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JP2024059792A - 非開裂リンカーを介して連結した細胞結合物質メイタンシノイド複合体を用いて特定の細胞集団を標的とする方法、前記複合体、および前記複合体の製造法 - Google Patents

非開裂リンカーを介して連結した細胞結合物質メイタンシノイド複合体を用いて特定の細胞集団を標的とする方法、前記複合体、および前記複合体の製造法 Download PDF

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JP2024059792A
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JP
Japan
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cell
binding agent
maytansinoid
antibody
monoclonal antibody
Prior art date
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Pending
Application number
JP2024025206A
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English (en)
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スティーブス，リタ
Rita Steeves
ルッツ，ロバート
Robert Lutz
チャリ，ラヴィ
Ravi Chari
シェ，ホンシェン
Hongsheng Xie
コフトゥン，イェレナ
Yelena Kovtun
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Immunogen Inc
Original Assignee
Immunogen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
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Abstract

【課題】選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるための方法を提供する。【解決手段】方法は、選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する、前記方法を開示する。前記非開裂リンカーが、下記ＳＭＣＣから誘導されることが好ましい。TIFF2024059792000085.tif51162【選択図】なし

Description

[01]本出願は、２００３年１０月１０日に提出された米国仮特許出願第６０/５０９，
９０１号の利益を主張し、その全開示を参照として援用する。
（発明の技術分野）
[02]本発明に即した方法は、非開裂(non-cleavable)リンカーを介して連結した細胞結
合物質(cell-binding agent)メイタンシノイド複合体を用いて特定の細胞集団を標的とすることに関する。本発明に即したもう１つの方法は、複合体を製造する方法である。本発明に即した組成物は、メイタンシノイドが非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結される、新規の細胞結合物質メイタンシノイド複合体に関する。本発明に即したもう１つの組成物は、新規メイタンシノイドエステルに関する。
（発明の背景）
[03]メイタンシノイドは高い細胞毒性のある薬剤である。メイタンシンは、Kupchan らにより東部アフリカの低木、メイテナス セラタ(Maytenus serrata)より最初に単離され、メトトレキサート、ダウノルビシン、およびビンクリスチンのような従来の癌の化学療法薬より１００倍から１０００倍高い細胞毒性があることが示された（米国特許第３，８６９，１１１号）。その後、いくつかの微生物もまたメイタンシノイド、例えばメイタンシノール(maytansinol)およびメイタンシノールのＣ－３エステルを産生することが発見
された（米国特許第４，１５１，０４２号）。メイタンシノールの合成Ｃ－３エステルおよびメイタンシノールの類似体についても報告された（Kupchan et al., 21 J. Med. Chem. 31-37 (1978); Hiashide et al. 270 Nature 721-722 (1977); Kawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)）。Ｃ－３エステルが調製されたメイタンシノールの類似体の例は、芳香環上（例えばデクロロ）またはＣ－９、Ｃ－１４（例えばヒドロキシル化したメチル基）、Ｃ－１５、Ｃ－１８、Ｃ－２０およびＣ－４，５に修飾を伴うメイタンシノールを含む。
[04]天然に生成されるＣ－３エステルおよび合成Ｃ－３エステルは以下の２つの群に分類することができる：
（ａ）シンプルなカルボン酸を用いてのＣ－３エステル（米国特許第４，２４８，８７０号；４，２６５，８１４号；４，３０８，２６８号；４，３０８，２６９号；４，３０９，４２８号；４，３１７，８２１号；４，３２２，３４８号；および４，３３１，５９８号）、ならびに
（ｂ）Ｎ－メチル－Ｌ－アラニンの誘導体を用いてのＣ－３エステル（米国特許第４，１３７，２３０号および４，２６０，６０８号；およびKawai et al., 32 Chem. Pharm. Bull. 3441-3451 (1984)）。
[05]（ｂ）群のエステルは、（ａ）のエステルよりずっと強い細胞毒性があることが発見された。
[06]メイタンシンは有糸分裂の阻害薬である。in vivo でのＬ１２１０細胞のメイタンシンによる処置は、細胞の６７％を有糸分裂状態に蓄積させることになることが報告された。未処置のコントロール細胞は３．２から５．８％の間の範囲の分裂係数を示すことが報告された（Sieber et al., 43 Bibl. Haematol. 495-500 (1976)）。ウニの卵およびカイ類の卵による実験は、メイタンシンが微小管タンパク質であるチューブリンの重合を阻害することを通して微小管の形成を妨げることにより、有糸分裂を阻害することを示唆し
た（Remillard et al., 189 Science 1002-1005 (1975)）。
[07]in vitro では、Ｐ３８８、Ｌ１２１０、およびＬＹ５１７８のネズミ白血病細胞
の懸濁液が、最も感受性の高いＰ３８８株にてメイタンシンにより１０－３から１０－１μｇ/ｍｌの用量で阻害されることが発見された。メイタンシンはまた、ヒト鼻咽腔癌細
胞のin vitro での成長の活性な阻害薬であることも示され、またヒト急性リンパ芽球性
白血病株Ｃ．Ｅ．Ｍ．が、１０－７μｇ/ｍｌという低濃度により阻害されると報告され
た（Wolpert-DeFillippes et a., 24 Biochem. Pharmacol. 1735-1738 (1975)）。
[08]メイタンシンはまたin vivoで活性であることも示された。Ｐ３８８リンパ性白血
病系における腫瘍の成長が５０から１００倍の投与量の範囲にわたり阻害されることが示され、、このことは高い治療係数を示唆した；また有意な阻害活性を、Ｌ１２１０マウス白血病系、ヒトルイス肺癌系、およびヒトＢ－１６黒色癌系にて示すことができた（Kupchan, 33 Ped. Proc 2288-2295 (1974)）。
[09]メイタンシノイドは高い細胞毒性があるため、多くの疾患、例えば癌の治療における使用が期待された。この期待にはなお証明がなされなければならない。メイタンシンを用いての臨床的試みは、いくつかの副作用のために好ましいとは言えなかった（Issel et
al., 5 Cancer Teat. Rev. 199-207 (1978)）。中枢神経系および胃腸症状への副作用が、一部の患者のさらなる治療を断念する原因であり(Issel 204にて)、蓄積性であると思
われる末梢性ニューロパチーにメイタンシンが関与するようであった (Issel 207にて)。
[10]そのため標的細胞に選択的に薬剤を送達する標的技術が利用された。開裂可能なリンカーおよび非開裂リンカーの双方が、数種の薬剤について調査されたが、メイタンシノイドの場合を含むほとんどの場合、in vitro の細胞毒性検査により、抗体－薬剤複合体
がフリーの複合体化していない薬剤と同程度の細胞毒性の効能をほとんど達成できないことが明らかになった。したがってメイタンシノイドの標的への送達が有効であるには、メイタンシノイドおよび細胞結合物質間の結合は開裂可能でなければならないことが、一般に受け入れられることとなった。
[11]さらに免疫毒性の分野において、モノクローナル抗体および触媒的に活性なタンパク質の毒素間にジスルフィドの架橋によるリンカーを含有する複合体は、他のリンカーを含有する複合体に比してより細胞毒性があることが示された。Lambert et al., 260 J. Biol. Chem. 12035-12041 (1985); Lambert et al., Immunotoxins 175-209 (A. Frankel
編、1988)、およびGhetie et al., 48 Cancer Res. 2610-2617 (1988)を参照のこと。こ
のことは、抗体分子および毒素間のジスルフィド結合の効率的な開裂に寄与するグルタチオンの高い細胞内濃度によるものであった。より最近、非開裂リンカーＳＭＣＣを介して抗Ｈｅｒ２乳癌抗体ＴＡ．１に連結したメイタンシノイドの複合体は、開裂可能なジスルフィド結合を有するリンカーを介してＴＡ．１を連結したメイタンシノイドの複合体に比して２００分の１の効能であることが示された（Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133
(1992)）。
[12]したがってジスルフィドを含有する開裂可能なリンカーを介して連結した細胞毒性の複合体が探求されてきた。Shenらは、メトキサレートのメルカプトエチルアミド誘導体への変換に続いて、ジスルフィド結合を介してのポリ－Ｄ－リジンと複合体化させることについて記載した（260 J. Biol. Chem. 10905-10908 (1985)）。トリスルフィドを含有
する毒性薬剤であるカリケアマイシンの、抗体との複合体の調製についても記載された（Menendez et al., Fourth International Conference on Monoclonal Antibody Immunoconjugates for Cancer, San Diego, Abstract 81 (1989)）。
[13]米国特許第５，２０８，０２０号および５，４１６，０６４号（その全開示を特に本明細書において参照として援用する）は、開裂可能なリンカー、例えばジスルフィド基を含有するリンカー、酸に不安定な基を含有するリンカー、光に不安定な基を含有するリンカー、ペプチダーゼに不安定な基を含有するリンカー、およびエステラーゼに不安定な基を含有するリンカーを介して特定のメイタンシノイド誘導体に連結した、細胞結合物質を包含する細胞毒性複合体を開示している。
[14]米国特許第６，３３３，４１０ Ｂ１号（その全開示を特に本明細書において参照として援用する）は、細胞結合物質に連結するための、チオールを含有するメイタンシノイドを調製および精製するための方法を開示しており、米国特許第６，４４１，１６３ Ｂ１号（その全開示を特に本明細書において参照として援用する）は、リンカーがジスルフィドを含有する開裂可能なリンカーである、メイタンシノイドおよび細胞結合物質の細胞毒性複合体を調製するための１段階での方法を開示している。
[15]さらに米国特許第５，２０８，０２０号は、リンカーがマレイミド基を包含する非開裂リンカーを用いての抗体－メイタンシノイド複合体について示している。しかし、この参考文献はそのような複合体が疾患の治療に有効であることを立証する実験データを含有していない。
[16]今回意外にも、非開裂リンカーを介して連結したメイタンシノイドおよび細胞結合物質の細胞毒性複合体が極めて効能があり、多くの場合において、開裂可能なリンカーを用いたメイタンシノイドおよび細胞結合物質の複合体を上回る予想外の有利な点を有することを発見した。
（発明の概要）
[17]以下に記載する本発明の説明のための非限定的な態様は、上の不都合な点および上に記載していないその他の不都合な点を克服するものである。その上本発明は上に記載した不都合な点を克服する必要がなく、以下に記載する本発明の説明のための非限定的な態様は、上に記載したいずれの問題点も克服していなくてよい。
[18]本発明の１つの側面は、選択された細胞集団由来の細胞を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含する、前記の選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるための方法であり、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドが非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結されている。
[19]本発明のもう１つの側面は、標的に向かう物質が細胞結合物質である標的療法により治療することのできる、腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、寄生体感染、およびその他の疾患の治療のための方法であって、当該方法は１つまたはそれより多くのメイタンシノイドが細胞結合物質に連結されている細胞結合物質メイタンシノイド複合体、または医薬的に受容可能な前記複合体の製剤もしくは溶媒和物の有効量を、治療を必要とする被験者に投与することを包含する、前記方法である。
[20]本発明のもう１つの側面は、１つまたはそれより多くのメイタンシノイドが非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結されている、細胞結合物質メイタンシノイド複合体である。
[21]本発明のもう１つの側面は、上記記載の複合体を包含する組成物である。
[22]本発明のもう１つの側面は、上記記載の複合体を製造する方法である。
[23]本発明のもう１つの側面は、新規メイタンシノイドエステルである。
（発明の例としての態様の詳細な説明）
[54]当該技術分野は、現存する薬剤をそれらの細胞毒性の効能を低下させずに修飾することが極めて困難であることを露呈している。しかし米国特許第６，４４１，１６３ Ｂ１号、６，３３３，４１０ Ｂ１号、５，４１６，０６４号および５，２０８，０２０号は、開裂可能なリンカー、特にジスルフィド基を含有する開裂可能なリンカーを介して、メイタンシノイドを適当な細胞結合物質に連結することにより、効能ある細胞毒性物質を生成することができることを立証している。細胞結合物質メイタンシノイド複合体は、望ましくない細胞のみ標的とする形で適用して、それにより標的ではない健康な細胞に損傷を与えることによる副作用を避けるための、メイタンシノイドの十分な細胞毒性の作用を可能にする。
[55]本発明者らは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結したメイタンシノイドが、いくつかの重要な点において開裂可能なリンカーを介して連結したメイタンシノイドより優れていることを、意外にも発見した。特に開裂可能なリンカーを含有する複合体と比較した場合、非開裂リンカーを用いた複合体は、in vitro およびin vivoの双方において等しい抗腫瘍活性を示すが、血漿クリアランスの速度および毒性においては著明な低減が立証されている。
[56]このように本発明は、副作用を最小限に抑えながら、標的とする細胞、特に破壊すべき細胞、例えば腫瘍細胞（特に固形腫瘍細胞）、ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞（自己抗体を産生する細胞）、活性化細胞（移植片拒絶または移植片対宿主病に伴うもの）、または他のあらゆるタイプの罹患した細胞または異常な細胞に関する、改善された方法を提供する。
[57]本発明の方法において使用する複合体は、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した１つまたはそれより多くのメイタンシノイドを有する。複合体を製造する１つの方法において、細胞結合物質 例えば抗体を、細胞結合物質 例えばＳＭＣＣで初めに修飾する。第２のステップでチオール基を有する反応性のメイタンシノイド 例えばＤＭ１を、修飾した抗体と反応させて、抗体－メイタンシノイド複合体を生成する。あるいはメイタンシノイドを架橋試薬で修飾した後、細胞結合物質と反応させることもできる。例えば米国特許第６，４４１，１６３ Ｂ１号を参照のこと。
（適切なメイタンシノイド）
[58]本発明における使用に適するメイタンシノイドは当該技術分野で周知であり、公知の方法に従って天然素材から単離する、遺伝子工学技術を用いて産生する（Yu et al., 99 PNAS 7968-7973 (2002)を参照のこと）、または公知の方法に従って合成により調製す
ることができる。
[59]適切なメイタンシノイドの例は、メイタンシノールおよびメイタンシノール類似体を含む。適切なメイタンシノール類似体の例は、修飾された芳香環を有するもの、および他の位置に修飾を有するものを含む。
[60]修飾された芳香環を有する適切なメイタンシノール類似体の具体的な例は以下を含む：
（１）Ｃ－１９－デクロロ（米国特許第４，２５６，７４６号）（アンサマイトシンＰ２のＬＡＨ還元により調製）；
（２）Ｃ－２０－ヒドロキシ（またはＣ－２０－デメチル）＋/－Ｃ－１９－デクロロ
（米国特許第４，３６１，６５０号および４，３０７，０１６号）（ストレプトマイセス(Streptomyces)もしくはアクチノマイセス(Actinomyces)を用いての脱メチル化またはＬ
ＡＨを用いての脱クロロ化により調製）；ならびに
（３）Ｃ－２０－デメトキシ、Ｃ－２０－アシルオキシ（－ＯＣＯＲ）、＋/－デクロ
ロ（米国特許第４，２９４，７５７号）（塩化アシルを用いてのアシル化により調製）。
[61]他の位置の修飾を有する適切なメイタンシノール類似体の具体的な例は以下を含む：
（１）Ｃ－９－ＳＨ（米国特許第４，４２４，２１９号）（メイタンシノールのＨ２ＳまたはＰ２Ｓ５との反応により調製）；
（２）Ｃ－１４－アルコキシメチル（デメトキシ/ＣＨ２ＯＲ）（米国特許第４，３３
１，５９８号）；
（３）Ｃ－１４－ヒドロキシメチルまたはアシルオキシメチル（ＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＡｃ）（米国特許第４，４５０，２５４号）（ノカディア(Nocardia)より調製）；
（４）Ｃ－１５－ヒドロキシ/アシルオキシ（米国特許第４，３６４，８６６号）（ス
トレプトマイセスによるメイタンシノールの変換により調製）；
（５）Ｃ－１５－メトキシ（米国特許第４，３１３，９４６号および４，３１５，９２９号）（トレウィアヌドルフローラ(Trewia nudlflora)より単離）；
（６）Ｃ－１８－Ｎ－デメチル（米国特許第４，３６２，６６３号および４，３２２，３４８号）（ストレプトマイセスによるメイタンシノールの脱メチル化により調製）；ならびに
（７）４，５－デオキシ（米国特許第４，３７１，５３３号）（メイタンシノールの三塩化チタン/ＬＡＨ還元により調製）。
[62]連結のタイプに依存して、メイタンシノールの多くの位置が結合位置として有用であることが知られている。例えばエステル結合を形成するためには、ヒドロキシル基を有するＣ－３の位置、ヒドロキシメチルで修飾されたＣ－１４の位置、ヒドロキシル基で修飾されたＣ－１５の位置、およびヒドロキシル基を有するＣ－２０の位置が、すべて適する。しかしＣ－３の位置が好ましく、メイタンシノールのＣ－３の位置が特に好ましい。
[63]本発明に従って、好ましいメイタンシノイドはフリーのチオール基を有する。フリーのチオール基を包含する特に好ましいメイタンシノイドは、メイタンシノールのＣ－３エステルおよびその類似体である、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステル、Ｎ－メチル－システインを含有するエステルを含む。好ましいエステルは、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニン－を含有するエステル、およびＮ－メチル－システイン－を含有するエステルを含む。フリーのチオール基を有するメイタンシノールのエステルの合成は、以前に、例えば米国特許第５，２０８，０２０号、Chari et al., 52 Cancer Res., 127-131 (1992)、およびLiu et al., 93 Proc Natl. Acad. Sci., 8618-8623 (1996)に記載されている。さらに米国特許第６，３３３，４１０、Ｂ１号（その全開示を本明細書により参照として援用する）は、細胞結合物質への連結に適するチオールを含有するメイタンシノイドの調製および精製に関する改善された方法を提供している。
[64]以下に例示する本発明の複合体の多くは、化学式ではＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－(３－メルカプト－１－オキソプロピル)－メイタンシンと表す、チオールを含有するメイタンシノイドＤＭ１を利用する。ＤＭ１は以下の構造式：
Figure 2024059792000001
で表される。
[65]チオールを含有するメイタンシノイドＤＭ１の合成は以前に記載されている（米国特許第５，２０８，０２０号）。
[66]米国特許出願１０/８４９，１３６（その全開示を本明細書により参照として援用
する）は、チオール官能基(funationality)を持つα－炭素上に１つまたは２つのアルキ
ル置換基を持つ、立体障害のチオールを含有するメイタンシノイドについて記載している。加えてスルフヒドリル基を持つメイタンシノイドのアシル化されたアミノ酸側鎖のアシル基は、アミドのカルボニル基とイオウ原子との間に少なくとも３つの炭素原子の直鎖を保有する。これらの新規メイタンシノイドは、本発明における使用に適する。
[67]立体障害のチオール基を有するメイタンシノイドの合成は、米国特許出願１０/８
４９，１３６号、特に同文献の図３を参照として記載することができる。
[68]本発明の１つの側面において、メイタンシノイドは立体障害のチオール基を含有し、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）、または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
Figure 2024059792000002
により表される。式（ＩＩ’）において、
Ｙ１’は
Figure 2024059792000003
を表す。
Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである。
Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる。
ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない。
ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す。
[69]本発明に有用なもう１つのメイタンシノイドは、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
Figure 2024059792000004
により表される。式（ＩＩ）において、
Ｙ１は
Figure 2024059792000005
を表す。
Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルまたはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖または環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、複素環式芳香族またはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる。
ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる。
ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノールを表す。
[70]もう１つの有用なメイタンシノイドを式４１’：
Figure 2024059792000006
により表す。式中、置換基は上の式（ＩＩ’）について定義したとおりである。
[71]もう１つの有用なメイタンシノイドを式４１：
Figure 2024059792000007
により表す。式中、置換基は上の式（ＩＩ）について定義したとおりである。
[72]好ましくは、式中Ｒ１がＨでありＲ２がメチルである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、上に記載した化合物のいずれかである。
[73]特に好ましくは、式中Ｒ１がＨであり、Ｒ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；ならびにＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、上に記載した化合物のいずれかである。
[74]さらにＬ－アミノアシル立体異性体が好ましい。
[75]１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルまたはアルケニルの例は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロペニル、ブテニルおよびヘキセニルを含むがこれに限定されない。
[76]３から１０の炭素原子を有する分枝鎖のアルキルまたはアルケニルの例は、イソプ
ロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、１－エチル－プロピル、イソブテニルおよびイソペンテニルを含むがこれに限定されない。
[77]３から１０の炭素原子を有する環式のアルキルまたはアルケニルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルを含むがこれに限定されない。
[78]シンプルなアリールは６から１０の炭素原子を有するアリールを含み、置換されたアリールは、１から４の炭素原子を含有する少なくとも１つのアルキル置換基、またはアルコキシ置換基 例えばメトキシ、エトキシ、またはハロゲン置換基またはニトロ置換基を有する６から１０の炭素原子を有するアリールを含む。
[79]６から１０の炭素原子を含有するシンプルなアリールの例は、フェニルおよびナフチルを含むがこれに限定されない。
[80]置換されたアリールの例はニトロフェニル、ジニトロフェニルを含むがこれに限定されない。
[81]複素環式芳香族ラジカルは、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する３から１０員環を有する基を含む。
[82]複素環式芳香族ラジカルの例は、ピリジル、ニトロ－ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、およびフリルを含むがこれに限定されない。
[83]ヘテロシクロアルキルラジカルは、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含有する３から１０員環系を包含する環式化合物を含む。
[84]ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノを含むがこれに限定されない。
[85]立体障害のチオール結合を含有する側鎖を包含する特に好ましいメイタンシノイドは、以下のメイタンシノイド、すなわちＮ２’－デアセチル－Ｎ２’－(４－メルカプト
－１－オキソペンチル)－メイタンシン（ＤＭ３と呼ぶ）およびＮ２’－デアセチル－Ｎ
２’－(４－メチル－４－メルカプト－１－オキソペンチル)－メイタンシン（ＤＭ４と呼ぶ）である。ＤＭ３およびＤＭ４は以下の構造式：
Figure 2024059792000008
により表される。
（細胞結合物質）
[86]治療薬としての本発明の化合物の有効性は、適当な細胞結合物質の注意深い選択に依存する。細胞結合物質は、現在知られている、または知られるようになるあらゆる種類の物質でよく、ペプチドおよび非ペプチドを含む。一般にこれらは抗体（特にモノクローナル抗体）、リンホカイン、ホルモン、増殖因子、ビタミン、栄養素を輸送する分子（例えばトランスフェリン）、または標的に特異的に結合するあらゆるそれ以外の細胞に結合する分子もしくは物質であることができる。
[87]使用することのできる細胞結合物質のより具体的な例は以下を含むことができる：
完全なヒトの抗体を含む、ポリクローナル抗体およびモノクローナル抗体；
単鎖の抗体（ポリクローナルおよびモノクローナル）；
抗体のフラグメント（ポリクローナルおよびモノクローナル）、例えばＦａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、およびＦｖ（Parham, 131 J. Immunol. 2895-2902 (1983); Spring
et al., 113 J. Immunol. 470-478 (1974); Nisonoff et al., 89 Arch. Biochem. Biophys. 230-244 (1960)）;
キメラ抗体および抗原に結合するそのフラグメント；
ラクダの抗体を含む、ドメイン抗体（ｄＡｂｓ）および抗原に結合するそのフラグメント（Desmyter et al., 3 Nature Struct. Biol, 752, 1996）；
新たな抗原受容体と言われるサメの抗体（ＩｇＮＡＲ）（Greenberg et al., 374 Nature, 168, 1995; Stanfield et al. 305 Science 1770-1773, 2004）；
インターフェロン（例えばアルファ、ベータ、ガンマ）；
リンホカイン 例えばＩＬ－２、ＩＬ－３、ＩＬ－４、ＩＬ－６；
ホルモン 例えばインスリン、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン）、ＭＳＨ（メラノサイト刺激ホルモン）、ステロイドホルモン 例えばアンドロゲンおよびエストロゲン；
増殖因子およびコロニー刺激因子 例えばＥＧＦ、ＴＧＦ－アルファ、ＦＧＦ、ＶＥＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、Ｍ－ＣＳＦおよびＧＭ－ＣＳＦ（Burgess, 5 Immunology Today 155-158 (1984)）；
トランスフェリン（O’Keefe et al., 260 J. Biol. Chem. 932-937 (1985)）；および
ビタミン、例えばフォレート。
[88]モノクローナル抗体の技術により、特異的なモノクローナル抗体の形で極めて特異的な細胞結合物質を産生することができる。当該技術分野において特に周知なのは、対象の抗原 例えば標的細胞そのもの、標的細胞から単離した抗原、ウイルス全体、弱毒化ウイルス全体、およびウイルスのタンパク質 例えばウイルスのコートタンパク質を用いて、マウス、ラット、ハムスターまたはその他のあらゆる哺乳動物を免疫することにより産生されるモノクローナル抗体を作成するための技術である。感作されたヒトの細胞もまた使用することができる。モノクローナル抗体を作成するもう１つの方法は、ｓｃＦｖ（一本鎖可変部断片）、具体的にはヒトｓｃＦｖのファージライブラリ（例えばGriffiths et
al., 米国特許第５，８８５，７９３号および５，９６９，１０８号；McCafferty et al., ＷＯ ９２/０１０４７；Liming et al., ＷＯ ９９/０６５８７を参照のこと）を使用することである。加えて、米国特許第５，６３９，６４１号に開示された表面再修飾した（resurfaced）抗体もまた、ヒト化抗体として使用してよい。
[89]適当な細胞結合物質の選択は、標的とすべき特定の細胞集団に依存する選択の問題であるが、一般的なヒトのモノクローナル抗体で、適当な１つが利用できれば好ましい。
[90]例えばモノクローナル抗体Ｊ５は、共通急性リンパ芽球性白血病抗原（Common Acute Lymphoblastic Leukemia Antigen）（ＣＡＬＬＡ）に対して特異的であるネズミＩｇ
Ｇ２ａ抗体（Ritz et al, 283 Nature 583-585 (1980)）であるが、標的細胞がＣＡＬＬ
Ａを発現する場合、例えば急性リンパ芽球性白血病の疾患において使用することができる。
[91]モノクローナル抗体ＭＹ９は、ＣＤ３３抗原に特異的に結合するネズミＩｇＧ１抗体（J.D. Griffin et al 8 Leukemia Res., 521 (1984)）であるが、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の疾患におけるように標的細胞がＣＤ３３を発現する場合に使用することができる。
[92]同様に、互換性をもってＢ４とも言われるモノクローナル抗体抗Ｂ４は、Ｂ細胞上のＣＤ１９抗原に結合するネズミＩｇＧ１（Nadler et al, 131 J. Immunol. 244-250 (1983)）であるが、標的細胞がＢ細胞、またはこの抗原を発現する罹患した細胞である場合、例えば非ホジキンリンパ腫または慢性リンパ芽球性白血病において使用することができる。
[93]加えてＣａｎＡｇ抗原に結合するモノクローナル抗体Ｃ２４２（米国特許第５，５５２，２９３号）を使用して、ＣａｎＡｇを発現する腫瘍、例えば結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療することができる。ｈｕＣ２４２は、米国特許第５，５５２，２９３号に記載されているヒト化モノクローナル抗体Ｃ２４２であり、これに関してはハイブリドーマがＥＣＡＣＣ同定番号９００１２６０１にて保管されている。ヒト化は、ＣＤＲグラフティング法（米国特許第５，５８５，０８９号；５，６９３，７６１号；および５，６９３，７６２号）、または表面再修飾する（resurfacing）方法（米国特
許第５，６３９，６４１号）のいずれかを適用することにより調製することができる。ｈｕＣ２４２を使用してもまた、ＣａｎＡｇを発現する腫瘍、例えば結腸直腸癌、膵臓癌、非小細胞肺癌、および胃癌を治療することができる。
[94]さらに抗体のトラスツツマブ(trastuzumab)を使用して、乳癌ならびにＨｅｒ２抗
原を発現する前立腺癌および卵巣癌のようなその他の癌、を治療することができる。
[95]インスリン増殖因子受容体に結合する抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体もまた有用である。
[96]卵巣癌および前立腺癌を、例えば各々抗ＭＵＣ１抗体、例えば抗ＨＭＦＧ－２（Taylor-Papadimitriou et al., 28. Int. J. Cancer 17-21, 1981）またはｈＣＴＭ０１（56 Cancer Res. 5179-5185, 1996）、および抗ＰＳＭＡ（前立腺に特異的な膜抗原）、例
えばＪ５９１（Liu et al. 57 Cancer Res. 3629-3634, 1997）を用いて、それぞれうま
く標的とすることができる。
[97]抗体でない分子を使用してもまた特異的な細胞集団を標的とすることができる。例えば骨髄細胞に結合するＧＭ－ＣＳＦを細胞結合物質として使用して、急性骨髄性白血病由来の罹患した細胞を標的とすることができる。加えて活性化Ｔ細胞に結合するＩＬ－２を、移植片拒絶の予防、移植片対宿主病の治療および予防、および急性Ｔ細胞白血病の治療用に使用することができる。メラノサイトに結合するＭＳＨは、黒色腫の治療用に使用することができる。葉酸を使用して、卵巣腫瘍およびその他の腫瘍上に発現される葉酸受容体を標的とすることができる。表皮増殖因子（ＥＧＦ）を使用して、扁平上皮細胞癌、例えば肺癌ならびに頭部および頸部の癌を標的とすることができる。ソマトスタチンを使用して、神経芽腫およびその他の腫瘍のタイプを標的とすることができる。乳癌および精巣癌は、各々細胞結合物質としてエストロゲン（もしくはエストロゲン類似体）またはアンドロゲン（もしくはアンドロゲン類似体）を用いて、うまく標的とすることができる。
（架橋試薬）
[98]メイタンシノイドは、反応させた時にメイタンシノイドおよび細胞結合物質の間に非開裂リンカーを形成する架橋試薬を使って、細胞結合物質に連結される。
[99]本明細書において使用する場合“リンカー”は、細胞結合物質を共役結合によりメ
イタンシノイドに連結するあらゆる化学的部分である。一部の場合には、リンカー部分はメイタンシノイドにより提供される。例えばチオールを含有するメイタンシノイドであるＤＭ１（図２）は、天然のメイタンシノイドであるメイタンシンの誘導体であるが、リンカー部分を提供する。メイタンシンのＣ－３ヒドロキシル基での側鎖は末端が－ＣＯ－ＣＨ３であり、ＤＭ１の側鎖は末端が－ＣＯ－ＣＨ２－ＣＨ２－ＳＨである。したがって最終的なリンカーは２つの部分、すなわち細胞結合物質に導入された架橋試薬およびＤＭ１由来の側鎖から組み立てられる。
[100]開裂可能なリンカーはマイルドな条件下、すなわちメイタンシノイド薬剤の活性
に影響を及ぼさない条件下、で開裂することのできるリンカーである。多くの公知のリンカーがこのカテゴリーに含まれ、そしてこれらを以下に記載する。
[101]ジスルフィドを含有するリンカーは、生理学的条件下で起こり得るジスルフィド
交換を通して開裂可能なリンカーである。
[102]酸に不安定なリンカーは、酸性のｐＨで開裂可能なリンカーである。例えばある
種の細胞内の一区画、例えばエンドソームおよびリソソームは、酸性のｐＨ（ｐＨ４－５）を有しており、酸に不安定なリンカーを開裂するのに適する条件を提供する。
[103]光に不安定なリンカーは、体表面でおよび光の届き得る多くの体腔において有用
である。さらに赤外光は組織を透過することができる。
[104]いくつかのリンカーはペプチダーゼにより開裂することができる。ある種のペプ
チドのみしか細胞内部または外部で容易に開裂されない。例えばTrouet et al., 79 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 626-629 (1982)およびUmemoto et al. 43 Int. J. Cancer, 677-684 (1989)を参照のこと。さらにペプチドはα－アミノ酸およびペプチド結合から成り、ペプチド結合は化学的には１つのアミノ酸のカルボキシレートおよび第２のアミノ酸のα－アミノ基間のアミド結合である。その他のアミド結合、例えばカルボキシレートおよびリジンのε－アミノ基間の結合は、ペプチド結合ではないと理解されており、開裂可能でないと考えられている。
[105]いくつかのリンカーはエステラーゼにより開裂することができる。やはりある種
のエステルのみしか、細胞内部または外部に存在するエステラーゼにより開裂することはできない。エステルはカルボン酸およびアルコールの縮合により形成される。シンプルなエステルは、シンプルなアルコール、例えば脂肪族アルコール、ならびに小さな環式アルコールおよび小さな芳香族アルコールにより生成されるエステルである。例えば本発明では、エステルのアルコール成分であるメイタンシノールが非常に大きく複雑であるため、メイタンシンのＣ－３のエステルを開裂するエステラーゼを発見することはできなかった。
[106]非開裂リンカーは、安定な共有結合の様式でメイタンシノイドを細胞結合物質に
連結することができ、開裂可能なリンカーとして上に列記したカテゴリーに含まれないあらゆる化学的な部分である。したがって非開裂リンカーは、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、およびジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある。
[107]開裂に対して“実質的に耐性がある”ことは、細胞結合物質メイタンシノイド複
合体母集団の少なくとも８０％、好ましくは少なくとも８５％、より好ましくは少なくとも９０％、なおより好ましくは少なくとも９５％、そして最も好ましくは少なくとも９９％のリンカーの化学的結合またはリンカーに隣接する化学的結合が、酸、光感受性(photolabile)開裂物質、ペプチダーゼ、エステラーゼ、または開裂可能なリンカーの化学的結
合（例えばジスルフィド結合）を開裂する化学的化合物もしくは生理学的化合物によって
、上に記載した物質のいずれかによる処理の数時間から数日間の範囲内で、非開裂を維持することを意味する。
[108]さらに“非開裂”は、メイタンシノイドまたは細胞結合物質がその活性を失わな
い条件で、酸、光感受性開裂物質、ペプチダーゼ、エステラーゼ、またはジスルフィド結合を開裂する化学的化合物もしくは生理学的化合物により誘発される開裂に耐える、リンカーの化学的結合またはリンカーに隣接する化学的結合の能力を言う。
[109]当業者は、開裂可能なリンカーから非開裂リンカーを容易に識別することだろう
。
[110]リンカーが開裂に対して実質的に耐性があるかどうかを検査するための適当なコ
ントロールの一例は、上に記載した物質のいずれかにより開裂されやすい化学的結合、例えばジスルフィド結合を含むリンカーである。リンカーが開裂に対して実質的に耐性があるかどうかは、ＥＬＩＳＡ、ＨＰＬＣ、またはその他の適切な手段により、数時間から数日間、典型的には４時間から５日間に及ぶ時間にわたり複合体の安定性を測定することにより、検査することができる。ＥＬＩＳＡアッセイを使用して、血漿濃度における安定な複合体のレベルを測定することができる。
[111]非開裂リンカーはまた、非開裂リンカーを包含する複合体のin vivoの半減期が開裂可能なリンカーを包含する複合体の値より、一般に約２０％高いという特徴がある。マウスにおいて、非開裂リンカーを介して連結したＩｇＧ－メイタンシノイド複合体のin vivoの半減期は、少なくとも４日である。
[112]メイタンシノイドおよび細胞結合物質の間に、非開裂リンカーを形成する適切な
架橋試薬は当業界において周知であり、イオウ原子を包含する（例えばＳＭＣＣ）またはイオウ原子を含まない非開裂リンカーを形成することができる。
[113]メイタンシノイドおよび細胞結合物質の間に非開裂リンカーを形成する好ましい
架橋試薬は、マレイミドまたはハロアセチルを基本とする部分を包含する。本発明に従って、そのような非開裂リンカーはマレイミドまたはハロアセチルを基本とする部分から誘導されると言う。マレイミドを基本とする部分を包含する架橋試薬は、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、ＳＭＣＣの“長鎖”類似体であるＮ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マレイミ
ドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル[
ＡＭＡＳ]、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート
（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）を含む（マレイミドを基本とする架橋試薬の代表的な構造については図１５を参照のこと）。これらの架橋試薬はマレイミドを基本とする部分から誘導される非開裂リンカーを形成する。
[114]ハロアセチルを基本とする部分を包含する架橋試薬は、Ｎ－スクシンイミジル－
４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトアミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）を含む（ハロアセチルを基本とする架橋物質の代表的な構造については図１６を参照のこと）。 これら
の架橋試薬はハロアセチルを基本とする部分から誘導される非開裂リンカーを形成する。
[115]図１５および図１６に記載した活性なエステルは、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミ
ジルおよびスルホスクシンイミジルのエステルから成るが、他の活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、およびスルホニルテトラフルオロフェニルエステルもまた使用することができる。
[116]特に好ましい架橋試薬は、イオウ原子を含有しない非開裂リンカーを形成する。
図２１は、α、ω－ジカルボン酸（アルカンまたはアルケンが３－２４の炭素原子を有するアルカン二酸またはアルケン二酸）から誘導される、架橋物質を用いて誘導体化したメイタンシノイド分子を示す。細胞結合物質と反応させると、架橋試薬はイオウを含まない非開裂リンカー（Ｓを含有しない非開裂リンカー）を形成することになる。
[117]図２１のメイタンシノイド分子は、以下のように製造する。最初にアジピン酸（
ヘキサン二酸または１，６－ヘキサンジカルボン酸としても知られる）のモノエステルを、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下で、１当量の２－トリメチルシリルエタノールを用いて処理することにより調製する。イソブチルクロロホルメートを用いて残っているカルボン酸基を活性化し、続いてＮ－メチル－Ｌ－アラニンと反応させ、アシル化したＮ－メチル－Ｌ－アラニンを提供する。ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび塩化亜鉛の存在下でメイタンシノールと反応させ、続いてテトラブチルアンモニウムフルオリドを用いてトリメチルシリル保護基を除去し、フリーのカルボキシ基を持つメイタンシノイドエステルを提供する。ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在下でのスルホＮ－ヒドロキシスクシンイミドとの反応による、カルボキシル基のエステル化により、細胞結合物質と反応することのできるメイタンシノールの活性なエステルを提供し、イオウ原子を含有しない非開裂複合体を得る。
[118]イオウ原子を含有しない非開裂リンカーはまた、上に記載した方法を用いて他の
ジカルボン酸を基本とする部分から誘導することもできる。他の適切なジカルボン酸を基本とする部分として、一般式（ＩＶ）のα、ω－ジカルボン酸：
Figure 2024059792000009
を含むがこれに限定されない。
[119]式（ＩＶ）においてＸは、２から２０の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のア
ルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そして式中ｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない。
[120]Ｓを含有しない非開裂リンカーを有する複合体を形成するために、細胞結合物質
と直接反応させることのできる活性なエステルを含有する誘導体化したメイタンシノイドは、式５：
Figure 2024059792000010
により表すことができ、
式中Ｘ、Ｙ、Ｚ、ｌ、ｍおよびｎはすべて上の式（ＩＶ）について定義したとおりであり、さらに式中Ｅはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルおよびスルホスクシンイミジルのエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、およびスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する。
[121]好ましくは式６により表される誘導体化したメイタンシノイド：
Figure 2024059792000011
であり、式中ｎは３から２４の整数を表し、Ｅは式５のメイタンシノイドについてと同様の定義を有する。
[122]より好ましい態様は、式７により表される誘導体化したメイタンシノイド：
Figure 2024059792000012
であり、
式中ＲはＨまたはＳＯ３ －Ｎａ＋である。
[123]式５、６、および７の化合物は、新規メイタンシノイドである。
[124]２から２０の炭素原子を有する直鎖のアルキル基、アルケニル基、またはアルキ
ニル基の例は、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、プロペニル、ブテニルおよびヘキセニルを含むがこれに限定されない。
[125]２から２０の炭素原子を有する分枝鎖のアルキル基、アルケニル基、またはアル
キニル基の例は、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、１－エチル－プロピル、イソブテニル、イソペンテニル、エチニル、プロピニル（プロパルギル）、１－ブチニル、２－ブチニル、および１－ヘキシニルを含むがこれに限定されない。
[126]３から１０の炭素原子を有するシクロアルキル基またはシクロアルケニル基の例
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプタジエニルを含むがこれに限定されない。
[127]６から１０の炭素原子を含有する芳香族の基の例は、フェニルおよびナフチルを
含むがこれに限定されない。
[128]置換された芳香族の基の例は、ニトロフェニルおよびジニトロフェニルを含むが
これに限定されない。
[129]複素環式芳香族の基は、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１つまたは２つのヘテロ
原子を含有する、３から１０員環を有する基を含むがこれに限定されない。
[130]置換されたおよび置換されていない複素環式芳香族の基の例は、ピリジル、ニト
ロ－ピリジル、ピロリル、オキサゾリル、チエニル、チアゾリル、およびフリルを含むがこれに限定されない。
[131]ヘテロシクロアルキルラジカルは、Ｎ、ＯまたはＳより選択される１つまたは２
つのヘテロ原子を含有する、３から１０員環系を包含する環式化合物を含むがこれに限定されない。
[132]ヘテロシクロアルキルラジカルの例は、ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、
テトラヒドロピロリル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびモルホリノを含むがこれに限定されない。
[133]一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨのα、ω－ジカルボン酸の例は、アジピン酸、グルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、およびシクロヘキセン－二酸を含むがこれに限定されない。
（細胞毒性の複合体の合成）
[134]細胞結合物質およびメイタンシノイドの複合体は、現在公知のまたは今後開発さ
れるあらゆる技術を用いて形成することができる。
[135]細胞結合物質をメイタンシノイドと複合体化する方法は、一般に２段階の反応ス
テップを伴う。米国特許第５，２０８，０２０号に記載されている１つの方法において、細胞結合物質、例えば抗体を、架橋試薬を用いて修飾して、１つまたはそれより多く、通常１－１０の反応基を導入することができる。次に修飾された細胞結合物質を１つまたはそれより多くのチオールを含有するメイタンシノイドと反応させて、複合体を生成する。
[136]あるいは米国特許第６，４４１，１６３ Ｂ１号に開示されているように、チオ
ールを含有するメイタンシノイドを初めに架橋試薬で修飾し、続いて修飾されたメイタンシノイドを細胞結合物質と反応させることができる。例えばチオールを含有するメイタンシノイドを、図１５に記載したマレイミド化合物と、または図１６に記載したハロアセチル化合物と反応させ、活性なスクシンイミジルエステルまたはスルホスクシンイミジルエステルを持つメイタンシノイドチオエーテルを得ることができる。活性化されたリンカー部分を含有するこれらのメイタンシノイドを、細胞結合物質と反応させることにより、非開裂の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を生成するもう１つの方法を提供する。
[137]本発明のもう１つの側面において、上に開示したように、イオウ原子を含有しな
いメイタンシノイドを、ジカルボン酸を基本とする架橋試薬により初めに誘導体とし、続いて細胞結合物質と反応させて、Ｓを含有しない非開裂リンカーを介してメイタンシノイドが細胞結合物質に連結されている複合体を形成することができる。
[138]典型的には１抗体当たり平均して１－１０のメイタンシノイドが連結される。複
合体はSephadex G-25カラムを通して精製することができる。
[139]米国特許第５，２０８，０２０号および６，４４１，１６３ Ｂ１号の全開示を
特に本明細書において参照として援用する。
[140]本発明の代表的な複合体は、抗体－メイタンシノイド誘導体、抗体フラグメント
－メイタンシノイド誘導体、増殖因子－メイタンシノイド複合体 例えば表皮増殖因子（ＥＧＥ）－メイタンシノイド誘導体、ホルモン－メイタンシノイド複合体 例えばメラノサイト刺激ホルモン（ＭＳＨ）－メイタンシノイド誘導体、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）－メイタンシノイド誘導体、エストロゲン－メイタンシノイド誘導体、エストロゲン類似体－メイタンシノイド誘導体、アンドロゲン－メイタンシノイド誘導体、アンドロゲン類似体メイタンシノイド誘導体、およびビタミン－メイタンシノイド複合体 例えば葉酸エステル（folate）メイタンシノイドである。
[141]抗体、抗体フラグメント、タンパク質のホルモン、タンパク質の増殖因子および
その他のタンパク質のメイタンシノイド複合体も、同様の方法で作成する。例えばペプチドおよび抗体は、上述の非開裂架橋試薬で修飾することができる。文献に記載されているように、バッファー水溶液中の抗体の溶液を過剰モルの抗体を修飾する架橋試薬、例えばスクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳ、スクシンイミジル－ヨードアセテート、またはＮ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ
）、ＳＭＣＣの“長鎖”類似体であるＮ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチ
ル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、スルホ－ＬＣ－ＳＭＣＣ、κ－マレイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、スルホ－ＫＭＵＡ、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、スルホ－ＧＭＢＳ、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、スルホ－ＥＭＣＳ、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スルホ－ＡＭＡＳ、スクシンイミジル－６－(β－マレ
イミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、スルホ－ＳＭＰＨ、Ｎ－スクシ
ンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、スルホ－ＳＭＰＨ、Ｎ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトアミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）と共にインキュベーションしてよい。Yoshitake et al., 101 Eur. J. Biochem. 395-399 (1979); Hashida et al., J. Applied Biochem. 56-63 (1984); およびLiu et al., 18 690-697 (1979); Uto et al., 138 J. Immunol. Meth. 87-94 (1991); Rich et al. 18 J. Med. Chem.
1004-1010 (1975); Kitagawa and Aikawa, 79 J. Biochem. (Tohyo) 233-236 (1976); Tanimori et al., 62 J. Immunol. Meth. 123-128 (1983); Higashida et al., 6 J. Appl. Biochem. 56-63 (1984); Thorpe et al., 140 Eur. J. Biochem. 63-71 (1984), Chrisey et al. 24 Nucl. Acid Res. 3031-3039 (1996), Annunziato et al., 4 Bioconjugate
Chem. 212-218 (1993), Rector et al., 24 J. Immunol. Meth. 321-336 (1978)、およ
びInman et al. 2 Bioconjugate. Chem. 458-463 (1991)を参照のこと。
[142]次に修飾された抗体を、チオールを含有するメイタンシノイド（１．２５モル等
量/マレイミド基またはヨードアセチル基）で処理して、複合体を生成する。混合液を一
晩、約４℃でインキュベーションする。抗体－メイタンシノイド複合体を、Sephadex G-25カラムを通してのゲル濾過により精製する。１抗体分子当たりに結合したメイタンシノ
イド分子の数は、分光光度計で２５２ｎｍおよび２８０ｎｍの吸光度の比率を測定することにより決定することができる。典型的には１抗体当たり平均して１－１０のメイタンシノイドが連結される。
[143]好ましい方法は、スクシンイミジル４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサ
ン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）で抗体を修飾してマレイミド基を導入し、続いて修飾された抗体の、チオールを含有するメイタンシノイドとの反応により、チオエーテルで連結した複合体を得ることである。やはり１抗体分子当たり１から１０の薬剤分子を伴う複合体が得られる。抗体－メイタンシノイド複合体の例を図１７－２０に示す。
[144]同様に例えば、エストロゲンおよびアンドロゲンの細胞結合物質 例えばエスト
ラジオールおよびアンドロステンジオールは、適当に保護されたチオール基を含有するカルボン酸クロリド 例えば３－Ｓ－アセチルプロパノイルクロリドと反応させることにより、Ｃ－１７ヒドロキシ基でエステル化することができる。エステル化のその他の方法についても、文献（Haslam, 36 Tetrahedron 2400-2433 (1980)）に記載されている様に利
用することができる。次に保護されたまたはフリーのチオールを含有するアンドロゲンまたはエストロゲンを、チオールを含有するメイタンシノイドと反応させて、複合体を生成することができる。複合体はシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーまたはＨＰＬＣにより精製することができる。
[145]特定の好ましい方法は、いかなるイオウ原子も含有しない結合を結果的に得られ
る架橋試薬でメイタンシノールを修飾し、続いて修飾されたメイタンシノイドを抗体と反応させることにより複合体を生成するものである。
（本発明の細胞毒性複合体の治療効能）
[146]本発明の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を、in vitro で多様な細胞株の増殖を抑制するそれらの能力について評価することができる。例えば、細胞株 例えばヒト結腸癌株ＣＯＬＯ２０５、ヒト黒色腫細胞株Ａ３７５、ヒト骨髄性白血病細胞株ＨＬ６０、ヒト乳癌株ＳＫＢＲ３、またはヒト表皮癌細胞株ＫＢを、これらの複合体の細胞毒性の評定のために使用することができる。評価する細胞を、２４時間化合物に暴露させ、生存している細胞の分画を公知の方法による直接的なアッセイで測定することができる。（例えば、Goldmacher et al., 135 J. Immunol. 3648-3651 (1985)、およびGoldmacher et al., 102 J. Cell Biol. 1312-1319 (1986)を参照のこと。）次にＩＣ５０値をアッセイの結果から算出することができる。
[147]高い細胞毒性は、in vitroでＳＫＢＲ３細胞を用いて薬剤への２４時間暴露で測
定したときに、約１０－８Ｍまたはそれ未満のＩＣ５０（０．５の生存している分画が残る毒性物質の阻害濃度）を有する毒性を示すものとして定義することができる。
[148]本発明の抗体－メイタンシノイド複合体のin vitroの効能および標的特異性を図
４に示す。架橋試薬ＳＭＣＣを用いてのｈｕＣ２４２のＤＭ１との複合体は、３．５×１０－１２ＭのＩＣ５０値を有する、抗原陽性のＳＫＢＲ３細胞を破壊する高い効能がある。反対に抗原陰性のＡ３７５細胞には８００分の１未満の感受性であり、本発明のメイタンシノイド複合体が高い効能および特異性があることを立証している。
[149]ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体は、クローン原性アッセイ（図６Ａ－Ｃ
）および間接的な細胞毒性アッセイ（図７）において、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較した場合、等しいかまたはそれより高い効能があった。ＳＭＣＣを介してメイタンシノイドに複合体化した抗Ｈｅｒ２抗体が特異的な活性を示さなかったことを立証する以前に公開されたデータ（Chari et al., 52 Cancer Res. 127-133
(1992)）に基づけば、これらの結果は予想外であった。
[150]ＳＭＣＣという非開裂リンカーを用いて調製された複合体の活性は、ｈｕＣ２４
２の複合体に限定されない。in vitroの特異的な活性はまた、抗Ｈｅｒ２抗体のトラスツツマブ；抗ＣＤ３３抗体のＭｙ９－６；抗ＥＧＦＲ抗体のＫＳ７７；および抗ＣＤ５６抗体のＮ９０１の、ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体でも観察された（図８Ａ－Ｄおよび２５）。
[151]加えてin vitroで特異的な活性を示す非開裂リンカーを用いた複合体は、ＳＭＣ
Ｃリンカーに限定されない。非開裂リンカーＳＩＡＢを用いて合成したＤＭ１のｈｕＣ２４２複合体は、in vitroのクローン原性アッセイにおいて効能および抗原特異的な細胞毒性を示した（図９）。さらにＳＩＡＢを用いて合成したＤＭ１のトラスツツマブ複合体もまた、クローン原性アッセイにおいて細胞毒性があった（図２８）。さらにｈｕＣ２４２－Ｓを含有しない非開裂リンカー－ＤＭ１複合体もまた、in vitroのクローン原性アッセイにおいて効能および抗原特異的細胞毒性が立証された（図２２）。
[152]ＳＭＣＣリンカーを用いてのＤＭ１との抗体の複合体は、マウスにおいて、ヒト
腫瘍の異種移植片に対する抗腫瘍効能を示す（図１０Ａ－Ｃ）。ＳＮＵ１６胃腫瘍の異種移植片の、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１による治療での、腫瘍の成長の顕著な阻害が観察された（図１０Ａ）。この抗腫瘍活性は、薬剤の毒性の基準であるマウスの体重に影響を及ぼさない複合体の用量で観察されている。ＣＯＬＯ２０５結腸癌腫瘍の異種移植片を有するマウスの、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体による治療は、腫瘍の完全な緩解をもたらし、何頭かのマウスは治療後２ヶ月にわたり検出可能な腫瘍が認められないままであった（図１０Ｂ）。やはりこの活性も、マウスの体重に影響を示さない複合体の
濃度で観察された。トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体もまた、ＭＣＦ－７乳癌細胞株を用いたマウスの腫瘍異種移植片モデルにおいて、有意な腫瘍の緩解を示した（図１０Ｃ）。
[153]非開裂リンカーＳＭＣＣを用いて合成した抗体－メイタンシノイド複合体の血漿
クリアランスは非常に遅く、抗体単独のクリアランスに匹敵する。このことは、相対的に変化しやすいジスルフィド結合を用いて調製した複合体、例えばｈｕＣ２４２－ＳＰＰ－ＤＭ１の血漿クリアランスと明確な対比をなす。例えばＳＭＣＣ複合体のクリアランスの半減期はおよそ３２０時間であり、一方ＳＰＰ複合体の半減期は４０－５０時間の範囲内である（図１１）。しかし各タイプの複合体に関する抗体成分のクリアランスは一致しており、測定された複合体のクリアランス速度の差異が、ＳＰＰ－ＤＭ１複合体の場合、抗体複合体からのメイタンシノイドの喪失によるものであることを示唆する。したがって非開裂ＳＭＣＣの結合はＳＰＰ－ＤＭ１複合体に比して、in vivo に存在するメイタンシノイド－リンカー開裂活性に対して、はるかに大きな耐性がある。さらにＳＰＰ－ＤＭ１複合体に比してＳＭＣＣで連結した複合体の低下したクリアランス速度は、薬物濃度曲線下面積（ＡＵＣ）により測定した場合、動物のメイタンシノイドへの暴露全体においてほぼ５倍の増加をもたらすことになる。この増加された暴露が、一部の場合には薬剤の効能への実質的なインパクトを有することができるだろう。
[154]非開裂リンカー 例えばＳＭＣＣを用いて調製したメイタンシノイド複合体は、
開裂可能なジスルフィドリンカーを用いて調製した複合体と比較して、マウスにおいて予想外の増加した許容性を示す。１回の静脈内投与による急性毒性検査を、メスＣＤ－１マウスにて行った。ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体（非開裂）の、開裂可能なジスルフィド結合を含有するリンカーを用いて調製したｈｕＣ２４２複合体との許容性の比較を、各複合体の一連の４段階の用量増加にわたる、マウスの死亡（図１２ＡおよびＢ）および毒性の兆候（図１２ＣおよびＤ）をモニターすることにより行った。ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体に関する最大耐用量（ＭＴＤ）は、検査した最大用量（１５０ｍｇ/ｋｇ）より
高かったが、ジスルフィドで連結した複合体であるＳＰＰ－ＤＭ１に関するＭＴＤは、４５－９０ｍｇ/ｋｇの範囲内であった。１５０ｍｇ/ｋｇでＳＭＣＣ－ＤＭ１治療群のすべてのマウスは生存していたが、ＳＰＰ－ＤＭ１治療群のすべてのマウスに関しては治療後９６時間までに致死的毒性であることが観察された。
[155]メイタンシノイド複合体は、微小管の重合の阻害を通してそれらの細胞を破壊す
る活性を及ぼすと考えられている。この微小管の重合の阻害は、細胞周期を主としてＧ２/Ｍで停止させることになる。抗体－メイタンシノイド複合体による細胞の抗原依存性の
Ｇ２/Ｍ２での停止は、フローサイトメトリーの分析によりモニターすることができる（
図１３）。ｈｕＣ２４２－ＳＰＰ－ＤＭ１複合体またはｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体によるＣＯＬＯ２０５細胞の処理は、６－１０時間までにＧ２/Ｍでの完全な停止
をもたらす。しかし処理後３０時間までに、ジスルフィドで連結したｈｕＣ２４２－ＳＰＰ－ＤＭ１複合体での処理により停止された細胞の一部は、細胞周期の停止から脱して細胞分裂を再開している。驚くことに非開裂複合体で処理した細胞は、この後者のタイムポイントで細胞周期の阻止から脱していない。これら２つの複合体の活性の持続性の差異はまた、トリパンブルーを用いての色素排除アッセイにより判定した場合の、３０時間のタイムポイントで死滅した細胞の比率にも反映されている。これらの結果は、非開裂ＳＭＣＣリンカー複合体での処理により導入される分子レベルの事象の予想外の持続性を立証している。
[156]開裂可能なジスルフィドリンカーを有する複合体と比較しての、非開裂リンカー
を用いて調製した複合体の付加的な側面は、本明細書でバイスタンダー効果と言う、抗原陽性細胞に近接している場合に抗原陰性細胞に対する活性、を示さないことである。すな
わち非開裂リンカーを用いて調製した複合体は、最小のバイスタンダー活性を有する。ｈｕＣ２４２－ＳＰＰ－ＤＭ１（開裂可能）複合体およびｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１（非開裂）複合体の双方とも、別々に培養した場合には、抗原陽性ＣＯＬＯ２０５細胞株に対して効能のある細胞破壊活性を示し、抗原陰性細胞株であるNamalwaに対しては活性
を有していない。しかしＣＯＬＯ２０５細胞およびNamalwa細胞の共培養での、ｈｕＣ２
４２－ＳＰＰ－ＤＭ１による処置は、抗原陰性Namalwa細胞に対してさえも複合体の劇的
な細胞破壊活性を現した。反対にｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体は、これらの条件下でそのようないかなるバイスタンダー活性も示されていない。Namalwa細胞に対して
細胞破壊活性を示さないことが、抗原陽性ＣＯＬＯ２０５細胞と共溶媒した場合でさえも、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体で観察されている。このin vitroアッセイで測定した際の、非開裂複合体のこの最小のバイスタンダー活性が、急性毒性試験で観察された非開裂リンカーを用いた複合体の増加した許容性に寄与しているのかもしれない。
[157]上の実験の結果は、本発明の非開裂リンカーを用いたメイタンシノイド複合体が
、以前に記載された細胞結合物質メイタンシノイド複合体と比較して、大幅に改善された抗腫瘍活性を保有することを立証している。
（使用方法）
[158]上に記載した複合体は、選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向
かわせるための方法であって、当該方法は選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する、前記方法において使用することができる。
[159]上に記載した複合体はまた、細胞を破壊する方法であって、当該方法は細胞を、
細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が細胞に結合する、前記方法において使用することができる。
[160]上に記載した複合体はまた、悪性腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿
主病、ウイルス感染、微生物感染、および寄生体感染を含むがこれに限定されない病気の治療法であって、当該方法は治療を必要とする被験者に、細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量を投与することを包含し、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が病気の罹患した細胞または感染した細胞に結合する、前記方法において使用することができる。
[161]本発明の方法に従って治療することのできる医学的な状態の例は、例えば肺、乳
房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、およびリンパ系器官の癌；自己免疫疾患、例えば全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症；移植片拒絶、例えば腎移植拒絶、肝移植拒絶、肺移植拒絶、心移植拒絶、および骨髄移植拒絶；移植片対宿主病；ウイルス感染、例えばＣＭＶ感染、ＨＩＶ感染、ＡＩＤＳ等；ならびに寄生体感染、例えばランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症、および当業者により決定されるようなその他の疾患を含むあらゆるタイプの悪性疾患を含むがこれに限定されない。
[162]本方法は、in vitroまたは in vivoで行うことができる。
[163]上に記載した複合体は、例えば自己由来骨髄細胞を同一患者への移植前に、罹患
した細胞もしくは悪性細胞を破壊する目的で処理する；骨髄細胞もしくはその他の組織を
移植前に、Ｔ細胞およびその他のリンパ細胞を破壊し、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防する目的で処理する；標的抗原を発現しない、所望のバリアント以外のすべての細胞を破壊する目的で細胞培養物を処理する；または所望でない抗原を発現するバリアントの細胞を破壊する目的で細胞培養物を処理する；ためのin vitroで使用する方法であって、当該方法は細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量で細胞を処置することを包含し、その場合１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が破壊すべき細胞に結合する、前記方法において使用することができる。
[164]in vitroで臨床的および非臨床的に使用する状態は、当業者により容易に決定さ
れる。
[165]例えば処置は以下のように実行することができる。骨髄を患者または他の個体か
ら採取した後、本発明の細胞毒性物質を約１０ｐＭから１ｎＭの濃度範囲で添加した血清を含有する培地中で、約３０分から約４８時間の間、約３７℃でインキュベーションする。インキュベーションの濃度および時間の正確な条件、すなわち用量は、当業者により容易に決定することができる。インキュベーション後、骨髄細胞を血清を含有する培地で洗浄し、公知の方法に従って静脈より患者に戻すことができる。骨髄採取時および処置した細胞の再注入時の間に、患者が他の治療、例えば破壊的化学療法（ablative chemotherapy）または全身照射のコースを受ける状況では、処置した骨髄細胞を、標準的な医学装置
を用いて液体窒素中に凍結保存することができる。
[166]臨床的なin vivoの使用のため、細胞毒性物質は、無菌性およびエンドドキシンレベルについて検査された溶液または凍結乾燥粉末として提供することができる。複合体の投与の適切なプロトコルの例は以下の通りである。複合体は、毎週の静脈内への一括投与として１週１回、４週の間与えることができる。一括投与の用量は、５から１０ｍｌのヒト血清アルブミンを添加することのできる５０から５００ｍｌの通常の生理生理食塩水中にて与えることができる。投与量は、静脈内への１回の投与当たり１０ｍｇから２０００ｍｇ（１日当たり１００ｎｇから２０ｍｇ/ｋｇ）とする。４週の治療後、患者は１週に
１回を基本として治療を継続して受けることができる。
[167]投与経路、賦形剤、希釈剤、投与量、時間などに関する具体的なin vivoの臨床プロトコルは、臨床的状況が許す範囲で当業者により決定することができる。
[168]所望であれば、他の活性物質、例えば他の抗腫瘍薬を複合体と共に併用してもよ
い。
（新規複合体、組成物および複合体の製造法）
[169]非開裂リンカーにより連結された抗体およびメイタンシノイドのいくつかの複合
体は公知であるが、それ以外は新規である。したがって、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体を提供する、ただし細胞結合物質が抗体である場合、リンカーは以下から成る群：スクシンイミジル４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳ、およびスクシンイミジル－ヨードアセテート、より選択される架橋物質から誘導される基を包含しない。
[170]新規複合体は上に記載したように製造、使用することができる。
[171]組成物は、細胞結合物質メイタンシノイド複合体および担体を包含する。
[172]担体は、医薬的に受容可能な担体、希釈剤または賦形剤であってよい。
[173]適切な医薬的に受容可能な担体、希釈剤、および賦形剤は周知であり、臨床的状
況が許す範囲で当業者により決定することができる。
[174]適切な担体、希釈剤および/または賦形剤の例は以下を含む：（１）約１ｍｇ/ｍ
ｌから２５ｍｇ/ｍｌ ヒト血清アルブミンを含有するまたは含有しない、ダルベッコリ
ン酸緩衝化生理食塩水、ｐＨ約７．４、（２）０．９％ 生理食塩水（０．９％ｗ/ｖ
ＮａＣｌ）、および（３）５％（ｗ/ｖ）デキストロース；そしてまた抗酸化剤 例えば
トリプタミン、および安定剤 例えばTween20を含有してもよい。
[175]これらの新規複合体について、合成法もまた提供する。
[176]細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法の１つは、以下を包含する
：
（ａ）細胞結合物質を提供する、
（ｂ）細胞結合物質を架橋物質で修飾する、そして
（ｃ）修飾された細胞結合物質を、メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドと複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する。
[177]細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造するもう１つの方法は、以下を包含
する：
（ａ）メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを提供する、
（ｂ）メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを架橋物質で修飾し、それにより非開裂リンカーを形成する、そして
（ｃ）修飾されたメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを、細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する。
[178]細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する付加的な方法は、以下を包含す
る：
（ａ）メイタンシノイドを提供する、
（ｂ）メイタンシノイドを修飾して、活性なエステルを有する、イオウを含有しないメイタンシノールを提供する、そして
[179]（ｃ）修飾されたメイタンシノイドを細胞結合物質と複合体化させ、それにより
細胞結合物質およびメイタンシノールの間に、Ｓを含有しない非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する。これらの方法は詳細に上にそして、本明細書に引用した米国特許に記載されており、同文献を特に本明細書において参照として援用する。
実施例
[180]本発明を今度は非限定的な実施例を参照として説明することにする。他に記述が
なければ、すべてのパーセント、比率、部、等は重量による。
[181]以下の実施例で使用するバッファーは以下の通りである：５０ｍＭ リン酸カリ
ウム（ＫＰｉ）/５０ｍＭ 塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）/２ｍＭ エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ｐＨ６．５（バッファーＡ）；１×リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）、ｐＨ６．５（バッファーＢ）；および０．１Ｍ ＫＰｉバッファー/２ｍＭ ＥＤＴＡ
ｐＨ７．５（アッセイバッファー）。
[182]ＳＭＣＣ（製品番号２２３６０、Ｍ．Ｗ．３３４．３３ｇ/モル）およびＳＩＡＢ（製品番号２２３２９、Ｍ．Ｗ．４０２．１５ｇ/モル）をPierceより購入した。ｈｕＣ
２４２抗体は、米国特許第５，５５２，２９３号に記載されているヒト化モノクローナル抗体Ｃ２４２であるが、これに関してはハイブリドーマがＥＣＡＣＣ同定番号９００１２６０１にて保管されている。トラスツツマブ抗体はGenentechより入手した。ＤＭ１（フ
リーのチオールの形；Ｍ．Ｗ．７３７．５ｇ/モル）は、米国特許第５，２０８，０２０
号および６，３３３，４１０ Ｂ１号に以前に記載されたように調製した。
[183]クロマトグラフィーはAmersham Biosciencesより購入したクロマトグラフィーカ
ラム（Sephadex G25 NAP-25 プレパックカラム（Amersham 17-0852-02））； HiPrep 26/10 脱塩カラム、Sephadex G25微細樹脂(fine rein)、３本連結したもの (3connected in series) （Amersham1 17-5087-01））を用いて行った。 TSK-GEL G3000SWXLクロマトグラフィーカラム（TOSOH Bioscience,０８５４１）もまた、TSK Colume Guard SWx1 (TOSOH Bioscience 08543)とともに使用した。
[184]以下の実施例に使用した溶媒は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチル
アセトアミド（ＤＭＡ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、およびＤＭＳＯ中の１００ｍＭ エルマン試薬（ＤＴＮＢ、Cayman Chemicalより入手可能）であった。
実施例１Ａ
（ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の調製）
ａ．ｈｕＣ２４２抗体の調製および測定
[185]抗体の濃度は、２８０ｎｍの吸光係数 １．４８（ｍｇ/ｍＬ）－１および分子量
１４７，０００ｇ/モルを用いて測定した。
ｂ．ＳＭＣＣストック溶液の調製および測定
[186]ＳＭＣＣの２０ｍＭ溶液（６．６９ｍｇ/ｍＬ）をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製した。この溶液をアッセイバッファー中に１/４０希釈し、サンプルの吸光
度を３０２ｎｍで測定した。ストック溶液の濃度は、吸光係数 ６０２Ｍ－１ｃｍ－１を用いて算出した。
ｃ．ＤＭ１ストック溶液の調製および測定
[187]ＤＭ１（フリーのチオールの形）の１０ｍＭ溶液をジメチルアセトアミド（ＤＭ
Ａ）中に調製した（７．３７ｍｇ/ｍＬ）（図２）。エタノール（ＥｔＯＨ）中でのスト
ック溶液の希釈溶液の吸光度を２８０ｎｍで測定した。ストックＤＭ１の濃度を、２８０ｎｍの吸光係数 ５７００Ｍ－１を用いて算出した。ストックＤＭ１調製液中のフリーのスルフヒドリル基またはチオール基（－ＳＨ）の濃度は、エルマン試薬（ＤＴＮＢ）を用いて測定した。ストック溶液の希釈液を、３％（ｖ/ｖ）ＤＭＡとしたアッセイバッファ
ー中に調製した後、ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ ＤＴＮＢ（１/１００倍の容積）を加えた
。４１２ｎｍの吸光度の増加を試薬のブランクに対して測定し、吸光係数 １４１５０Ｍ－１ｃｍ－１を用いて算出した。エルマンアッセイから得られる－ＳＨの濃度を使用して、複合状態に関する計算上のＤＭ１ストック濃度を表した。
ｄ．ＳＭＣＣ架橋リンカーを用いてのｈｕＣ２４２の修飾
[188]抗体を２つのサンプルに分けた；一方は７．５倍モルの過剰のＳＭＣＣ架橋リン
カーを用いて、他方は８．５倍モルの過剰のＳＭＣＣ架橋リンカーを用いて修飾した。サンプルを８ｍｇ/ｍＬの抗体濃度で反応させた。反応はＤＭＳＯ（５％ｖ/ｖ）を含むバッファーＡ（９５％ｖ/ｖ）中で、２時間室温で撹拌しながら行った。
ｅ．過剰のＳＭＣＣを除去するためのＧ２５クロマトグラフィー
[189]ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ反応混合液を、バッファーＡ中に平衡化したSephadex G25 樹脂の１．５×４．９ｃｍプレパックカラムを通してゲル濾過した。カラムにかける容
量および溶出容量は、製品の説明書に従った。修飾された抗体の溶出液をアッセイして、上に記載した吸光係数を用いて抗体の濃度を決定した。修飾された抗体の収率は、７．５倍モルの過剰のＳＭＣＣの反応では７４．６％、そして８．５倍モルの過剰のＳＭＣＣの反応では８１．６％であった。
ｆ．ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣのＤＭ１との複合体化
[190]修飾された抗体サンプルを、リンカーに対して１．７倍の過剰のＤＭ１と反応さ
せた（１抗体当たり５リンカーと仮定する）。反応は、ＤＭＡ（３％ｖ/ｖ）を含むバッ
ファーＡ（９７％ｖ/ｖ）中の２．５ｍｇ/ｍＬの抗体濃度で行った。ＤＭ１の添加後、反応液を室温で約２０時間撹拌しながらインキュベーションした。
ｇ．Ｇ２５クロマトグラフィーによる複合体の精製
[191]複合反応混合液を、バッファーＢ中に平衡化したSephadex G25 樹脂の１．５×４．９ｃｍプレパックカラムを通してゲル濾過した。カラムにかける容量および溶出容量は、製品の説明書に従った。ｈｕＣ２４２ １モル当たりに連結したＤＭ１分子の数を、溶出された材料の吸光度を２５２ｎｍおよび２８０ｎｍの双方で測定することにより決定した。７．５倍モルの過剰のＳＭＣＣサンプルのＤＭ１／抗体の比率は３．５４であることが見出され、８．５倍モルの過剰のＳＭＣＣサンプルの比率は３．６５であることが見出された。複合体化ステップの収率は、各々８３．７％および７５．４％であった。双方の複合体を合わせてプールし、滅菌濾過し、薬剤および抗体の濃度について再度アッセイした。プールしたサンプルは、Ｌｏｔ＃１７１３－１４６Ｃと指定し、結合、細胞毒性、特異性、凝集の程度 (extent)およびフリーの薬剤の含有量について分析した。
Figure 2024059792000013
実施例１Ｂ
（ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１のin vitroの検査）
ａ．結合
[192]ｈｕＣ２４２抗体およびｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の結合のアフィニティ
ーをＣＯＬＯ２０５細胞における間接的な方法を用いて比較した。結果を図３に示す。裸の抗体はＫＤ ５．１×１０－１０Ｍで結合し、複合体化したバージョンはＫＤ ５．５２×１０－１０Ｍで結合した。したがってＤＭ１との複合が、ｈｕＣ２４２の結合アフィニティーを変化させることはないようである。
ｂ．細胞毒性および特異性
[193]ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体のin vitroの細胞毒性および特異性を、
継続的暴露でのクローン原性アッセイを用いて評価した。結果を図４に示す。ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１は、抗原陽性のＳＫＢＲ３細胞を破壊する上で有効であった（ＩＣ５０＝３．５×１０－１２Ｍ）。特異性は、標的のＳＫＢＲ３細胞のＩＣ５０値を、抗原陰性細胞株であるＡ３７５の値（Ａ３７５において複合体のＩＣ５０値は３．０×１０－９Ｍより高かった）と比較することにより示した。
ｃ．サイズ排除カラムクロマトグラフィーの分析
[194]複合体をＴＳＫ３００サイズ排除カラムを用いて分析し、９６．０％がモノマー
であることを見出した（図５）。
ｄ．フリーの薬剤
[195]フリーの薬剤の比率をＥＬＩＳＡにより測定し、４．４％であることを見出した
。
実施例２Ａ
（トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の調製）
[196]トラスツツマブ抗体は、非開裂のヘテロの２官能基の架橋試薬ＳＭＣＣを用いて
ＤＭ１と複合体化させるため、Genentechより入手した。この抗体は、５０ｍＭ リン酸
カリウム/２ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ６．０から、５０ｍＭ リン酸カリウム/５０ｍＭ 塩化ナトリウム/２ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ６．５（バッファーＡ）にバッファーを交換した
。次に抗体を７．５倍モルの過剰のＳＭＣＣリンカーと反応させ、Sephadex G25 樹脂に
より精製し、ＤＭ１と複合体化させた。最終的な複合体をSephadex G25 樹脂により再度
精製した。得られる複合体は、抗体１モル当たり３．１モルのＤＭ１を含有していた。
ａ．トラスツツマブ抗体の調製および測定
[197]５０ｍＭ リン酸カリウム/２ｍＭ ＥＤＴＡ，ｐＨ６．０バッファー中のトラスツツマブ抗体を、バッファーＡで平衡化したSephadex G25カラムに通し、バッファーＡ中に溶出した。この実施例で使用するすべてのバッファーは、色素生産性リムルス変形細胞溶解物（ＬＡＬ）試験法(Camgrex)を用いて、エンドトキシンを含まないことを検査した
。抗体の濃度は、２８０ｎｍの吸光係数 １．４５ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１および分子量１４５．４２３ｇを用いて測定した。
ｂ．ＳＭＣＣストック溶液の調製および測定
[198]ＳＭＣＣ ２０ｍＭ溶液（６．６９ｍｇ/ｍＬ）をＤＭＳＯ中に調製した。この溶液をアッセイバッファー中で１/４０に希釈し、サンプルの吸光度を３０２ｎｍで測定し
た。ストック溶液の濃度は、モル吸光係数 ６０２Ｍ－１ｃｍ－１を用いて算出した。
ｃ．ＤＭ１ストック溶液の調製および測定
[199]ＤＭ１（フリーのチオールの形）の１０ｍＭ溶液をＤＭＡ中に調製した（７．３
７ｍｇ/ｍＬ）（図２）。ＥｔＯＨ中でのストック溶液の希釈液の吸光度を２８０ｎｍで
測定した。ストックＤＭ１の濃度を、２８０ｎｍのモル吸光係数 ５７００Ｍ－１ｃｍ－１を用いて算出した。ストックＤＭ１調製液中のフリーの－ＳＨの濃度を、エルマン試薬（ＤＴＮＢ）を用いて測定した。ストック溶液の希釈液は、３％（ｖ/ｖ）ＤＭＡとした
アッセイバッファー中に調製した後、ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ ＤＴＮＢ（１/１００倍
の容積）を加えた。４１２ｎｍの吸光度の増加を試薬のブランクに対して測定し、吸光係数 １４１５０Ｍ－１ｃｍ－１を用いて濃度を算出した。エルマンアッセイから得られる－ＳＨの濃度を使用して、複合状態に関する計算上のＤＭ１ストック濃度を表した。
ｄ．ＳＭＣＣ架橋リンカーを用いてのトラスツツマブの修飾
[200]抗体を、２０ｍｇ/ｍＬの抗体濃度で７．５倍モルの過剰のＳＭＣＣを用いて修飾した。反応はＤＭＳＯ（５％ｖ/ｖ）を含むバッファーＡ（９５％ｖ/ｖ）中で、２時間室温で撹拌しながら行った。
ｅ．過剰のＳＭＣＣを除去するためのＧ２５クロマトグラフィー
[201]トラスツツマブ－ＳＭＣＣの反応混合液を、バッファーＡ中に平衡化したSephadex G25 樹脂の１．５×４．９ｃｍプレパックカラムを通してゲル濾過した。カラムにかけ
る容量および溶出容量は、製品の説明書（Amersham Biosciences）に従った。修飾された抗体溶液の濃度を、分光光度計の測定により上に記載した吸光係数を用いてアッセイした。修飾された抗体の収率は、タンパク質濃度に基づき８８％であった。
ｆ．トラスツツマブ－ＳＭＣＣのＤＭ１との複合体化
[202]修飾された抗体は、リンカーに対して１．７倍の過剰のＤＭ１と反応させた（１
抗体当たり５リンカーと仮定する）。反応は、ＤＭＡ（６％ｖ/ｖ）を含むバッファーＡ
（９４％ｖ/ｖ）中の１０ｍｇ/ｍＬの抗体濃度で行った。ＤＭ１の添加後、反応液を室温で約１６．５時間撹拌しながらインキュベーションした。
ｇ．Ｇ２５カラムクロマトグラフィーによる複合体の精製
[203]複合反応混合液を、バッファーＢ中に平衡化したSephadex G25 樹脂の１．５×４．９ｃｍプレパックカラムを通してゲル濾過した。カラムにかける容量および溶出容量は、製品の説明書（Amersham Biosciences）に従った。トラスツツマブ １モル当たりに連結したＤＭ１分子の数を、溶出された材料の２５２ｎｍおよび２８０ｎｍの双方での吸光度測定することにより決定した。ＤＭ１／抗体の比率は３．１３であることが見出され、複合ステップの収率は、９５．７％であった。複合体化したトラスツツマブの全体の収率は出発時の抗体に基づき８４％であった。得られる複合体を、結合、細胞毒性、特異性、凝集の程度およびフリーの薬剤の含有量について分析した。
Figure 2024059792000014
実施例２Ｂ
（トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１のin vitroの検査）
[204]結合の試験は、ＤＭ１への抗体の複合が見かけのＫＤに影響を与えないことを示
した；裸のトラスツツマブ抗体およびトラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の双方ともＥＣＤプレートへの同じ結合アフィニティー（５．５×１０－１１Ｍ）を有していた。サンプルのin vitroの細胞毒性の評価は、トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体が、毒性（抗原陽性細胞株においてＩＣ５０ ３．６×１０－１２Ｍ）および特異性（抗原陰性細胞株においてＩＣ５０ は３．０×１０－９Ｍより高い）の双方とも高いことを示した。
ａ．結合
[205]トラスツツマブ抗体およびトラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の結合アフィニテ
ィーを、Genentechにより提供されたＨＥＲ２ ＥＣＤプレート結合アッセイを用いて比
較した。結果を図２４に示す。裸の抗体および複合体化したバージョンの双方とも、５．５×１０－１１Ｍの見かけのＫＤで結合する。したがってＤＭ１との複合体化は、トラスツツマブの結合アフィニティーを変化させない。
ｂ．細胞毒性および特異性
[206]トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体のin vitroの細胞毒性および特異性を
、継続的暴露でのクローン原性アッセイを用いて評価した。結果を図２５に示す。トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１は、抗原陽性のＳＫＢＲ３細胞を破壊する上で有効であった（ＩＣ５０＝３．６×１０－１２Ｍ）。特異性は、標的のＳＫＢＲ３細胞のＩＣ５０値を、抗原陰性細胞株であるＡ３７５の値（この複合体においてＩＣ５０値は３．０×１０－９Ｍより高かった）と比較することで示された。
ｃ．サイズ排除カラムクロマトグラフィーの分析
[207]複合体をＴＳＫサイズ排除カラムを用いて分析し、９５．３％がモノマーである
ことを見出した（図２６）。
ｄ．フリーの薬剤の分析
[208]フリーの薬剤の比率をＥＬＩＳＡにより測定し、３．４％であることを見出した
。
ｅ．エンドトキシンレベル
[209]複合体をクロマトグラフィーによるＬＡＬ検査を用いて検査し、０．０３ＥＵ/ｍｇを含有することを見出した。
実施例３Ａ
（トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１複合体の調製）
[210]トラスツツマブ抗体は、非開裂のヘテロの２官能基の架橋リンカーであるＳＩＡ
Ｂを用いてＤＭ１と複合体化させるため、Genentechより入手した。この抗体を、７．０
倍モルの過剰のＳＩＡＢリンカーとｐＨ６．５で反応させ、Sephadex G25 樹脂により精
製した。抗体を含有する分画をプールし、ＤＭ１と一晩、ｐＨ６．５の標準的な複合条件で室温で、ただし暗所で反応させた。反応容器からアリコートを取り出し、ＤＭ１の組み込みを決定するため分析した。ＮＡＰ５濾過後にアリコートを測定したところ、わずか１．４薬剤/抗体しか有していなかった。さらなる８倍の過剰のＳＩＡＢを反応液に加えて
２時間の後、ｐＨを８に上げ、直ちにさらなる１．５倍の過剰なＤＭ１/ＳＩＡＢを添加
した。反応液を放置して反応を進行させ、Sephadex G25F 樹脂を用いて精製した。得られる複合体は、抗体１モル当たり３．４２モルのＤＭ１を含有していた。
ａ．トラスツツマブ抗体の測定
[211]抗体の濃度は、２８０ｎｍの吸光係数 １．４５ｍＬｍｇ－１ｃｍ－１、および
分子量１４５．４２３ｇを用いて測定した。
ｂ．ＳＭＣＣストック溶液の調製および測定
[212]ＳＩＡＢ １８ｍＭ溶液をＤＭＳＯ中に調製した（７．２ｍｇ/ｍＬ）。ｐＨ４バッファー中に希釈したこの溶液の波長スキャンを情報目的用にのみ記録した。
ｃ．ＤＭ１ストック溶液の調製および測定
[213]ＤＭ１（フリーのチオールの形）の約３０ｍＭ溶液をＤＭＡ中に調製した。スト
ックＤＭ１調製液中のフリーの－ＳＨの濃度を、エルマン試薬（ＤＴＮＢ）を用いて測定した。ストック溶液の希釈液は、３％（ｖ/ｖ）ＤＭＡとしたアッセイバッファー中に調
製した後、ＤＭＳＯ中の１００ｍＭ ＤＴＮＢ（１/１００倍の容積）を加えた。４１２
ｎｍの吸光度の増加を試薬のブランクに対して測定し、モル吸光係数 １４１５０Ｍ－１ｃｍ－１を用いて濃度を算出した。エルマンアッセイから得られる－ＳＨの濃度を使用して、複合状態に関する計算上のＤＭ１ストック濃度を表した。
ｄ．ＳＩＡＢ架橋リンカーを用いてのトラスツツマブの修飾
[214]抗体を、２０ｍｇ/ｍＬの抗体濃度で７．０倍モルの過剰のＳＩＡＢを用いて修飾
した。反応はＤＭＳＯ（５％ｖ/ｖ）を含むバッファーＡ（９５％ｖ/ｖ）中で、２時間室温で暗所で撹拌しながら行った。
ｅ．過剰のＳＩＡＢを除去するためのＧ２５クロマトグラフィー
[215]トラスツツマブ－ＳＩＡＢ反応混合液を、バッファーＡ中に平衡化したHiPrep 26/10 脱塩カラムを通してゲル濾過した。２８０ｎｍにＳＩＡＢ試薬からの干渉があるようなので、修飾された抗体の収率を１００％であると仮定し、複合反応におけるＤＭ１の量の決定に関しては５リンカー/抗体の修飾と仮定した。
ｆ．トラスツツマブ－ＳＩＡＢのＤＭ１との複合体化
[216]修飾された抗体を、上記のように１００％収率および５架橋リンカー/抗体と仮定するリンカーに対して１．７倍の過剰のＤＭ１と反応させた。反応における抗体の濃度を１２．５ｍｇ/ｍＬであると推定し、反応を、ＤＭＡ（３％ｖ/ｖ）を含むバッファーＡ（９７％ｖ/ｖ）中で行った。ＤＭ１を添加後、反応液を室温、暗所で、約１６．５時間撹
拌しながらインキュベーションした。
ｇ．複合反応の分析
[217]反応混合液の０．２５ｍＬアリコートを取り出し、バッファーＢ中に平衡化したG25 Sephadexのプレパックカラムでゲル濾過した。トラスツツマブ １モル当たりに連結
したＤＭ１分子の数は、溶出された材料の２５２ｎｍおよび２８０ｎｍの双方の吸光度を測定することにより決定した。ＤＭ１／抗体の比率はわずか１．４であった。
ｈ．付加的な修飾/複合反応
[218]さらなる８倍モルの過剰のＳＩＡＢを加え、２時間室温で放置してインキュベー
ションした。ＳＩＡＢに対して１．５倍モルの過剰のＤＭ１を加え、１Ｎ ＮａＯＨを加えて反応液のｐＨを８に上げた。反応液を室温、暗所でインキュベーションし、バッファーＢ中に平衡化したＧ２５Ｆ樹脂カラムでゲル濾過した。
ｉ．複合体のプールおよび特徴づけ
[219]タンパク質を含有する分画をプールし、濾過し、２５２および２８０ｎｍの吸光
度により測定した。複合体のサンプルを、エンドトキシンレベル、結合、特異的および非特異的な細胞毒性、モノマーの％、およびフリーの薬剤のレベルについて検査した。
Figure 2024059792000015
実施例３Ｂ
（トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１のin vitroの検査）
[220]結合の試験は、ＤＭ１への抗体の複合が見かけのＫＤに影響を与えないことを示
した；裸のトラスツツマブ抗体およびトラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の双方とも類似する結合アフィニティー（見かけのＫＤ 抗体 １．２×１０－１０Ｍ、および複合体 １．９×１０－１０Ｍ）を有していた。サンプルのin vitroの細胞毒性の評価は、トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１複合体が、毒性（抗原陽性細胞株のＳＫＢＲ３におい
てＩＣ５０ ５×１０－１２Ｍ）および特異性（抗原陰性細胞株のＡ３７５においてＩＣ５０ は３．０×１０－９Ｍより高い）の双方とも高いことを示した。
ａ．結合
[221]トラスツツマブ抗体およびトラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１の結合のアフィニ
ティーを、Genentechにより提供されたＨＥＲ２ ＥＣＤプレート結合アッセイを用いて
比較した。結果を図２７に示す。裸のトラスツツマブおよびトラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１は、類似する結合アフィニティー（見かけのＫＤ 抗体は１．２×１０－１０Ｍ、および複合体は１．９×１０－１０Ｍ）を有していた。
ｂ．細胞毒性および特異性
[222]サンプルのin vitroの細胞毒性の評価は、トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１複
合体が、毒性（抗原陽性細胞株のＳＫＢＲ３においてＩＣ５０＝５×１０－１２Ｍ）および特異性（抗原陰性細胞株のＡ３７５においてＩＣ５０ は３．０×１０－９Ｍより高い）の双方とも高いことを示した。図２８を参照のこと。
ｃ．サイズ排除カラムクロマトグラフィーの分析
[223]複合体をＴＳＫサイズ排除カラムを用いて分析し、９６．４％がモノマーである
ことを見出した（図２９）。
ｄ．フリーの薬剤
[224]フリーの薬剤の比率をＥＬＩＳＡにより測定し、０．３５％であることを見出し
た。
ｅ．エンドトキシンレベル
[225]複合体をクロマトグラフィーによるＬＡＬ検査を用いて検査し、＜０．０４ＥＵ/ｍｇを含有することを見出した。
実施例４
（Ｓを含有しない非開裂リンカーを形成する架橋試薬によるｈｕＣ２４２の複合体化）
ａ．合成
[226]架橋試薬（構造に関しては図２１を参照のこと）のストック溶液をＤＭＡ中に作
成し、不溶性沈殿物を遠心して除き、残っている溶液の濃度を、２８０ｎｍの波長でのＤＭ１の吸光である吸光係数 ε２８０＝５７００Ｍ－１ｃｍ－１を用いて決定した。この材料に関する真の吸光係数は測定されていないため、この値は濃度の推定値に過ぎない。ＤＭ１に関するε２５２/ε２８０比が４．７（ＥｔＯＨ中）であるのに対して、この架
橋試薬溶液（ｐＨ７．５バッファー中）に関するε２５２/ε２８０は１．４２と測定さ
れ、異なる吸光または不純物のいずれかであることを示唆するたことに注目しなければならない。
[227]複合体化反応は、バッファーＥ、ｐＨ７．５（バッファーＥ＝５０ｍＭ リン酸
ナトリウム、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＥＤＴＡ）中の１６％ ＤＭＡにおける２．８ｍｇ/ｍｌのｈｕＣ２４２抗体を用いて、２ｍｇのスケールで行った。ストック溶
液の推定される架橋試薬濃度に基づいて、３０等量の架橋リンカー/抗体を使用した（１
０等量の架橋リンカー/抗体を使用した初期の実験では、わずか０．９ ＤＭ１/抗体のみを含む複合体しか生成できなかった）。反応液を放置して３時間反応を進行させた後、複合体をＮａｐ １０（Ｇ２５）カラムに通すことにより精製した。濾過（Millex GV フィルター、０．２ｕｍポアサイズ）後、複合体は２．５６ ＤＭ１/抗体を有していた（Ｌ
ｏｔ＃ １７４９－１１９Ａ、抗体回収率＝７８％）。複合体のアリコートをＨＰＬＣ（HiPrep カラム）によりフリーのＤＭ１について調べ、かなり大きなＤＭ１のピークが１
２．０９’に観察された。そのためサンプルをバッファーＢ中に透析してこのピークを除去した後、再度アッセイした。最終的な複合体サンプル（Ｌｏｔ＃ １７４９－１２４Ａ）はＨＰＬＣにより、フリーのＤＭ１を含んでおらず、１．８４ ＤＭ１/抗体を有して
いた。ＳＥＣ ＨＰＬＣをこの複合体について行い、９７％がモノマーの抗体であることを示した。
ｂ．細胞毒性および結合
[228]本発明では、ｈｕＣ２４２－Ｓを含有しない非開裂リンカー－ＤＭ１複合体にお
ける細胞毒性および結合の試験を行った。この複合体は、フリーの抗体より約２倍高い見かけの解離定数（図２３を参照のこと）、およびｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１に匹敵するin vitroの細胞毒性（Ｓを含有しない非開裂リンカーの複合体のＩＣ５０＝７．０×１０－１２Ｍ ）（図２２を参照のこと）を有していた。
[229]本発明を、詳細にそしてその具体的な態様を参照として記載してきたが、多様な
変更および修飾を、本発明の精神および領域から離れずにそれらにおいて行うことができることは、当業者には明らかであろう。
[230]本明細書に引用したすべての特許、公開、およびその他の参考文献を、特にそれ
らの全内容において参照として援用する。
図１は、ＳＭＣＣの構造を示す。 図２は、ＤＭ１の構造を示す。 図３は、ｈｕＣ２４２抗体を、抗体－メイタンシノイド複合体であるｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１と比較する、ＦＡＣＳ結合アッセイの結果をグラフで示す。 図４は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性をグラフで示す。 図５は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１のサイズ排除クロマトグラフィーを示す。 図６Ａ－Ｃおよび図７は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図６Ａ－Ｃおよび図７は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図６Ａ－Ｃおよび図７は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図６Ａ－Ｃおよび図７は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図８Ａ－Ｄは、様々な細胞結合物質に連結したＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の細胞毒性をグラフで示す。 図８Ａ－Ｄは、様々な細胞結合物質に連結したＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の細胞毒性をグラフで示す。 図８Ａ－Ｄは、様々な細胞結合物質に連結したＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の細胞毒性をグラフで示す。 図８Ａ－Ｄは、様々な細胞結合物質に連結したＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の細胞毒性をグラフで示す。 図９は、抗体－メイタンシノイド複合体であるｈｕＣ２４２－ＳＩＡＢ－ＤＭ１の細胞毒性をグラフで示す。 図１０Ａは、ＳＣＩＤマウスにおけるＣＯＬＯ２０５ヒト結腸癌の異種移植片に対するｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の抗腫瘍活性をグラフで示す。 図１０Ｂは、ＳＣＩＤマウスにおけるＳＮＵ１６ヒト胃腫瘍の異種移植片に対するｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の抗腫瘍活性をグラフで示す。 図１０Ｃは、ＳＣＩＤマウスにおけるヒトＭＣＦ７腫瘍の異種移植片に対するトラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の抗腫瘍活性をグラフで示す。 図１１は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の血漿クリアランス速度を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図１２Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の急性毒性試験を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図１２Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の急性毒性試験を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図１２Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の急性毒性試験を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図１２Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の急性毒性試験を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して、グラフで示す。 図１３は、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１により立証された細胞周期停止の持続性および細胞破壊活性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して示す。 図１４Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の最小のバイスタンダー効果の活性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して示す。 図１４Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の最小のバイスタンダー効果の活性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して示す。 図１４Ａ－Ｄは、ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の最小のバイスタンダー効果の活性を、ジスルフィドを含有するリンカーを用いて調製した複合体と比較して示す。 図１５は、マレイミドを基本とする架橋物質の代表的な構造を示す。 図１６は、ハロアセチルを基本とする架橋物質の代表的な構造を示す。 図１７は、抗体－ＳＭＣＣ－ＤＭ１複合体の構造を示す。 図１８は、抗体－ＳＩＡＢ－ＤＭ１複合体の構造を示す。 図１９は、抗体－ＳＭＣＣ－ＤＭ４複合体の構造を示す。 図２０は、抗体－ＳＩＡＢ－ＤＭ４複合体の構造を示す。 図２１は、Ｓを含有しない非開裂リンカーを介して連結したメイタンシノイド細胞結合物質複合体の合成を示す。 図２２は、ｈｕＣ２４２－Ｓを含有しない非開裂リンカー－ＤＭ１の細胞毒性を、グラフで示す。 図２３は、ｈｕＣ２４２－Ｓを含有しない非開裂リンカー－ＤＭ１のＦＡＣＳ結合アッセイを、グラフで示す。 図２４は、トラスツツマブ抗体を、抗体－メイタンシノイド複合体であるトラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１と比較する、ＨＥＲ２ ＥＣＤプレート結合アッセイの結果をグラフで示す。 図２５は、トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１の細胞毒性および特異性をグラフで示す。 図２６は、トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１のサイズ排除クロマトグラフィーを示す。 図２７は、トラスツツマブ抗体を、抗体－メイタンシノイド複合体であるトラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１と比較する、ＨＥＲ２ ＥＣＤプレート結合アッセイの結果をグラフで示す。 図２８は、トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１の細胞毒性および特異性をグラフで示す。 図２９は、トラスツツマブ－ＳＩＡＢ－ＤＭ１のサイズ排除クロマトグラフィーを示す。

Claims (375)

  1. 選択された細胞集団を標的としてメイタンシノイドを向かわせるための方法であって、当該方法は選択された細胞集団を含有すると推測される細胞集団または組織を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が選択された細胞集団の細胞に結合する、前記方法。
  2. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項１に記載の方法。
  3. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項１に記載の方法。
  4. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項３に記載の方法。
  5. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸は一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項４に記載の方法。
  6. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、グルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項５に記載の方法。
  7. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項１に記載の方法。
  8. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項７に記載の方法。
  9. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項８に記載の方法。
  10. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項９に記載の方法。
  11. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項７に記載の方
    法。
  12. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項１１に記載の方法。
  13. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項１２に記載の方法。
  14. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項１に記載の方法。
  15. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項１に記載の方法。
  16. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項１に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000016
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000017
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが
    双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１に記載の方法。
  18. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１７に記載の方法。
  19. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１７に記載の方法。
  20. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000018
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000019
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１に記載の方法。
  21. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２０に記載の方法。
  22. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２０に記載の方法。
  23. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000020
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000021
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；そして
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない］
    により表わされる請求項１に記載の方法。
  24. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２３に記載の方法。
  25. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２３に記載の方法。
  26. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000022
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000023
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；そして
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる］
    により表される、請求項１に記載の方法。
  27. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２６に記載の方法。
  28. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２６に記載の方法。
  29. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項１に記載の方法。
  30. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項１に記載の方法。
  31. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１に記載の方法。
  32. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000024
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１に記載の方法。
  33. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000025
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１に記載の方法。
  34. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000026
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］
    を与える、請求項１に記載の方法。
  35. 細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、もしくはＨｅｒ－２抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項１に記載の方法。
  36. 細胞結合物質が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、および神経芽腫細胞から成る群より選択される細胞に結合する、請求項１に記載の方法。
  37. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、もしくはモノクローナル抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体フラグメント、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項１に記載の方法。
  38. 細胞結合物質が、インターフェロン、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ６、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、ステロイドホルモン、ソマトスタチン、ＥＧＦ、ＴＧＦ－α、ＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＭＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、葉酸、トランスフェリン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、またはアンドロゲン類似体である、請求項１に記載の方法。
  39. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  40. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾した（resurfaced）抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  41. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  42. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナ
    ル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  43. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  44. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  45. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  46. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  47. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  48. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  49. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  50. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  51. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  52. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  53. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  54. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１に記載の方法。
  55. 細胞結合物質が、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  56. 細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９－６、ＫＳ７７、またはＮ９０１である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  57. 細胞結合物質が、トラスツツマブ抗体、Ｂ４抗体、ｈｕＣ２４２抗体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  58. 細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  59. 細胞結合物質がトラスツツマブ抗体である、請求項１から３４のいずれか１項に記載の方法。
  60. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項１に記載の方法。
  61. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項１に記載の方法。
  62. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項１に記載の方法。
  63. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項１に記載の方法。
  64. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項１に記載の方法。
  65. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項１に記載の方法。
  66. 細胞を排除する方法であって、当該方法は細胞を、細胞結合物質メイタンシノイド複合体と接触させることを包含し、ここで、１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が細胞に結合する、前記方法。
  67. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項６６に記載の方法。
  68. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項６６に記載の方法。
  69. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項６８に記載の方法。
  70. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸は一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項６９に記載の方法。
  71. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、グルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項７０に記載の方法。
  72. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項６６に記載の方法。
  73. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項７２に記載の方法。
  74. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項７３に記載の方法。
  75. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項７４に記載の方法。
  76. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項７２に記載の方法。
  77. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項７６に記載の方法。
  78. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項７７に記載の方法。
  79. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項６６に記載の方法。
  80. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項６６に記載の方法。
  81. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項６６に記載の方法。
  82. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000027
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000028
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項６６に記載の方法。
  83. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項８２に記載の方法。
  84. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項８２に記載の方法。
  85. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000029
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000030
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項６６に記載の方法。
  86. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項８５に記載の方法。
  87. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項８５に記載の方法。
  88. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000031
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000032
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；そして
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない］
    により表される、請求項６６に記載の方法。
  89. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項８８に記載の方法。
  90. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項８９に記載の方法。
  91. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000033
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000034
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；そして
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる］
    により表される、請求項６６に記載の方法。
  92. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項９１に記載の方法。
  93. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項９１に記載の方法。
  94. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項６６に記載の方法。
  95. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項６６に記載の方法。
  96. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である、請求項６６に記載の方法。
  97. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000035
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項６６に記載の方法。
  98. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000036
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項６６に記載の方法。
  99. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000037
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］を与える、請求項６６に記載の方法。細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、もしくはＨｅｒ－２抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項６３に記載の方法。
  100. 細胞結合物質が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、および神経芽腫細胞から成る群より選択される細胞に結合する、請求項６６に記載の方法。
  101. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、もしくはドメイン抗体フラグメント、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項６６に記載の方法。
  102. 細胞結合物質が、インターフェロン、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ６、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、ステロイドホルモン、ソマトスタチン、ＥＧＦ、ＴＧＦ－α、ＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＭＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、葉酸、トランスフェリン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、またはアンドロゲン類似体である、請求項６６に記載の方法。
  103. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  104. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  105. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  106. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  107. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表
    面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  108. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  109. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  110. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  111. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  112. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  113. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  114. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  115. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  116. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  117. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  118. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項６６に記載の方法。
  119. 細胞結合物質が、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体である、請求項６６から９９のいずれか１項に記載の方法。
  120. 細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９－６、ＫＳ７７、またはＮ９０１である、請求項６６から９９のいずれか１項に記載の方法。
  121. 細胞結合物質が、トラスツツマブ抗体、Ｂ４抗体、ｈｕＣ２４２抗体である、請求項６６から９９のいずれか１項に記載の方法。
  122. 細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項６６から９９のいずれか１項に記載の方法。
  123. 細胞結合物質が表面再修飾したＣ２４２抗体である、請求項６６から９９のいずれか１項に記載の方法。
  124. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項６６に記載の方法。
  125. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項６６に記載の方法。
  126. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項６６に記載の方法。
  127. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項６６に記載の方法。
  128. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項６６に記載の方法。
  129. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項６６に記載の方法。
  130. 腫瘍、自己免疫疾患、移植片拒絶、移植片対宿主病、ウイルス感染、および寄生体感染から成る群より選択される病気の治療法であって、当該方法は細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量を、治療を必要とする被験者に投与することを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が病気の罹患した細胞または感染した細胞に結合する、前記方法。
  131. 腫瘍が、肺、乳房、結腸、前立腺、腎臓、膵臓、卵巣、およびリンパ系器官の癌から成る群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
  132. 自己免疫疾患が、全身性狼瘡、慢性関節リウマチ、および多発性硬化症から成る群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
  133. 移植片拒絶が、腎移植拒絶、心移植拒絶、および骨髄移植拒絶から成る群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
  134. ウイルス感染が、ＣＭＶ、ＨＩＶ、ＡＩＤＳから成る群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
  135. 寄生体感染が、ランブル鞭毛虫症、アメーバ症、住血吸虫症から成る群より選択される、請求項１３０に記載の方法。
  136. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  137. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  138. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項１３７に記載の方法。
  139. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸は一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項１３８に記載の方法。
  140. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、グルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項１３９に記載の方法。
  141. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  142. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項１４１に記載の方法。
  143. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項１４２に記載の方法。
  144. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項１４３に記載の方法。
  145. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項１４１に記載の方法。
  146. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項１４５に記載の方法。
  147. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項１４６に記載の方法。
  148. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  149. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  150. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  151. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000038
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000039
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  152. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１５１に記載の方法。
  153. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１５１に記載の方法。
  154. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000040
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000041
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  155. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１５４に記載の方法。
  156. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり
    、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１５４に記載の方法。
  157. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000042
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000043
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；そして
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない］
    により表される、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  158. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１５７に記載の方法。
  159. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１５７に記載の方法。
  160. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000044
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000045
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；そして
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる］
    により表される、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  161. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１６０に記載の方法。
  162. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１６０に記載の方法。
  163. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  164. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  165. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  166. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000046
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  167. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000047
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  168. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000048
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］
    を与える、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  169. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  170. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合する表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  171. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  172. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  173. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  174. 細胞結合物質が、罹患したまたは感染した病気の細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１３０から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  175. 細胞結合物質が、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体である、請求項１３０に記載の方法。
  176. 細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９－６、ＫＳ７７、またはＮ９０１である、請求項１３０に記載の方法。
  177. 細胞結合物質が、トラスツツマブ抗体、Ｂ４抗体、ｈｕＣ２４２抗体である、請求項１３０に記載の方法。
  178. 細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項１３０に記載の方法。
  179. 細胞結合物質が表面再修飾したｈｕＣ２４２抗体である、請求項１３０に記載の方法。
  180. 自己由来骨髄細胞を同一患者への移植前に、罹患した細胞もしくは腫瘍細胞を排除する目的で処理する；骨髄細胞を移植前に、コンピテントＴ細胞を排除し、そして移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を予防する目的で処理する；標的抗原を発現しない所望のバリアント以外のすべての細胞を排除する目的で細胞培養物を処理する；または所望でない抗原を発現するバリアントの細胞を排除する目的で細胞培養物を処理する；ためのin vitroで使用する方法であって、当該方法は細胞結合物質メイタンシノイド複合体の有効量で細胞を処理することを包含し、ここで１つまたはそれより多くのメイタンシノイドは、非開裂リンカーを介して細胞結合物質に共有結合で連結され、そして当該細胞結合物質が排除すべき細胞に結合する、前記方法。
  181. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項１８０に記載の方法。
  182. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項１８０に記載の方法。
  183. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項１８２に記載の方法。
  184. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸が一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項１８３に記載の方法。
  185. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、ピメリックグルタル酸(pimelicglutaric acid)、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項１８４に記載の方法。
  186. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項１８０に記載の方法。
  187. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項１８６に記載の方法。
  188. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノ
    エート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項１８７に記載の方法。
  189. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項１８０に記載の方法。
  190. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項１８６に記載の方法。
  191. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項１９０に記載の方法。
  192. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項１９１に記載の方法。
  193. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項１８０に記載の方法。
  194. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項１８０に記載の方法。
  195. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項１８０に記載の方法。
  196. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000049
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000050
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしく
    はアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１８０に記載の方法。
  197. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１９６に記載の方法。
  198. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１９６に記載の方法。
  199. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000051
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000052
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１８０に記載の方法。
  200. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項１９９に記載の方法。
  201. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項１９９に記載の方法。
  202. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000053
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000054
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；そして
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない］
    により表される、請求項１８０に記載の方法。
  203. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２０２に記載の方法。
  204. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２０２に記載の方法。
  205. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000055
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000056
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項１８０に記載の方法。
  206. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２０５に記載の方法。
  207. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２０５に記載の方法。
  208. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項１８０に記載の方法。
  209. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項１８０に記載の方法。
  210. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である、請求項１８０に記載の方法。
  211. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000057
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１８０に記載の方法。
  212. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000058
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項１８０に記載の方法。
  213. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000059
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］
    を与える、請求項１８０に記載の方法。
  214. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  215. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合する表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  216. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  217. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  218. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  219. 細胞結合物質が、排除される細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項１８０に記載の方法。
  220. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項１８０に記載の方法。
  221. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項１８０に記載の方法。
  222. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項１８０に記載の方法。
  223. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項１８０に記載の方法。
  224. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項１８０に記載の方法。
  225. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項１８０に記載の方法。
  226. 非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体、ただし細胞結合物質が抗体である場合、リンカーは以下から成る群：スクシンイミジル４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシレート（ＳＭＣＣ）、スルホ－ＳＭＣＣ、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、スルホ－ＭＢＳ、およびＮ－スクシンイミジル－ヨードアセテート（ＳＩＡ）より選択される架橋物質からは誘導されない、前記複合体。
  227. 非開裂リンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを有する細胞結合物質メイタンシノイド複合体、ただし細胞結合物質が抗体ではない、前記複合体。
  228. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  229. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  230. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項２２９に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  231. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸は一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項２３０に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  232. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、ピメリックグルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項２３１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  233. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  234. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項２３３に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  235. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエステル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項２３４に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  236. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項２３５に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  237. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項２３３に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  238. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項２３７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  239. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項２３８に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  240. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  241. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  242. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  243. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000060
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000061
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  244. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２４３に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  245. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２４３に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  246. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000062
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000063
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎはゼロであることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  247. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２４６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  248. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２４６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  249. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000064
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000065
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  250. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２４９に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  251. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２４９に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  252. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000066
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000067
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；そして
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる］
    により表される、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  253. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項２５２に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  254. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項２５２に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  255. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  256. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  257. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  258. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000068
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  259. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000069
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  260. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000070
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］
    を与える、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  261. 細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、もしくはＨｅｒ－２抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  262. 細胞結合物質が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、および神経芽腫細胞から成る群より選択される細胞に結合する、請求項２６１に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  263. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体フラグメント、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  264. 細胞結合物質が、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  265. 細胞結合物質が、インターフェロン、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ６、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、ステロイドホルモン、ソマトスタチン、ＥＧＦ、ＴＧＦ－α、ＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＭＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、葉酸、トランスフェリン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、またはアンドロゲン類似体である、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  266. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  267. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合
    物質メイタンシノイド複合体。
  268. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  269. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  270. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  271. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体法。
  272. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  273. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  274. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の方法。
  275. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  276. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  277. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  278. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  279. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  280. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  281. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  282. 細胞結合物質が、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  283. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項２８２に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  284. 細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９－６、ＫＳ７７、またはＮ９０１である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  285. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項２８４に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  286. 細胞結合物質が、トラスツツマブ抗体、Ｂ４抗体、ｈｕＣ２４２抗体である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  287. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項２８６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  288. 細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  289. 細胞結合物質が表面再修飾したＣ２４２抗体である、請求項２２６に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  290. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  291. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  292. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  293. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシ
    ノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  294. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  295. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  296. 請求項２２６の細胞結合物質メイタンシノイド複合体、および担体を包含する組成物。
  297. 請求項２２７の細胞結合物質メイタンシノイド複合体、および担体を包含する組成物。
  298. 非開裂リンカーが、酸に誘発される開裂、光に誘発される開裂、ペプチダーゼに誘発される開裂、エステラーゼに誘発される開裂、またはジスルフィド結合の開裂に対して実質的に耐性がある、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  299. 非開裂リンカーがイオウ原子を有していない、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  300. リンカーがジカルボン酸を基本とする部分から誘導される、請求項２９９に記載の組成物。
  301. リンカーがα、ω－ジカルボン酸を基本とする部分から誘導され、ここで当該α、ω－ジカルボン酸は一般式ＨＯＯＣ－Ｘｌ－Ｙｎ－Ｚｍ－ＣＯＯＨを有しており、式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、請求項３００に記載の組成物。
  302. α、ω－ジカルボン酸が、アジピン酸、ピメリックグルタル酸、ピメリン酸、ヘキセン－１，６－二酸、ペンテン－１，５－二酸、シクロヘキサン－二酸、またはシクロヘキセン－二酸である、請求項３０１に記載の組成物。
  303. 非開裂リンカーがイオウ原子を有する、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  304. 非開裂リンカーがマレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項３０３に記載の組成物。
  305. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル４－(マレイミドメチル)シクロヘキサンカルボキシレート（ＳＭＣＣ）、Ｎ－スクシンイミジル－４－(Ｎ－マレイミドメチル)－シクロヘキサン－１－カルボキシ－(６－アミドカプロエート) （ＬＣ－ＳＭＣＣ）、κ－マ
    レイミドウンデカン酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＫＭＵＡ）、γ－マレイミド酪酸Ｎ－スクシンイミジルエステル（ＧＭＢＳ）、ε－マレイミドカプロン酸Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＥＭＣＳ）、ｍ－マレイミドベンゾイル－Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル（ＭＢＳ）、Ｎ－(α－マレイミドアセトキシ)－スクシンイミドエス
    テル（ＡＭＡＳ）、スクシンイミジル－６－(β－マレイミドプロピオンアミド)ヘキサノエート（ＳＭＰＨ）、Ｎ－スクシンイミジル４－(ｐ－マレイミドフェニル)－ブチレート（ＳＭＰＢ）、およびＮ－(ｐ－マレイミドフェニル)イソシアネート（ＰＭＰＩ）から成る群より選択される、マレイミドを基本とする部分から誘導される、請求項３０４に記載の組成物。
  306. 非開裂リンカーがＳＭＣＣから誘導される、請求項３０５に記載の組成物。
  307. 非開裂リンカーがハロアセチルを基本とする部分から誘導される、請求項３０３に記載の組成物。
  308. 非開裂リンカーが、Ｎ－スクシンイミジル－４－（ヨードアセチル）－アミノベンゾエート（ＳＩＡＢ）、Ｎ－スクシンイミジルヨードアセテート（ＳＩＡ）、Ｎ－スクシンイミジルブロモアセテート（ＳＢＡ）、およびＮ－スクシンイミジル３－(ブロモアセトア
    ミド)プロピオネート（ＳＢＡＰ）から成る群より選択される、ハロアセチルを基本とす
    る部分から誘導される、請求項３０７に記載の組成物。
  309. 非開裂リンカーがＳＩＡＢから誘導される、請求項３０８に記載の組成物。
  310. リンカーが、少なくとも１つのメイタンシノイドのＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルの基のいずれか１つにある、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  311. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－アラニンを含有するエステルである、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  312. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、メイタンシノールのＮ－メチル－システインを含有するエステルである、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  313. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ’－Ｌ）、（ＩＩ’－Ｄ）または（ＩＩ’－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000071
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000072
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  314. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項３１３に記載の組成物。
  315. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項３１３に記載の組成物。
  316. 少なくとも１つのメイタンシノイドが、式（ＩＩ－Ｌ）、（ＩＩ－Ｄ）、または（ＩＩ－Ｄ，Ｌ）：
    Figure 2024059792000073
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000074
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる；そして
    ＭａｙはＣ－３ヒドロキシル、Ｃ－１４ヒドロキシメチル、Ｃ－１５ヒドロキシルまたはＣ－２０デスメチルに側鎖を持つメイタンシノイドを表す］
    により表される、請求項２９６または２９９に記載の組成物。
  317. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項３１６に記載の組成物。
  318. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項３１６に記載の組成物。
  319. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１’：
    Figure 2024059792000075
     ［式中：
    Ｙ１’は
    Figure 2024059792000076
     を表し、
    式中：
    Ｒ１からＲ１２は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルもしくはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ１２はＨであることができる；
    Ａ、Ｂ、およびＤは各々独立して、３から１０の炭素原子を有する環式アルキルもしくは環式アルケニル、シンプルなアリールもしくは置換されたアリール、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルである；そして
    ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕは各々独立して、０または１から５の整数である、ただしｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕの少なくとも２つが双方ともゼロではない］
    により表わされる請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  320. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項３１９に記載の組成物。
  321. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０で
    ある、請求項３１９に記載の組成物。
  322. 少なくとも１つのメイタンシノイドが式４１：
    Figure 2024059792000077
     ［式中：
    Ｙ１は
    Figure 2024059792000078
     を表し、式中：
    Ｒ１からＲ８は各々独立して、１から１０の炭素原子を有する直鎖のアルキルもしくはアルケニル、３から１０の炭素原子を有する分枝鎖もしくは環式のアルキルまたはアルケニル、フェニル、置換されたフェニル、または複素環式芳香族もしくはヘテロシクロアルキルのラジカルであり、そして加えてＲ２からＲ８はＨであることができる；そして
    ｌ、ｍ、およびｎは各々独立して、１から５の整数であり、そして加えてｎは０であることができる］
    により表される、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  323. Ｒ１がメチルでありＲ２がＨである、またはＲ１およびＲ２がメチルである、請求項３２３に記載の組成物。
  324. Ｒ１がメチルであり、Ｒ２がＨであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが各々１であり、そしてｎが０である；またはＲ１およびＲ２がメチルであり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が各々Ｈであり、ｌおよびｍが１であり、そしてｎが０である、請求項３２３に記載の組成物。
  325. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ１である、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  326. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ３である、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  327. 少なくとも１つのメイタンシノイドがＤＭ４である、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  328. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式５の化合物：
    Figure 2024059792000079
     ［式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  329. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式６の化合物：
    Figure 2024059792000080
     ［式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する］
    を与える、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  330. メイタンシノイドが、イオウを含有しない架橋物質で修飾され、式７の化合物：
    Figure 2024059792000081
     ［式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である］
    を与える、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  331. 細胞結合物質が、腫瘍細胞；ウイルスに感染した細胞、微生物に感染した細胞、寄生体に感染した細胞、自己免疫細胞、活性化細胞、骨髄細胞、活性化Ｔ細胞、Ｂ細胞、もしくはメラノサイト；ＣＤ３３、ＣＤ１９、ＣａｎＡｇ、ＣＡＬＬＡ、もしくはＨｅｒ－２抗原を発現する細胞；またはインスリン増殖因子受容体、表皮増殖因子受容体、もしくは葉酸受容体を発現する細胞に結合する、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  332. 細胞結合物質が、乳癌細胞、前立腺癌細胞、卵巣癌細胞、結腸直腸癌細胞、胃癌細胞、扁平上皮癌細胞、小細胞肺癌細胞、精巣癌細胞、および神経芽腫細胞から成る群より選択される細胞に結合する、請求項３３１に記載の組成物。
  333. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、モノクローナル抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、標的細胞に特異的に結合するドメイン抗体、ドメイン抗体フラグメント、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項２９６に記載の組成物。
  334. 細胞結合物質が、リンホカイン、ホルモン、ビタミン、増殖因子、コロニー刺激因子、または栄養素を輸送する分子である、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  335. 細胞結合物質が、インターフェロン、ＩＬ２、ＩＬ３、ＩＬ４、ＩＬ６、インスリン、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、メラノサイト刺激ホルモン、ステロイドホルモン、ソマトスタチン、ＥＧＦ、ＴＧＦ－α、ＦＧＦ、Ｇ－ＣＳＦ、ＶＥＧＦ、ＭＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、葉酸、トランスフェリン、エストロゲン、エストロゲン類似体、アンドロゲン、またはアンドロゲン類似体である、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  336. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する抗体、単鎖抗体、または抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  337. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾した抗体、表面再修飾した単鎖抗体、または表面再修飾した抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  338. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化抗体、ヒト化単鎖抗体、またはヒト化抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  339. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  340. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  341. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  342. 細胞結合物質が、標的細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  343. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  344. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  345. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  346. 細胞結合物質が、腫瘍細胞に特異的に結合するキメラ抗体、キメラ抗体フラグメント、ドメイン抗体、またはドメイン抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  347. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するモノクローナル抗体、単鎖モノクローナル抗体、またはモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  348. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  349. 細胞結合物質が、結腸直腸癌細胞または乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  350. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合する表面再修飾したモノクローナル抗体、表面再修飾した単鎖モノクローナル抗体、または表面再修飾したモノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  351. 細胞結合物質が、乳癌細胞に特異的に結合するヒト化モノクローナル抗体、ヒト化単鎖モノクローナル抗体、またはヒト化モノクローナル抗体フラグメントである、請求項２９６に記載の組成物。
  352. 細胞結合物質が、抗ＣａｎＡｇ抗体、抗ＣＤ１９抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗ＣＡＬＬＡ
    抗体、抗ＥＧＦＲ抗体、抗ＣＤ５６抗体、抗ＩＧＦ－ＩＲ抗体、または抗Ｈｅｒ２抗体である、請求項２９６項に記載の組成物。
  353. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項３５２に記載の組成物。
  354. 細胞結合物質が、表面再修飾した抗体であるＭｙ９－６、ＫＳ７７、またはＮ９０１である、請求項２９６に記載の組成物。
  355. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項３５４に記載の組成物。
  356. 細胞結合物質が、トラスツツマブ抗体、Ｂ４抗体、ｈｕＣ２４２抗体である、請求項２９６に記載の組成物。
  357. メイタンシノイドがＤＭ１、ＤＭ２、またはＤＭ３である、請求項３５６に記載の組成物。
  358. 細胞結合物質がｈｕＣ２４２抗体である、請求項２９６に記載の組成物。
  359. 細胞結合物質が表面再修飾したｈｕＣ２４２抗体である、請求項２９６に記載の組成物。
  360. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体より毒性が低い、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  361. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が、抗体単独の血漿クリアランスとほぼ等しい値を有する、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  362. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の最大耐薬用量が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  363. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の生物学的活性の持続性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より大きい、請求項２９６または２９７に記載の組成物。
  364. 非開裂リンカーを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の抗原陰性細胞に対する活性が、開裂可能なリンカーを介して細胞結合物質に連結した少なくとも１つのメイタンシノイドを包含する細胞結合物質メイタンシノイド複合体の値より低い、請求項２９６または２９７に記載の方法。
  365. 細胞結合物質メイタンシノイド複合体が最小のバイスタンダー活性を示す、請求項２９６または２９７に記載の方法。
  366. 請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方
    法であって、当該方法は以下：
    （ａ）細胞結合物質を提供する
    （ｂ）細胞結合物質を架橋物質で修飾する、そして
    （ｃ）修飾された細胞結合物質を、メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドと複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成するを包含する前記方法。
  367. 請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
    （ａ）メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを提供する
    （ｂ）メイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを架橋物質で修飾し、それにより非開裂リンカーを形成する、そして
    （ｃ）修飾されたメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドを、細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質、およびメイタンシノイドまたはチオールを含有するメイタンシノイドの間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成するを包含する前記方法。
  368. 請求項２２６または２２７に記載の細胞結合物質メイタンシノイド複合体を製造する方法であって、当該方法は以下：
    （ａ）メイタンシノイドを提供する、
    （ｂ）メイタンシノイドを、イオウを含有しない架橋物質で修飾して、メイタンシノイドエステルを得る、そして
    （ｃ）メイタンシノイドエステルを細胞結合物質と複合体化させ、それにより細胞結合物質およびメイタンシノイド間に非開裂リンカーを提供して、複合体を生成する
    を包含する前記方法。
  369. 式５：
    Figure 2024059792000082
     の化合物であって、
    式中Ｘは、２から２０の炭素原子を持つ直鎖または分枝鎖のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であり、Ｙは３から１０の炭素原子を持つシクロアルキル基またはシクロアルケニル基であり、Ｚは６から１０の炭素原子を持つ置換されたもしくは置換されていない芳香族の基、またはヘテロ原子がＮ、ＯもしくはＳより選択される置換されたもしくは置換されていない複素環式の基であり、そしてｌ、ｍおよびｎは各々０または１であるが、ただしそれらすべてが同時に０ではない、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カ
    ルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する、前記化合物。
  370. 式６：
    Figure 2024059792000083
     の化合物であって、
    式中、ｎは３から２４の整数を表し、そしてＥはカルボニル基と共に活性なエステル、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミジルエステルおよびスルホスクシンイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミジルエステル、Ｎ－ヒドロキシスルホフタルイミジルエステル、オルト－ニトロフェニルエステル、パラ－ニトロフェニルエステル、２，４－ジニトロフェニルエステル、３－スルホニル－４－ニトロフェニルエステル、３－カルボキシ－４－ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ならびにスルホニルテトラフルオロフェニルエステルを形成する、前記化合物。
  371. 式７の化合物：
    Figure 2024059792000084
     式中、ＲはＨまたはＳＯ３Ｎａ＋である、前記化合物。
  372. 以下の式：
    トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－メイタンシノイド
    の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  373. 以下の式：
    トラスツツマブ－ＳＭＣＣ－ＤＭ１
    の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  374. 以下の式：
    ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－メイタンシノイド
    の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
  375. 以下の式：
    ｈｕＣ２４２－ＳＭＣＣ－ＤＭ１
    の細胞結合物質メイタンシノイド複合体。
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SI (1) SI1689846T1 (ja)
WO (1) WO2005037992A2 (ja)

Families Citing this family (301)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
US7097840B2 (en) * 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
EP2335728A1 (en) 2001-05-11 2011-06-22 Ludwig Institute for Cancer Research Ltd. Specific binding proteins and uses thereof
US20100056762A1 (en) 2001-05-11 2010-03-04 Old Lloyd J Specific binding proteins and uses thereof
US20110045005A1 (en) 2001-10-19 2011-02-24 Craig Crowley Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US20090068178A1 (en) * 2002-05-08 2009-03-12 Genentech, Inc. Compositions and Methods for the Treatment of Tumor of Hematopoietic Origin
NZ536475A (en) * 2002-05-24 2008-06-30 Schering Corp Neutralizing human anti-igfr antibody
US8088387B2 (en) 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
CA2556752C (en) * 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
KR20120064120A (ko) * 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
AU2004224925C1 (en) * 2004-08-30 2011-07-21 Biotest Ag Immunoconjugates targeting syndecan-1 expressing cells and use thereof
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
WO2006060533A2 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Genentech, Inc. Conjugates of 1, 8-bis-naphthalimides with an antibody
US20110166319A1 (en) * 2005-02-11 2011-07-07 Immunogen, Inc. Process for preparing purified drug conjugates
EP1853322B1 (en) * 2005-02-11 2014-06-25 ImmunoGen, Inc. Process for preparing maytansinoid antibody conjugates
AU2006236637B2 (en) * 2005-04-15 2012-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Methods and compositions for treating or preventing cancer
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
CN102989000B (zh) * 2005-08-24 2016-04-20 伊缪诺金公司 制备美登木素生物碱抗体缀合物的方法
US8080534B2 (en) 2005-10-14 2011-12-20 Phigenix, Inc Targeting PAX2 for the treatment of breast cancer
EP1942944A2 (en) * 2005-10-31 2008-07-16 Genentech, Inc. Macrocyclic depsipeptide antibody-drug conjugates and methods
JP5368110B2 (ja) 2006-01-20 2013-12-18 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗エフリンｂ２抗体とその使用方法
AR059851A1 (es) 2006-03-16 2008-04-30 Genentech Inc Anticuerpos de la egfl7 y metodos de uso
RS54163B1 (en) 2006-05-30 2015-12-31 Genentech Inc. ANTI-CD22 ANTIBODIES, THEIR IMMUNCONJUGATES AND THEIR USE
DK2845866T3 (en) 2006-10-27 2017-07-10 Genentech Inc Antibodies and immunoconjugates and their applications
MX338185B (es) 2007-01-25 2016-04-05 Dana Farber Cancer Inst Inc Uso de anticuerpos anti-egfr en el tratamiento de enfermedad mediada por egfr mutante.
WO2008115404A1 (en) 2007-03-15 2008-09-25 Ludwing Institute For Cancer Research Treatment method using egfr antibodies and src inhibitors and related formulations
US7960139B2 (en) 2007-03-23 2011-06-14 Academia Sinica Alkynyl sugar analogs for the labeling and visualization of glycoconjugates in cells
MX2009009912A (es) 2007-03-27 2010-01-18 Sea Lane Biotechnologies Llc Constructos y colecciones que comprenden secuencias de cadena ligera sustitutas de anticuerpos.
US20090011060A1 (en) * 2007-07-06 2009-01-08 Peter Koepke Campsiandra angustifolia extract and methods of extracting and using such extract
CL2008002085A1 (es) * 2007-07-16 2008-11-21 Genentech Inc Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; polinucleotido codificacnte, vector, celula huesped; metodo de fabricacion; inmunoconjugado; composicion farmaceutica; uso para tratar cancer; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, oinhibir crecimiento de celulas quqe expresa cd79b; ensayo in vitro para detectar celulas b
TW200918089A (en) 2007-07-16 2009-05-01 Genentech Inc Humanized anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
CN101896503B (zh) 2007-08-14 2018-05-22 路德维格癌症研究所有限公司 靶向egf受体的单克隆抗体175及其衍生物和用途
NZ583931A (en) 2007-08-17 2012-06-29 Purdue Research Foundation Psma binding ligand-linker conjugates and methods for using
US7879369B2 (en) 2007-09-18 2011-02-01 Selvamedica, Llc Combretum laurifolium Mart. extract and methods of extracting and using such extract
AU2009210636B2 (en) 2008-01-31 2014-08-28 Genentech, Inc. Anti-CD79b antibodies and immunoconjugates and methods of use
EP3269366B1 (en) 2008-03-18 2020-01-15 Genentech, Inc. Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and lapatinib, and methods of use
WO2009134870A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Immunogen, Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
KR20220035504A (ko) 2008-04-30 2022-03-22 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
US20100092495A1 (en) * 2008-04-30 2010-04-15 Immunogen Inc. Potent cell-binding agent drug conjugates
NZ588851A (en) 2008-04-30 2013-05-31 Immunogen Inc Potent conjugates and hydrophilic linkers
ES2442024T3 (es) 2008-07-15 2014-02-07 Academia Sinica Matrices de glucano sobre portaobjetos de vidrio revestidos con aluminio de tipo PTFE y métodos relacionados
IL295601B2 (en) 2009-02-05 2024-11-01 Immunogen Inc History of benzodiazepines and processes for their preparation
CN102378767B (zh) 2009-03-25 2015-01-14 健泰科生物技术公司 抗-fgfr3抗体及其使用方法
JP6132548B2 (ja) 2009-04-01 2017-05-24 ジェネンテック， インコーポレイテッド 抗ＦｃＲＨ５抗体および免疫接合体および使用方法
CA2756244A1 (en) 2009-04-02 2010-10-07 Roche Glycart Ag Multispecific antibodies comprising full length antibodies and single chain fab fragments
US8481694B2 (en) 2009-04-29 2013-07-09 Bio-Rad Laboratories, Inc. Purification of immunoconjugates
CA2761681A1 (en) 2009-05-13 2010-11-18 Sea Lane Biotechnologies, Llc Neutralizing molecules to influenza viruses
EP2437790B1 (en) 2009-06-03 2019-02-20 Immunogen, Inc. Conjugation methods
PL2437785T3 (pl) 2009-06-04 2015-08-31 Novartis Ag Sposoby identyfikacji miejsc sprzęgania IgG
US9345661B2 (en) 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
JP2013504585A (ja) * 2009-09-09 2013-02-07 セントローズ， エルエルシー 細胞外標的化薬物複合体
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
RU2015153109A (ru) 2009-09-16 2019-01-15 Дженентек, Инк. Содержащие суперспираль и/или привязку белковые комплексы и их применения
IN2012DN02780A (ja) * 2009-10-06 2015-09-18 Immunogen Inc
WO2011056590A1 (en) * 2009-10-26 2011-05-12 Prometheus Laboratories Inc. Assays for the detection of anti-tnf drugs and autoantibodies
US10087236B2 (en) 2009-12-02 2018-10-02 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
US11377485B2 (en) 2009-12-02 2022-07-05 Academia Sinica Methods for modifying human antibodies by glycan engineering
RU2016105962A (ru) 2009-12-04 2018-11-23 Дженентек, Инк. Мультиспецифические антитела, аналоги антител, композиции и способы
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
RU2559542C2 (ru) 2009-12-23 2015-08-10 Дженентек, Инк. Антитела против bv8 и их применение
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
MA34057B1 (fr) 2010-02-23 2013-03-05 Genentech Inc Compositions et methodes pour le diagnostic et le traitement d'une tumeur
KR20220017432A (ko) 2010-02-24 2022-02-11 이뮤노젠 아이엔씨 엽산염 수용체 1 항체와 면역접합체 및 이들의 용도
US9951324B2 (en) 2010-02-25 2018-04-24 Purdue Research Foundation PSMA binding ligand-linker conjugates and methods for using
AU2011226672B2 (en) 2010-03-12 2015-07-23 Immunogen, Inc. CD37-binding molecules and immunoconjugates thereof
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
WO2011130332A1 (en) 2010-04-12 2011-10-20 Academia Sinica Glycan arrays for high throughput screening of viruses
CA2796633C (en) 2010-04-23 2020-10-27 Genentech, Inc. Production of heteromultimeric proteins
NZ602840A (en) 2010-06-03 2014-11-28 Genentech Inc Immuno-pet imaging of antibodies and immunoconjugates and uses therefor
MX336540B (es) 2010-06-08 2016-01-22 Genentech Inc Conjugados y anticuerpos manipulados geneticamente con cisteina.
WO2012019024A2 (en) 2010-08-04 2012-02-09 Immunogen, Inc. Her3-binding molecules and immunoconjugates thereof
JP5758004B2 (ja) 2010-08-24 2015-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ジスルフィドによって安定化されたＦｖ断片を含む二重特異性抗体
EP2632490A4 (en) 2010-10-29 2014-10-22 Immunogen Inc NOVEL MOLECULES BINDING TO THE EGF RECEPTOR AND IMMUNOCONJUGATES THEREOF
CN105399831A (zh) 2010-10-29 2016-03-16 伊缪诺金公司 非拮抗性egfr结合分子及其免疫偶联物
CA2816426A1 (en) * 2010-11-17 2012-06-07 Genentech, Inc. Alaninyl maytansinol antibody conjugates
SG191153A1 (en) 2010-12-23 2013-07-31 Hoffmann La Roche Polypeptide-polynucleotide-complex and its use in targeted effector moiety delivery
SI2668209T1 (sl) 2011-01-24 2021-05-31 Gilead Sciences, Inc. Protitelesa, selektivna za celice, ki predstavljajo egfr pri visoki gostoti
US10689447B2 (en) 2011-02-04 2020-06-23 Genentech, Inc. Fc variants and methods for their production
JP6161540B2 (ja) 2011-02-04 2017-07-12 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｆｃ変異体及びそれらの生産方法
ES2717657T3 (es) 2011-02-15 2019-06-24 Immunogen Inc Métodos para la preparación de conjugados
KR102272828B1 (ko) 2011-03-29 2021-07-05 이뮤노젠 아이엔씨 일-단계 방법에 의한 메이탄시노이드 항체 접합체의 제조
WO2012135517A2 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Preparation of maytansinoid antibody conjugates by a one-step process
CA2831562A1 (en) * 2011-03-29 2012-10-04 Immunogen, Inc. Process for manufacturing conjugates of improved homogeneity
KR20230013283A (ko) 2011-04-01 2023-01-26 이뮤노젠 아이엔씨 Folr1 암 치료의 효능을 증가시키기 위한 방법
US9447189B2 (en) 2011-04-01 2016-09-20 Immunogen, Inc. CD37-binding molecules and immunoconjugates thereof
CA2835203A1 (en) 2011-05-09 2012-11-15 University Of Virginia Patent Foundation Compositions and methods for treating cancer
EP2714738B1 (en) 2011-05-24 2018-10-10 Zyngenia, Inc. Multivalent and monovalent multispecific complexes and their uses
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
DK2717916T3 (en) 2011-06-10 2017-04-24 Mersana Therapeutics Inc PROTEIN POLYMER-drug conjugates
WO2012177837A2 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Immunogen, Inc. Novel maytansinoid derivatives with peptide linker and conjugates thereof
EP2736928B1 (en) 2011-07-28 2019-01-09 i2 Pharmaceuticals, Inc. Sur-binding proteins against erbb3
CN104136461B (zh) 2011-09-22 2021-06-08 安姆根有限公司 Cd27l抗原结合蛋白
WO2013049521A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Virginia Commonwealth University Light-enabled drug delivery
MX2014004991A (es) 2011-10-28 2014-05-22 Genentech Inc Combinaciones terapeuticas y metodos para tratar el melanoma.
JP2015500205A (ja) 2011-11-16 2015-01-05 アムジエン・インコーポレーテツド 上皮成長因子欠失変異体ｖｉｉｉ関連障害の治療方法
US9233171B2 (en) 2011-11-21 2016-01-12 Immunogen, Inc. Method of treatment of tumors that are resistant to EGFR antibody therapies by EGFR antibody cytotoxic agent conjugate
KR20140100571A (ko) 2011-12-08 2014-08-14 바이오테스트 아게 Ｃｄ１３８을 타겟팅하는 면역접합체의 용도
ES2710916T3 (es) 2011-12-22 2019-04-29 I2 Pharmaceuticals Inc Proteínas de unión sustitutas
US9717803B2 (en) * 2011-12-23 2017-08-01 Innate Pharma Enzymatic conjugation of polypeptides
AU2013209512B2 (en) 2012-01-20 2017-08-03 I2 Pharmaceuticals, Inc. Surrobody cojugates
MX2014009565A (es) 2012-02-10 2014-11-10 Genentech Inc Anticuerpos monocatenarios y otros heteromultimeros.
WO2013130093A1 (en) 2012-03-02 2013-09-06 Genentech, Inc. Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds
AR090549A1 (es) 2012-03-30 2014-11-19 Genentech Inc Anticuerpos anti-lgr5 e inmunoconjugados
CA2869704A1 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Perseus Proteomics Inc. Drug conjugate comprising anti-cdh3 (pcadherin) antibody
US10130714B2 (en) 2012-04-14 2018-11-20 Academia Sinica Enhanced anti-influenza agents conjugated with anti-inflammatory activity
CN110078827A (zh) * 2012-04-27 2019-08-02 西托姆克斯治疗公司 结合表皮生长因子受体的可活化的抗体其使用方法
BR112014027166A2 (pt) 2012-05-01 2017-06-27 Genentech Inc anticorpo, ácido nucleico, célula hospedeira, método para produzir um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibir proliferação e métodos de detecção.
US9504756B2 (en) 2012-05-15 2016-11-29 Seattle Genetics, Inc. Self-stabilizing linker conjugates
KR20230113821A (ko) 2012-05-15 2023-08-01 씨젠 인크. 자가-안정화 링커 접합체
JP6280103B2 (ja) 2012-05-15 2018-02-14 ソレント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＳｏｒｒｅｎｔｏ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． 薬物コンジュゲート、コンジュゲーション方法およびその使用
BR112014028366A2 (pt) 2012-05-21 2017-06-27 Genentech Inc anticorpos anti-ly6e e imunoconjugados e métodos de uso
JP6203838B2 (ja) 2012-06-27 2017-09-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 少なくとも２つの異なる結合実体を含む、テーラーメイドの高度に選択的かつ多重特異的なターゲティング実体を選択および作製するための方法、ならびにその使用
MX2014014804A (es) 2012-06-27 2015-02-12 Hoffmann La Roche Metodo para la elaboracion de conjugados de la region fc de anticuerpos que comprenden por lo menos una entidad de union que se une especificamente a un objetivo y usos del mismo.
KR20150039818A (ko) 2012-08-02 2015-04-13 제넨테크, 인크. 항-etbr 항체 및 면역접합체
EP2879711A4 (en) 2012-08-02 2016-03-16 Genentech Inc ANTI-ETBR ANTIBODIES AND IMMUNOCONJUGATES
WO2014031498A1 (en) 2012-08-18 2014-02-27 Academia Sinica Cell-permeable probes for identification and imaging of sialidases
US8883979B2 (en) 2012-08-31 2014-11-11 Bayer Healthcare Llc Anti-prolactin receptor antibody formulations
NZ739573A (en) 2012-09-26 2019-11-29 Immunogen Inc Improved methods for the acylation of maytansinol
RU2661083C2 (ru) 2012-10-04 2018-07-11 Иммуноджен, Инк. Использование пвдф-мембраны для очистки конъюгатов клеточно-связывающий агент - цитотоксический агент
KR102318999B1 (ko) 2012-11-15 2021-10-29 엔도사이트, 인코포레이티드 Psma 발현 세포에 의해 야기되는 질병을 치료하기 위한 컨쥬게이트
WO2014080251A1 (en) 2012-11-24 2014-05-30 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules
US9353150B2 (en) 2012-12-04 2016-05-31 Massachusetts Institute Of Technology Substituted pyrazino[1′,2′:1 ,5]pyrrolo[2,3-b]-indole-1,4-diones for cancer treatment
CN104650113A (zh) * 2012-12-21 2015-05-27 百奥泰生物科技(广州)有限公司 类美登素衍生物及其制备方法和用途
CN103333246B (zh) * 2012-12-21 2015-09-16 百奥泰生物科技(广州)有限公司 一种抗egfr受体的肿瘤生长抑制剂及其制备方法和用途
WO2014134483A2 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9901647B2 (en) 2013-02-28 2018-02-27 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
US9498532B2 (en) * 2013-03-13 2016-11-22 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9415118B2 (en) 2013-03-13 2016-08-16 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9562099B2 (en) 2013-03-14 2017-02-07 Genentech, Inc. Anti-B7-H4 antibodies and immunoconjugates
MX2015010777A (es) 2013-03-14 2016-04-25 Genentech Inc Anticuerpos e inmunoconjugados anti-b7-h4.
MX366978B (es) 2013-03-15 2019-08-01 Novartis Ag Conjugados de anticuerpo - farmaco.
CA2902872A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
EP2968582B1 (en) 2013-03-15 2020-07-01 Innate Pharma Solid phase tgase-mediated conjugation of antibodies
WO2014146575A1 (en) 2013-03-19 2014-09-25 Beijing Shenogen Pharma Group Ltd. Antibodies and methods for treating estrogen receptor-associated diseases
EP2994164B1 (en) 2013-05-08 2020-08-05 Zymeworks Inc. Bispecific her2 and her3 antigen binding constructs
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
GB201309807D0 (en) 2013-05-31 2013-07-17 Pharma Mar Sau Antibody drug conjugates
CN105658240A (zh) * 2013-06-04 2016-06-08 西托姆克斯治疗公司 用于缀合可活化抗体的组合物和方法
CN105377307B (zh) 2013-06-24 2019-09-24 Abl生物公司 具有改进的稳定性的抗体-药物缀合物及其用途
US10086054B2 (en) 2013-06-26 2018-10-02 Academia Sinica RM2 antigens and use thereof
EP3013347B1 (en) 2013-06-27 2019-12-11 Academia Sinica Glycan conjugates and use thereof
WO2015000062A1 (en) 2013-07-05 2015-01-08 Avidbiologics Inc. Egfr antibody conjugates
US10208125B2 (en) 2013-07-15 2019-02-19 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Anti-mucin 1 binding agents and uses thereof
RU2560699C2 (ru) * 2013-08-02 2015-08-20 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Национальный исследовательский ядерный университет МИФИ" (НИЯУ МИФИ) Способ создания наноразмерной диагностической метки на основе конъюгатов наночастиц и однодоменных антител
TWI641620B (zh) 2013-08-21 2018-11-21 再生元醫藥公司 抗－ｐｒｌｒ抗體及其用途
US9545451B2 (en) 2013-08-21 2017-01-17 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PRLR antibodies and methods for killing PRLR-expressing cells
BR112016004023A2 (pt) 2013-08-26 2022-11-16 Regeneron Pharma Composição, métodos para preparar uma composição e para tratar uma doença, e, composto
JP6684216B2 (ja) 2013-09-05 2020-04-22 ザ ジャクソン ラボラトリーＴｈｅ Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｒｎａ−クロマチン相互作用分析のための組成物およびその使用
EP3041484B1 (en) 2013-09-06 2021-03-03 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids with altered glycosyl groups
CN105518027A (zh) 2013-09-17 2016-04-20 豪夫迈·罗氏有限公司 使用抗lgr5抗体的方法
KR20210118220A (ko) 2013-10-08 2021-09-29 이뮤노젠 아이엔씨 항-folr1 면역접합체 투여 레지멘
RU2016117810A (ru) 2013-10-11 2017-11-17 Асана Биосайенсис, Ллк Конъюгаты белок-полимер-лекарственное средство
CN105979970B (zh) 2013-10-11 2019-09-10 梅尔莎纳医疗公司 蛋白质-聚合物-药物共轭物
WO2015057699A2 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Seattle Genetics, Inc. Pegylated drug-linkers for improved ligand-drug conjugate pharmacokinetics
CA2934030A1 (en) 2013-10-15 2015-04-23 Sorrento Therapeutics Inc. Drug-conjugates with a targeting molecule and two different drugs
FI4095130T3 (fi) 2013-10-18 2024-04-25 Novartis Ag Prostataspesifisen membraaniantigeenin (psma) leimattuja estäjiä, niiden käyttö kuvantamisaineina ja farmaseuttisia aineita eturauhassyövän hoitoon
AR098126A1 (es) 2013-10-21 2016-05-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6e (locus e del complejo del antígeno 6 linfocítico), inmunoconjugados y métodos para usarlos
US9540440B2 (en) 2013-10-30 2017-01-10 Cytomx Therapeutics, Inc. Activatable antibodies that bind epidermal growth factor receptor and methods of use thereof
EP3068892A4 (en) 2013-11-13 2017-05-31 Zymeworks Inc. Monovalent antigen binding constructs targeting egfr and/or her2 and uses thereof
CN105980409B (zh) 2013-11-27 2023-07-18 酵活生物制药有限公司 靶向her2的双特异性抗原结合构建体
US9737623B2 (en) 2013-12-11 2017-08-22 Cytomx Therapeutics, Inc. Antibodies that bind activatable antibodies and methods of use thereof
TWI541022B (zh) 2013-12-18 2016-07-11 應克隆公司 針對纖維母細胞生長因子受體－３（ｆｇｆｒ３）之化合物及治療方法
PL3082878T3 (pl) 2013-12-19 2023-01-23 Seagen Inc. Łączniki karbaminianu metylenu do zastosowania z ukierunkowanymi koniugatami leku
US9943606B2 (en) 2014-01-15 2018-04-17 Rutgers, The State University Of New Jersey Dendritic polypeptide-based nanocarriers for the delivery of therapeutic agents
WO2015108203A1 (ja) 2014-01-15 2015-07-23 株式会社オーダーメードメディカルリサーチ 抗ｓｌｃ６ａ６抗体を用いたがん治療用医薬組成物
US10023892B2 (en) 2014-05-27 2018-07-17 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
CN106459920B (zh) 2014-01-16 2020-10-30 中央研究院 治疗及检测癌症的组合物及方法
US10150818B2 (en) 2014-01-16 2018-12-11 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
SG11201605437YA (en) 2014-01-27 2016-08-30 Pfizer Bifunctional cytotoxic agents
JP2017510548A (ja) 2014-01-29 2017-04-13 シャンハイ ヘンルイ ファーマスーティカル カンパニー リミテッドＳｈａｎｇｈａｉ Ｈｅｎｇｒｕｉ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． リガンド‐細胞傷害性薬物抱合体、その製造方法、およびその用途
EP3104881A4 (en) 2014-02-11 2017-09-27 Seattle Genetics, Inc. Selective reduction of proteins
WO2015127685A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd Charged linkers and their uses for conjugation
TWI687428B (zh) 2014-03-27 2020-03-11 中央研究院 反應性標記化合物及其用途
KR102603417B1 (ko) 2014-05-06 2023-11-20 제넨테크, 인크. 포유동물 세포를 사용한 이종다량체 단백질의 생산
US10118969B2 (en) 2014-05-27 2018-11-06 Academia Sinica Compositions and methods relating to universal glycoforms for enhanced antibody efficacy
KR20220151036A (ko) 2014-05-27 2022-11-11 아카데미아 시니카 항-ｃｄ20 글리코항체 및 이의 용도
US10005847B2 (en) 2014-05-27 2018-06-26 Academia Sinica Anti-HER2 glycoantibodies and uses thereof
TWI732738B (zh) 2014-05-28 2021-07-11 中央研究院 抗TNF-α醣抗體及其用途
EP3164420A4 (en) * 2014-06-30 2018-05-23 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
DK3160513T3 (da) 2014-06-30 2020-04-06 Glykos Finland Oy Saccharidderivat af en toksisk payload og antistofkonjugater deraf
BR212016030926U2 (pt) * 2014-06-30 2018-05-29 Tarveda Therapeutics Inc conjugados de alvo e partículas e formulações dos mesmos
WO2016008112A1 (en) 2014-07-16 2016-01-21 Medshine Discovery Inc. Linkers and application towards adc thereof
MA40513A (fr) 2014-08-12 2017-06-21 Novartis Ag Conjugués médicament-anticorps anti-cdh6
AU2015311951B2 (en) 2014-09-02 2021-04-08 Immunogen, Inc. Methods for formulating antibody drug conjugate compositions
US9381256B2 (en) 2014-09-03 2016-07-05 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
MA54254A (fr) 2014-09-03 2021-09-22 Immunogen Inc Dérivés de benzodiazépine cytotoxique
CA2960712A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Academia Sinica Human inkt cell activation using glycolipids
CA2959424C (en) 2014-09-11 2023-10-31 Seattle Genetics, Inc. Targeted delivery of tertiary amine-containing drug substances
AU2015314826A1 (en) 2014-09-12 2017-03-02 Genentech, Inc. Cysteine engineered antibodies and conjugates
EP3191518B1 (en) 2014-09-12 2020-01-15 Genentech, Inc. Anti-b7-h4 antibodies and immunoconjugates
ES2796903T3 (es) 2014-09-23 2020-11-30 Hoffmann La Roche Procedimiento de uso de inmunoconjugados anti-CD79b
JP2017534612A (ja) 2014-10-14 2017-11-24 ポリセリックス・リミテッド Ｐｅｇの部分を含めた脱離基を含む試薬を用いるペプチド又はタンパク質のコンジュゲーションのための方法
CA2967188A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
AU2015354360B2 (en) 2014-11-27 2021-09-09 Zymeworks Bc Inc. Methods of using bispecific antigen-binding constructs targeting HER2
PL3227332T3 (pl) 2014-12-03 2020-06-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Wielospecyficzne przeciwciała
EP3226910A1 (en) 2014-12-04 2017-10-11 Celgene Corporation Biomolecule conjugates
US10188759B2 (en) 2015-01-07 2019-01-29 Endocyte, Inc. Conjugates for imaging
US9975965B2 (en) 2015-01-16 2018-05-22 Academia Sinica Compositions and methods for treatment and detection of cancers
US10495645B2 (en) 2015-01-16 2019-12-03 Academia Sinica Cancer markers and methods of use thereof
WO2016118191A1 (en) 2015-01-24 2016-07-28 Academia Sinica Novel glycan conjugates and methods of use thereof
US10590165B2 (en) 2015-01-28 2020-03-17 Sorrento Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates
JP6782250B2 (ja) 2015-03-20 2020-11-11 ファイザー・インク Ｃｔｉファーマコフォアを含有する二官能性細胞毒性剤
MX2017013482A (es) 2015-04-24 2018-03-01 Genentech Inc Proteinas multiespecificas de union al antigeno.
TW201711702A (zh) 2015-06-04 2017-04-01 應克隆公司 使用針對纖維母細胞生長因子受體３（ｆｇｆｒ３）之化合物的療法
WO2016200676A1 (en) 2015-06-08 2016-12-15 Immunogen, Inc. Anti-cd37 immunoconjugate and anti-cd20 antibody combinations
JP6802840B2 (ja) * 2015-06-09 2020-12-23 エックスディーシーエクスプローラー （シャンハイ） カンパニー リミテッド 抗体薬物複合体、中間体、その製造方法、薬学的組成物及び応用
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
CA2988806A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Immunogen, Inc. Conjugates of cysteine engineered antibodies
CA2988591A1 (en) * 2015-06-30 2017-01-05 Tarveda Therapeutics, Inc. Targeted conjugates and particles and formulations thereof
WO2015151081A2 (en) 2015-07-12 2015-10-08 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd Bridge linkers for conjugation of a cell-binding molecule
US9839687B2 (en) 2015-07-15 2017-12-12 Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule
IL305989A (en) 2015-07-21 2023-11-01 Immunogen Inc Methods for the preparation of cytotoxic benzodiazepine compounds
WO2017025458A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Gamamabs Pharma Antibodies, antibody drug conjugates and methods of use
EP3341414A4 (en) 2015-08-28 2019-03-27 Debiopharm International SA ANTIBODIES AND ASSAYS FOR DETECTION OF CD37
CN114814055A (zh) * 2015-09-08 2022-07-29 沃特世科技公司 用于分析抗体-药物缀合物的多维色谱方法
WO2017049149A1 (en) 2015-09-17 2017-03-23 Immunogen, Inc. Therapeutic combinations comprising anti-folr1 immunoconjugates
CN108283001B (zh) 2015-10-08 2022-08-19 酵活有限公司 包含κ和λ轻链的抗原结合多肽构建体及其用途
EP3368546A4 (en) 2015-10-28 2019-06-26 Tarveda Therapeutics, Inc. SSTR TARGETED CONJUGATES, AND ITS PARTICLES AND FORMULATIONS
DK3380525T3 (da) 2015-11-25 2024-01-29 Immunogen Inc Farmaceutiske formuleringer og fremgangsmåder til anvendelse deraf
US11793880B2 (en) 2015-12-04 2023-10-24 Seagen Inc. Conjugates of quaternized tubulysin compounds
TWI852735B (zh) 2015-12-04 2024-08-11 美商思進公司 四級胺化妥布賴森(tubulysin)化合物之結合物
KR20180099892A (ko) 2016-01-25 2018-09-05 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 메이탄시노이드 유도체, 그의 접합체, 및 사용 방법
SG11201806594QA (en) 2016-02-04 2018-09-27 Suzhou M Conj Biotech Co Ltd Specific conjugation linkers, specific immunoconjugates thereof, methods of making and uses such conjugates thereof
CN109071625A (zh) 2016-02-04 2018-12-21 柯瑞斯公司 平滑化突变体和其使用方法
US10548881B2 (en) 2016-02-23 2020-02-04 Tarveda Therapeutics, Inc. HSP90 targeted conjugates and particles and formulations thereof
CN109195996A (zh) 2016-03-08 2019-01-11 中央研究院 N-聚醣及其阵列的模组化合成方法
MA43835A (fr) 2016-03-25 2018-11-28 Seattle Genetics Inc Procédé de préparation de lieurs de médicaments pégylés et leurs intermédiaires
WO2017197045A1 (en) 2016-05-11 2017-11-16 Movassaghi Mohammad Convergent and enantioselective total synthesis of communesin analogs
CN109843327B (zh) 2016-07-07 2022-05-13 小利兰·斯坦福大学托管委员会 抗体佐剂缀合物
EA201990470A1 (ru) 2016-08-09 2019-09-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Конъюгаты лекарственного средства с самостабилизирующимися линкерами, имеющие улучшенные физико-химические свойства
US9950070B2 (en) * 2016-08-16 2018-04-24 Korea University Research And Business Foundation HER2 aptamer-anticancer drug complex for cancer cell chemotherapy
EP3500594A4 (en) 2016-08-22 2020-03-11 Cho Pharma Inc. ANTIBODIES, BINDING FRAGMENTS AND METHOD FOR USE
MA46660A (fr) 2016-10-18 2019-08-28 Seattle Genetics Inc Administration ciblée d'inhibiteurs de la voie de récupération de nicotinamide adénine dinucléotide
JP7261158B2 (ja) 2016-10-19 2023-04-19 インベンラ， インコーポレイテッド 抗体構築物
EP3535297B1 (en) 2016-11-02 2022-08-10 Debiopharm International, S.A. Methods for improving anti-cd37 immunoconjugate therapy
KR20220147720A (ko) 2016-11-14 2022-11-03 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용
TWI755450B (zh) 2016-11-23 2022-02-21 美商伊繆諾金公司 苯二氮平衍生物之選擇性磺化
EA201900312A1 (ru) 2016-11-29 2019-12-30 Регенерон Фармасьютикалз, Инк. Способы лечения пролактин-рецептор положительного рака молочной железы
JP7244987B2 (ja) 2016-12-14 2023-03-23 シージェン インコーポレイテッド 多剤抗体薬物コンジュゲート
WO2018115485A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Pierfrancesco Tassone A monoclonal antibody targeting a unique sialoglycosilated cancer-associated epitope of cd43
DK3558391T3 (da) 2016-12-23 2022-05-09 Immunogen Inc Immunkonjugater med adam9 som mål og fremgangsmåder til anvendelse deraf
TW201825515A (zh) 2017-01-04 2018-07-16 美商伊繆諾金公司 Ｍｅｔ抗體以及其免疫結合物及用途
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
IL313912A (en) 2017-02-28 2024-08-01 Immunogen Inc History of methanosinoids with peptide linkers and their conjugates
CN110430901B (zh) 2017-03-24 2024-08-16 西雅图基因公司 制备葡糖苷酸药物-接头及其中间体的方法
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US20180346488A1 (en) 2017-04-20 2018-12-06 Immunogen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives and conjugates thereof
TW201904613A (zh) 2017-04-27 2019-02-01 美商西雅圖遺傳學公司 季鹼化菸鹼醯胺腺二核苷酸補救合成抑制劑結合物
JOP20190254A1 (ar) 2017-04-27 2019-10-27 Pharma Mar Sa مركبات مضادة للأورام
US20180311375A1 (en) * 2017-04-27 2018-11-01 Cadila Healthcare Limited Process of preparing antibody-drug conjugate
US11932650B2 (en) 2017-05-11 2024-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Potent agelastatin derivatives as modulators for cancer invasion and metastasis
KR102611853B1 (ko) 2017-06-30 2023-12-08 자임워크스 비씨 인코포레이티드 안정화된 키메라 fabs
CN111565750B (zh) 2017-08-28 2023-11-03 安吉克公司 抗tm4sf1抗体及其使用方法
US10640508B2 (en) 2017-10-13 2020-05-05 Massachusetts Institute Of Technology Diazene directed modular synthesis of compounds with quaternary carbon centers
JP2021508714A (ja) 2017-12-28 2021-03-11 イミュノジェン・インコーポレーテッド ベンゾジアゼピン誘導体
WO2019150985A1 (ja) * 2018-01-31 2019-08-08 国立大学法人東京大学 抗体薬物複合体及びそれを含む医薬組成物
WO2019200322A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Genentech, Inc. Stable anti-cd79b immunoconjugate formulations
WO2019234136A1 (en) 2018-06-05 2019-12-12 King's College London Btnl3/8 targeting constructs for delivery of payloads to the gastrointestinal system
MX2020013466A (es) 2018-06-26 2021-04-19 Immunogen Inc Inmunoconjugados dirigidos a adam9 y métodos para usarlos.
WO2020014306A1 (en) 2018-07-10 2020-01-16 Immunogen, Inc. Met antibodies and immunoconjugates and uses thereof
CA3107383A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 Magenta Therapeutics, Inc. Use of anti-cd5 antibody drug conjugate (adc) in allogeneic cell therapy
CN112566942A (zh) 2018-07-25 2021-03-26 第一三共株式会社 用于制造抗体-药物缀合物的有效方法
EP3858386A4 (en) 2018-09-26 2022-10-12 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. LIGAND-DRUG CONJUGATE OF AN EXATECAN ANALOG, METHOD FOR PREPARATION AND THEIR USE
TW202029980A (zh) 2018-10-26 2020-08-16 美商免疫遺傳股份有限公司 Ｅ ｐ Ｃ Ａ Ｍ 抗體、可活化抗體及免疫偶聯物以及其用途
AU2020241686A1 (en) 2019-03-15 2021-11-04 Bolt Biotherapeutics, Inc. Immunoconjugates targeting HER2
BR112021018506A2 (pt) 2019-03-19 2021-11-30 Fundacio Privada Inst Dinvestigacio Oncològica De Vall Hebron Terapia de combinação para tratamento do câncer
CN114206934A (zh) 2019-03-20 2022-03-18 加利福尼亚大学董事会 密封蛋白-6双特异性抗体
BR112021018608A2 (pt) 2019-03-20 2021-11-23 Univ California Anticorpos para claudina-6 e conjugados de fármaco
CN113661172A (zh) 2019-03-29 2021-11-16 伊缪诺金公司 用于抑制异常细胞生长或治疗增生性疾病的细胞毒性双苯并二氮杂䓬衍生物及其与细胞结合剂的缀合物
AU2020263959A1 (en) 2019-04-24 2021-11-25 Heidelberg Pharma Research Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
AU2020263231A1 (en) 2019-04-26 2021-11-18 Immunogen, Inc. Camptothecin derivatives
US11535634B2 (en) 2019-06-05 2022-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Compounds, conjugates, and compositions of epipolythiodiketopiperazines and polythiodiketopiperazines and uses thereof
KR20220051332A (ko) 2019-07-10 2022-04-26 싸이브렉사 3, 인크. 치료제로서의 미세소관 표적화제의 펩티드 접합체
US11634508B2 (en) 2019-07-10 2023-04-25 Cybrexa 2, Inc. Peptide conjugates of cytotoxins as therapeutics
EP4032892A4 (en) 2019-09-18 2023-10-18 Baili-Bio (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd. CAMPTOTHECIN DERIVATIVE AND CONJUGATE THEREOF
US20220362397A1 (en) 2019-09-26 2022-11-17 Nof Corporation Heterobifunctional monodispersed polyethylene glycol having peptide linker
CN115260313B (zh) 2019-12-31 2023-07-18 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和gdf15的融合蛋白以及其缀合物
CN115322794A (zh) 2020-01-11 2022-11-11 北京质肽生物医药科技有限公司 Glp-1和fgf21的融合蛋白的缀合物
CA3168654A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Drug conjugate of eribulin derivative, preparation method therefor and application thereof in medicine
TW202146055A (zh) 2020-02-25 2021-12-16 美商麥迪波士頓股份有限公司 喜樹鹼衍生物及其結合物
CN111195353B (zh) * 2020-03-19 2023-06-23 烟台迈百瑞国际生物医药股份有限公司 一种美登素类抗体药物偶联物及其应用
MX2022011770A (es) 2020-03-25 2022-10-18 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co Ltd Composicion farmaceutica que contiene un conjugado de anticuerpo-farmaco y uso de la misma.
CN115103858A (zh) 2020-03-25 2022-09-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗体药物偶联物的制备方法
IL297167A (en) 2020-04-10 2022-12-01 Seagen Inc Charging variant connectors
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
WO2022010797A2 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Bionecure Therapeutics, Inc. Novel maytansinoids as adc payloads and their use for the treatment of cancer
WO2022182415A1 (en) 2021-02-24 2022-09-01 Massachusetts Institute Of Technology Himastatin derivatives, and processes of preparation thereof, and uses thereof
US20220378929A1 (en) 2021-02-25 2022-12-01 MediBoston Limted Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof
US20240209080A1 (en) 2021-04-10 2024-06-27 Profoundbio Us Co. Folr1 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
WO2022226317A1 (en) 2021-04-23 2022-10-27 Profoundbio Us Co. Anti-cd70 antibodies, conjugates thereof and methods of using the same
EP4433096A1 (en) 2021-11-19 2024-09-25 Ardeagen Corporation Gpc3 binding agents, conjugates thereof and methods of using the same
KR20230125129A (ko) 2022-02-17 2023-08-29 주식회사 노벨티노빌리티 항체-약물 접합체
MX2024010956A (es) 2022-03-09 2024-09-17 Astrazeneca Ab Moleculas de union contra fra.
IL314452A (en) 2022-03-11 2024-09-01 Astrazeneca Ab Scoring method for anti-frα antibody-drug treatment
TW202412762A (zh) 2022-07-27 2024-04-01 香港商祐方有限公司 奧瑞他汀衍生物及其結合物
WO2024089013A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Peptomyc, S.L. Combination therapy for the treatment of cancer
WO2024121632A1 (en) 2022-12-09 2024-06-13 Crispr Therapeutics Ag Use of anti-cd117 antibody drug conjugate (adc)
WO2024165045A1 (en) 2023-02-09 2024-08-15 Beigene, Ltd. Self-stabilizing linker conjugates
WO2024170660A1 (en) 2023-02-16 2024-08-22 Astrazeneca Ab Combination therapies for treatment of cancer with therapeutic binding molecules
WO2024194851A1 (en) 2023-03-23 2024-09-26 Beigene Switzerland Gmbh Bioactive conjugate, preparation method therefor and use thereof

Family Cites Families (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3896111A (en) 1973-02-20 1975-07-22 Research Corp Ansa macrolides
US4151042A (en) 1977-03-31 1979-04-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing maytansinol and its derivatives
GB1603640A (en) 1977-07-20 1981-11-25 Gist Brocades Nv Enzyme particles
US4137230A (en) * 1977-11-14 1979-01-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for the production of maytansinoids
US4307016A (en) * 1978-03-24 1981-12-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Demethyl maytansinoids
US4265814A (en) * 1978-03-24 1981-05-05 Takeda Chemical Industries Matansinol 3-n-hexadecanoate
JPS5562090A (en) * 1978-10-27 1980-05-10 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164687A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS5566585A (en) * 1978-11-14 1980-05-20 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4256746A (en) * 1978-11-14 1981-03-17 Takeda Chemical Industries Dechloromaytansinoids, their pharmaceutical compositions and method of use
JPS55102583A (en) * 1979-01-31 1980-08-05 Takeda Chem Ind Ltd 20-acyloxy-20-demethylmaytansinoid compound
JPS55162791A (en) * 1979-06-05 1980-12-18 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic c-15003pnd and its preparation
JPS55164685A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
JPS55164686A (en) * 1979-06-11 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid compound and its preparation
US4309428A (en) * 1979-07-30 1982-01-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Maytansinoids
JPS5645483A (en) * 1979-09-19 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd C-15003phm and its preparation
JPS5645485A (en) * 1979-09-21 1981-04-25 Takeda Chem Ind Ltd Production of c-15003pnd
EP0028683A1 (en) * 1979-09-21 1981-05-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antibiotic C-15003 PHO and production thereof
WO1982001188A1 (en) * 1980-10-08 1982-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd 4,5-deoxymaytansinoide compounds and process for preparing same
US4450254A (en) * 1980-11-03 1984-05-22 Standard Oil Company Impact improvement of high nitrile resins
US4315929A (en) * 1981-01-27 1982-02-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Method of controlling the European corn borer with trewiasine
US4313946A (en) * 1981-01-27 1982-02-02 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Chemotherapeutically active maytansinoids from Trewia nudiflora
JPS57192389A (en) * 1981-05-20 1982-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Novel maytansinoid
US4867973A (en) 1984-08-31 1989-09-19 Cytogen Corporation Antibody-therapeutic agent conjugates
JPS58167592A (ja) 1982-03-26 1983-10-03 Takeda Chem Ind Ltd 新規メイタンシノイド化合物
LU86212A1 (fr) 1985-12-16 1987-07-24 Omnichem Sa Nouveaux conjugues de la vinblastine et de ses derives,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7838216B1 (en) 1986-03-05 2010-11-23 The United States Of America, As Represented By The Department Of Health And Human Services Human gene related to but distinct from EGF receptor gene
US5395924A (en) 1986-03-20 1995-03-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Blocked lectins; methods and affinity support for making the same using affinity ligands; and method of killing selected cell populations having reduced non-selective cytotoxicity
US4968603A (en) 1986-12-31 1990-11-06 The Regents Of The University Of California Determination of status in neoplastic disease
US4981979A (en) 1987-09-10 1991-01-01 Neorx Corporation Immunoconjugates joined by thioether bonds having reduced toxicity and improved selectivity
JPS6484959A (en) 1987-09-25 1989-03-30 Nec Corp System for connecting test line
US5824311A (en) 1987-11-30 1998-10-20 Trustees Of The University Of Pennsylvania Treatment of tumors with monoclonal antibodies against oncogene antigens
WO1989006692A1 (en) 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5720937A (en) 1988-01-12 1998-02-24 Genentech, Inc. In vivo tumor detection assay
US5217713A (en) 1988-12-27 1993-06-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cytotoxic bispecific monoclonal antibody, its production and use
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5705157A (en) 1989-07-27 1998-01-06 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods of treating cancerous cells with anti-receptor antibodies
US5154924A (en) 1989-09-07 1992-10-13 Alkermes, Inc. Transferrin receptor specific antibody-neuropharmaceutical agent conjugates
US5208020A (en) * 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
CA2026147C (en) 1989-10-25 2006-02-07 Ravi J. Chari Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
US5183884A (en) 1989-12-01 1993-02-02 United States Of America Dna segment encoding a gene for a receptor related to the epidermal growth factor receptor
FR2656555B1 (fr) * 1989-12-29 1994-10-28 Serimer Systeme mecanique de guidage automatique d'une ou plusieurs torches d'une unite de soudage a l'arc.
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
IL101943A0 (en) 1991-05-24 1992-12-30 Genentech Inc Structure,production and use of heregulin
WO1994004679A1 (en) 1991-06-14 1994-03-03 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
DE69233254T2 (de) 1991-06-14 2004-09-16 Genentech, Inc., South San Francisco Humanisierter Heregulin Antikörper
SE9102074D0 (sv) 1991-07-03 1991-07-03 Kabi Pharmacia Ab Tomour antigen specific antibody
CA2096417C (en) 1991-08-22 2000-10-10 Sarah S. Bacus Methods and compositions for cancer therapy and for prognosticating responses to cancer therapy
JP3951062B2 (ja) 1991-09-19 2007-08-01 ジェネンテック・インコーポレーテッド 少なくとも遊離のチオールとして存在するシステインを有する抗体フラグメントの大腸菌での発現、２官能性Ｆ（ａｂ’）２抗体の産生のための使用
US6022541A (en) 1991-10-18 2000-02-08 Beth Israel Deaconess Medical Center Immunological preparation for concurrent specific binding to spatially exposed regions of vascular permeability factor bound in-vivo to a tumor associated blood vessel
ATE463573T1 (de) 1991-12-02 2010-04-15 Medimmune Ltd Herstellung von autoantikörpern auf phagenoberflächen ausgehend von antikörpersegmentbibliotheken
ATE419355T1 (de) 1992-02-06 2009-01-15 Novartis Vaccines & Diagnostic Marker für krebs und biosynthetisches bindeprotein dafür
EP0563475B1 (en) 1992-03-25 2000-05-31 Immunogen Inc Cell binding agent conjugates of derivatives of CC-1065
WO1993021319A1 (en) 1992-04-08 1993-10-28 Cetus Oncology Corporation HUMANIZED C-erbB-2 SPECIFIC ANTIBODIES
US7754211B2 (en) * 1992-04-10 2010-07-13 Research Development Foundation Immunotoxins directed against c-erbB-2(HER-2/neu) related surface antigens
JP2861631B2 (ja) 1992-05-06 1999-02-24 日本電気株式会社 Ｆｓｋ受信機
US6217869B1 (en) 1992-06-09 2001-04-17 Neorx Corporation Pretargeting methods and compounds
CA2120745A1 (en) 1992-06-30 1994-01-06 Philip G. Kasprzyk A combination of anti-erbb-2 monoclonal antibodies and method of using
US5639641A (en) 1992-09-09 1997-06-17 Immunogen Inc. Resurfacing of rodent antibodies
WO1994022478A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania PREVENTION OF TUMORS WITH MONOCLONAL ANTIBODIES AGAINST $i(NEU)
RU2182598C2 (ru) 1994-11-21 2002-05-20 Новартис Аг Модифицированные ингибиторы протеиназы
US5679648A (en) 1994-11-30 1997-10-21 The University Hospital Methods for the treatment and prevention of fungal infections by administration of 3'-deoxypurine nucleosides
US5837234A (en) 1995-06-07 1998-11-17 Cytotherapeutics, Inc. Bioartificial organ containing cells encapsulated in a permselective polyether suflfone membrane
WO1997000271A1 (en) 1995-06-14 1997-01-03 The Regents Of The University Of California Novel high affinity human antibodies to tumor antigens
US5614692A (en) 1995-06-30 1997-03-25 Tracor Aerospace, Inc. Shaped-charge device with progressive inward collapsing jet
SI2275119T1 (sl) 1995-07-27 2013-12-31 Genentech, Inc. Stabilna izotonična liofilizirana proteinska formulacija
US5783186A (en) 1995-12-05 1998-07-21 Amgen Inc. Antibody-induced apoptosis
US5919815A (en) 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5968517A (en) 1996-05-23 1999-10-19 Duncan; Kelvin Winston Process for extraction of proanthocyanidins from botanical material
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
JP2001502297A (ja) 1996-08-30 2001-02-20 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 医薬用化合物
JPH1084959A (ja) * 1996-09-06 1998-04-07 Nobuyoshi Shimizu 細胞表面レセプターに対するモノクローナル抗体ならびにそのフラグメントの結合体ならびに複合体、それらの製法ならびに細胞への嵌入方法および使用方法
CZ295199B6 (cs) * 1996-09-20 2005-06-15 Meiji Seika Kaisha Ltd. Krystalický pivoxyl cefditoren a způsob jeho výroby
KR20060079258A (ko) 1996-10-18 2006-07-05 제넨테크, 인크. 항-ＥｒｂＢ２ 항체
EP1457496B1 (en) 1996-11-06 2014-01-15 Sequenom, Inc. High density immobilization of nucleic acids
CA2274641A1 (en) 1996-12-12 1998-06-18 David Richard Corbin Improved packaging composition
US7122636B1 (en) 1997-02-21 2006-10-17 Genentech, Inc. Antibody fragment-polymer conjugates and uses of same
US8173127B2 (en) 1997-04-09 2012-05-08 Intellect Neurosciences, Inc. Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP1005569A2 (en) 1997-08-01 2000-06-07 MorphoSys AG Novel method and phage for the identification of nucleic acid sequences encoding members of a multimeric (poly)peptide complex
US20030060612A1 (en) 1997-10-28 2003-03-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
EP2014770A3 (en) 1997-10-29 2009-02-18 Genentech, Inc. WNT-1 Iinduced secreted polypeptide WISP-2
ZA9811162B (en) 1997-12-12 2000-06-07 Genentech Inc Treatment with anti-ERBB2 antibodies.
US6914130B2 (en) 1998-06-17 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US6747055B1 (en) * 1998-07-17 2004-06-08 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Water-soluble drugs and methods for their production
AU5963699A (en) 1998-10-02 2000-04-26 Mcmaster University Spliced form of (erb)b-2/neu oncogene
AU770952B2 (en) 1999-03-01 2004-03-11 Genentech Inc. Antibodies for cancer therapy and diagnosis
BRPI0009448B8 (pt) 1999-04-01 2021-05-25 Univ Texas kit para uso no tratamento de uma neoplasia em um mamífero
BR0010017A (pt) 1999-04-28 2002-06-11 Univ Texas Composições e processos para o tratamento de câncer por inibição seletiva de vegf
NZ514914A (en) 1999-05-07 2004-09-24 Genentech Inc Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
WO2000069638A1 (en) 1999-05-12 2000-11-23 Array Ab Direct printing device with cleaning unit
DK1187632T3 (da) 1999-05-14 2009-04-06 Genentech Inc Behandling med anti-ErbB2-antistoffer
US6656730B1 (en) 1999-06-15 2003-12-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides conjugated to protein-binding drugs
PT1189641E (pt) 1999-06-25 2009-11-04 Genentech Inc Anticorpos anti-erbb2 humanizados e tratamento com anticorpos anti-erbb2
US20030086924A1 (en) * 1999-06-25 2003-05-08 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US20040013667A1 (en) * 1999-06-25 2004-01-22 Genentech, Inc. Treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7041292B1 (en) 1999-06-25 2006-05-09 Genentech, Inc. Treating prostate cancer with anti-ErbB2 antibodies
IL147017A0 (en) 1999-06-25 2002-08-14 Genentech Inc TREATING PROSTATE CANCER WITH ANTI-ErbB2 ANTIBODIES
US6949245B1 (en) * 1999-06-25 2005-09-27 Genentech, Inc. Humanized anti-ErbB2 antibodies and treatment with anti-ErbB2 antibodies
PT2283866E (pt) 1999-06-25 2015-07-20 Genentech Inc Métodos de tratamento utilizando conjugados de anticorpo anti-erbb-maitansinóide
US6362342B1 (en) 1999-06-29 2002-03-26 Lion Bioscience Ag Triazole compounds and methods of making same
AU778863B2 (en) 1999-07-12 2004-12-23 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20
US6531131B1 (en) * 1999-08-10 2003-03-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Conjugate vaccine for Neisseria meningitidis
US6635677B2 (en) 1999-08-13 2003-10-21 Case Western Reserve University Methoxyamine combinations in the treatment of cancer
NZ517150A (en) 1999-08-27 2005-01-28 Genentech Inc Dosages for treatment with anti-ErbB2 antibodies
US7030231B1 (en) 1999-09-30 2006-04-18 Catalyst Biosciences, Inc. Membrane type serine protease 1 (MT-SP1) and uses thereof
US7303749B1 (en) * 1999-10-01 2007-12-04 Immunogen Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
EP2289549A3 (en) 1999-10-01 2011-06-15 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
BE1012928A6 (nl) 1999-10-07 2001-06-05 Hoeberigs Jean Marie Mathieu Cilinderoven voor verwarming van frites met hete lucht.
US6824780B1 (en) 1999-10-29 2004-11-30 Genentech, Inc. Anti-tumor antibody compositions and methods of use
DE60039448D1 (de) 1999-10-29 2008-08-21 Genentech Inc Gegen das prostata-stammzellantigen (psca) gerichtete antikörper und deren verwendung
CA2388063C (en) 1999-11-24 2010-06-08 Immunogen, Inc. Cytotoxic agents comprising taxanes and their therapeutic use
AU3818001A (en) * 2000-02-11 2001-08-20 Lilly Co Eli Selective n-acylation of a82846 glycopeptide analogs
BR0108930A (pt) 2000-02-24 2002-12-10 Genentech Inc Método de fornecimento de um agente ativo a um tipo celular de interesse, composição farmacêutica, pró-droga ativada por caspase, kit, método de tratamento de mamìferos, uso de um conjugado de caspase e uso de um pró-agente
US7097840B2 (en) 2000-03-16 2006-08-29 Genentech, Inc. Methods of treatment using anti-ErbB antibody-maytansinoid conjugates
US6632979B2 (en) 2000-03-16 2003-10-14 Genentech, Inc. Rodent HER2 tumor model
IL151853A0 (en) 2000-04-11 2003-04-10 Genentech Inc Multivalent antibodies and uses therefor
AU2001283740A1 (en) 2000-08-17 2002-02-25 University Of British Columbia Chemotherapeutic agents conjugated to p97 and their methods of use in treating neurological tumours
US6596503B1 (en) 2000-08-18 2003-07-22 East Carolina University Monoclonal antibody DS6, tumor-associated antigen CA6, and methods of use thereof
US6333410B1 (en) * 2000-08-18 2001-12-25 Immunogen, Inc. Process for the preparation and purification of thiol-containing maytansinoids
KR20030029847A (ko) 2000-08-24 2003-04-16 제넨테크, 인크. 종양의 진단 및 치료를 위한 조성물 및 방법
EP1354896B1 (en) 2000-12-28 2010-02-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Monoclonal antibody directed against the human bst2 antigen
US6441163B1 (en) * 2001-05-31 2002-08-27 Immunogen, Inc. Methods for preparation of cytotoxic conjugates of maytansinoids and cell binding agents
EP1992643A3 (en) 2001-06-20 2008-12-10 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
US20080085283A1 (en) 2001-09-05 2008-04-10 Levinson Arthur D Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
DE60239881D1 (de) * 2001-09-05 2011-06-09 Genentech Inc Verfahren zur identifikation von polypeptid-antigenen im zusammenhang mit störungen durch aberrante zellproliferation
US20040235068A1 (en) 2001-09-05 2004-11-25 Levinson Arthur D. Methods for the identification of polypeptide antigens associated with disorders involving aberrant cell proliferation and compositions useful for the treatment of such disorders
US20030109682A1 (en) * 2001-09-07 2003-06-12 Daniel Santi Maytansines and maytansine conjugates
ATE486092T1 (de) 2001-09-18 2010-11-15 Genentech Inc Zusammensetzungen und verfahren für die diagnose von tumoren
US20050238650A1 (en) 2002-04-17 2005-10-27 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
US6716821B2 (en) * 2001-12-21 2004-04-06 Immunogen Inc. Cytotoxic agents bearing a reactive polyethylene glycol moiety, cytotoxic conjugates comprising polyethylene glycol linking groups, and methods of making and using the same
AU2003201824A1 (en) 2002-01-03 2003-07-24 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing immunoconjugates
US7094579B2 (en) 2002-02-13 2006-08-22 Xoma Technology Ltd. Eukaryotic signal sequences for prokaryotic expression
AU2003247762B2 (en) 2002-07-03 2008-05-01 Immunogen, Inc. Antibodies to non-shed MUC1 and MUC16, and uses thereof
ATE499116T1 (de) * 2002-08-16 2011-03-15 Immunogen Inc Vernetzer mit hoher reaktivität und löslichkeit und ihre verwendung bei der herstellung von konjugaten für die gezielte abgabe von kleinmolekularen arzneimitteln
AU2003259913A1 (en) 2002-08-19 2004-03-03 Genentech, Inc. Compositions and methods for the diagnosis and treatment of tumor
CN1816356A (zh) * 2003-05-14 2006-08-09 免疫原公司 药物缀合物组合物
US8088387B2 (en) * 2003-10-10 2012-01-03 Immunogen Inc. Method of targeting specific cell populations using cell-binding agent maytansinoid conjugates linked via a non-cleavable linker, said conjugates, and methods of making said conjugates
US7276497B2 (en) * 2003-05-20 2007-10-02 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising new maytansinoids
EA014640B1 (ru) 2003-07-21 2010-12-30 Иммьюноджен, Инк. Антитело или его эпитоп-связывающий фрагмент, которые связываются с гликотопом са6, и способы их применения
US7754441B2 (en) 2003-11-17 2010-07-13 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
JP3991983B2 (ja) 2003-12-19 2007-10-17 日産自動車株式会社 車両の駆動制御装置
EP1696963A2 (en) 2003-12-24 2006-09-06 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of tumor of hematopoietic origin
CA2556752C (en) 2004-02-23 2016-02-02 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
KR20120064120A (ko) 2004-06-01 2012-06-18 제넨테크, 인크. 항체 약물 접합체 및 방법
KR101270829B1 (ko) 2004-09-23 2013-06-07 제넨테크, 인크. 시스테인 유전자조작 항체 및 접합체
JP2006316040A (ja) 2005-05-13 2006-11-24 Genentech Inc Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）補助療法
DK2135881T3 (da) 2005-06-20 2011-12-05 Genentech Inc Antistoffer, som binder til det tumor-associerede antigen TAT10772, til diagnose og behandling af tumor
US7195520B1 (en) 2006-07-18 2007-03-27 Chung-Chuan Huang Connector for antenna
EP3269366B1 (en) 2008-03-18 2020-01-15 Genentech, Inc. Combinations of an anti-her2 antibody-drug conjugate and lapatinib, and methods of use
KR20220035504A (ko) * 2008-04-30 2022-03-22 이뮤노젠 아이엔씨 가교제 및 그 용도
WO2011069074A2 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Genentech, Inc. Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1
AU2011226672B2 (en) 2010-03-12 2015-07-23 Immunogen, Inc. CD37-binding molecules and immunoconjugates thereof
BR112013014316A2 (pt) 2010-12-09 2016-09-27 Genentech Inc tratamento de câncer her2-positivo com paclitaxel e trastuzumabe-mcc-dm1

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