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ES2554630T3 - Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida - Google Patents

Sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida Download PDF

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ES2554630T3
ES2554630T3 ES11829253.1T ES11829253T ES2554630T3 ES 2554630 T3 ES2554630 T3 ES 2554630T3 ES 11829253 T ES11829253 T ES 11829253T ES 2554630 T3 ES2554630 T3 ES 2554630T3
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ES
Spain
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water
injection
mol
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Active
Application number
ES11829253.1T
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English (en)
Inventor
Keiko Takakura
Namika Nakamatsu
Sakiko Takeshima
Sayuri Uehara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toyama Chemical Co Ltd
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
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Abstract

Un cristal de una sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida o un hidrato de la misma.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5
imagen6
imagen7
[Tabla 1]
2
d Intensidad relativa
9,4
9,45 66
13,6
6,51 97
14,2
6,23 49
14,7
6,03 78
17,8
4,98 38
18,8
4,71 36
23,4
3,79 46
28,0
3,19 49
28,6
3,12 100
33,0
2,71 51
34,3
2,61 53
Ejemplo 2
5 Se trituró el cristal obtenido en el Ejemplo 1 para obtener un polvo. Se llenó cada vial con el polvo (718 mg), para obtener una preparación inyectable.
Ejemplo 3
10 A una suspensión de Compuesto A (51,4 g) en agua para inyección, se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 600 ml. Se filtró después la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m, para
15 obtener una preparación líquida (pH 8,5). Se enfrió la preparación líquida hasta 0°C y se dejó reposar a la misma temperatura durante cuatro días. Se recogió una substancia sólida por filtración, para obtener un cristal amarillo de hidrato 2 de la Sal A.
Se muestra el resultado de la difracción de rayos X del polvo del cristal en la Fig. 2 y la Tabla 2. 20 Se muestra el resultado del análisis termogravimétrico del cristal en la Fig. 5 y la Fig. 6.
Se realizó el análisis termogravimétrico con una velocidad de aumento de la temperatura de 5°C/min.
25 Se redujo el peso de agua (1,5 equivalentes) a una temperatura de 70 a 84°C (Fig. 5). Se redujo el peso de agua (2,0 equivalentes) a una temperatura de 30 a 97°C, (Fig. 6).
Como resultado del análisis de rayos X de un cristal único, se vio que el hidrato 2 de la Sal A era un dihidrato.
30 [Tabla 2]
2 d Intensidad relativa
10,0 8,85 100 20,1 4,42 19 29,2 3,06 16 30,3 2.95 34 31,1 2,87 14 36,2 2,48 16
Ejemplo 4
35 Se trituró el cristal obtenido en el Ejemplo 3 para obtener un polvo. Se llenó cada vial con el polvo (787 mg), para obtener una preparación inyectable.
Ejemplo 5
40 Se dejó que el cristal (400 mg) obtenido en el Ejemplo 3 reposara a 40°C a vacío (50 Pa o menos) durante 64 horas, para obtener un cristal de un anhidrato.
Contenido acuoso: 0,18%.
Se muestra el resultado de la difracción de rayos X del polvo del cristal en la Fig. 3 y la Tabla 3. [Tabla 3]
2 d Intensidad relativa
13,7 6,48 72 15,6 5,69 27 27,5 3,24 100 29,6 3,01 15 31,6 2,83 14 35,2 2,55 13
5
Ejemplo 6
A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) en agua para inyección, se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución
10 acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Contenido acuoso: 0,31%.
El patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada era idéntico al del Ejemplo 5.
Método de liofilización 20
1.
Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -5°C y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3. Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron 25 los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos) y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 30 horas.
5.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 20°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 2 horas.
30 6. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 40°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 12 horas.
Ejemplo 7
35 A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) en agua para inyección (180 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8
40 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,12%.
El patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada era idéntico al del Ejemplo 5.
45 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -10°C y se mantuvieron los 50 viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3.
Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos) y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 48 horas.
55 5. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 20°C y se mantuvieron los viales a la misma presión y temperatura durante 2 horas.
imagen8
Contenido acuoso: 0,16%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
5 Ejemplo 11
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (440 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para
10 inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (688 ml) agua para inyección (1.376 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Contenido acuoso: 0,17%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 12
20 A una suspensión de Compuesto A (24,0 g) en agua para inyección (140 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 6,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 960 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de
25 membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,5). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,20%.
30 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 13
35 A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la
40 preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,27%.
45 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 14
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una
55 preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,27%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 60
Ejemplo 15
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,4). Se llenó cada vial con la
5 preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,10%.
10 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 16
A una suspensión de Compuesto A (12,0 g) y L-leucina (2,00 g) en agua para inyección (380 ml), se le añadió una
15 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 480 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una
20 preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,06%.
En el patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada, se observaron los mismos picos que los 25 del cristal de Sal A anhidrato observados en el Ejemplo 5.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 17
30 A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1.000 ml. Se añadió a la solución (160 ml) taurina (2,00 g) y se disolvió.
35 A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,22%.
40 En el patrón de difracción de rayos X del polvo de la preparación liofilizada, se observaron los mismos picos que los del cristal de Sal A anhidrato observados en el Ejemplo 5.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 45
Ejemplo 18
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml) y se añadió L-histidina (0,10 g) para obtener una solución. Se liofilizaron los viales y se cerraron después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
55 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
2. Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -10°C y se mantuvieron los 60 viales a la misma temperatura durante 24 horas.
3.
Se enfrió la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de -55°C o inferior y se mantuvieron los viales a la misma temperatura durante 2 horas.
4.
Se aumentó la temperatura de los viales hasta una temperatura de anaquel de 10°C a vacío (50 Pa o menos)
imagen9
g), para obtener una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 5
Ejemplo 24
A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una 10 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1.600 ml) y se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m, para obtener una preparación líquida. Se añadió a la solución (240 ml) L-isoleucina (0,20 g), para obtener una solución (pH 6,9). Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
15 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 25
20 A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1.600 ml), para obtener una preparación líquida. Se añadió a la solución (600 ml) L-isoleucina (2,50 g) y se disolvió. A
25 continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,12%.
30 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 26
35 A una suspensión de Compuesto A (67,5 g) en agua para inyección (400 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 900 ml. Se añadió a la solución (800 ml) agua para inyección (1600 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación
40 líquida. Se añadió a la preparación líquida (96 ml) L-valina (0,41 g) y se obtuvo una solución (pH 6,9). Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 45
Ejemplo 27
A una suspensión de Compuesto A (24,0 g) en agua para inyección (780 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una
50 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 960 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se añadió a la preparación líquida (72 ml) DLmetionina (0,30 g) y se obtuvo una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
55 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 28
60 A una suspensión de Compuesto A (30,0 g) y urea (5,00 g) en agua para inyección (150 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 400 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través
de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,5). Se llenó cada vial con la preparación líquida (8 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
5 Contenido acuoso: 0,89%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 7.
Ejemplo 29
10 A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (440 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (688 ml) agua para inyección (1376
15 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se añadió a la preparación líquida (106 ml) polisorbato 80 (35,0 mg) y se obtuvo una solución. Se llenó cada vial con la solución (24 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
20 Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo 30
A una suspensión de Compuesto A (25,0 g) en agua para inyección (800 ml), se le añadió una solución acuosa de 1
25 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (600 ml) polietilenglicol 400 (2,60 g) y se disolvió. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 7,0). Se llenó cada vial con la preparación líquida (24 ml), se liofilizó y se cerró después de
30 manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un cristal.
Contenido acuoso: 0,02%.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9. 35
Ejemplo 31
A una suspensión de Compuesto A (75,0 g) en agua para inyección (420 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una 40 solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 7,0. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 1000 ml. Se añadió a la solución (264 ml) agua para inyección (726 ml). A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 6,9). Se llenó cada vial con la preparación líquida (30 ml) y se añadió dextrano 40 (0,30 g) para obtener una solución. Se liofilizaron los viales y se cerraron después de manera hermética al aire, para obtener una
45 preparación liofilizada de un cristal.
Método de liofilización: el mismo que en el Ejemplo 9.
Ejemplo comparativo 1
50 A una suspensión de Compuesto A (13,8 g) en agua para inyección (50 ml), se le añadió una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio y se agitó la mezcla para disolver el Compuesto A. A continuación, se volvió a añadir una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido de sodio para ajustar el pH a 8,5. Se añadió a la solución agua para inyección, para obtener un volumen total de 161 ml. A continuación, se filtró la mezcla a través de un filtro de
55 membrana de 0,22 m para obtener una preparación líquida (pH 8,4). Se llenó cada vial con la preparación líquida (7 ml), se liofilizó y se cerró después de manera hermética al aire, para obtener una preparación liofilizada de un producto amorfo.
Contenido acuoso: 2,2%. 60 Método de liofilización
1. Se enfriaron los viales a una temperatura de anaquel de -60°C para congelar el contenido.
imagen10
imagen11
preparación que contenía dextrano 40 como aditivo (Ejemplo 31) está en todos los casos dentro del rango de los 20 segundos, y estas preparaciones exhiben una solubilidad mucho mayor que un producto amorfo.
Ejemplo de ensayo 2: Estabilidad (1)
5 Se dejó que las preparaciones de los Ejemplos 1, 7, 9, 10, 11, 12, 25, 28 y 29 reposaran a 60°C durante 1 mes y se observó entonces su aspecto. Como resultado, no se observó ningún cambio de aspecto.
Ejemplo de ensayo 4: Estabilidad (2)
10 Se irradiaron las preparaciones de los Ejemplos 1, 10, 15, 16 y 22 y del Ejemplo comparativo 1 (1.200.000 1x · h) mediante una lámpara D65 (FLR20S-D-EDL-D65/M) y se observó luego su aspecto. Como resultado, no se observó ningún cambio de aspecto en las preparaciones de los Ejemplos 1, 10, 15, 16 y 22, mientras que la preparación del Ejemplo comparativo 1 se volvió de color naranja-amarillo.
15
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (hidrato 1) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida.
20 La Fig. 2 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 3 es un patrón de difracción de rayos X del polvo de un cristal de una sal sódica (anhidrato) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 4 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 1) de 6-fluoro-3
25 hidroxi-2-pirazinocarboxamida. La Fig. 5 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida (se redujo el peso de agua (1,5 equivalentes)). La Fig. 6 es un patrón de análisis termogravimétrico de un cristal de una sal sódica (hidrato 2) de 6-fluoro-3hidroxi-2-pirazinocarboxamida (se redujo el peso de agua (2 equivalentes)).
30
Aplicabilidad industrial
Una preparación llenada con un cristal de una sal sódica de 6-fluoro-3-hidroxi-2-pirazinocarboxamida de la presente invención es superior en cuanto a solubilidad y es útil como preparación inyectable. 35

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  1. imagen1
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