
ことはいずれも不可能である。
このように、Ｉ型糖尿病の治療の早期の段階にあって
は、インシュリンの注射の時期と必要なインシュリンの
レベルが知られていないことにより、患者はしばしば高
血糖症又は低血糖症のいずれか一方になる。臨床家の治
療の進歩と、さらに重要なことは、患者に日課として適
合させることであるが、しかし常にケトアシドーシスま
たは低血糖症のリスクがある。
は、インシュリンの注射の時期と必要なインシュリンの
レベルが知られていないことにより、患者はしばしば高
血糖症又は低血糖症のいずれか一方になる。臨床家の治
療の進歩と、さらに重要なことは、患者に日課として適
合させることであるが、しかし常にケトアシドーシスま
たは低血糖症のリスクがある。
加えて、たとえ多くの患者が組み替え技術によって生
産された人のインシュリンで今日治療されたとしても、
いくらかの患者は注入されるインシュリンの抗体を生産
する。これは、インシュリンの投薬量を高める必要性に
通じ得る。今日、インシュリンを含んだ経口投薬形式で
成功したものは提供されていない。
産された人のインシュリンで今日治療されたとしても、
いくらかの患者は注入されるインシュリンの抗体を生産
する。これは、インシュリンの投薬量を高める必要性に
通じ得る。今日、インシュリンを含んだ経口投薬形式で
成功したものは提供されていない。
その技術は、インシュリンの非経口投与を包含しない
Ｉ型糖尿病の予防及び／又は治療のために長い間探し求
められている方法である。インシュリンのデリバリー方
法の代替の各種の試みには欠陥があり或いは実用的なレ
ベルにまで進歩していない。例えば、経口のインシュリ
ン、経皮性のインシュリンのデリバリー、及び経鼻のイ
ンシュリンは臨床的に利用されるには至っていない。経
口のインシュリンは血中グルコースのレベルに影響が現
われない。何故ならば、それは鼻の粘膜を横切ってイン
シュリンを獲得することにより鼻のインシュリンが受容
される哺乳類の中へ脂質を注入することが必要であり、
インシュリン投与のこのルートは制限されている。
Ｉ型糖尿病の予防及び／又は治療のために長い間探し求
められている方法である。インシュリンのデリバリー方
法の代替の各種の試みには欠陥があり或いは実用的なレ
ベルにまで進歩していない。例えば、経口のインシュリ
ン、経皮性のインシュリンのデリバリー、及び経鼻のイ
ンシュリンは臨床的に利用されるには至っていない。経
口のインシュリンは血中グルコースのレベルに影響が現
われない。何故ならば、それは鼻の粘膜を横切ってイン
シュリンを獲得することにより鼻のインシュリンが受容
される哺乳類の中へ脂質を注入することが必要であり、
インシュリン投与のこのルートは制限されている。
II型糖尿病の治療のための経口投薬形態は利用されて
いる（例えば、経口スルホニル尿素）。これらの経口投
与される薬剤は、インシュリンを含んでいないが、むし
ろ膵臓のインシュリンの生産を刺激するもので、そして
II型糖尿病の確定状態の治療のためにのみ効果がある。
Ｉ型糖尿病のように、スルホニル尿素のような経口薬剤
は、顕著に小さくなるか又はベータ細胞群が損傷される
ことにより効果が無い（フォスター,D.W.,Harrison's P
rinciples of Internal Medicine,Chap.114,p.668,10th
Ed.,McGraw−Hill,New York）。
いる（例えば、経口スルホニル尿素）。これらの経口投
与される薬剤は、インシュリンを含んでいないが、むし
ろ膵臓のインシュリンの生産を刺激するもので、そして
II型糖尿病の確定状態の治療のためにのみ効果がある。
Ｉ型糖尿病のように、スルホニル尿素のような経口薬剤
は、顕著に小さくなるか又はベータ細胞群が損傷される
ことにより効果が無い（フォスター,D.W.,Harrison's P
rinciples of Internal Medicine,Chap.114,p.668,10th
Ed.,McGraw−Hill,New York）。
Ｉ型糖尿病は自己免疫を病因とする疾患であるものと
みなされる（エイゼンバース,G.S.,New Engl.J.Med．3
14:1360−1368,1986）。各種動物のモデルは、自己免疫
疾病のようにＩ型糖尿病の研究のために利用され得る。
これらにはBBマウス（Nakbookda,A.F.,et al.,Diabetol
ogic 14:199−207,1978）と突発性の糖尿病（Prochazk
a et al.Science 237:286,1987）でのNOD（非肥満糖
尿）マウスとを包含する。島細胞特異的CD4とCD8のＴリ
ンパ球がベータ細胞に損傷を引き起こす成分であること
が示唆され、NODマウスにおけるＩ型糖尿病の発生率の
低減によって証明されている（J.Exp.Med.166:823,198
7）。
みなされる（エイゼンバース,G.S.,New Engl.J.Med．3
14:1360−1368,1986）。各種動物のモデルは、自己免疫
疾病のようにＩ型糖尿病の研究のために利用され得る。
これらにはBBマウス（Nakbookda,A.F.,et al.,Diabetol
ogic 14:199−207,1978）と突発性の糖尿病（Prochazk
a et al.Science 237:286,1987）でのNOD（非肥満糖
尿）マウスとを包含する。島細胞特異的CD4とCD8のＴリ
ンパ球がベータ細胞に損傷を引き起こす成分であること
が示唆され、NODマウスにおけるＩ型糖尿病の発生率の
低減によって証明されている（J.Exp.Med.166:823,198
7）。
他の治療は、一般的な自己免疫疾患の治療のために開
発されている。
発されている。
ウェィナーらの米国特許出願第460852号（1992年２月
21日提出）は、米国特許出願第065734号（1987年６月24
日提出）の一部継続出願であり、自己抗原の経口投与に
よる自己免疫疾患の治療が開示されている。
21日提出）は、米国特許出願第065734号（1987年６月24
日提出）の一部継続出願であり、自己抗原の経口投与に
よる自己免疫疾患の治療が開示されている。
ウェィナーらの米国特許出願第454486号（1989年12月
20日提出）には、自己抗原のエアゾール投与、自己免疫
疾患に介在するＴ細胞を治療するための効果的な方法に
あるような自己抗原と類似物の疾患−抑制断片が開示さ
れている。
20日提出）には、自己抗原のエアゾール投与、自己免疫
疾患に介在するＴ細胞を治療するための効果的な方法に
あるような自己抗原と類似物の疾患−抑制断片が開示さ
れている。
ウェィナーらの米国特許出願第487732号（1990年３月
２日提出）には、自己抗原の経口投与で共に用いられる
シネルギスト（エンハンサー）、自己免疫疾患に介在す
るＴ細胞を治療するための効果的な方法にあるような自
己抗原と類似物の疾患−抑制断片が開示されている。
２日提出）には、自己抗原の経口投与で共に用いられる
シネルギスト（エンハンサー）、自己免疫疾患に介在す
るＴ細胞を治療するための効果的な方法にあるような自
己抗原と類似物の疾患−抑制断片が開示されている。
ウェィナーらの米国特許出願第551632号（1990年６月
10日提出）は規則62による、米国特許出願第379778号
（1989年７月14日提出、現在は放棄）の一部継続出願で
あり、高純度なＳ抗原の経口投与によって、哺乳類にお
けるブドウ膜炎の治療と予防に利用可能であることが開
示されている。
10日提出）は規則62による、米国特許出願第379778号
（1989年７月14日提出、現在は放棄）の一部継続出願で
あり、高純度なＳ抗原の経口投与によって、哺乳類にお
けるブドウ膜炎の治療と予防に利用可能であることが開
示されている。
ナグラー−アンダーソンら（Proc.Natl.Acad.Sci (US
A) 83:7443−7446,1986）には、マウスのモデルにおけ
るコラーゲン−誘因関節炎を鎮静するコラーゲンの経口
投与が開示されている。
A) 83:7443−7446,1986）には、マウスのモデルにおけ
るコラーゲン−誘因関節炎を鎮静するコラーゲンの経口
投与が開示されている。
しかし、自己免疫疾患の治療のための上述の開示には
Ｉ型糖尿病の治療に使用し得るものがない。何故ならば
Ｉ型糖尿病を誘因することと、保持することを包含した
抗原は同定されていなかったためである。
Ｉ型糖尿病の治療に使用し得るものがない。何故ならば
Ｉ型糖尿病を誘因することと、保持することを包含した
抗原は同定されていなかったためである。
それ故に、本発明は、Ｉ型糖尿病の特徴を有している
哺乳類における自己免疫疾患の治療と予防のための薬剤
と方法の提供を目的とする。Ｉ型糖尿病の予防はむしろ
高血糖症の前治療を含む。
哺乳類における自己免疫疾患の治療と予防のための薬剤
と方法の提供を目的とする。Ｉ型糖尿病の予防はむしろ
高血糖症の前治療を含む。
本発明の別な目的は、Ｉ型糖尿病の特徴を有している
自己免疫疾患を受けている哺乳類の治療のために使用さ
れる組成物と調剤の処方である。
自己免疫疾患を受けている哺乳類の治療のために使用さ
れる組成物と調剤の処方である。
本発明の更なる目的は、Ｉ型糖尿病の特徴を有してい
る自己免疫疾患の予防又は発現の弱化（すなわち臨床的
徴候）の目的で哺乳類に経口投与するための組成物と調
剤の処方の提供である。Ｉ型糖尿病の予防は高血糖症の
前治療を包含する。
る自己免疫疾患の予防又は発現の弱化（すなわち臨床的
徴候）の目的で哺乳類に経口投与するための組成物と調
剤の処方の提供である。Ｉ型糖尿病の予防は高血糖症の
前治療を包含する。
本発明のこれらと他の目的は、以下の記述により当業
者にとっては容易に想到されるであろう。
者にとっては容易に想到されるであろう。
発明の要約 インシュリンの経口投与がＩ型糖尿病におけるインシ
ュリンの必要性を除去又は減少させるための効果的な治
療であることは、予期せず発見された。経口のインシュ
リンはベータ細胞の崩壊の予防又は良化とそれによって
現存の非経口インシュリン治療の減少又は除去が可能で
ある。
ュリンの必要性を除去又は減少させるための効果的な治
療であることは、予期せず発見された。経口のインシュ
リンはベータ細胞の崩壊の予防又は良化とそれによって
現存の非経口インシュリン治療の減少又は除去が可能で
ある。
経口により投与されるインシュリンを収容した調剤の
処方は、Ｉ型糖尿病の徴候及び／又はＩ型糖尿病を有し
ているように診断された症状を持つ哺乳類に調製され投
与される。加えて、Ｉ型糖尿病の発生の危険がある対象
（即ち、遺伝的研究と分析と同様の適当な手段を通して
Ｉ型糖尿病が発生する傾向が説明されている）は同様の
インシュリンの経口調製剤により治療される。
処方は、Ｉ型糖尿病の徴候及び／又はＩ型糖尿病を有し
ているように診断された症状を持つ哺乳類に調製され投
与される。加えて、Ｉ型糖尿病の発生の危険がある対象
（即ち、遺伝的研究と分析と同様の適当な手段を通して
Ｉ型糖尿病が発生する傾向が説明されている）は同様の
インシュリンの経口調製剤により治療される。
Ｉ型糖尿病を治療するための経口又は経腸投与のため
の調剤の処方は、商品として利用できるインシュリン
と、経口摂取のために適当で調剤上受諾できる媒体（キ
ャリヤ）とから調製される。各々の投薬におけるインシ
ュリンの量は1mgから1000mgの間であろう。しかし、合
計の投薬量は各個人における治療の度合のために必要な
量とされる。一般に、必要とされるインシュリンの合計
量は、本発明の実施においては、ケトアシドーシスを背
景としたＩ型糖尿病に伴う個々の病状から保護するよう
な非経口の投与である投薬より多くする。
の調剤の処方は、商品として利用できるインシュリン
と、経口摂取のために適当で調剤上受諾できる媒体（キ
ャリヤ）とから調製される。各々の投薬におけるインシ
ュリンの量は1mgから1000mgの間であろう。しかし、合
計の投薬量は各個人における治療の度合のために必要な
量とされる。一般に、必要とされるインシュリンの合計
量は、本発明の実施においては、ケトアシドーシスを背
景としたＩ型糖尿病に伴う個々の病状から保護するよう
な非経口の投与である投薬より多くする。
加えて、エアゾールデリバリーシステムは調剤上適当
なキャリヤ又は希薄剤とともに上述したようなインシュ
リンの同様な投薬とともに用意することができる。これ
らと他の改善点は以下の記載、図面及び付加されたクレ
ーム中に開示されている。
なキャリヤ又は希薄剤とともに上述したようなインシュ
リンの同様な投薬とともに用意することができる。これ
らと他の改善点は以下の記載、図面及び付加されたクレ
ーム中に開示されている。
図面の簡単な説明 図１はNODマウスにおける糖尿病にブタのインシュリ
ンを経口で投与した効果を示すグラフである。
ンを経口で投与した効果を示すグラフである。
図２はNODマウスにおける経口インシュリンの後−投
与による血中グルコース濃度での経口ブタインシュリン
の効果を示すグラフである。
与による血中グルコース濃度での経口ブタインシュリン
の効果を示すグラフである。
図３はNODマウスにおける糖尿病の発現に関して、膵
臓抽出物を週毎で与えた経口投与の影響を示すグラフで
ある。
臓抽出物を週毎で与えた経口投与の影響を示すグラフで
ある。
発明の詳細な説明 全ての特許出願、それに関する特許と参考文献は、そ
れら全体の中の関連性によってそれに合併される。
れら全体の中の関連性によってそれに合併される。
本発明は、自己免疫のモデルからのＩ型の治療のため
に存在する方法と、特に糖尿病の予防のための治療との
いずれか一方に必要とされる。何故ならばＩ型の患者は
主として青年期で、もし病気の開始の時に本発明の組成
物と方法を用いて治療を開始するならば損害を受けてい
ないベータ細胞の機能の保存のために長期のインシュリ
ン治療はもはや必要とされないと信じられている。加え
て、もし本発明の方法が、幾つかのベータ細胞の機能が
また存在する時に開始されると、非経口インシュリン治
療を減少させることができる。かくして本発明は長期の
インシュリン治療を減らし或いはもはや必要なくする手
段を提供する。
に存在する方法と、特に糖尿病の予防のための治療との
いずれか一方に必要とされる。何故ならばＩ型の患者は
主として青年期で、もし病気の開始の時に本発明の組成
物と方法を用いて治療を開始するならば損害を受けてい
ないベータ細胞の機能の保存のために長期のインシュリ
ン治療はもはや必要とされないと信じられている。加え
て、もし本発明の方法が、幾つかのベータ細胞の機能が
また存在する時に開始されると、非経口インシュリン治
療を減少させることができる。かくして本発明は長期の
インシュリン治療を減らし或いはもはや必要なくする手
段を提供する。
インシュリン（又はインシュリンの疾患抑制断片又は
その類似物）の経口及び又はエアゾール投与がＩ型糖尿
病の治療と予防に効果を及ぼすことについての発見は今
日では予測し得なかった。これは既存の（非経口の）イ
ンシュリン治療からの基礎的な変更であり、インシュリ
ンは多くの自己免疫応答を緩和し閉じ込めること及び内
分泌学的な（代謝の）効果によらず投与される。インシ
ュリンの経口投与は糖尿病のある形態の治療において効
果的であることが立証されない。何故ならタンパク質分
解酵素が胃の中に存在し、消化システムがポリペプチド
を退化させた後で血流に到達するからである。加えて、
インシュリンの鼻内投与は糖尿病のある形態の治療にお
いて効果的であることは以前に示されていない。その作
用理論への結合を望むことなく、本発明に従うインシュ
リンの経口又はエアゾール投与はサプレッサーＴ細胞を
引出すことを通してＩ型糖尿病の免疫学的な病因に影響
すると確信される。
その類似物）の経口及び又はエアゾール投与がＩ型糖尿
病の治療と予防に効果を及ぼすことについての発見は今
日では予測し得なかった。これは既存の（非経口の）イ
ンシュリン治療からの基礎的な変更であり、インシュリ
ンは多くの自己免疫応答を緩和し閉じ込めること及び内
分泌学的な（代謝の）効果によらず投与される。インシ
ュリンの経口投与は糖尿病のある形態の治療において効
果的であることが立証されない。何故ならタンパク質分
解酵素が胃の中に存在し、消化システムがポリペプチド
を退化させた後で血流に到達するからである。加えて、
インシュリンの鼻内投与は糖尿病のある形態の治療にお
いて効果的であることは以前に示されていない。その作
用理論への結合を望むことなく、本発明に従うインシュ
リンの経口又はエアゾール投与はサプレッサーＴ細胞を
引出すことを通してＩ型糖尿病の免疫学的な病因に影響
すると確信される。
次の用語の検討は以下のそれらの帰する意味を持つも
のとする。
のとする。
“治療”とは、発展的な疾患のために高い危険を持っ
た患者において使用するための予防的な投与と同様にイ
ンシュリン−生産性ベータ細胞も、損傷のない幾らかの
レベルを伴う患者の疾患活性の治療の意味とする。
た患者において使用するための予防的な投与と同様にイ
ンシュリン−生産性ベータ細胞も、損傷のない幾らかの
レベルを伴う患者の疾患活性の治療の意味とする。
“経口投与”とは、経口投与と経腸投与（胃内への直
接インキュベーション）の両方の意味とする。
接インキュベーション）の両方の意味とする。
Ｉ型糖尿病の“危険な個人”とは、ａ）Ｉ型糖尿病に
関連した血液を有する個人;b）Ｉ型糖尿病が明白でない
自己抗体−陽性の個人。これらの自己抗体は、島細胞の
細胞質の自己抗体、インシュリン抗体とグルタミン酸脱
炭酸酵素自己抗体を包含する;c）人の組織適合（HLA）
タイプDR3又はDR4DQW8を持った個人;d）グルコース耐性
試験でのインシュリン分泌第１ステージの損失と同じく
グルコース異常性をもつ個人とする。
関連した血液を有する個人;b）Ｉ型糖尿病が明白でない
自己抗体−陽性の個人。これらの自己抗体は、島細胞の
細胞質の自己抗体、インシュリン抗体とグルタミン酸脱
炭酸酵素自己抗体を包含する;c）人の組織適合（HLA）
タイプDR3又はDR4DQW8を持った個人;d）グルコース耐性
試験でのインシュリン分泌第１ステージの損失と同じく
グルコース異常性をもつ個人とする。
“哺乳類”とは、免疫システムを有しそれによってＩ
型糖尿病にかかり易い何れかの生物とする。
型糖尿病にかかり易い何れかの生物とする。
“疾患活性”とは、島状ベータ細胞の自己免疫破壊の
意味とする。
意味とする。
“エアゾール”は、ネブライザと同様の気圧保持シス
テムを用いて創作されるであろう、固体又は液体の粒子
に細かく分割するものに関する。該液体又は固体の原料
源はインシュリン及び／又はここに定義されたようなイ
ンシュリンと類似物の疾患抑制断片を含む。
テムを用いて創作されるであろう、固体又は液体の粒子
に細かく分割するものに関する。該液体又は固体の原料
源はインシュリン及び／又はここに定義されたようなイ
ンシュリンと類似物の疾患抑制断片を含む。
インシュリンの“疾患抑制断片”とは、インシュリン
のアミノ酸配列の一部または分子を含み、Ｉ型糖尿病の
特徴を有する疾患を治療又は予防する能力を備えたあら
ゆるペプチドもしくはポリペプチドを含む。前記断片
は、自己抗原性又は完全なインシュリン分子の内分泌学
的な（代謝の）特性を所有する必要はない。
のアミノ酸配列の一部または分子を含み、Ｉ型糖尿病の
特徴を有する疾患を治療又は予防する能力を備えたあら
ゆるペプチドもしくはポリペプチドを含む。前記断片
は、自己抗原性又は完全なインシュリン分子の内分泌学
的な（代謝の）特性を所有する必要はない。
インシュリン又は疾患抑制断片に関係する組成物の”
類似物（アナログ）”とは、インシュリン又は同様の生
物学的な活性を所有する疾患抑制断片に構造上関係があ
るものであり、同じ生物学的活性、即ち、経口又はエア
ゾール投与の条件でＩ型糖尿病を抑制すること又は疾患
徴候の予防の能力を備えたものである。非限定的な例に
よれば、この用語は、インシュリンのアミノ酸配列又は
疾患抑制断片とは一つ以上のアミノ酸残基が異なるアミ
ノ酸配列を有する一方、インシュリンの疾患抑制活性又
はＩ型糖尿病の症状を予防もしくは軽減し得る能力を保
持したペプチドを含む。これら類似物はインシュリンの
内分泌学的な活性を有する必要がない。
類似物（アナログ）”とは、インシュリン又は同様の生
物学的な活性を所有する疾患抑制断片に構造上関係があ
るものであり、同じ生物学的活性、即ち、経口又はエア
ゾール投与の条件でＩ型糖尿病を抑制すること又は疾患
徴候の予防の能力を備えたものである。非限定的な例に
よれば、この用語は、インシュリンのアミノ酸配列又は
疾患抑制断片とは一つ以上のアミノ酸残基が異なるアミ
ノ酸配列を有する一方、インシュリンの疾患抑制活性又
はＩ型糖尿病の症状を予防もしくは軽減し得る能力を保
持したペプチドを含む。これら類似物はインシュリンの
内分泌学的な活性を有する必要がない。
本発明に従って、実験を行った。この実験では、11〜
52週令の間に自発的に糖尿病を発症するNOD（非−肥満
糖尿病）マウスは、投薬量に依存して、経口投与された
インシュリンの全ての量においてより低い糖尿病の発生
率を示した。経口インシュリンの最高投与量（1mg）を
投与された全ての動物において、治療された動物の100
％が糖尿病を発症しなかった。
52週令の間に自発的に糖尿病を発症するNOD（非−肥満
糖尿病）マウスは、投薬量に依存して、経口投与された
インシュリンの全ての量においてより低い糖尿病の発生
率を示した。経口インシュリンの最高投与量（1mg）を
投与された全ての動物において、治療された動物の100
％が糖尿病を発症しなかった。
非経口インシュリンでＩ型糖尿病の徴候をコントロー
ルすることはかなり容易であるけれども、１日１又は２
回の注射で投与される従来のインシュリン治療を利用し
て24時間患者の血糖値を正常化することは困難である。
即ち、本発明は、糖尿病の徴候を治療又は予防するのに
効果的な量の経口インシュリン投与形態を、Ｉ型糖尿病
に罹った、あるいはＩ型糖尿病になる危険のある哺乳類
に投与することを含む、哺乳類におけるＩ型糖尿病の特
徴を有する疾患の治療又は予防方法を提供する。
ルすることはかなり容易であるけれども、１日１又は２
回の注射で投与される従来のインシュリン治療を利用し
て24時間患者の血糖値を正常化することは困難である。
即ち、本発明は、糖尿病の徴候を治療又は予防するのに
効果的な量の経口インシュリン投与形態を、Ｉ型糖尿病
に罹った、あるいはＩ型糖尿病になる危険のある哺乳類
に投与することを含む、哺乳類におけるＩ型糖尿病の特
徴を有する疾患の治療又は予防方法を提供する。
本発明の方法で注目すべきことは、血糖を調節するの
に十分なインシュリンが生産されないベータ細胞が損傷
した患者における非経口インシュリン治療の必要性を削
除しないであろうことである。しかしながら、本発明の
方法と組成物を使用することにより、実質的に完全な
（ダメージを受けていない）ベータ細胞を有する新規に
診断されたＩ型糖尿病の患者又は前記疾患（上記で定義
したような）の危険のある者は、Ｉ型糖尿病に進展しな
いであろうし、非経口インシュリン投与を削除できるか
もしれない。加えて、本発明の方法と組成物は、糖尿病
が徐々に進行することにより、幾らかのベータ細胞機能
（インシュリンを幾らかのレベルで生産することが可能
である）を有しているそれらの個人によって必要とされ
るインシュリンの量を減少させるであろう。
に十分なインシュリンが生産されないベータ細胞が損傷
した患者における非経口インシュリン治療の必要性を削
除しないであろうことである。しかしながら、本発明の
方法と組成物を使用することにより、実質的に完全な
（ダメージを受けていない）ベータ細胞を有する新規に
診断されたＩ型糖尿病の患者又は前記疾患（上記で定義
したような）の危険のある者は、Ｉ型糖尿病に進展しな
いであろうし、非経口インシュリン投与を削除できるか
もしれない。加えて、本発明の方法と組成物は、糖尿病
が徐々に進行することにより、幾らかのベータ細胞機能
（インシュリンを幾らかのレベルで生産することが可能
である）を有しているそれらの個人によって必要とされ
るインシュリンの量を減少させるであろう。
本発明において用いるインシュリンは、例えばNovoラ
ボラトリース（Danbury,CT）、Nordisk−USA（Rockvill
e,MD）とEli Lilly and Co.（Indianapolis,IN）のよう
な多数の商業的供給源から得ることができる。ブタ−由
来のインシュリン、ヒト半合成インシュリン（Nordisk
−USA）とクローン組み替えインシュリン（Eli Lilly）
は本発明の方法を実行するのに使用し得る。
ボラトリース（Danbury,CT）、Nordisk−USA（Rockvill
e,MD）とEli Lilly and Co.（Indianapolis,IN）のよう
な多数の商業的供給源から得ることができる。ブタ−由
来のインシュリン、ヒト半合成インシュリン（Nordisk
−USA）とクローン組み替えインシュリン（Eli Lilly）
は本発明の方法を実行するのに使用し得る。
本発明において使用される疾患抑制断片とインシュリ
ン類似物は周知の固相合成技術を用いて合成することが
できる（Merrifield,R.B.Fed.Proc.Am.Soc.Ex.Biol.21:
412,1962とJ.Am.Chem.Soc.85:2149,1963;Mitchel,A.R.e
t al.,J.Am.Chem.Soc.98:7357,1976;Tam,J.et al.,J.A
m.Chem.Soc.105:6442,1983）。類似物は、相当するアミ
ノ酸配列の同一証明と上述したペプチド合成技術を用い
ることによって構成することができる。
ン類似物は周知の固相合成技術を用いて合成することが
できる（Merrifield,R.B.Fed.Proc.Am.Soc.Ex.Biol.21:
412,1962とJ.Am.Chem.Soc.85:2149,1963;Mitchel,A.R.e
t al.,J.Am.Chem.Soc.98:7357,1976;Tam,J.et al.,J.A
m.Chem.Soc.105:6442,1983）。類似物は、相当するアミ
ノ酸配列の同一証明と上述したペプチド合成技術を用い
ることによって構成することができる。
類似物は、文献（Atlas of Protein Sequence and St
ructure,Natl.Biochem.Res.Foundation,vol.5,pgs.209
−211）に開示されたような周知のインシュリンのアミ
ノ酸配列を用いて用意することができる。
ructure,Natl.Biochem.Res.Foundation,vol.5,pgs.209
−211）に開示されたような周知のインシュリンのアミ
ノ酸配列を用いて用意することができる。
疾患抑制の類似物と断片とは、この分野において周知
のDNA組み替え技術を用いてやはり得ることができる。
のDNA組み替え技術を用いてやはり得ることができる。
インシュリンの疾患抑制断片とその類似物は、以下の
実施例１〜５のそれらと同様に適当なインビボのシステ
ムを用いた規定の実験操作を用いて同一の証明をするこ
とができる。
実施例１〜５のそれらと同様に適当なインビボのシステ
ムを用いた規定の実験操作を用いて同一の証明をするこ
とができる。
本発明に従えば、インシュリン又は疾患抑制断片又は
それらの類似物（アナログ）は、罹患してから又はＩ型
糖尿病の特徴を有する疾患の危険がある哺乳類に導入さ
れ、経口又は経腸で、１日当り上記哺乳類の体重Kg当り
約2mgと、上記哺乳類の体重Kg当り約10mgの間とし、単
一投薬形態又は複数投薬形態により投与されるであろ
う。好ましくはインシュリンの投与量は１日当り上記哺
乳類の体重Kg当り約2.5mgと5.0mgの間とされる。正確な
投与するべき量は、重篤さと患者の症状の段階と患者の
医学的な状態とに従って変更されるであろう。
それらの類似物（アナログ）は、罹患してから又はＩ型
糖尿病の特徴を有する疾患の危険がある哺乳類に導入さ
れ、経口又は経腸で、１日当り上記哺乳類の体重Kg当り
約2mgと、上記哺乳類の体重Kg当り約10mgの間とし、単
一投薬形態又は複数投薬形態により投与されるであろ
う。好ましくはインシュリンの投与量は１日当り上記哺
乳類の体重Kg当り約2.5mgと5.0mgの間とされる。正確な
投与するべき量は、重篤さと患者の症状の段階と患者の
医学的な状態とに従って変更されるであろう。
本発明はまた、罹患してから又はＩ型糖尿病の特徴を
持つ疾患の危険がある哺乳類に投与するための経口薬剤
の形態と調剤上の処方を指示する。それは本発明が発明
の範囲に入れられる治療に従ってＩ型糖尿病の病気の徴
候が希薄されることを示す何らかの統計学的結果によっ
て理解されるであろう。
持つ疾患の危険がある哺乳類に投与するための経口薬剤
の形態と調剤上の処方を指示する。それは本発明が発明
の範囲に入れられる治療に従ってＩ型糖尿病の病気の徴
候が希薄されることを示す何らかの統計学的結果によっ
て理解されるであろう。
本発明による経口の処方の各自には不活性の成分を含
め付加することができ、調剤上受諾できる媒体、希釈
剤、充填剤、可溶化又は乳化薬剤と当該分野で周知であ
るような塩類を含んでいる。例えば、錠剤は当該分野で
周知の固体媒体を用いた通常の製造法に従って調剤され
るであろう。本発明において用いられるカプセルは、ゼ
ラチン又はセルロースから派生したような幾つかの調剤
上受諾できる材料から作られるであろう。経口投与製剤
の形態のための開放を維持する経口デリバリーシステム
及び／又は腸溶コーティングは、1987年11月３日発行の
米国特許第4704295号、1985年12月３日発行の米国特許
第4556552号、1982年１月５日発行の米国特許第4309404
号と1982年１月５日発行の米国特許第4309406号中に開
示されたそれらのものと同様にまた考慮される。
め付加することができ、調剤上受諾できる媒体、希釈
剤、充填剤、可溶化又は乳化薬剤と当該分野で周知であ
るような塩類を含んでいる。例えば、錠剤は当該分野で
周知の固体媒体を用いた通常の製造法に従って調剤され
るであろう。本発明において用いられるカプセルは、ゼ
ラチン又はセルロースから派生したような幾つかの調剤
上受諾できる材料から作られるであろう。経口投与製剤
の形態のための開放を維持する経口デリバリーシステム
及び／又は腸溶コーティングは、1987年11月３日発行の
米国特許第4704295号、1985年12月３日発行の米国特許
第4556552号、1982年１月５日発行の米国特許第4309404
号と1982年１月５日発行の米国特許第4309406号中に開
示されたそれらのものと同様にまた考慮される。
固体媒体（キャリヤ）の実施例にはベントナイト、シ
リカ及び他の既に使用されている媒体が含まれる。本発
明の処方において使用されるであろうさらなる非限定な
実施例での媒体と希釈剤は、塩類とリン酸緩衝液（PB
S）と同様の何れかの生理学上の緩衝塩溶液と水とが含
まれる。
リカ及び他の既に使用されている媒体が含まれる。本発
明の処方において使用されるであろうさらなる非限定な
実施例での媒体と希釈剤は、塩類とリン酸緩衝液（PB
S）と同様の何れかの生理学上の緩衝塩溶液と水とが含
まれる。
活性成分の含有単位又は必須の有効量よりそれ自身の
構成する有効量中で必要のない一方の調剤形態の個人の
投薬における含有される成分は投薬単位の複数投与によ
って達成できるということは認められるであろう。
構成する有効量中で必要のない一方の調剤形態の個人の
投薬における含有される成分は投薬単位の複数投与によ
って達成できるということは認められるであろう。
本発明の調剤形態の投与の好適な道筋は経口又は経腸
である。好ましい経口又は経腸の調剤上の処方又は調剤
形式は、例えばインシュリンを約1mgと約1000mgの間で
備えたものであろう。
である。好ましい経口又は経腸の調剤上の処方又は調剤
形式は、例えばインシュリンを約1mgと約1000mgの間で
備えたものであろう。
本発明の好適な実施態様の一方では、本発明の調剤上
の処方又は調剤形式は、罹患してから又はＩ型糖尿病の
特徴を持つ疾患の危険がある哺乳類に、エアゾール形態
で投与することができる。それは、一部継続米国特許出
願第454486号（1989年12月20日提出）に開示されている
ような、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）と共に実験
的アレルギー性脳脊髄炎誘起物質（EAE）と、コラーゲ
ンと共に関節炎の補助剤での治療に際して見出されたよ
うなＩ型糖尿病の治療または予防のためにエアゾール投
与を用いることが必要とされるであろうインシュリン、
疾患抑制断片又はそれらの類似物の量を、より低くする
ことが期待される。そのインシュリン、疾患抑制断片又
はそれらの類似物の量はエアゾール投薬形式において１
日当り哺乳類の体重kg当り約0.1mgと10mgの間となるよ
うに投与されるであろうし、単一薬剤形態又は複数薬剤
形態で投与されるであろう。正確な投与するべき量は、
その状態と患者の病状の重さと患者の医学的な状態に従
って変更されるであろう。
の処方又は調剤形式は、罹患してから又はＩ型糖尿病の
特徴を持つ疾患の危険がある哺乳類に、エアゾール形態
で投与することができる。それは、一部継続米国特許出
願第454486号（1989年12月20日提出）に開示されている
ような、ミエリン塩基性タンパク質（MBP）と共に実験
的アレルギー性脳脊髄炎誘起物質（EAE）と、コラーゲ
ンと共に関節炎の補助剤での治療に際して見出されたよ
うなＩ型糖尿病の治療または予防のためにエアゾール投
与を用いることが必要とされるであろうインシュリン、
疾患抑制断片又はそれらの類似物の量を、より低くする
ことが期待される。そのインシュリン、疾患抑制断片又
はそれらの類似物の量はエアゾール投薬形式において１
日当り哺乳類の体重kg当り約0.1mgと10mgの間となるよ
うに投与されるであろうし、単一薬剤形態又は複数薬剤
形態で投与されるであろう。正確な投与するべき量は、
その状態と患者の病状の重さと患者の医学的な状態に従
って変更されるであろう。
本発明のエアゾールの調剤上の処方は、例えば任意の
成分、調剤上受諾できる媒体、希釈剤、可溶化又は乳化
薬剤、そして当該分野で周知のタイプの塩類を含めてよ
い。そのような物質の実施例には生理的食塩緩衝溶液と
同様の通常塩溶液と、水とを包含する。
成分、調剤上受諾できる媒体、希釈剤、可溶化又は乳化
薬剤、そして当該分野で周知のタイプの塩類を含めてよ
い。そのような物質の実施例には生理的食塩緩衝溶液と
同様の通常塩溶液と、水とを包含する。
本発明のこの一方の実施態様によるインシュリン又は
疾患抑制断片又はそれらの類似物の投与の道筋はエアゾ
ール又は吸入形態である。本発明のインシュリンと関連
混合物は乾燥粉末又は水溶液として投与することが可能
である。好ましいエアゾールの調剤処方は、例えば、約
1mgと約1000mgの間でインシュリン又は疾患抑制断片又
はそれらの類似物を包含する、調剤上受諾できる緩衝塩
溶液を含む。
疾患抑制断片又はそれらの類似物の投与の道筋はエアゾ
ール又は吸入形態である。本発明のインシュリンと関連
混合物は乾燥粉末又は水溶液として投与することが可能
である。好ましいエアゾールの調剤処方は、例えば、約
1mgと約1000mgの間でインシュリン又は疾患抑制断片又
はそれらの類似物を包含する、調剤上受諾できる緩衝塩
溶液を含む。
インシュリン又は疾患抑制断片又はそれらの類似物の
固体微粒子を最終的に分割する形態の乾燥エアゾールは
溶解させることがなく又は液体中に懸濁され、本発明の
実施において有益である。インシュリンは散布される粉
末の形状において、それは平均粒径約１μｍから２μｍ
の間、好ましくは２から３μｍの間を有する最終的に分
割された微粒子に含まれるであろう。最終的に分割され
た微粒子は噴霧化と当該分野で周知のスクリーンフィル
タを用いた技法により調製されるであろう。その微粒子
は、粉末の状態にできるであろう最終的に分割された材
料の吸入される予備決定量によって投与されるであろ
う。
固体微粒子を最終的に分割する形態の乾燥エアゾールは
溶解させることがなく又は液体中に懸濁され、本発明の
実施において有益である。インシュリンは散布される粉
末の形状において、それは平均粒径約１μｍから２μｍ
の間、好ましくは２から３μｍの間を有する最終的に分
割された微粒子に含まれるであろう。最終的に分割され
た微粒子は噴霧化と当該分野で周知のスクリーンフィル
タを用いた技法により調製されるであろう。その微粒子
は、粉末の状態にできるであろう最終的に分割された材
料の吸入される予備決定量によって投与されるであろ
う。
本発明のエアゾールの調剤処方における有効な媒体及
び／又は希釈剤に特有の非限定的な実施例には、水と、
pH7.0−8.0のリン酸緩衝塩溶液と同じく調剤上受諾され
得る緩衝塩溶液が含まれる。
び／又は希釈剤に特有の非限定的な実施例には、水と、
pH7.0−8.0のリン酸緩衝塩溶液と同じく調剤上受諾され
得る緩衝塩溶液が含まれる。
本発明の調剤処方は、例えば、米国特許第4624251号
（1986年11月25日発行）；同第3703173号（1972年11月2
1日発行）；同第3561444号（1971年２月９日発行）、及
び同第4635627号（1971年１月13日発行）に開示された
それらと同様のネブライザーのようなエアゾールスプレ
ーの形式において投与されるであろう。そのエアゾール
材料は治療するべき対象により吸入される。
（1986年11月25日発行）；同第3703173号（1972年11月2
1日発行）；同第3561444号（1971年２月９日発行）、及
び同第4635627号（1971年１月13日発行）に開示された
それらと同様のネブライザーのようなエアゾールスプレ
ーの形式において投与されるであろう。そのエアゾール
材料は治療するべき対象により吸入される。
エアゾールデリバリーの他のシステムとして、一定気
圧を保つMDI（metered does inhaler）と、例えばニュ
ーマンの文献（Newman,S.P.in Aerosols and the Lung,
Clarke,S.W.and Davia,D.eds.pp.197−224,Butterworth
s,London,England,1984）に開示されているような乾燥
粉末吸入が、本発明を実施する際に使用し得る。
圧を保つMDI（metered does inhaler）と、例えばニュ
ーマンの文献（Newman,S.P.in Aerosols and the Lung,
Clarke,S.W.and Davia,D.eds.pp.197−224,Butterworth
s,London,England,1984）に開示されているような乾燥
粉末吸入が、本発明を実施する際に使用し得る。
そこに記載されたタイプのエアゾールデリバリーシス
テムは、Fisons社（Bedford,MA）、Schering社（Kenilw
orth,NJ）とAmerican Pharmoseal社（Valencia,CA）を
含めた流通源から利用可能である。
テムは、Fisons社（Bedford,MA）、Schering社（Kenilw
orth,NJ）とAmerican Pharmoseal社（Valencia,CA）を
含めた流通源から利用可能である。
本発明の方法は、特に小児又は青年のＩ型糖尿病の患
者又は疾患の第２の効果（血管の損傷、腎臓の損傷と糖
尿性網膜疾患と同じく）における高血糖症の開始の最初
の年の全体的な徴候が無い患者に好適に用いられるもの
である。患者にとって日課としてのインシュリン注射で
最も厳しく影響を受けるものとして外傷による影響があ
る。
者又は疾患の第２の効果（血管の損傷、腎臓の損傷と糖
尿性網膜疾患と同じく）における高血糖症の開始の最初
の年の全体的な徴候が無い患者に好適に用いられるもの
である。患者にとって日課としてのインシュリン注射で
最も厳しく影響を受けるものとして外傷による影響があ
る。
以下にある実施例において示す通り、インシュリンを
経口投与したNODマウスのうち結果的に進展糖尿病が生
じたものはそれらマウスの総数に対し減少していた。加
えて、高い投薬量使用（1mg）で進展糖尿病を生じたマ
ウスは無い。加えて、実施例２に示す通り、経口インシ
ュリンの効果は、これら動物における血中グルコースの
濃度の軽減のためではなく、そして代謝の効果ではな
い。加えて、以下の実施例３に示す通り、膵臓抽出物で
飼育されたNODマウスは、たとえ経口インシュリン受容
より範囲が小さくとも、糖尿病に進展した動物の数の減
少を導いた。
経口投与したNODマウスのうち結果的に進展糖尿病が生
じたものはそれらマウスの総数に対し減少していた。加
えて、高い投薬量使用（1mg）で進展糖尿病を生じたマ
ウスは無い。加えて、実施例２に示す通り、経口インシ
ュリンの効果は、これら動物における血中グルコースの
濃度の軽減のためではなく、そして代謝の効果ではな
い。加えて、以下の実施例３に示す通り、膵臓抽出物で
飼育されたNODマウスは、たとえ経口インシュリン受容
より範囲が小さくとも、糖尿病に進展した動物の数の減
少を導いた。
予備の実験で示されたインシュリン1mgを給餌したNOD
マウスは、PBS給餌NODマウス（データは示さず）より
も、膵臓周囲の免疫システム細胞の炎症（インシュリテ
ィスとして知られる状態）がほとんど無かった。それ
故、NODマウスへのインシュリンの経口投与は、膵臓内
の免疫システム細胞の炎症に影響することと、ベータ細
胞の機能を保持することにより疾患の進展を停止させる
ことが実現される。
マウスは、PBS給餌NODマウス（データは示さず）より
も、膵臓周囲の免疫システム細胞の炎症（インシュリテ
ィスとして知られる状態）がほとんど無かった。それ
故、NODマウスへのインシュリンの経口投与は、膵臓内
の免疫システム細胞の炎症に影響することと、ベータ細
胞の機能を保持することにより疾患の進展を停止させる
ことが実現される。
本発明は更なる以下の実用の実施例の開示により具体
化するが本発明の範囲はそれらにより限定されない。
化するが本発明の範囲はそれらにより限定されない。
実施例1:NDOマウスにおける自然糖尿病についてのブタ
インシュリンでの飼育の効果 NODマウス（非肥満糖尿病マウス）はタコニック・ラ
ボラトリース（taconic Laboratories;Germantown,MA）
の４週令のものから得た。合計30匹のこれら動物の実験
に際し、以下の述べるグループにそれぞれ入れた。４と
1/2週令で、マウスはブタインシュリン（Novo Laborato
ries,Danbury,CT）を経口で投与した。各々の動物は９
週令まで、週に２度、経口で２つの治療を受けた。その
マウスは、塩類（コントロール）又はブタインシュリン
を10μｇ、100μｇ又は1mgで給餌した。その動物は18ゲ
ージの球ポイント針（Popper and Sun社、New Hyde Par
k,NY）によって給餌（強制給餌）した。その動物は10週
の始めから給餌を週１度とし合計33週とした。12週の始
めからその尿はグルコスリア試験テープ（Glucosuria t
est tape;Eli Lilly,Indianapolis,IN）で週毎に試験し
た。もしグルコース尿試験で３＋又はそれ以上と試験さ
れた動物は、取り出して、グルコース分析機（ベックマ
ン社）を用いて血中グルコースを測定した。もし血中グ
ルコースが220又はそれ以上であるなら、どの動物は糖
尿病として分類し、そして処分した。
インシュリンでの飼育の効果 NODマウス（非肥満糖尿病マウス）はタコニック・ラ
ボラトリース（taconic Laboratories;Germantown,MA）
の４週令のものから得た。合計30匹のこれら動物の実験
に際し、以下の述べるグループにそれぞれ入れた。４と
1/2週令で、マウスはブタインシュリン（Novo Laborato
ries,Danbury,CT）を経口で投与した。各々の動物は９
週令まで、週に２度、経口で２つの治療を受けた。その
マウスは、塩類（コントロール）又はブタインシュリン
を10μｇ、100μｇ又は1mgで給餌した。その動物は18ゲ
ージの球ポイント針（Popper and Sun社、New Hyde Par
k,NY）によって給餌（強制給餌）した。その動物は10週
の始めから給餌を週１度とし合計33週とした。12週の始
めからその尿はグルコスリア試験テープ（Glucosuria t
est tape;Eli Lilly,Indianapolis,IN）で週毎に試験し
た。もしグルコース尿試験で３＋又はそれ以上と試験さ
れた動物は、取り出して、グルコース分析機（ベックマ
ン社）を用いて血中グルコースを測定した。もし血中グ
ルコースが220又はそれ以上であるなら、どの動物は糖
尿病として分類し、そして処分した。
図１において示すように、投薬感応方法においてコン
トロールグループと10μｇと100μｇのグループ中では
糖尿病に進展したが1mgのインシュリンを給餌したどの
動物も糖尿病に進展するものはなかった。コントロール
に対する1mg給餌のｐ値はｐ＜0.008であるのに100μｇ
給餌はｐ＜0.09である。
トロールグループと10μｇと100μｇのグループ中では
糖尿病に進展したが1mgのインシュリンを給餌したどの
動物も糖尿病に進展するものはなかった。コントロール
に対する1mg給餌のｐ値はｐ＜0.008であるのに100μｇ
給餌はｐ＜0.09である。
動物における通常の血中インシュリンのレベルは120
から170mg/dlである。糖尿病に進展したPBSを与えた動
物中の血糖は、575、485、459、500、375、400、362、3
95、480mg/dlであった。糖尿病に進展したインシュリン
を10μｇ給餌した動物の血糖は、330、420、315、459、
520、487mg/dlであった。糖尿病となったインシュリン
を100μｇ給餌した動物の血糖は、290、600、450、500m
g/dlであった。1mgのインシュリンを与えた動物もまた
血糖を定期的に試験した。尿試験により測定された通り
糖尿病に進展した動物はなかったが、しかし確認のため
に血糖を試験した。インシュリン1mgを給餌した10匹の
供試動物からの血糖は、174、128、125、125、145、12
3、136、155、115、130mg/dlであった。
から170mg/dlである。糖尿病に進展したPBSを与えた動
物中の血糖は、575、485、459、500、375、400、362、3
95、480mg/dlであった。糖尿病に進展したインシュリン
を10μｇ給餌した動物の血糖は、330、420、315、459、
520、487mg/dlであった。糖尿病となったインシュリン
を100μｇ給餌した動物の血糖は、290、600、450、500m
g/dlであった。1mgのインシュリンを与えた動物もまた
血糖を定期的に試験した。尿試験により測定された通り
糖尿病に進展した動物はなかったが、しかし確認のため
に血糖を試験した。インシュリン1mgを給餌した10匹の
供試動物からの血糖は、174、128、125、125、145、12
3、136、155、115、130mg/dlであった。
実施例2:絶食７週のNODマウスにおける経口インシュリ
ン後のグルコースインシュリン給餌後に何らかの内分泌
的（即ち直接的な血糖の低下）効果が起こるか否かを調
べるために、７週令のNODマウス（グループ当りマウス
５匹）に、1mgのブタインシュリン又はコントロールと
して1mgのミエリン塩基性蛋白質（Freez,Rogers,Arより
得られた）を給餌した。血中グルコースは次の24時間の
期間を越えて測定した。陽性コントロールとして、動物
の別のグループにはブタインシュリンの20μｇを皮下注
入した。全ての動物は絶食状態に保った。
ン後のグルコースインシュリン給餌後に何らかの内分泌
的（即ち直接的な血糖の低下）効果が起こるか否かを調
べるために、７週令のNODマウス（グループ当りマウス
５匹）に、1mgのブタインシュリン又はコントロールと
して1mgのミエリン塩基性蛋白質（Freez,Rogers,Arより
得られた）を給餌した。血中グルコースは次の24時間の
期間を越えて測定した。陽性コントロールとして、動物
の別のグループにはブタインシュリンの20μｇを皮下注
入した。全ての動物は絶食状態に保った。
図２において示すように、皮下インシュリンを与えた
動物は、グルコースのレベルが即座に落下し、おおよそ
80mg％の減少が４時間を越える期間持続し、次に通常に
再発した。経口インシュリン又はミエリン塩基性蛋白質
を受容した動物では血中グルコースの落下は無かった。
蛋白質の負荷に最も多分に関係して血中グルコースが増
加するという事実がある。次の24時間を越えたなら、絶
食状態にある動物の全てのグループの血中グルコースが
漸次減少した。これはインシュリン給餌動物とミエリン
塩基性蛋白質給餌動物の両方で見られた。
動物は、グルコースのレベルが即座に落下し、おおよそ
80mg％の減少が４時間を越える期間持続し、次に通常に
再発した。経口インシュリン又はミエリン塩基性蛋白質
を受容した動物では血中グルコースの落下は無かった。
蛋白質の負荷に最も多分に関係して血中グルコースが増
加するという事実がある。次の24時間を越えたなら、絶
食状態にある動物の全てのグループの血中グルコースが
漸次減少した。これはインシュリン給餌動物とミエリン
塩基性蛋白質給餌動物の両方で見られた。
これらの結果は経口インシュリンを給餌することによ
って内分泌的（代謝の）効果が無いことを示している。
以下の蛋白質の経口投与での一般的な免疫学的寛容と免
疫学的効果の用語において与えられた公表されたデータ
について、インシュリンの経口投与がNODマウスにおけ
る糖尿病の免疫学的な病因に影響を与えることをそれら
の結果は強く示唆するものである。
って内分泌的（代謝の）効果が無いことを示している。
以下の蛋白質の経口投与での一般的な免疫学的寛容と免
疫学的効果の用語において与えられた公表されたデータ
について、インシュリンの経口投与がNODマウスにおけ
る糖尿病の免疫学的な病因に影響を与えることをそれら
の結果は強く示唆するものである。
実施例3:週間隔で膵臓抽出物を与える経口投与の影響 実施例１と同様の実験を実行し、NODマウス（グルー
プ当り14〜17）は0.5mlのPBS中のラット（lewis rats）
から採取した膵臓ホモジナイズ物を給餌した。図３に示
す通り、コントロールに比べ、抽出物給餌動物における
糖尿病の進展は減少していた。それにもかかわらず、そ
の結果はインシュリン給餌動物において見られるような
劇的かつ完全なものでない。これらの結果は膵臓組織の
給餌の幾つかの効果と上記したインシュリン実験での最
も特徴的な効能を示す。
プ当り14〜17）は0.5mlのPBS中のラット（lewis rats）
から採取した膵臓ホモジナイズ物を給餌した。図３に示
す通り、コントロールに比べ、抽出物給餌動物における
糖尿病の進展は減少していた。それにもかかわらず、そ
の結果はインシュリン給餌動物において見られるような
劇的かつ完全なものでない。これらの結果は膵臓組織の
給餌の幾つかの効果と上記したインシュリン実験での最
も特徴的な効能を示す。
実施例4:NODマウスによる糖尿病のインシュリンエアゾ
ール投与の効果 インシュリン（実施例１と２におけるように０から1m
g）はネブライザによってエアゾール状態とした以外は
上に開示された実施例１と２と同様にNODマウスに投与
した。
ール投与の効果 インシュリン（実施例１と２におけるように０から1m
g）はネブライザによってエアゾール状態とした以外は
上に開示された実施例１と２と同様にNODマウスに投与
した。
エアゾール化したインシュリンは治療したマウス中の
Ｉ型糖尿病の病状（即ち高血糖症）を明確に予防するの
に効果的であろうことが期待される。
Ｉ型糖尿病の病状（即ち高血糖症）を明確に予防するの
に効果的であろうことが期待される。
実施例5:NODマウスにおける糖尿病の最初の段階の治療 インシュリン（実施例１と２中のように０から1mg）
は経口かつエアゾール形態で高血糖症に罹患したNODマ
ウスに投与されるであろう。その治療は12〜20週令によ
り、その血清グルコースのレベルが糖尿病の開始以前の
動物の確実な比率中の高血糖症の濃度である。
は経口かつエアゾール形態で高血糖症に罹患したNODマ
ウスに投与されるであろう。その治療は12〜20週令によ
り、その血清グルコースのレベルが糖尿病の開始以前の
動物の確実な比率中の高血糖症の濃度である。
インシュリンの経口とエアゾール投与の両方は、血中
グルコース濃度を通常値近くまで減少させ、そしてベー
タ細胞の機能を維持することを導くであろう。
グルコース濃度を通常値近くまで減少させ、そしてベー
タ細胞の機能を維持することを導くであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 39/00 ＡＢＢ Ａ６１Ｋ 39/00 ＡＢＢＨ (72)発明者 ウェイナー，ハワード エル アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02146 ブルックリン サマーセット ロード 114 (72)発明者 アイゼンバース，ジョージ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02181 ウェルズリー サミット ロー ド ８ (72)発明者 ハフラー，デビッド アレン アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02165 ウェスト ニュートン フォー レスト アベニュ 110 (72)発明者 ザング，ゼングリ アメリカ合衆国 マサチューセッツ 02148 マルデン エイヴォン ストリ ート 130 (56)参考文献 特開 平２−73021（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−69028（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−267238（ＪＰ，Ａ) 特表 平２−503919（ＪＰ，Ａ)
Claims (12)
- 【請求項１】Ｉ型糖尿病の自己免疫反応を抑制するため
の経口、経腸または吸入投与用の抑制剤であって、イン
シュリン、インシュリンの自己免疫反応抑制断片および
その類似物からなる群から選択される成分を必須成分と
し、該インシュリンを吸収促進または分解抑制するいず
れの成分も含まない抑制剤。 - 【請求項２】経口または経腸投与用の、固形形態とされ
た請求項１記載の抑制剤。 - 【請求項３】タブレット、カプセルもしくはカプレット
の形態とされた請求項２記載の抑制剤。 - 【請求項４】経口投与用の、液状形態とされた請求項１
記載の抑制剤。 - 【請求項５】吸入投与用の、エアゾール形態とされた請
求項１記載の抑制剤。 - 【請求項６】薬学的に使用可能な媒体または希釈剤を含
有する、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の抑制
剤。 - 【請求項７】Ｉ型糖尿病の自己免疫反応を予防するため
の経口、経腸または吸入投与用の予防薬であって、イン
シュリン、インシュリンの自己免疫反応抑制断片および
その類似物からなる群から選択される成分を必須成分と
し、該インシュリンを吸収促進または分解抑制するいず
れの成分も含まない予防薬。 - 【請求項８】経口または経腸投与用の、固形形態とされ
た請求項７記載の予防薬。 - 【請求項９】タブレット、カプセルもしくはカプレット
の形態とされた請求項８記載の予防薬。 - 【請求項１０】経口投与用の、液状形態とされた請求項
７記載の予防薬。 - 【請求項１１】吸入投与用の、エアゾール形態とされた
請求項７記載の予防薬。 - 【請求項１２】薬学的に使用可能な媒体または希釈剤を
含有する、請求項７ないし11のいずれか一項に記載の予
防薬。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US59546890A | 1990-10-10 | 1990-10-10 | |
| US595,468 | 1990-10-10 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06504986A JPH06504986A (ja) | 1994-06-09 |
| JP2548056B2 true JP2548056B2 (ja) | 1996-10-30 |
Family
ID=24383359
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3517280A Expired - Fee Related JP2548056B2 (ja) | 1990-10-10 | 1991-10-10 | Ｉ型糖尿病に係る自己免疫疾患の抑制および予防用製剤 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
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| EP (1) | EP0552256B1 (ja) |
| JP (1) | JP2548056B2 (ja) |
| KR (1) | KR100239743B1 (ja) |
| AT (1) | ATE204178T1 (ja) |
| AU (1) | AU659419B2 (ja) |
| BR (1) | BR9106977A (ja) |
| CA (1) | CA2093806C (ja) |
| DE (1) | DE69132688T2 (ja) |
| DK (1) | DK0552256T3 (ja) |
| ES (1) | ES2162615T3 (ja) |
| HU (2) | HU225054B1 (ja) |
| IL (1) | IL99699A (ja) |
| NO (1) | NO319370B1 (ja) |
| WO (1) | WO1992006704A1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5869054A (en) * | 1987-06-24 | 1999-02-09 | Autoimmune Inc. | Treatment of multiple sclerosis by oral administration of autoantigens |
| US5571499A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| US5645820A (en) * | 1987-06-24 | 1997-07-08 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| US5571500A (en) * | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases through administration by inhalation of autoantigens |
| US6113903A (en) * | 1989-03-21 | 2000-09-05 | The Immune Response Corporation | Peptides and methods against diabetes |
| IL99699A (en) | 1990-10-10 | 2002-04-21 | Autoimmune Inc | Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes |
| US7448375B2 (en) * | 1993-01-29 | 2008-11-11 | Aradigm Corporation | Method of treating diabetes mellitus in a patient |
| US6024090A (en) * | 1993-01-29 | 2000-02-15 | Aradigm Corporation | Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro |
| US5891435A (en) * | 1993-04-16 | 1999-04-06 | Research Corporation Technologies, Inc. | Methods and compositions for delaying or preventing the onset of autoimmune disease |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
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| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
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