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CN102827073A - 治疗活性组合物和它们的使用方法 - Google Patents

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CN102827073A
CN102827073A CN2011101721691A CN201110172169A CN102827073A CN 102827073 A CN102827073 A CN 102827073A CN 2011101721691 A CN2011101721691 A CN 2011101721691A CN 201110172169 A CN201110172169 A CN 201110172169A CN 102827073 A CN102827073 A CN 102827073A
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heteroaryl
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aryl
methyl
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J·泊泊威次-马勒
F·G·萨利图如
J·撒德斯
谭雪菲
J·特维斯
颜顺启
叶志雄
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Agios Pharmaceuticals Inc
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Abstract

本发明提供用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，包括向需要的受试者施用本文中所述的化合物。

Description

治疗活性组合物和它们的使用方法
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸酯氧化性脱羧至2-氧代戊二酸酯(即，α-酮戊二酸酯)。这些酶属于两种不同的亚类，一种利用NAD(+)作为电子接受剂并且另一种利用NADP(+)。已经报道5种异柠檬酸酯脱氢酶：3种NAD(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其定位至线粒体基质，和两种NADP(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶，其中一者是线粒体并且另一者主要是细胞溶质。各NADP(+)-依赖性同功酶是同型二聚体。
IDH1(异柠檬酸酯脱氢酶1(NADP+)，细胞溶质)以已知为IDH；IDP；IDCD；IDPC或PICD。由这种基因编码的蛋白是在细胞质和过氧化物酶体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸酯脱氢酶。其含有PTS-1过氧化物酶靶向信号序列。该酶在过氧化物酶体中的存在暗示在用于内部过氧化物酶还原的NADPH的再生中的作用，例如2，4-二烯酰基-CoA转化至3-烯酰基-CoA，以及在消耗2-氧代戊二酸酯的过氧化物酶反应中的作用，即植烷酸的α-羟化。细胞质酶在细胞质NADPH产生中起到重要的作用。
人IDH1基因编码414个氨基酸的蛋白。人IDH1的核苷酸和氨基酸序列可分别在GenBank登录NM_005896.2和NP_005887.2中发现。IDH1的核苷酸和氨基酸序列也描述在下列文献中：例如Nekrutenko et al.，Mol.Biol.Evol.15：1674-1684(1998)；Geisbrecht et al.，J.Biol.Chem.274：30527-30533(1999)；Wiemann et al.，Genome Res.11：422-435(2001)；The MGC Project Team，Genome Res.14：2121-2127(2004)；Lubec et al.，Submitted(DEC-2008)toUniProtKB；Kullmann et al.，Submitted(JUN-1996)to the EMBL/GenBank/DDBJdatabases；以及Sjoeblom et al.，Science 314：268-274(2006)。
非突变例如野生型IDH1催化异柠檬酸酯氧化性脱羧成α-酮戊二酸酯，从而在例如下列正向反应中还原NAD+(NADP+)至NADP(NADPH)：
异柠檬酸酯+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。
已经揭示，某些癌症细胞中存在的IDH1的突变导致酶具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯(2HG)。2HG不由野生型IDH1形成。2HG的产生据信有助于癌症的形成和发展(Dang，L et al，Nature 2009，462：739-44)。
因此，突变IDH1及其新活性的抑制是用于癌症的潜在治疗性疗法。因此，正存在需要具有α羟基新活性的IDH1突变的抑制剂。
发明概述
本文中描述结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000525011200021
其中：
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
各R1a和R1b独立地是氢，-C1-C4烷基，-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)，芳基，杂芳基，杂环基，-C(O)N(R7)-芳基，-N(R7)C(O)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基，-N(R7)-芳基，或-N(R7)-杂芳基，其中：
R1a和R1b中的至少一个不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
各R7独立地选自氢和C1-C4烷基；以及
R1a或R1b的任何芳基，杂芳基或杂环基任选地被选自-G-L-M，卤代，C1-C6烷基，-C≡N，＝O，-CF3和-OCF3的一个或多个取代基取代；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或双环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；以及
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R2选自苯基，3-7元环烷基和C2-C4烷基，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
各R3独立地选自-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，任选地被卤代或-OH取代的-C1-C4烷基，或两个R3连接在一起形成3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-OH，-S(O)2-(C1-C4烷基)和5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C0-C2亚烷基)-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(C0-C2亚烷基)-N(R6)-(C0-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-C(O)C(O)N(R)(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(C0-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C2亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)或-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3，C(O)CF3，CN或CO2H取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基，其中Q任选地被独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯和溴的至多3个取代基取代；以及
m是0，1，2或3。
式I的化合物抑制突变IDH1，特别是具有α羟基新活性的突变IDH1。此外本文中描述了包含式I化合物的药物组合物，和使用这些组合物来治疗特征为存在突变IDH1的癌症的方法。
发明详述
本发明不限于应用于下列说明书中所阐述或附图中所示的组分的构建和布置的细节。本发明能够有其他实施方案并且以各种方式实施或进行。此外，本文中使用的措词和语法是为了描述的目的，并且不应该被认为是限制性的。“包括，”“包含，”或“具有，”“含有”，“涉及”及其本文中的变体形式的使用意欲包括下文中所列的条目及其等价形式以及另外的条目。
定义
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指这样的烃链，其可以是直链或支链，含有指定数量的碳原子。例如，C1-C12烷基表示基团中可具有1至12(包括)个碳原子。术语“卤代烷基，，是指这样的烷基，其中一个或多个氢原子被卤代，并且包括这样的烷基部分其中所有的氢被卤代(例如全氟烷基)。术语“芳基烷基”或“芳烷基”是指烷基部分，其中烷基氢原子被芳基取代。芳烷基包括这样的基团，其中多于一个的氢原子被芳基取代。“芳基烷基”或“芳烷基”的例子包括苄基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，9-芴基，二苯甲基和三苯甲基。
术语“亚烷基”是指二价烷基，例如-CH2-，-CH2CH2-，-CH2CH2CH2-和-CH2CH(CH3)CH2-。
术语“烯基”是指直链或支化的烃链，其含有2-12个碳原子并且具有一个或多个双键。烯基的例子包括但不限于烯丙基，丙烯基，2-丁烯基，3-己烯基和3-辛烯基。一个双键碳可任选地是烯基取代基的附接点。
术语“炔基”是指直链或支化的烃链，其含有2-12个碳原子并且特征在于具有一个或多个三键。炔基的例子包括但不限于乙炔基，丙炔基和3-己炔基。一个三键碳可任选地是炔基取代基的附接点。
术语“烷氧基”是指-O-烷基基团。术语“卤代烷氧基”是指这样的烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤代，并且包括这样的烷氧基部分其中所有的氢被卤代(例如全氟烷氧基)。
术语“芳基”是指全芳族单环、双环或三环烃环体系。芳基部分的例子是苯基，萘基和蒽基。除非另外清楚说明，芳基中的任何环原子可被一个或多个取代基取代。
术语“碳环基”是指非芳族单环、双环或三环烃环体系。碳环基包括全饱和环体系(例如环烷基)和部分饱和环体系。
本文中使用的术语“环烷基”包括具有3至12个碳原子的饱和的环、双环、三环或多环烃基。任何的环原子可被取代(例如被一个或多个取代基取代)。环烷基部分的例子包括但不限于环丙基，环己基，甲基环己基，金刚烷基和冰片基。
术语“杂芳基”是指全芳族5-8元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(或氧化形式，例如N+-O-，S(O)和S(O)2)。
术语“杂环基”是指非芳族3-10元单环，8-12元双环或11-14元三环体系，如果是单环具有1-3个杂原子，如果是双环具有1-6个杂原子，或如果是三环具有1-9个杂原子，所述杂原子选自O，N或S(或氧化形式，例如N+-O-，S(O)和S(O)2)。杂原子可任选地是杂环基取代基的附接点。杂环基的例子包括但不限于四氢呋喃基，四氢吡喃基，哌啶基，吗啉代，吡咯啉基，嘧啶基，和吡咯烷基。杂环基包括全饱和环体系和部分饱和环体系。
含有一个或多个杂原子以及芳族和非芳族的双环和三环体系被认为是杂环基。这样的双环或双环体系被认为是芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基稠合碳环基或杂环基，并且环体系的附接点通过芳环连接分子的其余部分。
芳基，杂芳基，碳环基(包括环烷基)和杂环基，单独或作为基团的一部分(例如芳烷基的芳基部分)，被任选地在一个或多个可取代的原子处取代，除非另外特别说明，取代基独立地选自：卤代，-C≡N，C1-C4烷基，＝O，-ORb，-ORb’，-SRb，-SRb’，-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)，-N(Rb)(Rb)，-N(Rb)(Rb’)，-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)-N(Rb)(Rb’)，-C(O)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb)，-(C1-C4烷基)-C(O)-N(Rb)(Rb’)，-ORb’，Rb’，-C(O)(C1-C4烷基)，-C(O)Rb’，-C(O)N(Rb’)(Rb)，-N(Rb)C(O)(Rb)，-N(Rb)C(O)(Rb’)，-N(Rb)SO2(Rb)，-SO2N(Rb)(Rb)，-N(Rb)SO2(Rb’)，和-SO2N(Rb)(Rb’)，其中任何烷基取代基任选地被-OH，-O-(C1-C4烷基)，卤代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代；
各Rb独立地选自氢和-C1-C4烷基；或
两个Rb和它们结合的氮原子连接在一起形成4-至8-元杂环基，其任选地包含选自N，S和O的一个另外的杂原子；以及
各Rb’独立地选自C3-C7碳环基，苯基，杂芳基和杂环基，其中所述苯基，环烷基，杂芳基或杂环取代基上的一个或多个可取代的位置任选地被-(C1-C4烷基)，-(C1-C4氟烷基)，-OH，-O-(C1-C4烷基)，-O-(C1-C4氟烷基)，卤代，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，或-N(C1-C4烷基)2中的一个或多个进一步取代。
杂环基，单独或作为基团的一部分，任选地取代在一个或多个任何可取代的氮原子上(以氧代，-C1-C4烷基，或氟-取代的C1-C4烷基)。
术语“取代的”是指氢原子被另外的基团取代。
如本文中所使用的，术语“2HG的水平增加”是指未携带突变IDH1等位基因的受试者中存在10％，20％30％，50％，75％，100％，200％，500％或更多的2HG。术语“2HG的水平增加”可是指细胞、肿瘤、包含肿瘤的器官或体液内的2HG的量。
术语“体液”包括围绕胎儿的羊水，水状液，血液(例如血浆)，血清，脑脊髓液，耳垢，食糜，尿道球腺流体，女性精液，间隙流体，淋巴液，母乳，黏液(例如鼻涕或粘液)，胸膜液，脓，唾液，脂肪，精液，血清，汗液，泪液，尿液，阴道分泌物或呕吐物中的一种或多种。
如本文中所使用的，术语“抑制”或“预防”包括完全和部分抑制和预防。抑制剂可完全或部分抑制期望的靶。
术语“治疗”是指减少、抑制、削弱、减轻、阻止或稳定疾病/疾患(例如癌症)的发展或恶化、减轻疾病/疾患(例如癌症)的严重程度、或改善和疾病/疾患(例如癌症)有关的症状。
如本文中所使用的，有效地治疗疾患的化合物的量或“治疗有效量”是指这样的化合物的量，在单或多剂量施用至受试者后，其有效地治疗细胞或治愈、缓解、减轻或改善患有疾患的受试者超出在不存在这种治疗的条件下所预期的情况。
如本文中所使用的，术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性人受试者包括具有疾患例如本文中所述的疾患的人患者(称为患者)或正常受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物例如非人灵长类、家畜和/或训话动物例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等。
化合物
提供结构式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
各R1a和R1b独立地是氢，-C1-C4烷基，-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)，芳基，杂芳基，杂环基，-C(O)N(R7)-芳基，-N(R7)C(O)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基，-N(R7)-芳基或-N(R7)-杂芳基，其中：
R1a和R1b中的至少一个不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
各R7独立地选自氢和C1-C4烷基；以及
R1a或R1b的任何芳基，杂芳基或杂环基任选地被选自-G-L-M，卤代，C1-C6烷基，-C≡N，＝O，-CF3和-OCF3的一个或多个取代基取代；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或双环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；以及
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R2选自苯基，3-7元环烷基和C2-C4烷基，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
各R3独立地选自-C1-C4烷基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2和-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，或
或两个R3连接在一起形成3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-OH，-S(O)2-(C1-C4烷基)和5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-O-(CH2)1-2-Q，-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)和-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3或C(O)CF3取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基，其中Q任选地被独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯和溴的至多3个取代基取代；以及
m是0，1，2或3。
在一些实施方案中，R4是-CN或-C(O)-O-(C1-C4烷基)。
在一些实施方案中，R4是：
Figure BSA00000525011200111
在一些实施方案中，Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R8；并且R8选自杂芳基，芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基和-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基部分任选地被甲基取代。
在一些实施方案中，R1a或R1b中的一个选自氢和甲基；以及R1a或R1b中的另一个选自异丙基，-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3，芳基，杂芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-O-CH2-芳基和-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基部分任选地被独立地选自烷氧基，OH，卤代，C1-C6烷基，-CF3，CN，-OC(O)CH3和-OCF3的一个或多个取代基取代。
在一些实施方案中，R1a是H并且R1b是芳基，杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基或-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M，CH3或CN取代。在前述实施方案的一些方面中，R1a是H并且R1b是芳基，杂芳基，-O-(CH2)-芳基，-O-CH(CH3)-芳基，-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基并且杂芳基是吡啶基，嘧啶基，吲哚基或吡唑基，以及所述苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基或吡唑基被-G-L-M，CH3或CN取代。
在一些实施方案中，-G-L-M：
Figure BSA00000525011200112
Figure BSA00000525011200121
-(CH2)1-4-SH或-(CH2)1-4-OH或-NHSO2Me。
在一些实施方案中，R2选自异丙基，环丙基，环己基和苯基。在一些实施方案中，R2是环丙基。
在一些实施方案中，m是0，1或2；并且如果存在，各R3独立地选自甲基，乙基，异丙基，环丙基和苯基。在一些实施方案中，R3是甲基。
在一些实施方案中，R4是CN；Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R8；并且具有结构式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000525011200122
其中：
R1a或R1b中的一个选自氢和甲基；
R1a或R1b中的另一个选自异丙基，-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3，芳基，杂芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-O-CH2-芳基和-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基部分任选地被独立地选自烷氧基，羟基，卤代，C1-C6烷基，-CF3，-OC(O)CH3和-OCF3的一个或多个取代基取代；
R2选自异丙基，环丙基，环己基和苯基；
如果存在，各R3独立地选自甲基，乙基，异丙基，环丙基和苯基；
R8选自杂芳基，芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基和-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基部分任选地被甲基取代；以及
m是0，1或2。
在某些实施方案中，m是1；并且具有结构式IIa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000525011200131
其中：
R1a选自氢和甲基；
R1b选自芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自甲氧基，氟，氯，甲基，-CF3，-OCF3的一个或多个取代基取代；
R2选自异丙基和环丙基；
R3选自甲基，乙基，异丙基和环丙基；以及
R8选自-(CH2)2-O-CH3，呋喃-3-基，2-甲基呋喃-3-基和噻吩-2-基。
在一些实施方案中，R4是CN；Y是-N(R5)-；R5是-C(O)R8；并且具有结构式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BSA00000525011200141
其中：
R1a是H；
R1b是芳基，杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基，或-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M，CH3或CN取代；
R2选自异丙基，环丙基，环己基和苯基；
如果存在，各R3选自甲基，乙基，异丙基，环丙基和苯基；
R8选自杂芳基，芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基和-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基任选地被甲基取代；以及
m是0，1或2。
在某些实施方案中，m是1；并且具有结构式IIa的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a是H；
R1b是芳基，杂芳基，-O-(CH2)-芳基，-O-CH(CH3)-芳基，-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基并且杂芳基是吡啶基，嘧啶基，吲哚基，或吡唑基，以及所述苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基或吡唑基被-G-L-M，CH3或CN取代；
R2选自异丙基和环丙基；
R3选自甲基，乙基，异丙基和环丙基；以及
R8选自-(CH2)2-O-CH3，呋喃-3-基，2-甲基呋喃-3-基和噻吩-2-基。
在另外的实施方案中，化合物选自下列表1中所阐述的化合物中的任一种。
表1.式I的示例性化合物
Figure BSA00000525011200151
Figure BSA00000525011200161
Figure BSA00000525011200171
Figure BSA00000525011200191
Figure BSA00000525011200201
Figure BSA00000525011200211
Figure BSA00000525011200221
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Figure BSA00000525011200241
Figure BSA00000525011200251
Figure BSA00000525011200261
Figure BSA00000525011200271
Figure BSA00000525011200291
Figure BSA00000525011200301
Figure BSA00000525011200321
Figure BSA00000525011200331
Figure BSA00000525011200341
Figure BSA00000525011200351
Figure BSA00000525011200361
Figure BSA00000525011200371
Figure BSA00000525011200381
Figure BSA00000525011200391
Figure BSA00000525011200401
本发明的化合物可含有一个或多个非对称中心，并因此以外消旋体和外消旋混合物、非外消旋混合物、和非对映体混合物、以及单一对映异构体或单独的立体异构体(基本上不含另外可能的对映体或)形式出现。本文中使用的术语“基本上不含其他立体异构体”是指富集化合物的制剂在一个或多个选择的立体中心的选择的立体化学为至少约60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％，95％，96％，97％，98％或99％。术语“富集”是指至少指示百分率的制剂是在一个或多个选择的立体中心具有选择的立体化学的化合物。获得或合成给定化合物的单独的对映体或立体异构体的方法是本领域已知的，并且可切实可行地应用于最终化合物或初始材料或中间体。
式I，II和IIa化合物还可包含一个或多个同位素置换。例如，H可是任何同位素形式，包括1H，2H(D或氘)和3H(T或氚)；C可是任何同位素形式，包括12C，13C和14C；O可是任何同位素形式，包括16O和18O；等。
除非另外说明，当公开的化合物命名或由结构表示而没有说明立体化学并且具有一个或多个手性中心时，应该理解代表所述化合物的所有可能的立体异构体。
本发明的化合物还可表示为多个异构化形式，在这些情况下，本发明明确地包括本文中所述的化合物的所有互变异构形式，即使仅有单一互变异构形式可表示(例如环体系的烷基化可导致在多个位点的烷基化，本发明明确地包括所有这些反应产物)。这些化合物的所有这些异构体形式明确地包括在本发明中。本文中所述的化合物的所有晶体形式明确地包括在本发明中。
可便捷地或期望制备、纯化和/或处理活性化合物的对应的盐，例如药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的例子在下列文献中有所讨论：Berge et al.，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts.″J.Pharm.Sci.Vol.66，pp.1-19。
例如，如果化合物是阴离子的或具有可以是阴离子的官能团(例如-COOH可以是-COO-)，则可以和合适的阳离子形成盐。合适的无机阳离子的例子包括但不限于碱金属离子例如Na+和K+、碱土金属离子例如Ca2+和Mg2+、以及其他阳离子例如Al3+。合适的有机阳离子的例子包括但不限于铵离子(即NH4 +)和取代的铵离子(例如NH3R+，NH2R2+，NHR3+，NR4+)。一些合适的取代的铵离子的例子是衍生自下列中的那些：乙胺，二乙胺，二环己胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，苄胺，苯基苄胺，胆碱，甲葡胺和氨基丁三醇，以及氨基酸例如赖氨酸和精氨酸。通常季铵例子的例子是N(CH3)4 +。
如果化合物是阳离子或具有可以是阳离子是官能团(例如-NH2可以是-NH3 +)，则可以和合适的阴离子形成盐。合适的无机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列无机酸中的那些：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、亚硫酸、硝酸、亚硝酸、磷酸和亚磷酸。
合适的有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列有机酸中的那些：2-乙酰氧基苯甲酸、乙酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯甲酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、依地酸、乙二磺酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羟乙酸、羟基马来酸、羟基萘羧酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、粘酸、油酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、泛酸、苯乙酸、苯磺酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、磺胺酸、酒石酸、甲苯磺酸和戊酸。合适的聚合物有机阴离子的例子包括但不限于衍生自下列聚合酸的那些：鞣酸、羧甲基纤维素。
除非另外清楚说明，涉及的特定化合物也包括其盐的形式。
组合物和施用途径
在施用至受试者之前，本文中所述方法中使用的化合物可和药学上可接受的载体或佐剂一起配制成药学上可接受的组合物。在另外的实施方案中，这些药学上可接受的组合物还可包含另外的治疗剂，其量有效地实现调节疾病或疾患的症状，包括本文中所述的那些。
术语“药学上可接受的载体或佐剂”是指可和本发明的化合物一起施用至受试者的载体或佐剂，其不会破坏其药理活性，并且当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时是非毒性的。
本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体、佐剂和媒介物包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自-乳化的药物递送系统((SEDDS)如d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸盐、用于药物剂型中的表面活性剂如吐温或其他类似的聚合递送基质、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲剂物质如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质，如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶态二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、基于纤维素的物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。环糊精如α-，β-和γ-环糊精、或化学修饰的衍生物例如羟基烷基环糊精包括2-和3-羟基丙基-β-环糊精、或其他增溶衍生物也可有利地用于提高本文中所述制剂的化合物的递送。
本发明的药物组合物可口服、胃肠外、吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、面颊、阴道或通过植入的储库来施用，优选口服或通过注射施用。本发明的药物组合物可含有任何常规非毒性药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。在一些情况下，制剂的pH可使用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂来调节以增强配制的化合物或其递送形式的稳定性。本文中所用术语胃肠外的包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病变内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，无菌可注射的含水或油状混悬液。该混悬液可按照本领域已知的技术，使用适宜的分散或湿润剂(如，例如，吐温80)和悬浮剂配制。无菌可注射制剂还可以是在无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如，在1，3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶剂是甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可常规用作溶剂或悬浮介质。就该目的而言，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。脂肪酸，如油酸及其甘油酯衍生物适用于制备可注射的制剂，因为它们是天然的药学上可接受的油，如橄榄油或蓖麻油，特别是以它们聚氧乙基化的形式。这些油溶液或混悬液还可包含长链醇稀释剂或分散剂、或羧甲基纤维素或类似的分散剂，它们通常用于药学上可接受的剂型，如乳液和或混悬液的配制中。其他常用的表面活性剂如吐温或司盘和/或其他相似的乳化剂或生物利用度增强剂(它们通常用于制造药学上可接受的固体、液体、或其他剂型)也可用于配制的目的。
本发明的药物组合物可以任何口服可接受的剂型口服给药，该剂型包括，但不限于胶囊剂、片剂、乳液和含水混悬液、分散体和溶液。就口服使用的片剂而言，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服给药来说，有效的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。口服给予含水混悬液和/或乳液时，可将活性成分混悬或溶于油相中，其可与乳化剂和/或悬浮剂混合。如果需要，可加入某些的甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本发明的药物组合物还可以栓剂形式用于直肠给药。这些组合物可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂混合而制备，其在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，且因此将在直肠中融化，从而释放活性组分。这类材料包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当期望的治疗包含局部应用可容易地接近的区域或器官时，本发明的药物组合物的局部给药是有用的。就局部应用于皮肤而言，应当将药物组合物配制成含有混悬或溶解于载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明的化合物的载体包括但不限于矿物油，液体石油，白石油，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡和水。可选择地，可以将药物组合物配制成合适的洗剂或乳膏，其含有用合适的乳化剂混悬或溶解于载体中的活性化合物。合适的载体包括但不限于，矿物油，脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚山梨醇醋60，十六烷基酯蜡，鲸蜡醇(cetearyl alcohol)，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。通过直肠栓剂或合适的灌肠剂，也可以将本发明的药物组合物局部地应用于下肠道。局部透皮贴剂也包括在本发明中。
本发明的药物组合物可通过鼻气溶胶或吸入给药。这类组合物可根据药物制剂领域中熟知的技术制备且可在盐水中制备成溶液，其中使用苄醇或其他适宜的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物、和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂。
当本发明组合物包含本文中所述式的化合物和一种或多种另外的治疗或预防剂的组合时，化合物和另外的化合物应以单一疗法方案中通常给予的剂量的约1至100％，且更优选约5至95％的剂量水平存在。另外的药剂可作为多剂量方案的一部分与本发明化合物分开给药。可选择地，那些药剂可以是单一剂型的一部分，与本发明化合物共同混合于单一组合物中。
本文中所述的化合物例如可通过注射、静脉内、动脉内、皮下、腹膜内、肌内、或皮下给药；或通过口服、面颊、鼻、透粘膜、局部、以眼用制剂的形式、或通过吸入给药，剂量为约0.5至约100mg/kg体重，可替换地为1mg至1000mg/剂之间的剂量，每隔4-120小时，或按照特定药物的要求给药。本文中所述方法包括给予有效量的化合物或化合物的组合物，以得到所需或规定作用。通常，本发明的药物组合物将以每天约1至约6次给药，或可选择地连续输注。这种给药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质结合生产单一剂量形式的活性成分的量将根据所治疗的宿主和特定的给药模式而变化。典型的制剂含有约5％至约95％活性化合物(w/w)。可选择地，这种制剂含约20％至约80％活性化合物。
可能需要比上面列举那些更低或更高的剂量。任何特定受试者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状态、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物组合、疾病、病况或症状的严重程度和病程、受试者对疾病、病况或症状的处置、和治疗医师的判断。
受试者的情况改善后，如果必要，可给予本发明化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，作为症状的函数，当症状已经减轻到希望的水平时，可减少给药的剂量或频率或两者，达到保持改善的情况的水平。然而，受试者在疾病症状的任何反复时在长期基础上可能需要间歇治疗。
上述药物组合物包含结构式I，II或IIa的化合物或本文中任一实施方案中所述的化合物，其还可包含用于治疗癌症的其他治疗剂。
使用方法
提供抑制突变IDH1活性的方法，包括使需要的受试者接触结构式I，II或IIa的化合物、本文中任一实施方案中所述的化合物、或其药学上可接受的盐。在一个实施方案中，待治疗的癌症的特征在于IDH1的突变等位基因，其中IDH1突变导致酶在受试者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯。在该实施方案的一个方面，突变IDH1具有R132X突变。在该实施方案的一个方面，R132X突变选自R132H，R132C，R132L，R132V，R132S和R132G。在另外的方面中，R132X突变是R132H或R132C。在又一方面，R132X突变是R132H。
还公开治疗特征在于存在IDH1突变等位基因的癌症的方法，包括下列步骤：向需要的受试者施用(a)结构式I，II或IIa的化合物、本文中任一实施方案中所述的化合物、或其药学上可接受的盐、或(b)包含(a)和药学上可接受的载体的药物组合物。
在一个实施方案中，待治疗的癌症特征在于IDH1突变等位基因，其中IDH1突变导致酶在患者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯。在该实施方案的一个方面，IDH1突变是R132X突变。在该实施方案的另外的方面中，R132X突变选自R132H，R132C，R132L，R132V，R132S和R132G。在另外的方面中，R132X突变是R132H或R132C。癌症可通过下列方式来分析：对细胞样品进行测序，以确定在IDH1的氨基酸132处突变的存在和特定性质(例如存在改变的氨基酸)。
不希望受到理论的束缚，申请人相信IDH1突变等位基因(其中IDH1突变导致酶具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原成R(-)-2-羟基戊二酸酯)、特别是IDH1的R132H突变表征所有类型的癌症的子集，而不涉及它们的细胞性质或在机体中的位置。因此，本发明的化合物和方法有用于治疗任何类型的癌症，该癌症的特征在于存在赋予这种活性的IDH1突变等位基因、特别是IDH1 R132H或R132C突变。
在该实施方案的一个方面，癌症治疗的效率由测量受试者的2HG水平来监控。典型地在治疗之前测量2HG的水平，其中水平增加表示使用式I的化合物治疗癌症。在建立增加的水平后，在治疗过程中和/或治疗终止之后测定2HG的水平以建立效率。在某些实施方案中，2HG的水平仅在治疗过程中和/或治疗终止之后测定。在治疗过程中和治疗终止之后2HG水平降低表示有效率。类似地，在治疗过程中或治疗终止之后测定2HG的水平也表示有效率。通常，这些2HG测量将和其他熟知的癌症治疗的效率的测定一起使用，例如肿瘤数量和尺寸的减少和/或其他癌症相关的损害，受试者通常健康的改善，和癌症治疗效率有关的其他生物标记物的改变。
2HG可以通过LC/MS在样品中检测。样品以80∶20混合甲醇，并在4摄氏度以3,000rpm离心20分钟。所得上清可被收集并储存在-80摄氏度，随后进行LC-MS/MS以评价2-羟基戊二酸酯水平。可以使用多种不同的液相色谱(LC)分离方法。各种方法可偶联负电荷电子喷雾离子化(ESI，-3.0kV)以按照多个反应监控(MRM)方式用于三段-四极杆质谱仪操作，其中MS参数对于熔融的代谢物标准溶液而优化。代谢物可根据之前报道的方法(Luo et al.JChromatogr A 1147，153-64，2007)的变体形式，使用10mM三丁基-胺在水性流动相中作为离子配对剂，通过反向色谱法来分离。一种方法允许TCA代谢物的解析：t＝0，50％B；t＝5，95％B；t＝7，95％B；t＝8，0％B，其中B是指100％甲醇的有机流动相。另一种方法特定用于2-羟基戊二酸酯，其在5分钟内从50％-95％B(上述缓冲液)允许快速线性梯度。Synergi Hydro-RP，100mm×2mm，2.1μm粒径(Phenomonex)可用作柱，如上所述。代谢物可通过比较峰面积和已知浓度的纯代谢物标准品来定量。来自13C-谷氨酰胺的代谢物流量研究可如例如下列文献中所述那样进行：Munger et al.Nat Biotechnol 26，1179-86，2008。
在一个实施方案中，2HG直接评价。
在另一实施方案中，在进行分析方法的过程中形成的2HG衍生物被评价。通过例子的方式，这种衍生物可以是形成在MS分析中的衍生物。衍生物可包括盐加合物例如Na加合物、水合物变体、或也是盐加合物例如Na加合物的水合物变体，例如在MS分析中形成。
在另一实施方案中，2HG的代谢衍生物被评价。例子包括由于存在2HG而积累或增加或减少的物质，例如相关于2HG的戊二酸酯或谷氨酸酯，例如R-2HG。
示例性2HG衍生物包括脱水衍生物，例如下列提供的化合物或其盐加合物：
Figure BSA00000525011200491
在一个实施方案中，癌症是肿瘤，其中在诊断或治疗时，至少30，40，50，60，70，80或90％的肿瘤细胞携带IDH1突变，特别地携带IDH1 R132H或R132C突变。
IDH1 R132X突变已知在下列表2中所述的癌症的某些类型中发生。
表2和某些癌症有关的IDH突变
Figure BSA00000525011200492
Figure BSA00000525011200501
IDH1 R132H突变已经在成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和胆管瘤中鉴定。因此，在一个实施方案中，本文中所述方法用于在患者中治疗成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌或胆管瘤。
因此，在一个实施方案中，癌症是选自表2中所列癌症类型的任一种的癌症，并且IDH R132X突变是表2中所列用于该特定癌症类型的一种或多种IDH1 R132X突变。
在使用结构式I，II或IIa的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，本文中所述治疗方法可另外包括多种评价步骤。
在一个实施方案中，在使用结构式I，II或IIa的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价癌症的生长、尺寸、重量、侵袭、阶段和/或其他显型的步骤。
在一个实施方案中，在使用结构式I或I-a的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括评价癌症的IDH1基因型的步骤。这可通过本领域普通方法来实现，例如DNA测序、免疫分析和/或2HG存在、分布或水平的评价。
在一个实施方案中，在使用结构式I或I-a的化合物、或本文中所述的任一种实施方案所述的化合物治疗之前和/或之后，所述方法还包括测定受试者中的2HG水平的步骤。这可通过光谱分析来实现，例如磁共振基分析如MRI和/或MRS测量、体液的样品分析例如血清或脊髓液分析、或外科手术材料的分析(例如通过质谱方法)。
联合疗法
在一些实施方案中，本文中所述方法包括向需要的受试者共施用第二治疗的另外的步骤，例如另外的癌症治疗剂或另外的癌症治疗。示例性另外的癌症治疗剂包括例如化疗、靶向疗法、抗体疗法、免疫疗法和激素疗法。另外的癌症治疗包括例如外科手术和辐射疗法。这些治疗中的每种的例子都在下面提供。
相对于另外的癌症治疗剂而在本文中使用的术语“共施用”是指另外的癌症治疗剂可和本发明的化合物一起施用，其作为单一剂型的一部分(例如包含本发明的化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物)或作为单独的多剂型。可选择地，另外的癌症治疗剂治疗可在本发明的化合物施用之前、一起或之后施用。在这种联合疗法治疗中，本发明的化合物和第二治疗剂的联合通过常规方法来施用。包含本发明的化合物和上述第二治疗剂的本发明的组合物施用至受试者不排除该相同治疗剂的单独施用，任何其他第二治疗剂或任何本发明的化合物在治疗过程的另一时间施用至所述受试者。相对于另外的癌症治疗而在本文中使用的术语“共施用”是指另外的癌症治疗可在本发明的化合物施用之前、一起、伴随或之后施用。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是化疗剂。癌症疗法中使用的化疗剂的例子包括例如，抗代谢物(例如叶酸，嘌呤和嘧啶衍生物)和烷化剂(例如氮芥，亚硝脲，铂，烷基磺酸酯，肼，三氮烯，氮丙啶，纺锤体抑制剂，细胞毒素剂，拓扑异构酶抑制剂和其他物质)。示例性药剂包括阿柔比星，放射菌素，阿利维A酸，六甲蜜胺，氨基蝶呤，氨基乙酰丙酸，氨柔比星，安吖啶，阿那格雷，三氧化二砷，天冬酰胺酶，阿曲生坦，贝洛替康，贝沙罗汀，苯达莫司汀，博莱霉素，硼替佐米，白消安，喜树碱，卡培他滨，卡铂，卡波醌，卡莫氟，卡氮芥，塞来考昔，苯丁酸氮芥，氮芥，顺铂，克拉屈滨，氯法拉滨，Crisantaspase，环磷酰胺，阿糖胞苷，氮烯唑胺，更生霉素，道诺霉素，丁西他滨，地美可辛，多西他赛，阿霉素，乙丙昔罗，Elesclomol，依沙芦星，依诺他滨，表柔比星，雌氮芥，乙环氧啶，依托泊甙，氟尿苷，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶(5FU)，福莫司汀，吉西他滨，Gliadel移植物，羟基尿素，羟基脲，去甲氧基柔红霉素，异环磷酰胺，依立替康，伊罗夫文，伊沙匹隆，Larotaxel，亚叶酸，阿霉素脂质体，道诺霉素脂质体，氯尼达明，洛莫司汀，硫蒽酮，甘露舒凡，马丙考，左旋溶肉瘤素，巯嘌呤，巯乙磺酸钠，甲氨蝶呤，甲基氨基乙酰丙酸酯，二溴甘露醇，丙脒腙，米托坦，丝裂霉素，米托蒽醌，奈达铂，尼莫司汀，Oblimersen，Omacetaxine，Ortataxel，奥沙利铂，紫杉酚，培加帕酶，培美曲塞，喷司他丁，吡柔比星，Pixantrone，光辉霉素，卟吩姆钠，泼尼氮芥，甲基苄肼，雷替曲塞，雷诺氮芥，卢比替康，Sapacitabine，司莫司汀，Sitimageneceradenovec，Strataplatin，链佐星，他拉泊芬，优福定，替莫泊芬，替莫唑胺，替尼泊甙，Tesetaxel，睾内酯，四硝酸酯，噻替派，噻唑呋林，硫鸟嘌呤，Tipifarnib，托泊替康，Trabectedin，三亚胺醌，曲他胺，Triplatin，维甲酸，苏消安，曲洛磷胺，尿嘧啶氮芥，戊柔比星，维替泊芬，长春碱，长春新碱，长春地辛，长春氟宁，长春瑞滨，伏立诺他，佐柔比星，和本文中所述的其他细胞生长抑制剂或细胞毒性剂。
由于一些药物在一起比单独使用作用更好，因此通常同时给予两种或多种药物。通常，两种或多种化疗剂用作联合疗法。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是靶向治疗剂。靶向疗法包括使用对于癌细胞的失调蛋白具有特异性的药剂。小分子靶向治疗药物通常是癌细胞内突变、过度表达或其他关键蛋白上酶结构域的抑制剂。卓越的例子是酪氨酸激酶抑制剂，例如Axitinib，伯舒替尼，Cediranib，达沙替尼，厄洛替尼，伊马替尼，吉非替尼，拉帕替尼，来妥替尼，尼罗替尼，司马沙尼，索拉非尼，舒尼替尼和凡德他尼，并且还有细胞周期蛋白-依赖性激酶抑制剂例如Alvocidib和Seliciclib。单克隆抗体疗法另一种策略，其中治疗剂是对于癌症细胞的表面上的蛋白特异性结合的抗体。例子包括通常用在乳腺癌中的抗-HER2/neu抗体曲妥单抗(HERCEPTIN
Figure BSA00000525011200521
)、和通常用在多种B-细胞恶性肿瘤中的抗-CD20抗体利妥昔单抗和托西莫单抗。其他示例性抗体包括西妥昔单抗，潘尼单抗，曲妥单抗，阿仑单抗，贝伐单抗，依决可单抗和吉妥珠单抗。示例性融合蛋白包括阿柏西普和地尼白介素-毒素连接物。在一些实施方案中，靶向疗法可和本文中所述的化合物联合使用，例如双胍如二甲双胍或苯乙双胍，优选苯乙双胍。
靶向疗法还可包括小肽作为“归巢装置”，其可结合细胞表面受体或影响围绕肿瘤的细胞外基质。如果核酸在细胞周围衰退，附接这些肽(例如RGD)的放射性核素最终杀死癌症细胞。这种疗法的例子包括BEXXAR
Figure BSA00000525011200531
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是免疫治疗剂。癌症免疫疗法是指不同组的治疗策略，其被设计以诱导受试者自身的免疫系统以对抗肿瘤。产生针对肿瘤的免疫应答的当代方法包括用于表浅膀胱肿瘤的胞内BCG免疫疗法、和使用干扰素和其他细胞因子以在肾细胞癌和黑色素瘤受试者中诱导免疫应答。
异基因造血干细胞移植可被认为是一种免疫疗法的形式，因为供体的免疫细胞将通常以移植物-对-肿瘤效果攻击肿瘤。在一些实施方案中，免疫治疗剂可联合使用本文中所述的化合物或组合物。
在一些实施方案中，另外的癌症治疗剂是激素治疗剂。一些癌症的生长可通过提供或阻断某些激素而受到抑制。激素-敏感性肿瘤的通常例子包括某些类型的乳腺癌和前列腺癌。除去或阻断雌激素或睾丸激素通常是重要的另外的治疗。在某些癌症中，激素拮抗剂例如孕激素类的施用可以是治疗上有益的。在一些实施方案中，激素治疗剂可联合使用本文中所述的化合物或组合物。
其他可能的另外的治疗药征包括伊马替尼，基因疗法，肽和树突状细胞疫苗，合成氯毒素，和放射标记的药物和抗体。
实施例
缩写
Figure BSA00000525011200532
Figure BSA00000525011200541
Figure BSA00000525011200551
在下列例子中，试剂购自商业来源(包括Alfa，Acros，Sigma Aldrich，TCI和Shanghai Chemical Reagent Company)，并且无需进一步纯化而使用。在EzPurifier III上使用200-300目地硅胶粒的柱来进行快速色谱法。分析和制备薄层色谱板(TLC)是HSGF 254(0.15-0.2mm厚，Shanghai Anbang Company，China)。核磁共振(NMR)谱得自Brucker AMX-400NMR(Brucker，Switzerland)。化学位移记录为四甲基硅烷低磁场的百万分之份(ppm，δ)表示。质谱使用Waters LCT TOF质谱仪(Waters，USA)的电喷射离子化(ESI)来进行。HPLC色谱法在Agilent 1200 Liquid Chromatography上记录(Agilent，USA，柱：Ultimate 4.6mmx50mm，5μm，流动相A：在水中的0.1％甲酸；流动相B：乙腈)。微波反应在Initiator 2.5 Microwave Synthesizer(Biotage，Sweden)上进行。
对于本章节中公开的示例性化合物，立体异构体(例如(R)或(S)立体异构体)的说明表示制备该化合物使得化合物的特定立体中心富集至少约90％，95％，96％，97％，98％或99％。
实施例1(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈的制备.(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(7，其中R1a是氢；m是1；R3是3-甲基；并且R8是甲氧基乙基)根据下列通用路线1来制备。
路线1：
Figure BSA00000525011200561
步骤A：1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(2).向市售3-甲基丁-2-酮(1；8.613g，100mmol)在150mL的无水DMF的溶液中加入市售1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.80g，250mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在除去过量的DMF和过量的乙缩醛后，获得14g的标题化合物的粗产物，并且在随后反应中使用而无需进一步纯化。1H NMR(氯仿-d)δ7.57(d，J＝12.8Hz，1H)，5.05(d，J＝12.5Hz，1H)，2.80-3.10(m，6H)，2.56(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.06-1.14(m，6H).
步骤B：6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(3).将在24mL的H2O中的8.8g的1-(二甲基氨基)-4-甲基戊-1-烯-3-酮(2；62mmol)和5.3g的市售氰基乙酰胺(62mmol)用0.7mL的乙酸，1.8mL的H2O和足够的哌啶的预混合的缓冲液处理，以使缓冲液成碱性。将所得溶液回流2小时，并且LC-MS显示形成期望的产物。在冷却至室温后，将混合物用冰醋酸酸化，形成褐黄色析出物。将滤饼用H2O洗涤，并且空气干燥以得到6.5g的标题化合物。MS(ES)M+H预测值163.1，测得值163.0.1H NMR(DMSO-d6)δ12.51(br.s.，1H)，7.96-8.18(m，1H)，6.24(d，J＝7.5Hz，1H)，2.83(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.19(s，29H)，1.17(s，3H).
步骤C：5-溴-6-异丙基-2-氧代-1，2-二氢吡啶-3-腈(4).在室温下向2-羟基-6-异丙基烟碱甲腈(3；3.0g，19mmol)在50mL的DCE的溶液中加入NBS(5g，28mmol)。然后将反应混合物回流加热3小时。在LC-MS显示反应完全后，混合物冷却至室温，并倾倒入水中，用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。进行柱层析法(4％MeOH/DCM)得到3.9g的标题化合物的褐色固体。MS(ES)M+H预测值241.0，测得值240.9.1H NMR(DMSO-d6)δ12.58(br.s.，1H)，8.38(s，1H)，3.25-3.32(m，1H)，1.23(s，3H)，1.21(s，3H).
步骤D：5-溴-3-氰基-6-异丙基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(5).向5-溴-2-羟基-6-异丙基烟碱甲腈(4；2.0g，8mmol)在20mL的二氯甲烷的溶液中加入DMAP(100mg，0.8mmol)和三乙胺(1.01g，10mmol)。将混合物在冰水浴中冷却至0℃，通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(2.82g，10mmol)。所得反应混合物在0℃搅拌30min，之后使其加热至室温，并且另外搅拌2小时。在TLC显示起始材料完全转化至产物后，将反应混合物浓缩，并通过柱层析法(20％EtOAc/石油醚)纯化以得到2.8g的标题化合物。1H NMR(氯仿-d)δ8.22(s，1H)，3.57(spt，J＝6.7Hz，1H)，1.28(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤E：(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(6).使混悬在5mL的MeCN中的上述三氟甲磺酸酯5(1.68g，4.5mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(770mg，6.77mmol)和三乙胺(1.9mL，13.5mmol)的混合物在175℃进行微波反应45min。在混合物真空浓缩后，将残渣通过柱层析法(10％DCM/MeOH)纯化，以得到0.91g的标题化合物的浅黄色固体。MS(ES)M+H预测值323.1，测得值323.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.79(s，1H)，4.35-4.40(m，0.5H)，4.32-4.35(m，1H)，4.30(t，J＝2.4Hz，0.5H)，3.37-3.45(m，1H)，3.08-3.13(m，0.5H)，3.05-3.08(m，1H)，3.04(d，J＝2.5Hz，0.5H)，2.96-3.01(m，1H)，2.89-2.96(m，1H)，2.65-2.74(m，1H)，1.21(dd，J＝6.8，0.8Hz，6H)，1.13(d，J＝6.3Hz，3H).
步骤F：(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(7).向25mL的圆底烧瓶中加入(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(6；680mg，2.1mmol)，3-甲氧基丙酸(438mg，4.2mmol)，HATU(1.6g，4.2mmol)，DIPEA(1.1mL，6.31mmol)和5mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温下搅拌4小时，直到TLC显示反应完全。在用Satd.NaHCO3，盐水洗涤后，合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。进行柱层析法纯化(20％EtOAc/石油醚)得到550mg的标题化合物的浅黄色固体。MS(ES)M+H预测值409.1，测得值409.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.83(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.19-4.39(m，3H)，3.76-3.85(m，0.5H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.25(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.21-1.23(m，3H)，1.19-1.21(m，3H)
其他中间体7根据路线1通过类似的步骤来制备，并且：(1)在步骤E中用可替换地替换或未取代的哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪；和/或(2)在步骤F中用可替换的酸代替3-甲氧基丙酸。
实施例2(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈的制备.(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(17；其中R1a是氢；R2是环丙基；m是1；R3是3-甲基；并且R8是甲氧基乙基)根据下列通常路线2制备。
路线2：
Figure BSA00000525011200581
步骤L：1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮(12).向市售1-环丙基乙酮(11；8.584g，100mmol)在200mL的无水DMF的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(29.80g，250mmol)。所得混合物在100℃搅拌过夜。在除去DMF和过量的乙缩醛后，获得13.9g的标题化合物的粗产物，并且在随后反应中使用而无需进一步纯化.1H NMR(氯仿-d)δ7.56(d，J＝12.8Hz，1H)，5.20(d，J＝12.5Hz，1H)，2.78-3.08(m，6H)，1.79(tt，J＝7.9，4.5Hz，1H)，0.94-1.04(m，2H)，0.67-0.80(m，2H).
步骤M：6-环丙基-2-羟基烟碱甲腈(13).将在10mL的H2O中的3.532g的1-环丙基-3-(二甲基氨基)丙-2-烯-1-酮12和2.032g的氰基乙酰胺用0.33mL的乙酸，0.82mL的H2O和足够量的哌啶的预混合的缓冲液处理，以使溶液成碱性。将所得溶液回流2hrs，LC-MS显示形成期望的产物13。在冷却至室温后，将混合物用冰醋酸酸化，并且形成褐黄色析出物。稠的褐色浆料过滤，并且滤饼用H2O洗涤，空气干燥以得到1.30g的标题化合物。MS(ES)M+H预测值161.1，测得值161.0.1H NMR(氯仿-d)δ13.60(br.s.，1H)，7.77(d，J＝7.8Hz，1H)，5.91(d，J＝7.8Hz，1H)，1.96-2.12(m，1H)，1.29-1.36(m，2H)，1.04-1.11(m，2H).
步骤N：5-溴-6-环丙基-2-羟基烟碱甲腈(14).在室温下向6-环丙基-2-羟基烟碱甲腈(13；0.32g，2.0mmol)在5mL的DCE的溶液中加入NBS(0.534g，3.0mmol)。将反应混合物回流加热3小时。在LC-MS显示反应完全后，将反应混合物冷却至室温，并倾倒入水中。在用二氯甲烷(3x5mL)萃取后，合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。柱层析法(4％MeOH/DCM)得到0.45g的14.MS(ES)M+H预测值239.0，测得值238.9.1H NMR(氯仿-d)δ8.49-8.72(br.s.，1H)，7.93(s，1H)，2.23-2.34(m，1H)，1.36-1.42(m，2H)，1.29-1.36(m，2H).
步骤O：5-溴-3-氰基-6-环丙基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(15).向在10mL的二氯甲烷的5-溴-6-环丙基-2-羟基烟碱甲腈(14；0.45g，1.882mmol)中加入DMAP(23.2mg，0.19mmol)和三乙胺(0.247g，2.45mmol)。将混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(0.69g，2.45mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌30min，之后使其加热至室温并另外搅拌2小时。在TLC显示起始材料完全转化成产物后，将反应混合物浓缩，通过柱层析法(20％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到537mg的15。1H NMR(氯仿-d)δ8.14-8.19(m，1H)，2.55-2.66(m，1H)，1.30(dt，J＝7.8，3.1Hz，2H)，1.21-1.27(m，2H).
步骤P：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(16).使混悬在5mL的MeCN中的上述三氟甲磺酸酯15(1.68g，4.6mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(790mg，6.9mmol)和三乙胺(1.9mL，13.8mmol)的混合物在175℃经历微波反应60min。在混合物减压浓缩后，将残渣在乙酸乙酯和水之间萃取。然后合并的有机层用aq.NaHCO3、盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩，以得到1.26g的粗16。MS(ES)M+H预测值321.1，测得值321.2.1H NMR(氯仿-d)δ7.78(s，1H)，4.14-4.24(m，2H)，3.09-3.14(m，1H)，3.02-3.07(m，1H)，2.96-3.00(m，2H)，2.71(dd，J＝12.9，10.2Hz，1H)，2.42-2.52(m，1H)，1.16(d，J＝6.3Hz，3H)，1.08(s，，2H)，1.07(d，J＝3.8Hz，2H).
步骤Q：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(17).向25mL的圆底烧瓶中加入(R)-5-溴-6-环丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(16；1.26g，3.9mmol)，3-甲氧基丙酸(0.74mL，7.8mmol)，HATU(2.98g，7.8mmol)，DIPEA(2mL，11.76mmol)和10mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，直到TLC显示反应完全。将反应混合物用Satd.NaHCO3和盐水洗涤。然后合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。柱层析法纯化(30％EtOAc/石油醚)得到1.28g的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值407.1，测得值407.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.78-7.85(m，1H)，4.82-4.92(m，0.5H)，4.50(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.18-4.21(m，2H)，4.07-4.16(m，1H)，3.75-3.82(m，0.5H)，3.70-3.75(m，2H)，3.45-3.55(m，0.5H)，3.36(s，3H)，3.15-3.27(m，1H)，2.92-3.14(m，1H)，2.67-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.40-2.51(m，1H)，1.34(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.25(d，J＝2.5Hz，1.5H)，1.09(d，J＝3.5Hz，2H)，1.08(s，2H).
其他中间体17根据路线2通过类似的步骤来制备，并且：(1)在步骤P中用可替换地替换或未取代的哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪；和/或(2)在步骤Q中用可替换的酸代替3-甲氧基丙酸。
实施例3(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈的制备。(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(28；其中R1a是甲基；R2是环丙基；m是1；R3是3-甲基；且R8是甲氧基乙基)根据下列通常路线3制备。
路线3：
步骤Aa：6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟碱甲腈(24).向乙酸铵(140g，1.82mol)在400mL的EtOH的混悬液中连续加入市售1-环丙基乙酮(22；22.5mL，22.7mmol)，乙醛(21；10g，22.7mmol)和氰基乙酸乙酯(23；24.2mL，22.7mmol)。将所得混合物在回流温度搅拌2小时，并且随后在室温下搅拌过夜。在LC-MS显示形成期望的产物后，在减压下除去溶剂。快速柱层析法(10％MeOH/DCM)得到1.3g的24的白色固体。MS(ES)M+H预测值175.1，测得值175.1.1H NMR(DMSO-d6)δ12.36(br.s.，1H)，5.93(s，1H)，2.26(s，3H)，1.81-1.91(m，1H)，1.06-1.14(m，2H)，0.91-0.95(m，2H).
步骤Bb：5-溴-6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟碱甲腈(25).在室温下向6-环丙基-2-羟基-4-甲基烟碱甲腈(24；2.6g，15mmol)在10mL的DCE的溶液中加入NBS(4g，22.5mmol)。然后将反应混合物回流加热3小时。在LC-MS显示反应完全后，将混合物冷却至室温，倾倒入水中并用二氯甲烷萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。柱层析法(4％MeOH/DCM)得到4g的25的褐色固体。MS(ES)M+H预测值253.0，测得值253.0.1H NMR(氯仿-d)δ2.68(s，3H)，1.79-1.88(m，1H)，1.03-1.09(m，2H)，0.93-1.01(m，2H).
步骤Cc：5-溴-3-氰基-6-环丙基-4-甲基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯(26).向5-溴-2-羟基-6-异丙基烟碱甲腈(25；4.0g，14.6mmol)在20mL的二氯甲烷的溶液中加入DMAP(178mg，1.46mmol)和三乙胺(2.5mL，17.5mmol)。将混合物在冰水浴中冷却至0℃，并且通过注射器滴加三氟甲磺酸酐(3.7mL，21.9mmol)。将所得反应混合物在0℃搅拌30min，然后使其加热至室温，并搅拌过夜。在TLC显示起始材料完全转化成产物后，将反应混合物浓缩，通过柱层析法(20％EtOAc/石油醚)纯化以得到1.66g的26。1H NMR(氯仿-d)δ2.70(s，3H)，2.16-2.20(m，1H)，1.23-1.25(m，2H)，1.19-1.22(m，2H).
步骤Dd：(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(27).使混悬在5mL的MeCN中的上述三氟甲磺酸酯26(1.66g，4.3mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(738mg，6.46mmol)和三乙胺(1.8mL，12.9mmol)的混合物在150℃经历微波反应1小时。在减压下除去溶剂后，将残渣在EtOAc和水之间萃取。然后有机层用satd.aq.NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱层析法(10％DCM/MeOH)得到330mg的27的浅黄色固体。MS(ES)M+H预测值335.1，测得值335.2.1H NMR(氯仿-d)δ4.08-4.16(m，0.5H)，4.05-4.08(m，1H)，4.01-4.04(m，0.5H)，2.99-3.08(m，1H)，2.97(d，J＝8.8Hz，2H)，2.88-2.95(m，1H)，2.58-2.65(m，1H)，2.55-2.57(m，3H)，1.77(br.s.，1H)，1.12(s，1.5H)，1.10(s，1.5H)，1.05-1.09(m，2H)，1.00-1.05(m，2H).
步骤Ee：(R)-5-溴-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(28).向50mL的圆底烧瓶中加入(R)-5-溴-6-环丙基-4-甲基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(27；1.12g，3.34mmol)，3-甲氧基丙酸(0.63mL，6.68mmol)，HATU(2.54g，6.68mmol)，DIPEA(3.8g，10mmol)和10mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温搅拌过夜，直到TLC显示反应完全。在用Satd.NaHCO3，盐水洗涤反应混合物后，有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱层析法(20％EtOAc/石油醚)得到1.7g的28的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值421.1，测得值421.3.1H NMR(氯仿-d)δ4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.22(br.s.，0.5H)，3.95-4.13(m，2H)，3.78(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝5.9Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.07-3.24(m，1.5H)，2.90-3.06(m，1H)，2.65-2.79(m，1H)，2.60(s，3H)，2.52-2.63(m，1H)，2.17-2.21(m，1H)，1.37(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.27(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.09(s，2H)，1.05-1.08(m，2H).
其他中间体28根据路线3通过类似的步骤来制备，并且：(1)在步骤Dd中用可替换地替换或未取代的哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪；和/或(2)在步骤Ee中用可替换的酸代替3-甲氧基丙酸。
实施例4(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-烟碱甲腈(化合物189)的制备。使混悬在1mL的DMF中的来自实施例1的溴化物7(26mg，0.06mmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(17mg，0.089mmol)，Pd(PPh3)4(3mg，0.003mmol)和K2CO3(16mg，0.119mmol)的混合物在在150℃经历微波反应45min。在反应后，反应混合物真空浓缩，残渣通过柱层析法纯化以得到19mg的化合物189的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值475.2，测得值475.1.1H NMR(氯仿-
Figure BSA00000525011200631
)δ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝11.0Hz，0.5H)，4.44(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32-4.39(m，1H)，4.28(br.s.，0.5H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.36(br.s.，0.5H)，3.33(br.s.，0.5H)，3.10-3.28(m，1.5H)，3.07(dt，J＝13.3，1Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).
下面列出的式II的其他化合物(其中R1b是芳基或杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基)使用中间体7(路线1)，17(路线2)或28(路线3)中的任一种作为起始材料类似地制备。
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物185).
1H NMR(氯仿-d)δ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.47-7.56(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.48-6.55(m，1H)，4.86-4.96(m，1H)，4.43-4.59(m，2H)，4.38(dt，J＝13.3，2.0Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.46(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.28(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.07(quin，J＝6.7Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.7，1.6Hz，6H).LC-MS：m/z483.1(M+H)+.
(R)-2-(4-呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物187).
1H NMR(氯仿-d)δ7.76(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.56-6.63(m，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.45(d，J＝13.1Hz，1H)，4.35-4.42(m，2H)，3.42-3.64(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，3.18(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.07(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.7，1.9Hz，6H)..LC-MS：m/z 483.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物188).
1H NMR(氯仿-d)δ7.69(d，J＝8.3Hz，2H)，7.59(s，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.22(dd，J＝5.1，1.1Hz，1H)，6.95-7.00(m，1H)，6.89-6.95(m，1H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.59(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.19-4.48(m，3H)，3.89-4.06(m，2H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.57(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.20-3.38(m，1H)，3.08-3.20(m，1H)，3.00-3.08(m，1H)，1.35(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 513.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物190).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.51(d，J＝1.0Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01-7.09(m，3H)，6.51(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.52(d，J＝13.3Hz，1H)，4.42(d，J＝13.8Hz，1H)，4.30-4.37(m，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.41(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.24(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，3.15(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.40(s，3H)，1.48(d，J＝6.5Hz，3H)，1.15(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物191).
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.61(s，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.31(t，J＝7.8Hz，1H)，7.20(d，J＝7.8Hz，1H)，7.00-7.08(m，2H)，6.59(d，J＝1.0Hz，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.20-4.50(m，3H)，3.41-3.61(m，1H)，3.32(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.08-3.19(m，2H)，2.40(s，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08-1.19(m，6H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物192).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，6.89-6.99(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.33-4.43(m，1H)，4.19-4.33(m，2H)，3.90-4.05(m，2H)，3.80(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.17-3.33(m，1H)，3.10-3.17(m，1H)，2.99-3.10(m，1H)，2.40(s，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物193).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.31(t，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝7.8Hz，1H)，7.01-7.08(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.30-4.44(m，2H)，4.19-4.30(m，1H)，3.81(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.52-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24-3.36(m，1H)，3.10-3.23(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.40(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 421.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物195).
1H NMR(氯仿-d)δ7.67-7.84(m，3H)，7.57-7.64(m，1H)，7.45-7.53(m，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，6.58(s，1H)，4.84(d，J＝13.6Hz，1H)，4.49-4.69(m，2H)，3.81-4.22(m，1H)，3.22-3.57(br.s.，3H)，3.07(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.19-2.38(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，0.88-1.05(m，6H).LC-MS：m/z 511.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-烟碱甲腈(化合物196).
1H NMR(氯仿-d)δ7.64-7.75(m，2H)，7.55-7.62(m，1H)，7.37-7.46(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(ddd，J＝4.8，3.2，1.3Hz，1H)，6.87-7.02(m，2H)，4.68-4.82(m，1.5H)，4.35-4.54(m，1.5H)，3.81-4.11(m，3H)，3.63(d，J＝10.3Hz，0.5H)，3.37-3.53(m，0.5H)，3.08-3.20(m，1H)，2.96-3.08(m，2H)，2.18-2.32(m，0.5H)，2.04-2.17(m，0.5H)，1.17(dd，J＝6.7，3.6Hz，3H)，1.13(d，J＝6.5Hz，3H)，1.08(dd，J＝11.0，6.5Hz，3H)，0.87-0.93(m，1.5H)，0.85(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 541.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物197).
1H NMR(氯仿-d)δ7.66-7.76(m，2H)，7.59(d，J＝2.3Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，4.68-4.84(m，1.5H)，4.47-4.5(s，1.5H)，3.88(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.69-3.82(m，2H)，3.61(d，J＝10.3Hz，0.5H)，3.42-3.52(m，0.5H)，3.38(d，J＝2.8Hz，3H)，3.12-3.27(m，2H)，3.02-3.12(m，1H)，2.90-3.02(m，0.5H)，2.53-2.83(m，2H)，2.17-2.30(m，0.5H)，1.98-2.16(m，0.5H)，1.18(d，J＝6.5Hz，3H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.08(dd，J＝6.5，2.8Hz，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，1.5H)，0.85(d，J＝6.8Hz，1.5H).LC-MS：m/z 407.4(M+H)+.
(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物199).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.41(d，J＝13.1Hz，1H)，4.36(d，J＝13.1Hz，1H)，4.20-4.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.39-3.59(m，1H)，3.25-3.37(m，1H)，3.03-3.18(m，2H)，2.41(s，3H)，1.41(d，J＝6.5Hz，3H)，1.14(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H).LC-MS：m/z 447.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物200).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.29(d，J＝2.0Hz，2H)，7.17-7.24(m，1H)，7.08-7.16(m，2H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.41(d，J＝13.1Hz，1H)，4.36(d，J＝13.1Hz，1H)，4.20-4.28(d，J＝13.6Hz，1H)，3.39-3.59(m，4H)，3.25-3.37(m，4H)，3.03-3.18(m，8H)，2.41(s，11H)，1.41(d，J＝6.5Hz，11H)，1.14(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H).LC-MS：m/z 443.3(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-烟碱甲腈(化合物201).
1H NMR(氯仿-d)δ7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，7.57-7.64(m，1H)，7.37(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.32(m，1H)，6.35-6.42(m，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.34-4.53(m，2H)，4.20-4.34(m，1H)，3.48(d，J＝4.8Hz，1H)，3.28-3.40(m，1H)，3.16(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)，3.00-3.11(m，1H)，2.41(s，3H)，1.38-1.48(m，3H)，1.16(dd，J＝6.8，2.3Hz，6H).LC-MS：m/z 497.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(4-异丙基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物202).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58-7.65(m，1H)，7.28(d，J＝8.3Hz，3H)，7.11-7.20(m，2H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，4.59-4.68(br.s.，1H)，4.30-4.43(m，2H)，4.19(br.s.，1H)，3.40-3.54(m，1H)，3.30(dd，J＝12.8，3.0Hz，1H)，3.14-3.22(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，2.96(spt，J＝6.9Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.39-1.45(m，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.15(dd，J＝6.8，3.0Hz，6H).LC-MS：m/z 471.3(M+H)+.
(R)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物203).
1H NMR(氯仿-d)δ7.64(s，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.43-7.47(m，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，6.45(d，J＝0.8Hz，1H)，6.36(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(br.s.，1H)，4.39(d，J＝13.1Hz，1H)，4.34(d，J＝13.1Hz，1H)，4.18-4.26(br.s.，1H)，3.38-3.56(m，1H)，3.22-3.35(m，2H)，3.11(td，J＝12.6，3.4Hz，1H)，2.36-2.47(m，3H)，1.39(d，J＝6.5Hz，3H)，1.18(dd，J＝6.7，1.6Hz，6H).LC-MS：m/z 419.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物204).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72-7.77(m，1H)，7.64(s，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.44-7.47(m，2H)，6.58(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，6.45(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，5.30(s，1H)，4.73(br.s.，1H)，4.38(s，1H)，4.41(s，1H)，4.31(t，J＝2.1Hz，1H)，4.35(t，J＝2.0Hz，1H)，3.48(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝9.9，3.1Hz，1H)，3.24-3.30(m，1H)，3.14(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，3H)，1.19(dd，J＝6.8，1.0Hz，6H).LC-MS：m/z 405.2(M+H)+.
(R)-5-(呋喃-3-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物205).
1H NMR(氯仿-d)δ7.63(s，1H)，7.50(t，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.47(m，1H)，6.44(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.38(dd，J＝12.2，2.1Hz，1H)，4.17-4.35(m，2H)，3.80(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.36-3.39(m，3H)，3.23-3.35(m，2H)，3.06-3.17(m，1H)，2.64-2.80(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，1.38(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.19(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 397.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(4-异丙基苯基)烟碱甲腈(化合物206).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72-7.77(m，1H)，7.61(s，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12-7.19(m，2H)，6.59(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.39(d，J＝13.3Hz，1H)，4.33(dt，J＝13.2，1.9Hz，2H)，3.49(br.s.，1H)，3.32(dd，J＝13.2，3.4Hz，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.96(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.15(dd，J＝6.5，2.3Hz，6H).LC-MS：m/z 457.2(M+H)+.
(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物207).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.17-7.24(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.40(dd，J＝12.2，1.9Hz，1H)，4.19-4.35(m，2H)，3.82(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.69-3.78(m，2H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.35(m，1H)，3.13-3.22(m，1H)，3.03-3.12(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 425.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(4-异丙基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物208).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59-7.65(m，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.14-7.22(m，2H)，4.95(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.37-4.44(m，1H)，4.22-4.37(m，2H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.70-3.80(m，2H)，3.55-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.33(t，J＝12.3Hz，1H)，3.15-3.25(m，2H)，2.98(quin，J＝6.9Hz，1H)，2.67-2.83(m，1H)，2.55-2.67(m，1H)，1.43(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.34(m，1.5H)，1.32(d，J＝7.0Hz，6H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 449.2(M+H)+.
(R)-5-(苯并呋喃-2-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物209).
1H NMR(氯仿-d)δ8.12(s，1H)，7.61(dd，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.48-7.56(m，1H)，7.32(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.24-7.29(m，1H)，6.78-6.88(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.38-4.64(m，2H)，4.27(br.s.，0.5H)，3.83(d，J＝12.8Hz，1H)，3.75(br.s.，2H)，3.55(quin，J＝6.7Hz，2H)，3.38(s，3H)，3.08-3.29(m，2H)，2.66-2.83(m，1H)，2.60(br.s.，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.33(br.s.，1.5H)，1.28(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 447.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(嘧啶-5-基)烟碱甲腈(化合物210).
1H NMR(氯仿-d)δ9.23-9.28(m，1H)，8.69(s，2H)，7.62(s，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝9.5Hz，0.5H)，4.37-4.53(m，2H)，4.29(br.s.，0.5H)，3.84(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.52-3.64(m，0.5H)，3.40-3.46(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.20-3.32(m，1H)，3.16(d，J＝9.5Hz，1H)，2.93-3.04(m，1H)，2.65-2.78(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.19(dd，J＝6.7，1.1Hz，6H).LC-MS：m/z 409.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-2-基)烟碱甲腈(化合物211).
1H NMR(氯仿-d)δ7.83-7.97(m，3H)，7.66-7.77(m，2H)，7.49-7.60(m，2H)，7.36(dd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.8Hz，1H)，4.30-4.38(m，1H)，4.27(br.s.，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.69-3.79(m，2H)，3.54-3.65(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.29-3.38(m，1H)，3.18-3.24(m，1H)，3.06-3.17(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.42(d，J＝7.3Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 457.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物212).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，6.92(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74-6.79(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.39(d，J＝13.6Hz，1H)，4.21-4.34(m，2H)，3.84(s，3H)，3.79(d，J＝8.0Hz，0.5H)，3.70-3.77(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.36(m，1H)，3.12-3.22(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.41(d，J＝1.5Hz，4H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.10-1.19(m，6H).LC-MS：m/z437.1(M+H)+.
(R)-2-异丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，4′-二吡啶-5-腈(化合物213).
1H NMR(氯仿-d)δ8.69(d，J＝5.3Hz，2H)，7.61(s，1H)，7.22(d，J＝5.5Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝9.8Hz，0.5H)，4.34-4.51(m，2H)，4.28(br.s.，1H)，3.83(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.68-3.79(m，2H)，3.58(t，J＝11.0Hz，0.5H)，3.38(s，3H)，3.14-3.28(m，2H)，3.03-3.14(m，1H)，2.65-2.83(m，1H)，2.52-2.65(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 408.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(4-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物214).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.11-7.20(m，2H)，6.92-7.01(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.37(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29(d，J＝13.1Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.81(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.75(br.s.，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝13.2Hz，1H)，3.11-3.20(m，2H)，2.66-2.82(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.41(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.31(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-5-(4-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物215).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.38-7.43(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.40(d，J＝12.8Hz，1H)，4.21-4.36(m，2H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.69-3.78(m，2H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.27-3.37(m，1H)，3.11-3.23(m，1H)，3.02-3.11(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 441.1(M+H)+.
5-(4-乙基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物216).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.27(s，1H)，7.25(s，1H)，7.15(d，J＝8.0Hz，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.38(d，J＝12.3Hz，1H)，4.30(d，J＝12.3Hz，2H)，3.81(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.75(br.s.，2H)，3.51-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝13.6Hz，1H)，3.12-3.22(m，2H)，3.10(d，J＝14.3Hz，0.5H)，2.77(br.s.，0.5H)，2.71(q，J＝7.5Hz，2H)，2.61(br.s.，1H)，1.41(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.32(br.s.，1.5H)，1.29(t，J＝7.5Hz，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 435.3(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(萘-1-基)烟碱甲腈(化合物217).
1H NMR(氯仿-d)δ7.92(t，J＝7.4Hz，2H)，7.63(s，1H)，7.49-7.57(m，2H)，7.39-7.47(m，2H)，7.27-7.34(m，1H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.59(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.45(d，J＝13.3Hz，1H)，4.32-4.41(m，1H)，4.30(br.s.，1H)，3.85(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.70-3.81(m，2H)，3.55-3.67(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.07-3.27(m，2H)，2.67-2.76(m，2H)，2.53-2.66(m，1H)，1.45(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.36(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.06(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 457.3(M+H)+.
(R)-5-(3-氯苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物218).
1H NMR(氯仿-d)δ7.56-7.61(m，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.11-7.14(m，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.26(b r.s.，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.78(m，2H)，3.53-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 441.2(M+H)+.
(R)-5-(3，4-二甲基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物220).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.18(d，J＝7.5Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.97(dd，J＝7.7，1.6Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.32-4.42(m，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，1H)，3.78-3.85(m，0.5H)，3.71-3.77(m，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.24-3.35(m，1H)，3.17(dt，J＝13.3，6.7Hz，2H)，3.01-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.31(d，J＝3.0Hz，6H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 435.4(M+H)+.
(R)-5-(3-氟-4-甲基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物221).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.23(t，J＝8.0Hz，1H)，6.90-6.95(m，1H)，6.89(dd，J＝5.8，1.3Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.21-4.45(m，3H)，3.81(d，J＝13.3Hz，0.5H)，3.70-3.77(m，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.26-3.37(m，1H)，3.10-3.18(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，2.33(d，J＝1.5Hz，3H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 439.4(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物222).
1H NMR(氯仿-d)δ7.56-7.61(m，1H)，7.35-7.39(m，3H)，7.21-7.25(m，2H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.5Hz，1H)，4.29-4.37(m，1H)，4.26(br.s.，1H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.68-3.78(m，2H)，3.53-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.37(m，1H)，3.12-3.24(m，1H)，3.04-3.12(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.50-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 407.4(M+H)+.
(R)-5-(3，4-二甲氧基苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物223).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.73(d，J＝2.0Hz，1H)，4.88-4.96(m，0.5H)，4.55(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.18-4.46(m，3H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)，3.78-3.86(m，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.52-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝10.8Hz，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.65-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.33(s，1.5H)，1.28(s，1.5H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 467.3(M+H)+.
(R)-5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物224).
1H NMR(氯仿-d)δ7.57(s，1H)，6.83-6.90(m，1H)，6.64-6.73(m，2H)，6.02(s，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.20-4.43(m，3H)，3.81(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.25-3.36(m，1H)，3.10-3.22(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 451.3(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)烟碱甲腈(化合物230).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58-7.63(m，1H)，7.42-7.51(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.18(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，7.11(s，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.27-4.46(m，3H)，3.78-3.88(m，0.5H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.29-3.36(m，1H)，3.13-3.24(m，1H)，3.07(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.52-2.64(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z491.3(M+H)+.
(R)-5-(3-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物231).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.39(td，J＝8.0，6.1Hz，1H)，7.05-7.13(m，1H)，7.02(d，J＝7.8Hz，1H)，6.95(dt，J＝9.4，2.1Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝11.8Hz，0.5H)，4.26-4.45(m，3H)，3.82(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.75(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.27-3.35(m，1H)，3.16-3.23(m，1H)，3.09-3.14(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z443.3(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟碱甲腈(化合物232).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.27(s，4H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.49-4.61(m，0.5H)，4.26-4.47(m，3H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.72-3.77(m，2H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.36(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.08(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 491.3(M+H)+.
(R)-5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁英-6-基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物233).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.27(s，4H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.49-4.61(m，0.5H)，4.26-4.47(m，3H)，3.82(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.72-3.77(m，2H)，3.51-3.65(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.28-3.36(m，1H)，3.13-3.23(m，1H)，3.08(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.60(t，J＝5.9Hz，1H)，1.40(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 465.3(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(异喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物234).
1H NMR(氯仿-d)δ9.33(s，1H)，8.37(s，1H)，8.06-8.16(m，1H)，7.64-7.69(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，4.96(br.s.，0.5H)，4.58(br.s.，0.5H)，4.31-4.54(m，3H)，3.86(d，J＝12.5Hz，0.5H)，3.76(t，J＝6.4Hz，2H)，3.56-3.67(m，0.5H)，3.42(d，J＝3.8Hz，1H)，3.36-3.40(m，3H)，3.08-3.33(m，1H)，2.65-2.78(m，2H)，2.54-2.64(m，1H)，1.44(d，J＝4.5Hz，1.5H)，1.35(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.05-1.11(m，6H).LC-MS：m/z 458.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物219).
1H NMR(氯仿-d)δ7.57(s，1H)，7.31-7.39(m，2H)，7.27(s，1H)，7.10-7.18(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.07-4.33(m，3H)，3.77-3.84(m，0.5H)，3.71-3.76(m，2H)，3.48-3.60(m，0.5H)，3.36-3.41(m，3H)，3.25(t，J＝10.4Hz，1H)，3.06-3.18(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.95-2.07(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.12-1.18(m，2H)，0.91-0.97(m，2H).LC-MS：m/z 423.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物225).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.14-7.22(m，3H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.80-4.36(m，3H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.19-3.29(m，1H)，3.07-3.17(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.53-2.62(m，1H)，2.41(s，3H)，2.03-2.13(m，1H)，1.39(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.17(m，2H)，0.89-0.97(m，2H).LC-MS：m/z 419.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)烟碱甲腈(化合物226).
1H NMR(氯仿-d)δ7.71(d，J＝8.0Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.52(d，J＝8.0Hz，2H)，4.82-4.95(m，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.17-4.39(m，3H)，3.80(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.24-3.33(m，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.93-2.02(m，1H)，1.38(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝3.5Hz，1.5H)，1.14-1.20(m，2H)，0.93-0.99(m，2H).LC-MS：m/z 473.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4-(三氟甲氧基)苯基)烟碱甲腈(化合物227).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.41-7.44(m，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.30(s，1H)，7.28(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝11.5Hz，0.5H)，4.12-4.34(m，3H)，3.81(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.55(t，J＝11.4Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26(br.s.，1H)，3.11(br.s.，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.58(d，J＝5.8Hz，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.38(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.28(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.13-1.18(m，2H)，0.93-0.99(m，2H).LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(3-(三氟甲氧基)苯基)-烟碱甲腈(化合物228).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.33(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.21-7.26(m，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.17-4.36(m，3H)，3.77-3.86(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.28(t，J＝8.9Hz，1H)，3.12(d，J＝10.8Hz，1H)，2.64-2.80(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.35-1.42(m，1.5H)，1.28(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.14-1.20(m，2H)，0.93-1.01(m，2H).LC-MS：m/z 489.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物229).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.41(td，J＝7.8，6.1Hz，1H)，7.14-7.19(m，1H)，7.04-7.13(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.12-4.34(m，3H)，3.77-3.85(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.48-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.26(t，J＝9.4Hz，1H)，3.06-3.16(m，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.99-2.08(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.93-0.99(m，2H).LC-MS：m/z 423.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物235).
1H NMR(氯仿-d)δ7.57(s，1H)，7.21-7.26(m，1H)，7.06(s，1H)，7.01-7.05(m，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.11-4.33(m，3H)，3.80(b r.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.49-3.60(m，0.5H)，3.36-3.41(m，3H)，3.25(t，J＝9.8Hz，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，2.32(d，J＝1.5Hz，3H)，2.01-2.09(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.26-1.30(m，1.5H)，1.12-1.17(m，2H)，0.92-0.97(m，2H).LC-MS：m/z 437.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物236).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.32-7.38(m，1H)，6.94-6.99(m，1H)，6.87-6.94(m，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.18-4.26(m，J＝12.7Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.81(d，J＝5.5Hz，0.5H)，3.74(t，J＝6.1Hz，2H)，3.55(t，J＝11.0Hz，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25(t，J＝10.2Hz，1H)，3.03-3.15(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，1.39(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.29(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.11-1.18(m，2H)，0.91-0.96(m，2H).LC-MS：m/z435.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物237).
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，6.92-6.95(m，2H)，6.88(s，1H)，4.89(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝14.1Hz，0.5H)，4.16-4.30(m，3H)，3.93(s，3H)，3.90(s，3H)，3.78-3.84(m，0.5H)，3.71-3.77(m，2H)，3.55(br.s.，0.5H)，3.37(s，1H)，3.24(br.s.，1H)，3.03-3.09(m.，1H)，2.66-2.79(m，1H)，2.59(br.s.，1H)，2.08-2.15(m，1.5H)，1.38(br.s.，1.5H)，1.13-1.17(m，2H)，0.93(dd，J＝8.0，3.3Hz，2H).LC-MS：m/z 465.1(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(异喹啉-4-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物242).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.98-4.27(m，3H)，3.75(q，J＝6.0Hz，2.5H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.25(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.67(d，J＝7.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.71-1.78(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.06-1.08(m，2H)，0.83-0.88(m，2H).LC-MS：m/z 456.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(噻吩-3-基)烟碱甲腈(化合物246).
1H NMR(氯仿-d)δ7.64(s，1H)，7.41(dd，J＝4.8，3.0Hz，1H)，7.29(dd，J＝3.0，1.3Hz，1H)，7.18(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.14-4.32(m，2.5H)，3.67-3.84(m，2.5H)，3.55(br.s.，0.5H)，3.18-3.34(m，1H)，2.96-3.18(m，1.5H)，2.50-2.71(m，2H)，2.12-2.23(m，1H)，1.34-1.41(m，1.5H)，1.24-1.30(m，1.5H)，1.12-1.18(m，2H)，0.92-1.02(m，2H).LC-MS：m/z 411.3(M+H)+.
(R)-5-(苯并[b]噻吩-2-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物247).
1H NMR(氯仿-d)δ7.82-7.87(m，1H)，7.78-7.82(m，1H)，7.77(s，1H)，7.33-7.42(m，2H)，7.32(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.24-4.39(m，3H)，3.70-3.80(m，2.5H)，3.35-3.41(m，3H)，3.29(t，J＝9.8Hz，1H)，3.03-3.20(m，1.5H)，2.63-2.78(m，1H)，2.52-2.63(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，1.37(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.23-1.29(m，1.5H)，1.15-1.21(m，2H)，0.95-1.06(m，2H).LC-MS：m/z 461.3(M+H)+.
(R)-5-(3-氯-4-氟苯基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物248).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.45(dd，J＝6.9，1.9Hz，1H)，7.22-7.28(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.16-4.37(m，3H)，3.70-3.81(m，2.5H)，3.50-3.64(m，0.5H)，3.37-3.42(m，3H)，3.28(t，J＝10.2Hz，1H)，3.12(d，J＝11.0Hz，1H)，2.65-2.87(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，1.94-2.05(m，1H)，1.39(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.28(d，J＝4.0Hz，1.5H)，1.14-1.21(m，2H)，0.94-1.03(m，2H).LC-MS：m/z 457.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(2-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物249).1H NMR(氯仿-d)δ7.62(s，1H)，7.37-7.45(m，1H)，7.30-7.36(m，1H)，7.22-7.27(m，1H)，7.19(t，J＝9.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.19-4.37(m，3H)，3.78-3.86(m，0.5H)，3.70-3.78(m，2H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.27(t，J＝12.5Hz，1H)，3.02-3.16(m，1H)，2.65-2.82(m，1H)，2.54-2.64(m，1H)，1.83-1.90(m，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.92-0.98(m，2H).LC-MS：m/z 423.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物250).
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.26-7.35(m，1H)，6.91-7.04(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.18-4.37(m，3H)，3.78-3.85(m，0.5H)，3.71-3.78(m，2H)，3.51-3.62(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.23-3.33(m，1H)，3.14(d，J＝10.5Hz，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.53-2.63(m，1H)，1.77-1.85(m，1H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.30(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.11-1.19(m，2H)，0.96(dd，J＝7.8，3.0Hz，2H).LC-MS：m/z 441.3(M+H)+.
(R)-2-环丙基-6′-甲氧基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-3，3′-二吡啶-5-腈(化合物252).
1H NMR(氯仿-d)δ8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.83(d，J＝8.5Hz，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.15-4.36(m，3H)，3.96-4.02(m，3H)，3.76-3.86(m，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.53-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.21-3.31(m，1H)，3.12(d，J＝11.3Hz，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.93-2.04(m，1H)，1.38(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.28(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.12-1.19(m，2H)，0.92-1.00(m，2H).LC-MS：m/z 436.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(1H-吲哚-5-基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物253).
1H NMR(氯仿-d)δ8.28(br.s.，1H)，7.66(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46(d，J＝8.3Hz，1H)，7.29(t，J＝2.8Hz，1H)，7.20(dd，J＝8.3，1.8Hz，1H)，6.60(t，J＝2.1Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.12-4.33(m，3H)，3.81(br.s.，0.5H)，3.75(t，J＝6.4Hz，2H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.22(d，J＝14.1Hz，1H)，3.01-3.17(m，1H)，2.66-2.81(m，1H)，2.62(t，J＝5.8Hz，1H)，2.11-2.21(m，1H)，1.41(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.11-1.17(m，2H)，0.87-0.94(m，2H).LC-MS：m/z 444.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(4-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物241).
1H NMR(氯仿-d)δ7.17(s，2H)，7.16(d，J＝1.8Hz，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.03-4.22(m，3H)，3.79(br.s.，0.5H)，3.74(t，J＝6.3Hz，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.16-3.25(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，2.64-2.79(m，1H)，2.51-2.63(m，1H)，2.18(s，3H)，1.56-1.63(m，1H)，1.41(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.03-1.09(m，2H)，0.79-0.84(m，2H).LC-MS：m/z 437.2(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-m-甲苯基烟碱甲腈(化合物243).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.36(t，J＝7.5Hz，1H)，7.22(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97-7.04(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.24(br.s.，0.5H)，4.03-4.19(m，2H)，3.76(s，0.5H)，3.75(s，2H)，3.55-3.64(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.26(m，1H)，2.93-3.08(m，1H)，2.68-2.80(m，1H)，2.61(d，J＝11.0Hz，1H)，2.42(s，3H)，2.20(s，3H)，1.62-1.71(m，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.34(d，J＝6.0Hz，1.5H)，1.01-1.11(m，2H)，0.80-0.85(m，2H).LC-MS：m/z433.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物251).
1H NMR(氯仿-d)δ7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.3，2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.96-4.21(m，3H)，3.83(s，3H)，3.71-3.77(m，2H)，3.52-3.63(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.25(m，1H)，2.89-3.04(m，1H)，2.63-2.79(m，1H)，2.59(br.s.，1H)，2.16-2.29(m，3H)，1.63-1.72(m，1H)，1.41(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.29-1.33(m，1.5H)，1.06(d，J＝7.3Hz，2H)，0.78-0.84(m，2H).LC-MS：m/z 449.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(4-(三氟甲氧基)-苯基)烟碱甲腈(化合物255).
1H NMR(氯仿-d)δ7.31-7.36(m，J＝8.0Hz，2H)，7.23-7.28(m，J＝8.3Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.01-4.22(m，2.5H)，3.69-3.85(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.36-3.43(m，3H)，3.12-3.28(m，1.5H)，2.94-3.12(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.16-2.22(m，3H)，1.54-1.65(m，1H)，1.39-1.46(m，1.5H)，1.32(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.03-1.12(m，2H)，0.80-0.89(m，2H).LC-MS：m/z 503.3(M+H)+.
6-环丙基-5-(2，4-二氟苯基)-2-((R)-4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-烟碱甲腈(化合物256).
1H NMR(氯仿-d)δ7.16-7.25(m，1H)，6.93-7.07(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.03-4.30(m，2.5H)，3.71-3.86(m，2.5H)，3.51-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.12-3.30(m，1.5H)，2.95-3.11(m，1H)，2.73(td，J＝15.3，7.3Hz，1H)，2.54-2.64(m，1H)，2.18-2.25(m，3H)，1.53-1.61(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.32(t，J＝5.8Hz，1.5H)，1.03-1.17(m，2H)，0.82-0.93(m，2H).LC-MS：m/z 455.4(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-氟苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物257).
1H NMR(氯仿-d)δ7.41-7.51(m，1H)，7.12(td，J＝8.5，2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝7.5Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，1H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.04-4.22(m，2.5H)，3.72-3.84(m，2.5H)，3.53-3.67(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.12-3.29(m，1.5H)，2.93-3.11(m，1H)，2.66-2.83(m，1H)，2.61(d，J＝6.3Hz，1H)，2.16-2.25(m，3H)，1.57-1.64(m，1H)，1.43(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.08(t，J＝4.6Hz，2H)，0.80-0.91(m，2H).LC-MS：m/z 437.4(M+H)+.
(R)-6-环丙基-5-(3-氟-4-甲基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物258).
1H NMR(氯仿-d)δ7.23-7.33(m，2H)，6.89(s，1H)，6.87(d，J＝3.5Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.23(br.s.，1H)，4.01-4.21(m，1.5H)，3.70-3.84(m，2.5H)，3.50-3.66(m，0.5H)，3.39(s，3H)，3.10-3.28(m，1.5H)，2.92-3.09(m，1H)，2.65-2.81(m，1H)，2.53-2.64(m，1H)，2.32-2.39(m，3H)，2.20(s，3H)，1.60-1.70(m，1H)，1.39-1.47(m，1.5H)，1.30-1.35(m，1.5H)，1.07(t，J＝4.6Hz，2H)，0.83(dt，J＝7.5，3.5Hz，2H).LC-MS：m/z 451.4(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(萘-2-基)烟碱甲腈(化合物259).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.91-7.95(m，1H)，7.88(dd，J＝6.1，3.4Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.53-7.59(m，2H)，7.34(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.57(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.05-4.32(m，3H)，3.83(br.s.，0.5H)，3.77(t，J＝6.3Hz，2H)，3.56-3.67(m，0.5H)，3.41(s，3H)，3.17-3.29(m，1H)，2.96-3.12(m，1H)，2.67-2.83(m，1H)，2.55-2.65(m，1H)，2.23(s，3H)，1.63-1.71(m，1H)，1.45(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.35(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.05-1.14(m，2H)，0.77-0.83(m，2H).LC-MS：m/z 469.4(M+H)+.
(R)-2-环丙基-6-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-3，4′-二吡啶-5-腈(化合物260).
1H NMR(DMSO-d6)δ8.87(br.s.，2H)，7.86(br.s.，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.71(s，0.5H)，4.31-4.35(s，3H)，3.82(br.s.，0.5H)，3.71-3.79(m，2H)，3.58(br.s.，0.5H)，3.40(s，3H)，3.21(br.s.，1H)，3.14(br.s.，1H)，2.68(br.s.，1H)，2.61(br.s.，1H)，2.04(br.s.，1H)，1.45(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.35(d，J＝5.5Hz，1.5H)，1.05-1.14(m，2H)，0.77-0.83(m，2H).LC-MS：m/z 420.5(M+H)+.
(R)-5-(苯并[d][1，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物261).
1H NMR(DMSO-d6)δ6.91(d，J＝8.0Hz，1H)，6.62-6.71(m，2H)，6.03-6.10(m，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.03-4.24(m，3H)，3.80(br.s.，0.5H)，3.76(t，J＝6.1Hz，2H)，3.59(t，J＝11.7Hz，0.5H)，3.39(s，3H)，3.18-3.25(m，1H)，2.92-3.08(m，1H)，2.65-2.80(m，1H)，2.54-2.65(m，1H)，2.22(s，3H)，1.68-1.77(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.33(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.06(t，J＝5.3Hz，2H)，0.84(t，J＝6.1Hz，2H)
LC-MS：m/z 463.3(M+H)+.
(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基-5-(噻吩-3-基)烟碱甲腈(化合物262).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.47(dd，J＝5.0，3.0Hz，1H)，7.17(dd，J＝2.8，1.3Hz，1H)，7.00(dd，J＝5.0，1.3Hz，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝10.8Hz，0.5H)，3.98-4.27(m，3H)，3.75(q，J＝6.0Hz，2.5H)，3.53-3.63(m，0.5H)，3.40(s，3H)，3.11-3.25(m，1H)，2.94-3.06(m，1H)，2.69-2.81(m，1H)，2.67(d，J＝7.3Hz，1H)，2.25(s，3H)，1.71-1.78(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.06-1.08(m，2H)，0.83-0.88(m，2H).LC-MS：m/z 425.3(M+H)+.
实施例5(R)-5-苄基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物239)的制备。使在1mL的干燥THF中的来自实施例1的溴化物7(20mg，0.049mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(4mg，0.005mmol)的混合物在室温下在氮气气氛搅拌5min。然后通过转移针加入苄基溴化锌(2mL的在THF中的0.5M溶液，0.098mmol)。然后将所得反应混合物回流4h，之后挥发物减压蒸发。将黑色固体施加到快速硅胶柱的顶部，其用CH2Cl2然后用8∶1CH2Cl2-EtOAc洗脱，以获得5.1mg的化合物239的红色固体。MS(ES)M+H预测值421.3，测得值421.2.1H NMR(氯仿-d)δ7.43(s，1H)，7.28-7.36(m，2H)，7.19-7.25(m，1H)，7.08(d，J＝7.0Hz，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.16-4.36(m，3H)，3.91(s，2H)，3.79(br.s.，0.5H)，3.73(t，J＝6.5Hz，2H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.22-3.30(m，1H)，3.12-3.21(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.38(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.28-1.32(m，1.5H)，1.12(d，J＝6.5Hz，6H).
下面列出的式II的其他化合物(其中R1b是烷基，-CH2-芳基或-CH2-杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基)使用中间体7(路线1)，17(路线2)或28(路线3)中的任一种作为起始材料类似地制备。
(R)-5-苄基-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-甲基烟碱甲腈(化合物245).
1H NMR(氯仿-d)δ7.29-7.35(m，2H)，7.24(d，J＝7.5Hz，1H)，7.09(d，J＝7.3Hz，2H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.54(d，J＝14.1Hz，0.5H)，4.22(br.s.，0.5H)，4.16(s，2H)，4.09(d，J＝15.6Hz，1.5H)，3.97-4.05(m，1H)，3.69-3.82(m，2H)，3.53-3.63(m，1H)，3.36-3.42(m，3H)，3.15(t，J＝13.9Hz，1H)，2.90-3.05(m，1H)，2.66-2.81(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.40(s，3H)，2.04(dd，J＝8.0，4.8Hz，1H)，1.42(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.35(br.s.，1.5H)，1.07-1.15(m，2H)，0.90-0.92(m，2H).LC-MS：m/z 433.3(M+H)+.
实施例6(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)烟碱甲腈(化合物238)的制备。通过下列方式制备(R)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(甲基(2-(甲基氨基)乙基)氨基)烟碱甲腈(化合物238)：在橡胶垫片封端的5mL微波试管中混合溴化物7(30mg，0.074mmol)，CuI(0.7mg，0.004mmol)，K2CO3(20mg，0.147mmol)和N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(3.25mg，0.035mmol)。将试管置于真空下，并且重填氮气三次。将哌啶(19mg，0.22mmol)和DMSO(1mL)加入试管，并且将橡胶垫片快速用微波试管帽代替。将反应在油浴中在120℃下加热过夜，之后使其冷却，用EtOAc稀释，通过Celite垫过滤。在旋转蒸发仪上除去EtOAc。通过制备TLC(DCM∶MeOH/10∶1)分离获得10mg的量的化合物238。MS(ES)M+H预测值417.3，测得值417.5.1H NMR(氯仿-d)δ7.56(s，1H)，4.91(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.02-4.31(m，3H)，3.67-3.83(m，3H)，3.47-3.64(m，2H)，3.34-3.41(m，3H)，3.16-3.30(m，1H)，2.93-3.13(m，4H)，2.74-2.84(m，2H)，2.61(s，3H)，2.53(s，3H)，1.39(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.30-1.34(m，1.5H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H).
实施例7(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈的制备，(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈根据路线4制备。
路线4：
Figure BSA00000525011200851
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈(30).向(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(7；747mg，1.8mmol)在DMF(8mL)的溶液中加入4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2二氧杂环戊硼烷)(563mg，2.2mmol)和KOAc(538mg，5.5mmol)。将所得混合物在室温下搅拌5min，之后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(45mg，0.03mmol)。在用氮气冲洗后，将反应混合物在85℃加热18小时。LC-MS分析指示起始材料仍存在，将温度升至120℃并且搅拌过夜。在冷却后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。柱层析法(25％EtOAc/石油醚)得到334mg的30的白色固体。MS(ES)M+H预测值457.3，测得值457.4.1H NMR(氯仿-d)δ8.16(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.52(d，J＝12.3Hz，0.5H)，4.19-4.39(m，3H)，3.76-3.85(m，0.5H)，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.50-3.61(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，3.02-3.20(m，1H)，2.63-2.80(m，1H)，2.51-2.61(m，1H)，1.45(d，J＝7.0Hz，1.5H)，1.35(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.34(s，12H)，1.19-1.21(dd，J＝6.8，2.0Hz，3H)，1.23-1.25(d，J＝6.8Hz，3H).
(R)-5-叠氮基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(31).在搅拌的同时，向上述硼酸酯30(10mg，0.022mmol)和Cu(OAc)2.H2O(0.5mg，0.0025mmol)在MeOH(0.2mL)的溶液中缓慢加入NaN3(2.4mg，0.037mmol)。在加入后，将反应混合物加热至50℃并搅拌过夜。在冷却后用水稀释，将反应混合物用二氯甲烷萃取。然后将有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。柱层析法(25％乙酸乙酯/石油醚)得到3.7mg的31的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值372.2，测得值372.3.
(R)-5-氨基-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(32).向上述叠氮化物31(10mg，0.027mmol)在1mL的MeOH的溶液中加入10％Pd/C(0.5mg)。将所得混合物用氢气清除，在氢气气氛中在室温下搅拌1h。在LC-MS分析显示形成期望的产物后，将反应混合物过滤，滤液真空浓缩。柱层析法(25％EtOAc/石油醚)得到9mg的32的粉红色固体。MS(ES)M+H预测值346.2，测得值346.1.1H NMR(氯仿-d)δ7.25(s，1H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.20(br.s.，1H)，3.95-4.07(m，1H)，3.93(br.s.，1H)，3.75(br.s.，0.5H)，，3.73(t，J＝6.4Hz，2H)，3.52-3.63(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.02-3.21(m，2H)，2.88-3.02(m，1H)，2.62-2.78(m，1H)，2.59(t，J＝5.8Hz，1H)，1.41(d，J＝5.8Hz，1.5H)，1.31-1.32(m，1.5H)，1.26(s，6H).
实施例8(R)-5-(苄基氧基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物254)的制备。根据下列通用路线5制备化合物254：
路线5：
Figure BSA00000525011200871
其中Rc是-CH2-芳基或-CH2-杂芳基。
步骤K-1：(R)-5-羟基-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈.在室温下向来自实施例7的硼酸酯30(30mg，0.066mmol)在15mL的THF的溶液中加入aq.NaOH溶液(2.86g，0.07mmol)。在搅拌5min后，加入30％of H2O2(2.43mg，0.07mmol)的溶液。使反应混合物在室温下另外搅拌30min，之后使其调节至中性pH并真空浓缩。柱层析法(50％EtOAc/石油醚)得到21mg的33。MS(ES)M+H预测值347.2，测得值347.3.1H NMR(甲醇-d4)δ7.26(s，1H)，4.82(br.s.，0.5H)，4.47(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.39(br.s.，0.5H)，3.95(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.79-3.92(m，2H)，3.55-3.74(m，3H)，3.36(s，3H)，3.10-3.23(m，1H)，2.95-3.10(m，1H)，2.81-2.93(m，1H)，2.71-2.81(m，1H)，2.59-2.69(m，1H)，1.45(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.36(br.s.，1.5H)，1.23(d，J＝6.8Hz，6H).
步骤K-2：(R)-5-(苄基氧基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物254).在0℃向(R)-5-羟基-6-异丙基-2-(3-异丙基-4-(3-甲氧基丙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(33；15mg，0.043mmol)在1mL的THF的溶液中加入60％NaH(2.1mg，0.052mmol)。在室温下搅拌30min后，然后加入苄基溴(8.9mg，0.052mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30min，然后在室温搅拌过夜。在反应混合物浓缩后，粗产物的制备TLC分离(50％乙酸乙酯/石油醚)得到6.5mg的化合物254的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值437.3，测得值437.4.1H NMR(氯仿-d)δ7.33-7.43(m，5H)，7.23(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(br.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，4.02-4.09(m，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.65-3.85(m，3H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.42-3.51(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).
通过下列方式根据路线5类似地制备下面列出的式II的其他化合物其中R1b是-O-CH2-芳基或-O-CH2-杂芳基；并且R2是异丙基或环丙基：使用实施例7中阐述的类似的方法，使用从中间体7(路线1)，17(路线2)或28(路线3)中的任一者制备的可替换的硼酸酯来代替(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)烟碱甲腈30，从而制备30。
(R)-5-(苄基氧基)-6-环丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物254).
1H NMR(氯仿-d)δ7.33-7.43(m，5H)，7.23(s，1H)，5.02(s，2H)，4.90(b r.s.，0.5H)，4.53(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.21(br.s.，0.5H)，4.02-4.09(m，1H)，3.90-4.02(m，1H)，3.65-3.85(m，3H)，3.51-3.61(m，0.5H)，3.42-3.51(m，1H)，3.37(s，3H)，3.09-3.23(m，1H)，2.91-3.07(m，1H)，2.63-2.78(m，1H)，2.51-2.62(m，1H)，1.40(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.20(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 437.4(M+H)+.
实施例9(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物164)的制备。根据下列通用路线6制备化合物164(45，其中m是1；R3是3-甲基；并且R8是2-甲基呋喃-3基)
路线6：
Figure BSA00000525011200891
步骤R：1-(二甲基氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮(41).向3-甲基-1-苯基丁-2-酮(40；3.38g，20mmol)在40mL的无水DMF的溶液中加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(5.958g，50mmol)。将所得混合物在100℃搅拌过夜。在除去DMF和过量的乙缩醛后，获得4.3g的41的粗产物，并且在随后反应中使用而无需进一步纯化。MS(ES)M+H预测值218.2，测得值218.0.
步骤S：2-羟基-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(42).向含有960mg的氢化钠(22mmol，60％分散在矿物油中)的20mL的无水DMF溶液中滴加粗1-(二甲基氨基)-4-甲基-2-苯基戊-1-烯-3-酮(41；4.3g，20mmol DMF溶液)，氰基乙酰胺(1.72g，20mmol)和2mL的MeOH在35mL的DMF中的溶液。在加入完成后，将所得混合物在80℃搅拌过夜。在减压下除去DMF后，将残渣重新溶解于二氯甲烷，并用水和盐水进行洗涤。然后有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱层析法(1∶10乙酸乙酯/石油醚)得到3.84g的42的白色固体。MS(ES)M+H预测值239.1，测得值239.0.1H NMR(DMSO-d6)δ8.03(s，1H)，7.43-7.50(m，2H)，7.37-7.43(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.29(s，1H)，2.85-2.97(m，1H)，1.21(s，3H)，1.20(s，3H).
步骤T：2-氯-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(43).将2-羟基-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(42；2.3g，10mmol)，5mL的三氯氧磷和一滴DMF的混合物回流加热过夜，直到LC-MS指示完全转化成产物。在减压下蒸发过量的三氯氧磷后，将残渣重新溶解于二氯甲烷，并且使用satd.aq.NaHCO3仔细中和，随后用1NHCl和盐水洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱层析法(1∶5乙酸乙酯/石油醚)得到2.4g的43的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值257.1，测得值257.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.76-7.82(m，1H)，7.43-7.54(m，3H)，7.28(br.s.，1H)，7.22-7.26(m，1H)，3.20(spt，J＝6.7Hz，1H)，1.22(s，3H)，1.20(s，3H).
步骤U：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(44).使混悬在2mL的乙腈中的上述氯化物43(192.5mg，0.75mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(187.8mg，1.875mmol)和三乙胺(0.261mL，1.875mmol)的混合物在175℃经历微波反应45min。在反应混合物真空浓缩后，将残渣通过快速柱层析法纯化，以得到184mg的44的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值321.2，测得值321.1.1H NMR(氯仿-d)δ7.56-7.66(m，1H)，7.34-7.51(m，3H)，7.19-7.28(m，2H)，4.31-4.59(m，2H)，3.11-3.27(m，3H)，3.01-3.11(m，2H)，2.84(dd，J＝12.8，10.3Hz，1H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)，1.15(dd，J＝6.7，1.1Hz，6H).
步骤V：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物164).在5-mL的棕色玻璃瓶中加入(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-5-苯基-烟碱甲腈(50mg，0.156mmol)，2-甲基呋喃-3-羧酸(39mg，0.312mmol)，EDCI(60mg，0.312mmol)，HOBt(42mg，0.312mmol)，三乙胺(40mg，0.312mmol)和2mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用satd.NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(EtOAc∶石油醚/100∶20)纯化以得到28mg的标题化合物的白色固体。MS(ES)M+H预测值429.2，测得值429.1.1H NMR(甲醇-d4)δ7.59-7.67(m，1H)，7.37-7.50(m，3H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.28(m，2H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，4.70(br.s.，1H)，4.29-4.50(m，2H)，4.23(br.s.，1H)，3.49(br.s.，1H)，3.33(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.08-3.23(m，2H)，2.40-2.47(m，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.16(dd，J＝6.8，2.8Hz，6H).
下面列出的式II的其他化合物(其中R1a是氢；R1b是任选地取代的苯基)根据路线6通过代替下列中的一种或多种而类似地制备：(1)使用可替换的苯基酮代替甲基-1-苯基丁-2-酮(40)作为起始材料；(2)在步骤U中使用可替换的哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪；和(3)在步骤V中使用可替换的酸来代替2-甲基呋喃-3-羧酸。
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物109).
1H NMR(氯仿-d)δ7.65(s，1H)，7.53-7.58(m，1H)，7.38-7.49(m，3H)，7.24-7.28(m，2H)，7.10(d，J＝3.3Hz，1H)，6.54(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.89(dd，J＝6.4，3.6Hz，4H)，3.17(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 401.1(M+H)+.
2-(4-呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物119).
1H NMR(氯仿-d)δ7.62-7.69(m，1H)，7.54(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40-7.47(m，3H)，7.23-7.28(m，2H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.93(br.s.，1H)，4.54(d，J＝12.8Hz，1H)，4.45(d，J＝12.3Hz，1H)，4.37(d，J＝13.3Hz，1H)，3.58(br.s.，1H)，3.44(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.27(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.16(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.7，1.9Hz，6H).LC-MS：m/z 414.9(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物120).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.64(s，1H)，7.40-7.51(m，4H)，7.24-7.28(m，2H)，6.61(d，J＝1.3Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.33-4.52(m，3H)，3.51(s，1H)，3.35(dd，J＝13.2，3.1Hz，1H)，3.12-3.22(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.5，2.0Hz，6H).LC-MS：m/z 414.9(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物124).
1H NMR(氯仿-d)δ7.76-7.81(m，1H)，7.65(s，1H)，7.36-7.51(m，4H)，7.23-7.28(m，2H)，6.62(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，3.91(br.s.，4H)，3.84(br.s.，4H)，3.17(dt，J＝13.4，6.6Hz，1H)，1.17(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 401.1(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物125).
1H NMR(氯仿-d)δ8.97(b r.s.，1H)，7.74-7.81(m，1H)，7.64(s，1H)，7.53(br.s.，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.28-7.31(m，1H)，7.24-7.28(m，3H)，3.94(br.s.，4H)，3.85(br.s.，4H)，3.16(dt，J＝13.2，6.6Hz，1H)，1.17(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 450.2(M+H)+.
6-异丙基-5-苯基-2-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物126).
1H NMR(氯仿-d)δ7.62(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，7.38-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.25(d，J＝1.5Hz，1H)，7.24(s，1H)，3.84-3.89(m，2H)，3.83(s，2H)，3.73-3.78(m，2H)，3.64-3.68(m，2H)，3.58-3.63(m，2H)，3.15(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 425.1(M+H)+.
6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物139).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.37-7.51(m，4H)，7.33-7.37(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)，4.62(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.19-4.35(m，2H)，3.81(br.s.，1H)，3.76(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.49(t，J＝12.0Hz，0.5H)，2.91-3.29(m，3H)，1.31(br.s.，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
2-((3S，5R)-3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物140).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61-7.64(m，1H)，7.41-7.48(m，3H)，7.38-7.41(m，1H)，7.37(s，1H)，7.34-7.36(m，1H)，7.32(s，1H)，7.30(s，1H)，7.27(d，J＝1.8Hz，1H)，7.23-7.26(m，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.46(br.s.，2H)，4.20(br.s.，1H)，3.82(s，2H)，3.12-3.22(m，2H)，3.11(br.s.，1H)，1.43(d，J＝7.0Hz，6H)，1.16(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 453.1(M+H)+.
2-((3S，5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物141).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.47-7.49(m，1H)，7.45-7.47(m，1H)，7.44(s，1H)，7.40-7.43(m，1H)，7.24-7.28(m，2H)，6.65(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.71(br.s.，2H)，4.47(s，1H)，4.50(s，1H)，3.27(dd，J＝12.9，4.1Hz，2H)，3.18(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.55(d，J＝7.0Hz，6H)，1.18(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 429.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物143).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.39-7.47(m，3H)，7.34-7.39(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.22-7.28(m，3H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J＝13.8Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.0Hz，0.5H)，4.15-4.35(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.72-3.79(m，0.5H)，3.49(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.29(d，J＝10.0Hz，0.5H)，3.04-3.21(m，2.5H)，2.88-3.01(m，0.5H)，1.27-1.34(m，3H)，1.15(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物144).
1H NMR(氯仿-d)δ7.74-7.80(m，1H)，7.64(s，1H)，7.36-7.52(m，4H)，7.27(dd，J＝7.9，6.4Hz，2H)，6.59-6.64(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.20-4.50(m，3H)，3.51(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，3.06-3.24(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.5，2.0Hz，6H).LC-MS：m/z 415.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物145).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(s，1H)，7.29-7.47(m，7H)，7.22-7.28(m，3H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J＝13.6Hz，0.5H)，4.42(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.15-4.37(m，2H)，3.80-3.85(m，2H)，3.76(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.49(t，J＝11.2Hz，0.5H)，3.25-3.37(m，0.5H)，3.02-3.23(m，2.5H)，2.88-3.01(m，0.5H)，1.26-1.35(m，3H)，1.15(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物150).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(dd，J＝1.5，1.0Hz，1H)，7.63-7.66(m，1H)，7.38-7.50(m，4H)，7.23-7.28(m，2H)，6.61(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.30-4.51(m，3H)，3.52(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.06-3.24(m，2H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.17(dd，J＝6.8，2.0Hz，6H).LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物153).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59-7.74(m，1H)，7.56(s，1H)，7.33-7.50(m，8H)，7.29(d，J＝7.3Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，6.54(br.s.，1H)，5.74(br.s.，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.51(br.s.，1H)，4.33(d，J＝9.5Hz，1H)，3.95(d，J＝11.5Hz，1H)，3.58(br.s.，2H)，3.12(spt，J＝6.6Hz，1H)，1.08-1.18(m，6H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物159).
1H NMR(氯仿-d)δ7.72(br.s.，1H)，7.48-7.60(m，5H)，7.46(br.s.，3H)，7.40(br.s.，2H)，7.27(br.s.，1H)，7.20(d，J＝6.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.59(s，1H)，5.14-5.37(m，1H)，4.25(br.s.，2H)，3.87(br.s.，3H)，3.64(br.s.，1H)，2.81-2.95(m，1H)，1.16(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(d，J＝6.3Hz，3H).LC-MS：m/z 477.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-苯基烟碱甲腈(化合物165).
1H NMR(甲醇-d4)δ7.62(s，1H)，7.35-7.57(m，3H)，7.21-7.28(m，3H)，6.87-7.11(m，2H)，4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，4.29-4.37(m，2H)，3.98(s，2H)，3.59(t，J＝11.4Hz，1H)，3.04-3.27(m，4H)，1.36(dd，J＝15.2，5.9Hz，3H)，1.16(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 445.0(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物166).
1H NMR(氯仿-d)δ7.54-7.56(m，2H)，7.52(br.s.，3H)，7.43(br.s.，2H)，7.24-7.30(m，3H)，7.20(d，J＝7.3Hz，1H)，7.08(d，J＝3.3Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.31-5.37(br.s.，1H)，4.40(br.s.，1H)，4.32(br.s.，1H)，3.85-4.03(m，2H)，3.79(d，J＝13.1Hz，1H)，3.68(d，J＝4.8Hz，1H)，2.87(dt，J＝13.4，6.8Hz，1H)，1.15(d，J＝6.8Hz，3H)，1.06(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 477.2(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物168).
1H NMR(氯仿-d)δ9.09(br.s.，1H)，7.76(br.s.，1H)，7.51(s，2H)，7.55(s，3H)，7.39(br.s.，3H)，7.29(s，2H)，7.33(s，1H)，7.24(br.s.，3H)，6.77(br.s.，1H)，5.29(br.s.，1H)，4.30(d，J＝11.5Hz，1H)，4.18(br.s.，1H)，3.93(br.s.，3H)，3.64(br.s.，1H)，2.89(br.s.，1H)，1.16(d，J＝5.8Hz，3H)，1.07(d，J＝5.8Hz，3H).LC-MS：m/z 526.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物170).
1H NMR(氯仿-d)δ7.74(br.s.，1H)，7.61(s，1H)，7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，7.35-7.46(m，3H)，7.20-7.26(m，2H)，6.58(s，1H)，4.79(d，J＝12.8Hz，1H)，4.54-4.68(br.s.，1H)，4.45(br.s.，1H)，3.8-4.07(m，1H)，3.56-3.74(m，1H)，3.19(br.s.，1H)，3.06-3.18(m，3H)，1.52-1.59(m，3H)，1.40-1.48(m，3H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.13(d，J＝6.8Hz，3H).LC-MS：m/z 443.1(M+H)+.
(R)-2-(3-乙基-4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物171).
1H NMR(氯仿-d)δ7.74(s，1H)，7.58-7.65(m，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.20-7.26(m，2H)，6.58(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.41(d，J＝12.3Hz，1H)，4.23-4.31(br.s.，1H)，3.46-3.86(m，2H)，3.27(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，3.10-3.21(m，2H)，1.79-1.96(m，2H)，1.54(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.45(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.15(dd，J＝6.8，3.5Hz，6H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
(R)-2-(3-乙基-4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物172).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59-7.64(m，1H)，7.51(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.36-7.46(m，3H)，7.21-7.26(m，2H)，7.02-7.10(m，1H)，6.51(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.38-4.60(m，3H)，3.50(br.s.，1H)，3.35(dd，J＝13.3，3.5Hz，1H)，3.22(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.08-3.18(m，1H)，1.90-2.06(m，1H)，1.83(dquin，J＝14.2，7.2Hz，1H)，1.15(dd，J＝6.7，3.1Hz，6H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
(R)-2-(3-乙基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物173)。
1H NMR(氯仿-d)δ7.58-7.66(m，1H)，7.35-7.47(m，3H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.21-7.26(m，2H)，6.32-6.41(m，1H)，4.59-4.80(m，1H)，4.50(d，J＝13.1Hz，1H)，4.42(br.s.，1H)，3.91-3.97(br.s.，1H)，3.45-3.65(m，1H)，3.27(dd，J＝13.1，3.3Hz，1H)，3.05-3.19(m，2H)，2.41(s，3H)，1.86-1.95(m，1H)，1.79(dt，J＝14.1，7.0Hz，1H)，1.15(dd，J＝6.8，2.0Hz，6H)，0.87-0.99(m，3H).LC-MS：m/z 443.1(M+H)+.
(R)-2-(3-乙基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-苯基烟碱甲腈(化合物174).
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.35-7.49(m，3H)，7.17-7.25(m，3H)，6.92-6.99(m，2H)，4.75(br.s.，0.5H)，4.59-4.71(m，0.5H)，4.30-4.50(m，2H)，3.79-4.07(m，3H)，3.46-3.56(m，0.5H)，3.17-3.30(m，0.5H)，2.97-3.17(m，3H)，1.78-1.89(m，1H)，1.69-1.78(m，1H)，1.10-1.16(m，6H)，0.90-0.97(m，3H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟碱甲腈(化合物117).化合物117使用1，2-二苯基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.87(s，1H)，7.53(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.37-7.44(m，2H)，7.27-7.35(m，6H)，7.12-7.19(m，2H)，7.06-7.12(m，1H)，6.53(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.53(t，J＝11.7Hz，2H)，4.36-4.46(m，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.44-3.54(m，1H)，3.26-3.37(m，1H)，1.52(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 448.9(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟碱甲腈(化合物118).化合物118使用1，2-二苯基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.88(s，1H)，7.77(s，1H)，7.48(s，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27-7.33(m，6H)，7.13-7.16(m，2H)，6.61(s，1H)，4.71-4.79(br.s.，1H)，4.47-4.50(s，1H)，4.38(s，1H)，4.41(s，1H)，3.48-3.64(m，1H)，3.38-3.42(m，1H)，3.21(td，J＝12.4，3.0Hz，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 448.9(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟碱甲腈(化合物122).化合物122使用1，2-二苯基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.88(s，1H)，7.78(s，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.37-7.42(m，2H)，7.27-7.35(m，6H)，7.15(dd，J＝6.5，3.0Hz，2H)，6.62(s，1H)，3.92(br.s.，4H)，3.89(br.s.，4H).LC-MS：m/z 435.1(M+H)+.
5，6-二苯基-2-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物123).化合物123使用1，2-二苯乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.85(s，1H)，7.34-7.39(m，4H)，7.28-7.33(m，8H)，7.22-7.26(m，1H)，7.13(dd，J＝6.5，3.0Hz，2H)，3.85-3.91(m，2H)，3.79-3.84(m，4H)，3.66(s，4H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
(R)-5-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物161).化合物161使用1-(3-氟苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.73-7.79(m，1H)，7.61(s，1H)，7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，7.35-7.44(m，1H)，7.06-7.13(m，1H)，7.00-7.04(m，1H)，6.96(dt，J＝9.3，2.1Hz，1H)，6.54-6.63(m，1H)，4.61-4.90(m，1H)，4.41(s，0.5H)，4.44(s，0.5H)，4.19-4.39(m，2H)，3.42-3.49(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝13.2，3.1Hz，1H)，3.14-3.23(m，1H)，3.06-3.14(m，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(dd，J＝6.8，1.8Hz，6H).LC-MS：m/z 433.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物175).化合物175使用1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.56(s，1H)，7.46(t，J＝1.5Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.06-7.12(m，1H)，7.01(t，J＝7.3Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.55-6.62(m，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.18-4.46(m，3H)，3.77(s，3H)，3.49(br.s.，1H)，3.31(dd，J＝13.2，3.1Hz，1H)，3.14(td，J＝12.5，3.0Hz，1H)，2.86(quin，J＝6.7Hz，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.15(br.s.，3H)，1.04(br.s.，3H).LC-MS：m/z 445.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物176).化合物176使用1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.56(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.07-7.13(m，1H)，7.03-7.06(m，1H)，6.99-7.02(m，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.51(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.51(d，J＝13.6Hz，1H)，4.41(d，J＝13.8Hz，1H)，4.34(d，J＝13.3Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.57(d，J＝10.5Hz，1H)，3.39(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.23(td，J＝12.4，3.1Hz，1H)，2.86(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.49(d，J＝6.5Hz，3H)，1.16(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H).LC-MS：m/z 445.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物177).化合物177使用1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.54(s，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.05-7.11(m，1H)，6.98-7.04(m，1H)，6.89-6.98(m，3H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝12.8Hz，0.2H)，4.17-4.46(m，3H)，3.91-4.04(m，2H)，3.76(s，3H)，3.56(t，J＝11.2Hz，0.5H)，3.27(d，J＝12.8Hz，0.5H)，3.13-3.23(m，1H)，2.98-3.11(m，1H)，2.85(dt，J＝13.3，6.7Hz，1H)，1.33-1.39(m，3H)，1.15(br.s.，3H)，1.04(br.s.，3H).LC-MS：m/z 475.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物178).化合物178使用1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.52-7.59(m，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.29(d，J＝1.8Hz，1H)，7.08(dd，J＝7.3，1.8Hz，1H)，7.01(t，J＝7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.29-4.43(m，2H)，4.00-4.29(m，1H)，3.77(s，3H)，3.46(br.s.，1H)，3.24-3.39(m，1H)，3.11(td，J＝12.5，3.0Hz，1H)，2.86(spt，J＝6.6Hz，1H)，2.41(s，3H)，1.43(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12-1.19(m，3H)，1.04(br.s.，3H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-p-甲苯基烟碱甲腈(化合物179).化合物179使用3-甲基-1-p-甲苯基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(s，1H)，7.60(s，1H)，7.44-7.49(m，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，6.55-6.62(m，1H)，4.74(br.s.，1H)，4.20-4.49(m，3H)，3.38-3.57(m，1H)，3.31(dd，J＝13.1，3.0Hz，1H)，3.07-3.22(m，2H)，2.37-2.46(m，3H)，1.45(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.20(m，6H).LC-MS：m/z429.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-5-p-甲苯基烟碱甲腈(化合物180).化合物180使用3-甲基-1-p-甲苯基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.24(d，J＝7.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.0Hz，2H)，7.05(d，J＝3.5Hz，1H)，6.46-6.55(m，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.51(d，J＝13.6Hz，1H)，4.42(d，J＝14.1Hz，1H)，4.33(dt，J＝13.3，2.0Hz，1H)，3.57(d，J＝10.3Hz，1H)，3.40(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.18-3.30(m，1H)，3.09-3.18(m，1H)，2.41(s，3H)，1.48(d，J＝6.8Hz，3H)，1.07-1.20(m，6H).LC-MS：m/z 429.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-(噻吩-2-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-5-p-甲苯基烟碱甲腈(化合物181).化合物181使用3-甲基-1-p-甲苯基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.58(s，1H)，7.20-7.25(m，3H)，7.12(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88-7.00(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.58(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.32-4.43(m，1H)，4.27(s，1H)，4.30(s，1H)，3.91-4.05(m，2H)，3.80(d，J＝13.6Hz，0.5H)，3.51-3.63(m，0.5H)，3.20-3.33(m，1H)，3.11-3.20(m，1H)，2.98-3.10(m，1H)，2.41(s，3H)，1.36(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.8Hz，1.5H)，1.13(d，J＝6.5Hz，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-甲基呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-5-p-甲苯基烟碱甲腈(化合物182).化合物182使用3-甲基-1-p-甲苯基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.60(s，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.24(d，J＝8.0Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，6.36-6.41(m，1H)，4.69(br.s.，1H)，4.38(d，J＝13.3Hz，1H)，4.33(d，J＝13.1Hz，1H)，4.23(d，J＝12.0Hz，1H)，3.46(br.s.，1H)，3.26-3.34(m，1H)，3.13-3.21(m，1H)，3.05-3.13(m，1H)，2.41(s，6H)，1.41(d，J＝6.8Hz，3H)，1.14(dd，J＝6.7，3.4Hz，6H).LC-MS：m/z 443.2(M+H)+.
(R)-6-异丙基-5-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物183).化合物183使用1-(2-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.55(s，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.05-7.12(m，1H)，6.99-7.05(m，1H)，6.96(d，J＝8.3Hz，1H)，4.93(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝13.1Hz，0.5H)，4.19-4.43(m，3H)，3.82(d，J＝7.5Hz，0.5H)，3.76(s，3H)，3.70-3.76(m，2H)，3.54-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.30(t，J＝13.3Hz，1H)，3.02-3.22(m，1H)，2.82-2.92(m，1H)，2.66-2.80(m，1H)，2.53-2.65(m，1H)，1.42(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.32(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.16(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H).LC-MS：m/z 437.1(M+H)+.
(S)-5-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物184).化合物184使用1-(2-乙氧基苯基)-3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.55(s，1H)，7.48-7.53(m，1H)，7.31-7.38(m，1H)，7.05-7.11(m，2H)，6.96-7.02(m，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.45-6.56(m，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.53(d，J＝11.3Hz，1H)，4.36(d，J＝13.3Hz，1H)，4.23-4.33(m，1H)，4.02(q，J＝6.8Hz，2H)，3.38-3.67(m，3H)，2.84-2.97(m，1H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.30(m，3H)，1.24-1.27(m，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5-p-甲苯基烟碱甲腈(化合物198).化合物198使用3-甲基-1-p-甲苯基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.59(s，1H)，7.23(d，J＝7.8Hz，2H)，7.12(d，J＝8.0Hz，2H)，4.92(br.s.，0.5H)，4.55(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.21-4.42(m，3H)，3.81(d，J＝13.8Hz，0.5H)，3.69-3.77(m，62H)，3.53-3.64(m，0.5H)，3.38(s，3H)，3.31(t，J＝12.3Hz，1H)，3.11-3.19(m，2H)，2.65-2.81(m，1H)，2.54-2.63(m，1H)，2.41(s，3H)，1.40(d，J＝6.3Hz，1.5H)，1.31(d，J＝6.5Hz，1.5H)，1.14(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 421.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-5，6-二苯基烟碱甲腈(化合物240).化合物240使用1，2-二苯基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.33-7.40(m，2H)，7.26-7.33(m，4H)，7.20-7.25(m，2H)，7.08-7.16(m，2H)，4.94(br.s.，0.5H)，4.56(d，J＝12.8Hz，0.5H)，4.38-4.49(m，1H)，4.23-4.38(m，2H)，3.77-3.90(m，1H)，3.74(t，J＝6.0Hz，2H)，3.54-3.64(m，0.5H)，3.37(s，3H)，3.34(d，J＝6.3Hz，0.5H)，3.19-3.26(m，1H)，3.06-3.19(m，1H)，2.66-2.78(m，1H)，2.55-2.63(m，1H)，1.39-1.46(m，1.5H)，1.33(d，J＝6.0Hz，1.5H).LC-MS：m/z 441.3(M+H)+.
实施例10(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物130)的制备。化合物130(55，其中m是1，R3是甲基；并且R8是呋喃-3-基)根据通用路线7来制备。
路线7.
Figure BSA00000525011201011
步骤W：2-羟基-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(52).向乙酸铵(31.46g，0.4mol)在200mL的EtOH的混悬液中连续加入3-甲基-2-丁酮(51；5.38mL，50mmol)，苯甲醛(50；5.21g，50mmol)和氰基乙酸乙酯(23；5.6mL，50mmol)。将所得混合物在回流温度搅拌3小时，随后在室温搅拌过夜。在LC-MS显示形成期望的产物后，将形成的析出物过滤并用EtOH(10mLx3次)和己烷(10mLx3次)洗涤。在空气干燥后，获得2.18g的52的白色固体。MS(ES)M+H预测值239.1，测得值239.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.61-7.70(m，2H)，7.51-7.58(m，3H)，6.33(s，1H)，3.06(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.42(d，J＝7.0Hz，6H).
步骤X：2-氯-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(53).将2-羟基-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈52；(0.702g，2.94mmol)，7mL的三氯氧磷和一滴DMF的混合物回流加热过夜，直到LC-MS指示完全转化成产物。在减压下蒸发过量的三氯氧磷后，将残渣重新溶解于二氯甲烷并使用satd.aq.NaHCO3仔细中和，随后用1NHCl和盐水洗涤。合并的有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。快速柱层析法(1∶5乙酸乙酯/石油醚)得到717mg的53的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值257.1，测得值257.0.1H NMR(氯仿-d)δ7.52-7.64(m，5H)，7.26(s，1H)，3.09-3.21(m，1H)，1.37(d，J＝7.0Hz，6H).
步骤Y：(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(54).使混悬在1.5mL的乙腈中的上述氯化物53(192.6mg，0.75mmol)，(R)-2-甲基哌嗪(150mg，1.5mmol)和三乙胺(0.21mL，1.5mmol)的混合物在175℃经历微波反应45min。在反应混合物真空浓缩后，将残渣通过快速柱层析法纯化以得到197mg的54的淡黄色油状物。MS(ES)M+H预测值321.2，测得值321.1.1H NMR(氯仿-d)δ7.54-7.60(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，6.71(s，1H)，4.21-4.35(m，2H)，3.03-3.18(m，4H)，2.99(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，2.78(dd，J＝12.7，10.2Hz，1H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H)，1.15-1.20(m，3H).
步骤Z：(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物130).在5-mL棕色玻璃瓶中加入(R)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基-烟碱甲腈(54；32mg，0.1mmol)，呋喃-3-羧酸(22.4mg，0.312mmol)，EDCI(38.2mg，0.2mmol)，HOBt(27mg，0.2mmol)，三乙胺(35μL，0.2mmol)和1.5mL的二氯甲烷。将所得反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物用1N HCl水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。合并的有机层用satd.NaHCO3和盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。粗产物通过制备TLC(EtOAc∶石油醚/20∶100)纯化以得到23mg的化合物130的浅黄色固体。MS(ES)M+H预测值415.2，测得值415.1.1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.48(t，J＝1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.60-6.62(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J＝13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.01(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).
下面列出的式II的其他化合物(其中R1a是任选地取代的苯基；并且R1b是氢)根据通用路线7通过代替下列中的一种或多种而类似地制备：(1)使用可替换的苯基酮代替3-甲基-2-丁酮(51)作为起始材料；(2)使用可替换的醛代替苯甲醛(50)作为起始材料；(3)在步骤Y中使用可替换的哌嗪代替(R)-2-甲基哌嗪；和(4)在步骤Z中使用可替换的酸来代替2-甲基呋喃-3-羧酸。另外，还通过通用路线7的相同方法来制备这样的化合物，其中R1a是异丙基；R1b是氢并且R2是苯基。
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物100).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.54-7.59(m，2H)，7.50-7.54(m，3H)，7.47(s，5H)，6.80(s，1H)，4.01(br.s.，2H)，3.74-3.89(m，3H)，3.66(br.s.，3H)，3.01(quin，J＝6.8Hz，1H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H).LC-MS：m/z 411.1(M+H)+.
2-((3S，5R)-4-苯甲酰基-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物101).
1H NMR(DMSO-d6)δ7.53-7.58(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.40-7.47(m，5H)，6.79(s，1H)，4.54(br.s.，2H)，4.24(s，1H)，4.27(s，1H)，3.28(dd，J＝13.1，4.3Hz，2H)，3.01(dt，J＝13.6，6.9Hz，1H)，1.52(d，J＝6.8Hz，6H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
2-((3S，5R)-4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物102).
1H NMR(氯仿-d)δ7.54-7.61(m，2H)，7.45-7.54(m，4H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，2H)，4.30(s，1H)，4.34(s，1H)，3.32(dd，J＝12.9，4.4Hz，2H)，3.01(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.60(d，J＝7.0Hz，6H)，1.31(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟碱甲腈(化合物103).化合物103使用异丁醛和苯乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.02-8.08(m，2H)，7.50-7.56(m，2H)，7.46-7.50(m，2H)，7.30(s，1H)，7.08(dd，J＝3.4，0.6Hz，1H)，6.53(dd，J＝3.3，1.8Hz，1H)，4.05(br.s.，4H)，3.79-3.85(m，4H)，3.40(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 400.8(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物104).化合物104使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.51-7.57(m，1H)，7.43-7.51(m，1H)，7.23-7.28(m，1H)，7.03-7.11(m，3H)，6.75(s，1H)，6.53(dd，J＝3.0，1.5Hz，1H)，4.02(br.s.，4H)，3.89(s，3H)，3.74-3.82(m，4H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 430.9(M+H)+.
2-(4-苯甲酰基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物105).化合物105使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.43-7.50(m，6H)，7.25(dd，J＝7.4，1.6Hz，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.02-7.06(m，1H)，6.75(s，1H)，3.99(br.s.，2H)，3.87(s，3H)，3.78(br.s.，2H)，3.64(br.s.，4H)，2.99(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.31(s，3H)，1.29(s，3H).LC-MS：m/z 440.8(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物106).化合物106使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ9.02(br.s.，1H)，7.73-7.80(m，1H)，7.41-7.51(m，3H)，7.21-7.28(m，3H)，7.01-7.11(m，2H)，6.75(s，1H)，3.94(br.s.，4H)，3.87(s，3H)，3.75(br.s.，4H)，3.02(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 480(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物107).
1H NMR(氯仿-d)δ7.55-7.60(m，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.06(dd，J＝3.5，0.8Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，4.29-4.36(m，1H)，4.23(dt，J＝13.1，2.1Hz，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.43(dd，J＝13.1，3.8Hz，1H)，3.26(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，3.00(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟碱甲腈(化合物108).化合物108使用苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ8.00-8.08(m，2H)，7.50-7.57(m，2H)，7.45-7.50(m，2H)，7.29(s，1H)，7.07(dd，J＝3.5，0.5Hz，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，4.54(d，J＝13.3Hz，1H)，4.34(dd，J＝12.5，2.3Hz，1H)，4.24(dt，J＝13.1，2.1Hz，1H)，3.65(br.s.，1H)，3.41-3.46(m，1H)，3.38-3.41(m，1H)，3.25(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，1.53(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物110).
1H NMR(氯仿-d)δ8.00-8.06(m，2H)，7.77(s，1H)，7.50(br.s.，1H)，7.48(d，J＝4.3Hz，3H)，7.30(s，1H)，6.61(s，1H)，4.78(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J＝13.1Hz，1H)，3.58(br.s.，1H)，3.40(quin，J＝6.9Hz，1H)，3.33(dd，J＝12.9，3.1Hz，1H)，3.17(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，1.50(d，J＝6.8Hz，3H)，1.38(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 415.0(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-异丙基-6-苯基烟碱甲腈(化合物111).化合物111使用苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.53-7.61(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.47(s，1H)，6.79(s，4H)，6.61(s，1H)，4.71-4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J＝13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝13.1，3.3Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29(d，J＝7.3Hz，6H).LC-MS：m/z 414.9(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物113).化合物113使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.25(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.02-7.13(m，2H)，6.76(s，1H)，6.59-6.66(m，1H)，3.90(br.s.，4H)，3.88(s，3H)，3.73(br.s.，4H)，3.00(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 431.0(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物114).化合物114使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.42-7.56(m，2H)，7.36(dq，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.17-7.27(m，2H)，7.09(dd，J＝3.4，0.9Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.83(dd，J＝6.3，4.0Hz，4H)，2.95-3.10(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 419.1(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物115).化合物115使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77-7.80(m，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.36(dt，J＝7.7，1.2Hz，1H)，7.17-7.28(m，2H)，6.77(s，1H)，6.62(dd，J＝1.9，0.6Hz，1H)，3.92(br.s.，4H)，3.77(br.s.，4H)，2.92-3.10(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 419.0(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物116).化合物116使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.75(d，J＝7.0Hz，1H)，7.40-7.63(m，3H)，7.36(d，J＝7.8Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，6.77(s，1H)，3.94(br.s.，4H)，3.79(br.s.，4H)，3.67(s，1H)，3.02-3.13(m，1H)，1.32(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 468.1(M+H)+.
6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物121).
1H NMR(氯仿-d)δ7.48-7.58(m，5H)，7.33-7.39(m，3H)，7.30(d，J＝1.5Hz，1H)，7.25-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.71(s，1H)，4.27(br.s.，1H)，4.09-4.20(m，2H)，3.80(br.s.，2H)，3.52(s，1H)，3.19-3.26(s，1H)，3.06-3.15(m，1H)，2.98(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.30(d，J＝4.5Hz，19H).LC-MS：m/z 439.2(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物127).化合物127使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.44-7.58(m，2H)，7.31-7.40(m，1H)，7.14-7.27(m，2H)，7.07(d，J＝3.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.53(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.92(br.s.，1H)，4.52(d，J＝13.6Hz，1H)，4.34(d，J＝10.5Hz，1H)，4.24(dt，J＝13.1，2.1Hz，1H)，3.62(br.s.，1H)，3.45(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，3.28(td，J＝12.4，3.4Hz，1H)，3.01(dt，J＝13.6，6.9Hz，1H)，1.44-1.54(m，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 433.0(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物128).化合物128使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.73-7.81(m，1H)，7.44-7.56(m，2H)，7.35(dt，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.12-7.27(m，2H)，6.75(s，1H)，6.61(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.77(br.s.，1H)，4.31(d，J＝12.0Hz，2H)，4.23(d，J＝13.1Hz，1H)，3.57(br.s.，1H)，3.36(d，J＝10.0Hz，1H)，3.19(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，3.01(dt，J＝13.5，6.9Hz，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 433.1(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物129).化合物129使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ8.85(s，1H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.40-7.54(m，3H)，7.35(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.28(m，4H)，6.74(s，1H)，4.84(br.s.，1H)，4.28(t，J＝15.3Hz，3H)，3.59(d，J＝11.8Hz，1H)，3.41(d，J＝11.0Hz，1H)，3.21(t，J＝10.8Hz，1H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.45(d，J＝6.5Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 482.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物130).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.55-7.58(m，2H)，7.50-7.53(m，3H)，7.48(t，J＝1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.60-6.62(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J＝13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，3.01(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
(R)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物131).
1H NMR(氯仿-d)δ7.52-7.57(m，2H)，7.47-7.52(m，3H)，7.29-7.41(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.28(d，J＝13.1Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.70-3.79(m，0.5H)，3.54(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.18-3.33(m，1H)，3.03-3.17(m，1H)，2.99(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.33(br.s.，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z439.1(M+H)+.
(S)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物132).
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.54-7.59(m，2H)，7.49-7.54(m，3H)，7.48(t，J＝1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.59-6.63(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.28(s，1H)，4.31(s，1H)，4.22(d，J＝13.3Hz，1H)，3.57(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.01(spt，J＝6.9Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 415.1(M+H)+.
(S)-6-异丙基-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物133).
1H NMR(氯仿-d)δ7.53-7.56(m，2H)，7.47-7.53(m，3H)，7.33-7.39(m，2H)，7.29-7.33(m，2H)，7.24-7.28(m，1H)，6.75(s，1H)，4.98(br.s.，0.5H)，4.62(d，J＝13.3Hz，0.5H)，4.28(d，J＝12.8Hz，1H)，4.08-4.20(m，2H)，3.81(br.s.，2H)，3.70-3.79(m，0.5H)，3.54(t，J＝11.3Hz，0.5H)，3.17-3.32(m，1H)，3.10(t，J＝12.7Hz，1H)，2.98(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.31-1.35(m，3H)，1.29(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 439.1(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物134).化合物134使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.77(s，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17-7.25(m，2H)，6.76(s，1H)，6.65(d，J＝1.0Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.31(d，J＝12.8Hz，2H)，3.50-3.69(m，1H)，3.27(dd，J＝13.2，4.4Hz，2H)，3.01(quin，J＝7.0Hz，1H)，1.56(d，J＝7.0Hz，6H)，1.32(s，3H)，1.30(s，3H).LC-MS：m/z447.1(M+H)+.
2-(3，5-二甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)-4-(3-氟苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物135).化合物135使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.43-7.55(m，1H)，7.12-7.40(m，8H)，6.74(s，1H)，4.90(br.s.，1H)，4.26(br.s.，3H)，3.82(s，2H)，3.14(br.s.，2H)，3.00(dt，J＝13.8，6.9Hz，1H)，1.44(d，J＝6.8Hz，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 471.1(M+H)+.
4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-2-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物136).化合物136使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.45-7.55(m，2H)，7.32-7.38(m，1H)，7.15-7.28(m，2H)，7.08(d，J＝3.5Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.90(br.s.，2H)，4.34(d，J＝13.1Hz，2H)，3.33(dd，J＝13.1，4.5Hz，2H)，2.93-3.08(m，1H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 447.0(M+H)+.
6-环己基-2-(4-(呋喃-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物137).化合物137使用苯甲醛和1-环己基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.46-7.61(m，6H)，7.08(dd，J＝3.4，0.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.53(dd，J＝3.4，1.9Hz，1H)，4.03(br.s.，4H)，3.76-3.86(m，4H)，2.66(tt，J＝11.6，3.3Hz，1H)，1.92-2.00(m，2H)，1.83-1.91(m，2H)，1.74-1.82(m，1H)，1.55(qd，J＝12.3，2.8Hz，2H)，1.41(qt，J＝12.6，3.1Hz，2H)，1.25-1.35(m，1H).LC-MS：m/z 441.0(M+H)+.
6-环己基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物138).化合物138使用苯甲醛和1-环己基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.43-7.61(m，6H)，6.77(s，1H)，6.61(s，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.29(d，J＝12.3Hz，2H)，4.20(d，J＝13.1Hz，1H)，3.56(br.s.，1H)，3.33(dd，J＝13.2，3.1Hz，1H)，3.16(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，2.56-2.72(m，1H)，1.95(d，J＝12.5Hz，2H)，1.87(d，J＝12.8Hz，2H)，1.78(d，J＝12.8Hz，1H)，1.49-1.60(m，2H)，1.46(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35-1.44(m，2H)，1.25-1.34(m，1H).LC-MS：m/z 455.1(M+H)+.
6-环己基-2-((3S，5R)-4-(呋喃-3-羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)-4-苯基烟碱甲腈(化合物142).化合物142使用苯甲醛和1-环己基乙酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(s，1H)，7.54-7.58(m，2H)，7.49-7.53(m，3H)，7.48(t，J＝1.6Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.65(d，J＝2.0Hz，1H)，4.73(br.s.，2H)，4.27(d，J＝13.1Hz，2H)，3.25(dd，J＝13.1，4.5Hz，2H)，2.66(tt，J＝11.6，3.4Hz，1H)，1.95(d，J＝12.5Hz，2H)，1.84-1.92(m，2H)，1.78(d，J＝12.5Hz，1H)，1.57(d，J＝7.0Hz，6H)，1.49-1.54(m，2H)，1.38-1.47(m，2H)，1.31-1.37(m，1H).LC-MS：m/z 469.1(M+H)+.
6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物146).化合物146使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.42-7.48(m，1H)，7.28-7.40(m，5H)，7.23(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.01-7.10(m，2H)，6.73(s，1H)，3.83-3.90(m，5H)，3.82(s，2H)，3.62-3.70(m，4H)，3.49-3.56(m，2H)，2.91-3.03(m，1H)，1.29(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 455.2(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物147).化合物147使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.52(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，7.41-7.48(m，1H)，7.25(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)，7.00-7.16(m，3H)，6.73(s，1H)，6.52(dd，J＝3.5，1.8Hz，1H)，4.91(br.s.，1H)，4.51(d，J＝12.3Hz，1H)，4.32(d，J＝12.5Hz，1H)，4.22(dt，J＝13.2，2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.62(br.s.，1H)，3.39(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.22(td，J＝12.4，3.5Hz，1H)，3.00(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.49(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 455.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物148).化合物148使用2-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.76(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.40-7.51(m，2H)，7.22-7.28(m，1H)，7.01-7.11(m，2H)，6.70-6.76(m，1H)，6.61(dd，J＝1.8，0.8Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.16-4.45(m，3H)，3.88(s，3H)，3.55(br.s.，1H)，3.31(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，3.14(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.46(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 445.2(M+H)+.
6-异丙基-4-(2-甲氧基苯基)-2-(3-甲基-4-(2-苯基乙酰基)哌嗪-1-基)烟碱甲腈(化合物149).化合物149使用3-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.41-7.49(m，1H)，7.29-7.40(m，4H)，7.20-7.28(m，2H)，7.01-7.09(m，2H)，6.71(s，1H)，4.97(br.s.，1H)，4.60(d，J＝13.3Hz，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.16(d，J＝13.3Hz，1H)，3.87(s，3H)，3.64-3.81(m，2H)，3.53(t，J＝11.4Hz，1H)，3.14-3.29(m，1H)，2.85-3.14(m，2H)，1.62(s，3H)，1.29(s，6H).LC-MS：m/z 469.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-(3-甲氧基苯基)烟碱甲腈(化合物151).化合物151使用3-甲氧基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.76(dd，J＝1.5，0.8Hz，1H)，7.38-7.50(m，2H)，7.00-7.17(m，3H)，6.76-6.81(m，1H)，6.61(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.29(d，J＝12.8Hz，2H)，4.21(d，J＝13.1Hz，1H)，3.84-3.92(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.33(dd，J＝13.2，3.6Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.4Hz，1H)，3.00(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 445.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(3-羟基苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物152).化合物152使用3-羟基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.74-7.81(m，1H)，7.41-7.51(m，1H)，7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.11(s，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.97(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，6.79(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，4.79(br.s.，1H)，4.15-4.44(m，3H)，3.59(br.s.，1H)，3.34(d，J＝10.5Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.1Hz，1H)，2.93-3.04(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27-1.31(m，6H).LC-MS：m/z 431.2(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物154).
1H NMR(氯仿-d)δ7.61(br.s.，1H)，7.50-7.54(m，2H)，7.46-7.50(m，3H)，7.37-7.43(m，3H)，7.34(t，J＝7.7Hz，2H)，7.22-7.27(m，1H)，6.67(s，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.75(br.s.，1H)，4.57(br.s.，2H)，4.29(d，J＝11.5Hz，1H)，4.00(d，J＝11.0Hz，1H)，3.60-3.74(m，1H)，3.55(d，J＝10.5Hz，1H)，2.94(dt，J＝13.6，6.8Hz，1H)，1.25-1.27(m，3H)，1.23(d，J＝7.0Hz，3H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-3-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物155).
1H NMR(氯仿-d)δ7.51-7.55(m，2H)，7.46-7.50(m，4H)，7.45(d，J＝7.5Hz，2H)，7.33(t，J＝7.5Hz，2H)，7.20-7.25(m，1H)，6.92-7.07(m，1H)，6.68(s，1H)，6.45(br.s.，1H)，5.95(t，J＝4.5Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.66(s，1H)，4.33(d，J＝11.0Hz，1H)，4.06(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，3.69(br.s.，1H)，3.56-3.65(m，1H)，2.97(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.24-1.28(m，6H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
(R)-4-(3-氟苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物156).化合物156使用3-氟苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.77(dd，J＝1.5，1.0Hz，1H)，7.43-7.53(m，2H)，7.35(dq，J＝7.7，0.9Hz，1H)，7.12-7.28(m，2H)，6.67-6.80(m，1H)，6.61(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.45(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.36(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.18(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.95-3.07(m，1H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.29-1.32(m，6H).LC-MS：m/z 433.1(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟基苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物157).化合物157使用2-羟基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ8.01(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.73-7.77(m，1H)，7.50-7.60(m，1H)，7.46(t，J＝1.6Hz，1H)，7.31-7.37(m，2H)，7.21(s，1H)，6.60(dd，J＝1.6，0.6Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.25(br.s.，1H)，4.07(d，J＝13.3Hz，1H)，3.98(d，J＝13.8Hz，1H)，3.71(br.s.，1H)，3.45-3.56(m，1H)，3.15-3.26(m，1H)，3.06(dt，J＝13.7，6.8Hz，1H)，1.32-1.37(m，9H).LC-MS：m/z 432.2(M+H)+.
(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-o-甲苯基烟碱甲腈(化合物158).化合物158使用2-甲基苯甲醛和3-甲基丁-2-酮作为起始材料来合成。
1H NMR(氯仿-d)δ7.72-7.79(m，1H)，7.47(t，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.40(m，3H)，7.19(d，J＝6.8Hz，1H)，6.65(s，1H)，6.60(dd，J＝1.9，0.9Hz，1H)，4.75(br.s.，1H)，4.17-4.46(m，3H)，3.42-3.67(m，1H)，3.34(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)，3.16(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.92-3.03(m，1H)，2.24(s，3H)，1.45(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 429.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物160).
1H NMR(氯仿-d)δ7.69(br.s.，1H)，7.64(s，1H)，7.45(br.s.，2H)，7.36-7.44(m，4H)，7.31(br.s.，2H)，7.16-7.26(m，3H)，6.57(br.s.，1H)，5.37(br.s.，1H)，4.15(d，J＝9.8Hz，2H)，3.96(d，J＝8.8Hz，4H)，2.98-3.12(m，1H)，1.13(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 477.2(M+H)+.
(R)-2-(3-氰基-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基吡啶-4-基)苯基乙酸酯(化合物162).化合物162通过和乙酰氯反应从(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟基苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物157)合成。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.76(s，1H)，7.39-7.58(m，3H)，7.31(t，J＝1.9Hz，1H)，7.24(dd，J＝7.7，1.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，6.61(d，J＝1.3Hz，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.44(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝12.9，3.4Hz，1H)，3.17(td，J＝12.5，3.5Hz，1H)，2.93-3.06(m，1H)，2.27-2.43(m，3H)，1.46(d，J＝6.8Hz，3H)，1.30(d，J＝7.0Hz，6H).LC-MS：m/z 473.1(M+H)+.
(R)-4-(2-乙氧基苯基)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物163).化合物163通过下列方式从(R)-2-(4-(呋喃-3-羰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-4-(2-羟基苯基)-6-异丙基烟碱甲腈(化合物157)合成：用NaH/DMF处理，然后用溴乙烷淬灭。
1H NMR(甲醇-d4)δ7.76(s，1H)，7.37-7.51(m，2H)，6.98-7.16(m，3H)，6.79(s，1H)，6.57-6.64(m，1H)，4.76(br.s.，1H)，4.17-4.45(m，3H)，4.12(q，J＝7.0Hz，2H)，3.56(br.s.，1H)，3.34(dd，J＝12.9，3.6Hz，1H)，3.17(td，J＝12.4，3.3Hz，1H)，3.00(quin，J＝6.9Hz，1H)，1.47(dt，J＝6.8，3.5Hz，6H)，1.30(d，J＝6.8Hz，6H).LC-MS：m/z 459.1(M+H)+.
2-(4-(呋喃-2-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物167).
1H NMR(氯仿-d)δ7.64(s，1H)，7.52(s，1H)，7.36-7.48(m，5H)，7.31(br.s.，2H)，7.22(d，J＝6.5Hz，3H)，7.07(d，J＝3.0Hz，1H)，6.52(br.s.，1H)，5.37-5.59(br.s.，1H)，4.17(br.s.，3H)，3.98(br.s.，2H)，3.92(br.s.，1H)，3.00-3.12(m，1H)，1.13(d，J＝6.5Hz，3H)，0.79(br.s.，3H).LC-MS：m/z 477.1(M+H)+.
2-(4-(1H-吲哚-3-羰基)-2-苯基哌嗪-1-基)-6-异丙基-4-苯基烟碱甲腈(化合物169).
1H NMR(氯仿-d)δ9.00(br.s.，1H)，7.71(d，J＝6.3Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.42(d，J＝7.3Hz，6H)，7.24-7.34(m，4H)，7.22(d，J＝6.3Hz，4H)，5.53(br.s.，1H)，4.13-4.35(m，2H)，4.01(br.s.，2H)，3.76-3.96(m，2H)，3.00-3.13(m，1H)，1.14(d，J＝6.5Hz，3H)，0.80(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 526.1(M+H)+.
实施例11(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(化合物244)的制备。根据路线8制备化合物244。
路线8.
Figure BSA00000525011201141
Figure BSA00000525011201151
步骤1：(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(58).在0℃下向(R)-5-溴-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(6；实施例1；1g，3.10mmol)和三乙胺(375mg，3.72mmol)在20mL THF的溶液中滴加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(485mg，3.10mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌4小时，之后加热至室温并且通过加入20mL水来淬灭。在减压下除去溶解，将残渣用EtOAc(3x20mL)萃取。然后将合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。然后快速柱层析法分离(20％EtOAc/石油醚)得到1.3g的58的稠的褐色油状物。MS(ES)M+H预测值443.1，测得值443.2
步骤2：(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟碱甲腈(59).在氮气保护下向(R)-5-溴-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)-烟碱甲腈(58；1g，2.18mmol)和4-氟苯基硼酸(610mg，4.36mmol)在5mL的DMF的溶液中加入Pd(PPh3)4(340mg 0.218mmol)和K2CO3(360mg，2.62mmol)。使反应在150℃经历微波反应1小时。在用20mL水稀释后，将混合物用EtOAc(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。然后快速柱层析法分离(20％EtOAc/石油醚)得到600mg的59的稠的褐色油状物。MS(ES)M+H预测值459.3，测得值459.2.
步骤3：(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸(60)向(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-哌嗪-1-基)烟碱甲腈(600mg，1.31mmol)在20mL乙醇的溶液中加入20mL 50％aq.NaOH溶液。将反应混合物加热至120℃过夜，然后用2N aq.HCl酸化至pH＜6。在减压下除去乙醇，将残渣用水洗涤数次并过滤。在空气干燥后获得500mg的粗标题化合物的淡黄色固体。MS(ES)M+H预测值478.2，测得值478.2.
步骤4：(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(61).向25mL圆底烧瓶中加入10mL的甲醇。在0℃下冷却后，滴加1mL的亚硫酰氯，将溶液在室温下搅拌30min，之后缓慢加入(R)-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基-苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸(500mg，1.05mmol)。然后将所得混合物加热至回流温度2小时。在减压下除去挥发物后，获得500mg的粗标题化合物，并且直接使用而无需进一步纯化。MS(ES)M+H预测值492.3，测得值492.2.
步骤5：(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(62).将(R)-甲基-5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(4-甲氧基苄基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(61；500mg，1.02mmol)溶解于15mL的2，2，2-三氟乙酸。将混合物加热回流过夜。在减压下除去过量的TFA，将残渣重新溶解于二氯甲烷，并且用satd.NaHCO3，盐水洗涤。然后有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩。获得300mg的标题化合物的淡黄色油状物，随后使用而无需进一步纯化。MS(ES)M+H预测值372.2，测得值372.2.
步骤6：(R)-甲基5-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(4-(3-甲氧基丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)烟酸酯(化合物244).
1H NMR(氯仿-d)δ7.84(s，1H)，7.20-7.25(m，2H)，7.06-7.15(m，2H)，4.86(br.s.，0.5H)，4.43(d，J＝12.5Hz，0.5H)，4.21(d，J＝6.0Hz，0.5H)，3.92(d，J＝13.1Hz，0.5H)，3.87(s，3H)，3.81(d，J＝16.3Hz，1H)，3.74(t，J＝6.7Hz，3H)，3.64(br.s.，1H)，3.37(s，3H)，3.18-3.34(m，1H)，2.96-3.15(m，2H)，2.64-2.80(m，1H)，2.60(br.s.，1H)，1.34-1.40(m，1.5H)，1.29-1.32(m，1.5H)，1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，1.12(d，J＝6.5Hz，3H).LC-MS：m/z 458.2(M+H)+.
实施例12 IDH1 R132H抑制剂的测定
如下所示在标准384-孔板中在体积76μl的测定缓冲液(150mM NaCl，10mM MgCl2，20mM Tris pH 7.5，0.03％牛血清清蛋白)中进行测定：向25ul的底物混合物(8uM NADPH，2mM aKG)中加入在DMSO中的1μl的测试化合物。将板简单离心，然后加入25μl的酶混合物(0.2μg/ml IDH1 R132H)，随后简单离心并以100RPM振摇。将反应在室温温育50分钟，然后加入25μl的检测混合物(30μM刃天青，36μg/ml)，将混合物在室温下进一步温育5分钟。通过荧光光谱法在Ex544 Em590c/o 590检测刃天青转化为试卤灵。
在该测定中检测表1中所列的某些式I化合物，并且结果列于下表3中。如表3中所使用的，“A”是指在IC50≤1.0μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性；“B”是指在IC50大于1μM并且≤5μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性；“C”是指在IC50大于5μM并且≤15μM的条件下针对IDH1 R132H的抑制活性。
表3.式I化合物的IDH1 R132H抑制
Figure BSA00000525011201171
Figure BSA00000525011201181
在一些实施方案中，本发明提供化合物，其选自下列中的任一种：化合物号182，187，191，207，212，219，222，223，224，225，226，227，229，234，235，236，241，242，243，246，248，249，250，251，252，253，255，256，257，258，259，260，261和262。
实施例13细胞测定。
细胞生长在DMEM中的T125烧瓶中，所述DMEM含有10％FBS，1x青霉素/链霉素和500ug/mL G418。它们通过胰蛋白酶收获，并且以在具有10％FBS的DMEM中5000细胞/孔(100ul/孔)的密度接种到96孔白底板中。在栏1和12没有接种细胞。将细胞在37℃在5％CO2温育过夜。第二天以2x浓度来补充化合物，并且向各细胞中加入100ul。DMSO的最终浓度是0.2％并且DMSO对照孔接种在行G。然后将板置于温育器中48小时。在48小时，从各孔中除去100ul的培养基，并且通过用于2-HG浓度的LC-MS来进行分析。将细胞板放回到温育器中放置另外24小时。在72小时后加入化合物，将10mL/板的Promega Cell Titer Glo试剂熔融并混合。从温育器中除去细胞板，并且使其平衡至室温。然后向各孔的培养基中加入100ul的试剂。然后将细胞板置于定轨振荡器上10分钟，然后使其在室温下静置20分钟。然后使用积分时间为500ms来读取板的发光。
这样描述了数种实施方案的多个方面，应该意识到对于本领域技术人员而言容易发生各种改变、变化和改善。这种改变、变化和改善旨在是本公开的一部分，并且旨在本发明的精神和范围内。因此，上述说明书和附图仅是示例性的方式。

Claims (14)

1.结构式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000525011100011
其中：
Y是-N(R5)-或-CH(R5)-；
各R1a和R1b独立地是氢，-C1-C4烷基，-N(R7)(C1-C4亚烷基)-N(R7)(C1-C4烷基)，芳基，杂芳基，杂环基，-C(O)N(R7)-芳基，-N(R7)C(O)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-芳基，-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-杂环基，-N(R7)-芳基或-N(R7)-杂芳基，其中：
R1a和R1b中的至少一个不是氢或甲基；
R1a或R1b中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
各R7独立地选自氢和C1-C4烷基；以及
R1a或R1b的任何芳基，杂芳基或杂环基任选地被选自-G-L-M，卤代，C1-C6烷基，-C≡N，＝O，-CF3和-OCF3的一个或多个取代基取代；
G是键或二价C1-C6饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中所述烃链的1、2或3个亚甲基单元任选地独立地被-NR8-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
L是共价键或二价C1-8饱和或不饱和，直链或支化的烃链，其中L的1、2或3个亚甲基单元任选地和独立地被环丙烯，-NR8-，-N(R8)C(O)-，-C(O)N(R8)-，-N(R8)SO2-，SO2N(R8)-，-O-，-C(O)-，-OC(O)-，-C(O)O-，-S-，-SO-，-SO2-，-C(＝S)-，-C(＝NR8)-，-N＝N-或-C(＝N2)-取代；
M是E或3-10元单环或双环，具有0-3个杂原子的饱和，部分饱和或芳环，所述杂原子独立地选自氮、氧或硫，并且其中所述环被1-4个基团取代，所述基团独立地选自-D-E，氧代，NO2，卤素，CN，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基；
D是共价键或二价C1-C6饱和或不饱和、直链或支化的烃链，其中D的一个或两个亚甲基单元任选地和独立地被-NR8-，-S-，-O-，-C(O)-，-SO-或-SO2-取代；
E是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中所述烷基，烯基或炔基任选地被氧代，卤素或CN取代；以及
各R8独立地是氢，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或任选地取代的基团，所述基团选自苯基，具有独立地选自氮、氧或硫的1-2个杂原子的4-7元杂环基或具有独立地选自氮、氧或硫的1-4个杂原子的5-6元单环杂芳基环；
R2选自苯基，3-7元环烷基和C2-C4烷基，其中所述苯基或环烷基任选地被选自甲基或氟的取代基取代；
各R3独立地选自-C1-C4烷基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，-C1-C4氟烷基，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-苯基，-杂芳基，C3-C7环烷基，-CH2-N(C1-C4烷基)2，C(O)-N-(C1-C4烷基)2和-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，或
或两个R3连接在一起形成3-8元饱和环或稠合苯基，其中所述饱和环或稠合苯基任选地被1至2个甲基取代；
R4选自氢，-CN，卤代，C1-C4烷氧基，-CH2NH(C1-C4烷基)，C2-C4烯基，C2-C4炔基，-(C1-C4烷基)-O-(C1-C4烷基)，C1-C4氟烷基，C(O)-N-(C1-C4烷基)2，-C(O)-NH-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-OH，-S(O)2-(C1-C4烷基)和5-元杂芳基；
R5选自：-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-Q，-C(O)-O-(CH2)1-2-Q，-C(O)-(CH2)1-2-O-(CH2)0-2-Q，-C(O)-C(O)-Q，-S(O)2-Q，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-C(O)-N(R6)-(C1-C4亚烷基)-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C1-C6烷基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6炔基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(C2-C6烯基)，-C(O)-(CH2)0-2-N(R6)-(CH2)0-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)1-2-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-O-(C1-C4亚烷基)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-O-C(O)-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-C(O)-O-(C1-C4烷基)，-(CH2)0-4-O-(C1-C4烷基)，-C(O)-(CH2)1-2-S-(C1-C4烷基)，-S(O)2-(C1-C4烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-C(O)C(O)N(R6)(C1-C6烷基)，-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2-(C1-C6烷基)和-C(O)-(C1-C4亚烷基)-N(R6)S(O)2Q，其中：
R5中存在的任何亚烷基部分任选地被OH或F取代；
R5中存在的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH，CF3，-CH2F，-CH2Cl，C(O)CH3或C(O)CF3取代；
各R6独立地选自氢和甲基；
Q选自芳基，杂芳基，碳环基和杂环基，其中Q任选地被独立地选自C1-C4烷基，C1-C4烷氧基，-CN，氟，氯和溴的至多3个取代基取代；以及
m是0，1，2或3。
2.权利要求1所述的化合物，其中R4选自-CN或C(O)-O-C1-C4烷基。
3.权利要求1所述的化合物，其中：
Y是-N(R5)-；
R5是-C(O)R8；以及
R8选自杂芳基，芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基和-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基部分任选地被甲基取代。
4.权利要求1所述的化合物，其中：
(i)R1a或R1b中的一个选自氢和甲基；以及
R1a或R1b中的另一个选自异丙基，-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3，芳基，杂芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-O-CH2-芳基和-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基部分任选地被独立地选自烷氧基，羟基，卤代，烷基，-CF3，-OC(O)CH3和-OCF3的一个或多个取代基取代；或
(ii)R1a是H；
R1b是芳基，杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基或-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M，CH3或CN取代。
5.权利要求1所述的化合物，其中R2选自异丙基，环丙基，环己基和苯基。
6.权利要求1所述的化合物，其中m是0，1或2；并且如果存在，各R3独立地选自甲基，乙基，异丙基，环丙基和苯基。
7.权利要求1所述的化合物，其为具有结构式II的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000525011100041
其中：
(i)R1a或R1b中的一个选自氢和甲基；R1a或R1b中的另一个选自异丙基，-N(CH3)-(CH2)2-NH-CH3，芳基，杂芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基，-O-CH2-芳基和-O-CH2-杂芳基；其中R1a或R1b的任何芳基或杂芳基部分任选地被独立地选自烷氧基，羟基，卤代，C1-C6烷基，-CF3，-OC(O)CH3和-OCF3的一个或多个取代基取代；或(ii)R1a是H；R1b是芳基，杂芳基，-O-(C1-C4亚烷基)-芳基，或-O-(C1-C4亚烷基)-杂芳基，其中所述芳基或杂芳基被-G-L-M，CH3或CN取代；
R2选自异丙基，环丙基，环己基和苯基；
如果存在，各R3独立地选自甲基，乙基，异丙基，环丙基和苯基；
R8选自杂芳基，芳基，-CH2-芳基，-CH2-杂芳基和-(CH2)2-O-CH3，其中R8的任何芳基或杂芳基部分任选地被甲基取代；以及
m是0，1或2。
8.权利要求7所述的化合物，其为具有结构式IIa的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSA00000525011100051
其中：
其中：
(i)R1a选自氢和甲基；R1b选自芳基和杂芳基；其中所述芳基或杂芳基任选地被独立地选自甲氧基，氟，氯，甲基，-CF3，-OCF3的一个或多个取代基取代；或(ii)R1a是H；R1b是芳基，杂芳基，-O-(CH2)-芳基，-O-CH(CH3)-芳基，-O-(CH2)-杂芳基或-O-CH(CH3)-杂芳基，其中芳基是苯基并且杂芳基是吡啶基，嘧啶基，吲哚基，或吡唑基，以及所述苯基，吡啶基，嘧啶基，吲哚基或吡唑基被-G-L-M，CH3或CN取代；
R2选自异丙基和环丙基；
R3选自甲基，乙基，异丙基或环丙基；以及
R8选自-(CH2)2-O-CH3，呋喃-3-基，2-甲基呋喃-3-基和噻吩-2-基。
9.一种药物组合物，包含权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体。
10.权利要求9所述的组合物，还包含第二治疗剂。
11.一种治疗特征在于存在IDH1突变的癌症的方法，其中所述IDH1突变导致酶在患者中具有新的能力催化α-酮戊二酸酯NAPH-依赖性还原至R(-)-2-羟基戊二酸酯，包括下列步骤：向需要的患者施用权利要求9所述的组合物。
12.权利要求11所述的方法，其中所述IDH1突变是IDH1 R132H或IDH1R132C突变。
13.权利要求12所述的方法，其中所述癌症选自成胶质细胞瘤，急性骨髓性白血病，肉瘤，黑色素瘤，非小细胞肺癌和胆管瘤。
14.权利要求11-13中任一项所述的方法，还包括向所述需要的患者施用第二治疗剂。
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