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JP2018526430A - タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法 - Google Patents

タンパク質分解のｍｄｍ２系修飾因子および関連の使用方法 Download PDF

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JP2018526430A
JP2018526430A JP2018521197A JP2018521197A JP2018526430A JP 2018526430 A JP2018526430 A JP 2018526430A JP 2018521197 A JP2018521197 A JP 2018521197A JP 2018521197 A JP2018521197 A JP 2018521197A JP 2018526430 A JP2018526430 A JP 2018526430A
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chloro
fluorophenyl
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アンドリュー・ピー・クルー
クレイグ・エム・クルーズ
ハンチン・ドン
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ジン・ワン
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アルヴィナス・インコーポレイテッド
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Abstract

本記載は、ＭＤＭ２結合化合物であって、同化合物から構成される二官能性化合物を含む前記イミド系化合物に関し、それらの化合物には標的型ユビキチン化の修飾因子として、特に本発明の二官能性化合物によって分解されるか、そうでなければ阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の阻害剤としての有用性が見出される。特に本記載は、標的タンパク質をユビキチンリガーゼの近傍に配置してそのタンパク質の分解（および阻害）が生じるように、ＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼに結合するリガンドを一端に含有し、且つ、標的タンパク質に結合する部分を他端に含有する化合物を提供する。ほとんどあらゆる種類の標的ポリペプチドの分解／阻害と調和する広範囲の薬理学的活性を示す化合物を合成することができる。

Description

関連出願の相互参照
本願は２０１５年７月１０日に出願された米国特許仮出願第６２／１９１１９３号の利益を請求するものであり、前述の出願の内容全体が参照により本明細書に援用される。
参照による援用
「タンパク質分解のイミド系修飾因子および関連の使用方法」という表題の２０１５年４月１４日に出願された米国特許出願番号第１４／６８６６４０号、および「Ｅ３ユビキチンリガーゼによる標的タンパク質および他のポリペプチドの分解を増強するための化合物および方法」という表題の２０１３年１月１１日に出願されたＰＣＴ特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２１１３６号の全体を援用により本明細書において援用する。さらに、本明細書において引用される全ての参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
本明細書は、ＭＤＭ２に結合する化合物であって、同化合物から構成される二官能性を含む前記化合物、および関連の使用方法を提供する。それらの二官能性化合物は標的型ユビキチン化の修飾因子として有用であり、特に本発明の二官能性化合物によって分解されるか、そうでなければ阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質に関しての標的型ユビキチン化の修飾因子として有用である。
ほとんどの低分子薬剤がきっちりと納まるポケットの中で酵素または受容体に結合する。他方、低分子を使用してタンパク質間相互作用を標的にすることは、それらの広い接触面、および関与する浅い溝、または平坦な接触面のために困難であることで有名である。Ｅ３ユビキチンリガーゼ（ヒトでは数百が知られている）によってユビキチン化の基質特異性が生じるため、Ｅ３ユビキチンリガーゼはある特定のタンパク質基質に対する特異性のために一般的なプロテアソーム阻害剤よりも魅力的な治療標的である。部分的にはＥ３リガーゼのリガンドはタンパク質間相互作用を破壊するに違いないため、それらの開発は困難であることがわかってきた。しかしながら、これらのリガーゼに結合する特異的なリガンドが最近の開発により提供されている。例えば、最初の低分子Ｅ３リガーゼｍｏｕｓｅ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ２ホモログ（ＭＤＭ２）阻害剤であるナトリン（Ｎｕｔｌｉｎ）類の発見以来、ＭＤＭ２（すなわち、ｈｕｍａｎ ｄｏｕｂｌｅ ｍｉｎｕｔｅ２またはＨＤＭ２）Ｅ３リガーゼを標的とするその他の化合物が報告されている(J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994).
腫瘍抑制遺伝子ｐ５３はＤＮＡ損傷またはストレスに対応した細胞増殖停止およびアポトーシスに重要な役割を果たし(A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982)、ｐ５３の不活化が腫瘍細胞生存のための主要な経路の１つであると示唆されている(A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310)。癌患者では約５０％にｐ５３突然変異があることが見つかり(M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53)、野生型ｐ５３を持つ患者では多くの場合にｐ５３とＭＤＭ２のタンパク質間相互作用を介したＭＤＭ２によるｐ５３の下方制御が見つかった(P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109)。発癌ストレスシグナルが無い正常な細胞状態ではＭＤＭ２はｐ５３を低濃度に保つ。ＤＮＡ損傷または細胞ストレスに応答してｐ５３レベルが上昇し、それはｐ５３／ＭＤＭ２自己調節系からのフィードバックループに起因するＭＤＭ２の増加も引き起こす。換言すると、ｐ５３は転写レベルでＭＤＭ２を調節し、ＭＤＭ２はｐ５３をその活性レベルで調節する(A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132)。
幾つかの機序によってＭＤＭ２によるｐ５３の下方制御を説明することができる。第一に、ＭＤＭ２はｐ５３のＮ末端ドメインに結合し、そしてｐ５３応答遺伝子の発現を阻止する(J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245)。第二に、ＭＤＭ２はタンパク質分解を容易にするためにｐ５３核から細胞質へ輸送する(J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564)。最後に、ＭＤＭ２はユビキチン依存的２６Ｓプロテアソームシステム（ＵＰＳ）を介した分解のためにユビキチンをｐ５３に結合する固有のＥ３リガーゼ活性を持つ(Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299)。したがって、ｐ５３／ＭＤＭ２の自己調節を破壊することによってｐ５３活性を回復することができ、癌治療における新しいアプローチが実現する可能性がある。低分子ＭＤＭ２阻害剤であるナトリン類についての最初の論文発表以来、複数のクラスのＭＤＭ２アンタゴニストが報告されており、それらのうちの幾つかが臨床開発に進んでいることは驚くべきことではない(B. Zhang, et al. Future Med. Chem. (2015) 7, 631-645)。
最もよく研究されたＭＤＭ２アンタゴニストは、環のうちの３つの炭素が修飾された芳香環を有し、且つ、ＮＨ基に官能基が付けられたイミダゾリンである。１つの例はロッシュによって開発されたＲＧ７１１２であり、その例ではイミダゾリンコア上の２つの隣接するフェニル環がｃｉｓ立体配座をとる(L. T. Vassilev, et al. Science (2004) 57, 1454-1472; B. Vu, et al. ACS Med. Chem. Lett. (2013) 4, 466-469)。類似のｃｉｓ−ビス−アリール置換パターンは、イミダゾリンコアがチアゾロイミダゾリンで置き換えられたが第一三共のＭＤＭ２アンタゴニストＤＳ−５２７２にも提供されている(M. Miyazaki, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 23, 2360-2367、国際公開第２０１４／０３８６０６号パンフレット)。初期バージョンであるＤＳ−３０３２ｂは臨床試験に進んだ (www.clinicaltrials.gov)。
ミシガン大学のスピロインドリノン化合物ＭＩ−２１９およびＭＩ−８８８はコアに置換された２つの隣接するフェニル環をｃｉｓ立体配座およびｔｒａｎｓ立体配座で有する５員のピロリジン環を持つ(S. Wang, et al. PNAS USA (2008) 105, 3933-3938)。この化学薬品クラスでの追加の修飾によりＳａｎｏｆｉ−ＡｖｅｎｔｉｓのＳＡＲ４０５８３８が生じた(S. Wang, et al. J. Med. Chem. (2015) 58, 1038-1052; WO 2014/107713)。
スピロインドリノンＭＤＭ２アンタゴニストのように、隣接するｔｒａｎｓ−ビス−アリール環によって修飾されたピロリジンコアを有する非スピロ分子がロッシュによって報告され、この化学薬品シリーズのＲＧ７３８８がロッシュの臨床段階の二番目のＭＤＭ２阻害剤になった(Q. Ding, et al. J. Med. Chem. (2013) 56, 5979-5983)。
コア上に隣接するｔｒａｎｓ−アリール置換を有するピペリジノンコアおよびモルホリノンコアはＡｍｇｅｎにより報告された別の化学薬品クラスのＭＤＭ２阻害剤である。これらの化合物はイミダゾリン化学薬品クラスまたはスピロインドリノン化学薬品クラスまたはピロリジン化学薬品クラスと構造的に異なる。ピペリジノンコアを有するＡＭＧ−２３２は臨床段階まで進んだ(D. Sun, et al. J. Med. Chem. (2014) 57, 1454-1472)。ＡＭ−７２０９は最近報告されたＡｍｇｅｎからのより強力な分子である(Y. Rew, et al. J. Med. Chem. (2014) 57, 10499-10511)。６員のコアを有する様々な構造がＡｍｇｅｎによって報告された（国際公開第２０１４／１５１８６３号パンフレット、国際公開第２０１４／１３４２０１号パンフレット、米国特許出願公開第２０１４／２３５６２９号明細書、米国特許出願公開第２０１４／０２４３３７２号明細書）。
ピロロピリミジン誘導性およびイミダゾロピリジン誘導性のカルボン酸および酸模倣オキサジアゾロン類似体はＭｅｒｃｋにより報告された強力なＨＤＭ２阻害剤である（国際公開第２０１４／１０００６５号パンフレット；国際公開第２０１４／１０００７１号パンフレット）。ＳＣＨ９００４２としても知られるＭＫ−８２４２は臨床段階で試験されている(www.clinicaltrials.gov)。
Ｎｏｖａｒｔｉｓは３つのアリール基がピロロピロリジノンコアに結合しているピロロピロリジノン化学薬品クラスを報告した（国際公開第２０１３／１７５４１７号パンフレット）。臨床段階にあるＮＶＰ−ＣＭＧ−０９７としても知られるＣＭＧ０９７は１，２−ビスアリール置換ジヒドロ−イソキノリノン化学薬品クラス由来の低分子ＭＤＭ２阻害剤である（国際公開第２０１４／０２０５０２号パンフレット）。
上記の全ての低分子ＭＤＭ２阻害剤がｐ５３とＭＤＭ２の相互作用を阻害し、その結果としてｐ５３を安定にする強力な活性を示した。しかしながら、フィードバックループに起因してアンタゴニズムモードによっても文献中に示されているように転写レベルでＭＤＭ２の上方制御が生じた。したがって、ＭＤＭ２の分解によってＭＤＭ２の上方制御に関連する問題を克服することが可能であるという可能性が存在する。また、ＭＤＭ２はＥ３リガーゼとして機能するので、疾患の原因タンパク質へのＭＤＭ２の動員およびそれによるユビキチン化と分解の達成が薬品開発にとっての非常に興味深いアプローチである。
疾患、特に過形成および癌の有効な治療法の継続的な必要性が当技術分野に存在する。しかしながら、非特異的効果、および転写因子などのある特定のクラスのタンパク質をまとめて標的とし、調節することができないことが、有効な抗癌剤の開発に対する障害として残っている。したがって、ＭＤＭ２の基質特異性にてこ入れするか、またはＭＤＭ２の基質特異性を増強する低分子治療薬であって、そして同時に広範囲のタンパク質クラスが標的とされ、特異的に調節され得るように「調整可能」である低分子治療薬が治療薬として非常に有用であるだろう。
米国特許仮出願第６２／１９１１９３号 米国特許出願番号第１４／６８６６４０号 ＰＣＴ特許出願番号第ＰＣＴ／ＵＳ２０１３／０２１１３６号 国際公開第２０１４／０３８６０６号パンフレット 国際公開第２０１４／１５１８６３号パンフレット 国際公開第２０１４／１３４２０１号パンフレット 米国特許出願公開第２０１４／２３５６２９号明細書 米国特許出願公開第２０１４／０２４３３７２号明細書 国際公開第２０１４／１０００６５号パンフレット 国際公開第２０１４／１０００７１号パンフレット 国際公開第２０１３／１７５４１７号パンフレット 国際公開第２０１４／０２０５０２号パンフレット
J. Di, et al. Current Cancer Drug Targets (2011), 11(8), 987-994 A. Vazquez, et al. Nat. Rev. Drug. Dis. (2008), 7, 979-982 A. J. Levine, et al. Nature (2000), 408, 307-310 M. Hollstein, et al. Science (1991), 233, 49-53 P. Chene, et al. Nat. Rev. Cancer (2003), 3, 102-109 A. J. Levine, et al. Genes Dev. (1993) 7, 1126-1132 J. Momand, et al. Cell (1992), 69, 1237-1245 J. Roth, et al. EMBO J. (1998), 17, 554-564 Y. Haupt, et al. Nature (1997) 387, 296-299 B. Zhang, et al. Future Med. Chem. (2015) 7, 631-645 L. T. Vassilev, et al. Science (2004) 57, 1454-1472 B. Vu, et al. ACS Med. Chem. Lett. (2013) 4, 466-469 M. Miyazaki, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2015) 23, 2360-2367 S. Wang, et al. PNAS USA (2008) 105, 3933-3938 S. Wang, et al. J. Med. Chem. (2015) 58, 1038-1052; WO 2014/107713 Q. Ding, et al. J. Med. Chem. (2013) 56, 5979-5983 D. Sun, et al. J. Med. Chem. (2014) 57, 1454-1472 Y. Rew, et al. J. Med. Chem. (2014) 57, 10499-10511
本開示は、内在性タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼまで動員するように機能する二官能性化合物、および同化合物の使用方法を説明する。特に本開示は、本明細書に記載される二官能性化合物によって後で分解されるか、そうでなければ阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的型ユビキチン化の修飾因子としての有用性が見出される二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供する。広範囲の薬理学的活性があり得、実質的にあらゆるタンパク質クラスまたはファミリーの標的ポリペプチドの分解／阻害に合致することが本明細書において提供されるそれらの化合物の利点である。さらに、本明細書は、癌、例えば、多発性骨髄腫などの疾患状態の治療または改善のために本明細書に記載される化合物の有効量を使用する方法を提供する。
したがって、１つの態様において本開示は次の式（Ａ）のＭＤＭ２リガンド系ＰＲＯＴＡＣ化合物を提供する。
式（Ａ）は、標的タンパク質／ポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置してそのタンパク質の分解（および阻害）を達成するように、標的タンパク質に結合する部分（すなわち、タンパク質／ポリペプチド標的化リガンドまたは「ＰＴＭ」基）にリンカー（Ｌ）を介して結合したＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、Ｅ３ユビキチンリガーゼのリガンドまたは「ＵＬＭ」基）を備える二官能性またはＰＲＯＴＡＣ化合物を表す。好ましい実施形態ではそのＵＬＭはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（すなわち、「ＭＬＭ」）である。
式（Ａ）において、本明細書において例示されるＰＴＭ部分とＭＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は例示のためだけに提供されており、多少なりとも本化合物を限定することを意図してはいない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、望み通りにそれらの各官能性部分の数と位置を変更することができるように合成され得る。
ある特定の好ましい実施形態ではＰＴＭはタンパク質標的化部分である。したがって、ＰＴＭはユビキチン化または分解されるように設定されている特定のタンパク質に結合する。
ある特定の実施形態では「Ｌ」はＰＴＭとＭＬＭを接続するリンカーである。ある特定の実施形態ではＬは結合である（すなわち、存在しない）。ある特定の追加の実施形態ではＬは本明細書に記載されるような化学リンカーである。ある特定の好ましい実施形態ではそのリンカー「Ｌ」は１から２０の範囲の数の線形非水素原子を有するコネクターである。そのコネクター「Ｌ」は、限定されないが、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルフオキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得る。そのリンカーは芳香族部分、複素芳香族部分、環状部分、二環式部分、および三環式部分を含み得る。Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンによる置換がそのリンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単数または複数のフッ素が含まれてよい。
ある特定の追加の実施形態では式（Ａ）を有する二官能性化合物のＭＬＭは置換イミダゾリン、置換スピロインドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加的実施形態ではそのＭＬＭは、ｃｉｓ立体配座またはｔｒａｎｓ立体配座として配置された隣接するビス−アリール置換を有する上記のコア構造を備える。
さらに追加的実施形態ではそのＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、ならびにそれらの類似体または誘導体に見られるような構造的特徴からなる部分を備える。
ある特定の実施形態では本明細書に記載される化合物は複数のＭＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態ではＰＴＭは、キナーゼ、酵素、輸送体、核内ホルモン受容体、非核内ホルモン受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、転写因子、およびエピジェネティクス的標的に結合する低分子であり得るが、それらに限定されない。
ある特定の実施形態ではそのエピジェネティクス的標的はブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン（ＢＥＴ）ファミリータンパク質、例えば、ＢＲＤ１、−２、−３、または−４などであり得る。
ある特定の実施形態ではその核内ホルモン受容体はアンドロゲン受容体（ＡＲ）およびエストロゲン受容体（ＥＲ）であり得るが、これらに限定されない。
別の態様において、本明細書は、式（Ｂ）に示されるような二官能性分子であって、Ｅ３ユビキチンリガーゼ、例えば、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、またはＭＤＭ２（ＭＬＭ）に結合する部分を備えるＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ結合部分）にリンカー（Ｌ）を介して結合するＭＤＭ２結合部分（ＭＢＭ）がＰＴＭに含まれる前記二官能性分子を提供する。
ある特定の実施形態では「Ｌ」はＰＴＭとＭＬＭを接続するリンカーである。ある特定の実施形態ではＬは結合である（すなわち、存在しない）。ある特定の追加の実施形態ではＬは本明細書に記載されるような化学リンカーである。ある特定の好ましい実施形態ではそのリンカー「Ｌ」は１から２０の範囲の数の線形非水素原子を有するコネクターである。そのコネクター「Ｌ」は、限定されないが、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルフオキシド、およびスルホンなどの官能基を含み得る。そのリンカーは芳香族部分、複素芳香族部分、環状部分、二環式部分、および三環式部分を含み得る。Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンによる置換がそのリンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単数または複数のフッ素が含まれてよい。
ある実施形態ではＶＬＭはヒドロキシプロリンまたはその誘導体であり得る。他の企図されているＶＬＭは、参照により全体を本明細書に援用する米国特許出願公開第２０１４／０３０２２５２３（Ａ１）号明細書および第２０１５／０２９１５６２（Ａ１）号明細書に記載されている。
ある特定の実施形態ではＭＢＭは置換イミダゾリン、置換スピロインドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加的実施形態ではそのＭＢＭは、ｃｉｓ立体配座またはｔｒａｎｓ立体配座として配置された隣接するビス−アリール置換を有する上記のコア構造を備える。
さらに追加的実施形態ではそのＭＢＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、ならびにそれらの類似体または誘導体に見られるような構造的特徴からなる部分を備える。
ある特定の実施形態ではＶＬＭはｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシプロリンの誘導体であり、ｔｒａｎｓ−３−ヒドロキシプロリンの窒素とカルボン酸の両方に官能基が付けられてアミドとされている。
ある特定の実施形態ではＣＬＭはピペリジン−２，６−ジオンの誘導体であり、３位でピペリジン−２，６−ジオンが置換されてよく、その３位の置換はＣ−Ｎ結合またはＣ−Ｃ結合として結合を有する二環式複素芳香族であり得る。ＣＬＭの例はポマリドミド、レナリドミドおよびサリドマイドおよびそれらの誘導体であり得るが、それらに限定されない。
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載される化合物またはその塩形態の有効量と薬学的に許容可能な担体を含む治療組成物を提供する。それらの治療組成物は患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、その分解タンパク質を介して調節される疾患状態または病状の治療または改善のために使用可能である。ある特定の実施形態では本明細書に記載される治療組成物は、疾患、例えば、癌の治療または改善のために目的のタンパク質の分解を達成するために使用され得る。
さらに別の態様において、本明細書は細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態ではその方法は、本明細書に記載される二官能性化合物であって、標的タンパク質の分解を達成する前記二官能性化合物を対象、例えば患者または細胞に投与すること、または対象に接触させることを含む。標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配置されると標的タンパク質の分解が起こり、それにより標的タンパク質の分解、タンパク質の効果の阻害、およびタンパク質レベルの制御が生じる。そのタンパク質レベルの制御により疾患状態または病状が治療され、その疾患状態または病状は患者の細胞中の標的タンパク質のレベル低下によりそのタンパク質を介して調節される。
さらに別の態様において、本明細書は、対象または患者、例えば、哺乳類またはヒトなどの動物において疾患、障害、またはその症状を治療または改善するための方法であって、本明細書に記載される化合物またはその塩形態の有効量、例えば、治療有効量と薬学的に許容可能な担体を含み、その対象の疾患または障害またはその症状を治療または改善するために有効である組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む前記方法を提供する。
別の態様において、本明細書は本発明による化合物を使用した生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
前述の一般的使用分野は例示のためだけに提示されており、本開示および添付されている「特許請求の範囲」の範囲を限定することを意図してはいない。本発明の組成物、方法、および工程に関連する追加の課題および利点は、本特許請求の範囲、明細書、および実施例を参照して当業者によって理解される。例えば、全てが本明細書によって明示的に企図されている本発明の様々な態様および実施形態を様々に組み合わせて利用してよい。これらの追加の利点、課題、および実施形態が本発明の範囲内に含まれることは明らかである。本発明の背景を明らかにするために、特に、実施に関する追加の詳細を提供するために本明細書において使用される刊行物および他の材料は参照により援用される。
添付図面は本明細書に援用され、その一部分を形成しており、本発明の幾つかの実施形態を例示し、本発明の原理を本明細書と共に説明することに役立つ。本図面は本発明の実施形態を例示することだけを目的としており、本発明を限定するものと解釈されてはならない。本発明の他の課題、特徴および利点は、本発明の例示的実施形態を示す添付図面と併せて下記の「発明を実施するための形態」から明らかになる。
ＲＧ７３８８中の部分的構造モチーフを使用するＭＤＭ２リガンドにリンカーを介してＢＲＤ４リガンドが接続されているキメラ分子による２２ｒｖ１細胞中でのｃ−Ｍｙｃ抑制を示す図である。不活性ＭＤＭ２リガンド（活性を有する相対物のエナンチオマー）を含むキメラ分子は一連の濃度にわたってｃ−Ｍｙｃ抑制を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子は用量依存的なｃ−Ｍｙｃ抑制を示した。ｃ−ＭｙｃはＢＲＤ４レベルによって直接的に調節されるので、このことからＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼのユビキチン化機構が介在するＢＲＤ４分解が示唆された。ラセミ体としてＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子は、活性ＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子において観察されたものと同様のｃ−Ｍｙｃ抑制を示した。 ＲＧ７３８８中の部分的構造モチーフを使用するＭＤＭ２リガンドにリンカーを介してＢＲＤ４リガンドが接続されているキメラ分子で処理されたＨＣＴ１１６細胞のウエスタンブロットを示す図である。不活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９１、Ａ−１８９４）を含むキメラ分子はｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８６４、Ａ１８９２およびＡ−１８９３、ラセミＭＤＭ２結合リガンドを有するＡ−１８７７）を含むキメラ分子は用量依存的なｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示した。このことから、リンカーを介して接続されたＢＲＤ４結合断片とＭＤＭ２結合断片を含むキメラ分子が低分子ＭＤＭ２アンタゴニストとしてｐ５３の安定化に機能し得ることが示唆された。ＭＤＭ２の上方制御とｐ５３レベルの上昇があまり顕著ではないことは、ＭＤＭ２に結合してｐ５３−ＭＤＭ２間相互作用を妨害するばかりか、ＭＤＭ２の分解も行うキメラ分子の作用機序に起因する。したがって、正味のＭＤＭ２の上方制御は著しく低く、そのことがＭＤＭ２−ｐ５３間フィードバックループのためにｐ５３のレベルにもつながってくる。 ＶＨＬリガンドにリンカーを介してＭＤＭ２リガンド（ＲＧ７３８８の部分的構造モチーフを使用）が接続されているキメラ分子で処理されたＨＣＴ１１６細胞のウエスタンブロットを示す図である。不活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９７、Ａ１９０８、およびＡ−１９１１）を含むキメラ分子はｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９６、Ａ−１９０７、およびＡ−１９１０、とラセミＭＤＭ２結合リガンドを有するＡ−１８７７、Ａ−１８９５、およびＡ−１９０９）を含むキメラ分子は用量依存的なｐ５３レベルの上昇を示した。 ＭＤＭ２結合モチーフを含むキメラ分子によるＨＣＴ１１６細胞および２２ｒｖ１細胞における細胞増殖の阻害を示す図である。ｐ５３ＷＴ ＨＣＴ−１１６結腸癌細胞株では不活性ＭＤＭ２結合部分（Ａ−１８９４）を含むＭＤＭ２動員性ＢＲＤ−４ ＰＲＯＴＡＣと比較して活性ＭＤＭ２結合部分（Ａ−１８９３）を含むＭＤＭ２動員性ＢＲＤ−４ ＰＲＯＴＡＣによって非常に強力な増殖阻害が引き起こされた。この細胞増殖アッセイには直接的な対照としてＢＲＤ４−セレブロンＰＲＯＴＡＣ Ａ−８２５、ＭＤＭ２アンタゴニストＲＧ７３８８（Ａ−１８５０）、ＲＧ７３８８のラセミ体（Ａ−１８５１）、およびＪＱ１が含められた。 ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６におけるＢＲＤ４−ＭＤＭ２キメラ化合物（Ａ−１８９３）によって引き起こされたＢＲＤ４分解のタイムコースを示す図である。 ヒト肺癌細胞株Ａ５４９におけるＢＲＤ４−ＭＤＭ２キメラ化合物（Ａ−１８９３）によって引き起こされたＢＲＤ４分解のタイムコースを示す図である。
以下は、当業者による本発明の実施を支援するために提供される発明を実施するための形態である。当業者は、本開示の主旨または範囲から逸脱することなく本明細書に記載される実施形態に改変および変更を行うことができる。本明細書において言及される全ての刊行物、特許出願、特許、図面、および他の参照文献は、それらの全体が参照により明示的に援用される。
本開示は、内在性タンパク質を分解のためにＥ３ユビキチンリガーゼまで動員するように機能する二官能性化合物、および同化合物の使用方法を説明する。特に本開示は、本明細書に記載される二官能性化合物によって後で分解されるか、そうでなければ阻害される様々なポリペプチドおよび他のタンパク質の標的型ユビキチン化の修飾因子としての有用性が見出される二官能性またはタンパク質分解標的化キメラ（ＰＲＯＴＡＣ）化合物を提供する。広範囲の薬理学的活性があり得、実質的にあらゆるタンパク質クラスまたはファミリーの標的ポリペプチドの分解／阻害に合致することが本明細書において提供されるそれらの化合物の利点である。
以上より、Ｅ３ユビキチンリガーゼタンパク質、例えば、ＭＤＭ２と標的タンパク質がそのＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質とその標的タンパク質に結合する二官能性またはキメラコンストラクト（例えば、ＰＲＯＴＡＣ）によって近傍に配置されるとそのユビキチンリガーゼによってその標的タンパク質がユビキチン化されるという驚くべき、且つ、予期せぬ発見に関連する組成物と方法をここに説明する。したがって、本発明は、タンパク質標的結合部分（「ＰＴＭ」）に結合したＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分（「ＵＬＭ」）を含み、選択された標的タンパク質のユビキチン化がそれにより生じ、それによりプロテアソームによるその標的タンパク質の分解を引き起こすそのような化合物および組成物を提供する。本発明は組成物のライブラリーおよびその使用も提供する。
特に、本出願は、ＭＤＭ２のようなユビキチンリガーゼに結合可能であるリガンド、例えば、低分子リガンド（すなわち、２，０００ダルトン、１，０００ダルトン、５００ダルトン、または２００ダルトンより下の分子量を有する）を含み、且つ、標的タンパク質がユビキチンリガーゼの近傍に配置されてそのタンパク質の分解（および／または阻害）が達成されるようにその標的タンパク質に結合可能である部分を含む化合物を対象とするものである。
別段の定義が無い限り、本明細書において使用される全ての技術用語と科学用語は、この発明が属する分野の当業者が共通して理解する意味と同じ意味を有する。本明細書において使用される用語は特定の実施形態を説明するためだけのものであり、本発明を限定するようには意図されていない。
ある範囲の値が提供される場合、別途文脈から明確に指示されない限り、その範囲の上限と下限の間にあるその下限の単位の小数第一位までの各中間値（例えば、ある数の炭素原子を含有する基の場合では、その場合にその範囲内にある各炭素原子数が提供される）、およびその表示範囲の中にある他のあらゆる表示値または中間値が本発明に含まれることが理解される。いずれかの具体的に除外される限界が表示範囲に存在するが、これらのより小さな範囲の上限と下限がそれぞれそれらのより小さな範囲内に含まれてよく、それらも本発明に包含される。その表示範囲がそれらの限界のうちの一方または両方を含む場合、それらの含まれている限界のうちのどちらかを、または両方を除外する範囲も本開示に含まれる。
本発明を説明するために次の用語を使用する。本明細書において用語が具体的に定義されていない場合、本発明の説明にその用語を使用する文脈の中でその用語に当てはまる、当業者によって理解される意味がその用語に与えられる。
本明細書および添付されている特許請求の範囲において使用される冠詞「ａ」および「ａｎ」は、文脈から別途明確に指示されない限り、その冠詞の文法上の目的語の１つ、または１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために本明細書において使用される。例として、「要素」は１つの要素、または１つより多くの要素を意味する。
本明細書および特許請求の範囲において使用される「および／または」という語句は、そのようにして結合された要素の「どちらか、または両方」を意味する、すなわち、ある場合は接続的に存在し、他の場合では離接的に存在する要素を意味すると理解されるべきである。「および／または」を用いて記載された複数の要素も同様に、すなわち、そのようにして結合された要素のうちの「１つ以上」を意味する解釈されるべきである。「および／または」節によって具体的に特定された要素以外の他の要素も、具体的に特定されたそれらの要素に関係するにしても、無関係であるにしても、所望により存在してもよい。したがって、非限定的な例として、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」のような非制限言語と併用されるとき、「Ａおよび／またはＢ」への参照は、１つの実施形態ではＡのみ（所望によりＢ以外の要素を含んでもよい）、別の実施形態ではＢのみ（所望により以外の要素を含んでもよいＡ）、さらに別の実施形態、ではＡとＢの両方（所望により他の要素を含んでもよい）、等を意味することができる。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「または」は上で定義された「および／または」と同じ意味を有すると理解されるべきである。例えば、リスト中の項目を分断する場合、「または」または「および／または」は非制限的であると、すなわち、多数の要素または列挙された要素のうちの少なくとも１つばかりか、そのうちの１つ以上、および所望により、リストに挙げられていない追加の項目を含むと解釈される。逆の意味を明確に示す「ただ１つ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」または「正に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」、または、特許請求の範囲において使用される場合、「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」といった用語だけが、多数の要素または列挙された要素のうちの正に１つの要素を含むことを意味する。概して、本明細書において使用される「または」という用語は「どちらか（ｅｉｔｈｅｒ）」、「１つ（ｏｎｅ ｏｆ）」、「ただ１つ（ｏｎｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」、または「正に１つ（ｅｘａｃｔｌｙ ｏｎｅ ｏｆ）」といった排他的な用語が前に来たときにだけ排他的選択肢（すなわち、「一方または他方であるが、両方ではない」）を表すと解釈される。
本明細書ならびに特許請求の範囲において、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「担持する（ｃａｒｒｙｉｎｇ）」、「有する（ｈａｖｉｎｇ）」、「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」、「伴う（ｉｎｖｏｌｖｉｎｇ）」、「保持する（ｈｏｌｄｉｎｇ）」、「から構成される（ｃｏｍｐｏｓｅｄ ｏｆ）」等といった全ての移行句は非制限的であると、すなわち、「を含むが限定されない」を意味すると理解されるべきである。「から成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｏｆ）」および「から基本的に成る（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」という移行句だけが米国特許庁特許審査手順マニュアル第２１１１．０３節に記載されているようにそれぞれ制限的または半制限的移行句である。
本明細書および特許請求の範囲において使用される場合、「少なくとも１つ」という語句は１つ以上の要素を参照するときに要素リストの中の要素のうちのいずれか１つ以上から選択される少なくとも１つの要素を意味すると理解されるべきであるが、それはその要素リスト内に具体的に挙げられた少なくとも１つのそれぞれ個々の要素を必ず含むということではなく、その要素リスト内の要素のあらゆる組合せを除外しない。「少なくとも１つ」という語句が指すその要素リスト内で具体的に特定された要素以外の要素も、具体的に特定された要素に関係するにしても、無関係であるにしても、所望により存在し得ることもこの定義により許される。したがって、非限定的な例として、「ＡおよびＢのうちの少なくとも１つ」（または、同様に「ＡまたはＢのうちの少なくとも１つ」、または、同様に「Ａおよび／またはＢのうちの少なくとも１つ」）は、１つの実施形態ではＢが存在せずに（所望によりＢ以外の要素を含んでもよい）所望により１つより多くのＡを含む少なくとも１つのＡ、別の実施形態ではＡが存在せずに（所望によりＡ以外の要素を含んでもよい）所望により１つより多くのＢを含む少なくとも１つのＢ、さらに別の実施形態では所望により１つより多くのＡを含む少なくとも１つのＡ、および少なくとも１つ、所望により１つより多くのＢを含む少なくとも１つのＢ（所望により他の要素を含んでもよい）、等を意味することができる。
１つより多くの工程または作業を含む本明細書に記載されるある特定の方法では、文脈から別途指示されない限り、その方法の工程または作業の順序は必ずしもその方法の工程または作業が挙げられている順番に限定されないことも理解されるべきである。
「共投与」および「共投与する」または「併用治療」という用語は、複数の治療薬が同時点である程度、好ましくは有効量で患者内に存在する限り、同時投与（同時点での２つ以上の治療薬の投与）と時間差投与（１つ以上の治療薬の投与であって、追加の治療薬または治療薬剤の投与の時点とは異なる時点での投与）の両方を指す。ある特定の好ましい態様において、本明細書に記載される本化合物のうちの１つ以上が少なくとも１つの追加の生体活性剤、特に抗癌剤を含む生体活性剤と併せて共投与される。特に好ましい態様において、化合物の共投与によって抗癌活性をはじめとする相乗的活性および／または相乗的治療が生じる。
本明細書において使用される場合、「化合物」という用語は、別途指示されない限り、本明細書において開示されるあらゆる特定の化学化合物を指し、互変異性体、位置異性体、幾何異性体、ならびに該当する場合は光学異性体（エナンチオマー）および他の立体異性体（ジアステレオマー）をはじめとする立体異性体を含み、同様に文脈の中で該当する場合はその薬学的に許容可能な塩および誘導体（プロドラッグ形態を含む）を含む。文脈内で使用されるとき、化合物という用語は一般的に単一の化合物を指すが、開示された化合物の立体異性体、位置異性体、および／または光学異性体（ラセミ混合物を含む）ならびに特定のエナンチオマーまたはエナンチオマー富化混合物などの他の化合物を含んでもよい。その用語は、活性部位への化合物の投与および送達を容易にするように改変されたプロドラッグ形態の化合物も文脈の中で指す。本化合物の説明の中で何よりもそれに関連する多数の置換基および変数が説明されることが特筆される。当業者は、本明細書に記載される分子が以下に一般的に記載されるように安定な化合物であることを理解する。結合が示されるとき、二重結合と一重結合の両方が示された化合物の文脈の中に表される。
本明細書において使用される「化合物」または「化学物質」という用語は有機金属化合物、有機化合物、金属、遷移金属錯体、および低分子を含み得る。ある特定の好ましい実施形態ではポリヌクレオチドは化合物の定義から除外される。他の好ましい実施形態ではポリヌクレオチドおよびペプチドは化合物の定義から除外される。特に好ましい実施形態では化合物という用語は低分子を指し（例えば、非ペプチド性および非オリゴマー性であることが好ましい）、且つ、ペプチド、ポリヌクレオチド、遷移金属錯体、金属、および有機金属化合物を除外する。
本明細書において使用される場合、「低分子」という用語は実験室で合成されたか、または自然界で見つかる非ペプチド性、非オリゴマー性有機化合物を指す。低分子は、本明細書において使用される場合、「天然産物様」である化合物を指すことができるが、「低分子」という用語は「天然産物様」化合物に限定されない。むしろ、低分子は幾つかの炭素間結合を含み、且つ、２０００ｇ／ｍｏｌ未満、好ましくは１５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有することを典型的な特徴とするが、この特徴は本出願の目的にとって限定を意味するものではない。ある特定の他の好ましい実施形態では合成低分子が利用される。
「ユビキチンリガーゼ」という用語は、特定の基質タンパク質へのユビキチンの転移を促進し、その基質タンパク質を分解の標的とするタンパク質のファミリーを指す。例えば、ＭＤＭ２は、単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素と組み合わさって標的タンパク質上のリシンへのユビキチンの結合を引き起こし、後にその特定のタンパク質基質をプロテアソームによる分解の標的とするＥ３ユビキチンリガーゼタンパク質である。したがって、Ｅ３ユビキチンリガーゼは単独で、またはＥ２ユビキチン結合酵素との複合体として標的タンパク質へのユビキチンの転移に関与する。一般に、ユビキチンリガーゼは第２のユビキチンが第の１ユビキチンに結合し、第３のユビキチンが第２のユビキチンに結合するようなポリユビキチン化に関与する。ポリユビキチン化はプロテアソームによる分解に向けてタンパク質を標識する。しかしながら、モノユビキチン化に限定されるユビキチン化事象も存在し、それらの事象ではユビキチンリガーゼは単一のユビキチンを基質分子に付加する。最も共通したリシンはユビキチン鎖上のＬｙｓ４８である。これは、プロテアソームによって認識されるポリユビキチンを作製するために使用されるリシンである。
「患者」または「対象」という用語は、本発明による組成物を用いる予防的治療を含む治療が提供される動物、好ましくはヒトまたは家畜化動物を説明するために本明細書を通して使用される。ヒト患者などの特定の動物に特異的である感染症、病状、または疾患状態の治療について、患者という用語はその特定の動物を指し、その動物にはイヌもしくはネコ、またはウマ、ウシ、ヒツジ等の農場動物のような家畜化動物が含まれる。概して本発明では患者という用語は別段の表示が無いか、またはその用語の使用文脈から暗に示されない限りヒト患者を指す。
「有効な」という用語は、化合物、組成物、または構成成分の量であって、その使用目的の文脈の中で使用されるときに意図した結果を達成するその量を説明するために使用される。「有効な」という用語は他の全ての有効量または有効濃度といった用語を包含し、それらの用語は他には本願書において記載または使用される。
詳細な説明
１つの態様において本明細書は、以下に示されるようにリンカー（Ｌ）に接続されているＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）を含む化合物であって、ＭＬＭがＭＤＭ２またはＨＤＭ２のリガンドであり、Ｌが結合または化学リンカー基である前記化合物を提供する。
本明細書において例示される化合物中のそれらの部分の数および／または相対的位置は例としてのみ提示される。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される化合物は各官能性部分の数および／または相対的位置を望み通りにして合成され得る。
別の態様において本明細書は、リンカー（Ｌ）を介してタンパク質標的化部分（ＰＴＭ）に結合しているＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分（ＭＬＭ）を含む化合物であって、Ｌが結合または化学リンカー基である前記化合物を提供する。これらの化合物は「ＭＤＭ２ ＰＲＯＴＡＣ化合物」（ＭＤＭ２介在性タンパク質分解標的化キメラ）として本明細書に記載され、次の式（Ａ）として提示される。
式（Ａ）において、本明細書において例示されるＰＴＭ部分とＭＬＭ部分のそれぞれの位置、ならびにそれらの数は例示のためだけに提供されており、多少なりとも本化合物を限定することを意図してはいない。当業者によって理解されるように、本明細書に記載される二官能性化合物は、望み通りにそれらの各官能性部分の数と位置を変更することができるように合成され得る。
式（Ａ）ではＰＴＭはタンパク質／ポリペプチド標的化部分であり、Ｌはリンカーであり、ＭＬＭはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分である。
別の態様において、本明細書は、式（Ｂ）に示されるような二官能性分子であって、Ｅ３リガーゼ、例えば、フォン・ヒッペル・リンドウＥ３ユビキチンリガーゼ（ＶＨＭ）、セレブロン（ＣＬＭ）、またはＭＤＭ２（ＭＬＭ）に結合する部分を備えるＵＬＭ（ユビキチン化リガーゼ結合部分）にリンカー（Ｌ）を介して結合するＭＤＭ２結合部分（ＭＢＭ）がＰＴＭに含まれる前記二官能性分子を提供する。
ＵＬＭという用語は、文脈より別段の指示が無い限り、ＭＤＭ２に結合する部分（すなわち、ＭＬＭ）をはじめとするＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を示すために包括的に使用される。さらに、ＭＬＭという用語は全ての可能なＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む。
ある特定の実施形態ではＥ３ユビキチンリガーゼはＭＤＭ２である。したがって、ＵＬＭはＭＤＭ２に結合するＭＬＭである。
ある特定の好ましい実施形態ではＰＴＭはタンパク質標的化部分である。したがって、ＰＴＭはユビキチン化または分解されるように設定されている特定のタンパク質に結合する。
ある特定の好ましい実施形態では「Ｌ」はリンカー、例えば、結合であり（すなわち、存在しない）、またはＰＴＭとＭＬＭを接続する化学リンカーである。
ある特定の追加の実施形態では式（Ａ）または式（Ｂ）に示されるような二官能性化合物のＭＬＭは置換イミダゾリン、置換スピロインドリノン、置換ピロリジン、置換ピペリジノン、置換モルホリノン、置換ピロロピリミジン、置換イミダゾロピリジン、置換チアゾロイミダゾリン、置換ピロロピロリジノン、および置換イソキノリノンなどの化学的部分を含む。
追加的実施形態ではそのＭＬＭは、ｃｉｓ立体配座またはｔｒａｎｓ立体配座として配置された隣接するビス−アリール置換を有する上記のコア構造を備える。
さらに追加的実施形態ではそのＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、およびＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、ならびにそれらの類似体または誘導体に見られるような構造的特徴からなる部分を備える。
ある特定の実施形態ではそのリンカー「Ｌ」は１から２０の範囲の数の線形非水素原子を有するコネクターである。追加的実施形態ではそのコネクター「Ｌ」は官能基、例えば、エーテル、アミド、アルカン、アルケン、アルキン、ケトン、ヒドロキシル、カルボン酸、チオエーテル、スルフオキシド、およびスルホンを含む。芳香族部分、複素芳香族部分、環状部分、二環式部分、および三環式部分 Ｃｌ、Ｆ、ＢｒおよびＩなどのハロゲンによる置換がそのリンカーに含まれてもよい。フッ素置換の場合、単数または複数のフッ素が含まれてよい。
ある特定の実施形態では本明細書に記載される化合物は複数のＭＬＭ、複数のＰＴＭ、複数の化学リンカー、またはそれらの組合せを含む。
ある特定の実施形態ではＰＴＭは、キナーゼ、酵素、輸送体、核内ホルモン受容体、非核内ホルモン受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、転写因子、およびエピジェネティクス的標的に結合する低分子であり得るが、それらに限定されない。
ある特定の実施形態ではＰＴＭはエピジェネティクス的標的に結合する低分子であり、それらのエピジェネティクス的標的はＢＲＤ、例えばＢＲＤ４であり得る。
ある特定の実施形態ではＰＴＭは核内ホルモン受容体に結合する低分子であり、それらの核内ホルモン受容体はアンドロゲン受容体（ＡＲ）およびエストロゲン受容体（ＥＲ）であり得るが、これらに限定されない。
追加の実施形態では本明細書は本明細書に記載される化合物のエナンチオマー、ジアステレオマー、溶媒和化合物、および多形体を含む化合物を提供し、それらには薬学的に許容可能なそれらの塩形態、例えば、酸塩形態および塩基塩形態が含まれる。
ある特定の好ましい実施形態ではＭＬＭは式（Ａ−１）として表される置換イミダゾリンの誘導体、または式（Ａ−２）として表されるチアゾロイミダゾリンの誘導体、または式（Ａ−３）として表されるスピロインドリノンの誘導体、または式（Ａ−４）として表されるピロリジンの誘導体、または式（Ａ−５）として表されるピペリジノン／モルホリノンの誘導体、または式（Ａ−６）として表されるイソキノリノンの誘導体、または式（Ａ−７）として表されるピロロピリミジン／イミダゾロピリジンの誘導体、または式（Ａ−８）として表されるピロロピロリジノン／イミダゾロピロリジノンの誘導体である。
上の式（Ａ−１）から式（Ａ−８）までにおいて、
Ｘは炭素、酸素、イオウ、スルフオキシド、スルホン、およびＮ−Ｒａからなる群より選択され、
Ｒａは独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、
ＹおよびＺは独立して炭素または窒素であり、
Ａ、Ａ’およびＡ”はＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、融合二環式環または６、５−および５、５−融合芳香族二環式基を形成する１個または２個の原子でもあり得、
Ｒ１、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、次のものからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよい：
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、および２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン。
Ｒ３、Ｒ４はＨ、メチル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、次のものからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよい：
ハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ２−Ｃ６）、アルキルケトン（Ｃ３−Ｃ６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ３−Ｃ６）、アルキルシアニド（Ｃ３−Ｃ６）。
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、式中
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、モノ−、ジ−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−Ｒｃ−モルホリニル、４−Ｒｃ−１−ピペリジニル、および３−Ｒｃ−１−ピペリジニルからなる群より選択され、式中
Ｒｃは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、およびトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄ、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄからなる群より選択され、式中
Ｒｄは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択される。
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５員または６員のヘテロアリールまたはアリール、置換５員または６員のヘテロアリールまたはアリールからなる群より選択され、
Ｒ８は、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｒｅ−アルコキシ、−Ｒｅ−アリール、−Ｒｅ−ヘテロアリール、および−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇからなる群より選択され、式中
Ｒｅは１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは結合であり、
Ｒｆは４〜７員の置換複素環であり、
Ｒｇは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および４〜７員の複素環からなる群より選択される。
Ｒ９は、式（Ａ−３）中の融合二環式芳香環上のモノ−、ビス−、またはトリ−置換基であって、ハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群より独立して選択され、置換されていないか、またはＣｌまたはＦで置換されている前記置換基からなる群より選択され、
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロアリール基はイオウまたは窒素のような１個または２個のヘテロ原子を含むことができ、アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式であり得、前記アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトンを含む１〜３つの置換基で置換されていてよく、
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）であり、式中ＲｈとＲｉは次のもの、すなわち
Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲｈおよびＲｉは、Ｈ、環を形成するために接続されて４−ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノ−およびジ−ヒドロキシ置換アルキル（Ｃ３−Ｃ６）；３−ヒドロキシシクロブタン；フェニル−４−カルボン酸、および置換フェニル−４−カルボン酸からなる群より独立して選択される。
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、低級アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）、シクロアルキル（４員、５員、および６員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員および６員のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１２およびＲ１３は接続されて環上に置換基を有していないか、または有している５員および６員の環を形成することができ、
Ｒ１４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ１５はＣＮであり、
Ｒ１６は、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル；１つのＣＨ２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓ、または−Ｓ（＝Ｏ）２によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；末端のＣＨ３がＳ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；ヒドロンがヒドロキシル基によって置き換えられたＣ１−６アルキルまたはアルキル−シクロアルキル；所望により−（Ｃ＝Ｏ）−基を含んでもよい３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基であって、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１個から３個までのヘテロ原子を含んでもよい前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基、およびハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル；チオエーテル基、エーテル基、スルホン基、スルフオキシド基、フッ素置換エーテル基、またはシアノ基を含有するＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３つまでの置換基で置換されていなくても置換されてもよい前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌであって、ＲｋおよびＲｌがＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）によって置換されたＣ１−６アルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルコキシアルキル、水素がシアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル、５員および６員のアリールまたはヘテロアリール、１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、および１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールであって、さらに置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択されるものからなる群より選択され、
Ｒ１８は、置換基が好ましくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環−置換）−シクロアルキル］である置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１９は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、このハロゲン置換がモノ−、ビス−、またはトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ２０およびＲ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は接続されてさらに置換されていてもよい５員、６員、および７員の環または複素環をさらに形成することができ、
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、逆アミド、スルホンアミド、逆スルホンアミド、Ｎ−アシルウレア、窒素含有５員複素環であってＣ１−６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮ、およびアルキルスルホンでさらに置換されていてもよい前記５員複素環からなる群より選択され、
Ｒ２３は、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアリル、および置換シクロアルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ−置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５員、６員、および７員の窒素含有飽和複素環、５，６−融合および６，６−融合窒素含有飽和複素環であって、Ｃ１−６アルキル基、フッ素置換Ｃ１−６アルキル基、アルコキシ基、アリール基、およびヘテロアリール基で置換されていてもよい前記飽和複素環からなる群より選択され、
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであって、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換されていてもよい前記アルキルまたはシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ハロゲン、または−ＣＮで置換されていてもよく、前記置換が独立してモノ−、ビス−、およびトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ２８は、アリール、５員および６員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンなどの飽和複素環であって、−ＯＨ、アルコキシ；ハロゲン、−ＣＮ、アルキルスルホン基、およびフッ素置換アルキル基をはじめとするモノ−、ビス−、またはトリ−置換でさらに置換されていてもよい前記シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、そして
Ｒ１”は、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール−置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される。
ある特定の実施形態ではＲｆおよびＲｇの複素環は置換ピロリジン、置換ピペリジン、置換ピペリズィンである。
文脈より別段の指示が無い限り、以下の用語は次のことを意味し得る。
「独立して」という用語は、独立して適用される変数が適用毎に独立して変化することを表すために本明細書において使用される。
「アルキル」という用語は、直鎖、分岐鎖、または環状の完全飽和炭化水素ラジカルまたはアルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ１０、より好ましくはＣ１−Ｃ６、あるいはＣ１−Ｃ３のアルキル基であって、所望により置換されていてもよいアルキル基をその文脈内で意味するものとする。アルキル基の例は何よりもメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、イソプロピル、２−メチル−プロピル、シクロプロピル、シクロ−プロピル−メチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルである。ある特定の実施形態ではそのアルキル基はハロゲン基（Ｂｒ、Ｃｌ、Ｆ、またはＩ）で末端封止されている。
「低級アルキル」という用語はメチル、エチル、またはプロピルを指す。
「低級アルコキシ」という用語はメトキシ、エトキシ、またはプロポキシを指す。
「アルケニル」という用語は少なくとも１つのＣ＝Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキニル」という用語は少なくとも１つのＣ≡Ｃ結合を含有する直鎖、分岐鎖、または環状のＣ２−Ｃ１０（好ましくはＣ２−Ｃ６）炭化水素ラジカルを指す。
「アルキレン」という用語が使用されるとき、それは所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｎ−基（ｎは概して０〜６までの整数）を指す。置換される場合、そのアルキレン基はメチレン基のうちの１つ以上がＣ１−Ｃ６アルキル基（シクロプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）によって置換されることが好ましく、しかしながら本明細書における別段の開示のように１つ以上のハロ基、好ましくは１〜３個までのハロ基または１個もしくは２個のヒドロキシル基、Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）基、もしくはアミノ酸側鎖で置換されてもよい。ある特定の実施形態ではアルキレン基は、単一のハロゲン基、好ましくは塩素基で置換されたアルキル鎖が置換している（ポリエチレングリコール鎖の遠位末端上であることが好ましいが、それに限定されない）ポリエチレングリコール鎖（１〜１０単位までの、好ましくは１〜６単位までの、多くの場合に１〜４単位までのエチレングリコール単位のもの）でさらに置換されているウレタン基またはアルコキシ基（または他の基）で置換されてもよい。さらに他の実施形態ではそのアルキレン（多くの場合、メチレン）基は、天然アミノ酸または非天然アミノ酸、例えば、アラニン、β−アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、シスチン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、フェニルアラニン、ヒスチジン、イソロイシン、リシン、ロイシン、メチオニン、プロリン、セリン、トレオニン、バリン、トリプトファン、またはチロシンの側鎖基などのアミノ酸側鎖基で置換されてもよい。
「非置換」という用語は水素原子だけでの置換を意味するものとする。Ｃ０を含む炭素原子の範囲は、炭素が存在せず、Ｈで置き換えられていることを意味する。したがって、Ｃ０−Ｃ６である炭素原子の範囲には１個、２個、３個、４個、５個、および６個の炭素原子が含まれ、Ｃ０についてはＨが炭素の代わりになっている。
「置換された」または「所望により置換されていてもよい」という用語は、文脈において、分子上のどこかの炭素（または窒素）位に１つ以上の置換基（本発明による化合物ではある部分上に独立して最大で５置換基まで、好ましくは最大で３置換基まで、多くの場合に１または２置換基が存在し、且つ、さらに置換されていてもよい置換基がそれらの置換基に含まれる場合がある）が独立して（すなわち、多くの置換基が存在する場合、各置換基が別の置換基から独立している）存在することを意味するものとし、その用語には置換基としてヒドロキシル、チオール、カルボキシル、シアノ（Ｃ≡Ｎ）、ニトロ（ＮＯ２）、ハロゲン（好ましくは１個、２個、または３個のハロゲン、特にアルキル上、特にトリフルオロメチルなどのメチル基上に）、アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ１０、より好ましくはＣ１−Ｃ６）、アリール（特にフェニルおよび置換フェニル、例えばベンジルまたはベンゾイル）、アルコキシ基（好ましくはフェニルおよび置換フェニルを含むＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、チオエーテル（Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、アシル（好ましくはＣ１−Ｃ６アシル）、アルキレンエステルを含むエステルまたはチオエステル（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）（それにより、Ｃ１−Ｃ６アルキル基またはアリール基で置換されていることが好ましいエステル官能基よりもむしろアルキレン基において結合が起こる）が含まれ、好ましくは、Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはアリール、ハロゲン（好ましくはＦまたはＣｌ）、アミン（５員または６員の環状アルキレンアミンを含み、１個または２個のヒドロキシル基でアルキル基が置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキルアミンまたはＣ１−Ｃ６ジアルキルアミンをさらに含む）、または所望により置換されていてもよい−Ｎ（Ｃ０−Ｃ６アルキル）Ｃ（Ｏ）（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル）基（単一のハロゲン置換基、好ましくは塩素置換基を含有するアルキル基がさらに結合しているポリエチレングリコール鎖で所望により置換されていてもよい）、ヒドラジン、アミド、好ましくは１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されているアミド（所望により１個または２個のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてもよいカルボキサミドを含む）、アルカノール（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）、またはアルカン酸（好ましくはＣ１−Ｃ６アルキルまたはアリール）が含まれる。本発明に従う置換基には、例えば、Ｒ１およびＲ２の各々が本明細書において別途記載されている通りであり、且つ、Ｒ３がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基であり、この文脈ではＲ１、Ｒ２、Ｒ３がＣ１−Ｃ３アルキル基（イソプロピル基またはｔ−ブチル基を含む）であることが好ましい−ＳｉＲ１Ｒ２Ｒ３基が含まれ得る。上記の基の各々が直接的に置換部分に結合されてよく、あるいは、置換基は、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−あるいは所望により置換されていてもよい−（ＯＣＨ２）ｍ−、上記の置換基のうちのいずれか１つ以上で置換されていてもよい−（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−基を介して置換部分に結合されてよい（好ましくはアリール部分またはヘテラリール部分の場合）。上で特定されたアルキレン基−（ＣＨ２）ｍ−または−（ＣＨ２）ｎ−基、またはエチレングリコール鎖などの他の鎖は鎖上のどの位置で置換されてもよい。アルキレン基上の好ましい置換基にはハロゲンまたはＣ１−Ｃ６（好ましくはＣ１−Ｃ３）アルキル基が含まれ、それらは所望により１個もしくは２個のヒドロキシル基、１個もしくは２個のエーテル基（Ｏ−Ｃ１−Ｃ６基）、最大で３個のハロ基（好ましくはＦ）、または本明細書において別途記載されたアミノ酸の側鎖、および所望により置換されていてもよいアミド基（好ましくは上記のように置換されたカルボキサミド）、またはウレタン基（さらに置換されていてもよい１個または２個のＣ０−Ｃ６アルキル置換基を有することが多い）で置換されてもよい。ある特定の実施形態ではそのアルキレン基（単一のメチレン基であることが多い）は、１個または２個の所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基、好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル基、最も多くの場合にメチルもしくはＯ−メチル基、または本明細書において別途記載されたアミノ酸側鎖で置換される。本発明では分子中の部分は所望により最大で５個までの置換基、好ましくは最大で３個までの置換基で置換されていてもよい。本発明では置換される部分は１個または２個の置換基で置換されることが最も多い。
「置換された」（各置換基他のあらゆる置換基から独立している）という用語は、その文脈においてＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、アミド、カルボキサミド、スルホンアミドを含むスルホン、ケト、カルボキシ、Ｃ１−Ｃ６エステル（オキシエステルまたはカルボニルエステル）、Ｃ１−Ｃ６ケト、ウレタン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、または−Ｎ（Ｒ１）−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ１、ニトロ、シアノおよびアミン（特に所望により１個または２個のヒドロキシル基で置換されてもよいＣ１−Ｃ６アルキレン−ＮＲ１Ｒ２、モノまたはジ−Ｃ１−Ｃ６アルキル置換アミンを含む）の使用を意味してもよい。ある特定の実施形態では前記基には、置換基を使用する文脈に応じて、例えば、−ＮＨ−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、＝Ｏ、−（ＣＨ２）ｍ−（ここでｍおよびｎは文脈内で１、２、３、４、５、または６である）、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、ＳＯ２−、または−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎＳＨ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−（ＯＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−（ＯＣＨ２）ｎＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）、−（ＯＣＨ２）ｎＮＨＣ（Ｏ）−Ｒ１、−（ＣＨ２Ｏ）ｎＣ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２−ＲＳ、−Ｓ（Ｏ）−ＲＳ（ＲＳはＣ１−Ｃ６アルキル基または−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ１Ｒ２基である)、ＮＯ２、ＣＮまたはハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、好ましくはＦまたはＣｌ）が含まれる。Ｒ１およびＲ２はそれぞれ文脈において、ＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（所望により１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個までのハロゲン基、好ましくはフッ素で置換されてもよい）である。「置換された」という用語は、規定された化合物および使用される置換基の化学背景において、所望により置換されていてもよいアリール基もしくはヘテロアリール基、または本明細書において別途記載された所望により置換されていてもよい複素環基も意味するものとする。アルキレン基は、好ましくは、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル基（メチル、エチル、またはヒドロキシメチル、またはヒドロキシエチルが好ましく、そうしてキラル中心が提供される）、本明細書において別途記載されたアミノ酸基の側鎖、本明細書において上で記載されたアミド基、またはＲ１とＲ２が本明細書において別途記載された通りであるウレタン基Ｏ−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ１Ｒ２基で本明細書における別段の開示のように置換されてもよいが、他の多数の基を置換基として使用してもよい。所望により置換されていてもよい様々な部分は、３個以上の置換基、好ましくはせいぜい３個の置換基、および好ましくは１個または２個の置換基で置換されてよい。分子の特定の位置で化合物が置換されることが（原子価のために原則的に）必要であるが、置換が表示されていない場合、その置換基は別途その置換の内容が示唆されていない限りＨであると解釈または理解されることに留意されたい。
「アリール」または「芳香族」という用語は、文脈において、単環（例えば、ベンゼン、フェニル、ベンジル）または縮合環（例えば、ナフチル、アントラセニル、フェナントレニル等）を有する置換（本明細書において別途記載されたような置換）または非置換一価芳香族ラジカルを指し、環上のあらゆる利用可能な安定な位置において、他には提示された化学構造の中で示されるように本発明の化合物に結合し得る。アリール基の他の例は、文脈において、何よりも、複素環状芳香族環系、１個以上の窒素原子、酸素原子、またはイオウ原子を環（単環）の中に有する「ヘテロアリール」基、例えば、イミダゾール、フリル、ピロール、フラニル、チエン、チアゾール、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアゾール、オキサゾール等、または融合環系、例えば、インドール、キノリン、インドリン、アザインドリン、ベンゾフラン等を含み、それらは所望により上記のように置換されてもよい。言及することができるヘテロアリール基の中には、ピロール、ピリジン、ピリドン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、トリアジン、テトラゾール、インドール、イソインドール、インドリン、アザインドリン、プリン、インダゾール、キノリン、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、ジヒドロイソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、キノリジン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、イミダゾピリジン、イミダゾトリアジン、ピラジノピリダジン、アクリジン、フェナントリジン、カルバゾール、カルバゾリン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナセン、オキサジアゾール、ベンズイミダゾール、ピロロピリジン、ピロロピリミジンおよびピリドピリミジンなどの窒素含有ヘテロアリール基；チオフェンおよびベンゾチオフェンなどのイオウ含有芳香族複素環；フラン、ピラン、シクロペンタピラン、ベンゾフランおよびイソベンゾフランなどの酸素含有芳香族複素環；および何よりも、全てが所望により置換されていてもよい、チアゾール、チアジゾール、イソチアゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、フェノチアジン、イソオキサゾール、フラザン、フェノキサジン、ピラゾロオキサゾール、イミダゾチアゾール、チエノフラン、フロピロール、ピリドキサジン、フロピリジン、フロピリミジン、チエノピリミジンおよびオキサゾールなどの窒素、イオウ、および酸素の中から選択される２個以上のヘテロ原子を含む芳香族複素環が含まれる。
「置換アリール」という用語は少なくとも１つの芳香環、または少なくとも１つが芳香環である複数の縮合環より構成され、その環が１つ以上の置換基で置換されている芳香族炭素環基を指す。例えば、アリール基は次のものより選択される置換基を含み得る：−（ＣＨ２）ｎＯＨ、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、−（ＣＨ２）ｎ−ＯＣ（Ｏ）（Ｃ０−Ｃ６）アルキル、アミン、アミン上のアルキル基が所望により１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ（好ましくはＦ、Ｃｌ）基で置換されていてもよいモノまたはジ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）アミン、ＯＨ、ＣＯＯＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、好ましくはＣＨ３基、ＣＦ３基、ＯＭｅ基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、またはＣＮ基（それらの各々がフェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位において、好ましくはパラ位において置換される可能性がある）、所望により置換されていてもよいフェニル基（フェニル基自体がＵＬＭ基を含むＰＴＭ基に結合したリンカー基で置換されていることが好ましい）、および／またはＦ基、Ｃｌ基、ＯＨ基、ＣＯＯＨ基、ＣＨ３基、ＣＦ３基、ＯＭｅ基、ＯＣＦ３基、ＮＯ２基、もしくはＣＮ基のうちの少なくとも１つ（フェニル環のオルト位、メタ位、および／またはパラ位において、好ましくはパラ位において）、所望により置換されていてもよいナフチル基、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、好ましくはメチル置換イソオキサゾールを含む所望により置換されていてもよいイソオキサゾール、所望により置換されていてもよいオキサゾールを含むメチル置換オキサゾール、所望により置換されていてもよいチアゾールを含むメチル置換チアゾール、所望により置換されていてもよいイソチアゾールを含むメチル置換イソチアゾール、所望により置換されていてもよいピロールを含むメチル置換ピロール、所望により置換されていてもよいイミダゾールを含むメチルイミダゾール、所望により置換されていてもよいベンズイミダゾールまたはメトキシベンジルイミダゾール、所望により置換されていてもよいオキシイミダゾールまたはメチルオキシイミダゾール、メチルジアゾール基を含む所望により置換されていてもよいジアゾール基、メチル置換トリアゾール基を含む所望により置換されていてもよいトリアゾール基、ハロ置換（好ましくはＦ）またはメチル置換ピリジン基またはオキサピリジン基（酸素によってピリジン基がフェニル基に結合されている場合）を含む所望により置換されていてもよいピリジン基、所望により置換されていてもよいフラン、所望により置換されていてもよいベンゾフラン、所望により置換されていてもよいジヒドロベンゾフラン、所望により置換されていてもよいインドール、インドリジンまたはアザインドリジン（２、３、または４−アザインドリジン）、所望により置換されていてもよいキノリン、およびそれらの組合せ。
「カルボキシル」はＲが水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである−Ｃ（Ｏ）ＯＲ基を表し、一方でこれらの一般的な置換基は、本明細書において定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロアリール」または「ヘタリール」という用語は、決して限定されないが、所望により置換されていてもよいキノリン（ファルマコフォアに結合しているか、またはキノリン環内のいずれかの炭素原子上で置換されていてよい）、所望により置換されていてもよいインドール（ジヒドロインドールを含む）、所望により置換されていてもよいインドリジン、所望により置換されていてもよいアザインドリジン（２、３または４−アザインドリジン）、所望により置換されていてもよいベンズイミダゾール、ベンゾジアゾール、ベンゾキソフラン、所望により置換されていてもよいイミダゾール、所望により置換されていてもよいイソオキサゾール、所望により置換されていてもよいオキサゾール（好ましくはメチル置換）、所望により置換されていてもよいジアゾール、所望により置換されていてもよいトリアゾール、テトラゾール、所望により置換されていてもよいベンゾフラン、所望により置換されていてもよいチオフェン、所望により置換されていてもよいチアゾール（好ましくはメチルおよび／またはチオール置換）、所望により置換されていてもよいイソチアゾール、所望により置換されていてもよいトリアゾール（好ましくはメチル基、トリイソプロピルシリル基、所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、または所望により置換されていてもよい−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル基で置換された１，２，３−トリアゾール）、所望により置換されていてもよいピリジン（２−、３、または４−ピリジン）、または次の化学構造に従う基を意味することができる。
式中、
ＳｃはＣＨＲＳＳ、ＮＲＵＲＥ、またはＯであり、
ＲＨＥＴはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換されることが好ましい、所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基で置換されることが好ましい）、または所望により置換されていてもよいアセチレン基であって、ＲａがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であるアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａであり、
ＲＳＳはＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＦまたはＣｌ）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基で置換されることが好ましい）、所望により置換されていてもよいＯ−（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基で置換されることが好ましい）、または所望により置換されていてもよい−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基で置換されることが好ましい）であり、
ＲＵＲＥはＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル（好ましくはＨまたはＣ１−Ｃ３アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６アルキル）であり、それらの基の各々が所望により１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロゲン、好ましくはフッ素基で置換されていてもよく、または所望により置換されていてもよい複素環、例えば、それぞれ所望により置換されていてよいピペリジン、モルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ピペリジン、ピペラジンで置換されていてもよく、且つ、
ＹＣはＮまたはＣ−ＲＹＣであり、式中、ＲＹＣはＨ、ＯＨ、ＣＮ、ＮＯ２、ハロ（好ましくはＣｌまたはＦ）、所望により置換されていてもよいＣ１−Ｃ６アルキル（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基（例えばＣＦ３）で置換されることが好ましい、所望により置換されていてもよいＯ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）（１個または２個のヒドロキシル基、または最大で３個のハロ基で置換されることが好ましい）、または所望により置換されていてもよいアセチレン基であって、ＲａがＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル基（好ましくはＣ１−Ｃ３アルキル）であるアセチレン基−Ｃ≡Ｃ−Ｒａである。
「複素環」という用語は少なくとも１つのヘテロ原子、例えば、Ｎ、ＯまたはＳを含有する環状基を指し、それは芳香族（ヘテロアリール）または非芳香族であってよい。したがって、そのヘテロアリール部分はその使用背景に応じて複素環の定義に入る。例となるヘテロアリール基は本明細書において上に記載されている。
例となる複素環状には何よりもアゼチジニル、ベンズイミダゾリル、１，４−ベンゾジオキサニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、エチレンウレア、１，３−ジオキソラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリル、イソキノリニル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソキサゾリジニル、イソキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、ピリドン、２−ピロリドン、ピリジン、ピペラジニル、、Ｎ−メチルピペラジニル、ピペリジニル、フタルイミド、スクシンイミド、ピラジニル、ピラゾリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロキノリン、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、テトラヒドロチオフェン、オキサン、オキセタニル、オキサチオラニル、チアンが含まれる。
複素環基は所望により、アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシ、カルボキシアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯアリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アリール、オキソ（＝Ｏ）、および−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択されるメンバーで置換され得る。そのような複素環基は単環または複数の縮合環を有し得る。窒素複素環およびヘテロアリールの例にはピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル等、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環が挙げられるがこれらに限定されない。「複素環」という用語には複素環のいずれかがベンゼン環またはシクロヘキサン環または別の複素環（例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル等）に融合している二環式基も含まれる。
「シクロアルキル」という用語は、本明細書において定義される単環式または多環式のアルキル基またはシクロアルカン、例えば、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等を含む、環の中に３個から２０個までの炭素原子を有する飽和単環式炭化水素基に由来する一価の基を意味し得るが、決してこれに限定されない。「置換シクロアルキル」という用語は、決して限定されないが、単環式または多環式アルキル基であって、１つ以上の置換基、例えば、アミノ、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホによって置換されている前記アルキル基を意味することができ、一方でこれらの一般的な置換基は、本レジェンドにおいて定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
「ヘテロシクロアルキル」は、環状構造の少なくとも１つの環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式アルキル基を指す。「置換ヘテロシクロアルキル」は、環状構造の少なくとも１つの環炭素原子がＮ、Ｏ、Ｓ、またはＰからなる群より選択されるヘテロ原子で置換されている単環式または多環式アルキル基であって、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、カルビルオキシ、カルビルメルカプト、アリール、ニトロ、メルカプト、またはスルホからなる群より選択される１つ以上の置換基を含有する基を指し、一方でこれらの一般的な置換基は、本レジェンドにおいて定義される対応する基の定義と同一の意味を有する。
より具体的には、ＭＬＭの非限定的な例には下に示すもの、ならびに下の分子に示される様々な特徴のうちの１つ以上の組合せから生じる「ハイブリッド」分子が含まれる。
「Ｌ」がコネクター（すなわちリンカー基）であり、「ＰＴＭ」が標的タンパク質に結合するリガンドである式Ａ−１からＡ−８の中のＭＢＭまたはＭＬＭを使用して、分解される特定のタンパク質を標的とするために次のＰＲＯＴＡＣを調製することができる。
ある特定の実施形態では本明細書は次のものからなる群より選択される構造を備える二官能性分子を提供し、
式中、
Ｘ、Ｒa、Ｙ、Ｚ、Ａ、Ａ’、Ａ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒｂ、Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒ７、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒｋ、Ｒｌ、Ｒ１８、Ｒ１９、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３,Ｒ２４、Ｒ２５、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、およびＲ１” は本明細書において定義された通りである。
ある特定の実施形態では本明細書は次の構造、すなわち、ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを備える二官能性分子またはキメラ分子を提供し、式中、ＰＴＭはＬによってＭＬＭに連結されたタンパク質標的結合部分であり、Ｌは結合である（すなわち、存在しない）か、または化学リンカーである。ある特定の実施形態ではそのＭＬＭはＡ−１−１、Ａ−１−２、Ａ−１−３、およびＡ−１−４からなる群より選択される構造を有し、
式中、Ｒ１’およびＲ２’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群より独立して選択され、
Ｒ３’は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
Ｒ４’はＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、および４−モルホリニルからなる群より選択され、
Ｒ５’はハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群より選択され、そして
Ｒ６’は、リンカー結合点が「＊」として表示されている以下に提示される構造体から選択される。
リンカー結合点としてのＲ６’と比べるとＲ４’もリンカー結合点として機能し得る Ｒ４’がリンカー接続部位である場合、リンカーは上に示されるＲ４’基の末端原子に接続される。
ある特定の実施形態ではそのリンカー接続位置はＲ４’またはＲ６’のうちの少なくとも一方、または両方である。
ある特定の実施形態ではＲ６’は、次のものからなる群より独立して選択される（式中、「＊」はリンカー接続点を示す）：
ある特定の実施形態ではそのリンカーはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合されている。
ある特定の実施形態では本明細書は次の構造、すなわち、ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭを備える二官能性分子またはキメラ分子を提供し、式中、ＰＴＭはＬによってＭＬＭに連結されたタンパク質標的結合部分であり、Ｌは結合である（すなわち、存在しない）か、または化学リンカーである。ある特定の実施形態ではＭＬＭはＡ−４−１、Ａ−４−２、Ａ−４−３、Ａ−４−４、Ａ−４−５、およびＡ−４−６からなる群より選択される構造を有し、
式中、
Ｒ７’はハロゲン、モノ−置換ハロゲン、およびジ−置換ハロゲン、またはトリ−置換ハロゲンからなる群より選択されるメンバーであり、
Ｒ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニル、およびモノ−、ジ−、またはトリ−置換されたＣ１−６アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ９’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
ＺはＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、およびハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ１０’およびＲ１１’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、およびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍからなる群よりそれぞれ独立して選択され、前記アルキルはＯＲ’、およびヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−複素環で置換されてもよく、前記複素環は所望によりアルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’、およびＣＯＲ’で置換されてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”はＨ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、ＮＨ２置換アルキル、ＮＨ（アルキル）置換アルキル、Ｎ（アルキル）２置換アルキル、オキソ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、およびヘテロアリール置換アルキルから選択され、
ｍ、ｎ、およびｐは独立して０〜６であり、
Ｒ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）、および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群より選択され、
Ｒ１”は、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリ置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記アルキル、アルコキシ等は低級アルキルまたは低級アルコキシであり得る。
ある特定の実施形態では前記リンカー接続位置はＺ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１”、Ｒ１２”、またはＲ１”のうちの少なくとも１つである。
Ａ−１−１からＡ−１−４、Ａ−４−１からＡ−４−６において提示されているキメラ分子を設計するための方法法は式Ａ−２、Ａ−３、Ａ−５、Ａ−６、Ａ−７およびＡ−８を有するＭＢＭまたはＭＬＭに適用可能であり、その方法ではＭＢＭまたはＭＬＭ中の溶媒曝露領域を標的タンパク質リガンド「ＰＴＭ」に結合されているリンカー「Ｌ」に接続してＰＲＯＴＡＣを構築することができる。
例となるリンカー
ある特定の実施形態では本明細書に記載される化合物は化学リンカー（Ｌ）を介して化学的に連結または結合され得る。ある特定の実施形態ではそのリンカー基Ｌは、１つ以上の共有結合したＢ構造単位（例えば、−Ｂ１…Ｂｑ−）を含む基であって、Ｂ１がＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合した基であることを特徴とする。ある特定の実施形態ではＢ１はＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せに結合する。ある特定の実施形態ではＢ１はＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せを直接的に別のＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せに連結する。他の実施形態ではＢ１はＢｑを介してＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せを間接的に別のＭＢＭ、ＰＴＭ、またはそれらの組合せに連結する。
ある特定の実施形態ではＢ１〜Ｂｑはそれぞれ独立して結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３−１１シクロアルキルであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいもの、Ｃ３−１１ヘテロシクリルであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいもの、アリールであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいもの、ヘテロアリールであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいものであり、その場合にＲＬ１またはＲＬ２はそれぞれ独立して他のＢ基に結合して０〜４個のＲＬ５基でさらに置換され得るシクロアルキルおよび／またはヘテロシクリルを形成することができ、式中、
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５はそれぞれ独立してＨ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ２である。
ある特定の実施形態ではｑは０以上の整数である。ある特定の実施形態ではｑは１以上の整数である。
ある特定の実施形態では、例えば、ｑが２より大きい場合、ＢｑはＭＢＭに結合している基であり、Ｂ１およびＢｑはＢ構造単位を介して連結されている（そのようなＢ構造単位の数はｑ−２である）。
ある特定の実施形態では、例えば、ｑが２である場合、ＢｑはＢ１とＭＢＭに結合している基である。
ある特定の実施形態では、例えば、ｑが１である場合、リンカー基Ｌの構造は−Ｂ１−であり、Ｂ１はＭＢＭ部分とＰＴＭ部分に結合している基である。
追加の実施形態ではｑは１から１００まで、１から９０まで、１から８０まで、１から７０まで、１から６０まで、１から５０まで、１から４０まで、１から３０まで、１から２０まで、または１から１０までの整数である。
ある特定の実施形態ではリンカー（Ｌ）は次のものからなる群より選択される：
−（ＣＨ２）ｎ−（低級アルキル）−、−（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−、−（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−（低級アルコキシル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−（シクロアルキル）−（低級アルキル）−ＯＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロシクロアルキル）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−（ヘテロアリール）−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（シクロアルキル）−Ｏ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−ＮＨ−アリール−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−（低級アルキル）−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−アリール−Ｃ（Ｏ）−、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｎ−シクロアルキル−Ｏ−（ヘテロアリール）ｌ−Ｃ（Ｏ）−であって、ｎは０〜１０であり得る。
追加の実施形態ではリンカー基は、１単位と約１００単位の間のエチレングリコール単位、約１単位と約５０単位の間のエチレングリコール単位、１単位と約２５単位の間のエチレングリコール単位、約１単位と１０単位の間のエチレングリコール単位、１単位と約８単位の間のエチレングリコール単位、および１単位と６単位の間のエチレングリコール単位、２単位と４単位の間のエチレングリコール単位を有する所望により置換されていてもよい（ポリ）エチレングリコールであるか、または所望により置換基を有していてもよいＯ原子、Ｎ原子、Ｓ原子、Ｐ原子、もしくはＳｉ原子が中間に散在する、所望により置換されていてもよいアルキル基である。ある特定の実施形態ではリンカーはアリール、フェニル、ベンジル、アルキル、アルキレン、または複素環基で置換される。ある特定の実施形態ではリンカーは非対称的または対称的であり得る。
本明細書に記載される化合物の実施形態のいずれかにおいて、リンカー基は本明細書に記載されるあらゆる適切な部分であり得る。１つの実施形態ではリンカーは、約１〜約１２エチレングリコール単位、１単位と約１０単位の間のエチレングリコール単位、約２〜約６エチレングリコール単位、約２単位と５単位の間のエチレングリコール単位、約２単位と４単位の間のエチレングリコール単位のサイズ範囲にわたる置換または非置換ポリエチレングリコール基である。
ＭＬＭ（またはＵＬＭ）基およびＰＴＭ基はリンカー化学にとって適切であり、且つ、安定したあらゆる基を介してリンカー基に共有結合してもよいが、本発明の好ましい態様において、リンカーは好ましくはアミド、エステル、チオエステル、ケト基、カルバメート（ウレタン）、炭素、またはエーテルを介してＭＬＭ基およびＰＴＭ基に独立して共有結合しており、それらの基の各々はそのＭＬＭ基のユビキチンリガーゼに対する結合、およびそのＰＴＭ基の分解標的タンパク質に対する結合を最大にするためにそのＭＬＭ基およびＰＴＭ基のどこかに挿入されてよい。（ＰＴＭ基がＵＬＭ基である特定の態様においてはユビキチンリガーゼ自体が分解標的タンパク質であり得ることに留意されたい）。ある特定の好ましい態様において、リンカーはＭＬＭ基および／またはＰＴＭ基上の所望により置換されていてもよいアルキル基、アルキレン基、アルケン基、またはアルキン基、アリール基、または複素環基に結合され得る。
ある特定の実施形態では「Ｌ」は次のような４個から２４個までの直鎖原子を有する直鎖であって、その直鎖の炭素原子が酸素、窒素、アミド、フッ化炭素などで置換されてよい直鎖であり得る：
ある特定の実施形態では「Ｌ」は非直鎖であり得、且つ、脂肪族部分、または芳香族部分、または複素芳香族環状部分であり得、「Ｌ」の幾つかの例には、限定されないが、次のものが含まれ、
からなる構造より選択され、式中、
上記構造中の「Ｘ」は２個から１４個までの範囲の原子を有する直鎖であり得、およびその前述の鎖は酸素などのヘテロ原子を含有してよく、且つ、
上記構造中の「Ｙ」はＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｎ（ｎ＝０、１、２）であり得る。
例となるＰＴＭ
本発明の好ましい態様において、ＰＴＭ基は標的タンパク質に結合する基である。ＰＴＭ基の標的は多種多様であり、それらは、少なくとも配列の一部が細胞内に見出され、且つ、ＰＴＭ基に結合し得るような細胞内で発現されるタンパク質から選択される。「タンパク質」という用語は、本発明のＰＴＭ基に結合し得る充分な長さのオリゴペプチド配列およびポリペプチド配列を含む。真核生物系またはウイルス、細菌、もしくは真菌を含む微生物系のあらゆるタンパク質が本明細書において別途記載されるように本発明による化合物が媒介するユビキチン化の標的である。それらの標的タンパク質は真核生物のタンパク質であることが好ましい。ある特定の態様において、前記タンパク質結合部分はハロアルカンであり（少なくとも１つのハロ基で、好ましくはアルキル基の遠位末端に（すなわち、リンカーまたはＣＬＭ基から離れて）ハロ基で置換されているＣ１−Ｃ１０アルキル基であることが好ましい）、そのハロアルカンが患者または対象中の脱ハロゲン酵素、または診断アッセイ中の脱ハロゲン酵素に共有結合し得る。
本発明のＰＴＭ基は、例えば、特異的にタンパク質に結合する（標的タンパク質に結合する）あらゆる部分を含み、多数の中でも次の非限定的な例の低分子標的タンパク質部分を含む：Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質標的化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、核内ホルモン受容体化合物、免疫抑制剤化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）標的化合物。以下に記載される組成物はこれらの９種類の低分子標的タンパク質結合部分のメンバーの幾つかを例示する。そのような低分子標的タンパク質結合部分にはこれらの組成物の薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和化合物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。これらの結合部分は、ユビキチン化と分解のためにユビキチンリガーゼの近傍に標的タンパク質（これにタンパク質標的部分が結合する）を提供するために好ましくはリンカーを介してユビキチンリガーゼ結合部分に結合される。
タンパク質標的部分またはＰＴＭ基に結合することができ、且つ、ユビキチンリガーゼが作用するか、またはユビキチンリガーゼによって分解されるあらゆるタンパク質が本発明による標的タンパク質である。概して、標的タンパク質は、例えば、構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合的機能に関連するタンパク質を含んでよく、それらには触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリケース活性、代謝過程（同化作用と異化作用）、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成に関わるタンパク質；キナーゼ活性、酸化還元酵素活性、転移酵素活性、加水分解酵素活性、脱離酵素活性、異性化酵素活性、連結酵素活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達酵素活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間コミュニケーション、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への応答を有するタンパク質；挙動関連タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質トランスポーター活性、核内輸送、イオントランスポーター活性、チャネルトランスポーター活性、担体活性、透過酵素活性、分泌活性、電子伝達体活性を含む）、発病、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外構成および生合成活性、翻訳調節因子活性を有するタンパク質が含まれる。目的のタンパク質は、多くの中でも、薬物治療の標的としてのヒト、家畜化動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的を決定するための微生物、および植物を含み、甚だしきはウイルスまでも含む真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができる。
さらに他の実施形態ではＰＴＭ基は、概してサイズが約１または２炭素長から約１２炭素長、多くの場合に約２〜１０炭素長、多くの場合に約３炭素長〜約８炭素長、より多くの場合に約４炭素長〜約６炭素長までの範囲にあるハロアルキル基である。それらのハロアルキル基は（分岐鎖アルキル基も使用され得るが）概して直鎖アルキル基であり、少なくとも１つのハロゲン基、好ましくは単一のハロゲン基、多くの場合に単一のクロリド基で末端封止されている。本発明において使用される基であるハロアルキルＰＴは、ｖが２から約１２、多くの場合に約３から約８、より多くの場合に約４から約６までのあらゆる整数である化学構造−（ＣＨ２）ｖ−ハロによって表されることが好ましい。ハロはあらゆるハロゲンであってよいが、好ましくはＣｌまたはＢｒであり、より多くの場合にＣｌである。
別の実施形態では本発明は化合物のライブラリーを提供する。そのライブラリーは、各組成がＡ−Ｂの式を有する化合物であって、式中、Ａがユビキチン経路タンパク質結合部分（好ましくは本明細書における別段の開示のようなＥ３ユビキチンリガーゼ部分）であり、且つ、Ｂが分子ライブラリーのタンパク質結合メンバーであり、Ａが（好ましくはリンカー部分を介して）Ｂに結合しており、そのユビキチン経路タンパク質結合部分がユビキチン経路タンパク質、特にセレブロンなどのＥ３ユビキチンリガーゼを認識する１種類より多くの化合物を含む。特定の実施形態ではそのライブラリーはランダムな標的タンパク質結合要素に結合した特異的セレブロンＥ３ユビキチンリガーゼ結合部分を含む（例えば、化学化合物ライブラリー）。したがって、標的タンパク質は前もって決定されておらず、推定上のタンパク質結合要素の活性とユビキチンリガーゼによる分解時の標的としてのその薬理学的値を決定するためにその方法を用いることができる。
本発明は、タンパク質が異常調節されており、且つ、タンパク質の分解から患者が利益を得るだろうあらゆる疾患状態および／または病状を含む多数の疾患状態および／または病状を治療するために用いられ得る。
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載される化合物またはその塩形態の有効量と薬学的に許容可能な担体、添加物または賦形剤、および所望により追加の生体活性剤を含む治療組成物を提供する。それらの治療組成物は患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、その分解タンパク質を介して調節される疾患状態または病状の治療または改善のために使用可能である。ある特定の実施形態では本明細書に記載される治療組成物は、疾患、例えば、癌の治療または改善のために目的のタンパク質の分解を達成するために使用され得る。ある特定の追加の実施形態ではその疾患は多発性骨髄腫である。
代替的態様において、本発明は、疾患状態または病状を調節するタンパク質またはポリペプチドの分解により、治療または改善を必要とする対象の疾患状態を治療するための、または疾患もしくは病気の症状を改善するための方法であって、本明細書において上に記載された少なくとも１つの化合物の有効量、例えば、治療有効量を薬学的に許容可能な担体、添加物、または賦形剤、および所望により追加の生体活性剤と組み合わせて投与することを含む方法であり、その組成物が前記対象の疾患または障害またはその症状の治療または改善に有効であることを特徴とする前記方法に関する。本発明によるその方法は、本明細書に記載される少なくとも１つの化合物の有効量の投与によって癌を含む非常に多くの疾患状態または病状を治療するために用いられ得る。その疾患状態または病状はウイルス、細菌、真菌、原生動物、または他の微生物などの微生物因子または他の外来性因子によって引き起こされる疾患であり得、または疾患状態および／または病状につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
別の態様において、本明細書は本発明による化合物を使用した生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
「標的タンパク質」という用語は、本発明の化合物への結合、およびその下でのユビキチンリガーゼによる分解の標的であるタンパク質またはポリペプチドを説明するために用いられる。そのような低分子標的タンパク質結合部分にはこれらの組成物の薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和化合物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。これらの結合部分はリンカー基Ｌを介してＣＬＭ基またはＵＬＭ基に連結される。
タンパク質標的部分が結合し、且つ、ユビキチンリガーゼ結合部分に結合しているリガーゼによって分解され得る標的タンパク質にはあらゆるタンパク質またはペプチドが含まれ、それらの断片、それらの類似体、および／またはそれらの相同体が含まれる。標的タンパク質には、構造的機能または活性、調節的機能または活性、ホルモン機能または活性、酵素的機能または活性、遺伝学的機能または活性、免疫学的機能または活性、収縮、貯蔵、輸送、およびシグナル伝達を含むあらゆる生物学的機能または活性を有するタンパク質およびペプチドが含まれる。ある特定の実施形態ではそれらの標的タンパク質は構造タンパク質、受容体、酵素、細胞表面タンパク質、細胞の統合的機能に関連するタンパク質を含み、それらには触媒活性、アロマターゼ活性、運動活性、ヘリケース活性、代謝過程（同化作用と異化作用）、抗酸化剤活性、タンパク質分解、生合成に関わるタンパク質；キナーゼ活性、酸化還元酵素活性、転移酵素活性、加水分解酵素活性、脱離酵素活性、異性化酵素活性、連結酵素活性、酵素調節因子活性、シグナル伝達酵素活性、構造分子活性、結合活性（タンパク質、脂質、炭水化物）、受容体活性、細胞運動性、膜融合、細胞間コミュニケーション、生物学的プロセスの調節、発生、細胞分化、刺激への応答を有するタンパク質；挙動関連タンパク質、細胞接着タンパク質、細胞死に関与するタンパク質、輸送に関与するタンパク質（タンパク質トランスポーター活性、核内輸送、イオントランスポーター活性、チャネルトランスポーター活性、担体活性、透過酵素活性、分泌活性、電子伝達体活性を含む）、発病、シャペロン調節因子活性、核酸結合活性、転写調節因子活性、細胞外構成および生合成活性、翻訳調節因子活性を有するタンパク質が含まれる。目的のタンパク質は、多くの中でも、薬物治療の標的としてのヒト、微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物を含む微生物、ウイルス、真菌、および寄生生物、家畜化動物を含む他の動物、抗生物質および他の抗微生物剤の標的を決定するための微生物、および植物を含み、甚だしきはウイルスまでも含む真核生物および原核生物に由来するタンパク質を含むことができる。
「タンパク質標的部分」またはＰＴＭという用語は、標的タンパク質または他の目的のタンパク質もしくはポリペプチドに結合し、ユビキチンリガーゼによるそのタンパク質またはポリペプチドの分解が起きるようにそのタンパク質またはポリペプチドをユビキチンリガーゼの近傍に配置／提供する低分子を説明するために使用される。低分子標的タンパク質結合部分の非限定的な例には、多くの中でも、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質標的化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制剤化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）標的化合物が含まれる。以下に記載される組成物はこれらの９種類の低分子標的タンパク質のメンバーの幾つかを例示する。
例となる本開示によるタンパク質標的部分にはハロアルカンハロゲナーゼ阻害剤、Ｈｓｐ９０阻害剤、キナーゼ阻害剤、ＭＤＭ２阻害剤、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質標的化合物、ＨＤＡＣ阻害剤、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤、血管新生阻害剤、免疫抑制剤化合物、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）標的化合物が含まれる。
ＰＴＭが結合し得る、且つ、本明細書に記載される化合物に組み込まれ得る追加の例となるタンパク質にはアドレノメデュリン（ＡＭ）、アンジオポエチン（Ａｎｇ）、自己分泌型細胞運動刺激因子、骨形成タンパク質（ＢＭＰ）、毛様体神経栄養因子ファミリー毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）、白血病阻止因子（ＬＩＦ）、インターロイキン６（ＩＬ−６）、コロニー刺激因子、マクロファージコロニー刺激因子（ｍ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、上皮成長因子（ＥＧＦ）、エフリン類エフリンＡ１、エフリンＡ２、エフリンＡ３、エフリンＡ４、エフリンＡ５、エフリンＢ１、エフリンＢ２、エフリンＢ３、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ウシ胎児ソマトトロピン（ＦＢＳ）、ＧＤＮＦファミリーのリガンドであるグリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）、ニュールツリン、ペルセフィン、アルテミン、増殖分化因子９（ＧＤＦ９）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、肝細胞癌由来増殖因子（ＨＤＧＦ）、インスリン、インスリン様成長因子類インスリン様成長因子１（ＩＧＦ−１）、インスリン様成長因子２（ＩＧＦ−２）、インターロイキン類ＩＬ−１、すなわち、ＩＬ−３およびＩＬ−６の補因子、ＩＬ−２、−３、−４、−５、−６、−７、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、細胞移動刺激因子（ＭＳＦ）、肝細胞増殖因子様タンパク質（ＨＧＦＬＰ）としても知られるマクロファージ刺激タンパク質（ＭＳＰ）、ミオスタチン（ＧＤＦ−８）、ニューレグリン類ニューレグリン１（ＮＲＧ１）、ニューレグリン２（ＮＲＧ２）、ニューレグリン３（ＮＲＧ３）、ニューレグリン４（ＮＲＧ４）、ニューロトロフィン、脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）、神経成長因子（ＮＧＦ）、ニューロトロフィン３（ＮＴ−３）、ニューロトロフィン４（ＮＴ−４）、胎盤増殖因子（ＰＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、レナラーゼ（ＲＮＬＳ）−抗アポトーシス生存因子、Ｔ細胞増殖因子（ＴＣＧＦ）、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、トランスフォーミング増殖因子類トランスフォーミング増殖因子α（ＴＧＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦ−β）、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、Ｗｎｔシグナル伝達経路および同受容体が含まれる。
より具体的には、ヒト用治療薬の多数の薬品標的が、タンパク質標的部分が結合し得る、且つ、本発明による化合物に合体し得るタンパク質標的である。これらには多数の多遺伝子性疾患において機能を回復するために使用され得るタンパク質が含まれ、それらには、例えば、Ｂ７．１およびＢ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、ＢｃｌＩＢａｘおよびアポトーシス経路の他のパートナー、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、Ｖ型ＰＤＥホスホジエステラーゼ、４型ホスホジエステラーゼＰＤＥ ＩＶ、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンサイクラーゼ阻害剤、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質すなわちＧｑ、ヒスタミン受容体、５−リポオキシゲナーゼ、トリプターゼ・セリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水素酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＲＸＲおよび類似体、ＨＩＶ １プロテアーゼ、ＨＩＶ １インテグレース、インフルエンザウイルス・ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス・リバーストランスクリプターゼ、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質、Ｐ糖タンパク質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、ノイロキニンおよび受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＥＲＫ経路、ＦＬＴ−３、ＫＳＲ１、ＳＭＡＲＣＡ、ＳＭＡＲＣＡ２、インターロイキン−１変換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ ＲＮＡヘリケース、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存的キナーゼ、血管内皮細胞増殖因子、オキシトシン受容体、ミクロソーム転移タンパク質阻害剤、胆汁酸輸送阻害剤、５αレダクターゼ阻害剤、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再摂取受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体（Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７）、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦのＴｒｋＡ受容体、β−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ ｎｅｕ、テロメラーゼ阻害、細胞質ホスホリパーゼＡ２、およびＥＧＦ受容体チロシンキナーゼが含まれる。追加のタンパク質標的には、例えば、エクダイソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネルのイオンチャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、および塩素チャネルが含まれる。さらにその他の標的タンパク質にはアセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニロコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、およびエノールピルビルシキミ酸−リン酸シンターゼが含まれる。
ハロアルカン脱ハロゲン酵素は本発明による特定の化合物の別の標的である。クロロアルカンペプチド結合部分（Ｃ１−Ｃ１２、多くの場合に約Ｃ２−Ｃ１０のアルキルハロ基）を含有する本発明による化合物は、内容が参照により本明細書に援用される２０１２年６月１４日に国際公開第２０１２／０７８５５９号パンフレットとして公開された２０１１年１２月６日に提出された国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１２／０６３４０１号明細書に記載されるような融合タンパク質または関連の診断用タンパク質に使用されるハロアルカン脱ハロゲン酵素を阻害および／または分解するために使用され得る。
これらの様々なタンパク質標的は、そのタンパク質に結合する化合物部分を特定するためのスクリーニングにおいて使用されてよく、本発明による化合物へのその部分の合体によりそのタンパク質の活性レベルが変化して治療最終結果に適したものになり得る。
以下に記載される組成物はこれらの種類の低分子標的タンパク質結合部分のメンバーの幾つかを例示する。そのような低分子標的タンパク質結合部分にはこれらの組成物の薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、溶媒和化合物、および多形体、ならびに目的のタンパク質を標的とし得る他の低分子も含まれる。本明細書において下で引用される参考文献は、それらの全体が参照により本明細書に援用される。
Ｉ．ヒートショックプロテイン９０（ＨＳＰ９０）阻害剤
本明細書において使用されるＨＳＰ９０阻害剤には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Vallee, et al., 「Tricyclic Series of Heat Shock Protein 90 (HSP90) Inhibitors Part I: Discovery of Tricyclic Imidazo[4,5-C]Pyridines as Potent Inhibitors of the HSP90 Molecular Chaperone (2011) J.Med.Chem. 54: 7206」において特定されたものであって、ＹＫＢ（Ｎ−［４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−Ｃ］ピリジン−２−イル）−９Ｈ−フルオレン−９−イル］−スクシンアミド）を含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば末端アミド基を介して結合しているＨＳＰ９０阻害剤。
２．ＨＳＰ９０阻害剤ｐ５４（改変型）（８−［（２，４−ジメチルフェニル）スルファニル］−３］ペント−４−イン−１−イル−３Ｈ−プリン−６−アミン）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば末端アセチレン基を介して結合しているもの。
３．Brough, et al., 「4,5-Diarylisoxazole HSP90 Chaperone Inhibitors: Potential Therapeutic Agents for the Treatment of Cancer", J.MED.CHEM. vol: 51, pag:196 (2008)」において特定されたものであって、次の構造を有する化合物２ＧＪ（５−［２，４−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）フェニル］−ｎ−エチル−４−［４−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル］イソオキサゾール−３−カルボキサミド）を含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば（アミンにおいて、またはアミン上のアルキル基において）アミド基を介して結合しているＨＳＰ９０阻害剤（改変型）。
４．Wright, et al., Structure-Activity Relationships in Purine-Based Inhibitor Binding to HSP90 Isoforms, Chem Biol. 2004 Jun;11(6):775-85において特定されたものであって、次の構造を有するＨＳＰ９０阻害剤ＰＵ３を含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）が例えば、ブチル基を介して結合しているＨＳＰ９０阻害剤（改変型）。
５．ＨＳＰ９０阻害剤ゲルダナマイシン（（４Ｅ，６Ｚ，８Ｓ，９Ｓ，１０Ｅ，１２Ｓ，１３Ｒ，１４Ｓ，１６Ｒ）−１３−ヒドロキシ−８，１４，１９−トリメトキシ−４，１０，１２，１６−テトラメチル−３，２０，２２−トリオキソ−２−アザビシクロ［１６．３．１］（誘導体化）またはあらゆるその誘導体（例えば１７−アルキルアミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＡＡＧ」）または１７−（２−ジメチルアミノエチル）アミノ−１７−デスメトキシゲルダナマイシン（「１７−ＤＭＡＧ」））（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばアミド基を介して結合している）。
ＩＩ．キナーゼおよびホスファターゼの阻害剤
本明細書において使用されるキナーゼ阻害剤には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．エルロチニブ誘導体チロシンキナーゼ阻害剤であって、
Ｒが例えばエーテル基を介して結合しているリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２．キナーゼ阻害剤スニチニブ（誘導体化）であって、
誘導体化されてＲが例えばピロール部分に結合しているリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
３．キナーゼ阻害剤ソラフェニブ（誘導体化）であって、
誘導体化されてＲが例えばアミド部分に結合しているリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
４．キナーゼ阻害剤デサチニブ（誘導体化）であって、
誘導体化されてＲが例えばピリミジンに結合しているリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）であるもの。
５．キナーゼ阻害剤ラパチニブ（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばスルホニルメチル基の末端メチルを介して結合しているもの。
６．キナーゼ阻害剤Ｕ０９−ＣＸ−５２７９（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばアミン（アニリン）、カルボン酸またはアミンαを介してシクロプロピル基に、またはシクロプロピル基に結合しているもの。
７．Millan, et al., Design and Synthesis of Inhaled P38 Inhibitors for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, J.MED.CHEM. vol:54, pag:7797 (2011)において特定されたキナーゼ阻害剤であって、次の構造を有するキナーゼ阻害剤Ｙ１ＷおよびＹ１Ｘ（誘導体化）を含み、
ＹＩＸ（１−エチル−３−（２−｛［３−（１−メチルエチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル］スルファニル｝ベンジル）ウレア、誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばｉプロピル基を介して結合しており、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば、好ましくはｉ−プロピル基またはｔ−ブチル基のどちらかを介して結合しているもの。
８．Schenkel, et al., Discovery of Potent and Highly Selective Thienopyridine Janus Kinase 2 Inhibitors J. Med. Chem., 2011, 54 (24), pp 8440-8450において特定されたキナーゼ阻害剤であって、次の構造を有する化合物６ＴＰおよび０ＴＰ（誘導体化）を含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは-（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合しており、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは-（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばアミド部分に結合した末端メチル基を介して結合しているキナーゼ阻害剤。
９．Van Eis, et al., 「2,6-Naphthyridines as potent and selective inhibitors of the novel protein kinase C isozymes」, Biorg. Med. Chem. Lett.2011 Dec 15;21(24):7367-72において特定されたキナーゼ阻害剤であって、次の構造を有するキナーゼ阻害剤０７Ｕを含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば第二級アミンまたは末端アミノ基を介して結合しているキナーゼ阻害剤。
１０．Lountos, et al., 「Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy」, J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において特定されたキナーゼ阻害剤であって、次の構造を有するキナーゼ阻害剤ＹＣＦを含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば末端ヒドロキシル基のどちらかを介して結合しているキナーゼ阻害剤。
１１．Lountos, et al., 「Structural Characterization of Inhibitor Complexes with Checkpoint Kinase 2 (Chk2), a Drug Target for Cancer Therapy」, J.STRUCT.BIOL. vol:176, pag:292 (2011)において特定されたキナーゼ阻害剤であって、次の構造を有するキナーゼ阻害剤ＸＫ９およびＮＸＰ（誘導体化）を含み、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば末端ヒドロキシル基（ＸＫ９）またはヒドラゾン基（ＮＸＰ）を介して結合しているキナーゼ阻害剤。
１２．キナーゼ阻害剤アファチニブ（誘導体化）（Ｎ−［４−［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）アミノ］−７−［［（３Ｓ）−テトラヒドロ−３−フラニル］オキシ］−６−キナゾリニル］−４（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば脂肪族アミン基を介して結合している）。
１３．キナーゼ阻害剤ホスタマチニブ（誘導体化）（［６−（｛５−フルオロ−２−［（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）−２，２−ジメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］−１，４−オキサジン−４−イル］メチルリン酸二ナトリウム六水和物）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基を介して結合している）。
１４．キナーゼ阻害剤ゲフィチニブ（誘導体化）（Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）キナゾリン−４−アミン）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えば、メトキシ基またはエーテル基を介して結合しているもの。
１５．キナーゼ阻害剤レンバチニブ（誘導体化）（４−［３−クロロ−４−（シクロプロピルカルバモイルアミノ）フェノキシ］−７−メトキシ−キノリン−６−カルボキサミド）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばシクロプロピル基を介して結合している）。
１６．キナーゼ阻害剤バンデタニブ（誘導体化）（Ｎ−（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）−６−メトキシ−７−［（１−メチルピペリジン−４−イル）メトキシ］キナゾリン−４−アミン）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基またはヒドロキシル基を介して結合している）。
１７．キナーゼ阻害剤ベムラフェニブ（誘導体化）（プロパン−１−スルホン酸｛３−［５−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボニル］−２，４−ジフルオロ−フェニル｝−アミド）、誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばスルホニルプロピル基を介して結合している。
１８．キナーゼ阻害剤グリベック（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基としてのＲが例えばアミド基を介して、またはアニリンアミン基を介して結合しているもの。
１９．キナーゼ阻害剤パゾパニブ（誘導体化）（ＶＥＧＦＲ３阻害剤）であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分に、またはアニリンアミン基を介して結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２０．キナーゼ阻害剤ＡＴ−９２８３（誘導体化）オーロラキナーゼ阻害剤であって、
Ｒが例えばフェニル部分に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２１．キナーゼ阻害剤ＴＡＥ６８４（誘導体化）ＡＬＫ阻害剤であって、
Ｒが例えばフェニル部分に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２２．キナーゼ阻害剤ニロタニブ（誘導体化）Ａｂｌ阻害剤であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分またはアニリンアミン基に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２３．キナーゼ阻害剤ＮＶＰ−ＢＳＫ８０５（誘導体化）ＪＡＫ２阻害剤であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２４．キナーゼ阻害剤クリゾチニブ誘導体化Ａｌｋ阻害剤であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分またはジアゾール基に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２５．キナーゼ阻害剤ＪＮＪ ＦＭＳ（誘導体化）阻害剤であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２６．キナーゼ阻害剤フォレチニブ（誘導体化）Ｍｅｔ阻害剤であって、
誘導体化されてＲが例えばフェニル部分またはキノリン部分上のヒドロキシル基もしくはエーテル基に結合したリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基であるもの。
２７．アロステリックプロテインチロシンホスファターゼ阻害剤ＰＴＰ１Ｂ（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が、例えば、表示されているようにＲにおいて結合しているもの。
２８．チロシンホスファターゼのＳＨＰ−２ドメインの阻害剤（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。
２９．ＢＲＡＦ（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）／ＭＥＫの阻害剤（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。
３０．チロシンキナーゼＡＢＬの阻害剤（誘導体化）であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。
３１．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−０２７（誘導体化）ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。
３２．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９３０（誘導体化）ｃ−Ｋｉｔ／ＫＤＲ阻害剤であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。および
３３．キナーゼ阻害剤ＯＳＩ−９０６（誘導体化）ＩＧＦ１Ｒ／ＩＲ阻害剤であって、
誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばＲにおいて結合しているもの。
第Ｉ節〜第ＸＶＩＩ節に記載されている実施形態のいずれかにおいて「Ｒ」はピペラジン部分上でのリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す。
ＩＩＩ．ＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤
本明細書において使用されるＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Vassilev, et al., In vivo activation of the p53 pathway by small-molecule antagonists of MDM2, SCIENCE vol:303, pag:844-848 (2004)、およびSchneekloth, et al., Targeted intracellular protein degradation induced by a small molecule: En route to chemical proteomics, Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (2008) 5904-5908において特定されたＨＤＭ２／ＭＤＭ２阻害剤であって、以下に記載される化合物ナトリン−３、ナトリン−２、およびナトリン−１（誘導体化）、ならびにそれらの全ての誘導体および類似体を（追加的に）含む前記阻害剤。
（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基において、またはヒドロキシル基として結合している）、
（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基またはヒドロキシル基において結合している）、
（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基を介して、またはヒドロキシル基として結合している）。および
２．トランス−４−ヨード−４’−ボラニル−カルコン
（誘導体化されてリンカー基Ｌまたはリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばヒドロキシ基を介して結合している）。
ＩＶ．ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質を標的とする化合物
ある特定の実施形態では「ＰＴＭ」はブロモおよびエクストラターミナル（ＢＥＴ）タンパク質ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４に結合するリガンドであり得る。ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質標的化合物の例には、限定されないが、それらの標的と結合する以下に記載されるような化合物が含まれ、式中、「Ｒ」または「リンカー」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す。
１．Filippakopoulos et al. Selective inhibition of BET bromodomains. Nature (2010)に記載のＪＱ１。
２．Nicodeme et al. Supression of Inflammation by a Synthetic Histone Mimic. Nature (2010)、およびChung et al. Discovery and Characterization of Small Molecule Inhibitors of the BET Family Bromodomains. J. Med Chem. (2011)に記載のＩ−ＢＥＴ。
３．Hewings et al. 3,5-Dimethylisoxazoles Act as Acetyl-lysine Bromodomain Ligands. J. Med. Chem. (2011) 54 6761-6770に記載の化合物。
４．Dawson et al. Inhibition of BET Recruitment to Chromatin as an Efective Treatment for MLL-fusion Leukemia. Nature (2011)に記載のＩ−ＢＥＴ１５１。
５．カルバゾール型化合物（米国特許出願公開第２０１５／０２５６７００号）。
６．ピロロピリドン型化合物（米国特許出願公開第２０１５／０１４８３４２号）。
７．テトラヒドロキノリン型化合物（国際公開第２０１５／０７４０６４号）。
８．トリアゾロピラジン型化合物（国際公開第２０１５／０６７７７０号）。
９．ピリドン型化合物（国際公開第２０１５／０２２３３２号）。
１０．キナゾリン型化合物（国際公開第２０１５／０１５３１８号）。
１１．ジヒドロピリドピラジノン型化合物（国際公開第２０１５／０１１０８４号）。
Ｖ． ＨＤＡＣ阻害剤
ＨＤＡＣ阻害剤（誘導体化）には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Finnin, M. S. et al. Structures of Histone Deacetylase Homologue Bound to the TSA and SAHA Inhibitors. Nature 40, 188-193 (1999)に記載のもの。
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。および
２．ＰＣＴ国際公開第０２２２５７７号パンフレット（「ＤＥＡＣＥＴＹＬＡＳＥ ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ」）の式（Ｉ）によって規定される化合物（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばヒドロキシル基を介して結合しているもの）。
ＶＩ．ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤
ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ阻害剤には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Chang et al. Structural Basis for G9a-Like protein Lysine Methyltransferase Inhibition by BIX-1294. Nat. Struct. Biol. (2009) 16(3) 312に記載のもの。
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
２．Liu, F. et al Discovery of a 2,4-Diamino-7-aminoalkoxyquinazoline as a Potent and Selective Inhibitor of Histone Methyltransferase G9a. J. Med. Chem. (2009) 52(24) 7950に記載のもの。
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の潜在的な結合部位を示す）。
３．アザシチジン（誘導体化）（４−アミノ−１−β−Ｄ−リボフラノシル−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばヒドロキシ基またはアミノ基を介して結合している）。および
４．デシタビン（誘導体化）（４−アミノ−１−（２−デオキシ−ｂ−Ｄ−エリスロ−ペントフラノシル）−１，３，５−トリアジン−２（１Ｈ）−オン）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばどちらかのヒドロキシ基を介して、またはアミノ基において結合している）。
ＶＩＩ．血管新生阻害剤
血管新生阻害剤には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec;2(12):1350-8に記載される構造を有し、且つ、リンカーに結合するＧＡ−１（誘導体化）ならびにその誘導体および類似体。
２．Rodriguez-Gonzalez, et al., Targeting steroid hormone receptors for ubiquitination and degradation in breast and prostate cancer, Oncogene (2008) 27, 7201-7211に概ね記載される通りのエストラジオール（誘導体化）であって、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基に結合し得るもの。
３．Sakamoto, et al., Development of Protacs to target cancer-promoting proteins for ubiquitination and degradation, Mol Cell Proteomics 2003 Dec; 2(12):1350-8に概ね記載される構造を有し、且つ、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基に結合するＤＨＴならびにその誘導体および類似体を含むがこれらに限定されないエストラジオール、テストステロン（誘導体化）、および関連の誘導体。および
４．Sakamoto, et al., Protacs: chimeric molecules that target proteins to the Skp1-Cullin-F box complex for ubiquitination and degradation Proc Natl Acad Sci USA. 2001 Jul 17;98(15):8554-9および米国特許第７２０８１５７号明細書に概ね記載される構造を有し、且つ、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基に結合するオバリシン、フマギリン（誘導体化）、ならびにその誘導体および類似体。
ＶＩＩＩ．免疫抑制剤化合物
免疫抑制剤化合物には、限定されないが、次のものが含まれる。
１．Schneekloth, et al., Chemical Genetic Control of Protein Levels: Selective in Vivo Targeted Degradation, J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 3748-3754に概ね記載される構造を有し、且つ、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基に結合するＡＰ２１９９８（誘導体化）。
２．グルココルチコイド（例えば、ヒドロコルチゾン、プレドニゾン、プレドニソロン、およびメチルプレドニソロン）（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばヒドロキシルのいずれかに結合している）およびベクトメタゾンジプロピオネート（誘導体化されてリンカー基または−（Ｌ−ＭＬＭ）が例えばプロピオネートに結合している）。
３．メトトレキサート（誘導体化されてリンカー基または−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばどちらかの末端ヒドロキシルに結合され得る）。
４．シクロスポリン（誘導体化されてリンカー基または−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばブチル基のいずれかにおいて結合され得る）。
５．タクロリムス（ＦＫ−５０６）およびラパマイシン（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばメトキシ基のうちの１つにおいて結合され得る）。および
６．アクチノマイシン類（誘導体化されてリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基が例えばイソプロピル基のうちの１つにおいてに結合され得る）。
ＩＸ．アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）標的化合物
アリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）標的化合物には、限定されないが、次のものが含まれる。
１． アピゲニン（Lee, et al., Targeted Degradation of the Aryl Hydrocarbon Receptor by the PROTAC Approach: A Useful Chemical Genetic Tool, ChemBioChem Volume 8, Issue 17, pages 2058-2062, November 23, 2007において概ね例示されているようにリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基に結合するように誘導体化されている）。および
２．Boitano, et al., Aryl Hydrocarbon Receptor Antagonists Promote the Expansion of Human Hematopoietic Stem Cells, Science 10 September 2010: Vol. 329 no. 5997 pp. 1345-1348に記載されるＳＲ１およびＬＧＣ００６（リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）を結合するように誘導体化されている）。
Ｘ．ＲＡＦ（キナーゼ）受容体を標的とする化合物
ＰＬＸ４０３２
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
ＸＩ．ＦＫＢＰを標的とする化合物
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
ＸＩＩ．アンドロゲン受容体（ＡＲ）を標的とする化合物
１．アンドロゲン受容体のＲＵ５９０６３リガンド（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
２．アンドロゲン受容体のＳＡＲＭリガンド（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
３．アンドロゲン受容体リガンドＤＨＴ（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」は、例えば、リンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
４．ＭＤＶ３１００リガンド（誘導体化）
５．ＡＲＮ−５０９リガンド（誘導体化）
６．ヘキサヒドロベンズイソオキサゾール類
７．テトラメチルシクロブタン類
ＸＩＩＩ．エストロゲン受容体（ＥＲ）を標的とする化合物ＩＣＩ−１８２７８０
１．エストロゲン受容体リガンド
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
ＸＩＶ．甲状腺ホルモン受容体（ＴＲ）を標的とする化合物
１．甲状腺ホルモン受容体リガンド（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示し、ＭＯＭＯはメトキシメトキシ基を示す）。
ＸＶ．ＨＩＶプロテアーゼを標的とする化合物
１．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照されたい。
２．ＨＩＶプロテアーゼの阻害剤
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の潜在的な結合部位を示す）。J. Med. Chem. 2010, 53, 521-538を参照されたい。
ＸＶＩ．ＨＩＶインテグレースを標的とする化合物
１．ＨＩＶインテグレースの阻害剤（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照されたい。
２．ＨＩＶインテグレースの阻害剤（誘導体化）
３．ＨＩＶインテグレースの阻害剤アイセントレス（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。J. Med. Chem. 2010, 53, 6466を参照されたい。
ＸＶＩＩ．ＨＣＶプロテアーゼを標的とする化合物
１．ＨＣＶプロテアーゼの阻害剤（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。
ＸＶＩＩＩ．アシルプロテインチオエステラーゼ−１および−２（ＡＰＴ１およびＡＰＴ２）を標的とする化合物
１．ＡＰＴ１およびＡＰＴ２の阻害剤（誘導体化）
（誘導体化されて「Ｒ」はリンカー基Ｌまたは−（Ｌ−ＭＬＭ）基の結合部位を示す）。Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 9838 -9842を参照されたい。本明細書において別途記載されるように−（Ｌ−ＭＬＭ）がＭＬＭ基をＰＴＭ基に結合するように、Ｌは本明細書において別途記載されたリンカー基であり、ＭＬＭ基は本明細書において別途記載されている通りである。
治療組成物
本開示の追加の態様は、少なくとも１つの本明細書に記載される二官能性化合物の有効量および別途本明細書に記載される化合物のうちの全て有効量である１つ以上の混合物を薬学的に有効量の担体、添加物または賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物である。
本開示には、該当する場合は本明細書に記載される化合物の薬学的に許容可能な塩、特に、酸付加塩または塩基付加塩を含む組成物が含まれる。この態様によると有用である前述の塩基化合物の薬理学的に許容可能な酸付加塩を調製するために使用される酸は、無毒の酸付加塩、すなわち、多くの中でも、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３ナフトエート）塩］などの薬理的に許容可能なアニオンを含む塩を形成する酸である。
薬学的に許容可能な塩基付加塩も薬学的に許容可能な塩形態の本開示による化合物または誘導体を作製するために用いられ得る。もともと酸性である本化合物の薬学的に許容可能な塩基塩を調製するための試薬として使用され得る化学塩基は、そのような化合物と無毒の塩基塩を形成する塩基である。そのような無毒の塩基塩には、何よりも、アルカリ金属カチオン（例えば、カリウムおよびナトリウム）およびアルカリ土類金属カチオン（例えば、カルシウム、亜鉛、およびマグネシウム）、Ｎ−メチルグルカミン−（メグルミン）などのアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、および低級アルカノールアンモニウムおよび薬学的に許容可能な有機アミンの他の塩基塩などの薬学的に許容可能なカチオンに由来する塩基塩が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される化合物は、本開示に従うと、経口経路、非経口経路、または局所経路によって単回用量または分割用量で投与されてよい。その活性化合物の投与は連続的投与（静脈持続注入）から１日に数回の（例えば１日に４回の）経口投与まで変化してよく、それには数ある投与経路の中でも経口投与、局所投与、非経口投与、筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、経皮投与（透過性増強剤が含まれ得る）、バッカル投与、舌下投与、および坐剤投与が含まれ得る。経口投与経路からの本化合物の生物学的利用率を向上させるために腸溶性コーティング経口錠剤を使用してもよい。最も有効な剤形は選択した特定の薬剤の薬物動態学ならびに患者の疾患の重症度に依存する。鼻内投与、気管内投与、または肺内投与のためのスプレー剤、ミスト剤、またはエアロゾル剤としての本開示の化合物の投与を用いてもよい。したがって、本開示は所望により薬学的に許容可能な担体、添加物、または賦形剤と組み合わせて本明細書に記載される化合物の有効量を含む医薬組成物にも関する。本開示の化合物は即放剤形、中間放出剤形、または持続もしくは制御放出剤形で投与されてよい。持続または制御放出剤形は経口投与されることが好ましいが、坐剤および経皮または他の局所剤形でも投与される。化合物の放出を注射部位において制御する、または持続させるためにリポソーム剤形での筋肉内注射を用いてもよい。
本明細書に記載される組成物は１つ以上の薬学的に許容可能な担体を使用して従来的に製剤されてよく、制御放出製剤として投与されてもよい。これらの医薬組成物に使用され得る薬学的に許容可能な担体にはイオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、ヒト血清アルブミンなどの血清タンパク質、リン酸塩などの緩衝性物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水；硫酸プロラミン、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩などの塩または電解質；コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が含まれるが、これらに限定されない。
本明細書に記載される組成物は経口投与により、非経口投与により、吸入スプレーによる投与により、局所投与により、直腸投与により、鼻噴投与により、バッカル投与により、膣内投与により、または埋め込み式リザーバーを介して投与され得る。本明細書において使用される「非経口」という用語には皮下、静脈内、筋肉内、関節内、関節滑液嚢内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、傷害内、および頭蓋内の注射または点滴技術が含まれる。本組成物は経口投与、腹腔内投与、または静脈内投与により投与されることが好ましい。
本明細書に記載される組成物の無菌注射剤形は水性懸濁液でも油性懸濁液でもよい。これらの懸濁液は、適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を使用して当技術分野において知られている技術に従って製剤され得る。その無菌注射調製物は無毒で非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒の中の、例えば１，３−ブタンジオール中の溶液としての無菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容可能なベヒクルおよび溶媒の中でも水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム溶液が使用可能である。さらに、無菌不揮発性油が溶媒または懸濁媒体として従来的に使用される。この目的のため、合成モノまたはジ−グリセリドを含むあらゆるブランドの不揮発性油を使用してもよい。オレイン酸およびそのグリセリド誘導体などの脂肪酸は、オリーブ油またはひまし油などの天然の薬学的に許容可能な油が特にそれらのポリオキシエチル化型であるときにそうであるように、注射可能物の調製に有用である。これらの油性溶液または懸濁液はスイス薬局方または類似のアルコールなどの長鎖アルコール希釈剤または分散剤を含有してもよい。
本明細書に記載される医薬組成物は、限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤、または水剤を含むあらゆる経口的に許容可能な剤形で経口投与され得る。経口使用向けの錠剤の場合、一般的に使用される担体にはラクトースおよびコーンスターチが含まれる。ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤も一般的に添加される。カプセル剤形での経口投与ために有用な希釈剤にはラクトースおよび乾燥コーンスターチが含まれる。水性懸濁剤が経口使用に要求される場合、その活性成分は乳化剤および懸濁剤と混合される。希望に応じてある特定の甘味剤、芳香剤、または着色剤を添加してもよい。
あるいは、本明細書に記載される医薬組成物は直腸内投与向けの坐剤の形態で投与され得る。これらは、室温では固体であるが、直腸温度では液体であり、したがって、直腸内で融解してその薬品を放出する適切な非刺激性賦形剤とその薬剤を混合することにより調製され得る。そのような材料にはココアバター、蜜蝋、およびポリエチレングリコールが含まれる。
本明細書に記載される医薬組成物は局所投与されてもよい。適切な局所製剤はこれらの領域または器官の各々に向けて容易に調製される。下部腸管への局所適用は直腸坐剤製剤（上を参照）または適切な直腸投与製剤で達成され得る。局所的に許容可能な経皮パッチを使用してもよい。
局所適用のために本医薬組成物は、１つ以上の担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切な軟膏に製剤され得る。本発明の化合物の局所投与のための担体には鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、および水が含まれるが、これらに限定されない。本発明のある特定の好ましい態様において、本化合物は、患者内のステントに閉塞が起こる可能性を阻害する、または減少させるために患者に外科的に移植される予定のステント上に被覆されてよい。
あるいは、本医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体中に懸濁または溶解された活性成分を含有する適切なローションまたはクリームに製剤され得る。適切な担体には鉱物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水が含まれるが、これらに限定されない。
眼科使用のため、本医薬組成物は、ベンジルアルコニウムクロリドなどの保存料を含むか、または含まない等張性ｐＨ調節済み無菌生理食塩水中の微粒子懸濁剤として、または好ましくは等張性ｐＨ調節済み無菌生理食塩水中の水剤として製剤され得る。あるいは、眼科使用のため、本医薬組成物はワセリンなどの軟膏状に製剤され得る。
本明細書に記載される医薬組成物は鼻エアロゾルまたは吸入によって投与されてもよい。そのような組成物は医薬製剤の技術分野においてよく知られている技術に従って調製され、それらはベンジルアルコールまたは他の適切な保存料、生物学的利用率を向上させるための吸収促進剤、フルオロカーボン、および／または他の従来の可溶化剤もしくは分散剤を使用して生理食塩中の溶液として調製され得る。
単一の剤形を作製するために担体材料と混合され得る本明細書に記載される医薬組成物中の化合物の量は治療を受ける宿主および疾患、特定の投与モードに応じて変化する。好ましくは、それらの組成物は約０．０５ミリグラム〜約７５０ミリグラムの間またはそれ以上、より好ましくは約１ミリグラム〜約６００ミリグラムの間、およびさらにより好ましくは約１０ミリグラム〜約５００ミリグラムの間の活性成分を単独で、または少なくとも１つの本発明に従う他の化合物と組み合わせて含有するように製剤される必要がある。
どの特定の患者向けの特定の投与量および治療計画も、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与時間、排泄率、薬品の組合せ、および治療担当医の判断、および治療を受けている特定の疾患または病気の重症度を含む様々な因子に左右されることも理解する必要がある。
本明細書に記載される方法による化合物を使用する治療を必要とする患者または対象は、所望により薬学的に許容可能な担体または希釈剤中の本発明による化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和化合物、または多形体を含むその化合物の有効量を単独で、または本明細書において別途特定される他の公知の赤血球生成刺激剤と組み合わせてその患者（対象）に投与することにより治療され得る。
これらの化合物は、液体剤形、クリーム剤形、ゲル剤形、または固体剤形で、またはエアロゾル剤形によりあらゆる適切な経路で、例えば、経口投与により、非経口投与により、静脈内投与により、皮内投与により、皮下投与により、または経皮投与を含む局所投与により投与され得る。
本活性化合物は、治療を受ける患者に重篤な毒性効果を引き起こさずに所望の適応症の治療有効量をその患者に送達するために充分な量で薬学的に許容可能な担体または希釈剤に含まれる。本明細書において言及された病状の全てのための本活性化合物の好ましい用量は約１０ｎｇ／ｋｇ〜３００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは一日当たり０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ、より一般的には一日に受容者／患者の体重１キログラム当たり０．５〜約２５ｍｇの範囲にある。典型的な局所投与量は適切な担体中に０．０１〜５％（重量／重量）までの範囲になる。
本化合物は従来、単位剤形当たり１ｍｇ未満、１ｍｇ〜３０００ｍｇ、好ましくは５〜５００ｍｇの活性成分を含有する単位剤形を含むあらゆる適切な単位剤形で投与される。約２５〜２５０ｍｇの経口投与量が多くの場合に利用しやすい。
本活性成分は約０．００００１〜３０ｍＭ、好ましくは約０．１〜３０μＭのその活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与されることが好ましい。これは、例えば、所望により生理食塩水または水性媒体中の本活性成分の溶液または製剤の静脈内注射によるか、またはその活性成分のボーラスとして投与されて達成され得る。経口投与は活性薬剤の血漿濃度を有効にするためにも適切である。
薬品組成物中の活性化合物の濃度はその薬品の吸収、分布、不活化、および排出率、ならびに当業者に知られている他の因子によって左右される。投与量の値も緩和される症状の重症度によって変化することに留意されたい。あらゆる特定の対象にとって、個々の要求と本組成物を投与する、またはその投与を監督する専門家による判断によって経時的に特定の投与計画を調節する必要があること、および本明細書において示される濃度範囲は例示だけを目的としており、本請求の組成物の範囲または実施を限定することを意図していないことがさらに理解される必要がある。本活性成分は一度に投与されてもよく、または多数のより小さい用量に分割して様々な投与間隔で投与されてもよい。
経口組成物は概ね不活性希釈剤または食用担体を含むことになる。それらはゼラチンカプセルに封入されても錠剤に圧縮されてもよい。経口治療投与の目的のため、本活性化合物またはそのプロドラッグ誘導体を賦形剤と混合し、錠剤、トローチ剤、またはカプセル剤の形態で使用することができる。薬学的に適合可能な結合剤および／またはアジュバント材を本組成物の一部として含めることができる。
その錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は次の成分、または類似の性質を持つ化合物のうちのいずれかを含有することができる：ミクロクリスタリンセルロース、トラガカントガム、またはゼラチンなどの結合剤；デンプンまたはラクトースなどの賦形剤；アルギン酸、プリモゲル、またはコーンスターチなどの分散剤；ステアリン酸マグネシウムまたはステローテなどの滑沢剤；コロイド状二酸化ケイ素などの滑剤；ショ糖またはサッカリンなどの甘味剤；またはペパーミント、サリチル酸メチル、またはオレンジ香料などの芳香剤。投薬単位剤形がカプセルであるとき、それは上記の種類の物質に加えて脂肪油などの液体担体を含有することができる。さらに、投薬単位剤形はその投薬単位の物理的形態を改変する様々な他の材料、例えば、糖衣、シェラック、または腸溶剤を含有することができる。
本活性化合物または薬学的に許容可能なその塩はエリキシル剤、懸濁剤、シロップ剤、ウェハー剤、チューインガム剤などの成分として投与され得る。シロップ剤は本活性化合物に加えて甘味剤としてのショ糖およびある特定の保存料、色素、および着色剤と芳香剤を含有してよい。
本活性化合物または薬学的に許容可能なその塩は、何よりもＥＰＯおよびダルベポエチンαを含むエリスロポエチン刺激剤などの所望の作用を損なうことが無い他の活性物質と、または所望の作用を追加する材料と混合されてもよい。本発明のある特定の好ましい態様において、１つ以上の本発明による化合物が本明細書において別途記載されるようにエリスロポエチン刺激剤または抗生物質を含む創傷治癒剤などの別の生体活性剤と共投与される。
非経口適用、皮内適用、皮下適用、または局所適用のために使用される水剤または懸濁剤は次の成分を含むことができる：注射用水、生理食塩水溶液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒などの無菌希釈剤；ベンジルアルコールまたはメチルパラベンなどの抗細菌剤；アスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリウムなどの抗酸化剤；エチレンジアミンテトラ酢酸などのキレート剤；酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩などの緩衝剤、および塩化ナトリウムまたはブドウ糖などの等張性調節剤。非経口調製物はガラス製またはプラスチック製のアンプル、使い捨て注射器、または複数投与用バイアルに封入され得る。
静脈内投与される場合、好ましい担体は生理食塩水またはリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）である。
１つの実施形態では本活性化合物は、移植物およびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出製剤など、体からの急速な排出からその化合物を守る担体と共に調製される。エチレンビニル酢酸、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステル、およびポリ乳酸などの生物分解性生体適合性高分子を使用することができる。そのような製剤の調製方法は当業者に明らかになる。
リポソーム懸濁系も薬学的に許容可能な担体であり得る。これらは当業者に知られている方法に従って、例えば、米国特許第４５２２８１１号明細書（その全体が参照により本明細書に援用される）に記載されるように調製され得る。例えば、リポソーム製剤は、適切な脂質（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリン、およびコレステロールなど）を無機溶媒に溶解し、次にその無機溶媒を蒸発させ、容器の表面に乾燥した脂質の薄膜を残すことにより調製され得る。次に本活性化合物の水性溶液をその容器に導入する。次にその容器を手でぐるぐる回してその容器の側面から脂質材料を解放し、脂質凝集物を分散し、それによりリポソーム懸濁系を形成する。
治療方法
追加の態様において、本明細書は、本明細書に記載される化合物またはその塩形態の有効量と薬学的に許容可能な担体を含む治療組成物を提供する。それらの治療組成物は患者または対象、例えば、ヒトなどの動物においてタンパク質分解を調節し、その分解タンパク質を介して調節される疾患状態または病状の治療または改善のために使用可能である。
「治療する」、「治療すること」、および「治療」等の用語は、本明細書において使用される場合、本化合物が結合するタンパク質を介して調節されるあらゆる疾患状態または病状の治療を含む、本化合物を投与する場合があるその利益を患者に与えるあらゆる活動を指す。本発明による化合物を使用して治療される場合がある癌を含む疾患状態または病状は本明細書において上で示されている。
本明細書は疾患、例えば、癌の治療または改善のために目的のタンパク質の分解を達成するための本明細書に記載される治療組成物を提供する。ある特定の追加の実施形態ではその疾患は多発性骨髄腫である。したがって、別の態様において、本明細書は細胞中の標的タンパク質をユビキチン化／分解する方法を提供する。ある特定の実施形態ではその方法は、本明細書における別段の記載のようにリンカー部分を介して連結されていることが好ましいＭＬＭとＰＴＭを例えば備える本明細書に記載される二官能性化合物を投与することを含み、その化合物ではそのＭＬＭがそのＰＴＭに結合しており、その方法ではそのＭＬＭがユビキチン経路タンパク質（例えば、ユビキチンリガーゼ、好ましくはＥ３ユビキチンリガーゼ、例えば、セレブロンなど）を認識し、そのユビキチンリガーゼの近傍に標的タンパク質が配置されるとその標的タンパク質の分解が生じるようにそのＰＴＭが標的タンパク質を認識し、それによりその標的タンパク質が分解され、その効果が阻害され、タンパク質レベルが制御される。本発明によって加えられるタンパク質レベルの制御により疾患状態または病状が治療され、その疾患状態または病状は細胞、例えば患者の細胞中の標的タンパク質のレベル低下によりそのタンパク質を介して調節される。ある特定の実施形態ではその方法は、所望により薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはそれらの組合せを含む本明細書に記載される化合物の有効量を投与することを含む。
追加の実施形態では本明細書は、対象または患者、例えば、ヒトなどの動物において疾患、障害またはその症状を治療または改善するための方法であって、本明細書に記載される化合物またはその塩形態の有効量、例えば、治療有効量と薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、別の生体活性剤、またはそれらの組合せを含み、その対象の疾患または障害またはその症状を治療または改善するために有効である組成物を、それを必要とする前記対象に投与することを含む前記方法を提供する。
別の態様において、本明細書は本発明による化合物を使用した生体系における目的のタンパク質の分解の効果を特定するための方法を提供する。
別の実施形態では本発明は、タンパク質を介して調節され、そのタンパク質の分解によって治療効果が治療を必要とするヒト患者に生じる疾患状態または病状について治療するための方法であって、本発明の化合物の有効量を所望により別の生体活性剤と組み合わせて必要な患者に投与することを含む前記方法に関する。その疾患状態または病状はウイルス、細菌、真菌、原生動物、または他の微生物などの微生物因子または他の外来性因子によって引き起こされる疾患であり得、または疾患状態および／または病状につながるタンパク質の過剰発現によって引き起こされる疾患状態であり得る。
「疾患状態または病状」という用語は、タンパク質の異常調節（すなわち、患者において発現されるタンパク質の量が増加している）が起きており、且つ、患者での１つ以上のタンパク質の分解により必要とする患者に有益な治療または症状からの解放を与えることができるあらゆる疾患状態または病状を説明するために使用される。ある特定の例ではその疾患状態または病状は治癒可能である。
本発明による化合物を使用して治療され得る病状の疾患状態には、例えば、喘息、多発性硬化症などの自己免疫疾患、様々な癌、繊毛関連疾患、口蓋裂、糖尿病、心臓病、高血圧、炎症性腸疾患、知的障害、気分障害、肥満、屈折異常症、不稔、エンジェルマン症候群、カナバン病、セリアック病、シャルコー・マリー・トゥース病、嚢胞性線維症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ヘモクロマトーシス、血友病、クラインフェルター症候群、神経線維腫症、フェニルケトン尿症、多発性嚢胞腎（ＰＫＤ１）または４（ＰＫＤ２）、プラダー・ウィリ症候群、鎌状赤血球症、テイ・サックス病、ターナー症候群が含まれる。
本発明による化合物を使用して治療され得るその他の疾患状態または病状にはアルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ルー・ゲーリッグ病）、神経性無食欲症、不安障害、アテローム性動脈硬化症、注意欠陥多動性障害、自閉症、双極性障害、慢性疲労症候群、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、冠動脈疾患、認知症、鬱、１型糖尿病、２型糖尿病、てんかん、ギラン・バレー症候群、過敏性腸症候群、狼瘡、メタボリックシンドローム、多発性硬化症、心筋梗塞、肥満、強迫性障害、パニック障害、パーキンソン病、乾癬、リウマチ性関節炎、サルコイドーシス、精神分裂病、脳卒中、閉塞性血栓性血管炎、トゥレット症候群、脈管炎が含まれる。
本発明による化合物によって治療され得るさらに追加の疾患状態または病状には、何よりも、無セルロプラスミン血症、軟骨無発生症２型、軟骨発育不全症、尖頭症、２型ゴーシェ病、急性間欠性ポルフィリア、カナバン病、大腸腺腫性ポリポーシス、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アデニロコハク酸リアーゼ欠損症、副腎性器症候群、副腎白質ジストロフィー、ＡＬＡ−Ｄポルフィリン症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アルカプトン尿症、アレキサンダー病、アルカプトン尿性組織褐変症、α１−アンチトリプシン欠乏症、α−１プロテイナーゼインヒビトー、肺気腫、筋萎縮性側索硬化症アルストレム症候群、アレキサンダー病、エナメル質形成不全症、ＡＬＡ脱水酵素欠損症、アンダーソン・ファブリー病、アンドロゲン不感性症候群、びまん性体幹被角血管腫性貧血、網膜血管腫症（フォン・ヒッペル・リンドウ病）アペール症候群、クモ状指趾症（マルファン症候群）、スティックラー症候群、先天性多発性関節弛緩症（エーラス・ダンロス症候群関節弛緩型）毛細血管拡張性運動失調症、レット症候群、原発性肺高血圧、サンドホフ病、神経線維腫症２型、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、地中海熱、家族性、ベンジャミン症候群、ベータサラセミア、両側性聴神経腫瘍（神経線維腫症２型）、第Ｖ因子ライデン栓友病、ブロッホ・サルツバーガー症候群（色素失調症）、ブルーム症候群、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、ボンネヴィー・ウルリッヒ症候群（ターナー症候群）、ボンネビル病（結節性硬化症）、プリオン病、バート・ホッグ・デュベ症候群、脆弱骨病（骨形成不全症）、幅広母指／母趾症候群（ルビンシュタイン・テイビ症候群）、青銅色糖尿病／青銅色肝硬変（ヘモクロマトーシス）、球脊髄性筋萎縮症（ケネディ病）、ビュルガー・グリュッツ症候群（リポタンパク質リパーゼ欠損症）、ＣＧＤ慢性肉芽腫症、屈曲肢異形成症、ビオチナーゼ欠損症、心筋症（ヌーナン症候群）、猫鳴き症、ＣＡＶＤ（先天性輸精管欠損）、カイラー心臓顔面症候群（ＣＢＡＶＤ）、ＣＥＰ（先天性造血性ポルフィリン症）、嚢胞性線維症、先天性甲状腺機能低下症、軟骨形成異常症症候群（軟骨発育不全症）、常染色体優性耳脊椎巨大骨端異形成症、レッシュ・ナイハン症候群、ガラクトース血症、エーラス・ダンロス症候群、致死性骨異形成症、コフィン・ローリー症候群、コケイン症候群、（家族性腺腫性ポリポーシス）、先天性造血性ポルフィリン症、先天性心臓疾患、メトヘモグロビン血症／先天性メトヘモグロビン血症、軟骨発育不全症、Ｘ連鎖鉄芽球性貧血、結合組織病、円錐動脈幹異常顔貌症候群、クーリー貧血症（ベータサラセミア）、銅蓄積病（ウィルソン病）、銅輸送病（メンケス病）、遺伝性コプロポルフィリン症、カウデン症候群、頭蓋顔面関節異常症（クルーゾン症候群）、クロイツフェルト・ヤコブ病（プリオン病）、コケイン症候群、カウデン症候群、クルシュマン・バッテン・スタイナート症候群（筋強直性ジストロフィー）、ベーレ・スティーブンソン脳回状頭皮症候群、原発性高シュウ酸尿症、脊椎骨端骨幹端異形成症（ストラドウィック型）、デュシェンヌ型およびベッカー型（ＤＢＭＤ）の筋ジストロフィー、アッシャー症候群、ド・グルーシー症候群とデジェリン・ソッタス症候群を含む神経変性疾患、発達障害、遠位型脊髄性筋萎縮症Ｖ型、アンドロゲン不感性症候群、びまん性グロボイドボディ性硬化症（クラッベ病）、ディ・ジョージ症候群、ジヒドロテストステロン受容体欠損症、アンドロゲン不感性症候群、ダウン症、小人症、赤血球産生性プロトポルフィリン症エリスロイド５−アミノレブリン合成酵素欠損症、赤血球産生性ポルフィリン症、赤血球産生性プロトポルフィリン症、赤血球産生性ウロポルフィリン症、フリードライヒ運動失調症、、家族性発作性多漿膜炎、晩発性皮膚ポルフィリン症、家族性圧脆弱性ニューロパチー、原発性肺高血圧（ＰＰＨ）、膵臓線維性嚢胞、脆弱Ｘ症候群、ガラクトース血症、遺伝的脳障害、巨細胞肝炎（新生児ヘモクロマトーシス）、グレンブラット・ストランドベルク症候群（弾力繊維性仮性黄色腫）、グンター病（先天性造血性ポルフィリン症）、ヘモクロマトーシス、ハルグレン症候群、鎌状赤血球貧血、血友病、肝骨髄性ポルフィリン症（ＨＥＰ）、ヒッペル・リンドウ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、ハンチントン病、ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群（早老症）、アンドロゲン過多症、低軟骨形成症、低色素性貧血、Ｘ連鎖重症複合免疫不全を含む免疫系障害、インスリー・アストリー症候群、ジャクソン・ワイス症候群、ジュベール症候群、レッシュ・ナイハン症候群、ジャクソン・ワイス症候群、高シュウ酸尿症を含む腎臓病、クラインフェルター症候群、クニースト骨異形成症、ラクナ梗塞型認知症、ランガー・サルディーノ軟骨無形性症、毛細血管拡張性運動失調症、リンチ症候群、リシルヒドロキシラーゼ欠損症、マチャド・ジョゼフ病、クニースト骨異形成症を含む代謝障害、マルファン症候群、運動障害、モワット・ウィルソン症候群、嚢胞性線維症、ミュンケ（Ｍｕｅｎｋｅ）症候群、多発性神経線維腫症、ナンス・インスリー症候群、ナンス・スウィーニー軟骨異形成症、ニーマン・ピック病、ノアック（Ｎｏａｃｋ）症候群（ファイファー症候群）、オスラー・ウェーバー・ランデュ病、ポイツ・ジェガーズ症候群、多発性嚢胞腎、多骨性線維性骨異形成症（マッキューン・オルブライト症候群）、ポイツ・ジェガーズ症候群、プラダー・ラブハート・ウィリ症候群、ヘモクロマトーシス、原発性高尿酸血症候群（レッシュ・ナイハン症候群）、原発性肺高血圧、原発性老年期変性性認知症、プリオン病、早老症（ハッチソン・ギルフォード早期老化症候群）、慢性遺伝性（ハンチントン）進行性舞踏病（ハンチントン病）、進行性筋萎縮症、脊髄性筋萎縮症、プロピオン酸血症、プロトポルフィリン症、近位型筋強直性ジストロフィー、肺動脈性肺高血圧症、ＰＸＥ（弾力繊維性仮性黄色腫）、Ｒｂ（網膜芽細胞腫）、レックリングハウゼン病（神経線維腫症１型）、再発性多漿膜炎、網膜疾患、網膜芽細胞腫、レット症候群、３型ＲＦＡＬＳ、リッカー（Ｒｉｃｋｅｒ）症候群、ライリー・デイ症候群、ルシー・レヴィー症候群、発育遅延と黒色表皮症を伴う重度軟骨発育不全症（ＳＡＤＤＡＮ）、リ・フラウメニ症候群とそれによる乳房肉腫、白血病、および副腎（ＳＢＬＡ）症候群、結節性硬化症（結節性硬化症）、ＳＤＡＴ、先天性ＳＥＤ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、ＳＥＤｃ（先天性脊椎骨端異形成症）、ストラドウィック型ＳＥＭＤ（脊椎骨端骨幹端異形成症、ストラドウィック型）、シュプリンツェン症候群、皮膚色素障害、スミス・レムリ・オピッツ症候群、南アフリカ遺伝性ポルフィリン症（異型ポルフィリン症）、乳児発症上行性遺伝性痙性麻痺、会話音声障害、スフィンゴリピドーシス、テイ・サックス病、脊髄小脳失調症、スティックラー症候群、脳卒中、アンドロゲン不感性症候群、テトラヒドロビオプテリン欠乏症、ベータサラセミア、甲状腺疾患、ソーセージ様ニューロパチー（遺伝性圧脆弱性ニューロパチー）、トーチャー・コリンズ症候群、トリプルＸ症候群（トリプルＸ症候群）、２１番染色体トリソミー（ダウン症）、Ｘ染色体トリソミー、ＶＨＬ症候群（フォン・ヒッペル・リンドウ病）、視力障害（アルストレム症候群）、フロリク病、ワールデンブルグ症候群、ワールブルグ・ショー・フレデリウス症候群、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群、ウォルフ・ヒルシュホーン症候群、ウォルフ周期性疾患、ワイゼンバッハー・ツヴァイミュラー症候群および色素性乾皮症が含まれる。
「新形成」または「癌」という用語は、新生物、すなわち、細胞増殖によって通常よりも急速に成長することが多く、且つ、新たな増殖を開始させた刺激が停止した後にも成長し続ける異常な組織を形成し、増殖させることになる病理過程を指すために本明細書を通して使用される。悪性新生物は構造的構成と機能についての正常組織との調整を部分的、または完全に欠いており、大半が周囲の組織に浸潤し、幾つかの部位に転移し、そして除去の試みの後に再発し、且つ、適切に治療されない限り患者を殺す可能性がある。本明細書において使用される場合、新形成という用語は全ての癌疾患状態を説明するために使用され、その用語は悪性造血性腫瘍、腹水腫瘍、および固形腫瘍と関連する病理過程を内包または包含する。単独で、または少なくとも１つの追加の抗癌剤と組み合わせて本化合物によって治療され得る例となる癌には扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頚部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、白血病、良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、良性および悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚部癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍および奇形癌腫が挙げられる。本発明による化合物を使用して治療され得るその他の癌には、例えば、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬが含まれる。
「生体活性剤」という用語は、本発明の化合物の使用目的である意図された治療、抑制、および／または防止／予防の達成を支援する生物活性を有する薬剤としてその化合物と併用される本発明の化合物以外の薬剤を説明するために使用される。本明細書において使用される好ましい生体活性剤には本化合物の使用目的または投与目的である薬理学的活性と類似のものを有する薬剤が含まれ、例えば、抗癌剤、抗ウイルス剤が含まれ、特に抗ＨＩＶ剤および抗ＨＣＶ剤、抗微生物剤、抗真菌剤等が含まれる。
「抗癌剤」という用語は癌治療のために本発明による二官能性化合物に組み込まれる、または同化合物と組み合わせられる場合がある抗癌剤を説明するために使用される。これらの薬剤には、例えば、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾因子、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、フォーカル・アドヒージョンキナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８）；３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド酢酸、パモ酸トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロール酢酸、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサミン酸サブエロイルアナリド、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、非クレモフォール含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα、およびそれらの混合物が含まれる。
「抗ＨＩＶ薬剤」という用語には何よりも、例えば、ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（ＮＲＴＩ）、他の非ヌクレオシドリバーストランスクリプターゼ阻害剤（すなわち、本発明を代表しない薬剤）、プロテアーゼ阻害剤、融合阻害剤が含まれ、それらのうちの例となる化合物は、例えば、３ＴＣ（ラミブジン）、ＡＺＴ（ジドブジン）、（−）−ＦＴＣ、ｄｄＩ（ジダノシン）、ｄｄＣ（ザルシタビン）、アバカビル（ＡＢＣ）、テノホビル（ＰＭＰＡ）、Ｄ−Ｄ４ＦＣ（リバーセット）、Ｄ４Ｔ（スタブジン）、ラシビル、Ｌ−ＦｄｄＣ、Ｌ−ＦＤ４Ｃ、ＮＶＰ（ネビラピン）、ＤＬＶ（デラビルジン）、ＥＦＶ（エファビレンツ）、ＳＱＶＭ（メシル酸サクイナビル）、ＲＴＶ（リトナビル）、ＩＤＶ（インジナビル）、ＳＱＶ（サクイナビル）、ＮＦＶ（ネルフィナビル）、ＡＰＶ（アンプレナビル）、ＬＰＶ（ロピナビル）、Ｔ２０のような融合阻害剤、何よりも、ヒューゼオン（ｆｕｓｅｏｎ）、およびそれらの混合物を含み、現在治験中または開発中である抗ＨＩＶ化合物を含む。
本発明による化合物との共投与に使用され得る他の抗ＨＩＶ薬には、例えば、何よりも、ネビラピン（ＢＩ−Ｒ６−５８７）、デラビルジン（Ｕ−９０１５２Ｓ／Ｔ）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＵＣ−７８１（Ｎ−［４−クロロ−３−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）フェニル］−２メチル３−フランカルボチアミド）、エントラビリン（ＴＭＣ１２５）、トロビルジン（Ｌｙ３０００４６．ＨＣｌ）、ＭＫＣ−４４２（エミビリン、コアクチノン）、ＨＩ−２３６、ＨＩ−２４０、ＨＩ−２８０、ＨＩ−２８１、リルピビリン（ＴＭＣ−２７８）、ＭＳＣ−１２７、ＨＢＹ０９７、ＤＭＰ２６６、バイカリン（ＴＪＮ−１５１）、ＡＤＡＭ−ＩＩ（メチル３’，３’−ジクロロ−４’，４”−ジメトキシ−５’，５”−ビス（メトキシカルボニル）−６，６−ジフェニルヘキサノエート）、メチル３−ブロモ−５−（１−５−ブロモ−４−メトキシ−３−（メトキシカルボニル）フェニル）ヘプト−１−エニル）−２−メトキシベンゾエート（アルケニルジアリールメタン類似体、Ａｄａｍ類似体）、（５−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）−２’−インドールカルボキサミド）、ＡＡＰ−ＢＨＡＰ（Ｕ−１０４４８９またはＰＮＵ−１０４４８９）、カプラビリン（ＡＧ−１５４９、Ｓ−１１５３）、アテビルジン（Ｕ−８７２０１Ｅ）、アウリントリカルボン酸（ＳＤ−０９５３４５）、１−［（６−シアノ−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［５−［［Ｎ−（メチル）メチルスルホニルアミノ］−２−インドリルカルボニル−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［３−（エチルアミノ）−２−［ピリジニル］−４−［（５−ヒドロキシ−２−インドリル）カルボニル］ピペラジン、１−［（６−ホルミル−２−インドリル）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、１−［［５−（メチルスルホニルオキシ）−２−インドイルイ）カルボニル］−４−［３−（イソプロピルアミノ）−２−ピリジニル］ピペラジン、Ｕ８８２０４Ｅ、ビス（２−ニトロフェニル）スルホン（ＮＳＣ６３３００１）、カラノリドＡ（ＮＳＣ６７５４５１）、カラノリドＢ、６−ベンジル−５−メチル−２−（シクロヘキシルオキシ）ピリミジン−４−オン（ＤＡＢＯ−５４６）、ＤＰＣ９６１、Ｅ−ＥＢＵ、Ｅ−ＥＢＵ−ｄｍ、Ｅ−ＥＰＳｅＵ、Ｅ−ＥＰＵ、ホスカルネット（ホスカビル）、ＨＥＰＴ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｍ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（３−メチルフェニル）チオ）チミン）、ＨＥＰＴ−Ｓ（１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−６−（フェニルチオ）−２−チオチミン）、イノフィラムＰ、Ｌ−７３７，１２６、ミケラミンＡ（ＮＳＣ６５０８９８）、ミケラミンＢ（ＮＳＣ６４９３２４）、ミケラミンＦ、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−［（２−ヒドロキシエトキシ）メチル］−５−イソプロピルウラシル、６−（３，５−ジメチルベンジル）−１−（エチオキシメチル）−５−イソプロピルウラシル、ＮＰＰＳ、Ｅ−ＢＰＴＵ（ＮＳＣ６４８４００）、オルチプラズ（４−メチル−５−（ピラジニル）−３Ｈ−１，２−ジチオール−３−チオン）、Ｎ−｛２−（２−クロロ−６−フルオロフェネチル］−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＰＥＴＴ Ｃｌ、Ｆ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴ誘導体）、Ｎ−｛２−（２，６−ジフルオロフェネチル］−Ｎ’−［２−（５−メチルピリジル）］チオウレア｛ＰＥＴＴピリジル誘導体）、Ｎ−［２−（３−フルオロフラニル）エチル］−Ｎ’−［２−（５−クロロピリジル）］チオウレア、Ｎ−［２−（２−フルオロ−６−エトキシフェネチル）］−Ｎ’−［２−（５−ブロモピリジル）］チオウレア、Ｎ−（２−フェネチル）−Ｎ’−（２−チアゾリル）チオウレア（ＬＹ−７３４９７）、Ｌ−６９７，６３９、Ｌ−６９７，５９３、Ｌ−６９７，６６１，３−［２−（４，７−ジフルオロベンゾオキサゾール−２−イル）エチル｝−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン（２−ピリジノン誘導体）、３−［［（２−メトキシ−５，６−ジメチル−３−ピリジル）メチル］アミン］−５−エチル−６−メチル（ピプリジン−２（１Ｈ）−チオン、Ｒ８２１５０、Ｒ８２９１３、Ｒ８７２３２、Ｒ８８７０３、Ｒ８９４３９（ロビリド）、Ｒ９０３８５、Ｓ−２７２０、スラミンナトリウム、ＴＢＺ（チアゾロベンズイミダゾール、ＮＳＣ６２５４８７）、チアゾロイソインドール−５−オン、（＋）（Ｒ）−９ｂ−（３，５−ジメチルフェニル−２，３−ジヒドロチアゾロ［２，３−ａ］イソインドール−５（９ｂＨ）−オン、チビラピン（Ｒ８６１８３）、ＵＣ−３８およびＵＣ−８４からなる群より選択され得る他のＮＮＲＴＩ類（すなわち、本発明のＮＮＲＴＩ類以外）が含まれる。
「薬学的に許容可能な塩」という用語は、該当する場合は、本明細書に記載される化合物のうちの１つ以上の塩形態であって、それらの化合物の溶解および生物学的利用率を向上するために患者の胃腸管の胃酸中でその化合物の溶解性を高めるように提供されるものを説明するために本明細書を通して使用される。薬学的に許容可能な塩には薬学的に許容可能な無機または有機の塩基および酸に由来する塩が該当する場合に含まれる。適切な塩には、製薬分野においてよく知られている多数の酸および塩基の中でもカリウムおよびナトリウムなどのアルカリ金属に由来する塩、カルシウム、マグネシウムおよびアンモニウム塩などのアルカリ土類金属に由来する塩が含まれる。ナトリウム塩およびカリウム塩は本発明によるホスフェートの中和塩として特に好ましい。
「薬学的に許容可能な誘導体」という用語は、患者に投与されると本化合物または本化合物の活性代謝物を直接的または間接的に提供するあらゆる薬学的に許容可能なプロドラッグ形態（エステル、アミド、他のプロドラッググループなど）を説明するために本明細書を通して使用される。
以下の構造体はＢＥＴ（ブロモドメインおよびエクストラターミナルドメイン）のリガンドである。これらのリガンドは標的タンパク質を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用する本発明を実証するための単なる例として使用され、決して本発明を限定するものではない。以下の例となる構造体では標的タンパク質はＢＲＤ２（ＢＲＤ２、ＢＲＤ３およびＢＲＤ４）である。ある特定の実施形態ではＰＴＭは次のものからなる群より選択され：
式中、「＊」はリンカー接続点のうちの１つを表す。
以下のものはアンドロゲン受容体リガンドの例である。これらのリガンドは標的タンパク質を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用する本発明を実証するための単なる例として使用され、決して本発明を限定するものではない。特定の実施形態ではＰＴＭは次のものからなる群より選択され：
式中、「＊」はリンカー接続点のうちの１つを表す。
以下のものはＥＺＨ２リガンドの例である。これらのリガンドは標的タンパク質を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用する本発明を実証するための単なる例として使用され、決して本発明を限定するものではない。特定の実施形態ではＰＴＭは次のものからなる群より選択され：
式中、「＊」はリンカー接続点のうちの１つを表す。
以下のものはＪＮＫリガンドの例である。これらのリガンドは標的タンパク質を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用する本発明を実証するための単なる例として使用され、決して本発明を限定するものではない。特定の実施形態ではＰＴＭは次のものからなる群より選択され：
式中、「＊」はリンカー接続点のうちの１つを表す。
以下のものはＢＲＤおよびアンドロゲン受容体を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用するＭＤＭ２リガンド由来キメラ分子の例であり、決して本発明を限定するものではない。ある実施形態ではそのキメラ分子は次のものからなる群より選択される。
以下のものはＭＤＭ２を分解するためにＶＨＬ Ｅ３リガーゼを使用するＭＤＭ２リガンド由来キメラ分子の例であり、それによって本明細書に記載される式（Ｂ）の例が提供される。したがって、ある特定の実施形態では本明細書は次のものからなる群より選択される二官能性分子を提供する。
以下のものはアンドロゲン受容体を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用するＭＤＭ２リガンド由来キメラ分子の例である。ある実施形態ではそのキメラ分子は次のものからなる群より選択される。
以下のものはＥＺＨ２を分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用するＭＤＭ２リガンド由来キメラ分子の例である。したがって、ある特定の追加の実施形態では本明細書は次のものからなる群より選択される二官能性分子を提供する。
以下のものはＪＮＫを分解するためにＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼを使用するＭＤＭ２リガンド由来キメラ分子の例である。したがって、ある特定の追加の実施形態では本明細書は次のものからなる群より選択される二官能性分子を提供する。
ある特定の態様において、本明細書は本明細書において記載または例示されたような少なくとも１種類の化合物の有効量と薬学的に許容可能な賦形剤を含む組成物、例えば、医薬組成物または治療組成物を提供する。
合成法
本文書において特許請求される化合物は、有機化学の技術分野において知られている合成方法を用いて合成され得る。以下の例は特許請求される化合物の代表例である。本文書において開示される全てのＭＤＭ２リガンド由来ＰＲＯＴＡＣはＬＣ／ＭＳによって純度を分析され、全ての最終化合物が９５％より高い純度を有した。
実施例１：Ａ１８７６の合成
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１４−［２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミド］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメートの合成
１００ｍＬの丸底フラスコに２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］酢酸（７０．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．００等量；以下の文献に記載されている通りに対応するカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルより調製、Ｃｈｅｍ．＆Ｂｉｏ．２０１５，２２，７５５−７６３；ＰＮＡＳ ２０１６，Ｊｕｎｅ ６）、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメート（５９．０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（８０．０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍＬ、３．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）を投入した。それにより生じた溶液を室温で１．０時間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン／メタノール（１０／１）で溶出した。これにより１６０ｍｇ（粗製物）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−［２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミド］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメートが無色の油として生じた。
ステップ２：Ｎ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）−２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミドの合成
窒素不活性大気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−［２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミド］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、１．００等量）、塩化水素／ジオキサン（１０．０ｍＬ）を投入した。それにより生じた溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより１５０．０ｍｇ（粗製物）のＮ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）−２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミドが白色の固形物として生じた。
ステップ３：３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛４‐［（１４‐｛２‐［（９Ｓ）‐７‐（４‐クロロフェニル）‐４，５，１３‐トリメチル‐３‐チア‐１，８，１１，１２‐テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ‐２（６），４，７，１０，１２‐ペンタエン‐９‐イル］アセトアミド｝‐３，６，９，１２‐テトラオキサテトラデカン‐１‐イル）カルバモイル］‐２‐メトキシフェニル｝‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド （Ａ１８７６）
窒素不活性大気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコにＮ−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）−２−［（９Ｓ）−７−（４−クロロフェニル）−４，５，１３−トリメチル−３−チア−１，８，１１，１２−テトラアザトリシクロ［８．３．０．０＾［２，６］］トリデカ−２（６），４，７，１０，１２−ペンタエン−９−イル］アセトアミド（９３．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００等量）、４−［（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−アミド］−３−メトキシ安息香酸のラセミ体（８０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００等量；次の文献の方法に従って調製、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５９７９）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸（６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、３．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．０ｍＬ）を投入した。それにより生じた溶液を室温で１．０時間にわたって撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈した。その混合物を酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を混合した。その粗生成物を分取ＨＰＬＣ（移動相：水（１０ｍｍｏｌ／ＬのＮＨ４ＨＣＯ３）およびＣＨ３ＣＮ、６分間、ＵＶ検出機を２２０ｎｍで）によって精製し、それにより１０．７ｍｇ（６％）のＡ１８７６が白色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.35-8.20 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1 H), 7.55-7.30 (m, 9 H), 7.29-7.12 (m, 2 H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.68-4.58 (m, 2 H), 4.18- 3.99 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.54 (m, 18 H), 3.52-3.40 (m, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.62-1.50 (m, 4 H), 1.30-1.25 (m, 2 H), 0.98 (s, 9 H); LC-MSによるC60H66Cl3F2N9O8Sについての計算値：(m/z) 1216.38、実測値：1216, 1218 [MH+, Cl35および Cl37], tR = 2.49 (3.5分間の運転).
実施例２：Ａ１８９３およびＡ１８９４の調製
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛４‐［（１４‐｛２‐［（９Ｓ）‐７‐（４‐クロロフェニル）‐４，５，１３‐トリメチル‐３‐チア‐１，８，１１，１２‐テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ‐２（６），４，７，１０，１２‐ペンタエン‐９‐イル］アセトアミド｝‐３，６，９，１２‐テトラオキサテトラデカン‐１‐イル）カルバモイル］‐２‐メトキシフェニル｝‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐
ジメチルプロピル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１８９３）および（２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐Ｎ‐｛４‐［（１４‐｛２‐［（９Ｓ）‐７‐（４‐クロロフェニル）‐４，５，１３‐トリメチル‐３‐チア‐１，８，１１，１２‐テトラアザトリシクロ［８．３．０．０２，６］トリデカ‐２（６），４，７，１０，１２‐ペンタエン‐９‐イル］アセトアミド｝‐３，６，９，１２‐テトラオキサテトラデカン‐１‐イル）カルバモイル］‐２‐メトキシフェニル｝‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１８９４）の調製
キラルカラムを使用する分取ＬＣによってＡ１８７６を分離して２つの分画をＡ１８９３およびＡ１８９４として提供した。
分画１：1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.35-8.27 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1 H), 7.55-7.30 (m, 9 H), 7.29-7.12 (m, 2 H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.68-4.58 (m, 2 H), 4.18- 3.99 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.54 (m, 18 H), 3.52-3.40 (m, 3 H), 3.30-3.25 (m, 1 H), 2.73 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 1.62-1.50 (m, 4 H), 1.30-1.25 (m, 1 H), 0.98 (s, 9 H); LCによるC60H66Cl3F2N9O8Sの計算値： (m/z) 1216.38、実測値：1216, 1218 [MH+, Cl35およびCl37], tR = 1.96分（２．９分間の運転）.
分画２：1H NMR (300 MHz, CD3OD):δ8.35-8.27 (m, 1H), 7.80-7.70 (m, 1 H), 7.55-7.30 (m, 9 H), 7.29-7.12 (m, 2 H), 4.80-4.70 (m, 1 H), 4.68-4.58 (m, 2 H), 4.18- 3.99 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.71-3.54 (m, 18 H), 3.52-3.40 (m, 3 H), 2.73-2.60 (m, 4 H), 2.45 (s, 3 H), 1.62-1.50 (m, 4 H), 1.30-1.25 (m, 1 H), 0.98 (s, 9 H); LC-MSによるC60H66Cl3F2N9O8Sの計算値：(m/z) 1216.38、実測値：1216, 1218 [MH+, Cl35およびCl37],, tR = 1.96分（２．９分間の運転）.
Ａ１８７６、Ａ１８９３およびＡ１８９４について記載されたものと同じ合成方法を用いて次の分子、すなわち、Ａ１２８３、Ａ１３０６、Ａ１３０７、Ａ１８６３、Ａ１８６４、Ａ１８６５、Ａ１８２９、Ａ１８７４、Ａ１８７５、Ａ１８９０、Ａ１８９１およびａ１８９２を調製した。文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５９７９）の方法に従ってＡ１２８３、Ａ１３０６およびＡ１３０６のＭＤＭ２リガンドを合成した。
実施例３：Ａ１８９５の調製
ステップ１：4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)ベンゾニトリルの合成
窒素大気下のＤＭＡ（２５０ｍＬ）中の4-ブロモベンゾニトリル（２０ｇ、１０９．８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に4-メチル-1,3-チアゾール（２１．８８ｇ、２２０．６７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（７４３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（２１．６６ｇ、２２０．７１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。それにより生じた溶液を１５０℃まで加熱し、この温度で５時間にわたって撹拌し、この時に反応の完了がＬＣ−ＭＳによって示された。この反応を室温まで冷却し、１Ｌの水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×３）。有機層を混合し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に減圧下で濃縮して粗製残渣を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル、体積：体積＝１：５）により精製して標記化合物（収率：９１％）を白色の固形物として得た。
ステップ２：［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メタンアミンの合成
テトラヒドロフラン（１０００ｍＬ）中の４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）ベンゾニトリル（３５ｇ、１７４．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素大気下、０℃で１０分間にわたってＬｉＡｌＨ４（２０ｇ、５２６．３２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。それにより生じた溶液を次に６０℃で３時間にわたって撹拌し、この時に反応の完了がＬＣ−ＭＳによって示された。この反応を０℃まで冷却し、その後に水の添加（２０ｍＬ、ゆっくりと添加）、ＮａＯＨの水溶液の添加（１５％、２０ｍＬ）、および水の添加（６０ｍＬ）によって反応を停止した。それにより生じた混合物を次に酢酸エチルで抽出した（３００ｍＬ×２）。有機層を混合し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に減圧下で濃縮して粗製残渣を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（体積：体積＝１０：１））により精製して標記化合物（収率：５６％）を黄色の油として得た。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラートの合成
N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の(2S,4R)-1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸（２．７ｇ、１１．６８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（２．５２ｇ、１９．５０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４．４７ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）および[4-(4-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)フェニル]メタンアミン（２ｇ、９．７９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。それにより生じた混合物を室温で一晩にわたって撹拌し、この時に反応の完了がＬＣ−ＭＳによって示された。その反応混合物を２０ｍＬの水によって希釈し、酢酸エチルで抽出した（５０ｍＬ×３）。有機層を混合し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に減圧下で濃縮して粗製残渣を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ジクロロメタン／メタノール（体積：体積＝２０：１））により精製して標記化合物（収率：５６％）を黄色の固形物として得た。
ステップ４：（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の合成
ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシラート（４５ｇ、１０７．７８ｍｍｏｌ）の溶液にジオキサン（３００ｍＬ）中の塩化水素（１３．４４Ｌ）の溶液を添加した。それにより生じた溶液を２０℃で２時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により収集して標記生成物（収率：９８％）を黄色の固形物として得た。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバマの合成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００ｍＬ）中の（２Ｓ）−２−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３，３−ジメチルブタン酸（１５．７３ｇ、６８．０１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＤＩＥＡ（２９．２ｇ、２２５．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５．９ｇ、６８．１２ｍｍｏｌ、１．２０等量）および（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−５−クロロ−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ペンタンアミド（２０ｇ、５６．５２ｍｍｏｌ）を室温で添加した。それにより生じた溶液を室温で１６時間にわたって撹拌し、この時に反応の完了がＬＣ−ＭＳによって示された。その反応混合物を水（２００ｍＬ）によって希釈し、酢酸エチルで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機層を混合し、塩化ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に減圧下で濃縮して粗製残渣を提供し、それをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（体積：体積＝２：１））標記化合物（収率：５１％）を黄色の固形物として得た。
ステップ６：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩の合成
ジオキサン（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバメート（１２ｇ、２２．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にジオキサン（８０ｍＬ）中の塩化水素（３．５８４Ｌ）の溶液を室温で添加した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌し、この時に反応の完了がＬＣ−ＭＳによって示された。沈殿した固形物を濾過により収集して標記生成物（収率：４８％）を黄色の固形物として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD): δ 9.84-9.82 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 4H), 4.71-4.41 (m, 4H), 4.13-4.08 (m, 1H), 3.86-3.71 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 2.60-2.58 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.19-1.12(m, 9H). LC-MS (ES+): m/z 431.11 [MH+], tR = 0.73分.
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメートの合成
１００ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン／水（３０／３０ｍＬ）中の２−［２−［２−（２−アミノエトキシ）エトキシ］エトキシ］エタン−１−オール（３．０ｇ、１５．５２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．６ｇ、１６．４９ｍｍｏｌ、１．０５等量）、水酸化ナトリウム（２．５ｇ、６２．５０ｍｍｏｌ、４．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で１６時間にわたって撹拌した。それにより生じた溶液を水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。混合した有機層を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより２．０ｇ（４４％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメートが明黄色の油として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ２９４．０５［ＭＨ＋］，ｔＲ＝０．９３分、（１．９分間の運転）．
ステップ８：１４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノイン酸の合成
５０ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（２−［２−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エトキシ］エチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液、水素化ナトリウム（５０．０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ、１．２０等量）、２−ブロモ酢酸（１４１．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で４時間にわたって撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。混合した有機層を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより３１０．０ｍｇ（８６％）の１４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノイン酸が明黄色の油として生じた。
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の１４−［［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカノイン酸（１７５．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液、（２Ｓ，４Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタノイル）−４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（４−メチルチアゾール−５−イル）ベンジル） ピロリジン−２−カルボキサミド塩酸塩（２５０．０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、１．１０等量、ステップ６より）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（２７７．０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ、５．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬ×３）。混合した有機層を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、ジクロロメタン／メタノール（１０：１）で溶出した。これにより２２７．０ｍｇ（６０％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメートが黄色の油として生じた。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ ７６４．３５［ＭＨ＋］，ｔＲ＝１．０８分、（１．９分間の運転）．
ステップ１０：（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにジオキサン（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバメート（２２７．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入し、その次にＨＣｌ（気体）を投入した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより１９０．０ｍｇ（９６％）の（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミドが黄色の油として生じた。
ステップ１１：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［４−［（１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１８９５）の合成
５０ｍＬの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−［（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−アミド］−３−メトキシ安息香酸のラセミ体（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液、（２Ｓ，４Ｒ）−１−［（２Ｓ）−２−（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカンアミド）−３，３−ジメチルブタノイル］−４−ヒドロキシ−Ｎ−［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］ピロリジン−２−カルボキサミド（３２０．０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸（６４．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４ｍＬ、５．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、混合した有機層を塩水（２０ｍＬ×１）で洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その粗製物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌバイカーボネートアミン）、移動相Ｂ：アセトニトリル；流速：２０ｍＬ／分；濃度勾配：９分の内に５０％のＢから６０％Ｂへ；２５４ｎｍ）によって精製した。これにより４０．０ｍｇ（２４％）の（２Ｒ／２Ｓ，３Ｓ／３Ｒ，４Ｒ／４Ｓ，５Ｓ／５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［４−［（１−［［（２Ｓ）−１−［（２Ｓ，４Ｒ）−４−ヒドロキシ−２−（［［４−（４−メチル−１，３−チアゾール−５−イル）フェニル］メチル］カルバモイル）ピロリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イル］カルバモイル］−２，５，８，１１−テトラオキサトリデカン−１３−イル）カルバモイル］−２−メトキシフェニル］ピロリジン−２−カルボキサミドが白色の固形物として生じた。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.80-4.75 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 3H), 4.55-4.45 (m, 1H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.10-4.00 (m, 1H), 3.99-3.77 (m, 5H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 15H), 3.59-3.55 (m, 2H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 18H). LC-MSによるC63H76Cl2F2N8O11Sの計算値：(m/z) 1260.47、実測値： 1284.05/1286.05 [M+Na+], tR = 2.27分、 (3.6 分間の運転).
実施例４：Ａ１８９６およびａ１８９７の調製
（２Ｒ＊，３Ｓ＊，４Ｒ＊，５Ｓ＊）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐Ｎ‐｛４‐［（１‐｛［（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐（｛［４‐（４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン‐１‐イル］‐３，３‐ジメチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル］カルバモイル｝‐２，５，８，１１‐テトラオキサトリデカン‐１３‐イル）カルバモイル］‐２‐メトキシフェニル｝ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１８９６）および（２Ｓ＊，３Ｒ＊，４Ｓ＊，５Ｒ＊）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐Ｎ‐｛４‐［（１‐｛［（２Ｓ）‐１‐［（２Ｓ，４Ｒ）‐４‐ヒドロキシ‐２‐（｛［４‐（４‐メチル‐１，３‐チアゾール‐５‐イル）フェニル］メチル｝カルバモイル）ピロリジン‐１‐イル］‐３，３‐ジメチル‐１‐オキソブタン‐２‐イル］カルバモイル｝‐２，５，８，１１‐テトラオキサトリデカン‐１３‐イル）カルバモイル］‐２‐メトキシフェニル｝ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１８９７）の調製
Ａ１８９５を分取キラル−ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ ５ｕ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−４、ＡＸＩＡ Ｐａｃｋｅｄ ２５０×２１．２ｍｍ、５ｕｍ；移動相：メタノー水、流速：２０ｍＬ／分；運転時間：２４分；２５４／２２０ｎｍ）によって分離した。２つの分画を収集した。分画Ａ（ＲＴ１：１１．６８分）はＡ１８９６（１５ｍｇ）を白色の固形物として提供した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.80-4.74 (m, 3H), 4.70-4.55 (m, 3H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 5H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 16H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 1H), 1.66-1.63 (m, 1H), 1.40-1.35 (m, 1H), 0.99 (s, 18H). LC-MSによるC63H76Cl2F2N8O11Sの計算値：(m/z) 1260.47、実測値： 1284.05/1286.05 [M+Na+], tR = 2.27分、(3.6分間の運転).
分画Ｂ（ＲＴ２：２０．２２分）はＡ１８９７も白色の固形物（１５ｍｇ）として提供した。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 1H), 8.34-8.31 (m, 1H), 7.62-7.64 (m, 1H), 7.51(s, 1H), 7.40-7.29 (m, 8H), 7.24-7.19 (m, 2H), 4.80-4.55 (m, 6H), 4.33-4.28 (m, 1H), 4.06-4.03 (m, 1H), 3.98-3.94 (m, 5H), 3.81-3.77 (m, 2H), 3.66-3.61 (m, 16H), 2.48 (s, 3H), 2.25-2.19 (m, 1H), 2.19-1.92 (m, 1H), 1.72-1.63 (m, 1H), 1.40-1.25 (m, 1H), 1.02 (s, 18H). LC-MSによるC63H76Cl2F2N8O11Sの計算値：(m/z) 1260.47、実測値：1284.05/1286.05 [M+Na+], tR = 2.42分、(3.6 分間の運転).
Ａ１８９５、Ａ１８９６およびＡ１８９７について記載されたものと同じ合成方法を用いて次の分子、すなわち、Ａ１８７７、Ａ１９０７、Ａ１９０８、Ａ１９０９、Ａ１９１０、およびＡ１９１１を調製した。
実施例５：Ａ１７１７の調製
ステップ１：tert-ブチル N-[(1,3-trans)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバメートの合成
窒素不活性大気でパージし、維持した１００ｍＬの３首丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルＮ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−ヒドロキシ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメート（６００．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入した。これに続いて０℃で水素化ナトリウム（１９８．０ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ、２．００等量）を少しずつ添加した。３０分後、これに２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（４５９．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、１．２０等量）を添加した。それにより生じた溶液を７０℃で１時間にわたって撹拌した。その反応混合物を水浴で室温まで冷却した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合した。それにより生じた溶液を塩水で洗浄し、そして濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１／５）で溶出した。これにより１００．０ｍｇ（１１％）のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメートが無色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 279.10 [MH-100] +, tR= 1.20分 (2.5分間の運転).
ステップ２：２−クロロ−４−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］−ベンゾニトリルの合成
窒素不活性大気でパージし、維持した１００ｍＬの丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバメート（５００．０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ、１．００等量）、塩化水素／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｍ）、１，４−ジオキサン（３ｍＬ）を投入した。それにより生じた溶液を室温で１時間にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。これにより４４７ｍｇ（８７％）の２−クロロ−４−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリルが白色の固形物として生じた。
ステップ３：酢酸４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中の４−（アセチルオキシ）安息香酸（１００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液、２−クロロ−４−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−アミノ−２，２，４，４−テトラメチルシクロブトキシ］ベンゾニトリル（１９０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．１０等量）、ＨＡＴＵ（２５３．０ｇ、６６５．３９ｍｍｏｌ、１．２０等量）、ＤＩＥＡ（０．５ｍＬ、５．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。その反応を水（１０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合した。それにより生じた混合物を塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄した。その混合物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。これにより２３０．０ｍｇ（９４％）の酢酸４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニルが明褐色の固形物として生じた。LC-MS (ES+): m/z 441.00 [M+H+], tR = 1.09分
ステップ４：４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミドの合成
５０ｍＬの丸底フラスコに酢酸４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル（２３０．０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、１．００等量）、水酸化ナトリウム（１００．０ｍｇ、２．５０ｍｍｏｌ、３．００等量）およびメタノール（１０ｍＬ）を投入した。それにより生じた溶液を室温で撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮し、そして水（１０ｍＬ）で希釈した。その溶液のｐＨ値を塩化水素（１ｍｏｌ／Ｌ）で４〜５に調節した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合した。その溶液を塩水（１０ｍＬ×１）で洗浄し、そして真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより２００．０ｍｇ（９６％）の４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］−ベンズアミドが明黄色の油として生じた。
ステップ５：４−メチルベンゼン−１−スルホン酸２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチルの合成
２５０ｍＬの丸底フラスコの中でジクロロメタン（２０ｍＬ）中に２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エタン−１−オール（３．０ｇ、１５．２９ｍｍｏｌ、１．００等量）、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（４．３６ｇ、２２．８７ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（３．０９ｇ、３０．５４ｍｍｏｌ、２．００等量）、４−ジメチルアミノピリジン（９３３．０ｍｇ、７．６４ｍｍｏｌ、０．５０等量）を混合した。それにより生じた溶液を室温で３時間にわたって撹拌した。その混合物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１／３）で溶出した。これにより４．９ｇ（９１％）の４−メチルベンゼン−１−スルホン酸２−［２−（ベンジルオキシ）エトキシ］エチルが明黄色の油として生じた。
ステップ６：tert-ブチル N-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)カルバメートの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて水素化ナトリウム（６７ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ、１．２０等量、油中に６０％）をN,N-ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中のtert-ブチル N-2-[2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エチルカルバメート（３２０．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に０℃で添加した。混合物をその温度で１５分間にわたって撹拌した。その後、4-メチルベンゼン-1-スルホン酸2-[2-(ベンジルオキシ)エトキシ]エチル（５３６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．２０等量）を添加し、その反応を室温まで温め、且つ、４時間にわたって撹拌した。水の添加による反応停止の後、生じた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、そして有機層を混合した。それにより生じた混合物を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過した溶液を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）で溶出した。これにより２９０ｍｇ（５３％）のtert-ブチル N-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)カルバメートが明黄色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 428.95 [M+H+], tR = 0.92分、(1.9 分間の運転).
ステップ７：tert-ブチル 14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルカルバメートの合成
５０ｍＬの丸底フラスコにおいてパラジウム炭素（２００．０ｍｇ）をメタノール（１０ｍＬ）中のtert-ブチル N-(1-フェニル-2,5,8,11,14-ペンタオキサヘキサデカン-16-イル)カルバメート（２９０．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に窒素大気下、室温で添加した。その反応フラスコを真空にし、そして水素バルーンを取り付けた。それにより生じた溶液を油浴中において４０℃で８時間ににわたって撹拌した。その反応混合物を次にセライトパッドに通して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮した。これにより２２０ｍｇ（粗製物）のtert-ブチル 14-ヒドロキシ-3,6,9,12-テトラオキサテトラデシルカルバメートが黄色の油として生じた。
ステップ８：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメートの合成
２５ｍＬの丸底フラスコの中でジクロロメタン（１０ｍＬ）中にｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−ヒドロキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメート（２２８．０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、１．００等量）、塩化４−メチルベンゼン−１−スルホニル（１９２．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、１．５０等量）、トリエチルアミン（１３６．２ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、２．００等量）、４−ジメチルアミノピリジン（１６．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、０．２０等量）を混合した。それにより生じた溶液を室温で８時間にわたって撹拌した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（３／２）で溶出した。これにより１１０．０ｍｇ（３３％）のｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１４−［［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ］−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメートが明黄色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 492.00 [M+H+], tR =0.93分、(1.9 分間の運転).
ステップ９：ｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］カルバメートの合成
２５ｍＬの丸底フラスコに４−ヒドロキシ−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド（５０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００等量）、炭酸カリウム（３４．７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、２．００等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−（１４−［（４−メチルベンゼン）スルホニル］オキシ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）カルバメート（７４．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０等量）を投入した。それにより生じた溶液を油浴中において８０℃で５時間ににわたって撹拌した。その反応を５０ｍＬの水で停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合した。それにより生じた混合物を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、酢酸エチル／石油エーテル（４／１）を用いる分取ＴＬＣによって粗生成物を精製した。これにより１１０．０ｍｇのｔｅｒｔ−ブチルＮ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］カルバメートが明黄色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 740.10/742.10 [M+Na+], tR = 1.14分、 (1.9 分間の運転).
ステップ１０：４−［（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド塩酸塩の合成
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて塩化水素（２ｍＬ、ジオキサン中の２Ｎ）をメタノール（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル Ｎ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］カルバメート（１１０．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液に添加した。それにより生じた溶液を室温で３時間にわたって撹拌し、そして真空下で濃縮した。これにより１００．０ｍｇ（粗製物）の４−［（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド塩酸塩が明黄色の油として生じた。
ステップ１１：３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１７１７）の合成
２５ｍＬの丸底フラスコに（２Ｒ／２Ｓ，３Ｓ／３Ｒ，４Ｒ／４Ｓ，５Ｓ／５Ｒ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）ピロリジン−２−カルボン酸（５９．４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、１．００等量；次の文献の方法に従って調製、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１３，５６，５９７９）、４−［（１４−アミノ−３，６，９，１２−テトラオキサテトラデカン−１−イル）オキシ］−Ｎ−［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］ベンズアミド塩酸塩（１００．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロリン酸（５８．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２０等量）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）を投入した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８２．３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ、５．００等量）を添加し、その反応を室温で２時間にわたって撹拌した。その反応混合物を２０ｍＬの水の添加により反応停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（５０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合した。それにより生じた混合物を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、そして無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒の蒸発後、その粗生成物を次の条件の分取ＨＰＬＣによって精製した。カラム、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９×１５０ｍｍ；移動相：１０ｍｍｏｌ／Ｌの炭素水素アンモニウム水溶液およびアセトニトリル（１０分間で７４．０％のアセトニトリルに保持）；検出機、ＵＶ２５４ｎｍ。これにより４５ｍｇ（３３％）の３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎｓ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］ピロリジン−２−カルボキサミド（Ａ１７１７）が白色の固形物として生じた。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ7.82-7.80 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 4.73-4.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.42 (d, J= 8.4 Hz,1H), 4.29 (s, 1H), 4.23-4.20 (d, J= 9.2 Hz ,2H), 4.16 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90-3.88(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.74-3.57 (m, 13H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 0.95 (s, 9H); LC-MSによるC55H64Cl3F2N5O8の計算値：(m/z) 1067.48、実測値：1068.50 [M+H+], tR = 2.76分、(3.6 分間の運転).
実施例６：Ａ１７２０およびＡ１７３５の調製
（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐Ｎ‐［１‐（４‐｛［（１，３−ｔｒａｎｓ）‐３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）‐１，４，７，１０，１３‐ペンタオキサペンタデカン‐１５‐イル］ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１７２０）および（２Ｓ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐Ｎ‐［１‐（４‐｛［（１，３−ｔｒａｎｓ）‐３‐（３‐クロロ‐４‐シアノフェノキシ）‐２，２，４，４‐テトラメチルシクロブチル］カルバモイル｝フェニル）‐１，４，７，１０，１３‐ペンタオキサペンタデカン‐１５‐イル］ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ１７３５）の調製
Ａ１７１７を分取キラルＨＰＬＣ（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ２×２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ヘキサン；移動相Ｂ：エタノール；流速：１５ｍＬ／分；濃度勾配：３５分の内に５０Ｂから５０Ｂへ；２５４／２２０ｎｍ）によって分離した。そのキラル分離によって２つの分画が生じた。分画Ａ（ＲＴ１：１６．９６２分）は１０．０ｍｇ（２９％）の（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−４−シアノ−５−（２，２−ジメチルプロピル）−Ｎ−［１−（４−［［（１，３−ｔｒａｎ）−３−（３−クロロ−４−シアノフェノキシ）−２，２，４，４−テトラメチルシクロブチル］カルバモイル］フェニル）−１，４，７，１０，１３−ペンタオキサペンタデカン−１５−イル］ピロリジン−２−カルボキサミドを白色の固形物として提供した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82-7.80 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 4.73-4.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.42 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 4.23-4.20 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90-3.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.74-3.57 (m, 13H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 0.95 (s, 9H); LC-MSによるC55H64Cl3F2N5O8の計算値：(m/z) 1067.48、実測値：1068.10/1070.10 [M+H+], tR = 2.62分、 (3.6 分間の運転).
第２画分（ＲＴ２：２８．９０分）は１０．０ｍｇ（２９％）の(2S,3R,4S,5R)-3-(3-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-4-シアノ-5-(2,2-ジメチルプロピル)-N-[1-(4-[[(1r,3r)-3-(3-クロロ-4-シアノフェノキシ)-2,2,4,4-テトラメチルシクロブチル]カルバモイル]フェニル)-1,4,7,10,13-ペンタオキサペンタデカン-15-イル]ピロリジン-2-カルボキサミドを白色の固形物として提供した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.82-7.80 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.74-7.65 (m, 2H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.05-6.98 (m, 3H), 4.73-4.71 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.44-4.42 (d, J= 8.4 Hz,1H), 4.29 (s, 1H), 4.23-4.20 (d, J= 9.2 Hz, 2H), 4.16 (s, 1H), 4.00 (m, 1H), 3.90-3.88(d, J=9.2 Hz, 2H), 3.74-3.57 (m, 13H), 3.50-3.40 (m, 1H), 3.36-3.32 (m, 1H), 1.65-1.55 (m, 1H), 1.31-1.29 (m, 1H), 1.28 (s, 6H), 1.24 (s, 6H), 0.95 (s, 9H); LC-MSによるC55H64Cl3F2N5O8の計算値：(m/z) 1067.48、実測値：1068.10/1070.10 [M+H+], tR = 2.62分、 (3.6 分間の運転).
化合物Ａ１７５１、Ａ１６０３、Ａ１６２１およびＡ１６８８は、Ａ１７１７、Ａ１７２０およびＡ１７３５の調製について記載されたものと同じ方法を用いて調製された。
実施例７：Ａ２４３４の調製
ステップ１：２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリルの合成
ジクロロメタン（９ｍＬ）中の４−アミノ−２−クロロベンゾニトリル（１ｇ、６．５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に炭酸水素ナトリウム（２．２１ｇ、２６．３１ｍｍｏｌ）および水（９ｍＬ）を添加し、続いてチオホスゲン（８１７ｍｇ、７．１１ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間にわたって滴下した。それにより生じた混合物を室温で１時間にわたって撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン（２００ｍＬ）希釈し、塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、その後に減圧下で濃縮して粗残留物を得た。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル（体積：体積＝１：３０））により精製して所望の生成物（収率：７１％）を得た：1HNMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (m, 1H)。
ステップ２：２−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリルの合成
トルエン（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−イソチオシアナトベンゾニトリル（３９９ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に２−［（４−ヒドロキシフェニル）アミノ］−２−メチルプロパンニトリル（３００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（３１２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）を添加した。それにより生じた溶液を次に油浴中で１００℃まで加熱し、そして同温度で１６時間にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：酢酸エチル／石油エーテル、体積：体積＝１：１）により精製して所望の生成物（収率：４８％）を褐色の固形物として得た。LC-MS (ES+): m/z 370.95 [M+H+], tR =0.74分.
ステップ３：２‐クロロ‐４‐［３‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐４，４‐ジメチル‐５‐オキソ‐２‐スルファニリデンイミダゾリジン‐１‐イル］ベンゾニトリルの合成メタノール（６ｍＬ）中の２−クロロ−４−［３−（４−ヒドロキシフェニル）−５−イミノ−４，４−ジメチル−２−スルファニリデンイミダゾリジン−１−イル］ベンゾニトリル（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に塩化水素水（２Ｎ、３．０ｍＬ）を添加した。それにより生じた溶液を次に油浴中で１００℃まで加熱し、そして同温度で２時間にわたって撹拌した。その反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（６０ｍＬ×３）で抽出し、水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮して標記生成物（収率：９３％）を黄色の固形物として獲得し、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。LC-MS (ES+): m/z 372.00 [M+H+], tR =0.97分.
ステップ４およびステップ５：（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）‐３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐Ｎ‐（３‐｛［５‐（４‐｛３‐［４‐シアノ‐３‐（トリフルオロメチル）フェニル］‐５，５‐ジメチル‐４‐オキソ‐２‐スルファニリデンイミダゾリジン‐１‐イル｝フェノキシ）フェニル］オキシ｝プロピル）‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ２４３４）の調製
Ａ１７１７の合成について記載されている方法を用いてステップ４およびステップ５を実施した。化合物Ａ２４３４を固形物として単離した。ＬＣ−ＭＳによるＣ５０Ｈ５１Ｃｌ２Ｆ５Ｎ６Ｏ４Ｓの計算値：（ｍ／ｚ）９９７．９４、実測値：９９７／９９９．
化合物Ａ２４３５は、Ａ２４３４の調製について記載されたものと同じ方法を用いて調製された。
化合物Ａ６７９、Ａ６８０およびＡ７０２の調製の場合では類似の合成経路を使用した。文献（ACS Med. Chem. Lett. 2103, 4, 466）の方法に従ってイミダゾリンケモタイプのＭＤＭ２リガンドを合成した。
実施例８：Ａ２８４４の調製
ステップ１：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸の合成
濃H2SO4（４０ｍＬ）中の２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に１，３−ジブロモ−５，５−ジメチル−２，４−イミダゾリジンジオン（９ｇ、３２ｍｍｏｌ）を室温で少しずつ添加し、反応を室温で５時間にわたって撹拌した。その後、その反応物を氷冷水に投入した。固形物を濾過し、生じた残留物を水で洗浄し、そして真空下で乾燥して５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１２ｇ、８４％）を明黄色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.13(d, J = 2.0 Hz, 1H), 2.51(s, 3H)
ステップ２：５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチルの合成
ＳＯＣｌ２／ＭｅＯＨ（体積：体積＝１：１０）（２５０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸（１２ｇ、４１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱して一晩にわたって還流した。その反応混合物を冷却し、そして濃縮した。その残留物を３００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。有機層をＮａＨＣＯ３および塩水で順次洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、そして濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル（２０：１、体積：体積））によって精製して所望の化合物（１１ｇ、収率：８７％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.12 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97(d, J = 2.0 Hz, 1H), 3.95(s, 3H), 2.57(s, 3H)
ステップ３：３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチルの合成
エタノール（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロ安息香酸メチル（１１ｇ、４０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＮＨ４Ｃｌ溶液（５０ｍＬの水の中に１３ｇ、２４０ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＦｅ粉末（２０ｇ、３６０ｍｍｏｌ）を添加した。それによる反応を８０℃で２〜３時間にわたって撹拌した。その後、その反応混合物を濾過し、その濾液を乾燥するまで濃縮して固形物を獲得し、それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液に溶解した。水層を酢酸エチルで抽出した（３×１００ｍＬ）。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮して所望の化合物（８．１ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s,1H), 6.94(s, 1H), 3.87(s, 3H), 3.79(br, 2H), 2.28(s, 3H)
ステップ４：５−ブロモ−２−メチル−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）安息香酸メチルの合成
ジクロロメタン（２０ｍＬ）および酢酸（２．５ｇ、４０ｍｏｌ）中の３−アミノ−５−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（２ｇ、８．２ｍｍｏｌ）の溶液にテトラヒドロピラン−４−オン（１．２ｇ、ｍｏｌ １２ｍｍｏｌ）を２５℃で添加した。２．５時間後にその反応にＮａＣＮＢＨ３を少しずつ添加し、そして混合物を一晩にわたって撹拌した。その反応を水酸化ナトリウム（１．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）の水溶液（５０ｍＬ）で停止した。外界温度で１０分間にわたって撹拌した後に有機層を水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮した。その粗生成物を石油中の５〜２０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の化合物（１．３ｇ、５０％）を明黄色の油として得た。1H NMR 400 MHz, DMSO-d6): δ 6.97 (s,1H), 6.93(s, 1H), 4.99(d, J =8.0 Hz, 1H), 3.87(d, d, J = 10.80 Hz, 2H), 3.80(s, 3H), 3.60(br, 1H), 3.44(t, J = 11.6 Hz, 3H), 2.15(s, 3H), 1.84(d, J =12.4Hz, 2H), 1348-1.57(m, 2H)
ステップ５：５−ブロモ−３−［エチル（オキサン−４−イル）アミノ］−２−メチル安息香酸メチルの合成
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の５−ブロモ−２−メチル−３−［（オキサン−４−イル）アミノ］安息香酸メチル（１ｇ、１１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬｉＨＤＭＳ（１．０Ｍ、２．０等量、ＴＨＦ）を０℃で添加した。３０分後にＥｔＩ（４．０等量）を０℃でその混合物に添加した。その後、反応混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。飽和NaHCO3を添加し、その混合物を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、混合した有機層を真空中で濃縮して所望の生成物（１．２ｇ、粗製物）を獲得し、それをさらに精製せずに次のステップに使用した。
ステップ６：５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチル安息香酸の合成
エタノール（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンゾエート（１．２ｇ、粗製物）の撹拌溶液にLiOH（０．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、それにより生じた混合物を６０℃で１時間にわたって撹拌した。反応の完了がＴＬＣによって判定されたところで溶媒を減圧下で除去し、約ｐＨ５になるまで１ＮのＨＣｌで残留物を酸性化し、そしてそれを濃縮した。その粗生成物を５〜１０％（CH3OH/DCM）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して所望の生成物（０．７ｇ、７０％）を明黄色の油として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.88 (s,1H), 7.42 (s,1H), 3.98(d, J = 11.2 Hz, 2H),3.34(t, J = 11.2 Hz, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.95-3.00(m, 1H), 2.52(s, 3H), 1.64-1.73 (m, 4H), 0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H)
ステップ７：５−ブロモ−Ｎ−（（４，６−ジメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−イル）メチル）−３−（エチル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）アミノ）−２−メチルベンズアミドの合成
ステップ６の酸（０．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解し、３−（アミノメチル）−４，６−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（０．４５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（０．８４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を添加した。その反応混合物を室温で１５分間にわたって撹拌し、その後でＰＹＢＯＰ（１．６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間にわたって撹拌した。反応の完了がＴＬＣによって判定されたところでその反応混合物を氷冷水（１５０ｍＬ）に投入した。混合物をさらに１０分間にわたって撹拌し、そして固形物を濾過により収集した。その固形物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、風乾した。その後、ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨ溶液にその固形物を泥状に懸濁して所望の生成物（２００ｍｇ、３０％）を固形物として得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.46 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.26 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.83 (d, J = 9.60 Hz, 2H), 3.20-3.27 (m, 2H), 3.00-3.02 (m, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.11(s, 3H), 1.48-1.62 (m, 4H), 0.78 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
ステップ８〜ステップ１３：3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐[4‐({1‐[4‐(3‐{[(4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリジン‐3‐イル)メチル]カルバモイル}‐5‐[エチル(オキサン‐4‐イル)アミノ]‐4‐メチルフェニル)フェニル]‐1,4,7,10,13,16‐ヘキサオキサオクタデカン‐18‐イル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド(A2844) の合成
ヒドロキシル基のトシル化、炭酸カリウム条件下でのビス−Ｂｏｃ−アミンによるトシル基置換、およびフェノールによるトシル基置換の標準的手法を用いてステップ８からステップ１０の反応を行った。標準的な鈴木カップリング条件下でテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを使用してステップ１１の鈴木カップリングを行った。Ａ２８４４形成の最後の２ステップは、Ａ１７１７の合成について記載されたものと同じ方法に従った。化合物Ａ２８４４を固形物として単離した。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.41-8.36 (m, 1H), 7.78-7.69 (m, 1H), 7.59-7.46 (m, 4H), 7.45-7.33 (m, 4H), 7.32-7.22 (m, 3H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 4.79-4.76 (m, 1H), 4.65-4.61 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98-3.88 (m, 2H), 3.85-3.3.79 (m, 2H), 3.71-3.53 (m, 20H), 3.42-3.31 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.79-1.62 (m, 5H), 1.41-1.32 (m, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.92-0.88 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
LC-MSによるC72H87Cl2F2N7O12 の計算値：(m/z) 1351.40、実測値：1352.70 (M+H+); tR = 2.15分、 (3.0 分間の運転).
化合物Ａ２７９０は、Ａ２８４４の調製について記載されたものと同じ方法を用いて調製された。
実施例９：Ａ２７６６の調製
ステップ１：［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアザニウムの合成
１００ｍＬの３首丸底フラスコに０℃のクロロホルム／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４５／６ｍＬ）中の二塩化オキサリル（６．６ｍＬ、２．００等量）の溶液を投入した。上記混合物を４５℃で３０分間にわたって撹拌した。この反応を０℃まで冷却した。４−メチル−２−（メチルスルファニル）ピリミジン（５．０ｇ、１４２．６５ｍｍｏｌ、１．００等量）をその溶液に０℃で分割して添加した。それにより生じた溶液を油浴中において４５℃で１６時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により収集した。これにより８．５ｇ（９０％）の［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−イリデン］−ジメチルアザニウムが黄色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 250.95 [M+H+], tR = 0.38分、 (1.9 分間の運転).
ステップ２：２−（メチルスルファニル）−４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジンの合成
１０００ｍＬの３首丸底フラスコに水（３００ｍＬ）中の塩酸ヒドロキシルアミン（６．４ｇ、９２．７５ｍｍｏｌ、３．００等量）の溶液、炭酸ナトリウム（１４．３ｇ、１３４．９２ｍｍｏｌ、４．４０等量）、［（２Ｅ）−３−（ジメチルアミノ）−２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］プロプ−２−エン−１−イリデン］ジメチルアザニウム（７．７ｇ、３０．６３ｍｍｏｌ、１．００等量）を投入した。それにより生じた溶液を室温で５時間にわたって撹拌した。固形物を濾過により収集し、真空下で濃縮した。これにより２．９ｇ（４９％）の２−（メチルスルファニル）−４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジンが褐色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 193.95[MH+], tR = 1.22分、 (2.6 分間の運転).
ステップ３：２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキソプロパンニトリルの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにメタノール／水（５／５ｍＬ）中の２−（メチルスルファニル）−４−（１，２−オキサゾール−４−イル）ピリミジン（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入した。水酸化ナトリウム（２１０．０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ、１．００等量）を添加した。それにより生じた溶液を油浴中において７０℃で一晩にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を塩化水素で３〜４に調節した。固形物を濾過により収集し、真空下で濃縮した。これにより１．０ｇ（１００％）の２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキソプロパンニトリルが褐色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 193.85[MH+], tR = 0.48分、 (1.9 分間の運転).
ステップ４：１−ベンジル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
１００ｍＬの丸底フラスコにエタノール／３Ｍ塩化水素（１０／６ｍＬ）中の２−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−３−オキソプロパンニトリル（１．０ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入した。塩酸ベンジルヒドラジン（１．５ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．５０等量）を添加した。それにより生じた溶液を油浴中において８３℃で２時間にわたって撹拌した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。その溶液のｐＨ値を炭酸ナトリウムで９に調節した。それにより生じた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合し、そして真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：１）を用いるシリカゲルカラムにその残留物を添加した。これにより９００．０ｍｇ（５８％）の１−ベンジル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンが金色の固形物として生じた。
LC-MS (ES+): m/z 297.90[MH+], tR = 0.83分、 (1.9 分間の運転).
ステップ５：１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１５０．０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入し、３０分後に水素化ナトリウム（６１．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、３．００等量）をその溶液に０℃で分割して添加した。この混合物にヨードメタン（０．４ｍＬ、１０．００等量）を添加した。それにより生じた溶液を室温で１２時間にわたって撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合し、そして真空下で濃縮した。酢酸エチル／石油エーテル（１：２）を用いるシリカゲルカラムにその残留物を添加した。これにより７６．０ｍｇ（４６％）の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンが明黄色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 325.95 [M+H+], tR = 1.07分、 (1.9 分間の運転).
ステップ６：１−ベンジル−４−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンの合成
２５ｍＬの丸底フラスコにジクロロメタン（１０ｍＬ）中の１−ベンジル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−［２−（メチルスルファニル）ピリミジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（７６．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．００等量）の溶液を投入した。この溶液に３−クロロ過安息香酸（１７２．０ｇ、９９６．７０ｍｍｏｌ）を添加した。それにより生じた溶液を室温で２時間にわたって撹拌した。その反応を水（２０ｍＬ）の添加により停止した。それにより生じた溶液をジクロロメタン（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機層を混合し、そして真空下で濃縮した。これにより７６．０ｍｇ（９１％）の１−ベンジル−４−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンが明黄色の固形物として生じた。LC-MS (ES+): m/z 358.00[MH+], tR = 0.86分、 (1.9 分間の運転).
ステップ７：２−（２−（２−（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシルオキシ）−エトキシ）エトキシ）エタノールの合成
１００ｍＬの丸底フラスコ中において２０ｍＬのＭｅＯＨ中の２−（２−（２−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（ジベンジルアミノ）シクロヘキシルオキシ）−エトキシ）−エトキシ）−エタノール（５１２．０ｍｇ、１．２ｍｏｌ、１．０等量）の溶液にＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）を窒素大気下で添加した。その反応フラスコを真空にし、そして水素バルーンを取り付けた。その反応混合物を水素大気下において５０℃で１６時間にわたって撹拌した。反応が完了した後にその反応混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。これにより２４７ｍｇの２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オールが無色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 248.10 [M+H+], tR = 0.55分、(2.6 分間の運転).
ステップ８：２−（２−（２−（（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（４−（１−ベンジル−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）シクロヘキシルオキシ）エトキシ）エトキシ）エタノールの合成
２０ｍＬのマイクロウェーブバイアルにイソプロパノール（３．０ｍＬ）中の２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−アミノシクロヘキシル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（２４７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液、１−ベンジル−４−（２−メタンスルホニルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（３５７．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、１．０等量）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１６．０ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ、４．０等量）を投入した。電子レンジ中においてそのバイアルを１３０℃で６時間にわたってマイクロウェーブ照射した。それにより生じた混合物を真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより２３０．０ｍｇ（４４％）の２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（［４−［１−ベンジル−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ）シクロヘキシル］−オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オールが無色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 525.10 [M+H+], tR = 0.75分、 (2.0 分間の運転).
ステップ９：２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（［４−［１−ベンジル−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ）シクロヘキシル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼン−１−スルホネートの合成
１００ｍＬの丸底フラスコにジクロロメタン（２０．０ｍＬ）中の２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（［４−［１−ベンジル−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ）シクロヘキシル］オキシ］エトキシ）エトキシ］エタン−１−オール（１０５．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ、１．０等量）の溶液、トリエチルアミン（４０．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、２．０等量）、４−ジメチルアミノピリジン（１２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、０．１等量）、４−トルエンスルホニルクロリド（５７．０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．５等量）を投入した。それにより生じた溶液を油浴中において４０℃で４時間ににわたって撹拌した。それにより生じた溶液を１５ｍｌの水で反応停止し、そしてジクロロメタン（２０ｍＬ×２）で抽出した。混合した有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルカラムに添加し、酢酸エチル／石油エーテル（１：１）で溶出した。これにより１１０ｍｇ（８１％）の２−［２−（２−［［（１，４−ｔｒａｎｓ）−４−（［４−［１−ベンジル−５−（ジメチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］ピリミジン−２−イル］アミノ）シクロヘキシル］オキシ］−エトキシ）エトキシ］エチル ４−メチルベンゼン−１−スルホネートが無色の油として生じた。LC-MS (ES+): m/z 679.35 [M+H+], tR = 1.34分、(2.0 分間の運転).
ステップ１０〜ステップ１２：３‐（３‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐（４‐クロロ‐２‐フルオロフェニル）‐４‐シアノ‐５‐（２，２‐ジメチルプロピル）‐Ｎ‐［２‐メトキシ‐５‐（｛２‐［２‐（２‐｛［（１ｒ，４ｒ）‐４‐（｛４‐［１‐ベンジル‐５‐（ジメチルアミノ）‐１Ｈ‐ピラゾール‐４‐イル］ピリミジン‐２‐イル｝アミノ）シクロヘキシル］オキシ｝−エトキシ）エトキシ］エチル｝カルバモイル）フェニル］ピロリジン‐２‐カルボキサミド（Ａ２７６６）の調製
ステップ９の中間体からのＡ２７６６の調製は、Ａ１７１７の調製について記載された同じ方法、すなわち、トシル基のアミンへの変換とそれに続くＭＤＭ２リガンドとのアミド形成を用いて実施された。
1H NMR (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8.43-8.38 (m, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.41-7.28 (m, 10H), 6.88-6.83 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.78-4.73 (m, 1H), 4.65-4.56 (m, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98-3.85 (m, 1H), 3.72-3.3.67 (m, 6H), 3.66-3.58 (m, 6H), 2.79 (s, 6H), 2.11-2.01 (m, 4H), 1.74-1.65 (m, 1H), 1.41-1.23 (m, 6H), 1.03 (s, 9H).
LC-MSによるC59H68Cl2F2N10O6 の計算値：(m/z) 1120.47、実測値：1121.50 (M+H+); tR = 3.40分 (5.0 分間の運転).
化合物Ａ２７２０、Ａ２７９１およびＡ２７９２は、Ａ２７６６の調製について記載されたものと同じ方法で調製された。
１つの態様において、本明細書は、次のものを含む化学構造を有する化合物であって、
ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭ
式中、ＭＬＭはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭはタンパク質標的化部分であり、ＬはそのＭＬＭをそのＰＴＭに結合するリンカーであり、前記ＰＴＭが、構造タンパク質、調節、増殖因子、受容体、細胞骨格、ホルモン、酵素、核酸結合、免疫、収縮、貯蔵、輸送、シグナル伝達、触媒活性、タンパク質結合、アロマターゼ活性、リパーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、運動活性、ヘリケース活性、代謝、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、酵素調節因子、シグナル伝達因子、タンパク質または脂質結合、細胞運動、膜融合、細胞伝達、細胞増殖または分化、細胞分裂、刺激応答、細胞接着、アポトーシス、運搬、分泌、電子伝達、イオンチャネル、シャペロンまたはシャペロン調節因子、核酸結合活性、転写調節因子、細胞外構成および生合成、ならびに翻訳調節因子からなる群より選択される機能または活性を有する標的タンパク質に結合する前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグを提供する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＰＴＭは、Ｂ７．１、Ｂ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、Ｂｃｌ、Ｂａｘ、アポトーシス経路タンパク質、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害因子、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼ・セリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＲＸＲ、ＨＩＶ １プロテアーゼ、 ＨＩＶ １インテグレース、インフルエンザ・ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス・リバーストランスクリプターゼ、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質Ｐ−糖タンパク質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＪＮＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＥＲＫ、ＦＬＴ−３、ＫＳＲ１、ＳＭＡＲＣＡ、ＳＭＡＲＣＡ２、インターロイキン−１転換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ＲＮＡヘリケース、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、増殖因子、増殖因子受容体、受容体型チロシンキナーゼ、サイトカイン、ＧＰＣＲ、血管内皮細胞増殖因子、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦ、ＨＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、Ｗｎｔ、ＴＮＦ−α、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＰＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＴＧＦ、ＴＧＦ−β、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害因子、胆汁酸輸送阻害因子、５アルファレダクターゼ、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３ユビキチンリガーゼ、ＶＨＬ、セレブロン、ｐ５３、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦのＴｒｋＡ受容体、β−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ ｎｅｕ、テロメラーゼ、細胞質ホスホリパーゼＡ２およびＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ、エクダイソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素チャネル、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニルコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、エノールピルビルシキミ酸−リン酸シンターゼ、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害因子、Ｈｓｐ９０、キナーゼ、ＭＤＭ２、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、ＨＤＡＣ、ＥＺＨ２、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）からなる群より選択されるタンパク質に結合する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＰＴＭは、キナーゼ、酵素、輸送体、核内ホルモン受容体、非核内ホルモン受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、転写因子、およびエピジェネティクス的標的、特にヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ）、Ｂｒｄ４、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＤＭ２、アンドロゲン受容体（ＡＲ）およびエストロゲン受容体（ＥＲ）、ＥＺＨ２およびＪＮＫからなる群より選択されるタンパク質に結合する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて本明細書は、次のものからなる群より選択される構造を備える二官能性分子であって、
式中、
ＰＴＭは標的タンパク質に結合するタンパク質標的化部分であり、Ｌは表示されている分子に前記ＰＴＭを結合するリンカーであり、
Ｘは炭素、酸素、イオウ、スルフオキシド、スルホン、およびＮ−Ｒａからなる群より選択され、Ｒａは独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、
ＹおよびＺは独立して炭素または窒素であり、
Ａ、Ａ’およびＡ”はＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、融合二環式環または６、５−および５、５−融合芳香族二環式基を形成する１個または２個の原子でもあり得、
Ｒ１、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、および２〜６個の炭素を有するジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよく、
Ｒ３、Ｒ４はＨ、メチル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ２−Ｃ６）、アルキルケトン（Ｃ３−Ｃ６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ３−Ｃ６）、アルキルシアニド（Ｃ３−Ｃ６）からなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよく、
Ｒ６はＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、式中
Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、モノ−、ジ−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−Ｒｃ−モルホリニル、４−Ｒｃ−１−ピペリジニル、および３−Ｒｃ−１−ピペリジニルからなる群より選択され、式中
Ｒｃは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、およびトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄ、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄからなる群より選択され、式中
Ｒｄは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５員または６員のヘテロアリールまたはアリール、置換５員または６員のヘテロアリールまたはアリールからなる群より選択され、
Ｒ８は、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｒｅ−アルコキシ、−Ｒｅ−アリール、−Ｒｅ−ヘテロアリール、および−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇからなる群より選択され、式中
Ｒｅは１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは結合であり、
Ｒｆは４〜７員の置換複素環であり、
Ｒｇは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および４〜７員の複素環からなる群より選択される。
Ｒ９は、式（Ａ−３）中の融合二環式芳香環上のモノ−、ビス−、またはトリ−置換基であって、ハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群より独立して選択され、置換されていないか、またはＣｌまたはＦで置換されている前記置換基からなる群より選択され、
Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロアリール基はイオウまたは窒素のような１個または２個のヘテロ原子を含むことができ、アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式であり得、前記アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトンを含む１〜３つの置換基で置換されていてよく、
Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）であり、式中ＲｈとＲｉは次のもの、すなわち 、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキルからなる群より選択され、
ＲｈおよびＲｉは、Ｈ、環を形成するために接続されて４−ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノ−およびジ−ヒドロキシ置換アルキル（Ｃ３−Ｃ６）；３−ヒドロキシシクロブタン；フェニル−４−カルボン酸、および置換フェニル−４−カルボン酸からなる群より独立して選択され、
Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、低級アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）、シクロアルキル（４員、５員、および６員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員および６員のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１２およびＲ１３は接続されて環上に置換基を有していないか、または有している５員および６員の環を形成することができ、
Ｒ１４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
Ｒ１５はＣＮであり、
Ｒ１６は、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル；１つのＣＨ２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓ、または−Ｓ（＝Ｏ）２によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；末端のＣＨ３がＳ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；ヒドロンがヒドロキシル基によって置き換えられたＣ１−６アルキルまたはアルキル−シクロアルキル；所望により−（Ｃ＝Ｏ）−基を含んでもよい３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基であって、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１個から３個までのヘテロ原子を含んでもよい前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基、およびハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル；チオエーテル基、エーテル基、スルホン基、スルフオキシド基、フッ素置換エーテル基、またはシアノ基を含有するＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３つまでの置換基で置換されていなくても置換されてもよい前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌであって、ＲｋおよびＲｌがＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）によって置換されたＣ１−６アルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルコキシアルキル、水素がシアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル、５員および６員のアリールまたはヘテロアリール、１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、および１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールであって、さらに置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択されるものからなる群より選択され、
Ｒ１８は、置換基が好ましくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環−置換）−シクロアルキル］である置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ１９は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、このハロゲン置換がモノ−、ビス−、またはトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ２０およびＲ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は接続されてさらに置換されていてもよい５員、６員、および７員の環または複素環をさらに形成することができ、
Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、逆アミド、スルホンアミド、逆スルホンアミド、Ｎ−アシルウレア、窒素含有５員複素環であってＣ１−６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮ、およびアルキルスルホンでさらに置換されていてもよい前記５員複素環からなる群より選択され、
Ｒ２３は、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアリル、および置換シクロアルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群より選択され、
Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ−置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５員、６員、および７員の窒素含有飽和複素環、５，６−融合および６，６−融合窒素含有飽和複素環であって、Ｃ１−６アルキル基、フッ素置換Ｃ１−６アルキル基、アルコキシ基、アリール基、およびヘテロアリール基で置換されていてもよい前記飽和複素環からなる群より選択され、
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであって、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換されていてもよい前記アルキルまたはシクロアルキルからなる群より選択され、
Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ハロゲン、または−ＣＮで置換されていてもよく、前記置換が独立してモノ−、ビス−、およびトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
Ｒ２８は、アリール、５員および６員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンなどの飽和複素環であって、−ＯＨ、アルコキシ；ハロゲン、−ＣＮ、アルキルスルホン基、およびフッ素置換アルキル基をはじめとするモノ−、ビス−、またはトリ−置換でさらに置換されていてもよい前記シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、そして
Ｒ１”が、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール−置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される前記二官能性分子、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグを提供する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲｆおよびＲｇの前記複素環は置換ピロリジン、置換ピペリジン、および置換ピペリズィンからなる群より独立して選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲ９置換基はＣｌおよびＦから選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲ１０置換基はＨ、ＦおよびＣｌから選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲｈおよびＲｉは次のものからなる群より選択される：
（ｉ）ＲｈがＨであり、Ｒｉが４−ヒドロキシシクロヘヘキサンである、
（ｉｉ）ＲｈがＨであり、Ｒｉがモノ−およびジ−ヒドロキシ置換低級アルキル（Ｃ３−Ｃ６）である、
（ｉｉｉ）ＲｈがＨであり、Ｒｉが３−ヒドロキシシクロブタンである、および
（ｉｖ）ＲｈがＨであり、Ｒｉがフェニル−４−カルボン酸、置換フェニル−４−カルボン酸である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲ１８置換は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環−置換）−シクロアルキル］からなる群より選択される。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲ２８飽和複素環はピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、およびＮ−アシル−ピペリジンから選択される。
前記態様または実施形態のいずれかにおいて本明細書は、次のものからなる群より選択される構造を有する化合物であって、
式中、Ｒ１’およびＲ２’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群より独立して選択され、
Ｒ３’は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
Ｒ４’およびＲ６’はＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、および４−モルホリニルからなる群より独立して選択され、そして
Ｒ５’がハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群より選択される前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグを提供する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてそのリンカーはＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合されている。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいてＲ６’は、Ｈ、
からなる群より独立して選択され、式中、＊は前記リンカーの結合点を表す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記化合物は次のもの
からなる群より選択される構造であって、式中、
Ｒ７’はハロゲン、モノ−置換ハロゲン、およびジ−置換ハロゲン、またはトリ−置換ハロゲンからなる群より選択されるメンバーであり、
Ｒ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニル、およびモノ−、ジ−、またはトリ−置換されたＣ１−６アルキニルからなる群より選択され、
Ｒ９’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル，置換アルキニル，アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
ＺはＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、およびハロゲンからなる群より選択され、
Ｒ１０’およびＲ１１’は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、およびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍからなる群よりそれぞれ独立して選択され、 前記アルキルはＯＲ’、およびヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−複素環で置換されてもよく、前記複素環は所望によりアルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’、およびＣＯＲ’で置換されてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”はＨ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、ＮＨ２置換アルキル、ＮＨ（アルキル）置換アルキル、Ｎ（アルキル）２置換アルキル、オキソ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、およびヘテロアリール置換アルキルから選択され、
ｍ、ｎ、およびｐは独立して０〜６であり、
Ｒ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）、および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群より選択され、
Ｒ１”が、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリ置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される前記構造、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグを有する。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記リンカーはＺ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１”、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合されている。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記リンカー基（Ｌ）は次式によって表される化学構造単位を含み、
−Ａｑ−
からなる構造より選択され、式中、
ｑは１より大きい整数であり、且つ、
Ａは、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３−１１シクロアルキルであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいもの、Ｃ３−１１ヘテロシクリルであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいもの、アリールであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいもの、ヘテロアリールであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいものからなる群より独立して選択され、その場合に
ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、およびＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群よりそれぞれ独立して選択され、そして
ｑが１よりも大きいときにＲＬ１またはＲＬ２がそれぞれ独立して別のＡ基に結合して０〜４個のＲＬ５基でさらに置換することができるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成することができる。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記リンカー基（Ｌ）は
からなる構造より選択され、式中、
「Ｘ」は所望によりヘテロ原子を有してもよい２〜１４までの範囲の原子を含む直鎖であり、且つ、
「Ｙ」はＯ、Ｎ、および（ｎ＝０、１、２の）Ｓ（Ｏ）ｎである。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記ＰＴＭ基はブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）に結合するタンパク質標的化部分である。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記ＰＴＭはヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質に結合するタンパク質標的化部分であり、次のものからなる構造より選択され、
式中、＊は前記リンカーの結合点を表す。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記ＰＴＭは次のものからなる構造より選択されるタンパク質標的化部分であり、
式中、＊は前記リンカーの結合点を表す。
幾つかの実施形態では前記ＭＬＭは、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、またはＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、およびそれらの類似体または誘導体のうちの少なくとも１つに見られる構造的特徴の一部を備える。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて本明細書は次の化学式からなる群より選択される化合物を提供する：
4‐(3‐{4‐[2‐(2‐{4‐[2‐(4‐tert‐ブチル‐2‐エトキシフェニル)‐4,5‐ビス(4‐クロロフェニル)‐4,5‐ジメチル‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐1‐カルボニル]ピペラジン‐1‐イル}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、

4‐(3‐{4‐[(17‐{4‐[2‐(4‐tert‐ブチル‐2‐エトキシフェニル)‐4,5‐ビス(4‐クロロフェニル)‐4,5‐ジメチル‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐1‐カルボニル]ピペラジン‐1‐イル}‐3,6,9,12,15‐ペンタオキサヘプタデカン‐1‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、

N‐(17‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}‐3,6,9,12,15‐ペンタオキサヘプタデカン‐1‐イル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

N‐(2‐{2‐[2‐(2‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

N‐(14‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{2‐[2‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)エトキシ]エチル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐(2‐{2‐[2‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]-カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13,16‐ヘキサオキサオクタデカン‐18‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル] カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6] トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6] トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)
カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ) エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐エトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

(2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐(3‐{[5‐(4‐{3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]‐5,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}フェノキシ)フェニル]オキシ}プロピル)‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド
3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐{4‐[(3‐{[5‐(4‐{3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]‐5,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}フェノキシ)フェニル]オキシ}プロピル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐(2‐メトキシ‐4‐{[2‐(2‐{[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ} エトキシ)エチル]カルバモイル}フェニル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐5‐({2‐[2‐(2‐{[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ} エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐[4‐({1‐[4‐(3‐{[(4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリジン‐3‐イル)メチル]カルバモイル}‐5‐[エチル(オキサン‐4‐イル)アミノ]‐4‐メチルフェニル)フェニル]‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐4‐({1‐[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐5‐({1‐[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、および

3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐[4‐({1‐[4‐(3‐{[(4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリジン‐3‐イル)メチル]カルバモイル}‐5‐[エチル(オキサン‐4‐イル)アミノ]‐4‐メチルフェニル)フェニル]‐1,4,7,10,13,16‐ヘキサオキサオクタデカン‐18‐イル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、またはこれらの薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
追加の態様において、本明細書は本明細書に記載される化合物の有効量を含む組成物を提供する。
追加の態様において、本明細書は本明細書に記載される化合物の有効量と薬学的に許容可能な担体、添加物、および／または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態では本明細書に記載されるそれらの組成物は追加の生体活性剤、例えば、抗癌剤を含む。
本明細書に記載される態様または実施形態のいずれかにおいて前記二官能性化合物または組成物は、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾因子、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、フォーカル・アドヒージョンキナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８，）、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、ｘ＝１〜２．４］、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド酢酸、パモ酸トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロール酢酸、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサミン酸サブエロイルアナリド、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、非クレモフォール含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα、およびそれらの混合物からなる群より選択される抗癌剤を含むことができる。
追加の態様において、本明細書は、細胞中の標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、前記態様のうちのいずれかにおいて開示された化合物の有効量をその細胞に投与することを含む前記方法を提供する。
さらに別の態様において、本明細書は、患者の疾患状態または病状を治療するための方法であって、異常調節されたタンパク質活性が前記疾患状態または病状の原因であり、前記疾患状態または病状が癌である、前記態様のうちのいずれかにおいて開示された化合物の有効量を投与することを含む前記方法を提供する。
上記態様のある特定の実施形態では前記癌は扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頚部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、白血病、良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、良性および悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚部癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである。
タンパク質分解の生物学的アッセイ
開示された代表的化合物を使用して様々な細胞種においてタンパク質分解を評価するために次のバイオアッセイを実施した。各アッセイにおいて、表に示される本開示によって包含される化合物の量を変えて細胞を処理した。次のタンパク質、すなわち、ブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、ｃ−Ｍｙｃ、ｃ−Ｊｕｎ Ｎ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、およびエンハンサー・オブ・ゼステ・ホモログ２（ＥＺＨ２）の分解を評価した。
ＢＲＤ４ウエスタンブロット
ＶＣａＰ細胞をＡＴＣＣより購入し、１０％のＦＢＳ（ＡＴＣＣ）とペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＡＴＣＣ）中に培養した。ＤＭＳＯ対照および化合物処理（０．０３μＭ〜１μＭ）を１２ウェルプレート内で１６時間にわたって実施した。細胞を回収し、プロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を添加したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｘ−１００、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム）中に溶解した。溶解液を１６，０００ｇで１０分間にわたって清澄化し、タンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質（２０μｇ）を標準的プロトコルに従ってＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析とそれに続くイムノブロッティングの対象とした。使用した抗体はＢＲＤ４（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ番号１３４４０）およびアクチン（Ｓｉｇｍａ番号５４４１）であった。検出試薬はＣｌａｒｉｔｙ Ｗｅｓｔｅｒｎ ＥＬＣ基質（Ｂｉｏ−ｒａｄ番号１７０−５０６０）であった。
ＡＲ ＥＬＩＳＡアッセイ
ＶＣａＰ細胞をＡＴＣＣより購入し、１０％のＦＢＳ（ＡＴＣＣ）とペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＡＴＣＣ）中に培養した。ＤＭＳＯ対照および化合物処理（０．０００１μＭ〜１μＭ）を９６ウェルプレート内で１６時間にわたって実施した。細胞を回収し、細胞溶解緩衝液（カタログ番号９８０３）（２０ｍＭのＴｒｉｓ塩酸（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＮａ２ＥＤＴＡ、１ｍＭのＥＧＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ、２．５ｍＭのピロリン酸ナトリウム、１ｍＭのＢ−グリセロリン酸、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、１μｇ／ｍｌのロイペプチン）で溶解した。溶解液を１６，０００ｇで１０分間にわたって清澄化し、そしてＰａｔｈＳｃａｎ ＡＲ ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇカタログ番号１２８５０）に負荷した。ＰａｔｈＳｃａｎ総アンドロゲン受容体サンドイッチＥＬＩＳＡキットは総アンドロゲン受容体タンパク質の内在性レベルを検出する固相サンドイッチ酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）である。アンドロゲン受容体ウサギｍＡｂがマイクロウェルに被覆されている。細胞溶解液とのインキュベーション後にその被覆抗体によってアンドロゲン受容体タンパク質が捕捉される。念入りの洗浄に続いてその捕捉アンドロゲン受容体タンパク質を検出するためにアンドロゲン受容体マウス検出ｍＡｂを添加する。次にＨＲＰ結合抗マウスＩｇＧ抗体を使用してその結合検出抗体を認識する。ＨＲＰ基質であるＴＭＢを添加して発色させる。その発色の吸光度の程度は総アンドロゲン受容体タンパク質の量に比例する。
ｃ−Ｍｙｃ ＥＬＩＳＡアッセイ
２２ＲＶ−１細胞をＡＴＣＣより購入し、１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ中に培養した。トリプシン（Ｇｉｂｃｏ番号２５２００−１１４）を使用して細胞を回収し、計数し、そして９６ウェルプレート内に７５μＬ／ウェルの体積の１０％ＦＢＳ添加ＲＰＭＩ中に３０，０００細胞／ウェルの割合で播種した。０．１％のＤＭＳＯ中に希釈した化合物を細胞に投与し、１８時間にわたって培養し、その後で洗浄し、そしてプロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を添加した５０μＬのＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｘ−１００、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム）中に溶解した。それらの溶解液を４℃で１０分間にわたって４０００ｒｐｍで清澄化した。アリコットをライフテクノロジーズ社（カタログ番号ＫＨ０２０４１）のＮｏｖｅｘ Ｈｕｍａｎ ｃ−Ｍｙｃ ＥＬＩＳＡキットの９６ウェルＥＬＩＳＡプレートに添加した。５０μＬのｃ−Ｍｙｃ検出抗体を各ウェルに添加した。プレートを室温で３時間にわたって放置し、ＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄し、続いて１００μＬの抗ウサギＩｇＧ−ＨＲＰ二次抗体を添加し、３０分間にわたって放置した。それらのプレートをＥＬＩＳＡ洗浄緩衝液で洗浄し、続いて各ウェルに１００μＬのＴＭＢを添加した。５分毎に色の変化をモニターした。停止溶液（１００μＬ）を添加し、４５０ｎｍでプレートを読んだ。
ＪＮＫおよびＥＺＨ２のウエスタンブロット分析
細胞をＡＴＣＣより購入し、１０％のＦＢＳ（ＡＴＣＣ）とペニシリン／ストレプトマイシン（Ｌｉｆｅ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を添加したダルベッコ改変イーグル培地（ＡＴＣＣ）中に培養した。ＤＭＳＯ対照処理と化合物処理（０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭのおよび０．１μＭ）を１２ウェルプレート内で１６時間にわたって実施した。細胞を回収し、そしてプロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤を添加したＲＩＰＡ緩衝液（５０ｍＭのトリスｐＨ８、１５０ｍＭのＮａＣｌ、１％のＴｘ−１００、０．１％のＳＤＳ、０．５％のデオキシコール酸ナトリウム）中で溶解した。溶解液を１６，０００ｇで１０分間にわたって清澄化し、タンパク質濃度を決定した。等量のタンパク質（２０μｇ）を標準的プロトコルに従ってＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析とそれに続くイムノブロッティングの対象とした。
合成した分子をタンパク質の分解、抑制、および調節、および癌細胞の増殖阻害についてアッセイした（図１）。ＲＧ７３８８中の部分的構造モチーフを使用するＭＤＭ２リガンドにリンカーを介してＢＲＤ４リガンドが接続されているキメラ分子によって２２ｒｖ１細胞においてｃ−Ｍｙｃ抑制が観察された。不活性ＭＤＭ２リガンド（活性を有する相対物のエナンチオマー）を含むキメラ分子は一連の濃度にわたってｃ−Ｍｙｃ抑制を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子は用量依存的なｃ−Ｍｙｃ抑制を示した。ｃ−ＭｙｃはＢＲＤ４レベルによって直接的に調節されるので、このことからＭＤＭ２ Ｅ３リガーゼのユビキチン化機構が介在するＢＲＤ４分解が示唆された。ラセミ体としてＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子は、活性ＭＤＭ２リガンドを含むキメラ分子において観察されたものと同様のｃ−Ｍｙｃ抑制を示した。
ＲＧ７３８８中の部分的構造モチーフを使用するＭＤＭ２リガンドにリンカーを介してＢＲＤ４リガンドが接続されているキメラ分子で処理されたＨＣＴ１１６細胞のウエスタンブロットを実施した（図２）。不活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９１、Ａ−１８９４）を含むキメラ分子はｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８６４、Ａ１８９２およびＡ−１８９３、ラセミＭＤＭ２結合リガンドを有するＡ−１８７７）を含むキメラ分子は用量依存的なｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示した。このことから、リンカーを介して接続されたＢＲＤ４結合断片とＭＤＭ２結合断片を含むキメラ分子が低分子ＭＤＭ２アンタゴニストとしてｐ５３の安定化に機能し得ることが示唆された。ＭＤＭ２の上方制御とｐ５３レベルの上昇があまり顕著ではないことは、ＭＤＭ２に結合してｐ５３−ＭＤＭ２間相互作用を妨害するばかりか、ＭＤＭ２の分解も行うキメラ分子の作用機序に起因する。したがって、正味のＭＤＭ２の上方制御は著しく低く、そのことがＭＤＭ２−ｐ５３間フィードバックループのためにｐ５３のレベルにもつながってくる。
ＶＨＬリガンドにリンカーを介してＭＤＭ２リガンド（ＲＧ７３８８の部分的構造モチーフを使用）が接続されているキメラ分子で処理されたＨＣＴ１１６細胞のウエスタンブロットを示す図である（図３）。不活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９７、Ａ１９０８、およびＡ−１９１１）を含むキメラ分子はｐ５３レベルの上昇とＭＤＭ２の上方制御を示さず、一方で活性ＭＤＭ２リガンド（Ａ−１８９６、Ａ−１９０７、およびＡ−１９１０、とラセミＭＤＭ２結合リガンドを有するＡ−１８７７、Ａ−１８９５、およびＡ−１９０９）を含むキメラ分子は用量依存的なｐ５３レベルの上昇を示した。
ｐ５３ＷＴ ＨＣＴ−１１６結腸癌細胞株では不活性ＭＤＭ２結合部分（Ａ−１８９４）を含むＭＤＭ２動員性ＢＲＤ−４ ＰＲＯＴＡＣと比較して活性ＭＤＭ２結合部分（Ａ−１８９３）を含むＭＤＭ２動員性ＢＲＤ−４ ＰＲＯＴＡＣによって非常に強力な増殖阻害が引き起こされた（図４）。この細胞増殖アッセイには直接的な対照としてＢＲＤ４−セレブロンＰＲＯＴＡＣ Ａ−８２５、ＭＤＭ２アンタゴニストＲＧ７３８８（Ａ−１８５０）、ＲＧ７３８８のラセミ体（Ａ−１８５１）、およびＪＱ１が含められた。
ヒト結腸癌細胞株ＨＣＴ１１６（図５）およびヒト肺癌細胞株Ａ５４９においてＢＲＤ４−ＭＤＭ２キメラ化合物（Ａ−１８９３）によって引き起こされたＢＲＤ４分解のタイムコース。（図６）
次の表は幾つかの例となる化合物の分解活性を表すものである。標的タンパク質の分解活性は次のように分類される。Ａ（１μＭで０〜２５％の分解）；Ｂ（１μＭで２５〜５０％の分解）およびＣ（１μＭで５０％より多くの分解）

Claims (29)

  1. 次のものを含む化学構造を有する化合物であって、
    ＰＴＭ−Ｌ−ＭＬＭ
    式中、ＭＬＭはＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼ結合部分であり、ＰＴＭはタンパク質標的化部分であり、ＬはそのＭＬＭをそのＰＴＭに結合するリンカーであり、前記ＰＴＭが、構造タンパク質、調節、増殖因子、受容体、細胞骨格、ホルモン、酵素、核酸結合、免疫、収縮、貯蔵、輸送、シグナル伝達、触媒活性、タンパク質結合、アロマターゼ活性、リパーゼ、プロテアーゼ、ヌクレアーゼ、運動活性、ヘリケース活性、代謝、抗酸化活性、タンパク質分解、生合成、キナーゼ、オキシドレダクターゼ、トランスフェラーゼ、ヒドロラーゼ、リアーゼ、イソメラーゼ、リガーゼ、酵素調節因子、シグナル伝達因子、タンパク質または脂質結合、細胞運動、膜融合、細胞伝達、細胞増殖または分化、細胞分裂、刺激応答、細胞接着、アポトーシス、運搬、分泌、電子伝達、イオンチャネル、シャペロンまたはシャペロン調節因子、核酸結合活性、転写調節因子、細胞外構成および生合成、ならびに翻訳調節因子からなる群より選択される機能または活性を有する標的タンパク質に結合する前記化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
  2. 前記ＰＴＭが、Ｂ７．１、Ｂ７、ＴＩＮＦＲｌｍ、ＴＮＦＲ２、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ、Ｂｃｌ、Ｂａｘ、アポトーシス経路タンパク質、Ｃ５ａ受容体、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ、ＰＤＥ Ｖホスホジエステラーゼ、ＰＤＥ ＩＶホスホジエステラーゼ、ＰＤＥ Ｉ、ＰＤＥＩＩ、ＰＤＥＩＩＩ、スクアレンシクラーゼ阻害因子、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、一酸化窒素（ＮＯ）シンターゼ、シクロオキシゲナーゼ１、シクロオキシゲナーゼ２、５ＨＴ受容体、ドーパミン受容体、Ｇタンパク質、Ｇｑ、ヒスタミン受容体、５−リポキシゲナーゼ、トリプターゼ・セリンプロテアーゼ、チミジル酸シンターゼ、プリンヌクレオシドホスホリラーゼ、トリパノソーマＧＡＰＤＨ、グリコーゲンホスホリラーゼ、炭酸脱水酵素、ケモカイン受容体、ＪＡＫ、ＳＴＡＴ、ＲＸＲ、ＨＩＶ １プロテアーゼ、 ＨＩＶ １インテグレース、インフルエンザ・ノイラミニダーゼ、Ｂ型肝炎ウイルス・リバーストランスクリプターゼ、ナトリウムチャネル、多剤耐性（ＭＤＲ）タンパク質、Ｐ糖タンパク質（およびＭＲＰ）、チロシンキナーゼ、ＣＤ２３、ＣＤ１２４、チロシンキナーゼｐ５６ ｌｃｋ、ＣＤ４、ＣＤ５、ＩＬ−２受容体、ＩＬ−１受容体、ＴＮＦ−αＲ、ＩＣＡＭ１、Ｃａｔ＋チャネル、ＶＣＡＭ、ＶＬＡ−４インテグリン、セレクチン、ＣＤ４０／ＣＤ４０Ｌ、受容体、イノシン一リン酸デヒドロゲナーゼ、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、ＪＮＫ、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＥＲＫ、ＦＬＴ−３、ＫＳＲ１、ＳＭＡＲＣＡ、ＳＭＡＲＣＡ２、インターロイキン−１転換酵素、カスパーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３プロテアーゼ、ＨＣＶ ＮＳ３ＲＮＡヘリケース、グリシンアミドリボヌクレオチドホルミルトランスフェラーゼ、ライノウイルス３Ｃプロテアーゼ、単純ヘルペスウイルス−１（ＨＳＶ−Ｉ）プロテアーゼ、サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）プロテアーゼ、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ、サイクリン依存性キナーゼ、増殖因子、増殖因子受容体、受容体型チロシンキナーゼ、サイトカイン、ＧＰＣＲ、血管内皮細胞増殖因子、ＥＧＦ、ＥＧＦＲ、ＨＧＦ、ＨＧＦＲ、ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦＲ、Ｗｎｔ、ＴＮＦ−α、ＴＰＯ、ＴＣＧＦ、ＰＧＦ、ＮＴ−３、ＮＴ−４、ＴＧＦ、ＴＧＦ−β、オキシトシン受容体、ミクロソーム輸送タンパク質阻害因子、胆汁酸輸送阻害因子、５アルファレダクターゼ、アンギオテンシン１１、グリシン受容体、ノルアドレナリン再取込み受容体、エンドセリン受容体、ニューロペプチドＹおよび受容体、エストロゲン受容体、アンドロゲン受容体、アデノシン受容体、アデノシンキナーゼおよびＡＭＰデアミナーゼ、プリン作動性受容体、Ｐ２Ｙ１、Ｐ２Ｙ２、Ｐ２Ｙ４、Ｐ２Ｙ６、Ｐ２Ｘ１−７、Ｅ１、Ｅ２またはＥ３ユビキチンリガーゼ、ＶＨＬ、セレブロン、ｐ５３、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ、ＮＧＦのＴｒｋＡ受容体、β−アミロイド、チロシンキナーゼＦｌｋ−ＩＩＫＤＲ、ビトロネクチン受容体、インテグリン受容体、Ｈｅｒ−２１ ｎｅｕ、テロメラーゼ、細胞質ホスホリパーゼＡ２およびＥＧＦ受容体型チロシンキナーゼ、エクダイソン２０−モノオキシゲナーゼ、ＧＡＢＡ作動性塩素チャネル、アセチルコリンエステラーゼ、電位感受性ナトリウムチャネルタンパク質、カルシウム放出チャネル、塩素チャネル、アセチルＣｏＡカルボキシラーゼ、アデニルコハク酸シンテターゼ、プロトポルフィリノーゲンオキシダーゼ、エノールピルビルシキミ酸−リン酸シンターゼ、ハロアルカンハロゲナーゼ阻害因子、Ｈｓｐ９０、キナーゼ、ＭＤＭ２、ヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質、ＨＤＡＣ、ＥＺＨ２、ヒトリシンメチルトランスフェラーゼ、およびアリール炭化水素受容体（ＡＨＲ）からなる群より選択されるタンパク質に結合する、請求項１に記載の化合物。
  3. 前記ＰＴＭが、キナーゼ、酵素、輸送体、核内ホルモン受容体、非核内ホルモン受容体、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）、転写因子、およびエピジェネティクス的標的、特にヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質（ＢＲＤ）、Ｂｒｄ４、Ｒａｓ、Ｒａｆ、ＭＤＭ２、アンドロゲン受容体（ＡＲ）およびエストロゲン受容体（ＥＲ）、ＥＺＨ２およびＪＮＫからなる群より選択されるタンパク質に結合する、請求項１に記載の化合物。
  4. 次のものからなる群より選択される構造体であって、
    式中、
    ＰＴＭは標的タンパク質に結合するタンパク質標的化部分であり、Ｌは表示されている分子に前記ＰＴＭを結合するリンカーであり、
    Ｘは炭素、酸素、イオウ、スルフオキシド、スルホン、およびＮ−Ｒａからなる群より選択され、
    Ｒａは独立してＨまたは炭素数１〜６のアルキル基であり、
    ＹおよびＺは独立して炭素または窒素であり、
    Ａ、Ａ’およびＡ”はＣ、Ｎ、Ｏ、またはＳから独立して選択され、融合二環式環または６、５−および５、５−融合芳香族二環式基を形成する１個または２個の原子でもあり得、
    Ｒ１、Ｒ２は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より独立して選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、および２〜６個の炭素を有するジアルキルアミンからなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよく、
    Ｒ３、Ｒ４はＨ、メチル、およびＣ１−Ｃ６アルキルからなる群より独立して選択され、
    Ｒ５は、アリールまたはヘテロアリール基、イオウまたは窒素から独立して選択される１個または２個のヘテロ原子を有するヘテロアリール基からなる群より選択され、前記アリール基またはヘテロアリール基が単環式または二環式であってよく、または置換されていないか、またはハロゲン、−ＣＮ、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトン、２〜６個の炭素を有するアミド、２〜６個の炭素を有するジアルキルアミン、アルキルエーテル（Ｃ２−Ｃ６）、アルキルケトン（Ｃ３−Ｃ６）、モルホリニル、アルキルエステル（Ｃ３−Ｃ６）、アルキルシアニド（Ｃ３−Ｃ６）からなる群より独立して選択される１〜３つの置換基で置換されてよく、
    Ｒ６はＨまたは−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｂであり、式中
    Ｒｂは、アルキル、シクロアルキル、モノ−、ジ−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、４−モルホリニル、１−（３−オキソピペラズニル）、１−ピペリジニル、４−Ｎ−Ｒｃ−モルホリニル、４−Ｒｃ−１−ピペリジニル、および３−Ｒｃ−１−ピペリジニルからなる群より選択され、式中
    Ｒｃは、アルキル、フッ素置換アルキル、シアノアルキル、ヒドロキシル置換アルキル、シクロアルキル、アルコキシアルキル、アミドアルキル、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、アルキルアミド、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、およびトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄ、およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｒｄからなる群より選択され、式中
    Ｒｄは、アルコキシ、アルキルスルホン、アルキルスルフオキシド、Ｎ−置換カルボキサミド、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群より選択され、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、環状アルキル、フッ素置換アルキル、シアノ置換アルキル、５員または６員のヘテロアリールまたはアリール、置換５員または６員のヘテロアリールまたはアリールからなる群より選択され、
    Ｒ８は、−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ、−Ｒｅ−アルコキシ、−Ｒｅ−アリール、−Ｒｅ−ヘテロアリール、および−Ｒｅ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｆ−Ｃ（Ｏ）−Ｒｇからなる群より選択され、式中
    Ｒｅは１〜６個の炭素を有するアルキレンまたは結合であり、
    Ｒｆは４〜７員の置換複素環であり、
    Ｒｇは、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、および４〜７員の複素環からなる群より選択される。
    Ｒ９は、式（Ａ−３）中の融合二環式芳香環上のモノ−、ビス−、またはトリ−置換基であって、ハロゲン、アルケン、アルキン、アルキルからなる群より独立して選択され、置換されていないか、またはＣｌまたはＦで置換されている前記置換基からなる群より選択され、
    Ｒ１０はアリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、前記ヘテロアリール基はイオウまたは窒素のような１個または２個のヘテロ原子を含むことができ、アリールまたはヘテロアリール基は単環式または二環式であり得、前記アリールまたはヘテロアリール基は置換されていないか、またはハロゲン、Ｆ、Ｃｌ、−ＣＮ、アルケン、アルキン、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ１−Ｃ６シクロアルキル、−ＯＨ、１〜６個の炭素を有するアルコキシ、１〜６個の炭素を有するフッ素置換アルコキシ、１〜６個の炭素を有するスルフオキシド、１〜６個の炭素を有するスルホン、２〜６個の炭素を有するケトンを含む１〜３つの置換基で置換されていてよく、
    Ｒ１１は−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒｈ）（Ｒｉ）であり、式中ＲｈとＲｉは次のもの、すなわち、Ｈ，Ｃ１−Ｃ６アルキル、アルコキシ置換アルキル、スルホン置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、モノ−、ビス−、またはトリ−置換アリールまたはヘテロアリール、アルキルカルボン酸、ヘテロアリールカルボン酸、アルキルカルボン酸、フッ素置換アルキルカルボン酸、アリール置換シクロアルキル、ヘテロアリール置換シクロアルキルからなる群より選択され、
    ＲｈおよびＲｉは、Ｈ、環を形成するために接続されて４−ヒドロキシシクロヘヘキサン、モノ−およびジ−ヒドロキシ置換アルキル（Ｃ３−Ｃ６）；３−ヒドロキシシクロブタン；フェニル−４−カルボン酸、および置換フェニル−４−カルボン酸からなる群より独立して選択され、
    Ｒ１２およびＲ１３は、Ｈ、低級アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、低級アルケニル（Ｃ２−Ｃ６）、低級アルキニル（Ｃ２−Ｃ６）、シクロアルキル（４員、５員、および６員の環）、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、５員および６員のアリールおよびヘテロアリールから独立して選択され、Ｒ１２およびＲ１３は接続されて環上に置換基を有していないか、または有している５員および６員の環を形成することができ、
    Ｒ１４は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、複素環、置換複素環、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
    Ｒ１５はＣＮであり、
    Ｒ１６は、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、またはＣ３−６シクロアルキル；１つのＣＨ２がＳ（＝Ｏ）、−Ｓ、または−Ｓ（＝Ｏ）２によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；末端のＣＨ３がＳ（＝Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）２（アルキル）、−Ｏ（アルキル）によって置換されたアルキルまたはシクロアルキル；ヒドロンがヒドロキシル基によって置き換えられたＣ１−６アルキルまたはアルキル−シクロアルキル；所望により−（Ｃ＝Ｏ）−基を含んでもよい３〜７員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル；または５〜６員のアリールまたはヘテロアリール基であって、Ｏ、Ｎ、またはＳから独立して選択される１個から３個までのヘテロ原子を含んでもよい前記ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール基、およびハロゲン、Ｃ１−６アルキル基、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル；チオエーテル基、エーテル基、スルホン基、スルフオキシド基、フッ素置換エーテル基、またはシアノ基を含有するＣ１−６アルキルから独立して選択される１〜３つまでの置換基で置換されていなくても置換されてもよい前記シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール基からなる群より選択され、
    Ｒ１７は、（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｌであって、ＲｋおよびＲｌがＨ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルキル、１個の炭素がＳ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）（Ｏ）によって置換されたＣ１−６アルキル、１個または複数個の水素がフッ素によって置換されたＣ１−６アルコキシアルキル、水素がシアノ基によって置換されたＣ１−６アルキル、５員および６員のアリールまたはヘテロアリール、１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルアリール、および１〜６個の炭素を含むアルキル基を有するアルキルヘテロアリールであって、さらに置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から独立して選択されるものからなる群より選択され、
    Ｒ１８は、置換基が好ましくは−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環−置換）−シクロアルキル］である置換アリール、置換ヘテロアリール、置換アルキル、置換シクロアルキルからなる群より選択され、
    Ｒ１９は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、ＣＦ３、Ｆ、ＣＮ、アルキン、アルキルスルホンで置換されてもよく、このハロゲン置換がモノ−、ビス−、またはトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
    Ｒ２０およびＲ２１はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルコキシ、およびフッ素置換Ｃ１−６アルコキシから独立して選択され、Ｒ２０およびＲ２１は接続されてさらに置換されていてもよい５員、６員、および７員の環または複素環をさらに形成することができ、
    Ｒ２２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、アミド、逆アミド、スルホンアミド、逆スルホンアミド、Ｎ−アシルウレア、窒素含有５員複素環であってＣ１−６アルキル、アルコキシ、フッ素置換アルキル、ＣＮ、およびアルキルスルホンでさらに置換されていてもよい前記５員複素環からなる群より選択され、
    Ｒ２３は、アリール、ヘテロアリール、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルキル−シクロアルキル、−ＮＨ−アルキル、−ＮＨ−アルキル−シクロアルキル、−Ｎ（Ｈ）−アリール、−Ｎ（Ｈ）−ヘテロアリール、−Ｎ（アルキル）−アリール、−Ｎ（アルキル）−ヘテロアリールであって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシル化Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フッ素置換Ｃ１−６アルキル、ＣＮ、アルコキシ、アルキルスルホン、アミド、およびスルホンアミドで置換されていてもよい前記アリールまたはヘテロアリール基から選択され、
    Ｒ２４は、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびヘテロアリールがハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル化アルキル、シアノ置換アルキル、シクロアリル、および置換シクロアルキルで置換されていてもよい−ＣＨ２−（Ｃ１−６アルキル）、−ＣＨ２−シクロアルキル、−ＣＨ２−アリール、ＣＨ２−ヘテロアリールからなる群より選択され、
    Ｒ２５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキル−シクロアルキル、アルコキシ−置換アルキル、ヒドロキシル化アルキル、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたはヘテロアリール、５員、６員、および７員の窒素含有飽和複素環、５，６−融合および６，６−融合窒素含有飽和複素環であって、Ｃ１−６アルキル基、フッ素置換Ｃ１−６アルキル基、アルコキシ基、アリール基、およびヘテロアリール基で置換されていてもよい前記飽和複素環からなる群より選択され、
    Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキルであって、−ＯＨ、アルコキシ、フッ素置換アルコキシ、フッ素置換アルキル、−ＮＨ２、−ＮＨ−アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）アルキル、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換されていてもよい前記アルキルまたはシクロアルキルからなる群より選択され、
    Ｒ２７は、アリール、ヘテロアリール、二環式ヘテロアリールであって、Ｃ１−６アルキル、アルコキシ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、ハロゲン、または−ＣＮで置換されていてもよく、前記置換が独立してモノ−、ビス−、およびトリ−置換であり得る前記アリールまたはヘテロアリール基からなる群より選択され、
    Ｒ２８は、アリール、５員および６員のヘテロアリール、二環式ヘテロアリール、シクロアルキル、ピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、Ｎ−アシル−ピペリジンなどの飽和複素環であって、−ＯＨ、アルコキシ；ハロゲン、−ＣＮ、アルキルスルホン基、およびフッ素置換アルキル基をはじめとするモノ−、ビス−、またはトリ−置換でさらに置換されていてもよい前記シクロアルキル、飽和複素環、アリール、またはヘテロアリールからなる群より選択され、そして
    Ｒ１”が、アルキル、アリール置換アルキル、アルコキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリール−置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される、前記構造を有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
  5. ＲｆおよびＲｇの前記複素環が置換ピロリジン、置換ピペリジン、および置換ピペリズィンからなる群より独立して選択される、請求項４に記載の化合物。
  6. 前記Ｒ９置換基がＣｌおよびＦから選択される、請求項４または５に記載の化合物。
  7. 前記Ｒ１０置換基がＨ、ＦおよびＣｌから選択される、請求項４〜６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＲｈおよびＲｉが次のもの、すなわち、
    （ｉ）ＲｈがＨであり、Ｒiが４−ヒドロキシシクロヘヘキサンである、
    （ｉｉ）ＲｈがＨであり、Ｒｉがモノ−およびジ−ヒドロキシ置換低級アルキル（Ｃ３−Ｃ６）である、
    （ｉｉｉ）ＲｈがＨであり、Ｒｉが３−ヒドロキシシクロブタンである、および
    （ｉｖ）ＲｈがＨであり、Ｒｉがフェニル−４−カルボン酸、置換フェニル−４−カルボン酸である、からなる群より選択される、請求項４〜７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 前記Ｒ１８置換が、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）（シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）アルキル−シクロアルキル、および−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）［（アルキル）−（複素環−置換）−シクロアルキル］からなる群より選択される、請求項４〜８のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 前記Ｒ２８飽和複素環がピペリジン、ピペリジノン、テトラヒドロピラン、およびＮ−アシル−ピペリジンから選択される、請求項４〜９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. 前記化合物が、次のもの、すなわち、
    からなる群より選択される構造を有し、式中、Ｒ１’およびＲ２’はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、アセチレン、ＣＮ、ＣＦ３およびＮＯ２からなる群より独立して選択され、
    Ｒ３’は−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、および−ＯＣＨ（ＣＨ３）２からなる群より選択され、
    Ｒ４’およびＲ６’はＨ、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−シクロプロピル、−ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＣＮ、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ２）ＣＨ２ＣＨ３、−ＮＨＣ（ＣＨ３）３、−Ｎ（ＣＨ３）２、ピロリジニル、および４−モルホリニルからなる群より独立して選択され、そして
    Ｒ５’がハロゲン、−シクロプロピル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ３、１−ピロリジニル、−ＮＨ２、−Ｎ（ＣＨ３）２、および−ＮＨＣ（ＣＨ３）３からなる群より選択される、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
  12. 前記リンカーがＲ１’、Ｒ２’、Ｒ３’、Ｒ４’、Ｒ５’、Ｒ６’、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合されている、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ６’が、Ｈ、
    であって、式中、＊によって前記リンカーの結合点が表されているものからなる群より独立して選択される、請求項１１または１２に記載の化合物。
  14. 前記化合物が、次のもの、すなわち、
    からなる群より選択される構造を有し、式中、
    Ｒ７’はハロゲン、モノ−置換ハロゲン、およびジ−置換ハロゲン、またはトリ−置換ハロゲンからなる群より選択されるメンバーであり、
    Ｒ８’は、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＣＮ、−ＮＯ２、エチルニル、シクロプロピル、メチル、エチル、イソプロピル、ビニル、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、−ＯＨ、他のＣ１−６アルキル、他のＣ１−６アルケニル、およびモノ−、ジ−、またはトリ−置換されたＣ１−６アルキニルからなる群より選択され、
    Ｒ９’は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル，置換アルキニル，アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、および置換シクロアルケニルからなる群より選択され、
    ＺはＨ、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３、およびハロゲンからなる群より選択され、
    Ｒ１０およびＲ１１は、Ｈ、（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＨ（ＯＨ）−Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＣＯＲ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２Ｒ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＲ’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯＮＲ’Ｒ’’、（ＣＨ２）ｐ−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｍ−（ＣＨ２）ｎ−ＳＯ２ＮＲ’Ｒ’’、アリール−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＨ、およびヘテロアリール−アルキル−ＣＯ−アルキル−ＮＲ’Ｒ”ｍからなる群よりそれぞれ独立して選択され、 前記アルキルはＯＲ’、およびヘテロアリール−（ＣＨ２）ｎ−複素環で置換されてもよく、前記複素環は所望によりアルキル、ヒドロキシル、ＣＯＯＲ’、およびＣＯＲ’で置換されてもよく、式中、Ｒ’およびＲ”はＨ、アルキル、ハロゲン置換アルキル、ヒドロキシル置換アルキル、ＮＨ２置換アルキル、ＮＨ（アルキル）置換アルキル、Ｎ（アルキル）２置換アルキル、オキソ置換アルキル、カルボキシ置換アルキル、シクロアルキル置換アルキル、およびヘテロアリール置換アルキルから選択され、
    ｍ、ｎ、およびｐは独立して０〜６であり、
    Ｒ１２’は、−Ｏ−（アルキル）、−Ｏ−（アルキル）−アコキシ、−Ｃ（Ｏ）−（アルキル）、−Ｃ（ＯＨ）−アルキル−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）−（アルキル）、Ｓ（Ｏ）２−（アルキル）、−Ｃ（Ｏ）−（環状アミン）、および−Ｏ−アリール−（アルキル）、−Ｏ−アリール−（アルコキシ）からなる群より選択され、
    Ｒ１”が、アルキル、アリール置換アルキル、アロキシ置換アルキル、シクロアルキル、アリ置換シクロアルキル、およびアルコキシ置換シクロアルキルからなる群より選択される、請求項４〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
  15. 前記リンカーがＺ、Ｒ８’、Ｒ９’、Ｒ１０’、Ｒ１１’、Ｒ１２’、Ｒ１”、またはそれらの組合せのうちの少なくとも１つに結合されている、請求項１４に記載の化合物。
  16. 前記リンカー（Ｌ）が次式によって表される化学構造単位を含み、
    −Ａｑ−
    からなる構造より選択され、式中、
    ｑは１より大きい整数であり、且つ、
    Ａは、結合、ＣＲＬ１ＲＬ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲＬ３、ＳＯ２ＮＲＬ３、ＳＯＮＲＬ３、ＣＯＮＲＬ３、ＮＲＬ３ＣＯＮＲＬ４、ＮＲＬ３ＳＯ２ＮＲＬ４、ＣＯ、ＣＲＬ１＝ＣＲＬ２、Ｃ≡Ｃ、ＳｉＲＬ１ＲＬ２、Ｐ（Ｏ）ＲＬ１、Ｐ（Ｏ）ＯＲＬ１、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）ＮＲＬ４、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＮＣＮ）、ＮＲＬ３Ｃ（＝ＣＮＯ２）ＮＲＬ４、Ｃ３−１１シクロアルキルであって所望により０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてもよいもの、Ｃ３−１１ヘテロシクリルであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいもの、アリールであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいもの、ヘテロアリールであって０〜６個のＲＬ１基および／またはＲＬ２基で置換されていてよいものからなる群より独立して選択され、その場合に
    ＲＬ１、ＲＬ２、ＲＬ３、ＲＬ４およびＲＬ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１−８アルキル、ＯＣ１−８アルキル、ＳＣ１−８アルキル、ＮＨＣ１−８アルキル、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｃ３−１１シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ３−１１ヘテロシクリル、ＯＣ１−８シクロアルキル、ＳＣ１−８シクロアルキル、ＮＨＣ１−８シクロアルキル、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８シクロアルキル）（Ｃ１−８アルキル）、ＯＨ、ＮＨ２、ＳＨ、ＳＯ２Ｃ１−８アルキル、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）（Ｃ１−８アルキル）、Ｐ（Ｏ）（ＯＣ１−８アルキル）２、ＣＣ−Ｃ１−８アルキル、ＣＣＨ、ＣＨ＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝ＣＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｃ（Ｃ１−８アルキル）＝Ｃ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｓｉ（ＯＨ）３、Ｓｉ（Ｃ１−８アルキル）３、Ｓｉ（ＯＨ）（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＣ１−８アルキル、ＣＯ２Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＯ２、ＳＦ５、ＳＯ２ＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＳＯＮＨＣ１−８アルキル、ＳＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＣＯＮＨＣ１−８アルキル、ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＣＯＮ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＣＯＮＨ２、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、Ｎ（Ｃ１−８アルキル）ＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、ＮＨＳＯ２ＮＨ（Ｃ１−８アルキル）、ＮＨＳＯ２Ｎ（Ｃ１−８アルキル）２、およびＮＨＳＯ２ＮＨ２からなる群よりそれぞれ独立して選択され、そして
    ｑが１よりも大きいときにＲＬ１またはＲＬ２がそれぞれ独立して別のＡ基に結合して０〜４個のＲＬ５基でさらに置換することができるシクロアルキル部分および／またはヘテロシクリル部分を形成することができる、請求項１、４、１１、または１４のいずれか一項に記載の化合物。
  17. 前記リンカー基（Ｌ）が、次のもの、すなわち、
    からなる構造より選択され、式中、
    「Ｘ」は所望によりヘテロ原子を有してもよい２〜１４までの範囲の原子を含む直鎖であり、且つ、
    「Ｙ」はＯ、Ｎ、および（ｎ＝０、１、２の）Ｓ（Ｏ）ｎである、請求項１６に記載の化合物。
  18. 前記ＰＴＭ基がブロモドメイン含有タンパク質４（ＢＲＤ４）に結合するタンパク質標的化部分である、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  19. 前記ＰＴＭがヒトＢＥＴブロモドメイン含有タンパク質に結合するタンパク質標的化部分であり、次のもの、すなわち、
    であって、式中、＊によって前記リンカーの結合点が表されているものからなる構造より選択される、請求項１８に記載の化合物。
  20. 前記ＰＴＭが、次のもの、すなわち、
    であって、式中、＊によって前記リンカーの結合点が表されているものからなる構造より選択される、請求項１、２、または３に記載の化合物。
  21. 前記ＭＬＭが、ＲＧ７１１２、ＲＧ７３８８、ＳＡＲ４０５８３８、ＡＭＧ−２３２、ＡＭ−７２０９、ＤＳ−５２７２、ＭＫ−８２４２、またはＮＶＰ−ＣＧＭ−０９７、およびそれらの類似体または誘導体のうちの少なくとも１つに見られる構造的特徴の一部を備える、請求項１に記載の化合物。
  22. 以下の化学式、すなわち、
    4‐(3‐{4‐[2‐(2‐{4‐[2‐(4‐tert‐ブチル‐2‐エトキシフェニル)‐4,5‐ビス(4‐クロロフェニル)‐4,5‐ジメチル‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐1‐カルボニル]ピペラジン‐1‐イル}エトキシ)エトキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、

    4‐(3‐{4‐[(17‐{4‐[2‐(4‐tert‐ブチル‐2‐エトキシフェニル)‐4,5‐ビス(4‐クロロフェニル)‐4,5‐ジメチル‐4,5‐ジヒドロ‐1H‐イミダゾール‐1‐カルボニル]ピペラジン‐1‐イル}‐3,6,9,12,15‐ペンタオキサヘプタデカン‐1‐イル)オキシ]フェニル}‐4,4‐ジメチル‐5‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル)‐2‐(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル、

    N‐(17‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}‐3,6,9,12,15‐ペンタオキサヘプタデカン‐1‐イル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

    N‐(2‐{2‐[2‐(2‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

    N‐(14‐{[3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐イル]ホルムアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)‐2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{2‐[2‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)エトキシ]エチル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐(2‐{2‐[2‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェノキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]-カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13,16‐ヘキサオキサオクタデカン‐18‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル] カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1,3-trans)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[1‐(4‐{[(1r,3r)‐3‐(3‐クロロ‐4‐シアノフェノキシ)‐2,2,4,4‐テトラメチルシクロブチル]カルバモイル}フェニル)‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6] トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐[4‐({2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6] トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)
    カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ) エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ[8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐(4‐{[2‐(2‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}エトキシ)エチル]カルバモイル}‐2‐メトキシフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐N‐{4‐[(14‐{2‐[(9S)‐7‐(4‐クロロフェニル)‐4,5,13‐トリメチル‐3‐チア‐1,8,11,12‐テトラアザトリシクロ [8.3.0.02,6]トリデカ‐2(6),4,7,10,12‐ペンタエン‐9‐イル]アセトアミド}‐3,6,9,12‐テトラオキサテトラデカン‐1‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(1‐{[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}‐2,5,8,11‐テトラオキサトリデカン‐13‐イル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル} ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[4‐({2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐エトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2R,3S,4R,5S)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    (2S,3R,4S,5R)‐3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐{4‐[(2‐{2‐[2‐({[(2S)‐1‐[(2S,4R)‐4‐ヒドロキシ‐2‐({[4‐(4‐メチル‐1,3‐チアゾール‐5‐イル)フェニル]メチル}カルバモイル)ピロリジン‐1‐イル]‐3,3‐ジメチル‐1‐オキソブタン‐2‐イル]カルバモイル}メトキシ)エトキシ]エトキシ}エチル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐(3‐{[5‐(4‐{3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]‐5,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}フェノキシ)フェニル]オキシ}プロピル)‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド
    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐{4‐[(3‐{[5‐(4‐{3‐[4‐シアノ‐3‐(トリフルオロメチル)フェニル]‐5,5‐ジメチル‐4‐オキソ‐2‐スルファニリデンイミダゾリジン‐1‐イル}フェノキシ)フェニル]オキシ}プロピル)カルバモイル]‐2‐メトキシフェニル}‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐(2‐メトキシ‐4‐{[2‐(2‐{[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ} エトキシ)エチル]カルバモイル}フェニル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐5‐({2‐[2‐(2‐{[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]オキシ} エトキシ)エトキシ]エチル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐[4‐({1‐[4‐(3‐{[(4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリジン‐3‐イル)メチル]カルバモイル}‐5‐[エチル(オキサン‐4‐イル)アミノ]‐4‐メチルフェニル)フェニル]‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐4‐({1‐[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]‐1,4,7,10‐テトラオキサドデカン‐12‐イル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)‐N‐[2‐メトキシ‐5‐({1‐[(1,4-trans)‐4‐({4‐[1‐ベンジル‐5‐(ジメチルアミノ)‐1H‐ピラゾール‐4‐イル]ピリミジン‐2‐イル}アミノ)シクロヘキシル]‐1,4,7,10,13‐ペンタオキサペンタデカン‐15‐イル}カルバモイル)フェニル]ピロリジン‐2‐カルボキサミド、および

    3‐(3‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐(4‐クロロ‐2‐フルオロフェニル)‐4‐シアノ‐N‐[4‐({1‐[4‐(3‐{[(4,6‐ジメチル‐2‐オキソ‐1,2‐ジヒドロピリジン‐3‐イル)メチル]カルバモイル}‐5‐[エチル(オキサン‐4‐イル)アミノ]‐4‐メチルフェニル)フェニル]‐1,4,7,10,13,16‐ヘキサオキサオクタデカン‐18‐イル}カルバモイル)‐2‐メトキシフェニル]‐5‐(2,2‐ジメチルプロピル)ピロリジン‐2‐カルボキサミド、からなる群より選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、エナンチオマー、立体異性体、溶媒和化合物、多形体、もしくはプロドラッグ。
  23. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む組成物。
  24. 請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量と薬学的に許容可能な担体、添加物、および／または賦形剤を含む医薬組成物。
  25. 追加の生体活性剤を含み、前記追加の生体活性剤が抗癌剤である、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 前記抗癌剤が、エベロリムス、トラベクテジン、アブラキサン、ＴＬＫ２８６、ＡＶ−２９９、ＤＮ−１０１、パゾパニブ、ＧＳＫ６９０６９３、ＲＴＡ７４４、ＯＮ ０９１０．Ｎａ、ＡＺＤ６２４４（ＡＲＲＹ−１４２８８６）、ＡＭＮ−１０７、ＴＫＩ−２５８、ＧＳＫ４６１３６４、ＡＺＤ１１５２、エンザスタウリン、バンデタニブ、ＡＲＱ−１９７、ＭＫ−０４５７、ＭＬＮ８０５４、ＰＨＡ−７３９３５８、Ｒ−７６３、ＡＴ−９２６３、ＦＬＴ−３阻害剤、ＶＥＧＦＲ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、オーロラキナーゼ阻害剤、ＰＩＫ−１修飾因子、Ｂｃｌ−２阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ｃ−ＭＥＴ阻害剤、ＰＡＲＰ阻害剤、Ｃｄｋ阻害剤、ＥＧＦＲ ＴＫ阻害剤、ＩＧＦＲ−ＴＫ阻害剤、抗ＨＧＦ抗体、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１／２阻害剤、ＪＡＫ／ＳＴＡＴ阻害剤、チェックポイント−１または２阻害剤、フォーカル・アドヒージョンキナーゼ阻害剤、Ｍａｐキナーゼキナーゼ（ｍｅｋ）阻害剤、ＶＥＧＦ ｔｒａｐ抗体、ペメトレキセド、エルロチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、デカタニブ、パニツムマブ、アムルビシン、オレゴボマブ、Ｌｅｐ−ｅｔｕ、ノラトレキシド、ａｚｄ２１７１、バタブリン、オファツムマブ、ザノリムマブ、エドテカリン、テトランドリン、ルビテカン、テスミリフェン、オブリメルセン、チシリムマブ、イピリムマブ、ゴシポール、Ｂｉｏ１１１、１３１−Ｉ−ＴＭ−６０１、ＡＬＴ−１１０、ＢＩＯ１４０、ＣＣ８４９０、シレンギチド、ジャイマテカン、ＩＬ１３−ＰＥ３８ＱＱＲ、ＩＮＯ１００１、ＩＰｄＲ１ＫＲＸ−０４０２、ルカントン、ＬＹ３１７６１５、ノイラジアブ、ビテスパン、Ｒｔａ７４４、Ｓｄｘ１０２、タランパネル、アトラセンタン、Ｘｒ３１１、ロミデプシン、ＡＤＳ−１００３８０、スニチニブ、５−フルオロウラシル、ボリノスタット、エトポシド、ゲムシタビン、ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、５’−デオキシ−５−フルオロウリジン、ビンクリスチン、テモゾロミド、ＺＫ−３０４７０９、セリシクリブ；ＰＤ０３２５９０１、ＡＺＤ−６２４４、カペシタビン、Ｌ−グルタミン酸、Ｎ−［４−［２−（２−アミノ−４，７−ジヒドロ−４−オキソ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）エチル］ベンゾイル］２ナトリウム塩、７水和物、カンプトテシン、ＰＥＧ標識イリノテカン、タモキシフェン、クエン酸トレミフェン、アナストラゾール、エキセメスタン、レトロゾール、ＤＥＳ（ジエチルスチルベストロール）、エストラジオール、エストロゲン、結合型エストロゲン、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＣＨＩＲ−２５８，）、３−［５−（メチルスルホニルピペラジンメチル）−インドリル］−キノロン、バタラニブ、ＡＧ−０１３７３６、ＡＶＥ−０００５、［Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）６，Ａｚｇｌｙ１０］の酢酸塩（ピロ−Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−Ｓｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ−Ｓｅｒ（Ｂｕ ｔ）−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ａｚｇｌｙ−ＮＨ２酢酸［Ｃ５９Ｈ８４Ｎ１８Ｏｉ４−（Ｃ２Ｈ４Ｏ２）Ｘ、ｘ＝１〜２．４］、ゴセレリン酢酸、ロイプロリド酢酸、パモ酸トリプトレリン、メドロキシプロゲステロン酢酸、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、メゲストロール酢酸、ラロキシフェン、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、メゲストロール酢酸、ＣＰ−７２４７１４；ＴＡＫ−１６５、ＨＫＩ−２７２、エルロチニブ、ラパタニブ、カネルチニブ、ＡＢＸ−ＥＧＦ抗体、エルビタックス、ＥＫＢ−５６９、ＰＫＩ−１６６、ＧＷ−５７２０１６、ロナファルニブ、ＢＭＳ−２１４６６２、ティピファルニブ；アミホスチン、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、ヒドロキサミン酸サブエロイルアナリド、バルプロ酸、トリコスタチンＡ、ＦＫ−２２８、ＳＵ１１２４８、ソラフェニブ、ＫＲＮ９５１、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナグレリド、Ｌ−アスパラギナーゼ、カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）ワクチン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ブセレリン、ブスルファン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブチル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエチルスチルベストロール、エピルビシン、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオキシメステロン、フルタミド、グリベック、ゲムシタビン、ヒドロキシウレア、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、ロイプロリド、レバミゾール、ロムスチン、メクロレタミン、メルファラン、６−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、オクトレオチド、オキサリプラチン、パミドロネート、ペントスタチン、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トレチノイン、ビンデシン、１３−ｃｉｓ−レチノイン酸、フェニルアラニンマスタード、ウラシルマスタード、エストラムスチン、アルトレタミン、フロクスウリジン、５−デオキシウリジン、シトシンアラビノシド、６−メルカプトプリン、デオキシコホルマイシン、カルシトリオール、バルルビシン、ミトラマイシン、ビンブラスチン、ビノレルビン、トポテカン、ラゾキシン、マリマスタット、ＣＯＬ−３、ネオバスタット、ＢＭＳ−２７５２９１、スクワラミン、エンドスタチン、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６６８、ＥＭＤ１２１９７４、インターロイキン−１２、ＩＭ８６２、アンギオスタチン、ビタキシン、ドロロキシフェン、イドキシフェン、スピロノラクトン、フィナステリド、シミチジン、トラスツズマブ、デニロイキンジフチトクス、ゲフィチニブ、ボルテジミブ、パクリタキセル、非クレモフォール含有パクリタキセル、ドセタキセル、エピチロンＢ、ＢＭＳ−２４７５５０、ＢＭＳ−３１０７０５、ドロロキシフェン、４−ヒドロキシタモキシフェン、ピペンドキシフェン、ＥＲＡ−９２３、アルゾキシフェン、フルベストラント、アコルビフェン、ラソフォキシフェン、イドキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＨＭＲ−３３３９、ＺＫ１８６６１９、トポテカン、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４、ＶＸ−７４５、ＰＤ１８４３５２、ラパマイシン、４０−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−ラパマイシン、テムシロリムス、ＡＰ−２３５７３、ＲＡＤ００１、ＡＢＴ−５７８、ＢＣ−２１０、ＬＹ２９４００２、ＬＹ２９２２２３、ＬＹ２９２６９６、ＬＹ２９３６８４、ＬＹ２９３６４６、ウォルトマンニン、ＺＭ３３６３７２、Ｌ−７７９，４５０、ＰＥＧ−フィルグラスチム、ダルベポエチン、エリスロポエチン、顆粒球コロニー刺激因子、ゾレンドロネート、プレドニゾン、セツキシマブ、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒストレリン、ペグ化インターフェロンα−２ａ、インターフェロンα−２ａ、ペグ化インターフェロンα−２ｂ、インターフェロンα−２ｂ、アザシチジン、ＰＥＧ−Ｌ−アスパラギナーゼ、レナリドミド、ゲムツズマブ、ヒドロコルチゾン、インターロイキン−１１、デクスラゾキサン、アレムツズマブ、全トランス型レチノイン酸、ケトコナゾール、インターロイキン−２、メゲストロール、免疫グロブリン、ナイトロジェンマスタード、メチルプレドニソロン、イブリツモマブチウキセタン、アンドロゲン類、デシタビン、ヘキサメチルメラミン、ベキサロテン、トシツモマブ、三酸化ヒ素、コルチゾン、エチドロン酸、ミトタン、サイクロスポリン、リポソームダウノルビシン、エドウィナ−アスパラギナーゼ、ストロンチウム８９、カソピタント、ネツピタント、ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、パロノセトロン、アプレピタント、ジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、メトクロプラミド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ハロペリドール、ドロペリドール、ドロナビノール、デキサメタゾン、メチルプレドニソロン、プロクロルペラジン、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、ＰＥＧフィルグラスチム、エリスロポエチン、エポエチンα、ダルベポエチンα、およびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項２５に記載の組成物。
  27. 細胞中の標的タンパク質の分解を誘導するための方法であって、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を前記細胞に投与することを含む前記方法。
  28. 患者の疾患状態または病状を治療するための方法であって、異常調節されたタンパク質活性が前記疾患状態または病状の原因であり、前記疾患状態または病状が癌である、請求項１〜２２のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む前記方法。
  29. 前記癌が扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、膀胱癌、大腸癌、乳癌、子宮頸部癌、結腸癌、食道癌、頭部癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、頚部癌、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、胃癌、白血病、良性および悪性リンパ腫、特にバーキットリンパ腫および非ホジキンリンパ腫、良性および悪性黒色腫、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、ユーイング肉腫、血管肉腫、カポジ肉腫、脂肪肉腫、筋肉腫、末梢性神経上皮腫、滑膜肉腫、膠腫、星状細胞腫、希突起神経膠腫、上衣腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、神経節細胞腫、神経節膠腫、髄芽腫、松果体細胞腫、髄膜腫、髄膜肉腫、神経線維腫、およびシュワン細胞腫を含む肉腫、大腸癌、乳癌、前立腺癌、子宮頚部癌、子宮癌、肺癌、卵巣癌、精巣癌、甲状腺癌、星状細胞腫、食道癌、膵臓癌、胃癌、肝臓癌、大腸癌、黒色腫；癌肉腫、ホジキン病、ウィルムス腫瘍または奇形癌腫、Ｔ系列急性リンパ芽球性白血病（Ｔ−ＡＬＬ）、Ｔ系列リンパ芽球性リンパ腫（Ｔ−ＬＬ）、末梢Ｔ細胞リンパ腫、成人性Ｔ細胞白血病、前駆Ｂ細胞ＡＬＬ、前駆Ｂ細胞リンパ腫、大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、Ｂ細胞ＡＬＬ、フィラデルフィア染色体陽性ＡＬＬ、およびフィラデルフィア染色体陽性ＣＭＬである、請求項２８に記載の組成物。
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