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JP2024069488A - 薬物動態が改善された放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤 - Google Patents

薬物動態が改善された放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤 Download PDF

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Abstract

【課題】薬物動態が改善された放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤の提供。
【解決手段】溶解特性及び薬物動態特性が改善されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤及びそれらの治療上の使用が提供される。したがって、本発明の１つの目的は、就寝時に１回のみ投与される、溶解プロファイル及び薬物動態プロファイルが改善されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。本発明の別の目的は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の生物学的利用能を最適化し、一晩に２回投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の生物学的利用能にほぼ等しい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
【選択図】 図１

Description

先の出願
本出願は、米国仮特許出願第６２／３６５，８１２号（２０１６年７月２２日出願）、第６２／３９９，４１３号（２０１６年９月２５日出願）、及び第６２／４７４，３３０号（２０１７年３月２１日出願）の優先権を主張する。上記出願の内容は、本記載をもって参照により援用され、全てが本明細書に含まれるのと同様に本明細書の一部をなす。
本発明は、薬物動態（ＰＫ）特性が改善された、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤、及びその治療上の使用に関する。
ナルコレプシーは破壊的な身体障害性疾病である。主要症状は、日中の過度の眠気（ＥＤＳ）、カタプレキシー（強い感情によって引き起こされる筋緊張の突然の喪失、おおよそ６０％の患者に見られる）、入眠時幻覚（ＨＨ）、睡眠麻痺（ＳＰ）、及び夜間睡眠障害（ＤＮＳ）である。ＥＤＳ以外では、ＤＮＳがナルコレプシー患者の間で見られる最も一般的な症状である。
ナルコレプシーの診断は一部が臨床的根拠に基づく。ナルコレプシーが疑われる場合には、終夜の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）及びそれに続いて睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）を実施して、本障害の特徴である急速眼球運動（ＲＥＭ）の異常を記録することが標準的な慣行である。ＭＳＬＴに関しては、１型または２型ナルコレプシーの診断を確定するためには、８分以下の平均睡眠潜時及び２回以上の睡眠開始時ＲＥＭ睡眠期（ＳＯＲＥＭＰ）が要件とされる。上記ＰＳＧ及び／またはＭＳＬＴの要件が満たされない症例においては、脳脊髄液（ＣＳＦ）中のヒポクレチンを測定することによってナルコレプシーを診断することも可能ではあるが、ほとんどの場合好ましくない。これらの症例では、ヒポクレチン濃度が１１０ｐｇ／ｎＬ未満の場合に１型ナルコレプシーの診断が確定される。
ナルコレプシーの主な治療薬の１つは、種々の中枢神経系（ＣＮＳ）に対する薬理学的特性をもつ神経活性剤であるオキシバートナトリウムである。この種は多くの組織に内因的に存在し、これらの組織において、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩（ＧＨＢ）受容体（ＧＨＢＲ）に対する神経伝達物質として作用し、ドーパミン及びガンマ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）に対する有意な効果を伴う神経調節特性を有する。これまでの研究によって、オキシバートナトリウムは、抗うつ薬とは対照的に、ナルコレプシーの急速眼球運動睡眠（ＲＥＭ睡眠、ＲＥＭＳ）を改善することが示唆されている。
オキシバートナトリウムは、４－ヒドロキシ酪酸ナトリウム、またはガンマ－ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩としても知られており、以下の化学構造：
Figure 2024069488000002
 をもつ。
オキシバートナトリウムはＸｙｒｅｍ（登録商標）として米国で市販されている。この製品は、就寝直前に１回服用し、おおよそ２．５～４時間後に２回目を等用量で服用する
即時放出溶液剤として製剤されている。睡眠開始は劇的且つ急速である場合があり、患者は上記用量を服用し終わるまでベッドに座っていることを勧められる。最も一般的に報告されている副作用は、混乱、抑うつ症候群、失禁、及び夢遊症である。
オキシバートナトリウムによる治療を開始する際には、成果を得るため及び副作用を回避するための両方にとって、適正なレベルまで慎重に用量を漸増させることが不可欠である。推奨される開始用量は４．５ｇであり、これを２．２５ｇの用量に等分し、１回目を就寝時に服用し、２回目を２．５～４時間後に服用する。上記開始用量は、３．０ｇ／日に減量してもよく、または１．５ｇ／日（１回の服用当たり０．７５ｇ）の増分で最大９．０ｇ／日まで増量してもよい。日中の症状の軽減を最適化し且つ副作用を最小限に抑制するために、用量の調整の間を２週間とすることが推奨される。理想的な用量によって効果的に８時間の睡眠をとることができるが、８時間の終わりには、当該患者の血流中に薬剤はほとんど残留しておらず、該患者の覚醒にほとんど影響を与えない。
毎晩２回Ｘｙｒｅｍ（登録商標）を服用するという要件は、ナルコレプシー患者にとって相当に不便である。患者は一般的に、２回目の薬を服用するために目覚まし時計をセットしなければならず、これにより進行中の有効な睡眠が妨げられる場合がある。オキシバートナトリウムの一晩に１回の放出調節剤形を提供するためのいくつかの努力がなされてきたが、未だに米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）の認可を受けたものはなく、または診療所で有効であることが証明されたものもない。
これらの一晩に１回の製剤の最大の欠点の１つは、オキシバートナトリウムが放出調節剤形に製剤される場合に起こる、血中濃度／時間の曲線下面積（「ＡＵＣ」）によって測定される生物学的利用能の低下である。例えば、Ａｌｌｐｈｉｎ ｅｔ ａｌ．によるＵＳ２０１２／００７６８６５Ａ１（「Ａｌｌｐｈｉｎ」という）は、３種の別個の放出調節製剤及び即時放出溶液剤が関わる２種の別個のクロスオーバー生物学的利用能試験を実施し、以下の生物学的利用能の結果を報告した。
Figure 2024069488000003
Figure 2024069488000004
Figure 2024069488000005
上表から明らかなように、所与の用量に関して、身体のオキシバートナトリウムへの全曝露の尺度となる平均ＡＵＣｉｎｆは、即時放出製剤と比較した場合、放出調節成分を有する薬剤に関して有意に低かった。治療Ａと全く同一の用量のオキシバートナトリウムを含む治療Ｂに関する平均ＡＵＣｉｎｆは、治療Ａに関する平均ＡＵＣｉｎｆの５６％に過ぎず、これも治療Ａと同一用量のオキシバートナトリウムを含む治療Ｃに関する平均ＡＵＣｉｎｆは、治療Ａに関する平均ＡＵＣｉｎｆの６３％に過ぎず、治療Ｅが治療Ａよりも２ｇ多いオキシバートナトリウムを投与したにもかかわらず、治療Ｅに関する平均ＡＵＣｉｎｆは治療Ａの平均ＡＵＣｉｎｆの８１％に過ぎず、これは、同一用量と比較した場合、治療Ａの平均ＡＵＣｉｎｆの６１％にしか相当しなかった。治療Ｄは治療Ａよりも２ｇ少ないオキシバートナトリウムを投与したにもかかわらず、治療Ｄに関する平均ＡＵＣｉｎｆは治療Ａの平均ＡＵＣｉｎｆの２２％に過ぎず、これは、同一用量と比較した場合、治療Ａの平均ＡＵＣｉｎｆの３３％にしか相当しなかった。ＵＳ２０１２／００７６８６５Ａｌの図１２及び１４に示すように、Ａｌｌｐｈｉｎの製剤もまた、８時間の時点で血流中に残存する過剰なオキシバートナトリウムに悩まされていた。
Ｌｉａｎｇらの米国特許第８，１９３，２１１号（「Ｌｉａｎｇ」という）は、その一晩に１回の製剤の生物学的利用能が更により低いことを報告している。Ｌｉａｎｇは、数種の腸溶性被覆したオキシバートナトリウムの遅延放出製剤を開発し、これらの製剤を即時放出製剤と共にイヌにおいて試験して、これらの製剤の相対的な薬物動態（ＰＫ）を比較した。Ｌｉａｎｇの試験結果を以下に報告する。
Figure 2024069488000006
Figure 2024069488000007
上表から明らかなように、Ｌｉａｎｇでは、腸溶性／遅延放出被膜中にオキシバートナトリウムを封入することによって、オキシバートナトリウムのＡＵＣが有意に減少した。これらの製剤の１種であるＤＲ１－ｗ／酸の相対的生物学的利用能は、即時放出剤形と比較して２２％に過ぎなかった。ＤＲ２は相対的生物学的利用能が最も大きかったが、それでも即時放出剤形と比較して５３％に過ぎなかった。米国特許第８，１９３，２１１号の第５欄、第３～２８行に記載されるように、即時放出（ＩＲ）成分と遅延放出（ＤＲ）成分との想定されるいずれの組み合わせも、７８％を超える相対的生物学的利用能を与えることはないことが容易に計算できる。
これらの製剤の全ては、少なくとも２つの理由で不都合である。すなわち、（１）低い相対的生物学的利用能によって、既に大きな用量（１日に４．５～９ｇ）を必要とする現在のＩＲ治療薬と比較して用量を増加させる必要があること、及び（２）丸剤の形態で提供される場合、患者は一回の投与当たり約４～９錠の丸剤を嚥下しなければならず、これは患者にとって深刻に不快なことであり、患者の服薬遵守にとって潜在的な欠点である。
例えば、Ｌｅｇｒａｎｄらの米国特許第８，１０１，２０９号（「Ｌｅｇｒａｎｄ」という）に記載される技術を含む、放出調節剤形を製剤するための他の種々の技術が公知である。Ｌｅｇｒａｎｄは、「時間依存性」放出及び「ｐＨ依存性」放出という二重の機構によって、放出調節剤形から活性成分を確実に放出させるシステムを提供する。Ｌｅｇｒａｎｄは、オキシバートナトリウムまたは他の形態のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を送達するためのいかなる剤形も記載していなかった。
Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の別の欠点は高レベルの日用量であり、一般的に、７．５ｇまたは９ｇのオキシバートナトリウムが長期間にわたって毎日服用される。これは、高血圧の人、心血管疾患、脳卒中、または冠状動脈性心臓病の危険性のある人には推奨されない、非常に高いナトリウム摂取量に相当する（ＷＨＯ． Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ： Ｓｏｄｉｕｍ ｉｎｔａｋｅ ｆｏｒ ａｄｕｌｔｓ ａｎｄ ｃｈｉｌｄｒｅｎ． Ｇｅｎｅｖａ， Ｗｏｒｌｄ Ｈｅａｌｔｈ Ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ （ＷＨＯ）， ２０１２．）。
したがって、本発明の１つの目的は、就寝時に１回のみ投与される、溶解プロファイル及び薬物動態プロファイルが改善されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の別の目的は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の生物学的利用能を最適化し、一晩に２回投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の生物学的利用能にほ
ぼ等しい、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、一晩に２回投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の生物学的利用能に、オキシバートナトリウムの投与の全治療域にわたってほぼ等しいかまたはそれを超える、一晩に１回のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、投与の８時間後に、ほとんどの患者の血流中の残存薬物含有量が非常に少なくなるが、依然として一晩に２回投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の投与後に観測される残存薬物含有量と類似する、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、新規な溶解プロファイル及び薬物動態プロファイルに基づいて、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の治療上の有効性及び安全性プロファイルを改善することである。
本発明の更に別の目的は、潜在的に用量を低減しつつ、一晩に２回投与されるオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較して類似する薬物動態プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、１日１回の投与及び市販の治療薬Ｘｙｒｅｍ（登録商標）と比較して用量の低減を可能にする、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
本発明の更に別の目的は、容易に嚥下することができる服用しやすい剤形のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を提供することである。
本発明の更に別の目的は、就寝時に１回のみ投与され、溶解プロファイル及び薬物動態プロファイルが改善され、一晩に２回投与されるオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較してナトリウム含有量が低減された、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供することである。
米国特許出願公開第２０１２／００７６８６５号明細書 米国特許第８，１９３，２１１号明細書 米国特許第８，１０１，２０９号明細書
先行技術が示すように、一晩に１回のみ投与される場合に、一晩に２回投与されるオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤に匹敵する生物学的利用能を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を見つけ出すことは極めて困難である。例えかかる製剤を見つけ出すことができたとしても、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量は個体間で異なり、且つ該用量の大きさが消化管を通して吸収される薬物の量に影響を与えるために、おそらく、上記製剤はなおも十分なものではない。すなわち、例え先行技術の製剤が一用量において同等の生物学的利用能を達成するとしても（実際には同等の生物学的利用能を達成することはないが）、他の用量においては同等とはならないであろう。
本発明者らは、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、その生物学的利用能が、一晩に２回の等力の、オキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の生物学的利用能
にほぼ等しく、且つ治療用量範囲にわたって上記溶液剤の生物学的利用能にほぼ等しい上記製剤を初めて可能にする、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤のイン・ビトロ放出プロファイルと、イン・ビボ吸収との間の新規な関係を見出した。特に、本発明者らは、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、０．１Ｎ塩酸溶解媒体中で該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の半量を迅速に放出し、且つリン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒体中で上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の残余の半量を迅速に放出する上記製剤のイン・ビボ生物学的利用能が、等力の、一晩に２回投与されるオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤のイン・ビボ生物学的利用能にほぼ等しいかまたはそれを超えることを見出した。このことは、本発明の溶解要件を満たし、且つ市販の製剤に必要な生物学的利用能を達成する例１及び例４の製剤を、先行技術の溶解プロファイルと同様の溶解プロファイルを示し、市販の製剤に必要な生物学的利用能を達成しなかった例７の比較製剤と比較することによって明らかになる。
この現象は、特に高用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩で観察される。例えば、本発明者らは、標準化された夕食のおおよそ２時間後に７．５ｇのオキシバートナトリウムと等価な用量で１回投与した本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節組成物によって、ｔ０及びｔ４ｈの時点でそれぞれ投与された、２回の４．５ｇの等用量の別個のオキシバートナトリウムで投与されたオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と類似の薬物動態プロファイルが得られることを見出した。
本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、好ましくは即時放出部分と放出調節部分の両方を有する。上記即時放出部分からのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出は実質的に抑制されず、０．１Ｎ塩酸溶解媒体中でほぼ即時に起こる。対照的に、完全に誘発されたときには、上記放出調節部分も、好ましくはほぼ即時に該放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出するが、所定の遅延時間までまたは該薬物がリン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒体などの好適な溶解媒体に暴露されるまでは放出が誘発されない。いかなる理論にも拘束されることを望むものではないが、２種の溶解媒体中でのこの迅速な放出によって、イン・ビボでの血中濃度対時間曲線が圧縮され、等力の用量の、一晩に２回投与されるオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤に匹敵するまたはそれを超えるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の相対的生物学的利用能が得られると考えられる。
この生物学的利用能の改善を達成する製剤は、いくつかの異なる薬物動態パラメータ及びイン・ビトロ溶解パラメータを用いて記述することができる。第１の主要な実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の上記製剤が、３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
第２の主要な実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の上記製剤が、３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
第３の主要な実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８
０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出する
上記製剤を提供する。
第４の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第５の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、
（ｃ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第６の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）７．５ｇ用量の上記製剤が、３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっており、且つ
（ｂ）上記製剤が、
（ｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍ
リン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％または９０％を放出し、且つ
（ｉｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第７の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
（ｂ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第８の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
（ｂ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、
（ｃ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第９の主要な実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、
及び９ｇ用量の上記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
第１０の主要な実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ及び９ｇ用量の上記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
第１１の主要な実施形態において、本発明は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図１２または図１３に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１２の主要な実施形態において、本発明は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、実質的に図２２に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１３の主要な実施形態において、本発明は、実質的に図７及び図８に示される溶解プロファイルを与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１４の主要な実施形態において、本発明は、実質的に図２０及び図２１に示される溶解プロファイルを与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１５の主要な実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、上記放出調節部分が実質的に図３または図１６に示される溶解プロファイルを与える、上記製剤を提供する。
第１６の主要な実施形態において、本発明は、図２５及び図２６に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１７の主要な実施形態において、本発明は、図２７及び図２８に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１８の主要な実施形態において、本発明は、実質的に図２９～８９のいずれか１に示される溶解プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第１９の主要な実施形態は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図９０に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及
び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第２０の主要な実施形態は、図２６及び図２８に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
一層更なる実施形態は、ナルコレプシー及び関連する障害及び症状を治療するための本発明の製剤の使用方法、ならびに本発明の製剤の物理的な態様に関する。更なる主要な実施形態及びそれらに対する下位の実施形態の一部が以下の説明に記載され、一部は上記の説明から自明となり、または本発明の実施によって習得される場合もある。本発明の実施形態及び利点は、特に添付の特許請求の範囲に示される要素及び組み合わせによって理解され且つ達成されよう。上述の概括的な説明及び以下の詳細な説明は両方共に例示及び説明に過ぎず、特許請求の範囲に記載の本発明を限定するものではないことを理解されたい。
添付の図面は、本明細書に援用され且つ本明細書の一部を構成し、本発明のいくつかの実施形態を図解し、明細書の説明と共に本発明の原理を説明する役割を果たす。
例１のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出（ＩＲ）微粒子及び放出調節（ＭＲ）微粒子の定性的及び定量的構造を示す図である。 ０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中の例１（◆）及び例１ｂｉｓ（■）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＩＲ微粒子の時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 ２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ／リン酸緩衝液ｐＨ６．８）中での例１のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＭＲ微粒子の時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 ＵＳ８，１９３，２１１の図３に記載の溶解プロファイル（●記号）に対して、２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ／リン酸緩衝液ｐＨ６．８）中での例１のＭＲ微粒子の時間放出溶解プロファイル（▲記号）を重ね合わせてプロットした図である。 例１の完成した製剤の脱イオン水中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 ＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に記載の溶解プロファイル（●記号）に対して、例１の完成した組成物の脱イオン水中での時間放出溶解プロファイル（▲記号）を重ね合わせてプロットした図である。 例１または例１ｂｉｓに従って製造した、別個の４バッチの完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 例１または例１ｂｉｓに従って製造した、別個の４バッチの完成した組成物の、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 例１に従って製造したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＭＲ微粒子の、０．１Ｎ ＨＣｌ中、７５ｒｐｍ（■記号）及び１００ｒｐｍ（▲記号）での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 例１に従って製造した、完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中、７５ｒｐｍ（■記号）及び１００ｒｐｍ（▲記号）に設定したパドル回転速度で実施した、時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 例３の方法に従ってイン・ビボで試験したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２種の異なる放出調節製剤についての、時間に対する血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）の平均値＋ＳＤ（標準偏差）をプロットした図である。時間プロファイルを、１回投与での４．５ｇ用量の例１ｂｉｓの完成した組成物（●記号）（Ｎ＝２６）及び２回に分けた投与での４．５ｇ用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）（－記号）（Ｎ＝１５）に対して示す。 ４．５ｇ（●記号）及び６ｇ（▲記号）の例１ｂｉｓの完成した組成物を、例３の方法に従ってイン・ビボで試験した同一の７人の被験者に単回経口投与した後の、時間に対する血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）の平均値＋ＳＤ（標準偏差）をプロットした図である。 例３の方法に従ってイン・ビボで試験した、例１ｂｉｓに従って調製した３種の別個の用量の完成した組成物の、時間に対する血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）の平均値＋ＳＤ（標準偏差）をプロットした図である。平均値の時間プロファイルを、４．５ｇ用量（Ｎ＝２６）（●）、６．０ｇ用量（Ｎ＝１９）（▲）、または７．５ｇ用量（Ｎ＝１１）（■）の単回経口投与に対して示す。 食後の２×４．５ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）（出典ＮＤＡ ２１－１９６ ｒｅｖｉｅｗ）と比較した、単回投与の７．５ｇの例１ｂｉｓに従って調製した、完成した組成物の平均血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）（■）をプロットした図である。 例４のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出（ＩＲ）微粒子及び放出調節（ＭＲ）微粒子の定性的及び定量的構造を示す図である。 ２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ及びリン酸緩衝液ｐＨ６．８）中での、例４のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＭＲ微粒子の時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 ＵＳ８，１９３，２１１の図３に記載の溶解プロファイル（●記号）に対して、２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ及びリン酸緩衝液ｐＨ６．８）中での例４のＭＲ微粒子の時間放出溶解プロファイル（▲記号）を重ね合わせてプロットした図である。 例４の完成した組成物の脱イオン水中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 ＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に記載の溶解プロファイル（▲記号）に対して、例４の完成した組成物の脱イオン水中での時間放出溶解プロファイル（●記号）を重ね合わせてプロットした図である。 例４または例４ｂｉｓに従って製造した、別個の３バッチの完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 例４に従って製造した、完成した組成物の、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中での時間放出溶解プロファイルをプロットした図である。 食後の２×２．２５ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）（Ｎ＝１５）と比較した、単回投与の４．５ｇの例４ｂｉｓ（Ｎ＝１５）の完成した組成物の平均血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）（■）の時間プロファイルをプロットした図である。 例７のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出（ＩＲ）微粒子及び放出調節（ＭＲ）微粒子の定性的及び定量的構造を示す図である。 ＵＳ８，１９３，２１１の図３に記載の溶解プロファイル（●記号）に対して、２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌ及びリン酸緩衝液ｐＨ６．８）中での例７のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＭＲ微粒子の時間放出溶解プロファイル（▲記号）を重ね合わせてプロットした図である。 本発明に係る完成した組成物の０．１Ｎ ＨＣｌ中での好ましい溶解プロファイルの最小値（■）及び最大値（▲）をプロットした図である。 本発明に係る完成した組成物のリン酸緩衝液ｐＨ６．８中での好ましい溶解プロファイルの最小値（■）及び最大値（▲）をプロットした図である。 本発明に係る完成した組成物の、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中での別の好ましい溶解プロファイルの最小値（■）及び最大値（▲）をプロットした図である。 本発明に係る完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での別の好ましい溶解プロファイルの最小値（■）及び最大値（▲）をプロットした図である。 例９．１の製剤について、水中で再構成した５分後及び１５分後に、ＵＳＰ装置２を用いて０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す図である。 例９．２の製剤について、水中で再構成した５分後及び１５分後に、ＵＳＰ装置２を用いて０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す図である。 例９．３の製剤について、水中で再構成した５分後及び１５分後に、ＵＳＰ装置２を用いて０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す図である。 ９ｇ用量の例１０の製剤のすすぎ有り及びなしでの、ＵＳＰ装置２を用いて０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１１ａの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１１ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１１ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１１ｂの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１１ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１１ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１１ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１１ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１２ａの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１２ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１２ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１２ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１３の製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１３の製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１３の製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１４の製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１４の製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１４の製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ａの製剤のＭＲ部分（被膜重量３５％）の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ａの製剤のＭＲ部分（被膜重量５０％）の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１５ｂの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１５ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ｃの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１５ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１５ｄの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１５ｄの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１５ｄの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ａの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１６ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ｂの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１６ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ｃの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１６ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１６ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１６ｄの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１７ａの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１７ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１７ａの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１７ｂの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１７ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１７ｂの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１７ｃの製剤のＭＲ部分の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中での、例１７ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中での、例１７ｃの製剤の溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、７５ｒｐｍでの、オキシバートナトリウムのＭＲ微粒子の好ましい溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中、７５ｒｐｍでの、オキシバートナトリウムのＭＲ微粒子の好ましい溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中、７５ｒｐｍでの、ＩＲ微粒子及びＭＲ微粒子を含むオキシバートナトリウムの完成した製剤の好ましい溶解プロファイルを示す図である。 ＵＳＰ装置２を用いた、９００ｍｌのｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－ｐＨを５Ｎ ＮａＯＨで６．８に調整）中、７５ｒｐｍでの、ＩＲ微粒子及びＭＲ微粒子を含むオキシバートナトリウムの完成した製剤の好ましい溶解プロファイルを示す図である。 ２の別個のバッチの、例１８の完成した組成物中に存在するオキシバートナトリウムのＭＲ微粒子の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解プロファイルの図である。 ２の別個のバッチの、例１８の完成した組成物中に存在するオキシバートナトリウムのＭＲ微粒子の、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中での溶解プロファイルの図である。 ３ｇ（▲記号）及び４．５ｇ（●記号）の２種の単位用量の例１８の完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での溶解プロファイルの図である。 ３ｇ（▲記号）及び４．５ｇ（●記号）の２種の単位用量の例１８の完成した組成物の、リン酸緩衝液ｐＨ６．８中での溶解プロファイルの図である。 ４．５ｇ（●記号）、７．５ｇ（■記号）、及び９ｇ（▲記号）の例１８の完成した組成物を単回経口投与した後の、血漿ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩濃度（マイクログラム／ｍＬ）の平均値＋ＳＤ－時間プロファイルをプロットした図である。
本発明は、以下の、本発明の好ましい実施形態の詳細な説明及び該好ましい実施形態に含まれる実施例を参照することによって、より容易に理解することができる。
用語の定義及び使用
本明細書に記載される所与の特性または特徴を理解するために分析または試験が必要とされる場合は常に、当該の分析または試験は、別段の指定がない限り、２０１５年１１月１日現在で有効な、米国内の医薬製品に適用される米国食品医薬品局（「ＦＤＡ」）の該当する指針、指針草案、規則、及びモノグラフ、ならびに米国薬局方（「ＵＳＰ」）に準拠して実施されることが理解されよう。臨床エンドポイントは、米国睡眠医学会（ｔｈｅ
Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）によって採択された基準を参照して判断することができ、上記基準には、Ｃ Ｉｂｅｒ， Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－ Ｉｓｒａｅｌ， Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ， ＳＦ Ｑｕａｎ． Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ． Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ， ＩＬ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７において発行された基準が含まれる。
本出願に記載または特許請求される製剤と基準製品との間で薬物動態の比較を行う場合、上記比較は適切に計画されたクロスオーバー試験において行われることが好ましいことが理解されよう。但し、明記がない限り、クロスオーバー試験の必要はないことも理解されよう。上記比較は直接的にまたは間接的にのいずれでも行うことができることも理解されよう。例えば、製剤が直接基準製剤との対比で試験されていなくても、該製剤が別の製剤との対比で試験されており、それから上記基準製剤との比較を推測することができるのであれば、それでもなお、上記基準製剤との比較に適合し得る。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、文脈上別段の指示がない限り、複数の指示対象を包含する。したがって、例えば、「ａｎ ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ（成分）」への言及はｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ（複数の成分）の混合物を包含し、「ａｎ ａｃｔｉｖｅ ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｇｅｎｔ（活性薬剤）」への言及は２種以上の活性薬剤を包含する等々である。
「生物学的利用能」とは、当該活性成分または活性部分が薬物製品から吸収され、作用部位で利用可能になる割合及び程度を意味する。
「相対的生物学的利用能」すなわち「Ｒｅｌ ＢＡ」または「ＲＢＡ」とは、基準製品の平均ＡＵＣｉｎｆに対する被験製品の平均ＡＵＣｉｎｆの百分率を意味する。別段の指定がない限り、相対的生物学的利用能は、４時間間隔で投与される２回の１／２の用量の即時放出溶液剤に関して観測される平均ＡＵＣｉｎｆに対する、全用量の被験製品に関して観測される平均ＡＵＣｉｎｆの百分率をいう。
「生物学的等価性」とは、医薬等価物または医薬代替物中の活性成分または活性部分が、適切に設計された検討において、類似の条件下で、同一のモル用量で投与された場合に
、薬物が作用する部位で利用可能になる割合及び程度に有意差がないことを意味する。
範囲が、当該範囲の上限とは別個に当該範囲の下限を指定することによって記載される場合、上記範囲は、上記下限の変数のいずれか１を、数学的及び物理的に可能な上記上限の変数のいずれか１と選択的に組み合わせることによって定義されてもよいことが理解されよう。したがって、例えば、製剤が１～１０重量部の特定の成分、または２～８部の特定の成分を含んでいてもよい場合、当該製剤は２～１０部の当該成分も含んでいてよいことが理解されよう。同様に、製剤が、１または２重量部を超え、且つ最大で１０または９重量部の当該成分を含んでいてもよい場合、当該製剤は、１～１０重量部の当該成分、２～９重量部の当該成分、等々を含んでいてもよいことが理解されよう。別段の明示がない限り、上記範囲の境界（該範囲の下限及び上限）は特許請求される範囲に含まれる。
同様に、上位の（すなわち主要な）実施形態の種々の下位の実施形態が本明細書に記載される場合、当該の上位の実施形態の当該の複数の下位の実施形態を組み合わせて、別の下位の実施形態を規定してもよいことが理解されよう。したがって、例えば、主要な実施形態が下位の実施形態１、２、及び３を含む場合に、上記主要な実施形態を、下位の実施形態１、２、及び３のいずれか１、または下位の実施形態１、２、及び３の数学的及び物理的に可能である任意の組み合わせによって更に限定してもよいことが理解されよう。同様に、本明細書に記載の複数の主要な実施形態を、数学的及び物理的に可能な任意の形態で組み合わせてもよく、本発明はかかる組み合わせにも及ぶことが理解されよう。
本明細書では、用語「約」または「実質的に」または「おおよそ」は、製造のばらつき及び時間によって生じる製品劣化に起因する、製品における強度の違いなどの、製薬業界で許容される及び医薬製品に固有の変動を補う。この用語は、ＦＤＡ’ｓ Ｍａｒｃｈ ２００３ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＦＯＲ ＯＲＡＬＬＹ ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ － ＧＥＮＥＲＡＬ
ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳに記載されるように、医薬品の実務において、当該製品が、記載された強度と生物学的に等価と見なされると評価することができる任意の変動を見込む。
本明細書では、用語「ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩」すなわちＧＨＢは、別段の明示がない限り、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の遊離塩基、ガンマ－ヒドロキシ酪酸の薬学的に許容される塩、及びそれらの組み合わせ、それらの水和物、溶媒和物、錯体、または互変異性体の形態をいう。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩すなわちオキシバートナトリウム、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のリチウム塩、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のテトラアンモニウム塩、またはガンマ－ヒドロキシ酪酸の任意の他の薬学的に許容される塩の形態から選択することができる。
「薬学的に許容される」とは、概括的に安全であり、無毒であり、且つ生物学的にもその他の点においても望ましからざるものではない、医薬組成物の調製に有用であるものを意味し、獣医学上での使用ならびにヒトの医薬上での使用に許容されるものを含む。用語「製剤」または「組成物」とは、本発明に従って調製された医薬製品または剤形の定量的及び定性的特徴をいう。
本明細書では、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量及び強度は、別段の明示がない限り、等価なオキシバートナトリウムのグラム（ｇ）で表した重量で表示される。したがって、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩以外のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量を考える場合には、記載された用量または強度を、オキシバートナトリウムから評価中のガンマ－
ヒドロキシ酪酸塩に変換する必要がある。したがって、ある実施形態が４．５ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を提供すると記載される場合、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の形態が特定されていないので、当該の用量は、４．５ｇ用量のオキシバートナトリウム、５．１ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸カリウム（オキシバートナトリウムについてはＭＷが１２６．０９ｇ／ｍｏｌ、ガンマ－ヒドロキシ酪酸カリウムについてはＭＷが１４２．２０ｇ／ｍｏｌとする）、及び３．７ｇ用量の遊離塩基（オキシバートナトリウムについてはＭＷが１２６．０９ｇ／ｍｏｌ、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の遊離塩基についてはＭＷが１０４．１ｇ／ｍｏｌとする）、または４．５ｇのオキシバートナトリウムと同一の量のＧＨＢを与える重量の、ガンマ－ヒドロキシ酪酸の塩の任意の混合物を包含することが理解されよう。
本明細書では、「微粒子」とは、任意の慎重な固体材料の粒子を意味する。上記粒子は単一の材料から構成されていてもよく、またはコア及びシェルをもった複雑な構造を有し、且つ数種の材料から構成されていてもよい。用語「微粒子」、「粒子」、「ミクロスフェア」、または「ペレット」は互換性があり、同義である。別段の指定がない限り、上記微粒子は特定の粒子の大きさ、すなわち径を有することはなく、１ｍｍ未満の体積平均径Ｄ（４，３）の粒子に限定されない。
本明細書では、「体積平均径Ｄ（４，３）」は以下の式
Ｄ（４，３）＝Σ（ｄ４ ｉ・ｎｉ）／Σ（ｄ３ ｉ・ｎｉ）
（式中、所与の粒子の径ｄは、当該の粒子の体積と同一の体積を有する剛体球の径である）に従って計算される。
本明細書中では、用語「完成した組成物」、「完成した製剤」、または「製剤」は互換性があり、好ましくはガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節微粒子、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微粒子、及び任意の他の賦形剤を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を指す。
本明細書及び添付の特許請求の範囲では、「即時放出（ＩＲ）部分」は、規定された即時放出（ＩＲ）薬物動態特性に役立つまたは該特性を支援する製剤の物理的に慎重な部分、製剤の機械的に慎重な部分、及び製剤の薬物動態的に慎重な部分を含む。したがって、例えば、製剤であって、本発明の製剤の即時放出部分に求められる速度及び程度で活性成分を放出する任意の上記製剤は、例え即時放出部分が、他の点で持続放出製剤と見なされる場合がある製剤中に物理的に一体化されていたとしても、「即時放出部分」を含む。したがって、上記ＩＲ部分は、上記ＭＲ部分から構造的に慎重であっても、または構造的に個別になっていなくても（すなわち一体化されていても）よい。好ましい実施形態において、上記ＩＲ部分及びＭＲ部分は粒子として提供され、更により好ましい実施形態において、上記ＩＲ部分及びＭＲ部分は互いに慎重な粒子として提供される。
したがって、本発明の一実施形態において、上記放出調節部分及び上記即時放出部分は、構造的に慎重な放出調節粒子及び即時放出粒子を包含する。本発明の別の実施形態において、上記放出調節部分及び上記即時放出部分は、構造的に個別になっていない粒子を包含する。
本明細書では、「即時放出製剤」または「即時放出部分」とは、組成物であって、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間で該組成物のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出する上記組成物をいう。
同様に、「放出調節（ＭＲ）部分」は、製剤であって、その中に上記ＭＲ部分が一体化
されている物理的な形式の如何を問わず、特定のＭＲ薬物動態特性に役立つかまたは該特性を支援する製剤または剤形の放出調節部分を包含する。本放出調節薬物送達システムは、投与後の特定の時点においてもしくは期間にわたって、または体内の特定の位置において薬物を送達するように設計されている。ＵＳＰは、放出調節システムを、薬物放出の時間経過もしくは位置またはその両方が、従来のＩＲ剤形によっては達成されない治療上の有効性または利便性の目的を達成するように選択されたシステムとして定義する。より詳細には、ＭＲ固体経口剤形は、持続放出（ＥＲ）及び遅延放出（ＤＲ）製品を包含する。ＤＲ製品は、投与の直後ではない時点で薬物を一度に全て放出する製品である。一般的には、被膜（例えば腸溶性被膜）を用いて、当該の剤形が胃の酸性媒体を通過し終わるまで薬物物質の放出を遅延させる。ＥＲ製品は、摂取後長期間にわたって当該薬物を利用可能にするように製剤され、したがって、従来の剤形として提示される薬物、例えば溶液剤または即時放出剤形と比較して、投与頻度の低減が可能になる。経口投与の場合、用語「持続放出（ｅｘｔｅｎｄｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）」は通常、「徐放（ｓｕｓｔａｉｎｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ）」、「持続放出（ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ」、または「制御放出（ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ」と互換性がある。
従来、持続放出システムは一定の薬物放出を提供し、定常的な薬物の濃度を維持した。しかしながら、一部の薬物に関してはゼロ次送達が最適ではない場合があり、多相送達を提供するためのより複雑で洗練されたシステムが開発されてきた。経口ＭＲ送達システムを４種のカテゴリーに区別することができる。すなわち、（１）腸溶性被膜を用いた遅延放出、（２）部位特異的放出または時限放出（例えば結腸送達用）、（３）持続放出（例えばゼロ次放出、一次放出、２相放出等）、ならびに（４）プログラム放出（例えば、パルス状放出、遅延持続放出等）である。Ｇｉｂａｌｄｉ’ｓ ＤＲＵＧ ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＳＹＳＴＥＭＳ ＩＮ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＡＲＥ， ＡＭＥＲＩＣＡＮ ＳＯＣＩＥＴＹ ＯＦ ＨＥＡＬＴＨ－ＳＹＳＴＥＭ ＰＨＡＲＭＡＣＩＳＴＳ，
２００７の３４ページのＭｏｄｉｆｉｅｄ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ及びＤＥＶＥＬＯＰＩＮＧ ＳＯＬＩＤ ＯＲＡＬ ＤＯＳＡＧＥ ＦＯＲＭＳ： ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＴＨＥＯＲＹ ＡＮＤ ＰＲＡＣＴＩＣＥ，
Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ， ２００９の４６９ページのＲａｔｉｏｎａｌ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｏｒａｌ Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓを参照されたい。本明細書では、一実施形態において、「放出調節製剤」または「放出調節部分」とは、上記第４の区分のＭＲ製品、例えば遅延持続放出に含まれる多相送達によって上記製剤または部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する組成物をいう。したがって、上記製剤または部分は、上記第１の区分のＭＲ製品に分類される遅延放出製品とは異なる。
本明細書では、用語「被膜」、「被膜層」、「被膜フィルム」、「フィルム被膜」、及び類似の用語は互換性があり、同義である。この用語は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む粒子に塗布された、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節を制御する被膜をいう。
本明細書に記載の全ての薬物動態試験において、別段の明記がない限り、剤形、または投与レジメンが２回以上の投与を必要とする場合には１回目の剤形は、２５．５％の脂肪、１９．６％のタンパク質、及び５４．９％の炭水化物からなる標準化された夕食の摂取のおおよそ２時間後に投与される。
「類似のＰＫプロファイル」または「同等の生物学的利用能」とは、適切に設計されたクロスオーバー試験において、被験製品の平均ＡＵＣｉｎｆが基準製品の平均ＡＵＣｉｎｆの８０％～１２５％であること、及び上記被験製品の８時間の時点における平均血漿濃度（Ｃ８ｈ）が基準製品の８時間の時点における平均血漿濃度（Ｃ８ｈ）の５０％～１３０％であることを意味する。
１型ナルコレプシー（ＮＴ１）とは、日中の過度の眠気（「ＥＤＳ」）及びカタプレキシーを特徴とするナルコレプシーをいう。２型ナルコレプシー（ＮＴ２）とは、カタプレキシーを伴わない日中の過度の眠気を特徴とするナルコレプシーをいう。ナルコレプシーの診断（カタプレキシーの有無にかかわらず）は、（ｉ）直近の２年以内に実施された終夜の睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）及び睡眠潜時反復検査（ＭＳＬＴ）、（ｉｉ）睡眠検査室からの、ＰＳＧ及びＭＳＬＴによる診断を確定する全ての書面による証拠を利用可能にする必要がある、（ｉｉｉ）直近の３ヶ月間の現時点でのＥＤＳの不調（１０回を超えるＥＳＳ）を含む現時点でのナルコレプシーの症状、（ｉｖ）８分未満の平均ＭＷＴ、（ｖ）治療前の測定時における、睡眠／カタプレキシー日誌上での週当たり８回のカタプレキシー事象の平均回数、及び／または（ｖｉ）直近の３ヶ月間でのカタプレキシーの発生及びスクリーニング期間中での週当たり２８回の事象の１または組み合わせによって確定することができる。
本明細書中では別段の指定がない限り、本明細書中に記載される百分率、比率、及び数値は重量基準であり、平均（ａｖｅｒａｇｅｓ）及び平均（ｍｅａｎｓ）は算術平均であり、体液の測定に基づく全ての薬物動態測定値は血漿濃度基準である。
本明細書において、組成物を該組成物の薬物動態特性または溶解特性によって規定する場合、これに代えて、上記製剤を、記載される薬物動態特性または溶解特性を達成する「ための手段」として規定してもよいことが理解されよう。したがって、上記放出調節部分が１時間の時点で該部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出しない製剤は、これに代えて、１時間の時点で上記部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出しない「ための手段」またはその「ための放出調節手段」を備える製剤として規定してもよい。記載された薬物動態特性または溶解特性を達成するための好ましい構造が、上記記載された薬物動態特性または溶解特性を達成する本明細書の実施例に記載される構造であることが更に理解されよう。
主要な実施形態の説明
本発明を主要な実施形態の観点から説明することができ、同様に上記主要な実施形態を再結合して他の主要な実施形態を設けることができ、且つ上記主要な実施形態を下位の実施形態によって限定し、他の主要な実施形態を設けることができる。
本発明の第１の主要な実施形態は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の上記製剤が、２４５、３００、３２５、３４０、３７５、４００、４２５、または４５０時間×マイクログラム／ｍＬを超える、最も好ましくは３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
本発明の第２の主要な実施形態は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の上記製剤が、２４５、２６５、２８５、３００、３１５、３２５、３４０、３５０、３７５、４００、４２５、または４５０時間×マイクログラム／ｍＬを超える、最も好ましくは３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤（例えばＸｙｒｅｍ（登録商標））によって与えられる平均Ｃ８ｈの、５０％～１３０％、６０％～１３０％、７０％～１３０％、７５％～１２５％、８０％～１２５％、８０％～１２０％、９０％～１１０％、５０％～９５％、６０％～９０％、最も好ましくは６０％～９０％または６０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
本発明の第３の主要な実施形態は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、１時間、０．５時間、または０．２５時間、好ましくは１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％または９０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、または４５～５５％、好ましくは４０％～６０％を放出する
上記製剤を提供する。
本発明の第４の主要な実施形態は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、１時間、０．５時間、または０．２５時間、好ましくは１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％または９０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、または４５～５５％、好ましくは４０％～６０％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、好ましくは、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％または９０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する上記製剤を提供する。
本発明の第５の主要な実施形態は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、１時間、０．５時間、または０．２５時間、好ましくは１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％または９０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、または４５～５５％、好ましくは４０％～６０％を放出し、
（ｃ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％、７０％、または８０％を超える、好ましくは８０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬ
の０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
本発明の第６の主要な実施形態は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）７．５ｇ用量の上記製剤が、２４５、３００、３２５、３４０、３７５、４００、４２５、または４５０時間×マイクログラム／ｍＬ、好ましくは３４０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出溶液剤（例えばＸｙｒｅｍ（登録商標））によって与えられる平均Ｃ８ｈの、５０％～１３０％、６０％～１３０％、７０％～１３０％、７５％～１２５％、８０％～１２５％、８０％～１２０％、９０％～１１０％、５０％～９５％、６０％～９０％、好ましくは６０％～９０％または６０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっており、且つ
（ｂ）上記製剤が、
（ｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、１時間、０．５時間、または０．２５時間、好ましくは１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％または９０％を放出し、且つ
（ｉｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、または４５～５５％、好ましくは４０％～６０％を放出し、且つ
ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
本発明の第７の主要な実施形態は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％または９０％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
（ｂ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％または１０％未満しか放出せず、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、または１時間の時点で、８０％または９０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
本発明の第８の主要な実施形態は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒド
ロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間、２時間、または３時間の時点で、８０％または９０％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
（ｂ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％または１０％未満しか放出せず、
（ｃ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間、２時間、または１時間の時点で、８０％または９０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％または９０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
本発明の第９の主要な実施形態は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、及び９ｇ用量の上記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％、８５％、または９０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。上記相対的生物学的利用能は、より高い用量で一層より高く、６．０ｇまたは７．５ｇまたは９．０ｇ用量では、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、好ましくは９０、９５、または１００％を超える。
本発明の第１０の主要な実施形態は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ及び９ｇ用量の上記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
本発明の第１１の主要な実施形態は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図１２または図１３に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第１２の主要な実施形態は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、実質的に図２２に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第１３の主要な実施形態は、実質的に図７及び図８に示される溶解プロファイルを与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第１４の主要な実施形態は、実質的に図２０及び図２１に示される溶解プロファイルを与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
本発明の第１５の主要な実施形態は、好ましくは即時放出部分及び実質的に図３または図１６に示される溶解プロファイルを与える放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１６の主要な実施形態において、本発明は、図２５及び図２６に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１７の主要な実施形態において、本発明は、図２７及び図２８に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
第１８の主要な実施形態において、本発明は、実質的に図２９～８９のいずれか１に示される溶解プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。この第１７の主要な実施形態は、これらの溶解プロファイルの１のみに限定される場合があることが理解されよう。
本発明の第１９の主要な実施形態は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図９０に示される血漿濃度対時間曲線を与える、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を提供する。
これらの主要な実施形態のいずれにおいても、本製剤は、好ましくは１型または２型ナルコレプシーを治療するのに有効である。本製剤はまた、好ましくは６～８時間、最も好ましくは連続する８時間の睡眠を誘導するのに有効である。
これらの主要な実施形態のいずれにおいても、本製剤は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含み、上記放出調節部分は、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物で被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含み、上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比は、１０／９０～６５／３５である。上記遊離カルボキシル基を含むポリマーは、好ましくは５．５～６．９７のｐＨ溶解トリガーを有し、好ましくは５．５～６．９７のｐＨ溶解トリガーを有するメタクリル酸共重合体である。
主要な構造上の実施形態
第１の主要な構造上の実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
（ｂ）上記被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、且つ
（ｃ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５である
上記製剤を提供する。
第２の主要な構造上の実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分、
懸濁剤または増粘剤、ならびに酸性化剤を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
（ｂ）上記被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、且つ
（ｃ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５である
上記製剤を提供する。
第３の主要な構造上の実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
（ｂ）上記被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
（ｃ）上記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する上記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
（ｄ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５であり、且つ
（ｅ）上記被膜が上記粒子の重量の１０～５０％である
上記製剤を提供する。
第４の主要な構造上の実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
（ｂ）上記被膜が、５．５～６．９７のｐＨトリガーを有する遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
（ｃ）上記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する上記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
（ｄ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５であり、且つ
（ｅ）上記被膜が上記粒子の重量の１０～５０％である
上記製剤を提供する。
第５の主要な構造上の実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
（ｂ）上記被膜が、５．５～６．９７のｐＨトリガーを有する遊離カルボキシル基をもつメタクリル酸共重合体及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
（ｃ）上記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する上記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
（ｄ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５であり、且つ
（ｅ）上記被膜が上記粒子の重量の１０～５０％である
上記製剤を提供する。
薬物動態及び溶解性の下位の実施形態の説明
本明細書の用語の定義の節で述べたように、各下位の実施形態を用いて、上述の各主要な実施形態を更に特徴付け及び限定してもよい。更に、数学的及び物理的に可能な任意の形態で、以下の下位実施形態の２以上を組み合わせ、且つ使用して、上述の各主要な実施形態を更に特徴付け及び限定してもよい。
上述の主要な実施形態の種々の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、２４５、２６５、２８５、３００、３１５、３２５、３４０、３５０、３７５、４００、４２５、または４５０時間×マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することが明らかになっていることを特徴としてもよい。上記の７．５ｇ用量における平均ＡＵＣｉｎｆの上限は５００または５５０時間×マイクログラム／ｍＬと設定され得る。
上述の主要な実施形態の更なる下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、６５、７０、７５、８０、８５、または９０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することが明らかになっていることを特徴としてもよい。かかる７．５ｇ用量に関する平均Ｃｍａｘの上限は１２５または１００マイクログラム／ｍＬに設定することができる。
上述の主要な実施形態の更なる下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、２回の等分された用量で投与される等用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの、５０％～１３０％、６０％～１３０％、７０％～１３０％、７５％～１２５％、８０％～１２５％、８０％～１２０％、または９０％～１１０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっていることを特徴としてもよい。
下位の一実施形態において、７．５ｇ用量の本製剤は、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている。
更なる下位の実施形態を、０．１Ｎ塩酸溶解媒体中での、完全な（すなわち完成した）本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の溶解特性に基づいて特徴付けてもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、完全な本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、３０％、３５％、４０％、または４５％を超え、且つ７０％、６５％、６０％、または５５％未満の上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
更なる下位の実施形態を、リン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒体中での、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の製剤の放出調節部分の溶解特性に基づいて規定してもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、上記放出調節部分は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３、２、１、０．５、または０．２５時間の時点で、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％を超える、または更に９９％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。特に、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
一層更なる実施形態を、０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中での、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の放出調節部分の溶解特性に基づいて規定してもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、上記放出調節部分は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％、１５％、１０％、５％未満、または更に２％未満しか放出しない。
更なる実施形態において、上記放出調節部分は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％、１５％、１０％、５％未満、または更に２％未満しか放出せず、１０時間の時点で、３０％、３５％、４０％、４５％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
更なる実施形態を、０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中での、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の即時放出部分の溶解特性に基づいて規定してもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、上記即時放出部分は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％、８５％、９０％、９５％、９８％を超える、または更に９９％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸を放出する。
別の下位の実施形態において、本製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出する。
別の下位の実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分は、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
別の下位の実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間
の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、
（ｃ）上記製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分は、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
一層更なる下位の実施形態を、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出溶液剤との薬物動態の比較に基づいて規定してもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、好ましくは４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、及び９．０ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％、８５％、９０％、または９５％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている。
上述の主要な実施形態の更なる下位の実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ及び９ｇ用量の上記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％、８５％、または９０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている上記製剤を提供する。
更なる下位の実施形態において、６．０ｇまたは７．５ｇまたは９．０ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％、８５％、９０％、９５％、または１００％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている。
本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤はまた、８時間の濃度／時間曲線の曲線下面積を、無限大まで計算した濃度／時間曲線の曲線下面積と比較することによって規定してもよい。したがって、一層更なる下位の実施形態において、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇ用量の本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または０．９８を超える平均ＡＵＣｉｎｆに対する平均ＡＵＣ８ｈの比を達成することが明らかになっている。
一層更なる下位の実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、投与の８時間後の血流中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の濃度に基づいて規定される。したがって、他の下位の実施形態において、本製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、４．７～９．０、５．４～８．３、６．１～７．６、３．５～７．０、もしくは４．０～５．５マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている４．５ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤、６．３～１６．７、７．３～１５．４、８．２～１４．１、８．９～１６．７、１０．２～１５．４、もしくはｌｌ．５～１４．１マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている６．０ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤、または１３．
０～４０．３、１６．０～２６．０、１５．０～２５．０、１７．５～２２．０、２１．６～４０．３、２４．７～３７．２、もしくは２７．８～３４．１マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている７．５ｇ用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤、またはそれらの任意の組み合わせを特徴としてもよい。
本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤はまた、本発明の実施例に従って試験する場合に、上記製剤によって生じる濃度／時間曲線及び溶解曲線によって規定してもよい。したがって、他の下位の実施形態において、４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇ用量の本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、それぞれ、実質的に本明細書の図１３（ａ）、（ｂ）、及び（ｃ）に示す時間／濃度曲線を達成することが明らかになっている。別の主要な実施形態または下位の実施形態において、本製剤は、実質的に本明細書の図７及び図８または図２０及び図２１に示す溶解曲線を達成することが明らかになっている。
本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤はまた、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の最大血中濃度に到達するのに要する時間に基づいて規定してもよい。したがって、更なる下位の実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、１．２５～３．２５時間、好ましくは約１．２５、１．５、１．７５、２、２．２５、２．５、２．７５、３、または３．２５時間のメジアンＴｍａｘを達成することが明らかになっている。上述の範囲のいずれかにおけるメジアンＴｍａｘの下限を、上記に代えて、０．５または１．０時間に設定してもよい。
更なる実施形態を、一晩に１回投与される、ある用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤を、等分され、４時間間隔で一晩に２回投与される同一用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較することによって規定してもよい。したがって、別の下位の実施形態において、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、上記用量の半量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤のメジアンＴｍａｘの１５０分、１２０分、９０分、６０分、または３０分以内のメジアンＴｍａｘを達成することが明らかになっている。
更に別の下位の実施形態において、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、上記用量の半量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃ４ｈを超える平均Ｃ６ｈまたは平均Ｃ７ｈ、及び上記平均Ｃ４ｈ未満の平均Ｃ１０ｈを達成することが明らかになっている。
更なる実施形態を、一晩に１回投与される、ある用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の薬物動態プロファイルを、等分され、４時間間隔で一晩に２回投与される同一用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較することによって規定してもよい。したがって、別の下位の実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．６～１．２、好ましくは０．７～１．１、最も好ましくは０．８～１の、１回目の半分の用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ３ｈの比を達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．５～１．１、好ましくは０．６～１、最も好ましくは０．７～０．９の、１回目の半分の用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ４ｈの比を達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．５～１、好ましくは０．５～０．９
、最も好ましくは０．６～０．８の、１回目の半分の用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ４．５ｈの比を達成することが明らかになっている。
更なる実施形態を、７．５ｇの用量での、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤によって、一晩に１回の投与の３、４、４．５、または５時間後に達成されるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の平均血中濃度の範囲によって規定してもよい。したがって、別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、４３～８１マイクログラム／ｍＬ、好ましくは４９～７５マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは５５～６９マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ３ｈを達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、４０～７５マイクログラム／ｍＬ、好ましくは４５～６９マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは５１～６４マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ４ｈを達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、３５～６７マイクログラム／ｍＬ、好ましくは４０～６２マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは４５～５６マイクログラムの平均Ｃ４．５ｈを達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、３１～５９マイクログラム／ｍＬ、好ましくは３６～５５マイクログラム／ｍＬ、より好ましくは４０～５０マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ５ｈを達成することが明らかになっている。
別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、３００時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ及び７０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することが明らかになっている。
更に別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、３５０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ及び８０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することが明らかになっている。
別の下位の実施形態において、４．５、６．０、７．５、及び９．０ｇ用量の本製剤は、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均ＡＵＣｉｎｆの８０％を超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの９５％、９０％、または８５％未満の平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている。
更なる実施形態を、一晩に１回投与される、ある用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の薬物動態プロファイルを、等分され、４時間間隔で一晩に２回投与される２回目の投与のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較することによって規定してもよい。したがって、別の下位の実施形態において、７．５ｇ用量の本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、１回目の４．５ｇについては標準化された夕食の２時間後に、２回目の４．５ｇの投与については１回目の投与の４時間後に投与される、即時放出溶液剤としての２×４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムによって与えられる薬物動態プロファイルと類似した薬物動態プロファイルを達成することが明らかになっている。したがって、別の下位の実施形態において、７．５ｇの用量で投与される、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．５～１．１、好ましくは０．６～１、最も好ましくは０．７～０．９の、１回目の４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムの即時
放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ３ｈの比を達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．５～１、好ましくは０．６～０．９、最も好ましくは０．７～０．８の、１回目の４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ４ｈの比を達成することが明らかになっている。別の下位の実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、０．４～９、好ましくは０．５～０．８、最も好ましくは０．６～０．７の、４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃｍａｘに対する上記製剤の平均Ｃ４．５ｈの比を達成することが明らかになっている。
別の下位の実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える上記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
（ｂ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する。
好ましい実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４７％～８５％であり、
（ｉｖ）１０時間の時点で６０％以上であり、
（ｖ）１６時間の時点で８０％以上である
ことを特徴とし、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）０．２５時間の時点で４３％～９４％であり、
（ｉｉ）０．３５時間の時点で６５％以上であり、且つ
（ｉｉｉ）１時間の時点で８８％以上である
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する。
好ましい実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４７％以上であり、
（ｉｖ）１０時間の時点で６０％以上であり、
（ｖ）１６時間の時点で８０％以上である
ことを特徴とし、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）０．２５時間の時点で４３％～９４％であり、
（ｉｉ）０．３５時間の時点で６５％以上であり、且つ
（ｉｉｉ）１時間の時点で８８％以上である
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する。
別の好ましい実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４７％～８５％であり、
（ｉｖ）１０時間の時点で６０％以上であり、
（ｖ）１６時間の時点で８０％以上である
ことを特徴とし、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４５％～６７％であり、且つ
（ｉｉ）３時間の時点で６５％以上である
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する。
別の好ましい実施形態において、本発明に係るガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４７％以上であり、
（ｉｖ）１０時間の時点で６０％以上であり、
（ｖ）１６時間の時点で８０％以上である
ことを特徴とし、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４５％～６７％であり、且つ
（ｉｉ）３時間の時点で６５％以上である
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する。
更に別の下位の実施形態において、本製剤は、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４５％を超える
ことを特徴とし、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）０．５時間の時点で４０％を超え、且つ
（ｉｉ）１時間の時点で８５％を超える
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する。
あるいは、本製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、且つ
（ｉｉｉ）８時間の時点で４５％を超える
ことを特徴とするイン・ビトロ溶解プロファイルを達成するものとして記述してもよい。
別の選択肢において、本製剤は、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）０．５時間の時点で４０％を超え、且つ
（ｉｉ）１時間の時点で８５％を超える
ことを特徴とするイン・ビトロ溶解プロファイルを達成するものとして記述してもよい。
構造上の下位の実施形態
本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、錠剤、カプセル剤、液剤、経口溶解錠剤などを含む、経口投与に適した任意の剤形で提供することができるが、該製剤は、好ましくは、小袋または他の適宜の慎重な包装単位に入った乾燥粒子状製剤（すなわち、顆粒剤、散剤、被覆粒子、微粒子、ペレット、ミクロスフェアなど）として提供される。本製剤は散剤の形態であることが好ましい。好ましい粒子状製剤は、投与の直前に（好ましくは５０ｍＬの）水道水と混合されることとなる。
上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩はオキシバートナトリウムの形態であることが好ましい。
下位の一実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微粒子を含み、且つ
（ｂ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５である。
下位の一実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微粒子を含み、且つ
（ｂ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が４０／６０～６０／４０である。
別の下位の実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微粒子を含み、
（ｂ）上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、且つ
（ｃ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５または４０／６０～６０／４０である。
別の下位の実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微粒子を含み、
（ｂ）上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
（ｃ）上記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する上記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
（ｄ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５または４０／６０～６０／４０であり、且つ
（ｅ）上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の被膜が、上記微粒子の重量の１０～５０％である。
別の下位の実施形態において、本製剤は即時放出部分及び放出調節部分を含み、
（ａ）上記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の微粒子を含み、
（ｂ）上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の被膜が、５．５～６．９７のｐＨトリガーを有する遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
（ｃ）上記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する上記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
（ｄ）上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５または４０／６０～６０／４０であり、且つ
（ｅ）上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の被膜が、上記微粒子の重量の１０～５０％である。
直上の下位の実施形態の特に好ましい下位の実施形態において、上記遊離カルボキシル基をもつポリマーは、１００％のポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル（１：１））及び０％のポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：２））～２％のポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル（１：１））及び９８％のポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：２））を含み、上記疎水性化合物は硬化植物油を含む。
好ましい実施形態において、本製剤は、上記粒子状製剤と水道水との混合物の粘度及び流動性を改善するための賦形剤を含む。よって、上記粒子状製剤は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子及び放出調節粒子の他に、１種または複数種の懸濁剤もしくは増粘剤または潤滑剤を含む。
好ましい懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、微結晶セルロースとグアーガムとの混合物、中粘度ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムとアルギン酸カルシウムとの混合物、ゲラン
ガム、イオタ型、カッパ型、またはラムダ型カラギーナンガム、及び中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選択される。
中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウムは、２５℃の２％水溶液に関して、その粘度が２００ｍＰａ・ｓを超え、且つ３１００ｍＰａ・ｓ未満であるグレードのカルボキシメチルセルロースナトリウムに相当する。
中粘度ヒドロキシエチルセルロースは、２５℃の２％水溶液に関して、その粘度が２５０ｍＰａ・ｓを超え、且つ６５００ｍＰａ・ｓ未満であるグレードのヒドロキシエチルセルロースに相当する。中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、２０℃の２％水溶液に関して、その粘度が８０ｍＰａ・ｓを超え、且つ３８００ｍＰａ・ｓ未満であるグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。
好ましい懸濁剤または増粘剤は、キサンタンガム、特にＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ
７５（商標）、ヒドロキシエチルセルロース、特にＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ
２５０Ｍ（商標）、カッパ型カラギーナンガム、特にＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＧｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２（商標）、及びラムダ型カラギーナンガム、特にＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）である。
好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、当該製剤の１～１５％、好ましくは２～１０％、より好ましくは２～５％、最も好ましくは２～３％の増粘剤または懸濁剤を含む。
好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、投与前に水に分散させることが意図される散剤の形態であり、キサンタンガム、カラギーナンガム、及びヒドロキシエチルセルロースの混合物、またはキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１～１５％の懸濁剤または増粘剤を更に含む。
最も好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、約１％のラムダ型カラギーナンガムまたはＶｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標）、約１％の中粘度グレードのヒドロキシエチルセルロースまたはＮａｔｒｏｓｏｌ ２５０Ｍ（商標）、及び約０．７％のキサンタンガムまたはＸａｎｔｕｒａｌ ７５（商標）を含む。４．５ｇ用量単位の場合、これらの百分率は、一般的には約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５（商標））、約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ２０９（商標））、及び約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０Ｍ（商標））に等しい。
上記に代わる４．５ｇ用量の場合の増粘剤または懸濁剤の組み合わせとしては、約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５（商標））及び約１００ｍｇのカラギーナンガム（Ｇｅｌｃａｒｉｎ ＰＨ８１２（商標））、または約５０ｍｇのキサンタンガム（Ｘａｎｔｕｒａｌ ７５（商標））、約７５ｍｇのヒドロキシエチルセルロース（Ｎａｔｒａｓｏｌ ２５０Ｍ（商標））、及び約７５ｍｇのカラギーナンガム（Ｖｉｓｃａｒｉｎ ＰＨ１０９（商標））が挙げられる。
好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子及び放出調節粒子の他に、潤滑剤または滑剤を更に含む。好ましい潤滑剤及び滑剤は、ステアリン酸の塩、特にステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、またはステアリン酸亜鉛、ステアリン酸のエステル、特にモノステアリン酸グリセリルまたはパルミチン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、及びコロイド状二酸化ケイ素か
らなる群より選択される。
好ましい潤滑剤または滑剤はステアリン酸マグネシウムである。
上記潤滑剤または滑剤は０．１～５％の量で本粒子状製剤中に用いてもよい。好ましい量は約０．５％である。
本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は約０．５％のステアリン酸マグネシウムを含むことが最も好ましい。
好ましいガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は酸性化剤を更に含む。上記酸性化剤は、本製剤の０．１Ｎ ＨＣｌ中での放出プロファイルが、水道水との混合後少なくとも１５分間、確実に実質的な変化を生じない状態で維持することを助長し、この１５分間は、本製剤を水道水と混合した後にその薬剤を服用するまでに患者が必要とする場合があるおおよその最長時間である。
特定の下位の一実施形態において、本製剤は投与前に水に分散させることが意図され、好ましくは本明細書に記載される重量百分率で酸性化剤及び懸濁剤または増粘剤を更に含む散剤である。
好ましい酸性化剤は、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、及び安息香酸からなる群より選択される。好ましい実施形態において、上記酸性化剤は本製剤中に、１．２～１５％、好ましくは１．２～１０％、好ましくは１．２～５％存在する。好ましい酸性化剤は酒石酸及びリンゴ酸であり、リンゴ酸が最も好ましい。
酒石酸が用いられる場合、好ましくは１～１０％、２．５～７．５％、または約５％の量で使用される。最も好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤中のリンゴ酸の量は、１．２～１５％、好ましくは１．２～１０％、好ましくは１．２～５％、最も好ましくは１．６％または３．２％である。
最も好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤中のリンゴ酸の量は約１．６％である。
好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、投与前に水に分散させることが意図される散剤の形態であり、
ａ）キサンタンガム、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、微結晶セルロースとグアーガムとの混合物、中粘度ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムとアルギン酸カルシウムとの混合物、ゲランガム、イオタ型、カッパ型、またはラムダ型カラギーナンガム、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される懸濁剤または増粘剤と、
ｂ）リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、安息香酸、及びそれらの混合物から選択される酸性化剤と
を更に含む。
最も好ましい実施形態において、本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、投与前に水に分散させることが意図される散剤の形態であり、リンゴ酸及び酒石酸から選択される１．２～１５％の酸性化剤と、キサンタンガム、カラギーナンガム、及びヒドロキシ
エチルセルロースの混合物、またはキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１～１５％の懸濁剤または増粘剤とを更に含む。
本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、好ましくはガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出部分及び放出調節部分を含み、特に好ましい実施形態において、本製剤は複数の即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子及び複数の放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩粒子を含む粒子状製剤である。上記即時放出部分中と上記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は、好ましくは０．１１：１～１．８６：１、０．１７：１～１．５：１、０．２５：１～１．２２：１、０．３３：１～１．２２：１、０．４２：１～１．２２：１、０．５３：１～１．２２：１、０．６６：１～１．２２：１、０．６６：１～１．５：１、０．８：１～１．２２：１の範囲であり、好ましくは約１：１である。本製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の総量に対する上記即時放出部分中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、好ましくは１０％～６５％、１５～６０％、２０～５５％、２５～５５％、３０～５５％、３５～５５％、４０～５５％、４０～６０％、または４５～５５％、好ましくは４０％～６０％の範囲である。好ましい実施形態において、本製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の総量に対する上記即時放出部分中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は約５０％である。本製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の総量に対する上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率は、好ましくは９０％～３５％、８５～４０％、８０～４５％、７５～４５％、７０から４５％、６５～４５％、６０～４５％、６０～４０％、または５５～４５％、好ましくは６０％～４０％の範囲である。好ましい実施形態において、本製剤中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の総量に対する上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル比は約５０％である。ＩＲ微粒子及びＭＲ微粒子の総重量に対するＩＲ微粒子の重量百分率は、好ましくは７．２％～５８．２％、１１．０％～５２．９％、１４．９％～４７．８％、１８．９％～４７．８％、２３．１％～４７．８％、２７．４％～４７．８％、３１．８％～４７．８％、３１．８％～５２．９％、または３６．４％～４７．８％の範囲である。他の実施形態において、ＩＲ微粒子及びＭＲ微粒子の総重量に対するＩＲ微粒子の重量百分率は、好ましくは５．９％～６３．２％、９．１％～５８．１％、１２．４％～５３．１％、１９．９％～５３．１％、１９．６％～５３．１％、２３．４％～５３．１％、２７．４％～５３．１％、２７．４％～５８．１％、好ましくは３１．７％～５３．１％の範囲である。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウム、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の体積平均径が約９５ミクロン～４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウム、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂ
ｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウム、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含み、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウム、４．２５％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含み、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のオキシバートナトリウムの含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体
（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の１６．７％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩と３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタク
リル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
好ましい実施形態において、完成した本製剤は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球からなる即時放出粒子中に、該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含み、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩と３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物からなる放出調節粒子中に該製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の含有量の５０％を含む。
即時放出部分の他の特性
本製剤の即時放出部分は、摂取されたときにガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出を達成することができる任意の形態をとることができる。例えば、本製剤が粒子状製剤である場合、本製剤は、未変性の「生の」ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、ポビドンなどの結合剤を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を充填した層で覆われたコアからなる、速やかに溶解するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の顆粒、粒子、または微粒子を含んでいてもよい。
上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のＩＲ顆粒または粒子は、
・Ｇｌａｔｔ ＰｒｏＣｅｌｌ（商標）技術などの、好ましくは溶融状態で噴霧されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の凝集、
・任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を押出及び球体化すること、
・任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を湿式造粒すること、
・任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を圧縮成形すること、
・任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を造粒すること、及び球体化することであって、例えばローターを備える流動床装置中で、特にＧｌａｔｔ ＣＰＳ（商標）技術を用いて実施される上記球体化すること、
・例えばジグザグフィルターを備える流動床型の装置中で、特にＧｌａｔｔ ＭｉｃｒｏＰｘ（商標）技術を用いて、任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を噴霧すること、または
・例えば、任意選択で仕切管（ｐａｒｔｉｔｉｏｎ ｔｕｂｅ）またはワースター管（Ｗｕｒｓｔｅｒ ｔｕｂｅ）を備える流動床装置中で、コア上に、水性溶媒または有機溶媒中の分散液または溶液で、任意選択で１種または複数種の生理学的に許容される賦形剤と共に、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を噴霧すること
を含む、必要な粒子を製造するのに適した任意の製造方法を用いて製造することができる。
本製剤の即時放出部分は、即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩及び任意選択の薬学的に許容される賦形剤を含む微粒子の形態であることが好ましい。好ましい実施形態において
、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出微粒子の体積平均径Ｄ（４，３）は、１０～１０００ミクロン、好ましくは９５～６００ミクロン、より好ましくは１５０～４００ミクロンである。上記即時放出微粒子の体積平均直径は約２７０ミクロンであることが最も好ましい。
好ましい本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子は、コア及び該コア上に沈着した上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む層を備える。上記コアは、
・ラクトース、スクロース（ＴｅｒｅｏｓのＣｏｍｐｒｅｓｓｕｃ（商標）ＰＳなど）、微結晶セルロース（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＡｖｉｃｅｌ（商標）、ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔ（商標）、もしくはＡｓａｈｉ ＫａｓｅｉのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）など）、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム（ＯｍｙａのＯｍｙａｐｕｒｅ（商標）３５など）、炭酸水素ナトリウム、リン酸二カルシウム（ＢｕｄｅｎｈｅｉｍのＤｉｃａｆｏｓ（商標）ＡＣ９２－１２など）、またはリン酸三カルシウム（ＢｕｄｅｎｈｅｉｍのＴｒｉｃａｆｏｓ（商標）ＳＣ９３－１５など）の結晶または球、
・例えば、スクロース及びデンプンを含む糖球（ＮＰ ＰｈａｒｍのＳｕｇｌｅｔｓ（商標）など）、炭酸カルシウム及びデンプンの球（Ｐａｒｔｉｃｌｅ ＤｙｎａｍｉｃｓのＤｅｓｔａｂ（商標）９０ Ｓ Ｕｌｔｒａ ２５０など）、または炭酸カルシウム及びマルトデキストリンの球（ＨｕｂｅｒのＨｕｂｅｒｃａｌ（商標）ＣＣＧ４１００など）などの複合球または顆粒
からなる群より選択される任意の粒子であってよい。
上記コアはまた、ヒドロキシプロピルセルロースの粒子（Ａｑｕａｌｏｎ ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）など）、グアーガム粒子（ＤａｎｉｓｃｏのＧｒｉｎｓｔｅｄ（商標）Ｇｕａｒなど）、キサンタン粒子（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）１８０など）などの他の薬学的に許容される賦形剤の粒子を含んでいてもよい。
本発明の特定の実施形態によれば、上記コアは、糖球またはＰｈａｒｍａｔｒａｎｓによって市販されているＣｅｌｌｅｔｓ（商標）９０、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１００、もしくはＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７、またはＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ２０３、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ３０５、Ｃｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＳＣＰ １００などの微結晶セルロース球である。上記コアは微結晶セルロース球であることが好ましい。上記コアはＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７であることが最も好ましい。
上記コアの平均体積径は、好ましくは約９５～約４５０ミクロン、好ましくは約９５～約１７０ミクロン、最も好ましくは約１４０ミクロンである。
上記コア上に沈着した上記層は即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む。この層は結合剤も含み、該結合剤は、
・低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（Ａｑｕａｌｏｎ－ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦなど）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわちヒプロメロース）（ＤｏｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３もしくはＥ５など）、または低分子量メチルセルロース（ＤｏｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ａ１５など）、
・低分子量ポリビニルピロリドン（すなわちポビドン）（ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２またはＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）３０など）、ビニルピロリドンと酢酸ビニルとの共重合体（すなわちコポビドン）（ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）：Ｓ６３０またはＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｄｏｎ（商標）ＶＡ６４など）、
・デキストロース、アルファ化デンプン、マルトデキストリン、及びそれらの混合物
からなる群より選択することができる。
低分子量ヒドロキシプロピルセルロースとは、分子量が８００，０００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは４００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、特には１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下のグレードのヒドロキシプロピルセルロースに相当する。低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロース（すなわちヒプロメロース）とは、２％水溶液、２０℃における溶液粘度が１，０００ｍＰａ・ｓ以下、好ましくは１００ｍＰａ・ｓ以下、特には１５ｍＰａ・ｓ以下であるグレードのヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。低分子量ポリビニルピロリドン（すなわちポビドン）とは、分子量が１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、好ましくは８００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、特には１００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であるグレードのポリビニルピロリドンに相当する。
上記結合剤は、低分子量ポリビニルピロリドンすなわちポビドン（例えば、ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）、低分子量ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ａｑｕａｌｏｎ－ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ）、低分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースすなわちヒプロメロース（例えば、ＤｏｗのＭｅｔｈｏｃｅｌ（商標）Ｅ３またはＥ５）及びそれらの混合物から選択される。
好ましい結合剤は、ポビドンＫ３０またはＫ２９／３２、特にはＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２である。上記結合剤は、上記即時放出被膜の総重量を基準として、０～８０％、０～７０％、０～６０％、０～５０％、０～４０％、０～３０％、０～２５％、０～２０％、０～１５％、０～１０％、または１～９％、最も好ましくは５％の結合剤の量で存在していてもよい。
結合剤の好ましい量は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩及び結合剤の合計の質量に対して５％の結合剤である。
上記コア上に沈着した上記層は、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子の総重量の少なくとも１０重量％、更には２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０重量％超を構成してもよい。上記コア上に沈着した上記層は、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子の重量の約８５重量％を構成することが最も好ましい。
好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の微結晶性セルロース球を含む。
好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球を含む。
好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球を含む。
好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウム、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。
別の好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。
別の好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。
別の好ましい実施形態によれば、上記即時放出粒子は、８０．７５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩、４．２５％（ｗ／ｗ）のポビドンＫ３０、及び１５％の微結晶セルロース球を含む。
別の実施形態によれば、上記即時放出粒子は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩とポビドンＫ３０とを水／エタノール ４０／６０（ｗ／ｗ）の混合物に溶解し、得られた溶液を上記微結晶セルロース球の表面に噴霧することによって製造される。
放出調節部分の他の特性
上記放出調節部分は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の所望のイン・ビトロ溶解プロファイルを与える任意の配合処方であってよい。上記放出調節部分は、好ましくは、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子を、該ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出を抑制する被膜（または被膜フィルム）で被覆することによって得られる放出調節粒子から構成される。下位の一実施形態において、上記放出調節部分は、（ａ）不活性なコア、（ｂ）被膜、及び（ｃ）上記コアと上記被膜との間に挟持された上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む層を含む粒子を含む。
好ましい実施形態において、上記放出調節部分は時間依存性放出機構及びｐＨ依存性放出機構を備える。
好ましい実施形態において、上記被膜フィルムは、遊離カルボキシル基をもつ少なくとも１種のポリマーと、好ましくは融点が４０℃以上であることを特徴とする少なくとも１種の疎水性化合物とを含む。
上記遊離カルボキシル基をもつポリマーは、好ましくは、（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体またはメタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体またはＡ型、Ｂ型、もしくはＣ型メタクリル酸共重合体、遊離カルボキシル基をもつセルロース誘導体、好ましくはセルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアセタートフタラート、ゼイン、シェラック、アルギン酸塩、及びそれらの混合物から選択される。
好ましい実施形態において、上記メタクリル酸共重合体は、ポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：１））もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００または同等物、ポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル（１：１））もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物及びポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：２））もしくはＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物からなる群より選択される。
好ましい実施形態において、上記遊離カルボキシル基をもつポリマーは、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの１：１の共重合体、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの１：２の共重合体、及びそれらの混合物からなる群より選択される。
別の下位の実施形態において、上記被膜は、ｐＨ７．５で実質的にイオン化される遊離
カルボキシル基をもつポリマーを含む。
上記融点が４０℃以上の疎水性化合物は、硬化植物油、植物ワックス、ミツロウ、白蝋、微結晶ワックス、ラノリン、無水乳脂肪、硬質脂肪座剤基剤、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、グリセリンの脂肪酸ジエステルまたはトリエステル、及びそれらの混合物からなる群より選択することができる。
上記融点が４０℃以上の疎水性化合物は、以下の製品の群、すなわち、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、ミツロウ、坐剤基剤として有用な硬質脂肪または脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ３脂肪酸、及びそれらの混合物から選択されることが更により好ましい。製品の特に好ましい下位群としては、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、ミツロウ、硬化ポリ－１デセン、カルナバワックス、及びそれらの混合物が挙げられる。
これは限定するものではないが、実務としては、上記融点が４０℃以上の疎水性化合物は、以下の商標で販売されている製品の群、すなわち、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）、Ｃｕｔｉｎａ（商標）、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）、Ｄｕｂ（商標）、Ｃａｓｔｏｒｗａｘ（商標）、Ｃｒｏｄｕｒｅｔ（商標）、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、Ａｐｉｆｉｌ（商標）、Ａｋｏｆｉｎｅ（商標）、Ｓｏｆｔｉｓａｎ（商標）、Ｈｙｄｒｏｃｏｔｅ（商標）、Ｌｉｖｏｐｏｌ（商標）、Ｓｕｐｅｒ Ｈａｒｔｏｌａｎ（商標）、ＭＧＬＡ（商標）、Ｃｏｒｏｎａ（商標）、Ｐｒｏｔａｌａｎ（商標）、Ａｋｏｓｏｆｔ（商標）、Ａｋｏｓｏｌ（商標）、Ｃｒｅｍａｏ（商標）、Ｍａｓｓｕｐｏｌ（商標）、Ｎｏｖａｔａ（商標）、Ｓｕｐｐｏｃｉｒｅ（商標）、Ｗｅｃｏｂｅｅ（商標）、Ｗｉｔｅｐｓｏｌ（商標）、Ｌａｎｏｌｉｎ（商標）、Ｉｎｃｒｏｍｅｇａ（商標）、Ｅｓｔａｒａｍ（商標）、Ｓｕｐｐｏｗｅｉｓｓ（商標）、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ（商標）、Ｐｒｅｃｉｒｏｌ（商標）、Ｅｍｕｌｃｉｒｅ（商標）、Ｐｌｕｒｏｌ ｄｉｉｓｏｓｔｅａｒｉｑｕｅ（商標）、Ｇｅｌｅｏｌ（商標）、Ｈｙｄｒｉｎｅ（商標）、Ｍｏｎｔｈｙｌｅ（商標）、Ｋａｈｌｗａｘ（商標、）及びそれらの混合物、好ましくは、以下の商標の下で販売されている製品の群、すなわち、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）Ｐ６０、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１４、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１６、Ｄｙｎａｓａｎ（商標）１１８、Ｃｕｔｉｎａ（商標）ＨＲ、Ｈｙｄｒｏｂａｓｅ（商標）６６－６８、Ｄｕｂ（商標）ＨＰＨ、Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）８８８、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）ＮＦ、Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（商標）Ｋ、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）、及びそれらの混合物から選択されることが好ましい。
特に適した被膜は、硬化植物油とメタクリル酸共重合体との混合物から構成される。各成分の正確な構造及び量、ならびに上記粒子に塗布される被膜の量は、放出速度及び放出トリガーを制御する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）メタクリル酸共重合体、すなわちメタクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体及びメタクリル酸－アクリル酸エチル共重合体はｐＨ依存性の溶解性を有する、すなわち、一般的には、当該微粒子からの当該活性成分の放出を誘発するｐＨは、適切なＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ポリマーの選択及び混合によって設定される。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩放出調節微粒子の場合、放出を誘発する理論上のｐＨは、好ましくは５．５～６．９７または６．９、より好ましくは６．５～６．９である。「ｐＨトリガー」とは、それを超えると当該ポリマーの溶解が起こる最低のｐＨを意味する。
特定の実施形態において、上記被膜は、融点が４０℃以上の疎水性化合物と遊離カルボキシル基をもつポリマーとを含み、これらは、０．４または０．５～４、好ましくは０．６または０．６７～２．５、最も好ましくは０．６または０．６７～２．３３、最も好ましくは約１．５の重量比で存在する。
特に好適な被膜は、硬化植物油と、上記放出を誘発する理論的ｐＨが６．５から最大で６．９７であるメタクリル酸共重合体との、０．４または０．５～４、好ましくは０．６または０．６７～２．５、最も好ましくは０．６または０．６７～２．３３、最も好ましくは約１．５の重量比の混合物から構成される。
上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の体積平均径は、好ましくは１００～１２００ミクロン、１００～５００ミクロン、２００～８００ミクロン、好ましくは約３２０ミクロンである。
上記被膜は、好ましくは、当該の被覆された放出調節粒子の総重量の１０～５０重量％、１５～４５重量％、２０～４０重量％、または２５～３５重量％を構成してもよい。上記被膜は、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の総重量の２５～３０重量％を構成することが好ましい。
好ましい実施形態において、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の上記被膜層は、特に流動床装置中で、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子、特には上述したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の即時放出粒子の上に、上述した被膜組成物を含む溶液、懸濁液、または分散液を噴霧することによって得られる。上記被膜は、ワースター管または仕切管を備えた流動床中で、上向き噴霧または下向き噴霧の方向によって、被膜賦形剤の熱イソプロピルアルコール溶液を噴霧することによって形成される。
好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩と３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなり、全ての百分率は最終的なガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の総重量を基準にして表記される。
好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩と３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなり、全ての百分率は最終的なガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の総重量を基準にして表記される。
好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／
ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなり、全ての百分率は最終的なオキシバートナトリウムの放出調節粒子の総重量を基準にして表記される。
好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１０．５％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、５６．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１８％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、４％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び８％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなり、全ての百分率は最終的なオキシバートナトリウムの放出調節粒子の総重量を基準にして表記される。
別の好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩と３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなる。
別の好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩と３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなる。
別の好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約４５０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなる。
別の好ましい実施形態によれば、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子は、１１．３％（ｗ／ｗ）の、体積平均径が約９５ミクロン～約１７０ミクロンの微結晶セルロース球と、そこに積層された、６０．５％（ｗ／ｗ）のオキシバートナトリウムと３．２％（ｗ／ｗ）のＰｏｖｉｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０との混合物と、最後にその上を覆う、１５％（ｗ／ｗ）の硬化植物油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）または同等物）、０．７５％のＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５または同等物）、
及び９．２５％のＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００または同等物）からなる被膜組成物とからなる。
包装
本ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤は、好ましくは粒子状製剤を含む小袋またはスティックパックで供給される。上記小袋は、好ましくは、０．５ｇ、１．０ｇ、１．５ｇ、３．０ｇ、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、９．０ｇ、１０．５ｇ、及び／または１２ｇのオキシバートナトリウムと等価な量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含み、いくつかの異なる用量で利用可能である。必要とされる用量に応じて、これらの小袋の１または複数を開け、その内容物を水道水と混合して、一晩の用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を用意してもよい。
治療方法
本発明は、それを必要とするヒトの対象におけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩によって治療可能な障害の治療方法であって、本発明の製剤で、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の、単回就寝時日用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を上記ヒトに経口投与することを含む上記方法を更に提供する。本発明は、就寝時に、治療有効量の、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の新規な薬物動態特性または溶解特性を特徴とする本発明のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を経口投与することによる、１型及び／または２型ナルコレプシーの治療方法を更に提供する。本発明の放出調節製剤は、１型または２型ナルコレプシーの治療であって、日中の過度の眠気を低減することまたはカタプレキシー発作の頻度を低減することとして定義される上記治療に有効である。上記治療有効量は、好ましくは、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウム、より好ましくは ～９．０ｇのオキシバートナトリウム、最も好ましくは４．５、６．０、７．５、または９．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量を含む。上記治療の有効性は、以下の診断基準：
・好ましくは覚醒維持検査（ＭＷＴ）で測定される、平均睡眠潜時を増加させる
・眠気の臨床全般印象度（ＣＧＩ）評価を改善する
・好ましくは睡眠及び症状の日誌（Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｄａｉｌｙ Ｄｉａｒｙ）におけるカタプレキシー頻度項目から測定される、カタプレキシー発作の回数（ＮＣＡ）を減少させる
・好ましくは睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）による睡眠分断の測定によって判定される、夜間睡眠障害（ＤＮＳ）、夜間事象の障害、または有害な呼吸事象を減少させる
・好ましくは患者の報告により、エプワース眠気尺度（Ｅｐｗｏｒｔｈ Ｓｌｅｅｐｉｎｅｓｓ Ｓｃａｌｅ）（ＥＳＳ）を通じて測定される、日中の過度の眠気（「ＥＤＳ」）を減少させる
・覚醒のＥＥＧ測定に基づく覚醒維持検査によって測定される、日中の眠気を減少させる
・ＰＳＧのＮ２からＮ３ならびにＲＥＭ睡眠から覚醒及びＮ１睡眠への遷移（Ｃ Ｉｂｅｒ， Ｓ Ａｎｃｏｌｉ－ Ｉｓｒａｅｌ， Ａ Ｃｈｅｓｓｏｎ， ＳＦ Ｑｕａｎ． Ｔｈｅ ＡＡＳＭ Ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｓｃｏｒｉｎｇ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ ａｎｄ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ Ｅｖｅｎｔｓ． Ｗｅｓｔｃｈｅｓｔｅｒ， ＩＬ： Ａｍｅｒｉｃａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｌｅｅｐ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ；２００７によって測定される）を減少させる
・好ましくは米国睡眠医学会で定義されたＰＳＧから得られる覚醒（ａｒｏｕｓａｌｓ）すなわち覚醒（ｗａｋｅｎｉｎｇｓ）の回数を減少させる
・好ましくは、（ｉ）睡眠及び症状の日誌、（ｉｉ）睡眠の質及び睡眠日誌に関する視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）、ならびに（ｉｉｉ）睡眠の疲労回復性に関するＶＡＳの１または複数から得られる、睡眠の質を改善する
・好ましくは睡眠及び症状の日誌によって測定される、ＮＴ１ナルコレプシー患者における入眠時幻覚（ＨＨ）または睡眠麻痺（ＳＰ）症状を減少させるの１または任意の組み
合わせによって測定することができる。
本発明の別の目的は、それを必要とするヒトの対象におけるオキシバートナトリウムによって治療可能な障害の治療用の本発明の放出調節製剤であって、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な、単回就寝時日用量で上記ヒトに経口投与される上記製剤である。
本発明の別の目的は、ナルコレプシーにおけるカタプレキシーまたはナルコレプシーにおける日中の過度の眠気（「ＥＤＳ」）の治療用の本発明の放出調節製剤であって、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な、単回就寝時日用量で上記ヒトに経口投与される上記製剤である。
特に、上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤の投与は、即時放出溶液剤で、ｔ０の時点で上記用量の半量を、且つｔ４ｈの時点で上記用量の別の半量を投与することから構成される投与レジメンと比較して、
ａ）カタプレキシー発作の数を減少させる、
ｂ）エプワース眠気尺度で測定した場合に、日中の眠気を減少させる、
ｃ）覚醒のＥＥＧ測定に基づく覚醒維持検査によって測定される日中の眠気を減少させる、
ｄ）上記対象の眠気の臨床全般印象度（ＣＧＩ）評価を改善する、
ｅ）睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）によって測定される夜間事象の障害または有害な呼吸事象を減少させる、
ｆ）入眠時幻覚を減少させる、
ｇ）睡眠麻痺を減少させる、
ｈ）ＭＷＴ入眠潜時を増加させる、
ｉ）Ｎ２からＮ３ならびにＲＥＭ睡眠から覚醒及びＮ１睡眠へのＰＳＧ遷移を減少させる、
ｊ）ＰＳＧから得られるＮＴ１及び／またはＮＴ２の対象における覚醒の回数を減少させる、
ｋ）視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で測定した、ＮＴ１及び／またはＮＴ２の対象における睡眠の質及び睡眠の疲労回復性を改善する、
ｌ）覚醒の回数を減少させる、または
ｍ）それらの任意の組み合わせである
ことが明らかになっている。
好ましい実施形態において、本発明の治療薬は、上述の基準のいずれか１またはそれらの組み合わせによって測定したときに、１回目の４時間後に２回目が投与されて、一晩に２回投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤よりも優れる。
本発明は、１型または２型ナルコレプシーの治療方法であって、ｔ０の時点で上記用量の半量の、且つｔ４ｈの時点で上記用量の別の半量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤を投与することから構成される投与レジメンと比較して、治療有効量の本製剤の単回就寝時日用量での投与によって、生じる混乱がより少なく、抑うつ症候群がより少なく、失禁がより少なく、悪心がより少なく、または夢遊症がより少なくなることが明らかになっている、上記治療方法を更に提供する。
更なる実施形態
更なる一実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍ
リン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出する
上記製剤を提供する。
第２の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第３の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、
（ｃ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第４の更なる実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含む、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩
酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出する
上記製剤を提供する。
第５の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第６の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出し、
（ｃ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第７の更なる実施形態において、本発明は、好ましくは即時放出部分及び放出調節部分を含む、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出する
上記製剤を提供する。
第８の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出し、且つ
（ｃ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
第９の更なる実施形態において、本発明は、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
（ｂ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の４０％～６５％を放出し、
（ｃ）上記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える上記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
（ｄ）上記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える上記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
上記製剤を提供する。
例１ 製剤
表１ａ～１ｄは、オキシバートナトリウムＩＲ微粒子、ＭＲ微粒子、ならびにＩＲ及びＭＲ微粒子の混合物の定性的及び定量的組成を示す。上記ＩＲ及びＭＲ微粒子の定性的及び定量的組成を示す上記微粒子の物理構造を図１に示す。
簡単に説明すると、オキシバートナトリウム即時放出（ＩＲ）微粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で３００ｇの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。体積平均径が約２７０ミクロンのＩＲ微粒子を得た。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、
４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４２．９ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中、４８℃の入口温度、毎分約１１ｇの噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧で、４００．０ｇの上述のオキシバートナトリウムＩＲ微粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。体積平均径が約３２０ミクロンのＭＲ微粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、３５３．３６ｇの上記ＩＲ微粒子、５０４．８０ｇの上記ＭＲ微粒子、１４．２７ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、６．３４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び４．５１ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．１１ｇの個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムに相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000008
Figure 2024069488000009
Figure 2024069488000010
Figure 2024069488000011
Figure 2024069488000012
例１ｂｉｓ 上記に代わる製剤
例１に記載の製剤に代わる製剤を例１ｂｉｓに記載する。
例１に記載の即時放出（ＩＲ）微粒子をトップコート層で被覆することにより、オキシバートナトリウムＩＲ微粒子を調製した。微粒子を以下のように調製した。すなわち、１７０．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ Ｐｈａｒｍ）を４０８０．０ｇのアセトンに可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で、１５３０．０ｇの例１のＩＲ微粒子上に噴霧した。体積平均径が約２９８ミクロンのＩＲ微粒子を得た（表１ｂｉｓ－ａを参照のこと）。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子を例１に記載のようにして調製した（
表１ｂを参照のこと）。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、４１２．２２ｇの上記ＩＲ微粒子、５３０．００ｇの上記ＭＲ微粒子、２９．９６ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、４．９６ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．９６ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び９．９２ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．４５ｇの個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムに相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した（表１ｂｉｓ－ｂ及び表ｌｂｉｓ－ｃを参照のこと）。
Figure 2024069488000013
Figure 2024069488000014
Figure 2024069488000015
例１に記載の完成した組成物と比較して、それに代わるこの組成物は以下の特徴を有する。すなわち、同一のＭＲ微粒子、同一ではあるがトップコートを有するＩＲ微粒子、リンゴ酸の量の増加、１種のみの懸濁剤（キサンタンガム）、及び滑剤の存在である。
例１と例１ｂｉｓとの完成した組成物は、実質的に同一のイン・ビトロ溶解プロファイルを示す（図７及び８を参照のこと）。
例２ 例１及び例１ｂｉｓの製剤のＩＲ、ＭＲ、及び完成した組成物のイン・ビトロ放出プロファイル
ＩＲ微粒子の溶解試験
ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する２７８６ｍｇの例１のＩＲ微粒子の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。上記ＩＲ微粒子の放出プロファイルを図２及び表２ａに示す。１時間の時点で全てのオキシバートナトリウムが放出された。
Figure 2024069488000016
例１ｂｉｓのＩＲ微粒子の溶解試験
ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキ
シバートナトリウムに相当する３０９６ｍｇの例１ｂｉｓのＩＲ微粒子の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。上記ＩＲ微粒子の放出プロファイルを図２及び表２ｂに示す。１時間の時点で全てのオキシバートナトリウムが放出された。
Figure 2024069488000017
例１のＭＲ微粒子の溶解試験－プロトコル（０．１Ｎ ＨＣｌで２時間／リン酸緩衝液ｐＨ６．８）
４９．１ｇの例１のＭＲ微粒子を０．５ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒａｖｅｎ）及び０．２５ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＥｖｏｎｉｋのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０４０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。
７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で２時間後に、上記溶解槽に６．５ｇのリン酸二水素カリウムを添加した。次いで、必要に応じて、ＮａＯＨ及び水を添加することによって、ｐＨ及び容量をそれぞれ６．８及び９５０ｍＬに調整した。ｐＨ及び容量調整後の上記溶解媒体中のリン酸カリウム濃度は０．０５Ｍに等しかった。
上記ＭＲ微粒子の放出プロファイルを図３及び表２ｃに示す。上記オキシバートナトリウムは上記０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で２時間の間放出されなかった。ｐＨ６．８の溶解媒体に切り替えた後に、全てのオキシバートナトリウムが３０分以内に放出された。
Figure 2024069488000018
図４は、例１のＭＲ微粒子の溶解プロファイルを、ＳｕｐｅｒｎｕｓのＵＳＰ８，１９３，２１１の図３に報告されているＭＲ微粒子の溶解プロファイルと重ね合わせたものである。図４は、これらの溶解プロファイルが異なること、及び本発明に係るＭＲ微粒子が３時間の時点で、８０％を超える該粒子のオキシバートナトリウムを放出する一方、ＳｕｐｅｒｎｕｓのＵＳＰ８，１９３，２１１の図３に記載されるＭＲ微粒子はそのような放
出をせず、大幅により遅い放出プロファイルを示すことを示している。
例１に係る完成した組成物の脱イオン水中での溶解試験
ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬの脱イオン水中で、４．５ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の例１に係る完成した組成物の溶解プロファイルを測定した。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を５０ｒｐｍに固定した。上記放出プロファイルを図５及び表２ｄに示す。このオキシバートナトリウムのＩＲ画分は１５分で可溶化した。上記放出調節画分からのオキシバートナトリウムの放出はおおよそ４時間後に開始し、６時間の時点で全用量の９０％が放出された。
Figure 2024069488000019
例１の完成した製剤の放出プロファイルをＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に報告されている放出プロファイルに対して重ね合わせたものを図６に示す。図６はこれらの溶解プロファイルが異なることを示す。ＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に記載される製剤は、即時放出部分の溶解後に遅滞期を示さない。
異なるバッチのＭＲ微粒子及び完成した剤形の放出試験
例１に従って調製した異なるバッチの放出調節（ＭＲ）微粒子について、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で得られたイン・ビトロ放出プロファイルを以下の表２ｅに記載する。ＵＳＰ装置２を用い、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０４０ｍｇの微粒子の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000020
例１に記載したように調製した、ＩＲ微粒子（５０％（ｗ／ｗ）オキシバートナトリウム用量）及びＭＲ微粒子（５０％（ｗ／ｗ）オキシバートナトリウム用量）を含む３バッチの完成した組成物について、０．１Ｎ ＨＣｌ中で得られたイン・ビトロ放出プロファイルを表２ｆに示す。槽当たりのオキシバートナトリウムの用量はそれぞれ４．５ｇ、６ｇ、及び７．５ｇであり、溶解はＵＳＰ装置２を用いて９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で測定した。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000021
図７及び表２ｇは、ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で測定した、例１に従って調製した２バッチ及び例１ｂｉｓに従って調製した２バッチの計４バッチの完成した組成物の溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。図７及び表２ｇは、本発明に係る組成物が１時間及び３時間の時点で該組成物のオキシバートナトリウムの１０～６５％を放出し、１０時間の時点で６０％を超えるオキシバートナトリウムを放出することを示している。
Figure 2024069488000022
図８及び表２ｈは、ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒
体中で測定した、例１または例１ｂｉｓに従って調製した４バッチの完成した組成物の溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。図８及び表２ｈは、本発明に係る組成物が３時間の時点で８０％を超える該組成物のオキシバートナトリウムを放出することを示している。
Figure 2024069488000023
Figure 2024069488000024
ＭＲ微粒子及び完成した組成物の放出試験－パドル速度の影響
図９及び表２ｉは、例１に従って調製したあるバッチのＭＲ微粒子の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での放出プロファイルを示す。ＵＳＰ装置２を用い、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０４０ｍｇの微粒子の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５または１００ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000025
図１０及び表２ｊは、例１に従って調製した完成した組成物の、０．１Ｎ ＨＣｌ中での放出プロファイルを示す。槽当たりの用量は４．５ｇであり、溶解はＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬの溶解媒体中で測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５または１００ｒｐｍに設定した。
単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000026
Figure 2024069488000027
例３ 例１ｂｉｓに係る完成した組成物のイン・ビボ薬物動態の検討
ＦＤＡ’ｓ Ｍａｒｃｈ ２００３ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＦＯＲ ＯＲＡＬＬＹ ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ － ＧＥＮＥＲＡＬ ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳに記載される原則に従い、健常なヒトボランティアにおいてイン・ビボで薬物動態試験を実施した。全ての試験を、
標準化された夕食を摂った２時間後の被験者において行った。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）を４時間間隔で２回の等効力用量で投与した。他の全ての被験薬は、例１ｂｉｓに記載のように製造した。上記標準化された夕食は、２５．５％の脂肪、１９．６％のタンパク質、及び５４．９％の炭水化物で構成されていた。
４時間間隔で一晩に２回（２×２．２５ｇ）投与する基準のＸｙｒｅｍ（登録商標）ではなく、４．５ｇの一晩に１回の投与として与えられた例１ｂｉｓの完成した組成物は、図１１に示すように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とは劇的に異なる薬物動態プロファイルを生じた。以下（表３ａ及び３ｂ）に要約するように、一晩に２回の用量（２×２．２５ｇ）のＸｙｒｅｍ（登録商標）と等価な、就寝時の４．５ｇ用量の本発明の完成した組成物は、１回目のＸｙｒｅｍ（登録商標）の投与よりもメジアンＴｍａｘが遅れ、オキシバートナトリウムへの全曝露がやや少なかった。相対的生物学的利用能は約８８％であった。本発明に係る組成物では、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の２回目の投与の高いピーク濃度が回避され、そのため、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に匹敵する平均Ｃ８ｈを達成しながらも、実質的な濃度の投薬間変動を示さない。
Figure 2024069488000028
Figure 2024069488000029
Figure 2024069488000030
例１ｂｉｓに従って製造した、単回６ｇ用量の完成した組成物の薬物動態プロファイルも試験し、４．５ｇ用量と類似の薬物動態プロファイルを有することが判った。図１２は、同一の７人の被験者における、例１ｂｉｓに係る単回の４．５ｇ用量と６ｇ用量の完成した組成物の薬物動態プロファイルの比較を示す。例１ｂｉｓに従って製造した７．５ｇ用量の完成した製剤の薬物動態プロファイルも得た。図１３及び表３ｃは、単回の４．５ｇ、６ｇ、及び７．５ｇ用量のデータを示し、Ｔｍａｘ、Ｃｍａｘ、Ｃ８ｈ、ＡＵＣ８ｈ、及びＡＵＣｉｎｆに対する用量強度と関係する効果を示す。上記７．５ｇ用量は、２×３．７５ｇで投与したＸｙｒｅｍ（登録商標）で得られたＣ８ｈの約１２８．５％に相当する、約３１マイクログラム／ｍＬに等しい平均Ｃ８ｈを達成した（上記Ｘｙｒｅｍ（登録商標）で得られたＣ８ｈは、公表されたデータから約２４．０７マイクログラム／ｍＬと外挿した）。上記７．５ｇ用量は約０．８９のＡＵＣｉｎｆに対するＡＵＣ８ｈの比を達成した一方、４．５ｇ用量及び６ｇ用量についての上記比はそれぞれ０．８３及び０．９３であった。
Figure 2024069488000031
図１４及び表３ｄでは、７．５ｇの例１ｂｉｓに係る完成した組成物について得られた薬物動態パラメータＡＵＣｉｎｆ及びＣ８ｈを、２×４．５ｇ、すなわち９ｇの合計用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）について計算した同一のパラメータと比較している。これらのデータは、一晩に１回投与した７．５ｇ用量の本発明に係る製剤が、２回の別個の等用量で投与した９ｇのＸｙｒｅｍ（登録商標）と類似のＰＫプロファイルを示すことを示している。
Figure 2024069488000032
例４ 上記に代わる製剤
表４ａ～４ｄは、ＩＲ微粒子、ＭＲ微粒子、及びＩＲ微粒子とＭＲ微粒子との混合物の定性的及び定量的組成を示す。上記ＩＲ微粒子及びＭＲ微粒子の定性的及び定量的組成を示す微粒子の物理的構造を図１５に示す。
簡単に説明すると、オキシバートナトリウム即時放出（ＩＲ）微粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で３００ｇの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。体積平均径が約２７０ミクロンのＩＲ微粒子を得た。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子を以下のように調製した。すなわち、４．０ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４９．３ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、８０ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１２００．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中、４８℃の入口温度、毎分約１１ｇの噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧で、４００．０ｇの上記で調製したＩＲ微粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。体積平均径が約３３０ミクロンのＭＲ微粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、２７．８６ｇのＩＲ微粒子、３７．１５ｇのＭＲ微粒子、１．１３ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、０．５０ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、０．７５ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、０．７５ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び０．３４ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。６．８５ｇの個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムに相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000033
Figure 2024069488000034
Figure 2024069488000035
Figure 2024069488000036
Figure 2024069488000037
例４ｂｉｓ
例４ｂｉｓには例４に代わる製剤が記載される。例４に記載の即時放出（ＩＲ）微粒子をトップコート層で被覆することにより、オキシバートナトリウムＩＲ微粒子を調製した。ＩＲ微粒子を以下のように調製した。すなわち、１７０．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ Ｐｈａｒｍ）を４０８０．０ｇのアセトンに可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で、１５３０．０ｇの例４のＩＲ微粒子上に噴霧した。体積平均径が約２９８ミクロンのＩＲ微粒子を得た（表４ｂｉｓ－ａを参照のこと）。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子を例４に記載のように調製した（表４ｂを参照のこと）。
オキシバートナトリウム含有量に基づいて計算して５０：５０のＭＲ及びＩＲ微粒子の混合物を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、４２４．９９ｇの上記ＩＲ微粒子、５０９．９８ｇの上記ＭＲ微粒子、３０．８９ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、４．９３ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．９３ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び９．８６ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．１８ｇの個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムに相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した（表４ｂｉｓ－ｂ及び表４ｂｉｓ－ｃを参照のこと）。
Figure 2024069488000038
Figure 2024069488000039
Figure 2024069488000040
例４に記載の完成した組成物と比較して、それに代わるこの組成物は以下の特徴を有する。すなわち、同一のＭＲ微粒子、同一ではあるがトップコートを有するＩＲ微粒子、リンゴ酸の量の増加、１種のみの懸濁剤（キサンタンガム）、及び滑剤の存在である。
例５ 例４及び例４ｂｉｓのＩＲ、ＭＲ、及び完成した組成物のイン・ビトロ放出プロファイル
例４のＭＲ微粒子の溶解試験－プロトコル（０．１Ｎ ＨＣｌで２時間／リン酸緩衝液ｐＨ６．８）
４９．１ｇの例４のＭＲ微粒子を０．５ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒａｖｅｎ）及び０．２５ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＥｖｏｎｉｋのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）と混合した。
ＵＳＰ装置２を用い、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する３７７０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。
７５０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で２時間後に、溶解槽に６．５ｇのリン酸二水素カリウムを添加した。次いで、ｐＨ及び容量をそれぞれ６．８及び９５０ｍＬに調整した。ｐＨ及び容量調整後の上記溶解媒体中のリン酸カリウム濃度は０．０５Ｍに等しかった
。放出プロファイルを図１６及び表５ａに示す。
Figure 2024069488000041
上記オキシバートナトリウムは上記０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で２時間の間放出されなかった。ｐＨ６．８における切り替えの後に、３０分後に４０％の原薬（ＡＰＩ）が放出され、１時間後に９０％のＡＰＩが放出された。図１７は、例４のＭＲ微粒子の溶解プロファイルを、ＳｕｐｅｒｎｕｓのＵＳＰ８，１９３，２１１の図３に報告されているＭＲ微粒子の溶解プロファイルと重ね合わせたものである。図１７は、これらの溶解プロファイルが異なること、及び、特に、本発明に係るＭＲ微粒子が３時間の時点で、８０％を超える該粒子のオキシバートナトリウムを放出する一方で、ＳｕｐｅｒｎｕｓのＵＳＰ８，１９３，２１１の図３に記載されるＭＲ微粒子はそのような放出をせず、大幅により遅い放出プロファイルを示すことを示している。
例４に係る完成した組成物の脱イオン水中での溶解試験
ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬの脱イオン水中で、４．５ｇのオキシバートナトリウムに相当する量の、例４の完成した組成物の溶解プロファイルを測定した。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を５０ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを図１８及び表５ｂに示す。
Figure 2024069488000042
Figure 2024069488000043
上記オキシバートナトリウムのＩＲ画分は１５分で可溶化した。上記放出調節画分からのオキシバートナトリウムの放出は５時間後に開始し、８時間の時点で全用量の９０％が放出された。
例４の完成した組成物の放出プロファイルを、ＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に報告されている放出プロファイルと重ね合わせたものを図１９に示す。図１９は、これらの溶解プロファイルが異なることを示す。ＵＳＰ２０１２／００７６８６５の図２に記載される製剤は、即時放出部分の溶解後に遅滞期を示さない。
図２０及び表５ｃは、ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で測定した、例４ｂｉｓに従って調製した３バッチの完成した組成物の溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。図２０及び表５ｃは、本発明にかかる組成物が、１時間及び３時間の時点で上記組成物のオキシバートナトリウムの１０～６５％を放出し、１０時間の時点で６０％を超えるオキシバートナトリウムを放出することを示している。
Figure 2024069488000044
図２１及び表５ｄは、ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍＬのリン酸緩衝液ｐＨ６．８溶解媒体中で測定した、例４ｂｉｓに従って調製した完成した組成物の溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。図２１及び表５ｄは、本発明に係る組成物が３時間の時点で８０％を超える該組成物のオキシバートナトリウムを放出することを示している。
Figure 2024069488000045
例６ 例４ｂｉｓに係る完成した組成物のイン・ビボ薬物動態の検討
ＦＤＡ’ｓ Ｍａｒｃｈ ２００３ Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ ｏｎ ＢＩＯＡＶＡＩＬＡＢＩＬＩＴＹ ＡＮＤ ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＦＯＲ ＯＲＡＬＬＹ ＡＤＭＩＮＩＳＴＥＲＥＤ ＤＲＵＧ ＰＲＯＤＵＣＴＳ － ＧＥＮＥＲＡＬ ＣＯＮＳＩＤＥＲＡＴＩＯＮＳに記載される原則に従い、健常なヒトボランティアにおいてイン・ビボで薬物動態試験を実施した。全ての試験は、標準化された夕食を摂った２時間後の被験者において行った。Ｘｙｒｅｍ（登録商標）を４時間間隔で２回の等効力用量で投与した。他の全ての被験薬は、例４ｂｉｓに記載のように製造した。上記標準化された夕食は、２５．５％の脂肪、１９．６％のタンパク質、及び５４．９％の炭水化物で構成されていた。
４時間間隔で一晩に２回（２×２．２５ｇ）投与する基準のＸｙｒｅｍ（登録商標）ではなく、４．５ｇの一晩に１回の投与として与えられた例４ｂｉｓの完成した組成物は、図２２に示すように、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）とは劇的に異なる薬物動態プロファイルを生じた。以下（表６ａ及び６ｂ）に要約するように、一晩に２回の用量（２×２．２５ｇ）のＸｙｒｅｍ（登録商標）と等価な、就寝時の４．５ｇ用量の本発明の完成した組成物は、１回目のＸｙｒｅｍ（登録商標）の投与よりもメジアンＴｍａｘが遅れ、オキシバートナトリウムへの全曝露がやや少なかった。相対的生物学的利用能は約８８％であった。本発明に係る組成物では、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）の２回目の投与の高いピーク濃度が回避され、そのため、Ｘｙｒｅｍ（登録商標）に匹敵する平均Ｃ８ｈを達成しながらも、実質的な濃度の投薬間変動を示さない。
Figure 2024069488000046
Figure 2024069488000047
Figure 2024069488000048
上記４．５ｇ用量は約６．８５マイクログラム／ｍＬに等しい平均Ｃ８ｈを達成し、これは２×２．２５ｇで投与したＸｙｒｅｍ（登録商標）について得られたＣ８ｈの約７４．１％に相当する。ＡＵＣｉｎｆに対するＡＵＣ８ｈの比は約０．８９であった。
例７ 比較製剤のイン・ビトロ及びイン・ビボ薬物動態の検討
ＵＳ８，１９３，２１１の図３に報告されている製剤に匹敵するイン・ビトロ溶解プロファイルを有する製剤を調製して、本明細書に報告されているイン・ビトロ／イン・ビボの相関関係を確認した。表７ａ～７ｃは、当該ＭＲ微粒子及びＩＲ微粒子とＭＲ微粒子との混合物の定性的及び定量的組成を示す。上記ＩＲ及びＭＲ微粒子の定性的及び定量的組成を示す微粒子の物理的構造を図２３に示す。
簡単に説明すると、オキシバートナトリウム即時放出（ＩＲ）微粒子は例１ｂｉｓに従って調製した。オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子は２ステップで調製した
。すなわち、
ステップ１：１０６．７ｇの水不溶性ポリマーであるエチルセルロース（Ｅｔｈｏｃｅｌ（商標）２０ Ｐｒｅｍｉｕｍ）、１０．７ｇのポリビニルピロリドン（ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）、１０．７ｇのヒマシ油（Ｏｌｖｅａ）、及び５．３ｇのポリオキシル４０硬化ヒマシ油（ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｐｈｏｒ ＲＨ４０）を、８２８．０ｇのアセトン、５５２．０ｇのイソプロパノール、及び１５３．３ｇの水の混合物に溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、５７℃の入口温度、毎分約１４．５ｇの噴霧速度、及び２．５バールの噴霧圧で、４００．０ｇの上記で調製したオキシバートナトリウムの即時放出微粒子上に噴霧した。体積平均径が約３１０ミクロンの微粒子を得た。
ステップ２：１５．０ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、３０．０ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、６７．５ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１０１２．５ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中、４７℃の入口温度、毎分約１０．５ｇの噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧で、４５０．０ｇの上記で調製した微粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。体積平均径が約３３５ミクロンのＭＲ微粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の６０：４０混合物（該微粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、３２６．６９ｇの上記ＩＲ微粒子、７３５．０４ｇの上記ＭＲ微粒子、２３．７４ｇのリンゴ酸（Ｄ／Ｌリンゴ酸）、５．５４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、５．５４ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び１１．０８ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。８．４０ｇの個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムに相当し、該用量の４０％を即時放出画分として及び該用量の６０％を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000049
Figure 2024069488000050
Figure 2024069488000051
Figure 2024069488000052
２種の逐次の溶解媒体（０．１Ｎ ＨＣｌで２時間、次いでリン酸緩衝液ｐＨ６．８）中でＭＲ微粒子について得られた溶解プロファイルを図２４及び表７ｄに示す。これらのデータは、比較例７に従って製造したＭＲ微粒子の溶解プロファイルが、ＵＳ８，１９３，２１１の図３の溶解プロファイルと非常に類似していたことを示している。特に、比較例７に係るＭＲ微粒子は、３時間の時点で、８０％を超える該微粒子のオキシバートナトリウムを放出することはない。
Figure 2024069488000053
Figure 2024069488000054
比較例７の完成した組成物を、例１及び例４の完成した組成物と同一の薬物動態の検討において試験した。以下（表７ｅ）に要約するように、就寝時の４．５ｇ用量の比較例７の完成した組成物は、一晩に２回の投与のＸｙｒｅｍ（登録商標）（２×２．２５ｇ）と比較して、相対的生物学的利用能が６７％であり、オキシバートナトリウムへの全曝露が大幅に少なかった。
Figure 2024069488000055
Figure 2024069488000056
Figure 2024069488000057
単回の６ｇ及び７．５ｇ用量の、比較例７に従って製造した完成した組成物の薬物動態プロファイルも得た。表７ｇは、単回の４．５ｇ、６ｇ、及び７．５ｇ用量のデータを示し、Ｃｍａｘ、Ｃ８ｈ、ＡＵＣ８ｈ、及びＡＵＣｉｎｆに対する用量強度と関係する効果を示す。
Figure 2024069488000058
例８ 上記に代わる製剤
例８．１ ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出微粒子及びガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（オキシバートナトリウム）の放出調節微粒子を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子は、以下のように調製することができる。すなわち、１６１５．０ｇのガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化する。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で、３００ｇの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧する。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子を、以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩及び８５．０ｇのポリビニルピロリドン（ポビドンＫ３０－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ２９／３２）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で、３００ｇの微結晶セルロース球（Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子は以下のように調製する。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４２．９ｇのイソプロパノールに溶解する。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中、４８℃の入口温度、毎分約１１ｇの噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧で４００．０ｇの上記オキシバートナトリウムＩＲ微粒子上に噴霧する。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥する。平均体積径が約３２０ミクロンのＭＲ微粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含有量に基づいて計算）を含有する完成した製剤は以下のように調製することができる。すなわち、３９８．５１ｇの上記ＩＲ微粒子、５０４．８０ｇの上記ＭＲ微粒子、１６．０９ｇのＤ／Ｌリンゴ酸、６．３４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び４．７５ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．４９ｇの上記混合物の個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムと等価な量であり、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000059
Figure 2024069488000060
Figure 2024069488000061
Figure 2024069488000062
Figure 2024069488000063
例８．２ ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出微粒子、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩の即時放出微粒子、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の即時放出微粒子、及びガンマ－ヒドロキシ酪酸のナトリウム塩（オキシバートナトリウム）の放出調節微粒子を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子を例８．１に従って調製する。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩またはガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩をそれぞれ同一重量のガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩またはガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩で置き換えることにより、同一の製造方法を用いて調製することができる。
オキシバートナトリウム放出調節（ＭＲ）微粒子を例８．１に従って調製する。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含有量に基づいて計算）を含有する完成した製剤は以下のように調製することができる。すなわち、１３２．８４ｇの上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩のＩＲ微粒子、２１５．３２の上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸のマグネシウム塩のＩＲ微粒子、２３０．０５ｇの上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩のＩＲ微粒子、５０４．８０ｇの上記オキシバートナトリウムのＭＲ微粒子、２３．３５ｇのＤ／Ｌリンゴ酸、６．３４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び５．６９ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。８．９６ｇの上記混合物の個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムと等価な量であり、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000064
Figure 2024069488000065
Figure 2024069488000066
例８．３ ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出性微粒子及びガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の放出調節微粒子を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子を例８．１に従って調製する。
ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子は、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩を同一重量のガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩によって置き
換えることによって、ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子について例８．１に記載した製造方法を用いて製造することができる。このガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の即時放出（ＩＲ）微粒子を用いて、以下のようにガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の放出調節（ＭＲ）微粒子を製造する。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４２．９ｇのイソプロパノールに溶解する。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中、４８℃の入口温度、毎分約１１ｇの噴霧速度、及び１．３バールの噴霧圧で４００．０ｇの上記ガンマ－ヒドロキシ酪酸のカルシウム塩の即時放出微粒子上に噴霧する。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥する。
ＭＲ及びＩＲ微粒子の５０：５０混合物（該微粒子のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩含有量に基づいて計算）を含有する完成した製剤は以下のように調製することができる。すなわち、３９８．５３ｇのガンマ－ヒドロキシ酪酸のカリウム塩のＩＲ微粒子、４９２．８７ｇのオキシバートナトリウムのＭＲ微粒子、１６．１０ｇのＤ／Ｌリンゴ酸、６．３４ｇのキサンタンガム（ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．５１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．５１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び４．６９ｇのステアリン酸マグネシウムを混合した。７．３９ｇの上記混合物の個々の試料（４．５ｇ用量のオキシバートナトリウムと等価な量であり、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
Figure 2024069488000067
Figure 2024069488000068
Figure 2024069488000069
例９ 酸性化剤の濃度が異なる上記に代わる製剤
水中に分散した当該製剤の溶解安定性に対する酸性化剤の効果を評価するために、種々の試作品を開発した。０．８％、１．６％、及び１５％のリンゴ酸を用いた実験データを以下に詳述する。
例９．１ １．６％のリンゴ酸
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２６８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３９．９ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、８０．１ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１８０．０ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で２７００．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４９℃、毎分約１１．６ｇの噴霧速度、及び１．６バールの噴霧圧で７００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径３２４ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、６５５．１ｇの上記ＩＲ粒子、９３６．４ｇの上記ＭＲ粒子、２６．５ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、１１．７ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、１７．６ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、１７．６ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び８．２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．１１ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として
及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図２９及び表９ａは、ＵＳＰ装置２を用い０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水の入った容器に注いだ。５分後及び１５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000070
例９．２ ０．８％のリンゴ酸
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７３ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３９．９ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、８０．１ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１８０．０ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で２７００．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４７℃、毎分約１０．７ｇの噴霧速度、及び噴霧圧１．６バールで、７００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を６０℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３０９ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、１００．０ｇの上記ＩＲ粒子、１４２．９ｇの上記ＭＲ粒子、２．０ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、１．２ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、１．２ｇの親水性ヒュームドシリカ（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）、及び２．５ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．９３ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図３０及び表９ｂは、ＵＳＰ装置２を用い０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水の入った容器に注いだ。５分後及び１５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000071
例９．３ １５％のリンゴ酸
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２５５ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４４．８ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４９℃、噴霧速度毎分約１２．０ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が２９８ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、３６．２ｇの上記ＩＲ粒子、５１．８ｇの上記ＭＲ粒子、１６．１ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、０．７ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、１．０ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、１．０ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び０．６ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。８．２５ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図３１及び表９ｃは、ＵＳＰ装置２を用い０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５
ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水の入った容器に注いだ。５分後及び１５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000072
例１０ 上記に代わる製剤
懸濁剤は、再構成後の微粒子の沈降を制限するために製剤中に存在する。懸濁剤が存在しない場合には、振とうを停止するとすぐに微粒子が沈降し始める。懸濁剤が存在する場合には、微粒子の完全な沈降は１分未満では生じない。以下のデータは当該懸濁液の良好な流動性を例証しており、該良好な流動性は溶解試験におけるオキシバートナトリウムの含有量の高い回収率によって評価される。
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７１ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３９．９ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、８０．１ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１８０．０ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で２７００．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１１．５ｇ、及び噴霧圧１．６バールで、７００．０ｇのオキシバートナトリウムＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ被覆粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３２１ミクロンのオキシバートナトリウムのＭＲ粒子を得た。
ＭＲ及びＩＲオキシバートナトリウム粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、６３４．０ｇの上記ＩＲ粒子、９０７．６ｇの上記ＭＲ粒子、２５．７ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、１１．４ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、１７．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ
ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、１７．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び８．１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。１４．２０ｇの個々の用量（９ｇ用量に相当し、該用量の半量
を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図３２及び表１０ａは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した９ｇ用量の溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水の入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。溶解プロファイルをすすぎステップがある場合とない場合について測定した。
Figure 2024069488000073
Figure 2024069488000074
例１１ ＩＲ画分とＭＲ画分の比が異なる上記に代わる製剤
種々の試作品を調製及び評価し、ＩＲ／ＭＲ比の影響を測定した。
例１１ａ １５％のＩＲ微粒子／８５％のＭＲ ｐＨ＊６．５を有するＩＲ微粒子
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９６．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６４．４ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７５ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４３．１ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４７℃、噴霧速度毎分約１０．８ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径３３０ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．１ｇのＭＲ微粒子を０．０９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃
に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。放出プロファイルを図３３、表１１ａ、及び表１１ｂに示す。
Figure 2024069488000075
Figure 2024069488000076
Figure 2024069488000077
４．５ｇ用量単位であって、該用量の１５％をＩＲ画分として及び該用量の８５％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１１ｃに記載する。
Figure 2024069488000078
ＭＲ及びＩＲ粒子の８５：１５混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物は、以下のように調製することができる。すなわち、１００．０ｇの上記ＩＲ粒子、８０９．５ｇの上記ＭＲ粒子、４．０ｇのリンゴ酸（Ｂ
ａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、６．０ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、９．０ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、９．０ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び４．７ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．８８ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の１５％を即時放出画分として及び該用量の８５％を放出調節画分として含む）を秤量した。
５０ｍｌの水道水及びすすぎ用の１０ｍｌの量の水道水で再構成した後に、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、８４０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、図３４及び３５ならびに表１１ｄ及び１１ｅの溶解プロファイルを示すこととなる。
Figure 2024069488000079
Figure 2024069488000080
例１１ｂ ３０％のＩＲ微粒子／７０％のＭＲ ｐＨ＊６．２を有するＭＲ微粒子
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１９０３．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６７．１ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２６８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３６．６ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、３２．１ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０３．０ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４３．５ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１２．０ｇ、及び噴霧圧１．
３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径３２３ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのオキシバートナトリウムＭＲ粒子を０．０９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で、槽当たり、２２８０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０５０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。０．１Ｎ ＨＣｌ中での放出プロファイルを図３６及び表１１ｆに示す。
Figure 2024069488000081
ＭＲ及びＩＲオキシバートナトリウム粒子の７０：３０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、９２．１ｇの上記ＩＲ粒子、３０６．５ｇの上記ＭＲ粒子、７．５ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．８ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、４．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．６２ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の３０％を即時放出画分として及び該用量の７０％を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図３７及び３８ならびに表１１ｇ及び１１ｈは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ
ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの溶解媒体が入った溶解槽に注いだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000082
Figure 2024069488000083
Figure 2024069488000084
例１１ｃ ６５％のＩＲ微粒子／３５％のＭＲ ｐＨ＊６．２を有するＭＲ微粒子
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７０ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子が得られた。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４３．１ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４７℃、噴霧速度毎分約１０．８ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ被覆粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３３０ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
上記ＭＲ微粒子の溶解プロファイルについては例１１ａを参照されたい。４．５ｇ用量単位であって、該用量の６５％をＩＲ画分として及び該用量の３５％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１１ｉに記載する。
Figure 2024069488000085
Figure 2024069488000086
オキシバートナトリウムＭＲ及びＩＲ粒子の８５：１５混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物は、以下のように調製することができる。すなわち、１００．０ｇの上記ＩＲ粒子、７６．９ｇの上記ＭＲ被覆粒子、３．０ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、１．４ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、２．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、２．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び０．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．７５ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の６５％を即時放出画分として及び該用量の３５％を放出調節画分として含む）を秤量した。
溶解プロファイル：５０ｍｌの水道水で再構成し、１０ｍｌの水道水ですすいだ後に、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、８４０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、図３９及び４０ならびに表１１ｊ及び１１ｋの溶解プロファイルを示すこととなろう。
Figure 2024069488000087
Figure 2024069488000088
例１２ 異なる製造方法を用いて得られたＩＲ画分を有する上記に代わる製剤
試作製剤を開発し、当該製剤の溶解に対する異なる製造方法の影響を試験した。
例１２ａ ＩＲ部分＝生のオキシバートナトリウム
ＭＲ被覆微粒子のコアとしての役割を果たすＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２５６ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４２．９ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１０ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３０８ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
２５．２ｇのＭＲ微粒子を０．２６ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）及び０．１３ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＥｖｏｎｉｋのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。０．１Ｎ ＨＣｌ中での放出プロファイルを図４１及び表１２ａに示す。
Figure 2024069488000089
オキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子とＩＲ画分としての生のオキシバートナトリウムの５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、３６ｇの生のオキシバートナトリウム、６３．７ｇの上記ＭＲ被覆粒子、１．８ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、１．６ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、２．４ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、０．０４７ｇのリンゴ香、及び０．３ｇの親水性ヒュームド
シリカ（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ２００）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．６６ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図４２及び表１２ｂは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000090
上記ＭＲ被覆粒子の０．１Ｎ ＨＣｌ溶解プロファイルが例１及び例１ｂｉｓのＭＲ微粒子と類似していることを考慮すると、上記ＭＲ粒子が類似し、上記即時放出画分の性質のみが変わった限りにおいては、当該の完成した組成物のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶解プロファイルは、図８に示すプロファイルと類似することが予想される。
例１２ｂ ＩＲ＝押出－球体化によって得られた微粒子
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、９７ｇのオキシバートナトリウム及び３ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を７．５ｇの水と混合した。この混合物を、押出機－球体化装置Ｆｕｊｉ－Ｐａｕｄａｌ ＭＧ－５５中で、４００ミクロンのメッシュを通して押出し、１５００ｒｐｍで１．５分間球体化した。換気型乾燥器中、４５℃で４時間乾燥した後、微粒子を１５０ミクロンと５００ミクロンとの間で篩い分けした。
例１４に記載したようにＭＲ被覆粒子を調製した。
ＭＲ及びＩＲオキシバートナトリウム粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を以下のように調製した。すなわち、６７．４ｇの押出－球体化により得られた上記ＩＲ粒子、１１５．６ｇの上記ＭＲ被覆粒子、３．３ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、０．９ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、０．９ｇの親水性ヒュームドシリカ（ＤｅｇｕｓｓａのＡｅｒｏｓｉｌ ２００）、及び１．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．５４ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図４３及び表１２ｃは、ＵＳＰ装置２を用い０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に
、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000091
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ被覆粒子の溶解プロファイルに基づいて、完成した組成物は表１２ｄ及び図４４に示す、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶解プロファイルを有すると予想される。
Figure 2024069488000092
例１３ 結合剤を用いない上記に代わる製剤
ＩＲ粒子を以下のようにして調製した。すなわち、１７００．０ｇのオキシバートナトリウムを１８９９．４ｇの無水エチルアルコール及び１２６１．３ｇの水に可溶化しる。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ １２７）上に噴霧する。平均径が２４４ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得る。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、１７．１ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５）、３４．３ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）、７７．１ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ）を、７８℃で１１５７．９ｇのイソプロパノールに溶解する。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１０．７ｇ、噴霧圧１．３バールで、上記で調製した３００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧する。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が２８９ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得る。
２５．３ｇのＭＲ被覆微粒子を０．１２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中で、槽当たり、２３６８ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．
５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを以下の図４５ならびに表１３ａ及び１３ｂに示す。
Figure 2024069488000093
Figure 2024069488000094
４．５ｇ用量単位であって、上記用量の５０％をＩＲ画分として及び上記用量の５０％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１３ｃに記載する。
Figure 2024069488000095
Figure 2024069488000096
５０ｍｌの水道水で再構成し、１０ｍｌの水道水ですすいだ後に、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、８４０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、以下の図４６及び４７ならびに表１３ｄ及び１３ｅの溶解プロファイルを与えることが予想される。
Figure 2024069488000097
Figure 2024069488000098
例１４ より大きな（１６０ミクロン）コアを有するＭＲ粒子
異なる試作品も開発し、本製剤の溶解に対するコアの大きさの影響を評価した。
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１００）（Ｄ［４，３］＝１６０ミクロン）上に噴霧した。平均径が３１０ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調整した。すなわち、２５．７ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、５１．５ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１１５．７ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１７３５．７ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４７℃、噴霧速度毎分約９．６ｇ、及び噴霧圧１．６バールで、４５０．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３７０ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
４９．３ｇのオキシバートナトリウムＭＲ粒子を０．５２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）及び０．２６ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＥｖｏｎｉｋのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。０．
１Ｎ ＨＣｌ及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での放出プロファイルを以下の図４８ならびに表１４ａ及び１４ｂに示す。
Figure 2024069488000099
Figure 2024069488000100
４．５ｇ用量単位であって、上記用量の５０％をＩＲ画分として及び上記用量の５０％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１４ｃに記載する。
Figure 2024069488000101
Figure 2024069488000102
５０ｍｌの水道水で再構成し、１０ｍｌの水道水ですすいだ後に、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、８４０ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、図４９及び５０ならびに表１４ｄ及び１４ｅの溶解プロファイルを与えることが予想される。
Figure 2024069488000103
Figure 2024069488000104
例１５ 種々の比率のＬｕｂｒｉｔａｂ（商標）及びＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）を含むＭＲ微粒子
種々の試作品を開発し、Ｌｕｂｒｉｔａｂ（商標）とＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）との間の比率が当該製剤に及ぼす影響を評価した。
例１５ａ ３０％のＬｕｂｒｉｔａｂ（商標）、Ｃｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７、被覆レベル＝３５％
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１００）上に噴霧した。平均径が２７２ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、５０．２ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、１００．６ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、６４．６ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１９４３．５ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１１．０ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が４０３ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．９ｇのオキシバートナトリウムＭＲ微粒子を０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４３０８ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。この放出プロファイルを図５１及び表１５ａに示す。
Figure 2024069488000105
上記製造プロトコルに従い、被覆レベルを３５％に代えて５０％に調整して、上記に代わるオキシバートナトリウムのＭＲ被覆粒子を調製した。上記と同一のプロトコルを用いて、この上記に代わるオキシバートナトリウムＭＲ粒子の溶解プロファイルを測定した。この０．１Ｎ ＨＣｌ溶解プロファイルを図５２及び表１５ｂに示す。
Figure 2024069488000106
ＭＲ及びＩＲオキシバートナトリウム粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１５３．３ｇの上記ＩＲ微粒子、２３５．８ｇの上記被覆レベルが３０％のオキシバートナトリウムＭＲ微粒子、６．２ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．７ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ１０９）、４．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．０ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．４２ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図５３及び表１５ｃは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000107
例１５ｂ 中性のコアとしてのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ２０３及び被覆レベル＝３５％
ＩＲ粒子を次のようにして調製した。すなわち、６６５．０ｇのオキシバートナトリウム及び３５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、７８１．２ｇの無水エチルアルコール及び５２１．６ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（Ａｓａｈｉ ＫａｓｅｉのＣｅｌｐｈｅｒｅ（商標）ＣＰ２０３－平均径Ｄ［４，３］＝２５０ミクロン）上に噴霧した。平均径が３９８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３７．６ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、７５．４ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、４８．５ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１４５８．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１１．７ｇ、及び噴霧圧１．６バールで、３００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が４９１ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのＭＲ微粒子を０．０８ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する５２１０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを図５４ならびに表１５ｄ及び１５ｅに示す。
Figure 2024069488000108
Figure 2024069488000109
４．５ｇ用量単位であって、該用量の５０％をＩＲ画分として及び該用量の５０％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１５ｆに記載する。
Figure 2024069488000110
Figure 2024069488000111
再構成後、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、０．１Ｎ ＨＣｌ中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中において、図５５及び５６ならびに表１５ｇ及び１５ｈの溶解プロファイルを示すことが予想される。
Figure 2024069488000112
Figure 2024069488000113
例１５ｃ ４０％のＬｕｂｒｉｔａｂ（商標）（被覆レベル＝４０％）
ＩＲペレットを以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１９０３．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６７．１ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２６８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、４０．６ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、８０．１ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、８０．５ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１７９９．４ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１０．５ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、３００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３４８ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
２０．０ｇのＭＲ被覆粒子を０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４７００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを図５７及び表１５ｉに示す。
Figure 2024069488000114
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１５６．０ｇの上記ＩＲ粒子、２６０．０ｇの上記ＭＲ被覆粒子、６．３ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．８ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．２ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、４．２ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．７８ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図５８及び５９ならびに表１５ｊ及び１５ｋは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ
ＨＣｌ及びｐＨ６．８の緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水の入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000115
Figure 2024069488000116
Figure 2024069488000117
例１５ｄ ７０％のＬｕｂｒｉｔａｂ（商標）（被覆レベル２５％）
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．１ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．４ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７２ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、１３．３ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、２６．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、９３．３ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１２００．３ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１０．６ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３１３ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのＭＲ被覆粒子を０．０６ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する３７５０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを図６０ならびに表１５ｌ及び１５ｍに示す。
Figure 2024069488000118
Figure 2024069488000119
Figure 2024069488000120
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１５３．３ｇの上記ＩＲ粒子、２０４．３ｇの上記ＭＲ被覆粒子、６．２ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．７ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、４．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び１．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．８５ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
図６１及び表１５ｎは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000121
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ被覆粒子の溶解プロファイルに基づいて、単回用量単位は、図６２及び表１５ｏに示すｐＨ６．８の緩衝液中の溶解プロファイルを有すると予想される。
Figure 2024069488000122
例１６ 被膜中の種々の疎水性化合物の評価
種々の疎水性被膜を有する試作品を調製及び評価して、当該製剤の溶解に対する被膜の種類の影響を測定した。
例１６ａ ジベヘン酸グリセリル（Ｃｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）ＡＴ０８８８）
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１９０３．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６７．１ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２６８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．９ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇのジベヘン酸グリセリル（ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅのＣｏｍｐｒｉｔｏｌ（商標）ＡＴＯ８８８）を、７８℃で１３７１．８ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１１．７ｇ、及び噴霧圧１．６バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３２２ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのＭＲ被覆粒子を０．１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍのリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを図６３ならびに表１６ａ及び１６ｂに示す。
Figure 2024069488000123
Figure 2024069488000124
Figure 2024069488000125
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１８１．１ｇの上記ＩＲ粒子、２５８．７ｇの上記ＭＲ被覆粒子、７．３ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、３．３ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．９ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、４．９ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．３ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．１２ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
図６４及び表１６ｃは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000126
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ微粒子単独の溶解プロファイルに基づいて、単回用量単位は、図６５及び表１６ｄに示すｐＨ６．８での溶解プロファイルを有すると
予想される。
Figure 2024069488000127
例１６ｂ ２０％の被覆レベルでの６０％のキャンデリラワックス
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．１ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を１８９４．４ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２５５ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、１３．３ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、２６．７ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、６０．０ｇのキャンデリラワックス（ＢｒｅｎｎｔａｇのＫａｈｌｗａｘ（商標）２０３９Ｌ）を、７８℃で９０２．２ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１２．８ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が２８９ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
２１．２ｇのＭＲ微粒子を０．１１ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液―５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２５７０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。上記放出プロファイルを以下の図６６ならびに表１６ｅ及び１６ｆに示す。
Figure 2024069488000128
Figure 2024069488000129
Figure 2024069488000130
４．５ｇ用量単位であって、該用量の５０％をＩＲ画分として及び該用量の５０％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１６ｇに記載する。
Figure 2024069488000131
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物は、次のようにして調製することができる。すなわち、２００．０ｇの上記ＩＲ粒子、２５０．０ｇの上記ＭＲ被覆粒子、８．１ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、３．６ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、５．４ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、５．４ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．４ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機で混合した。６．６１ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
再構成後、上記完成した組成物は、ＵＳＰ装置２を用い、３７．０±０．５℃及び７５ｒｐｍの回転パドル速度で、０．１Ｎ ＨＣｌ中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液）中において、図６７及び６８ならびに表１６ａ及び１６ｉの溶解プロファイルを与えることが予想される。
Figure 2024069488000132
Figure 2024069488000133
例１６ｃ ４０％のキャンデリラワックス（被覆レベル＝２０％）
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．１ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．４ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７０ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２０．０ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４０．０ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、４０．０ｇのキャンデリラワックス（ＢｒｅｎｎｔａｇのＫａｈｌｗａｘ（商標）２０３９Ｌ）を、７８℃で９０４．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１０．９ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３０２ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのＭＲ微粒子を０．０８ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体及びｐＨ６．８リン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する３５００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。上記プロファイルを図６９ならびに表１６ｊ及び１６ｋに示す。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000134
Figure 2024069488000135
４．５ｇ用量単位であって、該用量の５０％をＩＲ画分として及び該用量の５０％をＭＲ画分として含む上記用量単位の定性的組成を表１６ｌに記載する。
Figure 2024069488000136
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１２２．７ｇの上記ＩＲ粒子、１５３．２ｇの上記ＭＲ被覆粒子、５．０ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．２ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、３．３ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、３．３ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び１．５ｇのステアリン酸マグ
ネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。６．６２ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
図７０及び表１６ｍは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000137
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ被覆粒子の溶解プロファイルに基づいて、４．５ｇの単回用量単位の完成した組成物は、図７１及び表１６ｎに示すｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶解プロファイルを与えることが予想される。
Figure 2024069488000138
例１６ｄ ６０％のセチルアルコール（Ｋｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＣＡ）
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．１ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９８．７ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７２ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、２２．８ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、４５．８ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇのセチルアルコール（ＢＡＳＦのＫｏｌｌｉｗａｘ（商標）ＣＡ）を、室温で１４７２．５ｇのイソプロパノール及び７７．７ｇの水に溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分
約１４．５ｇ、及び２．５バールの噴霧圧で、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。平均径が３１５ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１６．４ｇのＭＲ微粒子を０．０８ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。上記溶解プロファイルを図７２及び表１６ｏに示す。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000139
例１７ ＭＲ微粒子の被膜におけるＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）の選択の影響
更に試作品を開発し、選択するＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）のＭＲ微粒子の溶解に対する影響を測定するために評価した。
例１７ａ １００％のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９４．３ｇの無水エチルアルコール及び１２６２．９ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２８５ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
上記のＩＲ粒子をシールコート層で被覆することによってオキシバートナトリウムＩＲシールコート粒子を調製した。すなわち、１７０．０ｇのヒドロキシプロピルセルロース（ＨｅｒｃｕｌｅｓのＫｌｕｃｅｌ（商標）ＥＦ Ｐｈａｒｍ）を４０８０．０ｇのアセトンに可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置中で１５３０．０ｇの上記ＩＲ粒子上に噴霧した。体積平均径が約２９８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、１００．０ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１５０．０ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で２２５０．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１２．０ｇ、及び噴霧圧１．６バールで、７５０．０ｇの上記ＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３０７ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
ＵＳＰ装置２を用い、５００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中で、槽当たり、１２５３ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する２１００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。上記溶解プロファイルを図７３及び表１７ａに報告する。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000140
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、４２５．０ｇの上記ＩＲシールコート粒子、５１０．０ｇの上記ＭＲ被覆粒子、３０．９ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、４．９ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）１８０）、４．９ｇのＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００（Ｅｖｏｎｉｋの非晶質無水コロイド状二酸化ケイ素）、及び９．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．１８ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
以下の図７４及び表１７ｂは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１ＮのＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000141
図７５及び表１７ｃは、ＵＳＰ装置２を用い、ｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で測定した溶解プ
ロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬのｐＨ６．８の溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000142
例１７ｂ １００％のＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．１ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１８９６．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６４．４ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２７５ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、６８．７ｇのＣ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－５５）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４３．２ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４６℃、噴霧速度毎分約１２．７ｇ、噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３２８ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
１７．０ｇのＭＲ微粒子を０．０９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍのリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中で、槽当たり、２２５０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０００ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。上記プロファイルを図７６ならびに表１７ｄ及び１７ｅに示す。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000143
Figure 2024069488000144
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、１５３．３ｇの上記ＩＲ粒子、２１９．０ｇの上記ＭＲ被覆粒子、６．２ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、２．８ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、４．１ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、４．１ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び１．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）をＲｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．１２ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
図７７及び表１７ｆは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000145
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ被覆粒子の溶解プロファイルに基づいて、４．５ｇの単回用量単位の完成した組成物は、図７８及び表１７ｇのｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶解プロファイルを与えることが予想される。
Figure 2024069488000146
例１７ｃ Ｅｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００－Ｓ１００（５０－５０）混合物
ＩＲ粒子を以下のように調製した。すなわち、１６１５．０ｇのオキシバートナトリウム及び８５．０ｇの水溶性ポリマーであるポリビニルピロリドン（ポビドン－ＩＳＰのＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｋ３０）を、１９０３．２ｇの無水エチルアルコール及び１２６７．１ｇの水に可溶化した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置ＧＰＣＧ１．１中で、３００ｇの微結晶セルロース球（ＰｈａｒｍａｔｒａｎｓのＣｅｌｌｅｔｓ（商標）１２７）上に噴霧した。平均径が２６８ミクロンのオキシバートナトリウムＩＲ粒子を得た。
ＭＲ被覆粒子を以下のように調製した。すなわち、３４．３ｇのＡ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｌ１００）、３４．３ｇのＢ型メタクリル酸共重合体（ＥｖｏｎｉｋのＥｕｄｒａｇｉｔ（商標）Ｓ１００）、１０２．９ｇの硬化綿実油（ＪＲＳのＬｕｂｒｉｔａｂ（商標））を、７８℃で１５４３．０ｇのイソプロパノールに溶解した。この溶液を全量、流動床噴霧被覆装置Ｇｌａｔｔ（商標）Ｇ．Ｐ．Ｃ．Ｇ．１．１中、入口温度４８℃、噴霧速度毎分約１１．８ｇ、及び噴霧圧１．３バールで、４００．０ｇのＩＲ粒子上に噴霧した。ＭＲ微粒子を、入口温度を５６℃に設定して２時間乾燥した。平均径が３１６ミクロンのオキシバートナトリウムＭＲ被覆粒子を得た。
２４．０ｇのＭＲ微粒子を０．１２ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）と混合した。ＵＳＰ装置２を用い、９００ｍｌの０．１Ｎ ＨＣｌ媒体中及びｐＨ６．８のリン酸緩衝液（０．０５Ｍリン酸二水素カリウム溶液－５Ｎ ＮａＯＨでｐＨを６．８に調整）中、槽当たり、２２８０ｍｇのオキシバートナトリウムに相当する４０５０ｍｇの上記混合物の溶解プロファイルを測定した。上記溶解プロファイルを図７９
ならびに表１７ｈ及び１７ｉに示す。溶解媒体温度を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を１００ｒｐｍに設定した。
Figure 2024069488000147
Figure 2024069488000148
ＭＲ及びＩＲ粒子の５０：５０混合物（該粒子のオキシバートナトリウム含有量に基づいて計算）を含有する完成した組成物を次のようにして調製した。すなわち、２２３．０ｇの上記ＩＲ粒子、３１８．４ｇの上記ＭＲ被覆粒子、１１．２ｇのリンゴ酸（Ｂａｒｔｅｋの通常のＤ／Ｌリンゴ酸）、４．０ｇのキサンタンガム（ＣＰ ＫｅｌｃｏのＸａｎｔｕｒａｌ（商標）７５）、６．０ｇのカラギーナンガム（ＦＭＣ ＢｉｏｐｏｌｙｍｅｒのＶｉｓｃａｒｉｎ（商標）ＰＨ２０９）、６．０ｇのヒドロキシエチルセルロース（ＡｓｈｌａｎｄのＮａｔｒｏｓｏｌ（商標）２５０Ｍ）、及び２．９ｇのステアリン酸マグネシウム（Ｐｅｔｅｒ Ｇｒｅｖｅｎ）を、Ｒｏｕｅ－Ｒｏｅｈｎ混合機中で混合した。７．１４ｇの個々の用量（４．５ｇ用量に相当し、該用量の半量を即時放出画分として及び該用量の半量を放出調節画分として含む）を秤量した。
図８０及び表１７ｊは、ＵＳＰ装置２を用い、０．１Ｎ ＨＣｌ中で測定した溶解プロファイルを示す。上記溶解媒体を３７．０±０．５℃に維持し、回転パドル速度を７５ｒｐｍに固定した。単回用量単位を５０ｍＬの水道水が入った容器に注いだ。５分後に、この懸濁液を８４０ｍＬの０．１Ｎ ＨＣｌ溶解媒体が入った溶解槽に注ぎ込んだ。１０ｍＬの水を用いて上記容器をすすぎ、上記溶解槽に加えた。
Figure 2024069488000149
ｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での上記ＭＲ被覆粒子の溶解プロファイルに基づいて、４．５ｇの単回用量単位の完成した組成物は、図８１及び表１７ｋに示すｐＨ６．８のリン酸緩衝液中での溶解プロファイルを有することが予想される。
Figure 2024069488000150
例１８ 例１に係る完成した組成物のイン・ビボ薬物動態の検討（用量漸増の検討）
薬物動態試験を、健常なヒトの志願者においてイン・ビボで実施した。薬物動態パラメータは用量によって正規化した。用量比例性を評価するために、対数変換した用量正規化ＰＫパラメータを、ＢＩＯＥＱＵＩＶＡＬＥＮＣＥ ＳＴＵＤＩＥＳ ＷＩＴＨ ＰＨＡＲＭＡＣＯＫＩＮＥＴＩＣ ＥＮＤＰＯＩＮＴＳ ＦＯＲ ＤＲＵＧＳ ＳＵＢＭＩＴＴＥＤ ＵＮＤＥＲ ＡＮ ＡＮＤＡ （２０１３）との題目のＦＤＡ’ｓ ２０１３ Ｄｒａｆｔ Ｇｕｉｄａｎｃｅに記載の統計方法論に準拠して、対での比較を行った。全ての試験を、標準化された夕食を摂った２時間後の被験者において行った。例１の完成品の組成を有し、より大規模に製造した被験製品を、１週間間隔で４．５ｇ、７．５ｇ、及び９ｇの逐次漸増する用量で投与した。被験試料は４．５ｇについて表１ｃに記載したように製造し、他の強度については量を相似的に調整した。被験製品のＭＲ部分の溶解プロファイルを図８６及び図８７に示す。被験製品の溶解プロファイルを図８８及び図８９に示す。ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の個々の濃度及び導出されるＰＫパラメータを以下（表１８ａ及び表１８ｂ）ならびに図９０に要約する。
Figure 2024069488000151
 ＡＵＣ及びＣｍａｘ値は、被験製品として製剤したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の用量の増加に対して用量比例的よりも大きく増加した。
Figure 2024069488000152
表１８ｃは、４．５ｇの被験製品に関して得られた薬物動態パラメータＡＵＣｉｎｆ及びＣ８ｈを、２×２．２５ｇ、すなわち４．５ｇの合計用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）に関して算出した同一のパラメータと比較している。
Figure 2024069488000153
Figure 2024069488000154
表１８ｄは、７．５ｇの被験製品に関して得られた薬物動態パラメータＡＵＣｉｎｆ及びＣ８ｈを、２×３．７５ｇ、すなわち７．５ｇの合計用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）に関して算出した同一のパラメータと比較している。
Figure 2024069488000155
表１８ｅは、７．５ｇの被験製品に関して得られた薬物動態パラメータＡＵＣｉｎｆ及びＣ８ｈを、２×４．５ｇ、すなわち９ｇの合計用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）に関して算出した同一のパラメータと比較している。
Figure 2024069488000156
４．５ｇで投与した完成した組成物に関しては、平均Ｃ６ｈ、平均Ｃ７ｈはＸｙｒｅｍ（登録商標）の平均Ｃ４ｈよりも大きく、且つ平均Ｃ１０ｈは上記平均Ｃ４ｈよりも小さい。更に、Ｃ３ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は１．０３である。Ｃ４ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．８１である。Ｃ４．５ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．６９である。
７．５ｇで投与した完成した組成物に関しては、平均Ｃ６ｈ、平均Ｃ７ｈはＸｙｒｅｍ（登録商標）の平均Ｃ４ｈよりも大きく、平均Ｃ１０ｈは上記平均Ｃ４ｈよりも小さい。更に、Ｃ３ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．７７である。Ｃ４ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．６３である。Ｃ４．５ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．５７である。
９ｇで投与した完成した組成物に関しては、平均Ｃ６ｈ、平均Ｃ７ｈはＸｙｒｅｍ（登録商標）の平均Ｃ４ｈよりも大きく、平均Ｃ１０ｈは上記平均Ｃ４ｈよりも小さい。更に、Ｃ３ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．８４である。Ｃ４ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．７８である。Ｃ４．５ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．６３である。
７．５ｇで投与した完成した組成物に関しては、２×４．５ｇ、すなわち９ｇの合計用量のＸｙｒｅｍ（登録商標）と比較してＣ３ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．６５である。Ｃ４ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．５３である。Ｃ４．５ｈ／Ｃｍａｘ（Ｘｙｒｅｍ（登録商標））の比は０．４７である。
本出願を通して、様々な刊行物を参照している。本発明が属する分野の技術水準をより完全に記述するために、本記載をもって、これらの刊行物の開示の全体が、参照により本明細書に援用される。本発明の範囲または趣旨から逸脱することなく、本発明に種々の改変及び変更を加えることができることは当業者には明らかであろう。本発明の他の実施形態は、本明細書の考察及び本明細書に開示された本発明の実施から、当業者には明らかになろう。本明細書及び実施例は例示のためのものに過ぎないと見なされることを意図しており、本発明の真の範囲及び趣旨は、添付の特許請求の範囲によって示される。
例えば、本発明の実施形態の例として、以下の項目が挙げられる。
（項目１）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
ａ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの
０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
ｂ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、
ｃ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
ｄ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目２）
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目３）
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目４）
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出する
前記製剤。
（項目５）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
ａ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
ｂ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
ｃ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目６）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
ａ）７．５ｇ用量の前記製剤が、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっており、且つ
ｂ）前記製剤が、
（ｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｉｉ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
ｃ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目７）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
ａ）前記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える前記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
ｂ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、且つ
ｃ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目８）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、
ａ）前記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える前記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
ｂ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、
ｃ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９０
０ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
ｄ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目９）
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、及び９ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目１０）
ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、４．５ｇ及び９ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目１１）
標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図１２または図１３に示される血漿濃度対時間曲線を与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１２）
標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、実質的に図２２に示される血漿濃度対時間曲線を与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１３）
実質的に図７及び図８に示される溶解プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１４）
実質的に図２０及び図２１に示される溶解プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１５）
即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、前記放出調節部分が実質的に図３または図１６に示される溶解プロファイルを与える、前記製剤。
（項目１６）
図２５及び図２６に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１７）
図２６及び図２８に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１８）
図２７及び図２８に示される最小値及び最大値の間の溶解プロファイルを与える、即時放出部分及び放出調節部分を含むガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目１９）
実質的に図２９～８９のいずれかに示される溶解プロファイルを与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目２０）
標準化された夕食のおおよそ２時間後に、４．５ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇの強度で一晩に１回投与される場合に、相当する強度に対して実質的に図９０に示される血漿濃度対時間曲線を与える、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤。
（項目２１）
（ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、且つ
（ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出する、
項目２、３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤。
（項目２２）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目１～１０のいずれかの製剤であって、前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する、前記製剤。
（項目２３）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目２、３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記即時放出部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える前記即時放出部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、
ｂ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の２０％未満しか放出せず、且つ
ｃ）前記放出調節部分が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目２４）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目２、３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
ｂ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、且つ
ｃ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目２５）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目２、３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の少なくとも８０％を放出し、
ｂ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１時間の時点及び３時間の時点で、前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の１０％～６５％を放出し、
ｃ）前記製剤が、ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で試験する場合に、１０時間の時点で、６０％を超える前記製剤のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出し、且つ
ｄ）前記放出調節部分が、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で、７５０ｍＬの０．１Ｎ塩酸中で２時間開始し、次いで９５０ｍＬのｐＨ６．８に調整した０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液に切り替える溶解試験において、３時間の時点で８０％を超える前記放出調節部分のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を放出する
前記製剤。
（項目２６）
ａ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．１Ｎ塩酸中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）１時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉ）３時間の時点で４０％～６５％であり、
（ｉｉｉ）８時間の時点で４７％～８５％であり、
（ｉｖ）１０時間の時点で６０％以上であり、
（ｖ）１６時間の時点で８０％以上である
ことを特徴とし、且つ
ｂ）ＵＳＰ３８＜７１１＞に準拠した溶解装置２において、９００ｍＬの０．０５Ｍリン酸二水素カリウム緩衝液ｐＨ６．８中、３７℃の温度及び７５ｒｐｍのパドル速度で測定して、溶解したガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の百分率が、
（ｉ）０．２５時間の時点で４３％～９４％であり、
（ｉｉ）０．３５時間の時点で６５％以上であり、且つ
（ｉｉｉ）１時間の時点で８８％以上である
ことを特徴とする
イン・ビトロ溶解プロファイルを達成する、項目１～１０のいずれかに記載の製剤。
（項目２７）
項目１及び４～１０のいずれかに記載の製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目２８）
項目１及び４～１０のいずれかに記載の製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、３４０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの５０％～１３０％である平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目２９）
項目１～８のいずれかに記載の製剤であって、４．５ｇ、６ｇ、７．５ｇ、及び９ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ
４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目３０）
項目１～８のいずれかに記載の製剤であって、４．５ｇ及び９ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤と比較したときに、８０％を超える相対的生物学的利用能（ＲＢＡ）を達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目３１）
即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分及び放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分を含む、項目１～１０のいずれかに記載の製剤。
（項目３２）
即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分及び放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、前記製剤中の全ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩に対する前記即時放出部分中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率が、１０％～６５％の範囲である前記製剤。
（項目３３）
即時放出ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分及び放出調節ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、前記製剤中の全ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩に対する前記即時放出部分中のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩のモル百分率が、４０％～６０％の範囲である前記製剤。
（項目３４）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、前記放出調節部分が時間依存性放出機構及びｐＨ依存性放出機構を備える前記製剤。
（項目３５）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
ｂ）前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の前記被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、且つ
ｃ）前記即時放出部分中と前記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５である
前記製剤。
（項目３６）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
ｂ）前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の前記被膜が、遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性化合物を含み、
ｃ）前記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する前記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
ｄ）前記即時放出部分中と前記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５であり、且つ
ｅ）前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の前記被膜が前記粒子の重量の１０～５０％である
前記製剤。
（項目３７）
即時放出部分及び放出調節部分を含む項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、
ａ）前記放出調節部分が被覆されたガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の粒子を含み、
ｂ）前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の前記被膜が、５．５～６．９７のｐＨトリガーを有する遊離カルボキシル基をもつポリマー及び融点が４０℃以上の疎水性
化合物を含み、
ｃ）前記遊離カルボキシル基をもつポリマーに対する前記疎水性化合物の重量比が０．４～４であり、
ｄ）前記即時放出部分中と前記放出調節部分中とのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の比が１０／９０～６５／３５であり、且つ
ｅ）前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節粒子の前記被膜が前記粒子の重量の１０～５０％である
前記製剤。
（項目３８）
前記遊離カルボキシル基がｐＨ７．５で実質的にイオン化される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目３９）
前記遊離カルボキシル基をもつポリマーが、（メタ）アクリル酸／（メタ）アクリル酸アルキル共重合体またはメタクリル酸とメタクリル酸メチルとの共重合体またはメタクリル酸とアクリル酸エチルとの共重合体またはＡ型、Ｂ型、もしくはＣ型メタクリル酸共重合体、遊離カルボキシル基をもつセルロース誘導体、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートスクシナート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、カルボキシメチルエチルセルロース、セルロースアセタートトリメリタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナート、ポリビニルアセタートフタラート、ゼイン、シェラック、アルギン酸塩、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４０）
前記遊離カルボキシル基をもつポリマーが、メタクリル酸とアクリル酸エチルとの１：１の共重合体、メタクリル酸とメタクリル酸メチルとの１：２の共重合体、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４１）
前記疎水性化合物が、硬化植物油、植物ワックス、ミツロウ、白蝋、微結晶ワックス、ラノリン、無水乳脂肪、硬質脂肪座剤基剤、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、グリセリンの脂肪酸ジエステルまたはトリエステル、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４２）
前記疎水性化合物が、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、ミツロウ、坐剤基剤として有用な硬質脂肪または脂肪、無水乳脂肪、ラノリン、パルミチン酸ステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、ラウロイルマクロゴールグリセリド、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、モノステアリン酸ジエチレングリコール、モノステアリン酸エチレングリコール、オメガ３脂肪酸、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４３）
前記疎水性化合物が、硬化綿実油、硬化大豆油、硬化パーム油、ベヘン酸グリセリル、硬化ヒマシ油、キャンデリラワックス、トリステアリン、トリパルミチン、トリミリスチン、ミツロウ、硬化ポリ－１デセン、カルナバワックス、及びそれらの混合物からなる群より選択される、項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４４）
ａ）前記遊離カルボキシル基をもつポリマーが１００％のポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル（１：１））及び０％のポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：２））～２％のポリ（メタクリル酸－アクリル酸エチル（１：１））及び９８％のポリ（メタクリル酸－メタクリル酸メチル（１：２））を含み、且つ
ｂ）前記疎水性化合物が硬化植物油を含む、
項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４５）
前記放出調節部分が、
ａ）不活性なコアと、
ｂ）被膜と、
ｃ）前記コアと前記被膜との間に挟持された、前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む層と
を備える粒子を含む、項目１及び５～８のいずれかに記載の製剤。
（項目４６）
前記放出調節部分が、体積平均径が２００～８００ミクロンの粒子を含む、項目１及び５～８のいずれかに記載の製剤。
（項目４７）
投与前に水に分散させることが意図され、酸性化剤及び懸濁剤または増粘剤を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７のいずれかに記載の製剤。
（項目４８）
投与前に水に分散させることが意図され、１．２～１５％の酸性化剤を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７及び４７のいずれかに記載の製剤。
（項目４９）
投与前に水に分散させることが意図され、１～１５％の懸濁剤または増粘剤を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７及び４７のいずれかに記載の製剤。
（項目５０）
投与前に水に分散させることが意図され、１～１５％の、キサンタンガム、カラギーナンガム、及びヒドロキシエチルセルロースの混合物またはキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される懸濁剤または増粘剤を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７及び４７のいずれかに記載の製剤。
（項目５１）
投与前に水に分散させることが意図され、
ａ）キサンタンガム、中粘度カルボキシメチルセルロースナトリウム、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物、微結晶セルロースとグアーガムとの混合物、中粘度ヒドロキシエチルセルロース、寒天、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウムとアルギン酸カルシウムとの混合物、ゲランガム、イオタ型、カッパ型、またはラムダ型カラギーナンガム、中粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物から選択される懸濁剤または増粘剤と、
ｂ）リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、アジピン酸、ホウ酸、マレイン酸、リン酸、アスコルビン酸、オレイン酸、カプリン酸、カプリル酸、安息香酸、及びそれらの混合物から選択される酸性化剤と
を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７及び４７のいずれかに記載の製剤。
（項目５２）
投与前に水に分散させることが意図され、
ａ）リンゴ酸及び酒石酸から選択される１．２～１５％の酸性化剤と、
ｂ）キサンタンガム、カラギーナンガム、及びヒドロキシエチルセルロースの混合物またはキサンタンガム及びカラギーナンガムの混合物から選択される１～１５％の懸濁剤または増粘剤と
を更に含む、散剤の形態の項目３５～３７及び４７のいずれかに記載の製剤。
（項目５３）
標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、
ａ）４．５ｇ用量が、４．７～９．０、５．４～８．３、６．１～７．６、３．５～７．０、もしくは４．０～５．５マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ８ｈを与えることが明らかになっている、
ｂ）６ｇ用量が、６．３～１６．７、７．３～１５．４、８．２～１４．１、８．９～１６．７、１０．２～１５．４、もしくは１１．５～１４．１マイクログラム／ｍＬの平
均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている、
ｃ）７．５ｇ用量が、１３．０～４０．３、１６．０～２６．０、１５．０～２５．０、１７．５～２２．０、２１．６～４０．３、２４．７～３７．２、もしく２７．８～３４．１マイクログラム／ｍＬの平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている、または
ｄ）それらの任意の組み合わせである、
項目１～１０のいずれかに記載の製剤。
（項目５４）
項目１及び４～１０のいずれかに記載の製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、３００時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、及び７０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目５５）
項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、７．５ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、３５０時間・マイクログラム／ｍＬを超える平均ＡＵＣｉｎｆ、及び８０マイクログラム／ｍＬを超える平均Ｃｍａｘを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目５６）
項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、もしくは９．０ｇ用量の前記製剤またはそれらの任意の組み合わせが、標準化された夕食のおおよそ２時間後に１回投与される場合に、０．８０、０．８５、０．９０、０．９５、または０．９８を超える平均ＡＵＣｉｎｆに対する平均ＡＵＣ８ｈの比を達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目５７）
項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、前記用量の半量の、オキシバートナトリウムの即時放出溶液剤のメジアンＴｍａｘの１５０分、１２０分、９０分、６０分、または３０分以内のメジアンＴｍａｘを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目５８）
項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に投与される場合に、前記用量の半量の、オキシバートナトリウムの即時放出溶液剤の平均Ｃ４ｈを超える平均Ｃ６ｈまたは平均Ｃ７ｈ、及び前記即時放出溶液剤の平均Ｃ４ｈ未満の平均Ｃ１０ｈを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目５９）
項目１～１０のいずれかに記載の製剤であって、４．５、６．０、７．５、及び９．０ｇ用量の前記製剤が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均ＡＵＣｉｎｆの８０％を超える平均ＡＵＣｉｎｆ、ならびに標準化された夕食のおおよそ２時間後に、ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤によって与えられる平均Ｃ８ｈの９５％、９０％、または８５％未満の平均Ｃ８ｈを達成することが明らかになっている前記製剤。
（項目６０）
前記放出調節部分及び前記即時放出部分が構造的に慎重な放出調節粒子及び即時放出粒子を含む、項目１及び５～８のいずれかに記載の製剤。
（項目６１）
前記放出調節部分及び前記即時放出部分が構造的に個別になっていない粒子を含む、項目１及び５～８のいずれかに記載の製剤。
（項目６２）
ｔ０及びｔ４ｈの時点で、等分された用量で投与される等用量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤との前記比較がクロスオーバー試験で行われる、項目３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤。
（項目６３）
前記列挙された１種または複数種の薬物動態パラメータが直接的にまたは間接的にのいずれかで示されている、項目２、３、９、及び１０のいずれかに記載の製剤。
（項目６４）
錠剤、散剤、及びカプセル剤からなる群より選択される剤形の、項目１～６３に記載の製剤。
（項目６５）
前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩がオキシバートナトリウムの形態である、項目１～６４に記載の製剤。
（項目６６）
散剤の形態である、項目１～６５のいずれかに記載の製剤。
（項目６７）
１型または２型ナルコレプシーを治療するのに有効な項目１～６６のいずれかに記載の製剤であって、前記ナルコレプシーの治療が、日中の過度の眠気の低減またはカタプレキシー発作の頻度の低減として定義される前記製剤。
（項目６８）
連続した８時間の睡眠を誘導するのに有効な項目１～６７に記載の製剤。
（項目６９）
治療であり、前記治療を必要とするヒト対象における、オキシバートナトリウムによって治療可能な障害の前記治療に用いるための、先行項目のいずれかに記載のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な単回就寝時日用量で前記ヒトに経口投与される前記製剤。
（項目７０）
ナルコレプシーにおけるカタプレキシーまたはナルコレプシーにおける日中の過度の眠気（「ＥＤＳ」）の治療に用いるための、項目１～６８のいずれかに記載のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な単回就寝時日用量で前記ヒトに経口投与される前記製剤。
（項目７１）
項目６９または７０に記載の使用のためのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、即時放出溶液剤で、ｔ０の時点で前記用量の半量を、且つｔ４ｈの時点で前記用量の別の半量を投与することから構成される投与レジメンと比較して、前記製剤の投与によって、生じる混乱がより少なく、抑うつ症候群がより少なく、失禁がより少なく、悪心がより少なく、または夢遊症がより少ないことが明らかになっている前記製剤。
（項目７２）
項目７０に記載の使用のためのガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の放出調節製剤であって、即時放出溶液剤で、ｔ０の時点で前記用量の半量を、且つｔ４ｈの時点で前記用量の別の半量を投与することから構成される投与レジメンと比較して、前記製剤の投与が、
ａ）カタプレキシー発作の数を減少させる、
ｂ）エプワース眠気尺度で測定した場合に、日中の眠気を減少させる、
ｃ）覚醒のＥＥＧ測定に基づく覚醒維持検査によって測定される日中の眠気を減少させる、
ｄ）前記対象の眠気の臨床全般印象度（ＣＧＩ）評価を改善する、
ｅ）睡眠ポリグラフ（ＰＳＧ）によって測定した夜間事象の障害または有害な呼吸事象を減少させる、
ｆ）入眠時幻覚を減少させる、
ｇ）睡眠麻痺を減少させる、
ｈ）ＭＷＴ入眠潜時を増加させる、
ｉ）Ｎ２からＮ３ならびにＲＥＭ睡眠から覚醒及びＮ１睡眠へのＰＳＧ遷移を減少させる、
ｊ）ＰＳＧから得られるＮＴ１及び／またはＮＴ２の対象における覚醒の回数を減少させる、
ｋ）視覚的アナログ尺度（ＶＡＳ）で測定した、ＮＴ１及び／またはＮＴ２の対象における睡眠の質及び睡眠の疲労回復性を改善する、
ｌ）覚醒の回数を減少させる、または
ｍ）それらの任意の組み合わせである
ことが明らかになっている前記製剤。

Claims (31)

  1. 治療を必要とするヒトにおいてガンマ－ヒドロキシ酪酸塩によって治療可能な障害を治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の単回日用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が前記ヒトに投与され、前記投与が、
    前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を含む小袋を開ける工程、
    前記製剤を水と混合する工程、及び
    混合物を経口投与する工程
    を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  2. 前記経口投与する工程が、就寝時に起こる、請求項１に記載の製剤。
  3. 前記混合する工程が、前記経口投与する工程の直前に起こる、請求項１に記載の製剤。
  4. 前記経口投与する工程が、前記ヒトが食事を摂ったおおよそ２時間後に起こる、請求項１に記載の製剤。
  5. 前記投与が、前記ヒトに６～８時間の睡眠を誘導することを生じる、請求項１に記載の製剤。
  6. 前記ヒトに投与されるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の前記量が、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇのオキシバートナトリウムと等価である、請求項１に記載の製剤。
  7. 前記混合物が、懸濁液である、請求項１に記載の製剤。
  8. 前記混合する工程が、前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を前記小袋から前記水を含む容器に注ぐ工程を含む、請求項１に記載の製剤。
  9. 前記容器が、前記注ぐ工程の前に５０ｍＬの水を含む、請求項８に記載の製剤。
  10. 治療を必要とするヒトにおけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩によって治療可能な障害を治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ４．５ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が前記ヒトに投与されて、図１１に示されるような薬物動態プロファイルを与え、図１１は
    Figure 2024069488000157
     であり、
    前記用量は、即時放出部分及び放出調節部分を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  11. 治療を必要とするヒトにおけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩によって治療可能な障害を治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、前記ヒトに投与されて、それが実質的に図１２に示される血漿濃度対時間曲線を与え、図１２は、
    Figure 2024069488000158
     であり、
    前記用量は、即時放出部分及び放出調節部分を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  12. 治療を必要とするヒトにおけるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩によって治療可能な障害を治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ４．５ｇ、６．０ｇ、または７．５ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が、標準化された夕食のおおよそ２時間後に、前記ヒトに投与されて、それが実質的に図１３に示される血漿濃度対時間曲線を与え、図１３は、
    Figure 2024069488000159
     であり、
    前記用量は、即時放出部分及び放出調節部分を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  13. １型または２型ナルコレプシーを治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の治療を必要とするヒトに対する単回日用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が前記ヒトに投与され、前記投与が、
    前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を含む小袋を開ける工程、
    前記製剤を水と混合する工程、及び
    混合物を経口投与する工程を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  14. 前記経口投与する工程が、就寝時に起こる、請求項１３に記載の製剤。
  15. 前記混合する工程が、前記経口投与する工程の直前に起こる、請求項１３に記載の製剤。
  16. 前記経口投与する工程が、前記ヒトが食事を摂ったおおよそ２時間後に起こる、請求項１３に記載の製剤。
  17. 前記投与が、前記ヒトに６～８時間の睡眠を誘導することを生じる、請求項１３に記載の製剤。
  18. ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の前記量が、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇのオキシバートナトリウムと等価である、請求項１３に記載の製剤。
  19. 前記混合物が、懸濁液である、請求項１３に記載の製剤。
  20. 前記混合する工程が、前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を前記小袋から前記水を含む容器に注ぐ工程を含む、請求項１３に記載の製剤。
  21. 前記容器が、前記注ぐ工程の前に５０ｍＬの水を含む、請求項２０に記載の製剤。
  22. 治療を必要とするヒトにおいて１型または２型ナルコレプシーを治療するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の単回日用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が前記ヒトに投与され、
    ｔ ０ の時点で前記用量の半量の、且つｔ ４ｈ の時点で前記用量の別の半量のオキシバートナトリウムの即時放出溶液剤を投与することから構成される投与レジメンと比較して、前記投与が、混乱がより少なく、抑うつ症候群がより少なく、失禁がより少なく、悪心がより少なく、または夢遊症がより少なくなることを生じる
    ことを特徴とする、製剤。
  23. 低減を必要とするヒトにおいてナルコレプシーに関連する日中の過度の眠気またはカタプレキシー発作の頻度を低減するための、ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩を含む製剤であって、
    ３．０～１２．０ｇのオキシバートナトリウムと等価な量の単回日用量のガンマ－ヒドロキシ酪酸塩が前記ヒトに投与され、前記投与が、
    前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を含む小袋を開ける工程、
    前記製剤を水と混合する工程、及び
    混合物を経口投与する工程を含む
    ことを特徴とする、製剤。
  24. 前記経口投与する工程が、就寝時に起こる、請求項２３に記載の製剤。
  25. 前記混合する工程が、前記経口投与する工程の直前に起こる、請求項２３に記載の製剤。
  26. 前記経口投与する工程が、前記ヒトが食事を摂ったおおよそ２時間後に起こる、請求項２３に記載の製剤。
  27. 前記投与が、前記ヒトに６～８時間の睡眠を誘導することを生じる、請求項２３に記載の製剤。
  28. 前記ヒトに投与されるガンマ－ヒドロキシ酪酸塩の前記量が、４．５ｇ、６．０ｇ、７．５ｇ、または９．０ｇのオキシバートナトリウムと等価である、請求項２３に記載の製剤。
  29. 前記混合物が、懸濁液である、請求項２３に記載の製剤。
  30. 前記混合する工程が、前記ガンマ－ヒドロキシ酪酸塩製剤を前記小袋から前記水を含む容器に注ぐ工程を含む、請求項２３に記載の製剤。
  31. 前記容器が、前記注ぐ工程の前に５０ｍＬの水を含む、請求項３０に記載の製剤。
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