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KR102643275B1 - 카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이의 용도 - Google Patents

카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이의 용도 Download PDF

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KR102643275B1
KR102643275B1 KR1020207005652A KR20207005652A KR102643275B1 KR 102643275 B1 KR102643275 B1 KR 102643275B1 KR 1020207005652 A KR1020207005652 A KR 1020207005652A KR 20207005652 A KR20207005652 A KR 20207005652A KR 102643275 B1 KR102643275 B1 KR 102643275B1
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South Korea
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disorder
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피온 헐리
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재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
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Abstract

본 발명은 카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이를 사용하여 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이의 용도
우선권에 대한 진술
본 발명은 2017년 7월 31일자로 미국 출원된 가출원 번호 제62/539,088호에 대해 35 U.S.C. § 119(e) 하에 우선권을 주장하며, 이들 각각의 내용은 본원에 참조로 인용된다.
기술분야
본 발명은 카바모일 페닐알라니놀 유사체 및 이를 사용하여 장애를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
(R)-2-아미노-3-페닐프로필 카바메이트(APC)는 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 기면증, 피로, 우울증, 양극성 장애, 섬유근육통, 및 기타를 포함하는, 다양한 장애의 치료에 유용한 것으로 입증된 페닐알라닌 유사체이다. 예를 들어, 미국 특허 제8,232,315호; 제8,440,715호; 제8,552,060호; 제8,623,913호; 제8,729,120호; 제8,741,950호; 제8,895,609호; 제8,927,602호; 제9,226,910호; 및 제9,359,290호 및 미국 공보 제2012/0004300호 및 제2015/0018414호를 참조한다. APC (또한 다른 이름을 갖는) 및 관련 화합물을 제조하기 위한 방법은 미국 특허 제5,955,499호; 제5,705,640호; 제6,140,532호 및 제5,756,817호에 찾을 수 있다. 모든 상기 특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해 이의 전문이 참조로 인용된다.
본 발명은 APC의 유사체 및 이를 사용하여 장애를 치료하는 방법을 제공함에 의해 당업계에서의 단점을 극복한다.
본 발명은 유사한 생리학적 활성을 갖는 APC의 유사체의 개발에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X는 CH2, O, NH, 또는 S이고;
Y는 C=O, C=S, 또는 SO2이고;
R은 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 트리플루오로메틸, 또는 C1-4 티오알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단, R은 x가 2 또는 3인 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 아미드, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 및 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
또는 R1 및 R2은 연결되어 알킬 또는 아릴 그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 사이클릭 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않고;
여기서, Y가 C=O인 경우, X는 O가 아니다.
본 발명의 또 다른 양상은 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물) 및 본 발명의 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양상은 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증, 탈력 발작, 과도한 주간 졸림증, 약물 중독, 성적 기능부전, 피로, 섬유근육통, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 양극성 장애, 비전형적 우울증, 보행 동결, 온건한 인지 손상, 신경원성 기립성 고혈압, 폭식 장애, 또는 비만으로부터 선택되는 장애 또는 병태를 치료하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 금연을 촉진시키는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 대상체에게 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여함으로써 장애 또는 병태를 치료하거나 금연을 촉진시킴을 포함한다.
본 발명은 본원의 도면 및 하기된 명세서에서 보다 상세하게 설명된다.
본 발명은 상이한 형태로 구현될 수 있고 본원에 제시된 구현예에 제한되는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 오히려, 이들 구현예는 당업자에게 본 발명의 완전한 범위를 대표하는 것으로서 본 발명의 양상을 예시하기 위해 제공된다. 예를 들어, 하나의 구현예와 관련하여 설명되는 특성들은 다른 구현예에 혼입될 수 있고, 특정 구현예와 관련하여 설명되는 특성들은 상기 구현예로부터 결실될 수 있다. 추가로, 본원에 제안된 구현예에 대한 수많은 변화 및 부가는 본 발명으로부터 벗어나지 않는, 본원의 개시내용의 관점에서 당업자에게 자명할 것이다.
달리 정의되지 않는 경우, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에서 본 발명의 기재에 사용되는 용어는 단지 특정 구현예를 기재하기 위한 것이고 본 발명을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
맥락에서 달리 지적되지 않는 경우, 구체적으로 본원에 기재된 발명의 다양한 특성들이 임의의 조합으로 사용될 수 있는 것으로 의도된다.
더욱이, 본 발명은 또한 본 발명의 일부 구현예에서, 본원에 제시된 임의의 특성 또는 특성들의 조합은 배제되거나 생략될 수 있다.
설명을 위해, 명세서가, 복합체가 성분 A, B 및 C를 포함하는 것으로 진술하는 경우, 구체적으로 임의의 A, B 또는 C, 또는 이의 조합이 단독으로 또는 임의의 조합으로 생략되고 청구되지 않을 수 있는 것으로 의도된다.
본원에 언급된 모든 공개 공보, 특허 출원, 특허 및 다른 참조문헌들은 모든 목적을 위해 이들의 전문이 참조로 인용된다.
본원에 사용된 바와 같이, "a," "an," 또는 "the"는 하나 또는 하나 초과를 의미할 수 있다. 예를 들어, "a" 세포는 단일 세포 또는 복수의 세포를 의미할 수 있다.
또한, 본원에 사용된 바와 같이, "및/또는"은 대안 ("또는")으로 해석되는 경우 조합의 부재 뿐만 아니라 연합된 열거된 항목들중 하나 이상의 임의의 및 모든 가능한 조합을 언급하고 포괄한다.
추가로, 본 발명의 화합물 또는 제제의 양과, 용량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 언급하는 경우 본원에 사용된 바와 같은 용어 "약"은 특정된 양의 ± 10%, ± 5%, ± 1%, ± 0.5%, 또는 심지어 ± 0.1%의 변화를 포괄하는 것으로 의미된다.
본 발명의 조성물에 적용된 바와 같은 용어 "필수적으로 이루어진" (및 문법적 변형어구)은 조성물이 추가의 성분들이 실질적으로 조성물을 변화시키지 않는 한 추가의 성분들을 함유할 수 있음을 의미한다. 조성물에 적용된 바와 같은 용어 "실질적으로 변화된"은 언급된 성분들로 이루어진 조성물의 효과와 비교하여 조성물의 치료학적 효과에서 적어도 약 20% 이상의 증가 또는 감소를 언급한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 대상체의 병태(예를 들어, 하나 이상의 증상에서)의 개선, 병태의 진행의 지연 또는 감소, 장애의 발병의 예방 또는 지연 및/또는 임상적 파라미터, 질환 또는 질병에서의 변화를 포함하는, 장애, 질환 또는 질병 등을 앓는 대상체에게 예를 들어, 이로운 효과일 수 있는 조절 효과를 부여하는 본 발명의 조성물, 화합물 또는 제제의 양을 언급한다. 예를 들어, 치료학적 유효량 또는 유효량은 대상체에서 병태를 적어도 5%, 예를 들어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 35%, 적어도 40%, 적어도 45%, 적어도 50%, 적어도 55%, 적어도 60%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 적어도 95%, 또는 적어도 100%까지 개선시키는 조성물, 화합물 또는 제제의 양을 언급할 수 있다.
"치료한다" 또는 "치료하는" 또는 "치료"는 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 대상체의 병태(예를 들어, 하나 이상의 증상에서)의 개선, 병태의 진행의 지연 또는 감소, 및/또는 임상적 파라미터, 질환 또는 질병에서의 변화를 포함하는, 장애, 질환 또는 질병 등을 앓는 대상체에게 예를 들어, 이로운 효과일 수 있는 조절 효과를 부여하는 임의의 유형의 작용을 언급한다.
"APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애"는 대상체로의 APC의 투여가 대상체 내 장애의 하나 이상의 증상의 치료를 유도하는 임의의 장애를 언급한다. 장애의 예는 상기 인용된 특허 문헌에서 보여진다.
본원에 사용된 바와 같은 "약제학적으로 허용되는"은 생물학적으로 또는 다르게 바람직하지 않을 수 있는 것이 아닌 물질을 의미하고, 즉, 상기 물질은 본 발명의 조성물과 함께 개체에 투여될 수 있고, 실질적으로 해로운 생물학적 효과를 유발하지 않거나 이것이 함유된 조성물의 임의의 다른 성분들과 해로운 방식으로 상호작용하지 않는다. 상기 물질은 당업자에게 널리 공지된 바와 같이, 대상체에서 활성 성분의 임의의 분해를 최소화하고 대상체에서 임의의 부작용을 최소화하기 위해 자연스럽게 선택된다 (문헌참조: 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science; 21st ed. 2005).
"동시에"는 조합 효과를 생성하기에 충분히 시간상 근접해 있음을 의미한다(즉, 동시에(concurrently)는 동시에(simultaneously)일 수 있거나, 서로 간의 전 또는 후에 짧은 시간 내에 2개 이상의 이벤트가 일어날 수 있다). 일부 구현예에서, "동시에(concurrently)" 2개 이상의 성분들의 투여는 2개의 화합물이 하나의 존재가 다른 것의 생물학적 효과를 변화시키는 시간상으로 충분히 근접하게 투여됨을 의미한다. 2개의 화합물은 동일하거나 상이한 제형으로 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 시간상 동일한 시점에 그러나 상이한 해부학적 부위에서 또는 상이한 투여 경로를 사용하여, 투여 전에 화합물들을 혼합함에 의해 또는 화합물 들을 2개의 상이한 제형으로 투여함에 의해 수행될 수 있다.
용어 "알킬"은 1-12개 탄소 원자, 예를 들어, 1-8, 1-6, 또는 1-4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 쇄를 지칭한다. 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
"치환된 알킬"이란 알킬의 원자가 예를 들어, 탄소, 질소, 황, 산소, 규소 또는 할로겐 원자로 치환되거나 대안적으로 질소, 황, 산소 또는 할로겐 원자로 치환된 알킬을 의미한다. 상기 용어는 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬 그룹 상의 치환체를 포함한다.
"치환된 알킬"에서 알킬 그룹의 임의의 원자에 부착될 수 있는 치환체의 예는 사이클릴 그룹, 헤테로사이클릴 그룹; 아릴 그룹, 헤테로아릴 그룹, 아미노 그룹, 아미도 그룹, 니트로 그룹, 시아노 그룹, 아지드 그룹, 하이드록시 그룹, 알콕시 그룹, 아실옥시 그룹, 티오알콕시 그룹, 아실 티오알콕시 그룹, 할로겐 그룹, 설포네이트 그룹, 설폰아미드 그룹, 에스테르 그룹, 카복실산, 산소 (예를 들어., 카보닐 그룹), 및 황 (예를 들어, 티오카보닐 그룹)을 포함한다. 치환체는 또한 분자에 개선된 수-용해도를 부여하는 임의의 화학적 기능성 그룹(예를 들어, 카복실산, 카복실산 에스테르, 카복스아미도, 모르폴리노, 피페라지닐, 이미다졸릴, 티오모르폴리노, 또는 테트라졸릴 그룹; 둘다 비치환되고 치환된)을 포함한다.
용어 "할로" 및 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드의 임의의 라디칼을 언급한다.
용어 "알콕시"는 상기 정의된 바와 같이 산소가 알킬 또는 치환된 알킬에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "티오알콕시"는 상기 정의된 바와 같이 황이 알킬 또는 치환된 알킬에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 3-8개 탄소 원자, 예를 들어, 3-6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 포화된 카보사이클릭 그룹을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 방향족 5-8원 모노사이클릭 또는 8-12원 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 여기서, 각각의 환의 0, 1, 2, 또는 3개의 원자들은 치환체에 의해 치환될 수 있다. 용어는 또한 방향족 바이사이클릭 환 시스템을 포함하고, 여기서, 수소 원자는 환들 중 하나(예를 들어, 부분적으로 포화된 환)에서 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소들에 부가되었다. 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸 등을 포함한다.
용어 "아릴알킬"은 상기 정의된 바와 같이 아릴 그룹이 알킬 또는 치환된 알킬에 결합된 것을 지칭한다.
용어 "헤테로사이클"은 방향족 또는 비방향족 5-8원 모노사이클릭 또는 8-12원 바이사이클릭 환 시스템을 언급하고, 이는 모노사이클릭인 경우 1-3개 헤테로원자를 포함하고 바이사이클릭인 경우 1-6개 헤테로원자를 포함하고, 상기 헤테로원자는 O, N, 또는 S로부터 선택되고, 여기서, 각각의 환의 0, 1, 2 또는 3개의 원자들은 치환체에 의해 치환될 수 있다. 용어는 또한 방향족 및 비방향족 바이사이클릭 환 시스템을 포함하고, 여기서, 수소 원자는 환들 중 하나(예를 들어, 부분적으로 포화된 환)에서 1개, 2개 또는 3개의 환 탄소들에 부가되었다. 헤테로사이클 그룹의 예는 피리딜, 푸릴 또는 푸라닐, 벤조푸라닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피리미디닐, 티오페닐 또는 티에닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디하이드로퀴놀리닐, 디하이드로이소퀴놀리닐, 나프티리디닐, 디하이드로나프티리디닐, 퀴나졸리닐, 인돌릴, 인다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사지닐, 벤조옥사지닐, 옥사졸릴, 벤조옥사졸릴, 디하이드로벤조디옥시닐 등을 포함한다.
아릴 및 헤테로아릴 그룹의 적합한 치환체는 알킬 그룹에 대한 치환체와 동일하다.
본 발명은 균등하거나 유사한 생물학적 및 치료학적 활성을 갖는 것으로 예상되는 APC의 유사체의 동정 및 특징 분석에 관한 것이다. APC 유리 염기의 구조는 하기에 나타낸다.
따라서, 본 발명의 하나의 양상은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
X는 CH2, O, NH, 또는 S이고;
Y는 C=O, C=S, 또는 SO2이고;
R은 임의로 치환된 C1-8 알킬, 할로겐, 임의로 치환된 C1-4 알콕시, 시아노, 하이드록시, 임의로 치환된 트리플루오로메틸, 또는 C1-4 티오알콕시이고;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고, 단, R은 x가 2 또는 3인 경우 동일하거나 상이할 수 있고;
R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소, 임의로 치환된 C1-8 알킬, 임의로 치환된 아미드, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 및 임의로 치환된 C3-7 사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나;
R1 및 R2는 연결되어 알킬 또는 아릴 그룹으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 사이클릭 화합물은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되지 않고;
여기서, Y가 C=O인 경우, X는 O가 아니다.
일부 구현예에서, X는 CH2, O, 또는 NH이거나; X는 CH2, O, 또는 S이거나; X는 CH2, NH, 또는 S이거나; X는 O, NH, 또는 S이거나; X는 CH2 또는 S이거나; X는 CH2 또는 NH이거나; X는 CH2 또는 O이거나; X는 O 또는 S이거나; X는 NH 또는 S이거나; X는 O 또는 S이거나; X는 O 또는 NH이거나; X는 CH2이거나; X는 O이거나; X는 NH이거나; X는 S이다.
일부 구현예에서, Y는 C=O 또는 SO2이거나; Y는 C=O 또는 C=S이거나; Y는 C=S 또는 SO2이거나; Y는 C=O이거나; Y는 C=S이거나; Y는 SO2이다.
일부 구현예에서, R1 또는 R2는 C(O)NR3R4이고, 여기서, R3 및 R4는 독립적으로 수소, 1 내지 8개 탄소 원자의 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴알킬, 또는 3 내지 7개 탄소 원자의 임의로 치환된 사이클로알킬이거나; R3 및 R4는 연결되어 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 구성원으로 임의로 치환된 5 내지 7원 헤테로사이클을 형성할 수 있고, 여기서, 상기 헤테로사이클은 1 내지 2개의 질소 원자 및 0 내지 1개의 산소 원자를 포함할 수 있고, 여기서, 상기 질소 원자는 서로 또는 산소 원자와 직접적으로 연결되어 있지 않다. 일부 구현예에서, R1 또는 R2은 C(O)NH2이다. 미국 출원 번호 제62/404,917호를 참조하고, 이의 내용은 전문이 본원에 참조로 인용된다.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 Ia의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 II의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
특정 구현예에서, 화학식 II의 화합물은 화학식 IIa의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 III의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
W는 CH2 또는 NH이다.
특정 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IIIa의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 IIIa의 구조 내에 화합물의 예는 제한 없이 화합물 1 및 2를 포함한다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 화학식 III의 화합물은 화학식 IV의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
W는 CH2 또는 NH이다.
특정 구현예에서, 화학식 IV의 화합물은 화학식 IVa의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
W는 CH2 또는 NH이다.
화학식 IVa의 구조 내에 화합물의 예는 제한 없이 화합물 3 및 4를 포함한다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 화학식 I의 화합물은 화학식 V의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염, 여기서:
Z는 O 또는 S이고;
Y는 C=O, C=S, 또는 SO2이고;
여기서, Y가 C=O인 경우, Z는 O가 아니다.
특정 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 Va의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 IVa의 구조 내에 화합물의 예는 제한 없이 화합물 5, 6 및 7을 포함한다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
일부 구현예에서, 화학식 V의 화합물은 화학식 VI의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
특정 구현예에서, 화학식 VI의 화합물은 화학식 VIa의 구조를 갖는다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
화학식 IVa의 구조 내에 화합물의 예는 제한 없이 화합물 8, 9 및 10을 포함한다:
또는 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염.
본원에 제공된 화합물, 제형 및 단위 투여형은 예를 들어, 본 발명의 화합물, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 상기 화합물의 토토머, 용매화물 및 복합체를 포함하는 이성체의 속방출, 조절 방출 및/또는 지연 방출을 성취하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 적합한 염은 제한 없이, 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글리콜레이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 하이드록시나프토에이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트 및 운데카노에이트를 포함한다. 이들 자체가 약제학적으로 허용되는 것이 아닌, 옥살산과 같은 다른 산은 본 발명의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 수득하는데 중간체로서 유용한 염의 제조에 사용될 수 있다. 특정 구현예에서, 상기 염은 하이드로클로라이드 염이다.
본원의 화학식의 화합물은 본원에서 임의의 염기성 질소-함유 그룹의 4급화(quaternization)를 갖는 것들을 포함한다.
본원에서의 논의는 간략하게 하기 위해 입체이성 또는 중수소 원자의 첨가와 관련 없이 제공된다. 당업자는 본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심을 함유함에 따라서 라세미체 및 라세미 혼합물 및 단일 광학 이성질체로서 존재할 수 있음을 인지할 것이다. 이들 화합물의 모든 상기 이성질체 및 중수소화된 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다. 일부 구현예에서, 상기 화합물은 단일 입체 이성질체, 또는 하나의 입체 이성질체가 예를 들어, 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 이상까지 주로 존재하는 혼합물의 형태로 있다.
본원에서의 논의는 또한 다형체, 수화물, 클라트레이트(clathrate), 용매화물, 내포 화합물, 이성질체 또는 다른 형태의 화합물과 관련 없이 제공된다. 이들 화합물의 모든 형태는 명백하게 본 발명에 포함된다.
추가로, 본 발명의 화합물은 생체내 활성 화합물로 전환되는, 화합물의 전구약물을 포함한다. 예를 들어, 상기 화합물은 세포 투과성(예를 들어, 극성 그룹의 에스테르화에 의해)을 증진시키기 위해 변형될 수 있고 이어서 세포 효소에 의해 전환되어 활성제를 생성할 수 있다. 전구약물으로서 하전되거나 반응성 모이어티를 차폐시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다(문헌참조: 예를 들어, P.Korgsgaard-Larsen and H.Bundgaard, A Textbook of Drug Design and Development, Reading U.K., Harwood Academic Publishers, 1991).
용어 "전구약물"은 생체내에서 신속하게 전환되어, 예를 들어, 혈중 가수분해에 의해 상기 화학식의 모 화합물을 생성하는 화합물을 언급한다(문헌참조: 예를 들어, T.Higuchi and V.Stella, Prodrugs as Novel delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S.Symposium Series and in Edward B.Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, 상기 문헌 둘 다는 본원에 참조로 인용된다). 또한 하기 미국문헌을 참조한다: 미국 특허 제6,680,299호. 예시적인 전구약물은 대상체에 의해 본원에 기재된 바와 같은 화합물의 활성을 갖는 활성 약물로 생체내 대사되는 전구약물을 포함하고, 여기서, 상기 전구약물은 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우 알콜 또는 카복실산 그룹의 에스테르이거나; 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우 아민 그룹 또는 카복실산 그룹의 아미드이거나; 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우 아민 그룹의 우레탄이거나; 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우, 알콜 그룹의 아세탈 또는 케탈이거나; 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우 아민 그룹의 N-마니쉬 염기 또는 이민이거나; 상기 그룹이 화합물 내에 존재하는 경우, 예를 들어, 하기 미국 문헌에 기재된 바와 같이 카보닐 그룹의 쉬프 염기, 옥심, 아세탈, 에놀 에스테르, 옥사졸리딘 또는 티아졸리딘이다: 미국 특허 제6,680,324호 및 미국특허 제6,680,322호.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는 전구약물" (및 유사 용어)은 완전한 의학적 판단 범위 내에서 사람 및/또는 다른 동물과 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 접촉시키는데 사용하기 위해 적합하고, 합당한 위험/이득 비율에 따르고, 이들의 의도된 용도를 위해 효과적인 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 경우에 따라 본 발명의 화합물의 쌍성 이온 형태를 언급한다.
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 의해서 및 실시예에 기재된 바와 같이 합성될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상은 본 발명의 화합물을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 투여형에 관한 것이다. 일부 구현예에서, 상기 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다. 일부 구현예에서, 투여형은 경구 투여형, 예를 들어, 정제 또는 캡슐, 예를 들어, 속방출 투여형이다.
일부 구현예에서, 상기 투여형은 정제의 대상체로의 투여 후 15분 미만의 기간 내에 여기에 함유된 본 발명의 화합물의 적어도 85%, 예를 들어, 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99%를 방출하는 속방출 정제이다.
속방출 제형을 포함하는 본 발명의 화합물의 제형은 예를 들어, 충전된 캡슐, 압축된 정제 또는 캐플렛과 같은 경구 투여용으로 적합한 단위 투여형, 또는 통상적인 기술을 사용하는 경구 투여용으로 적합한 다른 투여형으로 프로세싱될 수 있다. 기재된 바와 같이 제조된 속방출 투여형은 미리 선택된 간격 상에 화합물의 치료학적 수준을 달성하고 유지하기 위해 경구 투여용으로 채택될 수 있다. 특정 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 속방출 투여형은 원형, 타원형, 직사각 실린더형 또는 다각형을 포함하는 임의의 목적하는 형태 및 크기의 고체 경구 투여 형태를 포함할 수 있다. 하나의 상기 구현예에서, 속방출 투여형의 표면은 편평하거나, 원형이거나, 오목형이거나 볼록형일 수 있다. 일부 구현예에서, 제형은 이의 전문이 본원에 참조로 인용되는 미국 출원 제62/383,818호에 기재된 고체 경구 투여형일 수 있다.
특히, 속방출 제형이 정제로서 제조되는 경우, 속방출 정제는 비교적 큰 퍼센트 및 절대량의 화합물을 함유하고 따라서 대량의 액체 또는 액체/고체 현탁액을 섭취할 필요를 대체함에 의해 환자 순응도 및 편의성을 개선시키는 것으로 예상된다. 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 속방출 정제는 경구 섭취에 의해, 예를 들어, 인접한 간격으로 투여되어 치료학적 유효량의 화합물을 비교적 단시간 내에 대상체에게 제공할 수 있다.
경우에 따라, 속방출 투여형의 외부 표면은 예를 들어, 당업계에 공지된 재료 및 방법을 사용하여 컬러 코트 또는 수분 장벽 층으로 코팅시킬 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 유효량의 하나 이상의 투여형을 투여함에 의해, APC에 의한 치료에 순응하는 병태를 치료하는 방법이 본원에 기재되어 있다. 예를 들어, 본 발명의 투여형은 이를 필요로 하는 대상체에서 기면증, 탈력 발작, 과도한 주간 졸림증, 특발성 과다수면증, 약물 중독, 성 기능부전(예를 들어, 성욕저하 장애), 피로, 섬유근육통, 주의력 결핍/과잉행동 장애 (ADHD) (예를 들어, 치료-내성 ADHD), 하지 불안 증후군, 우울증, 양극성 장애, 비전형적 우울증, 폭식 장애, 또는 비만의 치료를 필요로 하는 대상체를 치료하거나 이를 필요로 하는 대상체에서 금연을 촉진시킴으로써 장애 또는 병태를 치료하거나 금연을 촉진시키기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,232,315호; 제8,440,715호; 제8,552,060호; 제8,623,913호; 제8,729,120호; 제8,741,950호; 제8,895,609호; 제8,927,602호; 제9,226,910호; 제9,359,290호; 및 제9,610,274호 및 하기 미국 공개 공보를 참조한다: 공개 공보 제2015/0018414호; 이들의 각각은 치료될 장애와 관련하여 이의 전문이 참조로 인용된다.
특정 구현예에서, 과도한 주간 졸림증은 특발성 과다수면증, 폐쇄 수면 무호흡, 다발성 경화증, 비전형적 우울증 또는 약물 관련 과도한 졸림증 (DAES)과 관련된다.
특정 구현예에서, 상기 피로는 다발성 경화증, 암 또는 기타 병태와 관련된다.
일부 구현예에서, 상기 장애 또는 병태는 다발성 경화증, 비전형적 우울증 또는 DAES이다.
일부 구현예에서, 상기 방법은 대상체, 예를 들어, 약한 인지 장애를 갖는 대상체에서 인지를 개선시키기 위해 사용된다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 장애의 다발성 증상을 치료할 수 있다. 이의 예는 제한 없이 ADHD(여기서, 상기 화합물은 과도한 졸림증 및 불면증과 같은 ADHD 증상을 개선시킬 수 있다); 비전형적 우울증 (여기서, 상기 화합물은 과도한 졸림증 및/또는 우울증 증상을 개선시킬 수 있다); 및 다발성 경화증 (여기서, 상기 화합물은 과도한 졸림증 및/또는 피로를 개선시킬 수 있다)을 포함한다.
본원에 기재된 투여형은 또한 다수의 속방출 정제 또는 캡슐을 포함하는 별도로 팩키징된 컨테이너를 포함하는 키트로서 제공될 수 있고, 상기 정제 또는 캡슐은 개별적으로 포일 포장에 또는 블리스터 팩에서와 같이 개별적으로 팩키징될 수 있다. 정제 또는 캡슐은 건조제 또는 물의 침투를 예방하기 위한 다른 재료가 존재하거나 부재인 많은 형태로 팩키징될 수 있다. 인쇄된 라벨링과 같은 지시 자료 또는 수단은 또한 예를 들어, 미리 선택된 시기 동안 생체내 목적하는 수준의 화합물을 생성하여 미리 선택된 병태를 치료하기 위해 미리 선택된 시기 동안 순차적으로 및/또는 미리 선택된 간격으로 이들의 투여를 위해 포함될 수 있다.
약 1 내지 약 2000 mg의 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 하루 용량은 본원에 기재된 치료학적 결과를 성취하기 위해 투여될 수 있다. 예를 들어, 단일 또는 분할 용량으로 약 10-1000 mg, 예를 들어, 약 20-500 mg의 하루 용량이 투여된다. 일부 구현예에서, 하루 용량은 약 0.01 내지 약 150 mg/kg 체중, 예를 들어, 약 0.2 내지 약 18 mg/kg 체중일 수 있다.
본 발명의 하나의 구현예에서, 본 발명의 화합물은 장애 또는 병태를 치료하기 위해 요구되는 바와 같이 대상체에 투여된다. 상기 화합물은 연속적으로 또는 간헐적으로 투여될 수 있다. 하나의 구현예에서, 상기 화합물은 하루 1회 초과, 예를 들어, 하루 2, 3, 또는 4회, 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 마다 1회로 대상체에 투여된다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 주당 1회 이하, 예를 들어, 2주 마다 1회 이하, 1개월 마다 1회, 2개월 마다 1회, 3개월 마다 1회, 4개월 마다 1회, 5개월 마다 1회, 6개월 마다 1회, 또는 보다 길게 대상체에 투여된다. 추가의 구현예에서, 상기 화합물은 2개 이상의 상이한 스케줄, 예를 들어, 처음에는 보다 빈번하게(예를 들어, 특정 수준으로 증강시까지, 예를 들어, 하루 1회 이상) 및 이어서 덜 빈번하게(예를 들어, 주당 1회 이하)을 사용하여 투여된다. 다른 구현예에서, 상기 화합물은 임의의 불연속 투여 용법으로 투여될 수 있다. 하나의 예에서, 상기 화합물은 3일 마다, 4일 마다, 5일 마다, 6일 마다, 7일 마다, 8일 마다, 9일 마다 또는 10일 마다 또는 그 이상의 1회 이하로 투여될 수 있다. 투여는 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 1개월, 2개월, 또는 3개월 또는 그 이상 동안 계속할 수 있다. 임의로, 휴지기 후, 상기 화합물은 동일하거나 상이한 스케줄 하에 투여될 수 있다. 휴지기는 대상체에 대한 화합물의 약역학적 효과에 따라 1주, 2주, 3주 또는 4주 또는 그 이상일 수 있다. 또 다른 구현예에서, 상기 화합물은 특정 수준까지 증강되도록 투여될 수 있고 이어서 일정 수준으로 유지될 수 있고 이어서 테일링 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 하나의 양상에서, 본 발명의 화합물은 추가의 치료학적 제제와 동시에 대상체에게 전달된다. 추가의 치료학적 제제는 화합물과 동일한 조성물로 또는 별도의 조성물로 전달될 수 있다. 추가의 치료학적 제제는 상기 화합물과 비교하여 상이한 스케줄 상에서 또는 상이한 경로에 의해 대상체에게 전달될 수 있다. 추가의 치료학적 제제는 대상체에게 이득을 제공하는 임의의 제제일 수 있다. 추가의 제제는 제한 없이 자극제, 항-정신병제, 항-우울제, 신경 장애에 대한 제제 및 화학치료학적 제제를 포함한다. 동일한 기간 동안 투여될 수 있는 하나의 치료학적 제제는 제조사(Jazz Pharmaceuticals)에 의해 시판되는 Xyrem®이고, 이는 기면증 및 탈력 발작을 치료하기 위해 사용된다. 하기 미국 특허를 참조한다: 미국 특허 제8,952,062호 및 제9,050,302호.
본 발명은 수의과 및 의학적 적용뿐만 아니라 연구에서의 용도를 모색한다. 적합한 대상체는 일반적으로 포유동물 대상체이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 "포유동물"은 사람, 비-사람 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류 (예를 들어, 래트 또는 마우스), 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 사람 대상체는 신생아, 유아, 청소년, 성인 및 노인 대상체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
특정 구현예에서, 대상체는 APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애를 갖는 인간 대상체이다. 다른 구현예에서, 본 발명의 방법에 사용되는 대상체는 APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애의 동물 모델이다.
대상체는 본 발명의 방법을 "필요로 하는", 예를 들어, 본 발명의 방법의 치료학적 효과를 필요로 하는 대상체일 수 있다. 예를 들어, 대상체는 APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애를 경험하고, APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애를 갖는 것으로 의심되고/되거나 APC를 사용한 치료에 순응할 수 있는 장애를 경험할 것으로 예상되는 대상체일 수 있고, 본 발명의 방법 및 조성물은 치료학적 및/또는 예방학적 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에서 보다 상세하게 설명된다.
실시예 1:
화합물 합성
화합물 8( 110CR002 )
반응식 1
tert -부틸 ( R )-(1-( 카바모티오일옥시 )-3- 페닐프로판 -2-일) 카바메이트 (1B):미네랄 오일 중 염화나트륨의 60% 분산액(0.36 g, 4.78 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 THF(20 mL)중 화합물 1A(1.0 g.3.98 mmol, 1 당량)에 분획으로 첨가하였다. 1시간 동안 교반시킨 후, 이황화탄소(0.191 g, 4.78 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 추가 시간의 교반 후, 메틸 요오다이드(0.3 mL, 4.78 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고 반응물을 실온으로 가온시켰다. 추가 2시간의 교반 후, 농축된 수산화암모늄(1.6 mL, 7.98 mmol, 2 당량)을 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 반응물을 물(50mL)로 희석하고 디클로로메탄(3 x 50 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 조 화합물 1B를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르 (20mL)중에서 분쇄하여 화?물 1B (0.17 g, 14% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
( R )- O -(2-아미노-3- 페닐프로필 ) 카바모티오에이트 디하이드로클로라이드 (110CR002): 디옥산 중에 4M HCl(0.68 mL, 2.74 mmol, 5 당량)을 순수 화합물 1B (0.17 g, 0.548 mmol, 1 당량)에 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 (20mL)로 희석하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르 (20mL) 중에서 분쇄하고 여과된 고체를 2시간 동안 실온에서 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 110CR003 (140 mg, 93% 수율, 96.9% 순도)을 수득하였다.
화합물 9( 110CR003 )
반응식 2
( R )-2-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3- 페닐프로필 설파메이트 (2B):아세토니트릴 (2mL) 중 설파모일 클로라이드(1.15 g, 9.95 mmol, 2.5 당량) 용액을 0℃에서 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL) 중 화합물 2A(1.0 g, 3.98 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민(2.1 mL, 14.95 mmol, 3.75 당량)의 용액에 적가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 아세토니트릴(2mL) 중 추가의 트리에틸아민(2.1 mL, 14.95 mmol, 3.75 당량) 및 설파모일 클로라이드(1.15 g, 9.95 mmol, 2.5 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 이 시점에서 LCMS는 생성물 대 출발 물질의 3:2의 혼합물임을 지적했다. 아세토니트릴(2mL) 중 추가의 트리에틸아민(2.1 mL, 14.95 mmol, 3.75 당량) 및 설파모일 클로라이드(1.15 g, 9.95 mmol, 2.5 당량)을 0℃에서 첨가하고 반응물을 추가로 6시간 동안 실온에서 교반하였다. LCMS는 생성물 대 출발 물질의 4:1의 혼합물임을 지적했다. 반응물을 포화 중탄산나트륨(5mL)으로 켄칭시키고 실온에서 추가 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄사나트륨(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 생성물은 여전히 용이하게 분리될 수 없는 미반응된 출발 물질을 함유하였다. 아세토니트릴(2mL) 중의 설파모일 클로라이드(1.15 g, 9.95 mmol, 2.5 당량)를 N,N-디메틸아세트아미드(20 mL) 중 조 화합물 2B (0.9 g) 및 트리에틸아민 (2.1 mL, 14.95 mmol, 3.75 당량)의 용액에 0℃에서 적가하였다. 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 상기 반응물을 포화 중탄산나트륨 (5mL)으로 켄칭하였고 반응물을 실온에서 추가의 시간 동안 교반하였다. 반응물을 포화 중탄사나트륨(25mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 AnaLogix 자동화 시스템(Redisep 24 g 실리카 겔 컬럼) 상에서 정제하고, 헵탄 중에 25 내지 50% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 백색 고체로서 화합물 2B(0.37 g, 28% 수율)를 수득하였다.
( R )-2-아미노-3- 페닐프로필 설파메이트 하이드로클로라이드 ( 110CR003 ):디옥산 중에 4M HCl(1.4 mL, 5.6 mmol, 5 당량)을 순수 화합물 2B (0.37 g, 1.12 mmol, 1 당량)에 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 용액을 디에틸 에테르 (20mL)로 희석하고 수득한 현탁액을 여과하였다. 고체를 디에틸 에테르 (20mL) 중에서 분쇄하고 여과된 고체를 2시간 동안 실온에서 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 110CR003 (250 mg, 84% 수율, 97.8% 순도)을 수득하였다.
화합물 3( 110CR007 )
반응식 3
( 벤질 ( R )-(1-페닐-3- 우레이도프로판 -2-일) 카바메이트 ) (3B): 농염산 (0.06 mL, 0.68 mmol, 0.12 당량)을 질소 하에 톨루엔 (150mL) 중에 벤질 (R)-(1-아미노-3-페닐프로판-2-일)카바메이트(1.5 g, 5.28 mmol, 1 당량) 및 우레아(1.26 g, 21.21 mmol, 4 당량)의 용액에 첨가하였다. 밤새 환류시킨 후, LCMS는 반응물이 완료되었음을 지적했다. 반응물을 감압하에 농축시키고, 물 (150 mL)로 희석하고 30분동안 교반하였다. 수득한 고체를 여과하고 물 (25 mL)로 세척하여 백색 고체로서 조 화합물 3B (1.4 g, 4.27 mmol, 80% 수율)를 수득하고 이것은 후속적으로 사용하였다.
(( R )-1-(2-미노-3- 페닐프로필 ) 우레아 ) (3C): 메탄올 (60mL) 중에 화합물 3B (0.5 g, 1.5 mmol, 1 당량) 및 10% 탄소상 팔라듐(0.09 g)을 1시간 동안 30 psi에서 수소화시키고 이 시점에서 LC-MS는 반응이 불완전하였음을 측정하였다. 용액을 여과하고 새로운 촉매(0.09 g)를 첨가하였다. 용액을 추가로 45분 동안 30 psi에서 수소화시켜 완전한 전환을 유도한다. 2개의 동일한 스케일의 반응을 각각 105분 동안 전개하고 둘 다 완전한 전환을 유도한다. 3개의 전개를 조합하고, 메탄올 (50mL)로 세척된 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하게 농축시켜 조 화합물 3C (0.9 g)를 수득하고, 이는 후속적으로 사용하였다.
( R )-1-(2-아미노-3- 페닐프로필 ) 우레아 하이드로클로라이드 ( 110CR007 ): 화합물 3C (0.88 g, 4.58 mmol, 1 당량) 는 디에틸 에테르 (10 mL)로 용해시키고 디옥산 (2.31 mL, 9.27 mmol, 2 당량)중에 4N HCl을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하고 이어서 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 조 화합물 110CR007을 수득하였다. 물질을 에탄올 (30mL) 중의 10% 메탄올로부터 재결정화하여 백색 고체로서 110CR007 (0.163 g, 16% 수율, 93.7% 순도)을 수득하였다.
화합물 4( 110CR009 )
반응식 4
에틸 ( R , E )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 페닐펜트 -2- 에노에이트 (4B):디클로로메탄 (40mL) 중에 화합물 4A (4.0 g, 16.1 mmol, 1 당량) 및 에틸(트리페닐포스-포르아닐리덴)아세테이트(5.6 g, 16.1 mmol, 1 당량)를 밤새 실온에서 교반하였다. 반응물을 감압하에 농축시켜 유기 용매를 제거하고 수득한 잔류물을 AnaLogix 자동화 시스템(40 g Sorbtech 실리카 겔 컬럼) 상에서 정제하고, 헵탄 중에서 50 내지 100% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 백색 고체로서 화합물 4B (4.8 g, 94% 수율)를 수득하였다.
( R , E )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 페닐펜트 -2- 에노산 (4C): 물 (15mL) 중에 수산화리튬(1.4 g, 60 mmol, 4 당량)을 실온에서 THF (60mL) 중의 화합물 4B (4.8 g, 15 mmol, 1 당량)에 첨가하고 반응물을 밤새 교반하였다. 16시간 후, 반응물을 1N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 유기층을 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (50mL)로 세척하고, 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 담크림 고체 (light cream solid)로서 화합물 4C (4.2 g, 97% 수율)를 수득하였고, 이는 후속적으로 사용하였다.
메틸 ( R , E )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 페닐펜트 -2- 에노에이트(4D1):THF (4mL) 중에 이소부틸 클로로포르메이트(1.3 mL, 10 mmol, 1 당량)를 -15℃에서 THF (12mL) 중에 화합물 4C (3.0 g, 10 mmol, 1 당량) 및 N-메틸-모르폴린(1.1 mL, 10 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 교반 30분 후에, LCMS는 무수물 중간체로의 완전한 전환을 지적하였다. 메탄올 (5 mL, 10 mmol, 1 당량) 중의 2M 암모니아는 20분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 -25 내지 -15℃로 유지하였다. 교반 30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(50 mL) 중에 용해시키고 물 (100 mL)로 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (50ml)로 세척하고 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 AnaLogix 자동화 시스템(80g Sorbtech 실리카 겔 컬럼) 상에서 정제하고, 헵탄 중에 25 내지 50% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 백색 고체로서 화합물 4D1(1.1 g, 35% 수율)을 수득하였다.
메틸 ( S )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 페닐펜타노에이트 ( 4D2 ): 메탄올 (40mL) 중의 화합물 4D1 (1.1 g, 3.6 mmol, 1 당량) 및 10%의 탄소상 팔라듐(0.33 g, 50% 습윤)의 혼합물을 실온에서 4시간 동안 40 psi로 수소화시켰다. 혼합물을 메탄올(100mL)로 세척된 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 감압하게 농축시켜 백색 고체로서 화합물 4D2 (1.1 g, 99% 수율)를 수득하였다.
( S )-4-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-5- 페닐펜타노산 ( 4D3 ): 물 (1mL) 중에 수산화리튬(73 mg, 3 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 THF (9mL) 중의 화합물 4B (0.6 g, 2 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 밤새 교반 후, 반응물을 1N 염산을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 유기층을 제거하고 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (25mL)로 세척하고, 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 4D3 (0.56 g, 98% 수율)을 수득하였고, 이는 후속적으로 사용하였다.
tert -부틸 ( S )-(5-아미노-5-옥소-1- 페닐펜탄 -2-일) 카바메이트 (4E): THF (0.5mL) 중에 이소부틸 클로로포르메이트(0.23 mL, 1.8 mmol, 1 당량)를 -15℃에서 THF (1mL) 중에 화합물 4C (0.54 g, 1.8 mmol, 1 당량) 및 N-메틸모르폴린(0.2 mL, 1.8 mmol, 1 당량)의 용액에 적가하였다. 교반 20분 후에, LCMS는 무수물 중간체로의 완전한 전환을 지적하였다. THF (9 mL, 3.6 mmol, 2 당량) 중의 0.4M 암모니아는 20분에 걸쳐 적가하고, 내부 온도를 -25 내지 -15℃로 유지하였다. 교반 30분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 유기 용매를 제거하였다. 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(25 mL) 중에 용해시키고 물 (25 mL)로 세척하였다. 유기층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 25 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 포화 염수 (50mL)로 세척하고, 황화나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 화합물 4E (0.5 g, 93% 수율)를 수득하였고, 이는 후속적으로 사용하였다.
( S )-4-아미노-5- 페닐펜탄아미드 하이드로클로라이드 ( 110CR009 ): 디옥산 중에 4M HCl(6 mL, 25 mmol, 10 당량)을 화합물 4E (0.73 g, 1.12 mmol, 1 당량)에 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반 한 후, 반응물을 디에틸 에테르 (20mL)로 희석하고 6시간 동안 교반하였다. 수득한 현탁액을 여과하고 고체를 디에틸 에테르(20 mL)로 세척하였다. 여과된 고체를 2시간 동안 실온에서 진공하에 건조시켜 백색 고체로서 화합물 110CR009 (340 mg, 60% 수율, 97.9 % 순도)을 수득하였다.
화합물 10( 110CR012 )
반응식 5
tert -부틸 ( R )-(1-( 카바모일티오 )-3- 페닐프로판 -2-일) 카바메이트 (5B): 화합물 5A (0.15 g, 0.56 mmol, 1 당량)는 THF (8mL) 중에 용해시키고 15분 동안 질소를 살포하였다. 트리클로로아세틸 이소시아네이트(0.1 mL, 0.84 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고 용액을 3시간 동안 교반하고, 이 시점에서 TLC (헵탄 중 30% 에틸 아세테이트)는 출발 물질의 부재를 지적하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고 농축된 수산화암모늄(0.15 mL)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, TLC는 반응이 완료되었음을 지적했다. 반응물은 10% 수산화암모늄 (10 mL)으로 세척하였다. 상기 유기층을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 AnaLogix 자동화 시스템 (12 g 실리카 겔 컬럼) 상에서 정제하고, 헵탄 중에 0 내지 30% 에틸 아세테이트의 농도 구배로 용출시켜 화합물 5B를 수득하였다. 상기 반응은 추가로 2회 반복하였다 0.15 g 및 0.18 g). 생성물에 대해 백색 고체로서 화합물 5B (0.35 g, 1.12 mmol, 62.2% 수율)를 수득하였다.
( R )-S-(2-아미노-3- 페닐프로필 ) 카바모티오에이트 하이드로클로라이드 (110CR012): 화합물 5B (0.35 g, 1.12 mmol, 1 당량)는 디옥산 (2mL) 중에서 4N HCl에 용해시켰다. 반응물을 2시간 동안 교반하고 이어서 감압하에 농축시켜 백색 고체로서 조 화합물 110CR012를 수득하였다. 물질을 디에틸 에테르 (15mL) 중에서 분쇄하여 백색 고체로서 110CR012 (0.215 g, 78% 수율, 98.0% 순도)를 수득하였다.
실시예 2:
결합 프로필의 특징 분석
본 발명의 화합물은 APC와 비교하여 약리학적 활성에 대해 시험하였다. 8개 결합 검정은 도파민 수송체(DAT), 노레피네프린 수송체(NET), 세로토닌(5-HT) 수송체 (SERT), 알파2A 아드레날린성 수용체 (알파2A), 알파2C 아드레날린성 수용체(알파2C), D2S 도파민 수용체(D2S), D2L 도파민 수용체(D2L), 및 소포 모노아민 수송체(VMAT2)로의 결합을 포함하는, 각각의 화합물에 대한 결합 프로필을 제공하기 위해 수행하였다. 방사성 표지된 리간드를 사용한 경쟁 결합 검정은 10 μM에서 각각의 화합물을 사용하여 수행하였다. 각각의 표적에 대한 방사성 리간드는 다음과 같다: DAT - BTCP, NET - 니속세틴, SERT - 이미프라민, 알파2A - 요힘빈, 알파2C - 요힘빈, D2S - 7-OH-DPAT, D2L - 메틸스피페론, VMAT2 - 테트라베나진. 수용체 및 수송체의 공급원은 세포막 분획물로 제조하였다. 검정 조건은 표 1에 나타낸다.
결과는 표 2에 나타낸다. 개별 결과들은 표 3에 나타낸다. APC와 화합물 3 및 4의 결합 프로필(도파민 수송체로의 상당한 결합, 다른 수용체 및 수송체로의 최소의 결합)에서의 유사성은 유사한 생물학적 활성을 지적한다. 화합물 8, 9, 및 10은 또한 상당한 도파민 수송체 결합 활성을 가질 뿐만 아니라 아드레날린성 및 도파민성 수용체 및 노르에피네프린 수송체로의 상당한 결합을 나타낸다. 이것은 이들 화합물이 이를 위해 APC가 유용한 동일한 방법에 대해 유용할 수 있고 또한 추가의 치료학적 활성을 가질 수 있다.
이전의 개시내용은 본 발명을 설명하지만 이를 제한하는 것으로서 해석되지 말아야 한다. 본 발명은 여기에 포함될 청구항의 등가물과 함께 하기의 청구항에 의해 한정된다. 본원에 인용된, 모든 공보, 특허 출원, 특허, 특허 공보 및 다른 참조 문헌은 참조문헌이 제공되는 문장 및/또는 문단에서 관련된 교시를 위해 이들의 전문이 참조로 본원에 인용된다.
[표 1]
[표 2] 결합 프로필
[표 3]

Claims (32)

  1. 하기 화합물 1인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화합물 3인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    .
  3. 하기 화학식 Va를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서,
    Z는 S이고;
    Y는 C=S 또는 SO2이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식 VIa를 갖는 것인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:

    여기서,
    Z는 S이고;
    Y는 C=S 또는 SO2이다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    하이드로클로라이드 염인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 기면증, 탈력 발작, 과도한 주간 졸림증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 특발성 과다수면증, 약물 중독, 성적 기능부전, 피로, 섬유근육통, 주의력 결핍/과잉행동 장애, 하지 불안 증후군, 우울증, 양극성 장애, 비전형적 우울증, 폭식 장애 또는 비만으로부터 선택되는 장애 또는 병태의 치료 또는 예방용; 또는 금연 촉진용 약제학적 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 속방출 경구 투여형이고, 정제 또는 캡슐인, 약제학적 조성물 조성물.
  8. 제6항에 있어서, 상기 장애 또는 병태가 기면증, 탈력 발작, 과도한 주간 졸림증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 및 특발성 과다수면증으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제6항에 있어서, 상기 과도한 주간 졸림증이 특발성 과다수면증, 폐쇄성 수면 무호흡증, 다발성 경화증, 비전형적 우울증 또는 약물 관련 과도한 졸림증과 관련이 있는 약제학적 조성물.
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