JPS58167592A - 新規メイタンシノイド化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は医薬などとして有用な新規メイタンシノイド化
合物に関する。

メイタンシノイド化合物社、Ｓ、　Ｍ、　Ｋｕｐｏｈａ
ｎ　”　）らによるメイタンシンの発兎以来、特徴的な
有糸分裂阻害活性を有する高等植物由来の抗腫瘍性アン
サマクリフイトとして知られて来九。一方、近年賞出２
）らけツカμダイアの一種と与られる微生物の代１Ｍ産
物中に上記化合物と同一の母核を有し、３位エステ、Ｖ
＊Ｓのみ異なるアンサマイ）シン群化合物を見い出し、
それ等がメイタンシンに勝るとも劣らない優れた抗膵瘍
活性を示す事を確認した。さらに中浜３）らけアンサマ
イトシン群化合物の微生物変換を検討し、いくつかの放
線菌およびある種の細蒙がメイタンシノイド骨格中の２
０位メトキシ基を脱メチル化する能力を有することを見
い出し、これを利用して、一連の２０−デメトキシ−２
０−ヒドロキシメイタンシノイド類（ＰＤＭと略称）を
得、これら化合物もｔ九篭めて好ましい抗腫瘍活性を有
することを確認した。

１）Ｓ、にＫｕｐｔｃｈａｎ　ａｔ　ａＬ　、Ｊ、　Ａ
ｍｅｒ、　ＣｈｅｍＬＢｏａ、　。

９４．１３５４（１９７２）。

８、Ｍ、Ｋｕｐｔｃｈａｎ　＠ｔ　ａｌ、、、Ｔ、Ｃｈ
ｅｍ、Ｓｏａ、、ＣｈｅａＣｏｒｓ＊、１９７２．　１
０６５゜ ８、　Ｋ　Ｋｕｐｔｃｈａｎ　ｅｔ　ａｈ　、　Ｊ、　
Ｏｒｇ、Ｃｈ＠ｗ　、　４２゜２３４９（１９７７）。

２）　　肛Ｈ１ｇａｓｈ１４＠ｅｔ　ａｔ、　Ｎａｔｕ
ｒｅｓ　２７０．７２１（１９７７）。

３）　　Ｌ　Ｎａｋａｈａｍａ　＠ｔ　ａｌ、、　Ｊ、
　Ａｎｔｉｂｉｏｔｌｃｓ　３４゜１５８１（１９８１
）。

Ｋ、Ｎａｋａｈａｍｑ、ｅｔ　ｑＬ、Ｊ、Ａｎｔｉｂｉ
ｏｔｉｃｓ　　３４゜１５８７（１９８１）。

今回、本発明者らは、この２０−デメトキシ−２０−ヒ
ドロキシメイタンシノイド類を原料として、従来のメイ
タンシノイド化合物の骨格中に存在するベンゼン環部分
を酸化して得られるキノン型化合物（メイタンシノイド
類）、これをｍ元するととにより得られるヒドロキノン
化合物、さらにアルキル化することにより得られるアル
キル化ヒドロキノン化合物などの合成に成功し、それら
が低毒性でかつ優れた抗腫瘍活性を有することを見い出
し、本発明を完成し九。

すなわち、本発明は式 （Ｒ１，Ｒ２は同一または具なって水素原子、置換基を
有していてもよい炭素数１−８のアルキル基ま九は共同
してメチレン基を示す）で表わされる二価基を示す〕で
表わされる新規メイタンシノイド化合物に関する。

上記式（１）に関し、Ｒで表わされる＃Ｉ！１素数１−
４のアルキル基としては、たとえばメチル、ヱチＡ／、
プロピ〜、イソプロピＩ４／、ブチμ、イソブチ声９問
Ｃ−ブチ〜、　ｔｅｒｔ−グチル基があげられ、なかで
もイソプロピルが好都合に用いられる。

Ｒ１，Ｒ２で示される炭素数１−８のアルキル基として
社、たとえばメチル、エチル、プロピル。

イソプロピ／Ｉ／、ブチ！　、　５ｅｅ−グチ〜、ペン
チ〜、インペンチル、ヘキシ〜、オクチル基があげられ
る。

Ｒ１，Ｒ２としての炭素数１−８のアルキル基における
置換基として社、たとえば力μボキシμ基、炭素数２−
５のア〜コキシカ〜ポニ〜基（例、メＦキシカ〜ボ二〜
、エトキシカμポニ〜、イソプロホキＶ力〜ボニμ、グ
トキシカ〜ボニμ。

ｔｅｒｔ−ブト年シカ〜ボニ〜基）、フェノキシカルボ
ニル基、ペンジルオキシカルポニ〜基、　水酸基、炭素
１＆１−４のアルコキシ基（例、メトキシ。

エトキシ、グロポキシ、イソグロボキシ、プＦキシ、イ
ソブトキシ、　５ｅａ−１トキシ、　ｔ＠ｒｔ−プＹキ
Ｖ基）、ベンジルオキシ基、炭素数１−４のアル１１／
千オ基（例、メチルチオ、ヱチルチオ、プロピ〜チオ、
グ４−ルチオ基）、ベンジルチオ基。

フエニ〜チ＃＆、ｌｅ素ＩＮ−＜のア〜キルス声フィニ
ル１＆（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィ二〜
、プロビルスルフイニ＃、ブチ〜スルプイニ／’Ｌ’Ｍ
）、ペンジルスルフィニル基、フエニ〜ス〜フイニ〜基
１脚素数１−４の７４７Ｊｑ−μスルホニル基（例、メ
チルス〜ホニ〜、エチルスｙホ二〜、プロピルスルホニ
ｆｉ／、プチルスμホニμ基）、ベンジｙスｙホニ／Ｉ
／Ｊｌｉ、フエ二〜スルホニ〜基、ｊｌ［数１−５のア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ〜
、イソプロピオニ〜。

ブチリル、イソブチリル基）、ペンシイＮ基１脚ｌＥ＆
１−５のアルカッイルオキシ基（例、＊〜ミμオキシ、
アセチルオキシ、プロピオニＮオキシ、ブチリルオキシ
、イソブチリルオキシ、バレリμオキン、ピパロイルオ
キシ基）、ペンシイｙオキＶ基、フエ二〜アセチルオキ
Ｖ＾、シアノ基。

シアルキルアミノ基（例、ジメチルアミノ、！／エチｙ
アミノ、ジブチルアミノＸ）、オキソ基（低級（Ｃ，−
４）　　アルコールまたはジオールまたはメルカプタン
また社ジメルカプ）−％ｔでアセタール化されていても
よい）、プエニル基、ビニル基。

エチニル基、炭素数３−６のシクロア＃キμ基（例、シ
クログロビル、シクロブチ〜、シクロベンチ〜、シクロ
ヘキシμ基）、５−６員環の１．０、Ｓ含有複素環状基
（例、ピリジ〜、ピリミジル、ビヲジニ〜、ビリダジニ
、Ａ／、）リアジニル、ビベ’Ｊジニ〜、ビベツジニμ
、ピロリル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリル
、ビッグ！Ｆル。

トリアゾリル、テトヲゾリ／Ｌ／、イミダゾリニｆｉ／
。

ピヲゾリジニル、イミダゾリジニ〜、トサアゾリジニル
、フリ〜、フヲニ／ｖ、テトラヒドロフリル、チエ二μ
、七ルホリ７１．オキサシリｆｉ／、オキサゾリニル、
チアシリｙ、チアゾリニ〜、オキサシアシリ〜、チアシ
アシリ＃暮）およびオキシラニル基、ジオキソヲニル基
、ジチオヲニＡ／基があげられる。

また、上記各環状基およびビニル嫉、エチニル基はさら
に置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、
たとえばＣ１−４７μキル基（例、メチル、エチル、プ
ロピ〃、イソプロピル、グチ〜、イソブチル、　ＰＩｅ
ｃ−ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル基）、水酸基、Ｃト４
アｙコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ、プトキＶ、イソブトキシ、　８１’！
ｅ−ブトキシ、　ｔ＠ｒｔ−ブトキシ基）、Ｃ，、アル
カノイルオキシ基（例、ホ／％’ミルオキク、アセチル
オキシ、プロピオニルオキシ、プチリルオキン、イソブ
チリルオキシ基）、Ｃ２−５アルコキγ力ルボニ／Ｌ’
基（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル）プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、プト
キシカμボニル、イソプトキシカルポニ〜、　１５ｅＱ
　−ブトキシカルボ二戸’　、　ｔｑｒｔ−ブトキシカ
ルボニル基）、ハロゲン原子（例、ζ章、フッ素、臭素
。

沃素）、ニトロ幕、シアノ基、トリフｔオロメチｙ基、
アミノ某、−ＰノーＣ１−４−アルキルアミノ基（例、
メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプ
ロピルアミノ、ブチルアミノ、イソグチルアミノＸ）、
ジーＣＬ−４アルキルアミノ藁（例、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、シデロヒルアミノ、ジグチルアミノ基
）　、ＣＬ−４アルキルチオｊ！＆（例、メチルチオ、
エチルチオ、デルビルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ、イソプロピルチオ、　５ｅｃ−ブチルチオ、　ｔ
ａｒｔ−ブチルチオ嫉）　＝　Ｃｌ−４フルキ〜スルフ
イニ声基（例、メチルスルフィニル基）　＝　Ｃ１−４
ア〜カンスμホニル基（例、メタンスルホニ〜Ｉｉ）、
Ｃ１４７〜カノイ〜アミノ基（例、ホルムアミノ、アセ
チルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチＩｌ声アミノ、
イソブチ呼〜アミノＸ）、スルホ基、スルファモイル基
（ＬスＪ４／７ア毛イ〜、Ｗ−メチルス〜ファモイル、
１ｌｊ−ジメチルスμファモイμ基）。

スルホニルアミノ幕（例、メタンスμホニ〜アミノ、ベ
ンゼンスル＊ニルアミノ、ｐ−）Ａ’エンスル中ユニル
アミノ　、　Ｃｌ−４アルカノイル基（例、アセチル、
プロピオニμ、ブチ９〜．イソグチリフｋｌＦ）、ベン
ジルオキシ基、ベンジ〜チオ基、ベンジルオキシカルボ
ニルオキＶ基、　ｔｅｒｔ−プトキＶｆｊルポ二ルオキ
シ纂、ベンジ〜ア曵ノ基などがあげられる。

式 ％式％（３ 発明のＨ的化合物は、式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物（ＰＤ
Ｍと略称）を酸化剤で酸化する亭によシ製造しうる。

用いられる酸化剤としては、たとえばフレミ−１＝トロ
シル硫酸、ナイトリルビロ号ルフェート、カリヴムバー
！／％／フェート、アンモニウムバーサルフェートがあ
げられる。これら酸化剤は、化合物（１）Ｋ対して０．
５〜５０モル程度使用し、それら自体又は適当な反応溶
媒を用いて、−１０℃からその反応溶媒の沸点、好まし
くは０〜１００℃程度の範囲の反応温度で１ｏ分間から
４８時間反応する仁とにより目的とする化金物を得ると
とができる。ま九アミン鋼錯堆、アミンコバル）＃増を
触媒として酸素により適宜な反応溶媒中で酸化すること
本できる。使用し得る反応溶媒としては、水、メタノー
ル、エタノール、プロパツール、ブタノ−ｙ、デトフヒ
ドロフフン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン、
アセトン。

ジメチルホルムアミド、スルホフン、又はツレ等の適宜
の混合溶媒があげられる。反応溶媒のｐＨを酸（たとえ
ば、堆酸、硫酸、リン酸、ホウ酸。

酢酸１！’！つ酸、ｉＷ石酸□、トリフルオロ酢酸、メ
タンスルホン酸、ベンゼンスルホンｆ１．ｐ−）〜エン
スルホン酸）、塩葺（九とえば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム、アン
モニア、トリエチルアミン、トリエタノールアミン）、
あるいは堆（たとえば、権化ナトリウム、塩化カルシュ
ウム、＃！酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム、リン酸第−ナトリウム、リン酸第二ナトリウム
、リン酸第−カリウム、リン酸第二カリウム、酒石酸ナ
トリウム、酒石酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム、塩化アンモニウム）等で至適ｐＨに調整すると反
応速度並びに反応収率を向上させることが出来る。Ｆ配
力法に依り製造される化合物（１−１）Ｆｉ反応混金物
から通常の分離精製手段、九とえは濃縮、＊謀抽出、再
結晶、クロマトグヲフイーなどを適宜使用する仁とによ
り単離することが出来る。

又、式 発明の目的化合物社、前記式（１−１）で表わされる化
合物を静和ｆｋＮ元剤で還元する仁とによ抄製造し、つ
る。

緩和な鑵元剤としては、たとえばハイドロサルファイド
ナトリウム、亜硫酸ソーダ、重亜硫酸ソーダ、水素化ナ
トリウムホウ素、水素化リチウノ・ホウ素、水素化リチ
ウムアルミニウム、亜鉛末。

塩化第−鉄、碕酸第−鉄などがあげられる。これら還元
剤は、化合物（１−１）に対して１〜１００そ／Ｌ’稗
噴使用し、適当な反応溶媒を用いて一１０℃からその反
応溶媒の沸点、好ましくけ、Ｏ〜５０℃程度の範囲の反
応湿度で外環することによ抄目的化合物を得ることが出
来る。使用し得る反応溶媒として社、水、メタノール、
エタノール。

プロパノ−μ、ゲタノーｆｉ／、エーテル、デＦラヒド
ロフフン、ジオキサン、アセトニ）　ＩＪ＊、アセトン
、メチルエチルケトン、ピリジン、酢酸メチル、酢酸エ
チル、ジクロロメタン、クロロホルム、四堆化炭章、ジ
クロロエタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ｎ−へ
ブタン、ｎ−ヘキサン。

石油エーテル、石油ベンジン、又れそれらの適宜の混合
溶媒がある。」−記方法に依り？！！造される化合物（
１−２）は反応混合物から通常の分離精製手段、たとえ
ば？ｌ！＃、溶膵抽出、再結晶、クロマトグヲフイーな
どを適宜使用することにより午睡することが出来るつ 素原子、Ｒ換基を有していてもよい炭素数１−８のアル
キル基、ｔたは共同してメチレン基を示す。

丸だし、Ｒ１，Ｒ２が同時に水素原子である場合を除く
）で表わされる二価基を示す〕で表わされる本発明化合
物は、前記式（１−２）で表わされる化金物をアルキル
化反応に付すことにより製造しうるう 用いられるアルキル化剤としては、導入しようとするＲ
１．　Ｒ２に対応する ａ）　　ジアゾアルカン（例、ジアゾメタン、ジアゾエ
タン、ａ−リアゾトルエン、α−ジアゾアセトフェノン
、エチル　ジアゾアセテート、ジエチル　ジアゾマロネ
ート。

ｂ）　　）リアルキルオキソニウム堆（例、トリメチル
オキソニウム　フルオロボレート、トリエチルオキソニ
ウム　フルオロボレート。

・Ｃ）ハロゲニド（例、沃化メチル、沃化エチル、臭化
プロピル、臭化イソプロピル、臭化グチ〜、臭化ペンチ
ル、臭化ヘキシル、臭化へブチ〜。

沃化ネタチル。堆化プリピル、塩化ブチ〜、塩化ベンジ
ル、臭化ベンジル、権化アリル、臭化アリμ、臭化クロ
トニル、臭化グロパ〜ギル、ブロモアセトアルデヒド　
ジエチルアセ！−〜、３−クロロプロピオンアルデヒド
　ジエチルアセタール、クロロアセトニトリＡ／、３−
クロロプロピオニトリル、クロロアセトン、４−・クロ
ロアセト酢酸エチルエステル、ｌ−タロロー３−オキソ
ペンタン、ｘ、ｓ−ジクロロ−２−オキソペンタン、ａ
−ブロモアセトフェノン、２−．３−ｆ九ｔｊ４−クロ
ロ−α−グロモアセトフエノン、２．６−８’タロロー
ａ−ブロモアセトフェノン、２−．３−を九は４−メチ
ル−ミーブロモアセトフェノン。

２−．３−または４−メトキシ−α−ブロモアセトフェ
ノン、２．５−ジメトキシ−ａ−ブロモアセトフェノン
、＆−クロロー４−）〜オロアセＦフェノン、２−１１
ｆ４−ニトロ−ａ−ｆロロアセトフ□エノン、４−プロ
モーｒ−プロモグチロフエノン、エチル　クロロアセテ
−計、エチμ　ブロモアセテート、エチル′３−ブロモ
プロピオ車−ト、エチル　ブロモマロネート、エビクロ
ロヒドリン、エビブロモヒドリン、エチ〜　プ四モジ１
ノアセテート、エチル　ｒ−プロそクロトネート、クロ
ロメチルメチルエーテル、２−プ四そエチル　エチμ　
エーテ〜、クロロメチ〜エチルエーテル、ベンジ〜　ク
ロロメチル　エーテ〜、クロロメチルメチルスルフィド
、ベンジル　クロロメチル　スルフィド、クロロメチル
フェニル　スルフィド、クロロメチル　アセテート、り
四ロメチル　ピバヲーＦ、Ｎ−クロロメチル＃＆μホリ
ン、フルフリルクロリド、５−ニトロフルフリルクロリ
ド、テニルクロリド、２−．３−１えけ４−ビコリ〜ク
ロサド、５−クロロメチル−２−オキナシリドン、５−
クロロメチＡ’−１，２，４−オキサジアゾール、１．
２−ジメチｆｉ／−５−クロロメチルイ、ミダゾール、
５−メチ／ｌ／−３−クロロメチルイソオキサゾール、
５−メチル−２−クロロメチルチアゾール、５−メチル
チオ−２−りｐロメチ＃−１，３，４−チアジアゾール
、！−メチ／Ｌ／−５−クロロメチル−１，２，３−）
リアシー〜、ｌ−メチルー５−クロロメチＮ−テトラゾ
ール。２−クロロメチルベンゾイミダゾール）２−クロ
ロメチルベンゾ−１，４−ジオキ号ン、５−フルオロー
２−プロモメチルクマテン。

ｄ）　　スルフェートＷ４：　　ジエチルスルフニート
、ジエチルスルフニー）、ｐ−）ルエンスルホン酸エチ
ルエヌテル。

・）゛イソｉ素ｍ：　　ｏ−メチル−９０−エチル−１
０−イソプロピ〜−または０−ペルジル−頁、イージシ
クロヘキシルイソ尿素。

ｆ）４級アンモニウム増類：　　Ｗ−ベンジルピリジニ
ウム　ｐ−）ルエンスルフエート。

などがあげられる。

反応は溶媒中で行うのが好ましく、溶媒としては、たと
えばエステル類（例、酢酸エチル）、エーテル類（例、
ジエチ〜エーテ／Ｉ／、ジオキサン。

テトラヒドロフラン等）、ハロゲン化脚化水素（例、ジ
クロルメタン、クロロホルム等）、二）サル類（例、ア
セトニトリ〜、プロピオニ）９μ岬）、芳香族炭化水素
（例、ベンゼン、トルエン等）、ピリジン、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルス〜ホキＶド、スルホヲンまたは
それらの適宜の混合物などがあげられる。反応は通常約
−２０℃〜反応系の還流温度の範囲内の適宜の温度で寮
施して亀よい。

反応は通常填篭の存在下に行なわれる。用いられる塩基
としては、アルカリ金属水酸化物（例、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、ＩＩ！ｌ炭酸増（例、炭酸
ナトリウム、炭酸力νラムなど）、三級アミン（例、ト
リエチμアミン、ピリジン、ａ−９β−またはγ−ピコ
リン、２．６−ｆｉ／チジン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、４−ピロリジノピリジン、ジメチルアニリン、ジ
エチルアニリンなど）かどがあげられる。

本反応はアルカリ性の水層と有機層の２相系で、いわゆ
る眉間移動触媒（例、テトフェチρアンモニウム　ハイ
ドロオキサイド、ベンジＡ／）リメチルアンモニウム　
プロミド、ベンジルトリエチルアンモニウム　ヨーシト
、セチルトリメチルアン乏ニウム　クロリド、同プロミ
ドなど）の存在下に行なうことが好ましい場合もある。

本反応における有機層としては上記溶媒のうちハロゲン
化炭化水素、芳香ｌｌＩｃ炭化水素溶諜な溶媒、塩基（
アルカリ性の水層）としてはアルカリ金属水酸化物の水
溶液がとりわ叶好ましい場合が多い。

これらのアルキル化反応において、アルキル化剤は、化
合物（１−２）に対し１−１００モル当量、よ１好まし
くけ１−３０七〜当量用いてもよい、塩基は同じ＜１−
１５０七μ当量、より好ましくは１−５０七ｙ当鰻、ま
六層間移動触ｖ＃、杜０．１−１０七！当量、より好ま
しくけ１−５モル当量用いてもよい、 またアルキル化剤としてプロミド、クロリドを用いる場
合、反応混合物にアルカリ金属沃化物（例、沃化ナトリ
ウム、沃化カリウムなど）を加えると反応時間が短縮さ
れるとともある。添加量はアルキル化剤に対し０．１〜
２モル当量でよい。

を九アルキ声化剤としてＯ−アｖＪｆルイソ尿素を用い
る代りに対応するアルカノールとジＶりｐヘキＳ／ルカ
ルボジイミドを用いてもよい。

なお目的物のうち、当該アルキμ基中にアルキル化を受
叶やすい基（例、水酸基、メルカプト基、アミノ基、カ
ルボキシｙ基など）を有するものを得ようとする場合、
これらの基を、それ自体公知の方法により保護した化合
物を得、ついで脱保護することにより得ることが出来る
。

水酸基およびメルカプト基、アミノ基の保護基としては
低級（Ｃよ、）アルカノイル基（例、ホｖ５Ａ／＠、ア
セチル基）、低級（ＣＦ４−５　）アルコキシカルボニ
ル基（例、メトキシカルボニル基。

ｔｅｒｔ、−プ）キシカルボ＝Ｎ基）、ベンジμオキシ
カルボニル基、ハロゲン化低Ｒ（ｃ、　、　’）アルカ
ノイル基（例、トリフルオロアセチ声、クロロアセチ〜
、ジクロロアセチル、ブロモアセチＮ基）などが、保護
され九カルボキシル基として社対応ｔル％＊（Ｃ１−４
）アルキルエステル、ベンジルエステル、アリールエス
テル（例、フエ二〜エステルＸ）基などが用いられる。

これらの保護基の脱離は、それ自体公知の方法（例、還
元、酸分解、加水分解）を適用することにより行なわれ
る。

ｆたＲ１．、Ｒ２が例えば５−（ピラゾロン−３−イル
）メチル基、５−メチルビラゾリル−３−メチ〜Ｍ、５
−（イソオキサシロン−３−イル）メチル基（いずれの
場合も水素原子の移動により生成される互変異性体であ
ってもよい）等である化合物は例えば、それぞれＲ１，
Ｒ２が３−メトキシカルボニル−２−オキソプロピ〜で
ある化合物に℃ドラジン、Ｒ１，Ｒ２が２．４−ジオキ
ソペンチ〜である化合物にヒドラジン　Ｒ１，Ｒ２が３
−メトキシカ〜ボニＡ／−２−オキソプロピルである化
合物にヒドロキンルアミンを反応させることによっても
得られる。

反応はアルコ−／Ｉ／（例、メタノール、エタノール、
イソゾロパノール）、テトフヒドロフフン。

ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシトなどの水と混ざる溶媒あるいはこ
れらと水との混合溶媒中性なうのがよい。反応試薬（ヒ
ドラジン、ヒドロキＶ＃１ミンなど）は遊＃堆嫉あるい
は適宜の塩として反応液に加えられるが、これらの堆を
用いる場合には反応液中で相当量の遊離塩基が形成され
るに十分な量の塩基（例、水酸化アルカリ、トリエチル
アミンなど）を共存させるのがよい。これら反応試１１
！Ｉけ原料化合物（１）に対し１−３０七〜当量。

より好ましくＦｉｉ−１５モル当量用いてもよい。

反応は氷冷下から反応液の沸点にいたる適宜の温度で爽
施し得る。

４ｆ５．１１．　Ｂ２がスルフィニル基またはヌルホ二
Ｍ基を含む基であるような目的化介物は、Ｒ１゜Ｒ２が
対応するチオエーデＡ／（チオ基）を有する基である化
介物を適当な酸化剤、九とえは過酸化氷素、過酸（例、
過酢酸、過トリプルオロ酢酸。

過安息香酔、過メタクロロ安息香酸）、過ぢつ素酸堆（
例、ナトリウム塩）、過マンガン酸堆（例、ナトリウム
堆、カリウム塩）などにより酸化することによっても製
造しうる。

、ト紀のアルキル北方法によって製造され九メイタンシ
ノイド化合物（１−３）Ｆｉ、反応混合物から常套手段
、たとえば濃縮、溶媒抽出、クロマトグラフィー、再結
晶等を適宜利用して単離採皐することができる。化合物
（Ｉ−３）が異性体（例、Ｒ１，ＲＰ、が異なった化合
物）の混合物として製造される場合には、一般に自体公
知の分離手段、たトエばシリカゲルカリ五〃ロマＦグヲ
フイ−によ秒、それぞれの！％忰体に分離することもで
負ろ。

本発明のメイタンシノイド化合物（１）ａこれらの個々
の異性体およびそれらの混合物を包食する亀のである。

本発明のメイタンシノイド化合物（１）社強力な有糸分
裂阻書作用および杭―瘍作用を有し毒性も比較的低いの
で、寿性岸傷ｒ例、白血病（ｐ−３８８、マウス）、メ
ツノーマ（Ｒ−１６，マウス）〕に帰病している温血動
物に投与して何間な延命効果を示し、有効な抗ＷＩｌ傷
剤として用いることかで勇る。化合物（１）Ｈ通常自体
公知の担体、稀釈剤等を用いて適宜の医薬組成物（例、
注射剤など）として経口的もしく１非経口的に安全に投
与される。化合物（１）を注射投与する場合、その投与
経路は、九とえは皮下、１１腔内、静莞。

筋肉注射などから適宜選択して本よく、投与量は、九と
えげメラノーマに対して静脈注射で用いる場合、１回当
り約１−５００μｇＡｇ体重、好ましくけ５−１００μ
ｑ７ｚ　体重の範囲から、症状、対象動物などを考慮し
て適宜決定することができる。

注射液は、常套手段、たとえば化合物（１）約５０ｐ９
−約３ｑをアルコ−／Ｉ／（例、エタノール）約０．５
ｄで溶解し、それに生理的食塩水を加えて全量を１０ｍ
の比率ＫｅるようＫしてＩＩＩＩＩＩしてもよい。投与
量の少い場合にけこの溶液を生理食塩水でさらに希釈し
て調製することができる。

本発明のメイタンシノイド化合物（１）ｄ、抗１ｌｌｌ
Ｉ作用、たとえば抗カビや抗原虫作用を示す点でも有用
である。化合物（１）を杭カビ剤または抗原虫剤として
使用するＫは、九とえげ土嬢、活性汚泥またけ動物体液
などのａｍ生態を検する際に有利に使用し７得る。すな
わち、１嬢から有用な細ｓｍを分離する場合、または廃
水処理に用いられている活性汚泥法の運転、解析に原虫
′！九は黴以外の細Ｗｉ類の作用を検する場合、試料中
に生存する徽または原虫を発育させず、細菌生態を選択
的に発育させるととが出来る。具体的ＫＨ被検試料りに
化介物（１）を約１０−１００μｍ讐の１１１メタノー
ル含有水溶液をｏ、ｔｙ添加し、培費する。

メイタンシノイド化合物（１）は、１１１ｆ／ｍ水溶液
０．０２ｍで、たとえばイネ小黒菌核病、イネゴマ葉枯
病、イネ紋枯病の病因微生物の生育を阻止しうるので、
１４メタノ−μ水に約０．５−５ｐｆ／ｄ　の濃度に化
合物（１）を溶解した溶液をイネに噴霧してそれらの植
物病の処置に使用しうる。

以下に本発明を実施例によってさらに具体的に説明する
が、本発明の範囲がこれらに隈宇されるものではない。

なお、実施例中におけるＲｆ＠Ｆｉシリカゲル薄屑クロ
マＦりヲフイ−（メルク社製、シリカゲＡ／ＦＴＰＴＬ
Ｃ）Ｋよる値を示す。を九実施例中ｏ−ＭＱ−２、ｏ−
ＭＱ−３、ｏ−輩Ｑ−４並びＫＰ−ＭＱ−２，１）−Ｍ
Ｑ−３、ｐ−ＭＱ−４社式（１−１）において、ｏｒｔ
ｈｏ−キノン型兼びにｐａｒａ−キノン型でかつＲがエ
チル、イソし、ｏ−）ＪＨＱ−２、ｏ−ＭｌｌＱ−３、
ｏ−ＭＨＱ−４並びＫ　ｐＭＥ！Ｑ−２、ｐ−ＭｆｌＱ
−３、ｐ−ＭＦＩＱ−４社式（１−２）で示されるｏｒ
ｔｈ〇−とドロキノン型並びにｐｓ、ｒａ−ヒドロキノ
ン型化合物でかつＲがエチル、イソプロピル、イソグチ
ル基の化合物をそれぞれ表わし、ＦＤＩＩ−２、ＰＤＭ
−３、ＰＤＭ−４Ｆｉ式（１）においてＲがエチル、イ
ソプロピル、イソグチル基の化合物をそれぞれ表わす。

実施例／　○−ＭＱ−３並びにｐ−ＭＱ−３の製造ＰＤ
Ｍ−３（１，２４ｆ）をメタノールに溶解し、とれに０
．１６７ｋｌリン酸二水素カリウム緩衝液（１００ｓＺ
）を加える。この溶液に、室温攪押下、ブレミー填の飽
和水溶液（２５０ｍ）を加え、３時間反応する。反応液
をクロロホルム（５００ｄ）で抽出し、クロロホルム層
を減圧で濃縮乾固、残渣をシリカゲルカフムクロマトグ
ツフイーで分離精製するとｏ　−ＭＱ−３１及びにｐ−
ＭＱ−３の混合物（１３２■）が偽られる。また、出発
原料、ｐｎＭ−１、（９７９ｓＦ）が回収される。、。

−ＭＱ、−３並びにｐ−ＭＱ−３の混合物（２２１１Ｆ
）をシリカゲル薄層クロマトグツフィー（メルク社製、
シリカゲルＲＰＴＬＣ）で分萼精製するとｏ　−ＭＱ−
３（１８１１Ｆ）並びにＰ−ＭＱ−３（１、５１１Ｆ）
を単離することが出来る。

ｏ−ＭＱ−３：ＭＳ−７ベクトル（ｔｏ／轡）６３４（
輩５．５７３（Ｍ’−６１）。

ｐ−ＭＱ−３：　ＭＳ−スペクトル（ｍ／ｅ）６３４（
Ｍ＋）、５７３（Ｍ＋−６１）。

実施例２ｏ−ＭＱ−２並びにｐ−ＭＱ−２の製造実施例
／と同様の方法で、ｐｒ＞ｗ−２（１２１岬）よりＯ−
ＭＱ−２（１ｘｑ）並びにｐ−ＭＱ−２Ｎ、ｏ岬）が得
られる。

ｏ−ＭＱ−２二ＭＳ−スペクト＃（ｍ／ｅ）６２０（Ｍ
＋）、５５９（Ｍ４−６１）。

ｐ−ＭＱ−２：ＭＳ−スペクトｉｖ　（ｍ／ｅ　）　６
２０（Ｍ＋）、５５９０Ｊ”−６１）。

実施例ｊ　　ｏ−ＭＱ−４＃！びＫｐ−ＭＱ−４の製造
実施例／と同様の・方法で、ｐＤＭ−４（１２７ｑ）よ
りＯ−ＭＱ−４（１２１１Ｆ）並びにｐ−ＭＱ−４（０
，８１１ｖ）７＞を得うレル。

０−ＭＱ　　４：ＭＳ−スペクト１％／（ｍ／ｅ）６４
８（Ｍ４）、ｓｓｙ（ｍ＋−６ｘ）、。

ｆ）−ＭＱ−４：　ＭＳ−スペクト／Ｉ／（＠／ｅ）６
４８（Ｍ＋）、５８７（Ｍ＋−６１）。

ＩＪ！騰例奮　。−ＭＨＱ、−３並びにｐ−ＭＦＩＱ−
３の製造 実施例／で得られる。−ＭＱ−３並びＫｐ−ＭＱ〜３の
混合物（２１６１１Ｆ）を酢酸工＋＊（１０ｏｓｇ）Ｋ
Ｍ解し、これに飽和へイドロサルファイトナトリウム水
溶液（５１Ｍ）を加えて、約１ｏ分間擾とりする。酢酸
エチル層が黄色から無色に変化するのを確認した後、酢
酸エチル層を分取する。

水層はさらに酢峻エチ〜で抽出し、有機層を合して、硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去する。、残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−テ分１１１１
１１１５’すルトｏ−ＭＦＩＱ−３（１８１”Ｆ　）と
Ｐ−ＭＦ（Ｑ、−３（１３ｑ）が得られる。

Ｏ−ＭＲＱ−３：　　Ｍ　Ｓ　−スペクト／Ｌ／（ｍ／
ｅ）６３６（Ｍ’）、　５７５（Ｍ＋−６１）！　Ｕマ
λｗａｘ　３０５ｎｍ（ＭｅＯＨｌｏ、　ｌＮ−４ｘＯ
Ｈ）。

ｐ−ＭＨＱ−３：　　Ｍ　Ｓ−スペクト、＋ｕ（ｍ／ｅ
）６３６（Ｍ＋）、　　５７５（Ｍ＋−６１）Ｂ　　ｔ
Ｔｖ　　λｗａｘ　　３１２ｎｍ（ＭｓＯＲｌｏ、ｌＮ
−Ｎａ０Ｒ）。

実施例、５：　　Ｔ）−ＭＨＱ、−２の製造実施例りと
同様の方法で、寮施例コで得られるＰ−ＭＱ−２（２ｑ
）より目的化合物（１，８岬）が得られる。、ＭＳ−ス
ペクトｆｉ／（ＩｆｆＩ／ｅ）　６２２（Ｍ＋）、５６
１（Ｍ＋−６１）う 実施例４　　ｏ−ＭＨＱ−４の１Ｉｉｌ？！ｉ実施例り
と同様の方法で、実施例３で得られるｏ＝ＭＱ　　４（
８”Ｆ）より目的化合物（７，２’ＩＰ）が得られる。

Ｍ、Ｓ　−ｙ、ヘク）　＃　（ｕ／ｅ）　６５０（Ｍ＋
）、５８９（Ｍ＋−６１）。

実施例７　　ｏ　　ＩＪＨＱ、　　３　　Ｃ２０−メチ
、Ａｚエ−テ／Ｌ４びＬ’−、ｏ−ＭＦＩＱ−３−Ｃ，
−メチルエーテルの！１ｌｌＩＰ４実施例グで得られる
ｏ−ＭＦＩＱ−３（５３’Ｆ　）をメタノ−μ（Ｓ、３
＊）とテトフヒドロップン（８，３ｄ）の混液に溶解し
、室温攪押下、約１．５七μ当量のがアゾメタンエーテ
ルＩＩ液（２，Ｏｊ）を加える。室温に１５分間放置し
た後、酢酸を加えて反応を停［Ｌし、溶媒を減圧で留夫
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフィーで分
離するとｏ　−ＩＪＨＱ−３−Ｃ２０−メチルエーテμ
並びにｏ　　ＭＦｉＱ　　３　　Ｃ２□−メチルエーテ
ルの２種類を得る。分画成分−１（２０岬）１分阿成分
−２（２６１Ｆ）。

分ｉｉ！１ｌＦｌ？、分−１：［−スペクト！　Ｃｍ／
ｆ９）６５０（Ｍ＋）、　５８９（Ｍ＋−６１）ｉ　Ｒ
ｆ＝０．４４　（！！！開溶謀。

クロロホルム：メタノ−ｆＬ／−９７：３）。

分ｉＩ］Ｆ＃、分−２：Ｍ８−スベク）ル（１／・）６
５０（Ｍ＋）、　５８９（Ｍ＋−６１）Ｉ　Ｒｆ−０，
３７（ｌ！開溶謀。

クロロホルム：メタノール＝９７：３）、。

実施例、ｆ　　ｏ−ＭＲＱ−３−Ｃ２ｏ−ベンジｙ’ｖ
ニー４ｊ％／並ヒにｏ　−Ｍ　ＲＱ　　３−　Ｃ２□−
ベンジルエーテルの製造実施例りで得られる○−ＭＨＱ
−３　　（６，４１１Ｆ）をジクロロメタン（１，０ｍ
）に溶解し、水（１゜０ｓ／）及びＩＭ−力性ソーダ水
溶液（０，０１５ｗｅ　）　＋　１１１　、ｔ　ｋ　後
、七チμトリメチルアンモニウムクロリド（３，２Ｗ）
及びベンジルプロミド（１゜８”ｌを添加し、反応混合
物を室温で１時間激しく攪拌するう　ＩＮ−塩酸（０，
０１５ｍ）で中和した後クロロホルムで抽出、溶媒を減
圧で留夫し、′ＩＡ渣をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで分層精製するとｏ−ＭＨＱ、　　３　　Ｇ２０−
ペン＄／／ｌ／エーテル並びＫＯ−ＭＨＱ３Ｃ２□−ベ
ンジルエーテルの２種類を得る。分！！成分−１（２，
５ｓＦ）、分−成分−２（４，５岬）。

分！ｉｌ成分−１：ｖＳ−スペクトル（ｍ／ｅ）７２６
（Ｍ＋）、　６６５（Ｍ＋−６１）ｉ　Ｒｆ＝０．４７
　（展開溶媒。

クロロホルム：メタノール−９７：３）。

分画成分−２二ＭＳ−スペクト！　（ｍ／ｅ　）　７２
６（Ｍ”）、　６６５（Ｍ＋−６１）ｉ　Ｒｆ＝０．４
２　（展開溶媒。

クロロホルム：メタノ−〜＝９７：３）。

実施例９　　ｏ−ＭＲＱ−４−Ｃ２ｏ−フェナシルエー
テル並ヒにｏ　　ＭＨＱ−４Ｃ２□−フェナシルエーテ
ルの製造 実施例１と同様の方法で、実施例乙で得られるｏ−ＭＨ
Ｑ−４（６，５岬）とフェナシルプロミド（２，０岬）
より目的化合物として、分−成分−１（１６ｑ）並びに
分１ｉ１１成分−２（４，２１１Ｆ）が得られる。

分−成分−にＭＳ−スペクト／Ｉ／（聰／θ）７６８（
Ｍ＋）、　７０７（Ｍ＋−６１）。

分画成分−２：ＭＳ−、Ｘペクト、Ａ／（ｍ／ｓ）　７
６８（Ｍ”）、　７０７（Ｍ”−６１）。

実施例１０　　ｏ　　ｖｙＱ４　　Ｇ２０−メチルチオ
メチ）ｖｘ−テｆｉ−／並びｐｃ　ｏ　　Ｍ　ＩＩ　Ｑ
　−４−Ｃ２１−メチルチオメチルエーテ〜の製造 ！Ｊ！施例よと同様の方法で、実施例＆で得られるｏ−
ＭＨＱ−４（６，５”Ｆ）とクロロメチルメチルスルフ
ィド（１，０岬）より目的化合物として、分−成分−ｔ
（ｘ、２ｑ）並びに分画成分−２（１，８岬）が得られ
る。

分＃ｌ＃成分−１：　ｋｌ　Ｓ−スヘク）Ａ（ＷＬ／＠
）　７１０（Ｍ＋）、　６４９（Ｍ’−６１）。

分画成分−２１８−スペクトｆｉ／＜ｍ／＠＞　　７１
０（Ｍ＋）、　６４９（Ｍ’−６１）。

実施例／ｉ　　ｏ−肛Ｑ−３−Ｃ２０，Ｃ２１−メチレ
ンエーテルの製造 実施例りで得られるｏ−ＭＨＱ−３（４５’Ｆ　）をア
セトン（ＩＪ＃Ｉｌ）に溶解し、岬つ化メチｆｉ／（９
３８１１Ｆ）及び炭酸水素ナトリウム（２，３５ｓＦ）
を加えた後、室ａｗｎ下７下問日間反応。不溶の無機物
を枦去し、少量のアセトンで洗ＩＩＩ後、炉液と洗液を
合して濃縮Ｎ関する。

残渣をシリカゲルヵヲムクロマトグフフ右−で分層精製
すると目的化合物（６１Ｆ）が得られる。

ＭＳ−スペクト／％／（ｍ／ｅ）　６４８（Ｍ＋）、　
　Ｓ８７（Ｍ”−６１）。Ｒｆ＝０．６５　　（屡開？
ｌ￥暉、クロロホルム：メタノール＝９５：５） 実施例／２　　Ｔ）−ＭＦＴＱ、−３−Ｃ，、、Ｃ２ｏ
−ジエ４−　Ａ／　ｚ−チルの製造 実施例りで得られるｐ−ＭＨＱ−３（６，４ｊｌＦ）を
テトラヒドロフランＣ０，８ｗｔ）Ｋ溶解し、これにＩ
Ｎ−力性ソーダ水溶液（０，０４ｍ）を加え−１０〜−
５℃に冷却する。この溶液ｒｆｆ押下、トリエチルオキ
ソニウムボロフルオフイド（９゜５１１Ｆ）を加え一５
〜θ℃で３０分間反応する。反応液をテトラヒドロフフ
ン（４ｄ）で両駅し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、Ｗｊ謀を減圧で留失スる。、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグツフィーで分離精製すると目的物（５，８１
Ｆ）が得られる。

ＭＳ−スペクト＃（ｍ／ｅ）６９２（Ｍ＋）、６３１（
Ｍ＋−６１）＋　Ｒｆ＝Ｏ，ｓｏ（＃開溶謀、クロロホ
μム：メタノール＝９７：３） 実施例／ｊ、　　（１−ＭＨＱ　　３−Ｃ２０，Ｃ２１
−ジメチルニーデルの製造 実施例りで得られるｏ−１＋１ＨＱ−３（１０１１Ｆ）
をメタノ−Ａ／（５，Ｏｔ／）とテトラヒドロフラン（
Ｆ）、Ｏｄ）の混液に溶解し、室温攪拌下、約２０倍モ
ル当量のジアゾメタンエーテルｊｌ液（５ｇ／）を加え
る。反応混合物を室温に１０分間放置後、さらに５℃で
２日間放置する。過剰の試薬を酢酸で分解した後溶媒を
減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグツフ
ィーで精製すると目的％＋（９，５１１Ｆ）が得られる
。

ＭＳ−スペクト＃（ｍ／ｅ）６６４（Ｍ＋）、６０３（
Ｍ＋−６０；　Ｒｆ＝０．４８　　（展開溶媒、クロロ
ホルム：メタノ−〜−９７：３）。

実施例／Ｋ　　ｏ−Ｍｌ（Ｑ　　３　　ｃ２０．　ｃ２
１−ジ（１−ブトキシカルボニルメチル）エーテルの製
造実施例とと同様の方法で、実施例グで得られるｏ−Ｍ
ＩＩＱ−３（６，４ｇｇ）とｔ−グチルプロそアーｋｆ
−ト（５，９Ｗ）より目的化合物（３，８１１Ｐ）が得
られる。

ＭＳ−スペクト＃　（！ｌ／８）　８０３（ｖ＋−６１
）。

実施例／Ｊ：　　ｏ　　ＭＲＱ　　３　　Ｃ２０，Ｃ２
□−ジプロバルギルエーテルの製造 （２，５１１！７）より目的化合物（３゜ＦＩＷＩｇ）
が得られる。

ＭＳ−１ベクトル（ｍ／ｅ）　７１２（Ｍ勺、　６５１
（Ｍ″−６１）つ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 式 １式中、Ｒは炭素ｖｋｌ−４のアルキμ基を、人け（Ｒ
   １，Ｒ微開−オ九は異なって水素原子、置換基を有して
   いてもよい炭素数１−８のアμキμ基または共同してメ
   チレン基を示す）で表わされる二価基を示す〕で表わさ
   れる新規メイタンシノイド化合物。