JP2012509321A - 癌および他の疾患または障害の処置のための、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの乳酸塩およびその薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物、またはその薬学的経口投薬形態；式（Ｉ）の化合物、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物、またはその薬学的経口投薬形態の合成または製造のためのプロセス；ならびに、上記化合物、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物、またはその薬学的経口投薬形態の、細胞の生存性、増殖、および移動が関係している疾患、障害、または症状（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、ＡＭＬおよび悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含む）に罹患しているか、あるいはそれらになりやすい患者の処置のための使用を提供する。

Description

本出願は、２００８年１１月２１日に出願された米国仮特許出願第６１／１９９，８８８号および２００９年３月１７日に出願された米国仮特許出願第６１／２１０，３９８号からの優先権を主張し、この両方は、その全体が本明細書において参照として援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、式（Ｉ）の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩：

またはその結晶形態に関する。

本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の合成のためのプロセスにも関する。本発明はまた、式（Ｉ）の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド乳酸塩またはその結晶形態の薬学的組成物にも関する。本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態またはその薬学的組成物の、癌および他の障害の処置のための使用方法にも関する。

（発明の背景）
式（ＩＩ）の化合物４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドは、タイプＩＩＩ受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）の、低分子であるＡＴＰ競合的および可逆的阻害剤である。インビトロでは、式（ＩＩ）の化合物は、Ｆｌｔ−３、ｃ−Ｋｉｔ、およびＰＤＧＦＲ−βを阻害し、およそ３０ｎＭの中央値ＩＣ５０を有する。細胞アッセイにおいては、式（ＩＩ）の化合物は、２００ｎＭのＩＣ５０でこれらの受容体の自己リン酸化を阻害した（非特許文献１）。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の患者のおよそ３０％は、それらのＦｌｔ−３遺伝子の中に突然変異を、具体的には、遺伝子内縦列重複（ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ）（ＩＴＤ）を有し、これは、白血病の増殖および生存性に関係している可能性がある。前臨床試験において、式（ＩＩ）の化合物は、ヒトＦｌｔ−３／ＩＴＤ陽性ＡＭＬ癌細胞を選択的に死滅させた（非特許文献２）。式（ＩＩ）の化合物の硫酸塩は、ＡＭＬ患者の臨床試験において研究されている（ＤｅＡｎｇｅｌｏら、Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０８：３６７４−３６８１）。

悪性神経膠腫は、成人の原発性脳腫瘍の最も一般的な形態である。悪性神経膠腫のうち、多形性膠芽腫（ＧＢＭ）が悪性神経膠腫のおよそ６０％〜７０％を占め、退形成性星細胞腫が１０％〜１５％を占め、退形成性乏突起膠腫および退形成性乏突起星細胞腫が１０％を占め、あまり一般的には存在しない腫瘍が残りを占める（非特許文献３）。

異常調節された自己分泌ＰＤＧＦ刺激は、初期の形質転換事象と神経膠腫の腫瘍形成の維持の両方に寄与すると考えられる。ＰＤＧＦＲ−αサブユニットは、実質的に全ての神経膠腫細胞株、および悪性神経膠腫の初代培養物中で過剰発現され、ＰＤＧＦＲ−βサブユニットは、神経膠腫の腫瘍細胞および内皮細胞中で頻繁に発現される（非特許文献４）。ｃ−Ｋｉｔもまた、一定の割合の原発性の膠芽腫腫瘍により発現される（非特許文献５）。

ＰＤＧＦＲの阻害が、ＶＥＧＦＲの抗血管形成活性を有意に増強することもまた示されている（非特許文献６）。ＰＤＧＦＲに特異的なマウスモノクローナル抗体とＶＥＧＦＲに特異的なマウスモノクローナル抗体との組み合わせは、２つの異なる異種移植モデル（膵臓癌と非小細胞肺癌）において、ＶＥＧＦＲ抗体だけについての１８％と比較して、５８％のマウスにおいて腫瘍退縮を示した。

特許文献１、特許文献２、特許文献３、および特許文献４は、タイプＩＩＩチロシンキナーゼ（特に、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−Ｋｉｔ）に対して阻害作用を示す、置換されたキナゾリン化合物を開示している。これらの出願は、さらに、これらの化合物の調製のための方法、これらの化合物を含有する薬学的組成物、ならびに、増大したチロシンキナーゼ活性と関係がある疾患、障害、または症状（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、白血病（例えば、急性リンパ球性白血病）、または悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含むがこれらに限定されない）の予防および治療、ならびに細胞増殖性疾患の一般的な処置のための方法も開示している。

４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）は、特許文献１、特許文献２、特許文献３、特許文献４、および非特許文献１に記載されている。特許文献５は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の結晶形態を記載している。

Ｐａｎｄｅｙらが報告した合成においては、式（ＩＩ）の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドは、減圧下で乾燥させられた後に、塩酸塩として単離される。特許文献６は、式（ＩＩ）の化合物の合成のためのプロセス、および硫酸塩として式（ＩＩ）の化合物を生成するための方法を記載している。特許文献５は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの硫酸塩の結晶形態を記載している。

これらの出願および刊行物は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）の他の塩または結晶形態は開示していない。

薬学的組成物の大規模製造は、化学者および化学技術者に多くの難題を突き付ける。これらの難題の多くは、大量の試薬の取り扱いと大規模な反応の制御に関係するが、最終生成物の取り扱いも、最終的な活性生成物自体の性質と関連がある特別な難題を突き付ける。生成物が高収率で調製され、安定であり、容易に単離できなければならないだけではなく、この生成物は、これらが最終的に使用されるであろう複数のタイプの薬学的調製物に適している特性を有していなければならない。薬学的調製物の有効成分の安定性が、合成、単離、大量貯蔵、薬学的処方、および長期処方を含む製造プロセスの各工程の間に検討されなければならない。これらの工程のそれぞれは、温度および湿度の様々な環境条件により影響を受け得る。

薬学的組成物を調製するために使用される薬学的活性物質は、可能な限り純粋であるべきであり、長期貯蔵の際のその安定性は、様々な環境条件下で保証されなければならない。これらの特性は、薬学的組成物中に意図されない分解生成物が出現することを防ぐために絶対的に必要であり、この分解生成物は、毒性である可能性があり得るか、または単純に組成物の効力の低下を生じ得る。

薬学的化合物の大規模製造についての一番の関心事は、一定の処理パラメーターと製剤の品質を確保するためには、活性物質が安定な結晶形態を有さなければならないことである。不安定な結晶形態が使用されれば、結晶形態は、製造および／または貯蔵の間に変わってしまい、それにより、品質管理の問題および処方物の不均一性が生じる可能性がある。そのような変化は、製造プロセスの再現性に影響を及ぼし得、それにより、薬学的組成物の処方物に課された高い品質および厳しい条件を満たさない最終的な処方物を生じてしまう。これに関して、一般的には、薬学的組成物の固体状態の物理的および化学的安定性を改善することができる薬学的組成物の固体状態に対する何らかの変更は、同じ薬物の安定性が低い形態を上回る有意な利点をもたらすことを念頭に置いて、行われるべきである。

溶液またはスラリーから化合物を結晶化させる場合は、上記化合物は、「多形」と呼ぶのが適している、様々な空間的格子配列で結晶化し得る。各結晶形態は、「多形体」である。所定の物質の多形体は同じ化学的組成を有するが、これらは、１つ以上の物理的特性（例えば、溶解度および解離性、真密度、融点、結晶形状、圧密挙動、流動特性、および／または固体状態の安定性）に関して互いに異なり得る。

上記に一般的に記載したように、薬物の多形挙動は、薬学および薬理学において非常に重要視され得る。多形体が示す物理的特性の差異は、実際のパラメーター（例えば、貯蔵安定性、圧縮性、および密度（処方物および製品の製造に重要である）、ならびに溶解速度（生体利用性を決定する際の重要な要素）に影響を及ぼす。安定性の差異は、化学反応性の変化（例えば、酸化の差、その結果、投薬形態は、それが別の多形体である場合よりも１つの多形体である場合に、より迅速に変色する）、または、機械的変化（例えば、錠剤は、動力学的に好ましい多形体が、熱力学的により安定な多形体に転換するので、貯蔵すると崩れる）、あるいはそれらの両方（例えば、１つの多形体の錠剤は、高湿度でより崩壊しやすい）により生じ得る。加えて、結晶の物理的特性が、処理に重要であり得る：例えば、１つの多形体は、溶媒和物を形成する可能性がより高い場合がある。この溶媒和物は、固体形態の凝集を引き起こし、固体の取り扱いの困難を増大させるか、または不純物の濾過および洗い流しを難しくし得る（すなわち、粒子の形状およびサイズ分布は、他の多形体と比較して１つの多形体間で異なり得る）。

改善された化学的および物理的特性を有している薬物処方物が所望されるが、そのような処方物について既存の分子の新規の薬物形態（例えば、多形体）を調製するための予測可能な手段は存在してない。これらの新規の形態は、製造および組成物の使用に共通する環境範囲全体にわたり、物理的特性の一貫性を提供するであろう。さらに具体的には、タイプＩＩＩチロシンキナーゼ（特に、Ｆｌｔ−３、ＰＤＧＦＲ、およびｃ−Ｋｉｔ）の阻害により作動する、そのようなチロシンキナーゼの阻害剤が必要である。そのような阻害剤は、タイプＩＩＩチロシンキナーゼに媒介される病理学的（疾患）症状（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、白血病（例えば、急性骨髄性白血病）；または悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含む）に罹患しているかまたはなりやすい患者の処置において、ならびに細胞増殖疾患の一般的処置において有用性を有しているはずであり、さらには、大規模製造および処方に適している特性を有しているはずである。

国際公開第０２／０１６３５１号 米国特許出願公開第０５／１０１６０９号明細書 米国特許出願公開第０５／２８８２９７号明細書 米国特許第６，９８２，２６６号明細書 国際公開第０７／０１２４０２号 国際公開第０２／３６５８７号

Ｐａｎｄｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：３７７２−３７９３ Ｋｅｌｌｙら、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２００２，１（５）：４２１−４３２ Ｋｅｓａｒｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００５，５：１８６−１８７ Ｋｅｓａｒｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００５，５：１８６−１８７ Ｇｏｍｅｓら、Ｃｅｌｌ Ｏｎｃｏｌ．２００７，２９（５）：３９９−４０８ Ｓｈｅｎら、Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ｒｅｓ Ｃｏｍｍｕｎ ２００７，３５７（４）：１１４２−１１４７

式（ＩＩ）の化合物のさらなる塩、特に、大規模製造、薬学的処方、および貯蔵に有用な塩を開発することが必要である。式（ＩＩ）の化合物の薬学的処方物（特に、高い薬物積載量（ｄｒｕｇ ｌｏａｄｉｎｇ）が可能であり、投与に便利（ｃｏｎｖｉｅｎｔ）であり、安定であるもの）を開発することもまた必要である。

（発明の詳細な説明）
本発明の１つの態様は、式（Ｉ）の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩、またはその結晶形態を提供する。可能な結晶形態が本明細書中に記載される。

別の態様においては、本発明は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｉ）の（Ｌ）−乳酸塩、またはその結晶形態の合成のためのプロセスを提供する。本発明の他の実施形態は、乳酸塩が結晶形態である上記プロセスに関する。可能な結晶形態が本明細書中に記載される。

別の態様においては、本発明は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、４−｛６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｉ）の（Ｌ）−乳酸塩またはその結晶形態を含有する薬学的組成物を提供する。本発明の他の実施形態は、乳酸塩が結晶形態である上記薬学的組成物に関する。可能な結晶形態が本明細書中に記載される。

別の態様においては、本発明は、薬学的経口投薬形態の大量生産に適している、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を含有する薬学的組成物を提供する。

別の態様においては、本発明は、錠剤の大量生産に適している、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を含有する薬学的組成物を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態、滑沢剤、崩壊剤、増量剤（ｆｉｌｌｅｒ）、および流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含有する薬学的組成物を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を有効成分として含有する、高い薬物積載量を持つ薬学的経口投薬形態を提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスを提供する。

別の態様においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的組成物の、細胞の生存性、増殖、および移動が関係している疾患、障害、または症状（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、ＡＭＬおよび悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含む）に罹患しているかまたはなりやすい患者の処置のための使用方法を提供する。

本発明は、以下の図および下記の詳細な説明の助けを借りて、さらに十分に議論されるものとする。

図１は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態１）のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）である。 図２は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態１）についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィールである。 図３は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態１）についての蒸気収着重量分析（ｇｒａｖｉｍｅｔｒｉｃ ｖａｐｏｒ ｓｏｒｐｔｉｏｎ）（ＧＶＳ）プロフィールである。 図４は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態２）のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）である。 図５は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態２）についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィールである。 図６は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態２）の蒸気収着重量分析（ＧＶＳ）プロフィールである。 図７は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態３）のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）である。 図８は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態３）についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィールである。 図９は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態３）についての蒸気収着重量分析（ＧＶＳ）プロフィールである。 図１０は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態４）のＸ線粉末回折図形（ＸＲＰＤ）である。 図１１は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態４）についての示差走査熱量測定（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）プロフィールである。 図１２は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（形態４）についての蒸気収着重量分析（ＧＶＳ）である。

（発明の詳細な説明）
（定義および略語）
上記で、そして本明細書を通じて使用される場合は、以下の用語および表現は、特に明記されない限りは、以下の意味を有すると理解されるものとする。

本明細書中で使用される場合は、表現「乳酸塩」は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩を記載するように意味され、これは、式（Ｉ）の構造を有する。

本明細書中で使用される場合は、用語「形態１」は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩の形態１を記載するように意味される。

本明細書中で使用される場合は、用語「形態２」は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩の形態２を記載するように意味される。

本明細書中で使用される場合は、用語「形態３」は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩の形態３を記載するように意味される。

本明細書中で使用される場合は、用語「形態４」は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩の形態４を記載するように意味される。

本明細書中で使用される場合は、用語「結晶」は、規則性が高い化学構造を有している固体をいう。特に、結晶乳酸塩（ｃｒｙｓｔａｌｌｉｎｅ Ｌａｃｔａｔｅ Ｓａｌｔ）は、乳酸塩の１種類以上の結晶形態として産生され得る。本出願の目的については、用語「多形体」と、表現「単結晶形態」および「結晶形態」は、同義である。これらは、異なる特性（例えば、異なるＸＲＰＤパターン、異なるＤＳＣスキャン結果）を有している結晶を区別する。偽多形体は、通常は、１つの物質の異なる溶媒和物であり、したがって、それらの特性は互いに異なる。本出願の目的については、偽多形体は、用語「多形体」の下位カテゴリーの１つである。したがって、乳酸塩の個々の異なる多形体または偽多形体は、本明細書中では、「単結晶形態」または「結晶形態」と見なされる。

「実質的に結晶」は、少なくとも特定の重量百分率が結晶であり得る乳酸塩をいう。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意の百分率である。いくつかの実施形態においては、実質的に結晶は、少なくとも７０％が結晶である乳酸塩をいう。他の実施形態においては、実質的に結晶は、少なくとも９０％が結晶である乳酸塩をいう。なお他の実施形態においては、実質的に結晶は、少なくとも９５％が結晶である乳酸塩をいう。

本明細書中で使用される場合は、用語「溶媒和物または溶媒和された」は、本発明の１つの化合物の、１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合には、水素結合が含まれる。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子に組み込まれている場合には、単離することができるであろう。「溶媒和物または溶媒和された」には、液相の溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方が含まれる。代表的な溶媒和物としては、例えば、水和物、エタノール付加物、またはメタノール付加物が挙げられる。溶媒和物の物理的特性は、通常、他の溶媒和物と異なり、そしてその化合物の溶媒和されていない形態とも異なる。化学組成もまた溶媒和物間で異なるので、これらの形態は「偽多形体」と呼ばれる。

本明細書中で使用される場合は、用語「水和物または水和された」は、溶媒分子が定義された化学量論量で存在するＨ_２Ｏである溶媒和物を示すために使用され、これには、例えば、半水和物、一水和物、二水和物、または三水和物が含まれ得る。本明細書中で使用される場合は、用語「無水物」は、その結晶格子の中にＨ_２Ｏが組み込まれていない本発明の化合物である。

他に具体的に示されない限りは、本明細書中に示される構造は、それらの水和物、無水物、溶媒和物、および多形体を全て含むように意味される。

本明細書中で使用される場合は、用語「混合物」は、１つに合わせられた相状態（例えば、液体または液体／結晶）にはかかわらず、その混合物の１つに合わせられた複数の要素をいうように使用される。

本明細書中で使用される場合は、用語「シーディング（ｓｅｅｄｉｎｇ）」は、再結晶化または結晶化を開始するための結晶材料の添加をいうように使用される。

本明細書中で使用される場合は、用語「貧溶媒（ａｎｔｉｓｏｌｖｅｎｔ）」は、その中で本発明の化合物が難溶性である溶媒をいうように使用される。

本明細書中で使用される場合は、用語「被験体」は、好ましくは、鳥類または哺乳動物（例えば、ヒト）であるが、獣医学的処置が必要な動物（例えば、家畜（ｄｏｍｅｓｔｉｃ ａｎｉｍａｌ）（例えば、イヌ、ネコなど）、農場用家畜（ｆａｒｍ ａｎｉｍａｌ）（例えば、ウシ、ヒツジ、ニワトリ、ブタ、ウマなど）、および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど））でもあり得る。

本明細書中で使用される場合は、用語「処置すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」または「処置」は、疾患、障害、または症状の予防、部分緩和、あるいは治癒を意味する。本発明の化合物および組成物は、チロシンキナーゼに媒介される疾患、障害、または症状（特に、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、もしくはＦｌｔ−３に媒介される疾患、障害、または症状）を処置することにおいて有用である。チロシンキナーゼ活性の阻害は、細胞の生存性、増殖、および移動が関係している多数の疾患（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、ＡＭＬおよび悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含む）、さらには他の細胞増殖疾患を処置するために役立ち得る。

本明細書中で使用される場合は、ＰＤＧＦＲに媒介される疾患、障害、または症状は、ＰＤＧＦＲの生物学的機能が、その疾患、障害、もしくは症状の発症およびまたは経過に影響を及ぼすか、あるいは、ＰＤＧＦＲの調節が、その発症、経過、および／または症候を変化させる、疾患、障害、または症状をいう。

本明細書中で使用される場合は、Ｆｌｔ−３に媒介される疾患、障害、または症状は、Ｆｌｔ−３の生物学的機能が、その疾患、障害、もしくは症状の発症およびまたは経過に影響を及ぼすか、あるいは、Ｆｌｔ−３の調節が、発症、経過、および／または症候を変化させる、疾患、障害、または症状をいう。

本明細書中で使用される場合は、ｃ−Ｋｉｔに媒介される疾患、障害、または症状は、ｃ−Ｋｉｔの生物学的機能が、その疾患、障害、もしくは症状の発症およびまたは経過に影響を及ぼすか、あるいは、ｃ−Ｋｉｔの調節が、発症、経過、および／または症候を変化させる、疾患または症状をいう。

本明細書中で使用される場合は、表現「薬学的有効量」は、所望される治療効果を生じることにおいて有効である、化合物、組成物、医薬品、または他の有効成分の量を記載するように意味される。

本明細書中で使用される場合は、１つの薬学的経口投薬形態の総重量は、その薬学的経口投薬形態中の成分の重量を全て足し算することによって決定され、これは、それが形成された後にその薬学的経口投薬形態に対して必要に応じて行われ得る何らかのコーティングの重量を含まない。１つの薬学的経口投薬形態の総重量は、薬学的経口投薬形態の個々の成分の重量百分率を計算するための基準として使用される。

本明細書中で使用される場合は、用語「リボン」は、混ぜ合わせたものをローラー圧縮機に通過させることにより産生される、得られる圧縮シートである。

本明細書中で使用される場合は、用語「約」は、およそ、ほぼ、おおよそ、または前後を意味するように本明細書中で使用される。用語「約」が数的範囲と組み合わせて使用される場合は、これは、示される数値の上および下に境界を延長することにより、その範囲を修正する。一般的には、用語「約」は、１０％の分散だけ、記載された値の上下に数値を修正するために、本明細書中で使用される。

本明細書中で使用される場合は、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」は、「含むが、それらに限定されない」を意味する。

１つの態様においては、本発明は、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩、またはその結晶形態を提供する。したがって、本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、またはその結晶形態を提供する。

４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）の結晶形態を記載するための、特性についての情報の分類が本明細書中に提供される。しかし、そのような情報が必ずしも全て、当業者が、そのような特定の形態が所定の組成物中に存在することを決定するために必要であるわけではなく、特定の形態の決定が、当業者が特定の形態の存在を証明するために十分であると認識するであろう特性についての情報の任意の部分を使用して達成され得ることが理解されるはずである。例えば、ただ１つの区別できるピークでも、そのような特定の形態が存在することを当業者が認識するために十分であり得る。

本明細書中に記載される乳酸塩の結晶形態のいくつかは、式（ＩＩ）の化合物を上回る、相当に増大した水溶解度を示す。例えば、水中では、遊離の塩基は、６．９５のｐＨで約１．２４ｍｇ／ｍＬの溶解度を有する。形態１は、生理学的に適切なｐＨで、４５０ｍｇ／ｍＬを上回る溶解度を有する。そして、形態４は、生理学的に適切なｐＨで、３２５ｍｇ／ｍＬを上回る溶解度を有する。

いくつかの実施形態においては、乳酸塩は実質的に結晶である。結晶乳酸塩の限定ではない例としては、乳酸塩の単結晶形態または異なる結晶形態の混合物が挙げられる。本発明の１つの実施形態はまた、乳酸塩の特定の重量百分率から１種類以上の指定された結晶形態を押し出し成形する乳酸塩にも関する。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意の百分率であり得る。

本発明の他の実施形態は、指定された結晶形態である乳酸塩に関する。指定された結晶形態は、特定の重量百分率の乳酸塩であり得る。特定の重量百分率は、１０％、２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または１０％〜１００％の間の任意の百分率であり得る。いくつかの実施形態においては、乳酸の特定の重量百分率が指定された結晶形態である場合には、残りの乳酸塩は、非晶質の乳酸塩と、指定された結晶形態を除く乳酸塩の１種類以上の結晶形態の組み合わせである。いくつかの他の実施形態においては、乳酸塩の特定の重量百分率が指定された結晶形態である場合には、残りの乳酸塩は非晶質の乳酸塩である。

結晶形態の例としては、本明細書中で議論される１つ以上の特性を特徴とする結晶形態の記載が挙げられる。結晶形態の特性についての記載はまた、結晶乳酸塩中に存在し得る様々な結晶形態の混合物を記載するためにも使用され得る。

乳酸塩についての以下の説明においては、本発明の実施形態が、塩の特定の結晶「形態」に関連して記載され得る。しかし、個々の塩の特定の結晶形態はまた、本明細書中に記載される多形体の特徴の１つ以上を特徴とし得、特定の「形態」に関連する場合も、または関連しない場合もある。

（形態１）
本発明の１つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態（形態１）は、図１に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、ＣｕＫα線を使用して得た表１に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態１は、図１から導き出された１つ以上のピークを特徴とし得る。

本発明の別の実施形態においては、ピークは、５．５０°、１０．９８°、１９．６５°、１９．９７°、および２１．８３°の２θ角で認められる。さらに具体的な実施形態においては、ピークは、５．５０°、１９．６５°、および１９．９７°の２θ角で認められる。

本発明の別の実施形態においては、形態１は、図２に示す示差走査熱量測定プロフィール（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。ＤＳＣグラフを、試料による温度の関数として熱流をプロットし、温度の変化率は約１０℃／分である。このプロフィールは、約１７７．０℃の開始温度と約１７８．７℃での融解を持つ吸熱転移を特徴とする。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。

これもまた図２に示すＴＧＡプロフィールは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフに描く。温度の変化率は約１０℃／分である。重量減少は、温度を２５℃〜２５０℃まで変化させる場合には、試料の重量の約０．３１４２％の減少を示す。

本発明の別の実施形態においては、形態１は、図３に示すように、蒸気収着プロフィール（ＧＶＳ）を特徴とする。このプロフィールは、その環境の相対湿度（ＲＨ）を、２５℃の温度で、０％〜９０％のＲＨ範囲全体にわたり１０％ＲＨの間隔で変化させる場合の、試料の重量の変化を示す。

本発明の別の実施形態においては、形態１は、以下の特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする：
（Ｉ−ｉ）表１に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（Ｉ−ｉｉ）図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（Ｉ−ｉｉｉ）約１７５℃〜約１８５℃の吸熱範囲を有しており、約１７７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。

本発明のさらなる実施形態においては、形態１は、特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）のうちの２つを特徴とする。本発明の別のさらなる実施形態においては、形態１は、特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の全てを特徴とする。

（形態２）
本発明の１つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態（形態２）は、図４に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、ＣｕＫα線を使用して得た表２に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態２は、図４から導き出された１つ以上のピークを特徴とし得る。

本発明の別の実施形態においては、ピークは、６．３８°、７．９８°、１１．１９°、１４．１２°、１９．３９°、２０．４１°、２０．６８°、２１．４４°、および２７．６５°の２θ角で認められる。さらに具体的な実施形態においては、ピークは、１１．１９°、１９．３９°、２０．４１°、および２１．４４°の２θ角で認められる。

本発明の別の実施形態においては、形態２は、図５に示す示差走査熱量測定プロフィール（ＤＳＣ）を特徴とする。ＤＳＣグラフは、試料による温度の関数として熱流をプロットし、温度の変化率は約１０℃／分である。このプロフィールは、いくつかの吸熱転移と発熱転移を特徴とする。第１のものは、約１５５．７℃の開始温度と約１５７．４℃での融解（ピーク最大値）を持つ吸熱転移である。この後に、約１５９．２℃（ピーク最大値）での発熱転移がある。この後に、約１７４．５℃の開始温度と約１７７．３℃での融解を持つ第２の吸熱転移がある。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。

本発明の別の実施形態においては、形態２は、図６に示す蒸気収着プロフィール（ＧＶＳ）を特徴とする。このプロフィールは、その環境の相対湿度（ＲＨ）を、２５℃の温度で、０％〜９０％のＲＨ範囲全体にわたり１０％ＲＨの間隔で変化させる場合の、試料の重量の変化を示す。

本発明の別の実施形態においては、形態２は、以下の特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする：
（ＩＩ−ｉ）表２に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩ−ｉｉ）図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩ−ｉｉｉ）約１５５．７℃の開始温度を持ち、約１５０℃〜約１６０℃の第１の吸熱範囲を含む、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。

本発明のさらなる実施形態においては、形態２は、特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態においては、形態２は、特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）の全てを特徴とする。

（形態３）
本発明の１つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態（形態３）は、図７に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、ＣｕＫα線を使用して得た表３に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態３は、図７から導き出された１つ以上のピークを特徴とし得る。

本発明の別の実施形態においては、ピークは、３．６６°、１１．０４°、１９．９３°、および２３．９８°の２θ角で認められる。

本発明の別の実施形態においては、形態３は、図８に示す示差走査熱量測定プロフィール（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。ＤＳＣグラフは、試料による温度の関数として熱流をプロットし、温度の変化率は約１０℃／分である。このプロフィールは、いくつかの吸熱転移と発熱転移を特徴とする。第１のものは、約１１０℃の開始温度を持つ弱い吸熱転移であり、このすぐ後には、約１１４℃（ピーク最大値）での発熱転移がある。第２の吸熱転移は、約１２９℃の開始温度を有し、約１３１．５℃（ピーク最大値）での融解を持ち、この後に、約１３３℃（ピーク最大値）での発熱再結晶（ｅｘｏｔｈｅｒｍｉｃ ｒｅｃｒｙｓｔａｌｌｉｓａｔｉｏｎ）がある。第３の吸熱転移は、約１７６℃の開始温度を有する。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。

これもまた図８に示すＴＧＡプロフィールは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフに描く。温度の変化率は約１０℃／分である。重量減少は、温度を２５℃〜２５０℃まで変化させる場合には、試料の重量の約４．５５％の減少を示す。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ測定は約４．８％の水分含量を示し、これは、ＴＧＡプロフィールにおいて見られる重量の減少が、水の減少が原因であることを示唆しており、形態３が水和物であることを示している。

本発明の別の実施形態においては、形態３は、図９に示す蒸気収着プロフィール（ＧＶＳ）を特徴とする。このプロフィールは、その環境の相対湿度（ＲＨ）を、２５℃の温度で、０％〜９０％のＲＨ範囲全体にわたり１０％ＲＨの間隔で変化させる場合の、試料の重量の変化を示す。

本発明の別の実施形態においては、形態３は、以下の特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする：
（ＩＩＩ−ｉ）表３に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＩＩ−ｉｉｉ）図８と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。

本発明のさらなる実施形態においては、形態３は、特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）のうちの２つを特徴とする。本発明の別のさらなる実施形態においては、形態３は、特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の全てを特徴とする。

（形態４）
本発明の１つの実施形態においては、乳酸塩の結晶形態（形態４）は、図１０に示すＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンと、ＣｕＫα線を使用して得た表４に示すデータを特徴とする。本発明の特定の実施形態においては、形態４は、図１０から導き出された１つ以上のピークを特徴とし得る。

本発明の別の実施形態においては、ピークは、１１．３０°、１２．７１°、１５．１５°、１６．０２°、２０．０３°、２４．１５°、および２４．６６°の２θ角で認められる。さらに具体的な実施形態においては、ピークは、１１．３０°、１６．０２°、２０．０３°、および２４．１５°の２θ角で認められる。

本発明の別の実施形態においては、形態４は、図１１に示す示差走査熱量測定プロフィール（ＤＳＣ）／熱重量分析（ＴＧＡ）を特徴とする。ＤＳＣグラフは、試料による温度の関数として熱流をプロットし、温度の変化率は約１０℃／分である。このプロフィールは、いくつかの発熱転移と吸熱転移を特徴とする。第１のものは、約１２３℃の開始温度を持つ弱い吸熱転移である。この後に、約１３３℃（ピーク最大値）での発熱再結晶がある。第２の吸熱転移は、約１５５．７℃の開始温度を有し、この後に、約１５９．４℃（ピーク最大値）での発熱再結晶がある。第３の転移は、約１７４℃の開始温度を有する。これらの温度は、±２℃の誤差を有する。

これもまた図１１に示すＴＧＡプロフィールは、試料の重量減少率を温度の関数としてグラフに描く。温度の変化率は約１０℃／分である。重量減少は、温度を２５℃〜２５０℃まで変化させる場合には、試料の重量の約３．１％の減少を示す。Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ測定は約２．５％の水分含量を示し、これは、この重量の減少が水の減少が原因であることを示唆しており、形態４が水和物であることを示している。

本発明の別の実施形態においては、形態４は、図１２に示す蒸気収着プロフィール（ＧＶＳ）を特徴とする。このプロフィールは、その環境の相対湿度（ＲＨ）を、２５℃の温度で、０％〜９０％のＲＨ範囲全体にわたり１０％ＲＨの間隔で変化させる場合の、試料の重量の変化を示す。

本発明の別の実施形態においては、形態４は、以下の特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする：
（ＩＶ−ｉ）表４に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
（ＩＶ−ｉｉ）図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
（ＩＶ−ｉｉｉ）図１１と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。

本発明のさらなる実施形態においては、形態４の単結晶形態は、特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）のうちの２つを特徴とする。本発明のさらなる実施形態においては、形態４の単結晶形態は、特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の全てを特徴とする。

本発明の他の実施形態は、本明細書中で議論される結晶形態のいずれかの上記特性の組み合わせを特徴とする乳酸塩の結晶形態に関する。この特性は、特定の結晶形態について記載されたＸＲＰＤ、ＴＧＡ、ＤＳＣ、および水収着／水脱着の測定の１つ以上の任意の組み合わせによる特性であり得る。例えば、乳酸塩の結晶形態は、ＸＲＰＤスキャンにおける主要なピークの位置に関するＸＲＰＤの結果の任意の組み合わせ；および／またはＸＲＰＤスキャンにより得たデータから導いた細胞パラメーターの１つ以上の任意の組み合わせを特徴とし得る。乳酸塩の１つの結晶形態はまた、指定された温度範囲全体および／または一定の重量減少転移が始まる温度での、試料と関係がある重量減少のＴＧＡによる決定を特徴とする場合もある。熱流転移の間の最大熱流と関係がある温度および／または試料が熱流転移を受け始める温度のＤＳＣによる決定もまた、結晶形態を特性決定し得る。試料の重量変化および／または一定の相対湿度範囲（例えば、０％〜９０％）全体にわたる水収着／水脱着の測定により決定した無水乳酸塩１分子あたりの水の収着／脱着の変化もまた、乳酸塩の結晶形態を特性決定し得る。

上記で議論される特性の組み合わせは、本明細書中で議論される乳酸塩の結晶形態（例えば、形態１、形態２、形態３、または形態４）のいずれかを記載するために使用され得る。

本発明の別の態様は、以下のスキーム１、スキーム２、およびスキーム３に概説するように、式（ＩＩ）の化合物またはその水和物の合成のためのプロセスを提供する。スキーム１は、工程（ａ）および（ｂ）を記載する。

本発明の１つの実施形態は、上記スキーム１に示すように、工程（ａ）における、式（ＩＩＩ）の化合物からの式（ＩＩＩａ）の化合物またはその塩の合成を記載する。工程（ａ）は、式（ＩＩＩ）の化合物の溶液を、塩基の存在下でクロロギ酸フェニルの溶液で処理して、式（ＩＩＩａ）の活性化されたカルバミン酸塩を生じさせることを含む。

工程（ａ）に適している溶媒としては、アセトニトリル、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸イソプロピル、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、クロロベンゼン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジグリム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ａ）の溶媒は、トルエン、塩化メチレン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、クロロベンゼン、アセトニトリル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態においては、化合物（ＩＩＩ）の溶液を調製するための工程（ａ）の溶媒は、アセトニトリルである。いくつかの実施形態においては、クロロギ酸フェニルの溶液を調製するために使用される工程（ａ）の溶媒はトルエンである。

工程（ａ）に適している塩基は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基である。アルカリ土類金属塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、および水酸化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。有機アミン塩基としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、および置換されたピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（１，５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｅ［４．３．０］ｎｏｎ−５−ｅｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、およびトリイソプロピルアミン（ｔｒｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ａ）についての塩基はトリエチルアミンである。

工程（ａ）についての適切な反応温度および反応時間の選択は、使用される塩基および溶媒に大きく依存するであろう。当業者は、使用されている反応条件を考慮して、適している反応温度および反応時間を選択することができるであろう。いくつかの実施形態においては、工程（ａ）の処理は、約０℃〜約７℃の温度で行われる。

工程（ｂ）では、上記スキーム１に示すように、式（ＩＩＩａ）の化合物がピペラジンで処理され、続いて必要に応じて加熱され、続いて、得られる生成物の酸での処理が行われて、式（ＩＶ）の化合物を塩として生じさせる。いくつかの実施形態においては、式（ＩＩＩａ）の化合物とピペラジンが溶媒中で一緒に混合され、得られる混合物が必要に応じて加熱される。いくつかの他の実施形態においては、式（ＩＩＩａ）の化合物の溶液が、ピペラジンに対してゆっくりと添加され、得られる混合物が、必要に応じて加熱される。いくつかの他の実施形態においては、式（ＩＩＩａ）の化合物の溶液が加熱され、その後、ピペラジンの溶液がゆっくりと添加される。

いくつかの実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物の塩は塩酸塩である。いくつかの他の実施形態においては、式（ＩＶ）の化合物の塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ベシル酸塩、リン酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、または安息香酸塩である。

工程（ｂ）に適している溶媒としては、塩化メチレン、２−メチルテトラヒドロフラン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、メタノール、およびイソプロピルアルコールが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｂ）の溶媒は酢酸エチルである。

工程（ｂ）は、室温または高温で行われる。当業者は、使用されている反応条件を考慮して、適している反応温度と反応時間を選択することができるであろう。いくつかの実施形態においては、工程（ｂ）の加熱は、約２５℃〜約８０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｂ）の加熱は、約３５℃〜約５０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｂ）の加熱は、約３７℃〜約４２℃の温度で行われる。

本発明の別の実施形態は、上記スキーム２に示すように、工程（ｃ）における、式（Ｖ）の化合物からの式（ＶＩ）の化合物の合成を記載する。工程（ｃ）においては、式（Ｖ）の化合物の溶液が、酢酸ホルムアミジンと、必要に応じて塩基で処理される。いくつかの実施形態においては、工程（ｃ）において、塩基は、反応操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）の間のみ添加される。

工程（ｃ）に適している溶媒としては、エタノール、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジグリム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｃ）で使用される溶媒は、Ｎ−メチルピロリジノンである。

工程（ｃ）に適している塩基は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基である。アルカリ土類金属塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、および水酸化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。有機アミン塩基としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、および置換されたピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（１，５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｅ［４．３．０］ｎｏｎ−５−ｅｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、およびトリイソプロピルアミン（ｔｒｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｃ）で使用される塩基は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、またはコリジンである。いくつかの実施形態においては、工程（ｃ）で使用される塩基は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである。

工程（ｃ）は、高温で行われることが好ましい。当業者は、使用されている反応条件を考慮して、適している反応温度と反応時間を選択することができるであろう。いくつかの実施形態においては、工程（ｃ）は、約５０℃〜約１５０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｃ）は、約８０℃〜約１５０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｃ）は、約１１５℃〜約１４０℃の温度で行われる。特定の実施形態においては、工程（ｃ）は、約１３０℃の温度で行われる。

本発明の別の実施形態は、上記スキーム２に示すように、式（ＶＩ）の化合物からの式（ＶＩＩ）の化合物の合成を記載する。工程（ｄ）は、式（ＶＩ）の化合物を、ＰＯＣｌ_３および塩基で、溶媒中で処理して、式（ＶＩＩ）の化合物を生じさせることを含む。

特定の実施形態においては、工程（ｄ）は、芳香族炭化水素溶媒と、ニトリルまたはエーテルである溶媒を含有する溶媒混合物中で行われる。適している芳香族炭化水素溶媒としては、トルエン、クロロベンゼン、アニソール、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。適しているニトリル溶媒としては、アセトニトリルが挙げられるが、これに限定されない。適しているエーテル溶媒としては、ジメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、１，４−ジオキサン、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。別の特定の実施形態においては、ニトリルまたはエーテル溶媒に対する芳香族炭化水素溶媒の比は、約５：１〜約４：１である。別の特定の実施形態においては、溶媒混合物は、トルエンとアセトニトリルを含有する。

工程（ｄ）に適している塩基は、有機アミン塩基である。適している有機アミン塩基としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、および置換されたピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（１，５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｅ［４．３．０］ｎｏｎ−５−ｅｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、およびトリイソプロピルアミン（ｔｒｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｄ）の塩基は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである。

工程（ｄ）は、高温で行われることが好ましい。当業者は、使用されている反応条件を考慮して、適している反応温度と反応時間を選択することができるであろう。いくつかの実施形態においては、工程（ｄ）は、約２０℃〜約９０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｄ）は、約２５℃〜約６０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｄ）は、約３５℃〜約４５℃の温度で行われる。特定の実施形態においては、工程（ｄ）は、約４０℃の温度で行われる。特定の他の実施形態においては、工程（ｄ）は、約８０℃の温度で行われる。

特定の実施形態においては、工程（ｄ）において、トルエンとアセトニトリルの溶媒混合物の使用は、二量体副生成物（式（ＶＩａ）の化合物のような二量体を含む）の量を減少させる：

さらに、工程（ｄ）におけるトルエンとアセトニトリルの溶媒混合物の使用により、反応のクエンチおよび操作（ｗｏｒｋ−ｕｐ）のために別の溶媒を使用する必要はない。これは、工程（ｄ）についてのプロセスの効率と簡素化を有意に改善する。

加えて、工程（ｄ）において大過剰量のＰＯＣｌ_３を使用する必要もない。１つの実施形態においては、使用されるＰＯＣｌ_３の量は、式（ＶＩ）の化合物の量と比較して、約０．５モル当量に対して約２．３モル当量である。別の実施形態においては、ＰＯＣｌ_３の量は、式（ＶＩ）の化合物の量と比較して、約１．８モル当量から約１．２当量である。

本発明の別の実施形態は、以下のスキーム３に示すように、工程（ｅ）における、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物からの式（ＩＩ）の化合物またはその水和物の合成を含む。工程（ｅ）は、塩基の存在下、溶媒中で、式（ＩＶ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物を混ぜ合わせることを含む。

工程（ｅ）に適している溶媒としては、イソプロパノール、ｓｅｃ−ブタノール、ｎ−ブタノール、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エタノール、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、トルエン、アニソール、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ’−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジメチルスルホキシド、ジグリム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｅ）の溶媒は、エタノールである。

工程（ｅ）に適している塩基は、アルカリ土類金属塩基または有機アミン塩基である。アルカリ土類金属塩基の例としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素リチウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水素化リチウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、および水酸化セシウムが挙げられるが、これらに限定されない。有機アミン塩基としては、トリアルキルアミン、環状アミン、ピリジン、および置換されたピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。これらの例としては、トリエチルアミン、ピリジン、コリジン、２，６−ルチジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジ−ｔｅｒｔブチルピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、テトラメチルグアニジン、ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（１，５−ｄｉａｚａｂｉｃｙｃｌｅ［４．３．０］ｎｏｎ−５−ｅｎｅ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン、トリブチルアミン、およびトリイソプロピルアミン（ｔｒｉｓｏｐｒｏｐｙｌａｍｉｎｅ）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、工程（ｅ）で使用される塩基は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸セシウム、またはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）である。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｅ）のための塩基は、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミンである。

工程（ｅ）は、室温または高温で行われる。当業者は、使用されている反応条件を考慮して適している反応温度と反応時間を選択することができるであろう。いくつかの実施形態においては、工程（ｅ）は、約２０℃〜約５０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｅ）は、約２０℃〜約４０℃の温度で行われる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｅ）は、約２５℃の温度で行われる。

いくつかの実施形態においては、使用されている反応条件に応じて、工程（ｅ）は、式（ＩＩ）の化合物を水和物として生じる。他の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物は、三水和物として産生される。他の実施形態においては、式（ＩＩ）の化合物が、Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により決定されるような、特定の水分含有率になるように乾燥させられる。

本発明の別の態様は、式（Ｉ）の４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミドの（Ｌ）−乳酸塩の結晶形態の合成のためのプロセスを提供する。

１つの実施形態においては、本発明は、式（ＩＩ）の化合物から形態１の乳酸塩を産生するためのプロセスに関する。工程１においては、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液が加熱され、水分含量が調整される。この後には、必要に応じた清澄濾過と、必要に応じて２度目の水分含量の調整が行われる。工程２は、水中の（Ｌ）−乳酸の８６％溶液を添加することと、その後の形態１のシーディングを含む。結晶化は、貧溶媒として酢酸イソプロピルを添加することにより、工程３において継続され、これに続いて、制御冷却が行われ、その後、固体が収集され、酢酸イソプロピルで洗浄され、乾燥させられる。

いくつかの実施形態においては、上記工程１において、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液が、約４０℃の温度で加熱され、水分含量が、約０％〜約４％の間になるように調整される。いくつかの他の実施形態においては、上記工程１において、テトラヒドロフラン中の式（ＩＩ）の化合物の溶液が、約６０℃の温度で加熱され、水分含量が、約０％〜約２％の間になるように調整される。

いくつかの実施形態においては、上記工程２において、溶液は、（Ｌ）−乳酸の溶液の添加と形態１のシーディング後、工程１の温度で約２時間以内の時間保たれる。

いくつかの実施形態においては、上記工程３において、酢酸イソプロピルが、約１０時間かけて添加される。いくつかの他の実施形態においては、上記工程３において、制御冷却は、約６時間〜約１０時間の時間をかけて、約１８℃〜約２４℃の温度になるまでである。

別の実施形態においては、形態１は、式（ＩＩ）の化合物にエタノールを添加すること、そして得られる混合物を約５５℃に加熱することにより、産生される。その後、水中の（Ｌ）−乳酸の８５％溶液が添加される。その後、この溶液が約４０℃に冷却され、必要に応じて、酢酸エチルが貧溶媒として、約３時間かけてゆっくりと添加される。０℃での冷却後、この懸濁液が濾過され、固体が乾燥させられる。

別の実施形態においては、形態１の乳酸塩が、溶媒中の非晶質乳酸塩をスラリーにすることにより産生される。そのような実施形態においては、適している溶媒は、ジオキサン、トルエン、クメン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラリン、アニソール、酢酸ブチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、またはニトロメタンである。

別の実施形態においては、形態１の乳酸塩は、室温で溶媒中で撹拌され、結晶形態に変化がないことが観察される。そのような実施形態においては、適している溶媒は、ヘキサン、ジオキサン、トルエン、クメン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、アニソール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトン、エタノール、メタノール、アセトニトリル、ニトロメタン、またはＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドである。

別の実施形態においては、形態２の乳酸塩は、ヘプタン中の非晶質乳酸塩をスラリーにすることにより産生される。１つの例においては、スラリーは、４日間にわたる各温度で４時間の室温〜約５０℃の間の加熱−冷却サイクルで維持され、これにより、ＸＲＰＤにより決定されるような形態２の乳酸塩の単離が生じた。

別の実施形態においては、形態２の乳酸塩は、形態１の乳酸塩が、２．５％の水を含むテトラヒドロフラン：酢酸イソプロピル（ＴＨＦ：ｉＰｒＯＡｃ）の１：１溶液で、室温で処理され、続いて、形態２または形態２と形態１の混合物のいずれかがシーディングされた場合に産生される。約５日〜約７日の間の撹拌または振盪後、形態２だけが単離される。

別の実施形態においては、形態３の乳酸塩は、形態１の乳酸塩が、２．５％の水を含む必要に応じて冷却されたＴＨＦ：ｉＰｒＯＡｃの１：１溶液で、約０℃で、約２０時間〜約９０時間処理された場合に調製される。得られる固体がＸＲＰＤにより分析され、形態３の乳酸塩と一致していることが明らかにされた。

別の実施形態においては、形態３の乳酸塩が、形態１の乳酸塩の水溶液を凍結乾燥させること、それに続いて、上記凍結乾燥した物質を、２．５％の水を含む必要に応じて冷却されたＴＨＦ：ｉＰｒＯＡｃの１：１溶液で、約０℃で、約８０時間〜約９０時間処理することにより、調製される。得られる固体がＸＲＰＤにより分析され、形態３の乳酸塩と一致していることが明らかにされた。

別の実施形態においては、形態４の乳酸塩は、テトラヒドロフラン中で式（ＩＩ）の化合物を処理し、水分含量を、水中の（Ｌ）−乳酸の８５％溶液で、約４０℃で、約３％〜約４％の間になるように調整することにより、産生される。形態４のシーディング、それに続く酢酸イソプロピルの添加、その後の制御冷却により、形態４の単離が導かれる。

別の実施形態においては、形態４の乳酸塩は、１：１のＴＨＦ：ｉＰｒＯＡｃ中の１．２％の水中の非晶質乳酸塩の溶液を室温で処理することにより産生される。得られる固体が濾過され、乾燥させられる。

別の実施形態においては、形態２の乳酸塩、形態３の乳酸塩、または形態４の乳酸塩のいずれか１つを約１３５℃〜約１６５℃の間に加熱することにより、形態１の乳酸塩の形成が生じる。

別の実施形態においては、形態１の水溶液が凍結乾燥されて、非晶質乳酸塩が生じる。

本発明の他の実施形態は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、乳酸塩またはその結晶形態を含有する薬学的組成物に関する。他の実施形態においては、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と、実質的に結晶である乳酸塩を含有する。他の実施形態においては、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と乳酸塩を含有し、ここでは、上記乳酸塩は、少なくとも９５重量％が指定された結晶形態であり、上記結晶形態は本明細書中に記載されている。他の実施形態においては、薬学的組成物は、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と乳酸塩を含有し、ここでは、上記乳酸塩は単結晶形態であり、上記単結晶形態は本明細書中に記載されている。他の実施形態においては、これらの組成物は、必要に応じて、１種類以上のさらなる治療薬をさらに含有する。

上記のように、本発明の薬学的に許容され得る組成物はさらに、薬学的に許容され得る担体を含有し、上記薬学的に許容され得る担体には、本明細書中で使用される場合は、所望される特定の投薬形態に適している限りは、任意の、あるいは全ての、溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散補助剤または懸濁補助剤、ゼラチンまたはポリマー製のカプセル殻、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などが含まれる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１６版，Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８０）は、薬学的に許容され得る組成物の処方に使用される様々な担体、およびその調製のための公知の技術を開示している。任意の従来の担体媒体が、例えば、何らかの望ましくない生物学的作用を生じることによるか、または別の方法で薬学的に許容され得る組成物の任意の他の成分（単数または複数）と有害な様式で相互作用することにより、本発明の化合物と不適合である場合を除き、その使用は本発明の範囲内にあると考えられる。薬学的に許容され得る担体とすることができる物質のいくつかの例としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質（例えば、ヒト血清アルブミン）、緩衝物質（例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム）、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質（例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩）、コロイド性シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、蝋、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖（例えば、ラクトース、グルコース、およびスクロース）；デンプン（例えば、トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプン）；セルロースおよびその誘導体（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース）；粉末状トラガカント；麦芽；ゼラチン；タルク；賦形剤（例えば、ココアバターおよび坐剤ワックス）；油（例えば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；コーン油および大豆油）；グリコール（例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール）；エステル（例えば、オレイン酸エチルおよびラウリル酸エチル）；寒天；緩衝化剤（例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム）；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張性生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；ならびにリン酸緩衝溶液、ならびに他の非毒性の適合性滑沢剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられるが、これらに限定されず、そして着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、香味料および香料、保存剤および抗酸化剤もまた、処方者の判断に従って、組成物中に存在し得る。

乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、ヒトおよび他の動物に対して、処置される感染の重篤度に応じて、経口投与、直腸投与、非経口投与、嚢内投与、膣内投与、腹腔内投与、局所投与（粉末、軟膏、または点眼薬によって）、口腔投与、経口スプレーまたは経鼻スプレーなどとして投与することができる。特定の実施形態において、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、１日当たり被験体の体重に基づき、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日に１回以上、経口投与または非経口投与され得る。

経口投与のための液体投薬形態としては、薬学的に許容され得るエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシルが挙げられるがこれらに限定されない。活性化合物に加えて、液体投薬形態は、当該分野で一般的に使用される不活性な希釈剤（例えば、水または他の溶媒）、可溶化剤、および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚（ｇｅｒｍ）油、オリーブ油、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられ得る。不活性な希釈剤に加えて、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味料、香味料、ならびに香料のようなアジュバントを含有し得る。

注射可能な調製物、例えば、滅菌の注射可能な水性または油性の懸濁液が、公知の技術に従って、適切な分散剤または湿潤剤、および懸濁剤を使用して処方され得る。滅菌の注射可能な調製物はまた、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液のような非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌の注射可能な溶液、懸濁液、あるいはエマルジョンでもあり得る。

使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒としては、水、リンガー溶液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．、および等張性の塩化ナトリウム溶液が挙げられる。さらに、滅菌の、不揮発性油が、慣習的に溶媒または懸濁媒質として使用される。この目的のために、合成のモノグリセリドまたはジグリセリドを含む、任意の刺激の少ない不揮発性油が使用され得る。加えて、オレイン酸のような脂肪酸が、注射可能な調製物において使用される。

注射可能な処方物は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過により、または滅菌の固体組成物の形態である滅菌剤（使用前に、滅菌水もしくは他の滅菌の注射可能な媒体に溶解することができるか、または分散させることができる）を取り込むことによって、滅菌することができる。

本発明の化合物の効果を長くするために、皮下注射または筋肉内注射による化合物の吸収を遅くすることが、しばしば所望される。これは、低い水溶解度を持つ結晶または非晶質の物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。次いで、化合物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、溶解速度は、順に、結晶の大きさおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口的投与された化合物形態の吸収の遅延は、化合物を油性のビヒクルに溶解または懸濁させることによって達成される。注射可能なデポー製剤の形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に化合物のマイクロカプセル化マトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する化合物の比、および利用される特定のポリマーの性質に応じて、化合物の放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注射可能なデポー製剤処方物はまた、化合物を、体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に閉じ込めることによっても調製される。

直腸投与または経膣投与のための組成物は、好ましくは、本発明の化合物を適切な非刺激性の賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、または坐剤ワックス）と混合することにより調製され得る坐剤である。適切な非刺激性の賦形剤または担体は、室温では固体であるが、体温では液体であり、したがって、直腸窩または膣窩で融解し、活性化合物を放出する。あるいは、直腸投与または経膣投与のための組成物は、化合物を、上記化合物を溶解させるための適切な非刺激性の賦形剤（例えば、油または水）と混合することにより調製され得るゲルまたはクリームであり、そしてポリマーおよび脂肪アルコールが、直腸窩または膣窩での滞留時間を延長し、活性化合物を放出させるために処方物を濃くするために、添加され得る。

経口投与のための固体投薬形態としては、カプセル、錠剤、ピル、粉末、および顆粒が挙げられる。このような固体投薬形態において、活性化合物は、必要に応じて、少なくとも１種類の不活性な薬学的に許容され得る賦形剤または担体（例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム）、ならびに／あるいは、ａ）増量剤またはエクステンダー（ｅｘｔｅｎｄｅｒ）（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸）；ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギニン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア）；ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）；ｄ）崩壊剤（例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプンまたはタピオカデンプン、アルギニン酸、特定のケイ酸塩、クロスポビドン、および炭酸ナトリウム）；ｅ）溶液遅延剤（例えば、パラフィン）；ｆ）吸収加速剤（例えば、四級アンモニウム化合物）；ｇ）湿潤剤（例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート）；ｈ）吸収剤（例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ）；ならびにｉ）滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの混合物）と混合され得る。カプセル、錠剤およびピルの場合は、投薬形態はまた、緩衝剤、またはコロイド状二酸化ケイ素のような流動補助剤も含有し得る。他の実施形態においては、活性化合物は、さらなる物質を全く含まないゼラチンまたはポリマー製のカプセル殻（滑らかな（ｎｅａｔ）カプセル殻）の中にカプセル化され得る。

類似するタイプの固体組成物もまた、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハードの充填型のゼラチンカプセルにおいて、増量剤として使用され得る。コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、および薬学的処方の分野で周知の他のコーティング）を持つ、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投薬形態を調製することができる。これらの固体投薬形態は、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そして、腸菅の特定の部分で、必要に応じて、遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを、または優先的に放出する組成物でもあり得る。使用され得る包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースすなわち乳糖、および高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使用して、ソフトおよびハードの充填型のゼラチンカプセルにおいて、増量剤としても使用され得る。

活性化合物はまた、上記の１種類以上の賦形剤を含むマイクロカプセル化形態でもあり得る。コーティングおよび殻（例えば、腸溶性コーティング、放出制御型コーティング、および薬学的処方の分野で周知の他のコーティング）を持つ、錠剤、糖衣丸、カプセル、丸剤、および顆粒の固体投薬形態を調製することができる。そのような固体投薬形態において、活性化合物は、少なくとも１種類の不活性な希釈剤（例えば、スクロース、ラクトース、またはデンプン）と混合され得る。そのような投薬形態はまた、通常行われているように、不活性な希釈剤以外のさらなる物質（例えば、錠剤化滑沢剤および他の錠剤化補助剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロース））を含有し得る。カプセル、錠剤、および丸剤の場合は、上記投薬形態はまた、緩衝剤も含有し得る。これらは、必要に応じて、不透明化剤を含有し得、そして、腸菅の特定の部分で、必要に応じて、遅延様式で、有効成分（単数または複数）だけを、または優先的に放出する組成物でもあり得る。使用できる包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。

本発明の化合物の局所投与または経皮投与のための投薬形態としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉末、溶液、スプレー、吸入剤、またはパッチが挙げられる。活性成分は、滅菌条件下で、薬学的に許容され得る担体、および必要に応じて、任意の必要な保存剤または緩衝剤と混合される。眼用の処方物、点耳剤、および点眼剤もまた、本発明の範囲内であることが意図される。さらに、本発明は、体への化合物の制御された送達を提供するというさらなる利点を有する、経皮パッチの使用を意図する。このような投薬形態は、化合物を適切な媒体に溶解させるかまたは分散させることにより製造され得る。吸収増強剤もまた、化合物の皮膚を通る流れを増大させるために使用され得る。その速度は、速度制御膜を提供すること、あるいは化合物のポリマーマトリックスまたはゲルに分散させることのいずれかにより制御され得る。

いくつかの実施形態においては、固体投薬形態は、乳酸塩またはその結晶形態と、フマル酸ステアリルナトリウム、クロスポビドン、マンニトール、およびコロイド状二酸化ケイ素のうちの少なくとも１種類を含有する。いくつかの実施形態においては、固体投薬形態は、フィルムコーティングを持つ錠剤を含有する。いくつかの他の実施形態においては、固体投薬形態は、約１０％の滑沢剤を含有する。いくつかの他の実施形態においては、固体投薬形態は、約９％の崩壊剤を含有する。いくつかの実施形態においては、固体投薬形態は高い薬物積載量を有する。いくつかの実施形態においては、固体投薬形態は、約３０重量％〜約６０重量％の乳酸塩またはその結晶形態を含有する。いくつかの実施形態においては、固体投薬形態は、約４０重量％〜約５０重量％の乳酸塩またはその結晶形態を含有する。

１つの実施形態においては、薬学的組成物は式（Ｉ）の化合物を含有し、ここでは、式（Ｉ）の化合物は結晶である。別の実施形態においては、薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物は、少なくとも約９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％が指定された結晶形態である。さらになお別の実施形態においては、薬学的組成物中の式（Ｉ）の化合物は指定された結晶形態であり、ここでは、上記結晶形態は形態１である。

１つの実施形態においては、薬学的組成物は薬学的経口投薬形態である。別の実施形態においては、薬学的経口投薬形態は、カプセル剤、錠剤、丸剤、粉末剤、または顆粒剤である。なお別の実施形態においては、薬学的経口投薬形態は錠剤である。

１つの実施形態においては、薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態、滑沢剤、崩壊剤、増量剤、および流動促進剤を含有する。別の実施形態においては、薬学的組成物は、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約６％〜約１２％の滑沢剤；約６％〜約１２％の崩壊剤；約１５％〜約５０％の増量剤；および約０．３％〜約２％の流動促進剤を含有する。なお別の実施形態においては、薬学的組成物は、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約９％〜約１１％の滑沢剤；約８％〜約１０％の崩壊剤；約２０％〜約４０％の増量剤；および約０．８％〜約１．５％の流動促進剤を含有する。

適している滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ベヘン酸グリセリル、水添植物油、タルク、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸スクロース、フマル酸ステアリルナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。他の実施形態においては、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。

いくつかの実施形態においては、薬学的組成物は、高レベルの滑沢剤を含有する。いくつかの実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として約２％〜約１２％の量で存在する。いくつかの実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として約９％〜約１１％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％の量で存在する。さらになおいくつかの実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として、約９％、約１０％、または約１１％の量で存在する。いくつかのさらなる実施形態においては、滑沢剤は、総重量の重量百分率として約１０％の量で存在する。

いくつかの実施形態においては、滑沢剤は、粒子内にある第１の滑沢剤と、粒子間にある第２の滑沢剤を含有し、これらは同じである場合も、また異なる場合もある。他の実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は同じである。いくつかの他の実施形態においては、第１の滑沢剤だけが存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第２の滑沢剤だけが存在する。

いくつかの実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、それぞれ独立して、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤はいずれもフマル酸ステアリルナトリウムである。

いくつかの実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、滑沢剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、同じ量で存在する。他の実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、滑沢剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、異なる量で存在する。いくつかの実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、滑沢剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約０％〜約１２％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、滑沢剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約２％〜約８％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、総重量の重量百分率として、それぞれ独立して、約３％〜約６％の量で存在する。いくつかのさらなる実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、総重量の重量百分率として、それぞれ独立して、約３％、約４％、約５％、または約６％の量で存在する。なおいくつかのさらなる実施形態においては、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤は、総重量の重量百分率として、それぞれ独立して、約５％の量で存在する。

適している崩壊剤としては、コロイド状二酸化ケイ素、粉末状セルロース、アルファ化デンプン、ケイ酸カルシウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、崩壊剤は、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態においては、崩壊剤はクロスポビドンである。

いくつかの実施形態においては、薬学的組成物は、高レベルの崩壊剤を含有する。いくつかの実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として、約２％〜約１２％の量で存在する。いくつかの実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として、約６％〜約１２％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として約８％〜約１０％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、または約１２％の量で存在する。さらになおいくつかの実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として、約８％、約９％、または約１０％の量で存在する。いくつかのさらなる実施形態においては、崩壊剤は、総重量の重量百分率として、約９％の量で存在する。

いくつかの実施形態においては、崩壊剤は、粒子内にある第１の崩壊剤と、粒子間にある第２の崩壊剤を含有する。これらは同じである場合も、また異なる場合もある。他の実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は同じである。いくつかの他の実施形態においては、第１の崩壊剤だけが存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第２の崩壊剤だけが存在する。

いくつかの実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、独立して、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤はいずれもクロスポビドンである。

いくつかの実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、崩壊剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約０％〜約１２％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、崩壊剤の総量が、総重量の重量百分率として約１２％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約２％〜約８％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、総重量の重量百分率として約３％〜約６％の量で存在する、いくつかのさらなる実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、総重量の重量百分率として、約３％、約４％、約５％、または約６％の量で存在する。なおいくつかのさらなる実施形態においては、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤は、それぞれ独立して、総重量の重量百分率として、約４％〜約５％の量で存在する。

増量剤の選択が、薬学的経口投薬形態の溶出挙動に影響を及ぼすことが明らかになった。適している増量剤としては、デンプン、スクロース，リン酸カルシウム、粉末状セルロース，微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、ラクトース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、増量剤は、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、またはそれらの混合物である。いくつかの他の実施形態においては、増量剤はマンニトールである。いくつかの実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約１０％〜約８５．７％の量で存在する。いくつかの実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約１０％〜約７０％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約１５％〜約５０％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約２０％〜約４０％の量で存在する。いくつかのさらなる実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約２８％〜約３３％の量で存在する。なおいくつかのさらなる実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約２８％、約２９％、約３０％、約３１％、約３２％、または約３３％の量で存在する。さらになおいくつかのさらなる実施形態においては、増量剤は、総重量の重量百分率として、約３１．３％の量で存在する。

いくつかの実施形態においては、増量剤は、粒子内にある第１の増量剤と、粒子間にある第２の増量剤を含有する。これらは同じである場合も、また異なる場合もある。他の実施形態においては、第１の増量剤と第２の増量剤は同じである。いくつかの他の実施形態においては、第１の増量剤だけが存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第２の増量剤だけが存在する。

いくつかの実施形態においては、第１の増量剤と第２の増量剤は、それぞれ独立して、増量剤の総量が、総重量の重量百分率として約７０％を超えないという条件で、約０％〜約７０％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、第１の増量剤と第２の増量剤は、増量剤の総量が、総重量の重量百分率として約５０％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約０％〜約５０％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、第１の増量剤と第２の増量剤は、増量剤の総量が、総重量の重量百分率として約５０％を超えないという条件で、それぞれ独立して、約５％〜約３０％の量で存在する。さらになおいくつかの他の実施形態においては、第１の増量剤と第２の増量剤は、総重量の重量百分率として、それぞれ独立して、約１０％〜約２５％の量で存在する。

適している流動促進剤としては、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、デンプン、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、およびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態においては、流動促進剤はコロイド状二酸化ケイ素である。いくつかの他の実施形態においては、流動促進剤は、総重量の重量百分率として、約０．３％〜約２％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、流動促進剤は、総重量の重量百分率として、約０．８％〜約１．５％の量で存在する。さらになおいくつかの他の実施形態においては、流動促進剤は、総重量の重量百分率として、約１％の量で存在する。

薬学的経口投薬形態が錠剤であるいくつかの実施形態においては、上記錠剤はフィルムコーティングされていない。薬学的経口投薬形態が錠剤であるいくつかの実施形態においては、上記錠剤はさらに、フィルムコーティングを含有する。いくつかの他の実施形態においては、使用されるフィルムコーティングシステムは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）である。なおいくつかの他の実施形態においては、フィルムコーティングは、錠剤の総量のさらに約２％〜約４％である量で存在する。さらになおいくつかの他の実施形態においては、フィルムコーティングは、錠剤の総量のさらに約３％である量で存在する。

いくつかの実施形態においては、薬学的組成物は、高い薬物積載量の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を、有効成分として含有する。いくつかの実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態は、総重量の重量百分率として、約１０％〜約７０％の量で存在する。いくつかの他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態は、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の量で存在する。なおいくつかの他の実施形態においては、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態は、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の量で存在する。

いくつかの実施形態においては、薬学的組成物は、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約６％〜約１２％のフマル酸ステアリルナトリウム；約６％〜約１２％のクロスポビドン；約１５％〜約５０％のマンニトール；および約０．３％〜約２％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する。別の実施形態においては、薬学的組成物は、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約９％〜約１１％のフマル酸ステアリルナトリウム；約８％〜約１０％のクロスポビドン；約２０％〜約４０％のマンニトール；および約０．８％〜約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する。

別の実施形態においては、薬学的組成物は、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物（形態１）；約９％〜約１１％のフマル酸ステアリルナトリウム；約８％〜約１０％のクロスポビドン；約２０％〜約４０％のマンニトール；および約０．８％〜約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する。

いくつかの実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスを提供し、ここでは、薬学的経口投薬形態は錠剤である。上記プロセスは、以下の工程を含む：
（ａ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第１の滑沢剤を混ぜ合わせる工程；
（ａ−２）工程（ａ−１）により得られた混合物を、篩にかけた第１の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−３）工程（ａ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ａ−４）工程（ａ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ａ−５）工程（ａ−４）により得られたリボンを粉砕する（ｍｉｌｌ）工程；
（ａ−６）工程（ａ−５）により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第２の崩壊剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−７）工程（ａ−６）により得られた混合物を、篩にかけた第２の滑沢剤と混ぜ合わせる工程；
（ａ−８）工程（ａ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに、
（ａ−９）必要に応じて、工程（ａ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程。

いくつかの実施形態においては、工程（ａ−４）および工程（ａ−５）を省略することができ、工程（ａ−３）により得られた混合物は、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第２の崩壊剤と、工程（ａ−６）において直接混ぜ合わせられる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ａ−１）および工程（ａ−２）が合わせて１つにされ、得られる混合物が工程（ａ−３）に供される。なおいくつかの他の実施形態においては、工程（ａ−６）および工程（ａ−７）が合わせて１つにされ、得られる混合物が工程（ａ−８）に供される。

いくつかの他の実施形態においては、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスを提供し、ここでは、上記薬学的経口投薬形態は錠剤である。上記プロセスは、以下の工程を含む：
（ｂ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−２）工程（ｂ−１）により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−３）工程（ｂ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
（ｂ−４）工程（ｂ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
（ｂ−５）工程（ｂ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
（ｂ−６）工程（ｂ−５）により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−７）工程（ｂ−６）により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
（ｂ−８）工程（ｂ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに、
（ｂ−９）必要に応じて、工程（ｂ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程。

いくつかの実施形態においては、工程（ｂ−４）および工程（ｂ−５）は省略することができ、工程（ｂ−３）により得られた混ぜ合わせた物は、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと、工程（ｂ−６）において直接混ぜ合わせられる。いくつかの他の実施形態においては、工程（ｂ−１）および工程（ｂ−２）が合わせて１つにされ、得られる混合物が工程（ｂ−３）に供される。なおいくつかの他の実施形態においては、工程（ｂ−６）および工程（ｂ−７）が合わせて１つにされ、得られる混合物が工程（ｂ−８）に供される。

いくつかの実施形態においては、工程（ａ−１）および工程（ｂ−１）において、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の粒子の大きさは、約１０ミクロン〜１０００ミクロンの間である。いくつかの他の実施形態においては、工程（ａ−１）および工程（ｂ−１）において、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の粒子の大きさは、約３０ミクロン〜約４００ミクロンの間である。いくつかの他の実施形態においては、工程（ａ−１）および工程（ｂ−１）において、式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の粒子の大きさは、約５０ミクロン〜約２５０ミクロンの間である。

上記で概説したプロセス工程は、従来の装置または機器を利用する。概要については、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ：Ｕｎｉｔ Ｏｐｅｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，第１版，Ｌ．Ｌ．Ａｕｇｓｂｕｒｇｅｒ ＆ Ｓ．Ｗ．Ｈｏａｇ編，Ｔａｙｌｏｒ ａｎｄ Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｉｎｃ．，２００８を参照のこと。

上記で概説した混ぜ合わせる工程は、任意の従来の混ぜ合わせる装置または混合装置において行うことができる。いくつかの実施形態においては、それぞれ個々の混ぜ合わせる工程の混ぜ合わせる時間は、約５分〜約４０分の間である。いくつかの他の実施形態においては、それぞれ個々の混ぜ合わせる工程の混ぜ合わせる時間は、約５分〜約１５分の間である。

上記で概説したリボンを粉砕する工程は、従来のメッシュスクリーンを使用して行われる。いくつかの実施形態においては、メッシュスクリーンの大きさは、約０．８ｍｍ〜約２．０ｍｍである。いくつかの他の実施形態においては、メッシュスクリーンの大きさは、約０．８ｍｍ、約１．０ｍｍ、約１．２５ｍｍ、約１．５ｍｍ、約１．７５ｍｍ、または約２．０ｍｍである。

上記ローラー圧縮する工程は、任意の従来のローラー圧縮機において行うことができる。約０．５ｋＮ／ｃｍ^２〜約５ｋＮ／ｃｍ^２の範囲の適しているローラー圧縮力（Ｒｏｌｌ Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｆｏｒｃｅｓ）を使用することができる。ローラー圧縮力の増大はより大きな顆粒を生じ、これは、錠剤の強度および均一性の増大をもたらすことが明らかにされた。

本発明の薬学的処方物は、錠剤化の間に、改善されたプロセス挙動（ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒ）を示す。上記錠剤化する工程は、任意の従来の錠剤プレス加工機において行うことができる。目的とする圧縮力は錠剤の大きさおよび形状に応じて様々であろうことが理解されるであろう。いくつかの実施形態においては、上記に記載される錠剤化する工程の間の目的とされる圧縮力は、約３ｋＮ〜約３０ｋＮの間である。いくつかの他の実施形態においては、錠剤化する工程の間の目的とされる圧縮力は、約７．５ｋＮである。なおいくつかの他の実施形態においては、錠剤化する工程の間の目的とする圧縮力は、約１３ｋＮである。

いくつかの実施形態においては、上記錠剤化する工程について、得られる錠剤は、二重半径のキャップ（ｄｕａｌ ｒａｄｉｕｓ ｃａｐ）を持つ形状の円形である。いくつかの他の実施形態においては、上記錠剤化する工程について、得られる錠剤は、改良されたカプセル型の錠剤である。

上記必要に応じたフィルムコーティング工程は、任意の従来のフィルムコーティングシステムを使用して行う。フィルムコーティングは水と混合され、その後、錠剤をコーティングするための孔のあいたコーティングパンの中で吹き付けられる。他の実施形態においては、利用されるフィルムコーティングシステムは、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ，Ｗｅｓｔ Ｐｏｉｎｔ，ＰＡ）である。

薬学的経口投薬形態の物理的および化学的安定性は、従来の様式で、例えば、分解、もろさ、崩壊時間の測定、様々な時間の長さの間の様々な温度での貯蔵後の式（Ｉ）の化合物の分解生成物についてのアッセイにおいて試験され得る。

乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物の薬理学的特性は、チロシンキナーゼ（特に、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、およびＦｌｔ−３）により媒介される疾患、障害、または症状に罹患しているか、あるいはそれらになりやすい患者の処置における使用に適しているものである。チロシンキナーゼ活性（特に、ＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、およびＦｌｔ−３）の阻害は、細胞の生存性、増殖、および移動が関係している多数の疾患（心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、癌（例えば、ＡＭＬおよび悪性神経膠腫）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症を含む）、ならびに他の細胞増殖性疾患を処置するように作用し得る。

本発明の化合物は、細胞の生存性、増殖、および移動が関係している多数の疾患を処置するか、またはそれらの重篤度を低下させるために有用である。いくつかの実施形態においては、これらの疾患および障害として、心臓血管疾患（例えば、動脈硬化症および血管の再閉塞）、糸球体硬化症、線維性疾患、および炎症が挙げられるが、これらに限定されない（Ｐａｎｄｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：３７７２−３７９３）。

他の実施形態においては、本発明の化合物は、癌の処置に有用である。処置され得る癌のタイプとしては、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ））および脳腫瘍が挙げられる（Ｈｅｇｉら、Ａｎｎａｌｓ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２００６，１７（補遺１０）：ｘ１９１−ｘ１９７。処置され得る白血病のタイプとしては、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）が挙げられる（ＤｅＡｎｇｅｌｏら、Ｂｌｏｏｄ ２００６，１０８：３６７４−３６８１）。処置され得る脳腫瘍のタイプとしては、悪性神経膠腫（例えば、多形性膠芽腫（ＧＢＭ））が挙げられる（Ｋｅｓａｒｉら、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ ２００５，５：１８６−１８７；Ｒｉｃｈ ａｎｄ Ｂｉｇｎｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ２００４，３：４３０−．４４６）。

いくつかの実施形態においては、薬学的有効量の乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物を、それを必要とする被験体に投与する工程を含む、癌を処置するための方法が提供される。

いくつかの実施形態においては、乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、ＡＭＬの処置に有用である。いくつかの実施形態においては、乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、脳腫瘍の処置に有用である。いくつかのそのような実施形態においては、乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、悪性神経膠腫の処置に有用である。特定の実施形態においては、乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、多形性膠芽腫の処置に有用である。

乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、本発明の方法にしたがって、疾患の処置に有効な任意の投与量および任意の投与経路を使用して投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体ごとに、被験体の種、年齢、および全体的な健康状態、感染の重篤度、特定の薬剤、その投与様式などに応じて異なるであろう。乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物が、投与の容易さ、および投薬量の均一性のために、単位投与量形態で処方されることが好ましい。語句「単位投与量形態」は、本明細書中で使用される場合は、処置される患者に適切な薬剤の物理的に不連続な単位をいう。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の合計使用量は、適正な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろう。任意の特定の患者または生命体についての特別な有効用量レベルは、処置される疾患とその疾患の重篤度；利用される特定の化合物の活性；利用される特定の組成物；患者の年齢、体重、全体的な健康状態、性別、および食事療法；投与時間、投与経路、および利用される特定の化合物の排泄速度；処置期間、利用される特定の化合物と組み合わせてまたは同時に使用される薬物、ならびに医学の分野で周知の同様の要因を含む様々な要因に応じて変化するであろう。用語「患者」は、本明細書中で使用される場合は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。特定の実施形態においては、本発明の化合物は、所望される治療効果を得るために、１日あたり被験体の体重について、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの投与量レベルで、１日１回以上経口投与され得る。

乳酸塩、またはその単結晶形態、またはその薬学的組成物は、障害、疾患、または症候を処置するための単剤療法の用途において使用され得、これらはまた、本発明の化合物または組成物（治療薬）の使用が、同じタイプおよび／もしくは他のタイプの障害、症候、および疾患を処置するための１種類以上の他の治療薬の使用と組み合わせられる併用療法においても使用され得る。併用療法は、治療薬の同時または連続での投与を含む。あるいは、複数の治療薬を合わせて、患者に投与される１つの組成物にすることができる。

１つの実施形態においては、本発明の乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、他の治療薬（例えば、キナーゼ（特に、チロシンキナーゼ）の他の阻害剤）と組み合わせて使用される。いくつかの実施形態においては、本発明の乳酸塩、またはその結晶形態、またはその薬学的組成物は、細胞毒性薬、放射線治療、および免疫療法からなる群より選択される治療薬と組み合わせて投与される。他の組み合わせが行われ得、それらもなお本発明の範囲内に留まることが理解される。

本発明の別の態様は、生物学的試料または患者においてＰＤＧＦＲ、ｃ−Ｋｉｔ、またはＦｌｔ−３活性を阻害することに関する。この方法は、患者に、乳酸塩、またはその結晶形態、または薬学的組成物を投与する工程、あるいは生物学的試料を、乳酸塩、またはその結晶形態、または薬学的組成物と接触させる工程を含む。用語「生物学的試料」は、本明細書中で使用される場合は、一般的には、インビボ、インビトロ、およびエキソビボの物質を含み、これにはまた、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物もしくはその抽出物から得られた生検材料；および血液、唾液、尿、糞、精液、涙液、または他の体液、あるいはそれらの抽出物が含まれるが、これらに限定されない。

本発明がより完全に理解されるように、以下の調製例を示す。これらの実施例は、特定の組成物を生成するまたは試験するための方法を説明し、いかなる方法でも本発明の範囲を限定するようには解釈されるべきではない。

略語
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｉＰｒＯＡｃ 酢酸イソプロピル
ＭｅＯＨ メタノール
ＲＯ／ＤＩ 逆浸透／脱イオン（ｒｅｖｅｒｓｅ ｏｓｍｏｓｉｓ／ｄｅｉｏｎｉｚｅｄ）
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ｈｒ 時間
ｍｉｎ 分
ｍ／ｚ 質量電荷比
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＡＵＣ 曲線下面積
ＮＭＲ 核磁気共鳴
核磁気共鳴（ＮＭＲ）：プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ Ｍｅｒｃｕｒｙ ３００分光計で３００ＭＨｚで、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ３００分光計で３００ＭＨｚで、またはＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ５００分光計で５００ＭＨｚで得る。

Ｘ線粉末回折法（ＸＲＰＤ）：Ｘ線粉末回折パターンは、Ｂｒｕｋｅｒ Ｄ８回折計で、ＣｕＫａ線（４０ｋＶ、４０ｍＡ）、θ−２θ角度計、およびＶ４の発散スリットと受光スリット、ＧｅモノクロメーターとＬｙｎｘｅｙｅ検出器を使用して収集する。データ収集に使用するソフトウェアは、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＸＲＤ Ｃｏｍｍａｎｄｅｒ ｖ２．５．０であり、Ｄｉｆｆｒａｃ Ｐｌｕｓ ＥＶＡ ｖ １１，０．０．２またはｖ １３．０．０．２を使用してデータを分析し、表示する。

試料は、周囲条件下で、平板試験片（ｆｌａｔ ｐｌａｔｅ ｓｐｅｃｉｍｅｎ）として実行される。およそ１０ｍｇの試料を、研磨したゼロバックグラウンドの（５１０）シリコンウェハーの孔の切り込み（ｃａｖｉｔｙ ｃｕｔ）に丁寧に充填する。試料を、分析の間、その自身の平面で回転させる。データ収集の詳細は、特に明記しない限りは、以下のとおりである：（ｉ）角範囲：２〜４２° ２θ；（ｉｉ）刻み幅（ｓｔｅｐ ｓｉｚｅ）：０．０５° ２θ；および（ｉｉｉ）収集時間：０．５ｓ・ステップ^−１。形態１についてのデータを図１および表１に示し、形態２についてのデータを図４および表２に示し、形態３についてのデータを図７および表３に示し、そして形態４についてのデータを、図１０および表４に示す。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：ＤＳＣデータは５０ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ２０００で収集する。熱容量についての較正は、サファイアを使用して行い、エネルギーおよび温度についての較正は、認証済みの（ｃｅｒｔｉｆｉｅｄ）インジウムを使用して行った。典型的には、ピンで孔があけられたアルミニウムパン（ｐｉｎ−ｈｏｌｅｄ ａｌｕｍｉｎｉｕｍ ｐａｎ）の中で、０．５ｍｇ〜３ｍｇの各試料を、１０℃・分^−１で、２５℃〜２５０℃まで加熱する。５０ｍｌ・分^−１での乾燥窒素のパージを、試料全体に維持する。温度変調ＤＳＣは、２℃・分^−１の基本的な加熱速度と、±０．２℃・分^−１および４０秒の温度調節パラメーターを使用して行う。機器の制御用のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３であった。データを、Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｖ４．３Ａを使用して分析する。形態１についてのデータを図２に示し、形態２についてのデータを図５に示し、形態３についてのデータを図８に示し、そして形態４についてのデータを図１１に示す。

熱重量分析（ＴＧＡ）：ＴＧＡデータは、１６ポジションオートサンプラーを備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｑ５００ ＴＧＡで収集する。この機器は、認証済みのアルメルを使用して温度較正する。典型的には、５ｍｇ〜３０ｍｇの各試料を、予め重量を量った（ｐｒｅ−ｔａｒｅｄ）白金るつぼ、およびアルミニウムＤＳＣパンに充填し、１０℃・分^−１で周囲温度から２５０℃まで加熱する。６０ｍＬ・分^−１での窒素パージを、試料全体について維持する。機器の制御用のソフトウェアは、Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｆｏｒ Ｑ Ｓｅｒｉｅｓ ｖ２．８．０．３９２およびＴｈｅｒｍａｌ Ａｄｖａｎｔａｇｅ ｖ４．８．３である。形態１についてのデータを図２に示し、形態３についてのデータを図８に示し、そして形態４についてのデータを図１１に示す。

蒸気収着重量分析（ＧＶＳ）：蒸気収着重量分析（ＧＶＳ）データは、Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析計（Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｒ）またはＳＭＳ ＤＶＳ 固有水分収着分析計（ＳＭＳ ＤＶＳ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｓｏｒｐｔｉｏｎ ａｎａｌｙｚｅｒ）のいずれかを使用して収集する。１）Ｈｉｄｅｎ ＩＧＡＳｏｒｐ水分収着分析計は、ＣＦＲＳｏｒｐソフトウェアにより制御する。試料の温度は、Ｈｕｂｅｒ再循環型水浴により２５℃に維持する。湿度は、乾燥窒素流と湿潤窒素流を混合することにより制御し、全体の流速は２５０ｍｌ・分^−１とする。相対湿度は、試料の近くに配置する較正したＶａｉｓａｌａ ＲＨプローブ（０％〜９５％ＲＨの動作範囲）により測定する。典型的には、１０ｍｇ〜２０ｍｇの試料を、重さを量った（ｔａｒｅｄ）メッシュのステンレス鋼製のバスケットの中に、周囲条件下で入れる。試料を充填し、４０％ＲＨおよび２５℃で取り出す（ｕｎｌｏａｄ）。水分収着の検量線は、２５℃で、１０％ＲＨの間隔で０％〜９０％ＲＨの範囲全体について行う。２）ＳＭＳ ＤＶＳ 固有水分収着分析計は、ＳＭＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｕｉｔｅソフトウェアにより制御する。試料の温度は、機器での制御により２５℃に維持する。湿度は、乾燥窒素流と湿潤窒素流を混合することにより制御し、全体の流速は２００ｍｌ・分^−１とする。相対湿度は、試料の近くに配置する、較正したＲｏｔｒｏｎｉｃプローブ（１．０％〜１００％ＲＨの動作範囲）により測定する。典型的には、５ｍｇ〜２０ｍｇの試料を、重さを量った（ｔａｒｅｄ）メッシュのステンレス鋼製のバスケットの中に、周囲条件下で入れる。試料を充填し、４０％ＲＨおよび２５℃（典型的には、室内条件）で取り出す。水分収着の検量線は、２５℃で、１０％ＲＨの間隔で０％〜９０％ＲＨの範囲全体について行う。形態１についてのデータを図３に示し、形態２についてのデータを図６に示し、形態３についてのデータを図９に示し、そして形態４についてのデータを図１２に示す。

Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ滴定による水分量の決定：試料の水分含量は、Ｈｙｄｒａｎａｌ Ｃｏｕｌｏｍａｔ ＡＧ試薬とアルゴンパージを使用して、Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ ＤＬ３９ クーロメーター（Ｃｏｕｌｏｍｅｔｅｒ）で測定する。秤量した固体試料を、白金製のＴＧＡパン上の容器に入れ、これを、水の侵入を避けるためにスバシールに接続する。１回の滴定につき、およそ１０ｍｇの試料を使用し、決定は二重に行う。

（実施例１）フェニル４−イソプロポキシフェニルカルバメート（ＩＩＩａ）の調製
フェニルクロロホルメート（１５．２ｋｇ、９７．１ｍｏｌ）を、トルエン（１１５．７ｋｇ）中に溶解し、３℃に冷却した。４−イソプロポキシアニリン（ＩＩＩ）（１３．３ｋｇ、８８．０ｍｏｌ）をアセトニトリル（４３．４ｋｇ）と混合し、クロロギ酸フェニル溶液に対して、１時間４０分間かけてゆっくりと添加し、続いて、トリエチルアミン（９．８ｋｇ、９６．８ｍｏｌ）を４６分間かけてゆっくりと添加した。この混合物を１７．５℃に加熱し、ＨＰＬＣにより反応が完了したと考えられるまで、３時間３０分間撹拌した。生成物の溶液を、１ＮのＨＣｌで洗浄し、続いて、さらなるトルエン（５２．３ｋｇ）を用いた共沸蒸留によりアセトニトリルを除去した。この溶液を５８℃に加熱し、その後、ヘプタン（４３．７ｋｇ）を１時間２分間かけてゆっくりと添加し、その後、スラリーを２３．５℃に、２時間３５分間かけて冷却し、さらに２時間５１分間撹拌した。この物質を単離し、ヘプタンで２回洗浄し、≦４０℃で３時間４９分間乾燥させた。生成物を取り出し（ｄｉｓｃｈａｒｇｅ）、１９．１ｋｇの表題化合物（ＩＩＩａ）を得た（８０％の収率、１００％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, δ): 7.38 (m, 4H), 7.19 (m, 3H), 6.86 (d, J = 9Hz 2H), 4.52 (sept, J = 6Hz, 1H), 1.28 (d, J = 6Hz, 6H)。

（実施例２）Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＩＶ）の調製
フェニル４−イソプロポキシフェニルカルバメート（ＩＩＩａ）（１９．１ｋｇ、７０．４ｍｏｌ）とピペラジン（３０．２ｋｇ、３５０．６ｍｏｌ）を、酢酸エチル（２５６．７ｋｇ）に添加し、３８．８℃に加熱した。この反応物を、ＨＰＬＣにより完了したと考えられるまで、４時間１５分間撹拌した。この反応混合物を２３．３℃に冷却し、１８時間６分間撹拌し、その後、濾過して固体を取り出し、この固体を酢酸エチル（１５．５ｋｇ）で洗浄した。濾液を１０％の食塩水溶液（ａｑｕｅｏｕｓ ｂｒｉｎｅ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）で洗浄し、水層を酢酸エチル（８６．３ｋｇ）で逆抽出し、そしてこれを有機物に添加した。その後、この有機物を、１０％の食塩溶液でさらに２回洗浄した。イソプロパノール中の１．２５ＭのＨＣｌの、７８分間にわたるゆっくりとした添加、それに続くさらに３時間５６分間の撹拌により、生成物の沈殿が生じた。固体を単離し、イソプロパノールで洗浄し、そして≦４０℃で、７１時間３７分間乾燥させた。生成物を取り出し、１７．０ｋｇの表題化合物（ＩＶ）を得た（８１％の収率、９９．９％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD, δ): 7.23 (d, J = 9Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9Hz, 2H), 4.52 (sept, J = 6Hz, 1H), 3.77 (m, 4 H), 3.29 (m, 4 H), 1.28 (d, J = 6Hz, 6H)。

（実施例３）６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−オール（ＶＩ）の調製
２−アミノ−５−メトキシ−４−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸エチル（Ｖ）（１．０ｋｇ、２．９７ｍｏｌ）および酢酸ホルムアミジン（０．４６４ｋｇ、４．４６ｍｏｌ）を、１−メチル−２−ピロリジノン（５Ｌ）に添加し、１３０℃に加熱した。この混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了したと考えられるまで、６時間撹拌した。生成物の溶液を１００℃に冷却し、この時点で、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．０４Ｌ、５．９４ｍｏｌ）およびＲＯ／ＤＩ水（０．１０７Ｌ）を添加した。この溶液を９０分間撹拌し、その後、８０℃に冷却し、６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−オール（０．０１ｋｇ、０．００３ｍｏｌ）をシーディングした。次いで、生成物の混合物を、２５℃に３時間かけて冷却し、さらに１２時間撹拌した。この生成物を、１時間かけてアセトニトリル（１０Ｌ）をゆっくりと添加し、１時間撹拌し、１時間かけて５℃までゆっくり冷却し、そして２時間撹拌することによりさらに結晶化した。固体を単離し、アセトニトリルで２回洗浄し、そして≦４０℃で３日間乾燥させた。生成物を取り出し、０．８２２ｋｇの表題化合物を得た（８７％の収率、９９．７４％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO, δ): 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.30 (m, 2H)。

（実施例４）４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（ＶＩＩ）の調製
６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン−４−オール（ＶＩ）（１７．２ｋｇ、５４．２ｍｏｌ）をトルエン（８８．１ｋｇ）に添加し、次いで、アセトニトリル（２０．５ｋｇ）およびＮ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（８．９ｋｇ、６８．９ｍｏｌ）と混合し、その後、９分間かけてオキシ塩化リン（１２．３ｋｇ、８０．２ｍｏｌ）を制御添加した。この反応溶液を４２℃に加熱し、ＨＰＬＣにより反応が完了したと考えられるまで、１９時間撹拌した。生成物の溶液を、水酸化アンモニウム溶液を３９分間かけて添加することによりクエンチした。クエンチの完了後、この溶液は、ｐＨ １１であった。その後、この溶液を３５℃に加熱し、４７分間撹拌し、５７℃までさらに加熱した。水層を除去し、有機物を、ＲＯ／ＤＩ水で２回洗浄した。２回目の水での洗浄の間に、エマルジョンが生じた。このエマルジョンの層を、残りの有機物と合わせて１つにし、水での２回の洗浄を繰り返した。最後に、この有機物を、飽和食塩溶液で洗浄し、その後、さらなるアセトニトリル（１２１．４ｋｇ）を用いた共沸蒸留によりトルエンの除去を行った。生成物を、完全な溶解のため最初に７８℃に加熱し、その後、５２℃に冷却し、１時間４０分間撹拌し、２５℃に冷却し、２時間撹拌し、５℃に冷却し、最後に２時間２５分間撹拌することにより結晶化した。この固体を単離し、冷アセトニトリル（４．５℃）で２回洗浄し、≦４０℃で４１時間４０分間乾燥させた。生成物を取り出し、１３．２ｋｇの表題化合物（ＶＩＩ）を得た（７３％の収率、９８．７％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO, δ): 7.96 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.14 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.35 (m, 6H), 1.88 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.30 (m, 2H)。

（実施例５）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物の調製
４−クロロ−６−メトキシ−７−（３−（ピペリジン−１−イル）プロポキシ）キナゾリン（ＶＩＩ）（１２．９ｋｇ、３８．４ｍｏｌ）、Ｎ−（４−イソプロポキシフェニル）ピペラジン−１−カルボキサミド塩酸塩（ＩＶ）（１２．２ｋｇ、４０．７ｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１２．９ｋｇ、９９．８ｍｏｌ）を、エタノール（８１．４ｋｇ）に添加した。この混合物を、ＨＰＬＣにより反応が完了したと考えられるまで、２１時間５４分間撹拌した。生成物の混合物を４９℃に加熱し、３５分間撹拌し、その後、混合物に添加されるエタノール（１３．４ｋｇ）リンスを用いて１０μｍの清澄濾過（ｐｏｌｉｓｈ ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ）を行った。ＲＯ／ＤＩ水（７５．９Ｌ）を添加し、その後、この溶液を４２℃に冷却し、４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（１３．０４ｇ、０．０２ｍｏｌ）をシーディングした。４時間６分間の撹拌の後、さらなるＲＯ／ＤＩ水（５３．１Ｌ）を、１時間３６分間かけてゆっくりと添加した。スラリーを、５時間３６分間かけて２２℃に冷却し、さらに９４分間かけてさらに７℃に冷却し、２時間１２分間撹拌した。固体を単離し、４：５のエタノール：水溶液で２回洗浄し、≦３０℃、その後、≦４０℃で、合計で５日と２１時間２１分間乾燥させて、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｈｅｒ分析により８％の水分含量となるまでにした。生成物を取り出し、２１．３ｋｇの表題化合物（ＩＩ）を三水和物として得た。（９０％の収率、９７．１％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, d₆-DMSO, δ): 8.88 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.39 (m, 6H), 1.96 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.39 (m, 2H)。

（実施例６）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）の調製：手順１
処理を開始する前に、８６％のＬ−乳酸溶液を、（Ｌ）−乳酸（５．３３９ｋｇ、５９．３ｍｏｌ）をＲＯ／ＤＩ水（０．８３５Ｌ）中に溶解することにより調製した。４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（２１．１ｋｇ、３４．２ｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（９３．１ｋｇ）に添加し、３９℃に加熱した。この溶液の水分含量を、ＲＯ／ＤＩ水（２．６４Ｌ）を添加することにより３．８％に調整し、その後、この溶液を、テトラヒドロフラン（８．２ｋｇ）リンスを用いて１０μｍのフィルターに通すことにより清澄濾過し、その後、水分含量を、さらなるＲＯ／ＤＩ水（０．３４２Ｌ）を添加することにより、３．８％に再度調整した。（Ｌ）−乳酸溶液（４．７８２ｋｇ、４５．６ｍｏｌ）を充填し、これに続いて、形態１（２１１．８ｇ、０．３２ｍｏｌ）をシーディングし、６５分間撹拌した。結晶化を、４時間５分間かけて酢酸イソプロピル（２９．３ｋｇ）を、続いて、さらなる酢酸イソプロピル（６２．０ｋｇ）を５時間４９分かけてゆっくりと添加することにより継続した。この結晶化は、以下の冷却プロフィールを用いて行った：６２分間の撹拌、１２５分間かけた３２℃への冷却、６０分間の撹拌、１２１分間かけた２２℃への冷却、および１０６分間の撹拌。固体を単離し、酢酸イソプロピルで２回洗浄し、そして≦４５℃で３日と１９時間２分間乾燥させた。生成物を取り出し、２０．２ｋｇの表題化合物を得た（９０％の収率、９９．５％の純度、ＨＰＬＣ ＡＵＣ）。¹H NMR (300 MHz, MeOD, δ): 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.81 (d, J = 9Hz, 2 H), 4.50 (sept, J = 6Hz, 1 H), 4.17 (m, 2 H), 3.93 (s, 3H), 3.67 (m, 8 H), 2.38 (m, 6H), 1.94 (m, 2H), 1.49 (m, 4H) and 1.38 (m, 2H), 1.23 (d, J = 6 Hz, 6H)。

（実施例７）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）の調製：手順２
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（２５０ｇ、０．４０５ｍｏｌ）を、室温で、エタノール（７５０ｍｌ）に添加した。この混合物を５５℃にあたため、水中の８５％の（Ｌ）−乳酸溶液（４６ｍｌ、０．５２ｍｏｌ）を添加した。この溶液を４０℃に冷却し、形態１をシーディングした。４０℃で１時間３０分間の撹拌の後、酢酸エチル（７５０ｍｌ）を、およそ３時間かけて添加し、その後、この溶液を、４０℃でさらに２時間保持し、７時間かけて０℃に冷却し、この温度で一晩保った。この懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて恒量として、１５７ｇ（５９％の収率）の表題化合物を得た。

（実施例８）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）の調製：手順３
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（４．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に対して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加した。この混合物をあたためて溶液を得、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析を行った。水分レベルを２．１％に調整した。６０℃で、水中の８５％の（Ｌ）−乳酸溶液（０．７４ｍｌ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液に形態１をシーディングした。この溶液を６０℃で２時間保持し、酢酸イソプロピル（２８ｍｌ）を、１０時間かけて添加した。この懸濁液を、全部で９時間かけて、１０℃の間隔で冷却し、その後、２０℃で２時間保持し、この時点で懸濁液を濾過した。固体を酢酸イソプロピルで洗浄し、乾燥させて恒量として、３．６３ｇ（８６％の収率）の表題化合物を得た。

（実施例９）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態２）の調製：手順１
１０７．８ｍｇの４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）を、２０ｍｌのバイアルの中で、２００μｌの水中に溶解し、形態２のシードを添加した。１０ｍｌのｉＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（４Ａ分子篩上で乾燥させた）を添加し、さらなる形態２のシードを添加した。１時間後、シード物質だけが、懸濁液の中でなおも観察された。その後、４７６．１ｍｇの形態１＋２０．２ｍｇの形態２をこの懸濁液に添加した。その後、バイアルを、室温の振盪機に移した。１日後のＸＲＰＤ分析は、形態１および形態２の混合物を示した。室温でさらに４日間の振盪の後、ＸＲＰＤ分析は、形態２だけを示した。室温で３時間の減圧下での乾燥後、表題化合物の収量は４５８ｍｇであった。

（実施例１０）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態３）の調製：手順１
６００ｍｇの４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）を、０℃に予め冷却し、その後、６ｍｌの予め冷却したｉＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１）＋２．５％の水を０℃で添加した。この懸濁液を０℃で２４時間撹拌した。２４時間後、アリコートをＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤは形態３を示した。この懸濁液を、吸引濾過し、得られた固体を一晩風乾させて、５４３ｍｇの表題化合物を得た。

（実施例１１）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態４）の調製：手順１
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（４．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）に対して、ＴＨＦ（２０ｍｌ）を添加した。この混合物を４０℃にあたため、水分含量を３．２％に調整した。水中の８５％の（Ｌ）−乳酸（０．７４ｍｌ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液に形態４（４０ｍｇ）をシーディングした。酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）を１０時間かけて添加し、この懸濁液を４０℃で１時間保持し、２時間かけて３０℃に冷却し、３０℃で１時間保持し、２時間かけて２０℃に冷却し、そして短時間保持し、その後、この懸濁液を濾過し、固体を酢酸イソプロピルで洗浄した。これにより、表題化合物を９０％の収率で得た。

（実施例１２）形態１の溶解度
形態１の平衡水溶解度をｐＨ制御条件下で調べ、結果を以下の表５に示す。溶解性溶液（ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）の安定性を評価し、親ピークの純度は、ＨＰＬＣ分析により試験した全ての試料において、周囲温度で１２日後に、＞９９％であった。

（実施例１３）形態４の溶解度
形態４の平衡水溶解度をｐＨ制御条件下で調べ、結果を以下の表６に示す。溶解性溶液の安定性を評価し、親ピークの純度は、ＨＰＬＣ分析により試験した全ての試料において、周囲温度で１２日後に、＞９９％であった。

（実施例１４）キナーゼリン酸化アッセイ
本発明の化合物は、ＰＤＧＦＲ、Ｆｌｔ−３、およびｃ−Ｋｉｔの阻害剤である。キナーゼリン酸化アッセイは、Ｐａｎｄｅｙら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００２，４５：３７７２−３７９３に記載されているように行うことができる。本発明の化合物が示すキナーゼに対する強力な親和性は、ＩＣ_５０値（ｎＭ）として測定することができる。ＩＣ_５０値は、キナーゼの５０％の阻害を提供するために必要な化合物の濃度（ｎＭ）である。

本発明の化合物を評価および選択するために有用であり得るアッセイの他の例は、ＷＯ ０２／０１６３５１、ＵＳ ０５／１０１６０９、およびＵＳ ０５／２８８２９７、およびＵＳ ６，９８２，２６６、ならびに以下に記載されている。

（実施例１５）インビトロでのＰＤＧＦＲ−βのリン酸化についての分析
およそ５×１０^６個の細胞を１０ｃｍのペトリ皿に置くか、または１×１０^６個の細胞を６ウェルプレートの各ウェルにシーディングする。細胞を３７℃で一晩インキュベートする。使用前に、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、４時間血清飢餓状態にし、０μＭ〜１００μＭの化合物で１時間、前処理し、その後、５０ｎｇ／ｍＬのＰＤＧＦ−ＢＢ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）で５分間刺激する。ＰＤＧＦ刺激を氷冷したＰＢＳで終わらせ、全タンパク質溶解物を、１ｍＭのＰＭＳＦ、１ｍＭのＮａ_３ＶＯ_４、１ｍＭのＮａＦ、１μｇ／ｍＬのロイペプチン、１μｇ／ｍＬのアプロチニン、および１μｇ／ｍＬのペプスタチン（Ｕｐｓｔａｔｅ，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅｓｖｉｌｌｅ，ＶＡ）を補充したＭＰＥＲバッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）で抽出する。全タンパク質溶解物をプロセシングし、ゲル上で分離し、ＰＶＤＦ Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬトランスファーメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＩＰＦＬ０００１０）に移し、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−β（Ｙ７５１）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，カタログ番号３１６１Ｌ）、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−β（Ｙ８５７）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ｓｃ−１２９０７−Ｒ）、およびａｎｔｉ−全ＰＤＧＦＲ−β（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ｓｃ−４３２）で免疫ブロットする。ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＰＤＧＦＲ−β阻害の百分率を決定するために、全ＰＤＧＦＲ−βレベルとｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−βレベルを、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＢ）を使用して線形標準に対して定量化し、０時点で採取した試料から得たレベルに対して比較する。

（実施例１６）腫瘍異種移植片におけるＰＤＧＦＲ−βの自己リン酸化の阻害
Ｃ６ラット神経膠腫細胞（ＡＴＣＣ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ ＭＤ）を、１５％のウマの血清（ＧＩＢＣＯ）、２．５％のＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ，Ｌｏｇａｎ ＵＴ）、１．５ｇ／Ｌの炭酸水素ナトリウム、および２ｍＭのＬ−グルタミンを補充したＦ１２Ｋ（Ｋａｉｇｈｎ’ｓ改変）培地（Ｇｉｂｃｏ，Ｇｒａｎｄ Ｉｓｌａｎｄ ＮＹ）中で増殖させ、３７℃、５％のＣＯ２の中で維持する。４週齢〜９週齢のＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ免疫無防備状態マウス（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅｄ ｍｉｃｅ）（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｓｔｏｗｎ，ＮＹ）に、０．１ｍＬのＨａｎｋ’ｓ平衡化塩溶液（ＧＩＢＣＯ）中に懸濁した１×１０^６個のＣ６神経膠腫細胞を、右脇腹に皮下注射する。腫瘍の大きさを、計測器を使用して２〜３日ごとに評価し、腫瘍の平均容積を、式Ｖ＝ＬＷ^２／２を使用して計算する。４００ｍｍ^３前後の腫瘍を持つマウスを、薬物動態実験／薬力学的実験のために３〜５匹の動物／グループに無作為に分ける。動物に、化合物の単回用量を投与し、安楽死させ、腫瘍を取り出し、−８０℃で凍結保存し、そして血液を、時系列で採取する。血液は、ＥＤＴＡ（Ｍｉｃｒｏｔａｉｎｅｒ）を含む試験管の中に採取し、試料を１０，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離する。血漿（透明な上層）を別の試験管に移し、−８０℃で保存する。化合物の血漿濃度を、ｒｏｂｕｓｔ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を使用して測定する。腫瘍試料を、定量的ウェスタンブロッティング手順を使用して、ＰＤＧＦＲ−βのリン酸化について分析することができる。例えば、腫瘍ホモジネートをＣｏｖａｒｉｓ超音波処理装置を使用して調製する。腫瘍試料を粉砕し、Ｍ−ＰＥＲ溶解バッファー（Ｐｉｅｒｃｅ）のような適切なバッファー中に溶解させ、その後、Ｃｏｖａｒｉｓ超音波処理装置を使用してホモジナイズする。溶解物を、７％のＴｒｉｓ−Ａｃｅｔａｔｅゲル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）上で泳動させ、ＰＶＤＦ Ｉｍｍｏｂｉｌｏｎ−ＦＬトランスファーメンブレン（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、カタログ番号ＩＰＦＬ０００１０）上にブロットする。メンブレンを、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−β（Ｙ７５１）（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ カタログ番号３１６１Ｌ）、ａｎｔｉ−ｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−β（Ｙ８５７）（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ｓｃ−１２９０７−Ｒ）、およびａｎｔｉ−全ＰＤＧＦＲ−β（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈ，カタログ番号ｓｃ−４３２）で免疫ブロットする。ｐｈｏｓｐｈｏｒ−ＰＤＧＦＲ−β阻害の百分率を決定するために、全ＰＤＧＦＲ−βレベルとｐｈｏｓｐｈｏ−ＰＤＧＦＲ−βレベルを、Ｏｄｙｓｓｅｙ Ｉｎｆｒａｒｅｄ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（ＬＩ−ＣＯＲ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｌｉｎｃｏｌｎ，ＮＢ）を使用して線形標準に対して定量化し、０時点で採取した試料から得たレベルに対して比較する。

（実施例１７）膠芽腫腫瘍の異種移植モデル
Ｃ６ラット神経膠腫細胞（１×１０^６個）を０．１ｍＬのＨａｎｋ’ｓ平衡化塩溶液（ＧＩＢＣＯ）中に懸濁し、４週齢〜９週齢のＮＣｒ ｎｕ／ｎｕ免疫無防備状態のマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｇｅｒｍａｎｓｔｏｗｎ，ＮＹ）の右脇腹に皮下注射する。腫瘍の大きさを、計測器を使用して２〜３日ごとに評価し、腫瘍の平均容積を、式Ｖ＝ＬＷ^２／２を使用して計算する。２００ｍｍ^３前後の腫瘍を持つマウスを、有効性についての実験のために１０匹の動物のグループに無作為に分ける。試験化合物を、５％のデキストロースのようなビヒクル中に調製し、１日１回または１日２回のスケジュールでの強制経口投与により投与するか、あるいは、１日１回または１日２回の皮下注射により投与することもできる。数種類の用量レベルを、１回の実験で試験することができる。腫瘍増殖の阻害を、式ＴＧＩ％＝１００（Ｖ_ｃ−Ｖ_ｔ）／Ｖ_ｃ（式中、Ｖ_ｃおよびＶ_ｔは、それぞれ、処置の最終日の対照および処置した腫瘍の腫瘍平均容積である）を使用して計算する。

（実施例１８）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）の調製：手順４
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（６００ｇ、０．９７３ｍｏｌ）を、室温でエタノール（２４００ｍｌ）に添加した。この混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。炭（６０ｇ、５ｍｏｌ）を添加し、この混合物を６０℃で１時間加熱した。この混合物をセライトを通して濾過し、セライトをエタノール（３００ｍｌ）で洗浄した。このエタノール性混合物をジャケットリアクター（ｊａｃｋｅｔｅｄ ｒｅａｃｔｏｒ）に移し、第１の容器をエタノールでリンスし、さらにエタノールを添加し（添加したさらなるエタノールの全量はおよそ１５００ｍｌ）、続いて水中の８５％（Ｌ）−乳酸（１００ｍｌ、１．１４ｍｏｌ）を添加した。この混合物を７０℃にあたため、別のジャケットリアクターに移した。この溶液を５７℃に冷却し、形態１をシーディングした。６０℃に設定したジャケット温度での１時間の後、酢酸エチル（６０００ｍｌ）をゆっくりと添加した。添加が完了したら、この懸濁液を１時間撹拌し、５時間かけて２０℃に冷却し、その後、２０℃で一晩撹拌した。この懸濁液を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧オーブンの中で、室温でおよそ４０時間乾燥させて恒量として、４１９ｇ（６４％の収率）の表題化合物を得た。

（実施例１９）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態２）の調製：手順２
およそ５００ｍｇの４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）をガラスバイアルに入れ、５ｍｌのｉＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ混合物（１：１）を添加した。この懸濁液を、周囲条件下で１時間スラリーにし、その後、およそ５０ｍｇの４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態２）（少量の形態１を含有する）を添加した。その後、この試料を５℃に冷却し、この温度で３日間保持した。１日後および３日後のＸＲＰＤ分析は、形態１と形態２の混合物を示した。全体を通じて撹拌を維持した。その後、この試料を室温にし、振盪機の中に置いた。さらに３日後のＸＲＰＤ分析は、形態１および形態２の混合物を示した。その後、１％の水をこの懸濁液に添加し、次いでこれを、１日以上かけてスラリーにした。少量のアリコートのＸＲＰＤ分析は、この物質が形態２であることを示した。残りの懸濁液を５ミクロンのＷｈａｔｍａｎフィルターカップを通して濾過した。この物質を２５℃で１８時間、減圧下で乾燥させて、４００ｍｇの形態２を得た。

（実施例２０）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態３）の調製：手順２
２００ｍｇの４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態１）を、２ｍｌのｉＰｒＯＡｃ：ＴＨＦ（１：１）＋２．５％の水で０℃で処理し、３．５日間撹拌した。ＸＲＰＤ分析は、形態３を示した。

（実施例２１）４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（Ｌ）−乳酸塩（Ｉ）（形態４）の調製：手順２
４−［６−メトキシ−７−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）キナゾリン−４−イル］ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシフェニル）−アミド（ＩＩ）三水和物（４．０ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（１７．７８ｇ）を合わせて１つにし、４０℃にあたためた。この溶液の水分含量をＫａｒｌ−Ｆｉｓｃｈｅｒにより測定し、水（０．３４ｍｌ）を添加して、３．２％の水分含量とした。水中の８５％の（Ｌ）−乳酸溶液（０．７４１ｍｌ、８．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液に形態４をシーディングした。４０℃で１時間の撹拌の後、酢酸イソプロピル（２０ｍｌ）を１０時間かけて添加し、その後、この溶液を、４０℃でさらに１時間保持し、２時間かけて３０℃に冷却し、１時間保持し、２時間かけて２０℃に冷却し、この温度で一晩保持した。この懸濁液を濾過し、得られた固体を乾燥させて恒量として、３．８２ｇ（９０％の収率）の表題化合物を得た。

（実施例２２）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表７に示す。

（実施例２３）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表８に示す。

（実施例２４）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表９に示す。

（実施例２５）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表１０に示す。

（実施例２６）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表１１に示す。

（実施例２７）錠剤組成
錠剤の組成を、以下の表１２に示す。

（実施例２８）バッチ組成
式（Ｉ）の化合物（形態１）（９．７５ｋｇ）を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウム（１．０ｋｇ）と混ぜ合わせた。得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドン（１．００ｋｇ）および篩にかけたマンニトール（６．２５ｋｇ）と混ぜ合わせた。得られた混合物を篩にかけ、さらに混ぜ合わせ、その後、ローラー圧縮機を通過させてリボンを作製し、これを粉砕した。得られた顆粒を、篩にかけたクロスポビドン（０．８０ｋｇ）および篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素（０．２０ｋｇ）と混ぜ合わせ、得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウム（１．００ｋｇ）と混ぜ合わせて、表１３に示す組成を持つバッチを得た。

表１３にしたがって調製したバッチのうち６．３８ｋｇを採り、圧縮して３００ｍｇの錠剤にした。この３００ｍｇの錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ 黄色フィルムコーティングシステムを使用してコーティングした（９ｍｇ／錠剤）。表１３にしたがって調製したバッチのうちの１２．７６ｋｇを採り、圧縮して６００ｍｇの錠剤にした。６００ｍｇの錠剤を、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）ＩＩ 黄色フィルムコーティングシステムを使用してコーティングした（１８ｍｇ／錠剤）。

本発明者らは本発明の多数の実施形態を記載したが、本発明者らの基本的な実施例が変更されて、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態が生じ得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲が、例のために示されている特定の実施形態ではなく、添付の特許請求の範囲により定義されるべきであることは明らかであろう。

Claims (44)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   
   またはその結晶形態。
2. 少なくとも９５重量％が結晶である、請求項１に記載の化合物。
3. 前記結晶形態が形態１である、請求項１に記載の化合物。
4. 前記形態１が、５．５０°、１０．９８°、１９．６５°、１９．９７°、および２１．８３°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
5. 前記形態１が、５．５０°、１９．６５°、および１９．９７°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項３に記載の化合物。
6. 前記形態１が、以下の特性（Ｉ−ｉ）〜（Ｉ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項３に記載の化合物：
   （Ｉ−ｉ）表１に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
   （Ｉ−ｉｉ）図１と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
   （Ｉ−ｉｉｉ）約１７５℃〜約１８５℃の吸熱範囲を有しており、約１７７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
7. 前記結晶形態が形態２である、請求項１に記載の化合物。
8. 前記形態２が、６．３８°、７．９８°、１１．１９°、１４．１２°、１９．３９°、２０．４１°、２０．６８°、２１．４４°、および２７．６５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
9. 前記形態２が、１１．１９°、１９．３９°、２０．４１°、および２１．４４°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項７に記載の化合物。
10. 前記形態２が、以下の特性（ＩＩ−ｉ）〜（ＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項７に記載の化合物：
    （ＩＩ−ｉ）表２に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
    （ＩＩ−ｉｉ）図４と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
    （ＩＩ−ｉｉｉ）約１５０℃〜約１６０℃に第１の吸熱範囲を含み、約１５５．７℃の開始温度を持つ、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
11. 前記結晶形態が形態３である、請求項１に記載の化合物。
12. 前記形態３が、３．６６°、１１．０４°、１９．９３°、および２３．９８°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１１に記載の化合物。
13. 前記形態３が、以下の特性（ＩＩＩ−ｉ）〜（ＩＩＩ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項１１に記載の化合物：
    （ＩＩＩ−ｉ）表３に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
    （ＩＩＩ−ｉｉ）図７と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
    （ＩＩＩ−ｉｉｉ）図８と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
14. 前記結晶形態が形態４である、請求項１に記載の化合物。
15. 前記形態４が、１１．３０°、１２．７１°、１５．１５°、１６．０２°、２０．０３°、２４．１５°、および２４．６６°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
16. 前記形態４が、１１．３０°、１６．０２°、２０．０３°、および２４．１５°の２θ角における少なくとも１つのＸ線粉末回折ピークを特徴とする、請求項１４に記載の化合物。
17. 前記形態４が、以下の特性（ＩＶ−ｉ）〜（ＩＶ−ｉｉｉ）の少なくとも１つを特徴とする、請求項１４に記載の化合物：
    （ＩＶ−ｉ）表４に示すＸ線粉末回折ピークの少なくとも１つ；
    （ＩＶ−ｉｉ）図１０と実質的に類似するＸ線粉末回折パターン；および
    （ＩＶ−ｉｉｉ）図１１と実質的に類似する示差走査熱量測定（ＤＳＣ）プロフィール。
18. 式（Ｉ）の化合物：
    
    またはその結晶形態、滑沢剤、増量剤、崩壊剤、および流動促進剤を含有する、薬学的組成物。
19. 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約３０％〜約６０％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約６％〜約１２％の滑沢剤；約６％〜約１２％の崩壊剤；約１５％〜約５０％の増量剤；および約０．３％〜約２％の流動促進剤を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
20. 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態；約９％〜約１１％の滑沢剤；約８％〜約１０％の崩壊剤；約２０％〜約４０％の増量剤；および約０．８％〜約１．５％の流動促進剤を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
21. 前記薬学的組成物が薬学的経口投薬形態である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
22. 前記薬学的経口投薬形態が錠剤である、請求項２１に記載の薬学的組成物。
23. 前記結晶形態が形態１である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
24. 前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約３０％〜約６０％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
25. 前記式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態が、総重量の重量百分率として約４４％〜約５５％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
26. 前記滑沢剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の間の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
27. 前記滑沢剤が、第１の滑沢剤と第２の滑沢剤を含有し、ここでは、前記第１滑沢剤と前記第２の滑沢剤は、独立して、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
28. 前記第１の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムであり、前記第２の滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項２７に記載の薬学的組成物。
29. 前記崩壊剤が、総重量の重量百分率として約６％〜約１２％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
30. 前記崩壊剤が、第１の崩壊剤と第２の崩壊剤を含有し、ここでは、前記第１の崩壊剤と前記第２の崩壊剤は、独立して、クロスポビドン、ケイ酸カルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
31. 前記第１の崩壊剤がクロスポビドンであり、前記第２の崩壊剤がクロスポビドンである、請求項３０に記載の薬学的組成物。
32. 前記増量剤が、総重量の重量百分率として約１５％〜約５０％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
33. 前記増量剤が、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、イソマルト、マンニトール、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
34. 前記増量剤がマンニトールである、請求項３３に記載の薬学的組成物。
35. 前記流動促進剤が、総重量の重量百分率として約０．３％〜約２％の量で存在する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
36. 前記流動促進剤が、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、第三リン酸カルシウム、デンプン、三ケイ酸マグネシウム、粉末状セルロース、またはそれらの混合物である、請求項１８に記載の薬学的組成物。
37. 前記流動促進剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項３６に記載の薬学的組成物。
38. 前記薬学的組成物が、総重量の重量百分率として、約４５％〜約５５％の式（Ｉ）形態１の化合物；約９％〜約１１％のフマル酸ステアリルナトリウム；約８％〜約１０％のクロスポビドン；約２０％〜約４０％のマンニトール；および約０．８％〜約１．５％のコロイド状二酸化ケイ素を含有する、請求項１８に記載の薬学的組成物。
39. 式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態の薬学的経口投薬形態の大量生産のためのプロセスであって、ここでは、前記薬学的経口投薬形態が錠剤であり、以下の工程：
    （ａ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態と、篩にかけた第１の滑沢剤を混ぜ合わせる工程；
    （ａ−２）工程（ａ−１）により得られた混合物を、篩にかけた第１の崩壊剤および篩にかけた増量剤と混ぜ合わせる工程；
    （ａ−３）工程（ａ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
    （ａ−４）工程（ａ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
    （ａ−５）工程（ａ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
    （ａ−６）工程（ａ−５）により得られた顆粒を、篩にかけた流動促進剤および篩にかけた第２の崩壊剤と混ぜ合わせる工程；
    （ａ−７）工程（ａ−６）により得られた混合物を、篩にかけた第２の滑沢剤と混ぜ合わせる工程；
    （ａ−８）工程（ａ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
    （ａ−９）必要に応じて、工程（ａ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
    を含む、プロセス。
40. 以下の工程：
    （ｂ−１）式（Ｉ）の化合物またはその結晶形態を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
    （ｂ−２）工程（ｂ−１）により得られた混合物を、篩にかけたクロスポビドンおよび篩にかけたマンニトールと混ぜ合わせる工程；
    （ｂ−３）工程（ｂ−２）により得られた混合物を篩にかけ、その後、さらに混ぜ合わせる工程；
    （ｂ−４）工程（ｂ−３）により得られた混合物をローラー圧縮してリボンにする工程；
    （ｂ−５）工程（ｂ−４）により得られたリボンを粉砕する工程；
    （ｂ−６）工程（ｂ−５）により得られた顆粒を、篩にかけたコロイド状二酸化ケイ素および篩にかけたクロスポビドンと混ぜ合わせる工程；
    （ｂ−７）工程（ｂ−６）により得られた混合物を、篩にかけたフマル酸ステアリルナトリウムと混ぜ合わせる工程；
    （ｂ−８）工程（ｂ−７）により得られた混合物を錠剤化する工程；ならびに
    （ｂ−９）必要に応じて、工程（ｂ−８）により得られた錠剤をフィルムコーティングする工程
    を含む、請求項３９に記載のプロセス。
41. 治療有効量の請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容され得る担体または希釈剤の投与を含む、癌を処置するための方法。
42. 治療有効量の請求項１８〜３８のいずれかに記載の薬学的組成物の投与を含む、癌を処置するための方法。
43. 前記癌がＡＭＬまたは悪性神経膠腫である、請求項４１または４２に記載の方法。
44. 前記癌が多形性膠芽腫である、請求項４３に記載の方法。