JP2014129238A

JP2014129238A - エトドラク含有固形製剤

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Publication number: JP2014129238A
Application number: JP2012286444A
Authority: JP
Inventors: Masaki Yoshida; 雅貴吉田; Kazuhiro Ishida; 和裕石田
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2012-12-28
Filing date: 2012-12-28
Publication date: 2014-07-10

Abstract

【課題】保存後においても崩壊性に優れるエトドラク含有固形製剤を提供する。
【解決手段】（Ａ）成分：エトドラク１０〜５０質量％と、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩２０〜８０質量％と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比は、１．５〜３０であることよりなる。前記（Ｂ）成分は、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩及びケイ酸塩から選択される１種以上が好ましく、前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．５〜１０が好ましく、錠剤であることが好ましい。
【選択図】なし

Description

本発明は、エトドラク含有固形製剤に関する。

エトドラクは、ＣＯＸ（シクロキシゲナーゼ）−２選択的に炎症部位に作用することにより鎮痛作用、抗炎症作用を示し、血漿中濃度の消失半減期が長い、胃に対する障害が少ないという特徴を有する。このため、エトドラクは、解熱剤又は鎮痛剤（総じて解熱鎮痛剤ということがある）の有効成分として有用である。

解熱鎮痛剤を服用する者にとって、解熱鎮痛剤に対する最大の要求は即効性である。一般に、解熱鎮痛剤は、顆粒剤、錠剤、カプセル剤等の固形製剤として流通されている。エトドラクは、水に難溶な物質であるため、単に賦形剤等と共に造粒する等して固形製剤にしても、即効性に劣るものとなる。
固形製剤に即効性を付与するためには、エトドラクが消化管から吸収される前段階として、服用後の固形製剤を素早く崩壊させる必要がある。

従来、こうした問題に対し、治療上及び／又は予防上活性な物質を含み、該活性な物質は、塩酸に対し特定の溶解度を有するか又は特定のｐＫａを有し、特定の平均粒度であって、アルカリ物質と接触されるものである経口投与用の迅速放出医薬組成物が提案されている（例えば、特許文献１）。

特開２０１２−８２１９７号公報

しかしながら、特許文献１の技術をエトドラク含有固形製剤に単に適用しても、エトドラク含有固形製剤の崩壊が遅いという問題がある。加えて、固形製剤は、保存された後にも、良好な崩壊性を維持しなければならない。
そこで、本発明は、保存後においても崩壊性に優れるエトドラク含有固形製剤を目的とする。

本発明者らは、鋭意検討した結果、エトドラクを含む組成に、２価金属を含む無機塩と特定の崩壊剤とを配合することで、保存後の崩壊性にも優れる固形製剤を得られるとの知見を得、本発明に至った。

即ち、本発明のエトドラク含有固形製剤は、（Ａ）成分：エトドラク１０〜５０質量％と、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩２０〜８０質量％と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比は、１．５〜３０であることを特徴とする。
前記（Ｂ）成分は、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩及びケイ酸塩から選択される１種以上であることが好ましく、前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．５〜１０であることが好ましく、錠剤であることが好ましい。

本発明のエトドラク含有固形製剤によれば、保存後においても崩壊性に優れる。

（エトドラク含有固形製剤）
本発明のエトドラク含有固形製剤（以下、単に固形製剤ということがある）は、（Ａ）成分：エトドラクと、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースとを含有する。
固形製剤の剤形は、固形であれば特に限定されず、錠剤；散剤、顆粒剤等の粒状剤；粒状剤をカプセルに封入したカプセル剤等が挙げられ、中でも、錠剤が好ましい。錠剤は、圧縮成形により成形されるため、崩壊性に劣るが、本発明を適用することで、崩壊性の向上が顕著である。
固形製剤は、（Ａ）〜（Ｃ）成分の造粒物、（Ａ）〜（Ｃ）成分の混合物を任意の形状に成形したもの、（Ａ）〜（Ｃ）成分の造粒物を任意の形状に成形したもののいずれでもよい。

＜（Ａ）成分：エトドラク＞
（Ａ）成分は、エトドラク（（＋）−１，８−ジエチル−１，３，４，９−テトラヒドロピラノ［３，４−ｂ］インドール−１−酢酸）である。（Ａ）成分は、鎮痛作用、抗炎症作用を有することから、解熱剤や鎮痛剤の有効成分として医薬品に用いられる。
一般に、（Ａ）成分は粉体として流通されている。（Ａ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば３〜２０μｍが好ましく、５〜１５μｍがより好ましい。上記下限値未満では、固形製剤の製造中において（Ａ）成分が凝集しやすく、上記上限値超では、服用後の溶解性が低下し、即効性が低下するおそれがある。
体積平均粒子径は、レーザー回折／散乱式粒度分布計（ＬＳ１３３２０、ベックマンコールター社製）で測定される値である。

固形製剤中の（Ａ）成分の含有量は、１０〜５０質量％であり、１５〜４５質量％が好ましく、１５〜４０質量％がより好ましく、２０〜４０質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、固形製剤中の（Ａ）成分の量が少なくなりすぎて１回の服用量が多くなったり、保存後の崩壊性が不十分になる。上記上限値超では、製造直後においても崩壊性が不十分になる。

＜（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩＞
（Ｂ）成分は、２価金属を含む無機塩である。なお、（Ｂ）成分は、２価金属を含んでいれば、２価以外の金属をさらに含んでいてもよい。
（Ｂ）成分を構成する２価金属としては、カルシウム、マグネシウム等が挙げられる。
（Ｂ）成分を構成する塩としては、例えば、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩、ケイ酸塩が挙げられ、中でも、リン酸塩、リン酸水素塩が好ましい。これらの塩であえば、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図れる。
（Ｂ）成分としては、例えば、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウム、リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、重質炭酸マグネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム等が挙げられ、中でも、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図る観点から、リン酸水素カルシウム、リン酸カルシウムが好ましい。これらの（Ｂ）成分は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。
なお、（Ｂ）成分は、無水物、水和物のいずれでもよい。

（Ｂ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、１０〜５００μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。

固形製剤中の（Ｂ）成分の含有量は、２０〜８０質量％であり、２５〜７８質量％が好ましく、２７．５〜７７．５質量％がより好ましく、３０〜７５質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、製造直後における崩壊性が不十分となり、上限値超では、保存後の崩壊性が不十分になる。

固形製剤中、（Ｂ）成分／（Ａ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ａ比ということがある）は、０．５〜１０が好ましく、１〜７がより好ましく、１〜５がさらに好ましく、２〜５が特に好ましい。Ｂ／Ａ比が上記下限値未満では保存後の崩壊性が低下するおそれがあり、上記上限値超では製造直後における崩壊性が低下するおそれがある。

＜（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロース＞
（Ｃ）成分は、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）である。崩壊剤として（Ｃ）成分を用いることで、保存後における固形製剤の崩壊性を高められる。
（Ｃ）成分としては、低置換度ＨＰＣ（Ｌ−ＨＰＣ）が好ましい。Ｌ−ＨＰＣを用いることで、固形製剤の崩壊性のさらなる向上を図れる。
本稿における低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、日本薬局方（第１６改）記載の「低置換度ヒドロキシプロピルセルロース」と同義であり、ヒドロキシプロピル基（−ＯＣＨ_３Ｈ_６ＯＨ：分子量＝７５．０９）を５〜１６質量％含むものである。ヒドロキシプロピル基の含有量は、５〜１２．９質量％が好ましく、１０〜１２．９質量％がより好ましい。

（Ｃ）成分の体積平均粒子径は、特に限定されないが、例えば、１０〜５００μｍが好ましく、２０〜２００μｍがより好ましい。
（Ｃ）成分の粒度分布は、粒子径７５μｍ以下のものが１質量％以下、粒子径１０６μｍ以上のものが９０質量％以上であることが好ましい。

固形製剤中の（Ｃ）成分の含有量は、例えば、０．１〜７０質量％が好ましく、１〜６０質量％がより好ましく、２〜５０質量％がさらに好ましい。上記下限値未満では、（Ｃ）成分を固形製剤中に均一に分布させにくくなり、崩壊性が低下するおそれがある。上記上限値超では、その他の成分が少なくなりすぎて、固形製剤としての機能が低下するおそれがある。

固体製剤中、（Ｂ）成分／（Ｃ）成分で表される質量比（以下、Ｂ／Ｃ比ということがある）は、１．５〜３０であり、２〜２５が好ましく、２〜２０がより好ましく、２．５〜１５がさらに好ましい。Ｂ／Ｃ比が上記下限値未満では、保存後の崩壊性が不十分になり、上記上限値超では、製造直後における崩壊性が不十分になる。

＜任意成分＞
固体製剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、（Ａ）成分を除く生理活性物質（任意活性物質）や（Ｂ）〜（Ｃ）成分を除く添加剤を含有してもよい。

任意活性物質としては、例えば、イブプロフェン、ピロキシカム、メロキシカム、アンピロキシカム、セロコキシブ、ロフェコキシブ、チアラミド、アセトアミノフェン、エテンザミド、スルピリン等、（Ａ）成分以外の解熱鎮痛成分；アリルイソプロピルアセチル尿素、ブロムワレリル尿素等の鎮静催眠成分；塩酸イソチペンジル、塩酸ジフェニルピラリン、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェテロール、塩酸トリプロリジン、塩酸トリペレナミン、塩酸トンジルアミン、塩酸フェネタジン、塩酸メトジラジン、サリチル酸ジフェンヒドラミン、ジフェニルジスルホン酸カルビノキサミン、酒石酸アリメマジン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、テオクル酸ジフェニルピラリン、ナパジシル酸メブヒドロリン、プロメタジンメチレン二サリチル酸塩、マレイン酸カルビノキサミン、ｄｌ−マレイン酸クロルフェニラミン、ｄ−マレイン酸クロルフェニラミン、リン酸ジフェテロール等の抗ヒスタミン成分；安息香酸ナトリウムカフェイン、カフェイン、無水カフェイン等の中枢興奮成分；コデインリン酸塩、デキストロメトルファン臭化水素酸塩、ジメモルファンリン酸塩、チペピジンヒベンズ酸塩、メトキシフェナミン塩酸塩、トリメトキノール塩酸塩、カルボシステイン、アセチルシステイン、エチルシステイン、ｄｌ−メチルエフェドリン、ブロムヘキシン塩酸塩、セラペプターゼ、塩化リゾチーム、アンブロキソール、テオフィリン、アミノフィリン等の鎮咳去痰成分；ビタミンＢ１及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＢ２及びその誘導体並びにそれらの塩類、ビタミンＣ及びその誘導体並びにそれらの塩類、ヘスペリジン及びその誘導体並びにそれらの塩類等のビタミン成分；等が挙げられる。これらの任意活性物質は、１種単独で用いられてもよいし、２種以上が組み合わされて用いられてもよい。

添加剤としては、例えば、（Ｃ）成分を除く崩壊剤（任意崩壊剤）、結合剤、香料、色素、甘味剤、酸味料、滑沢剤等が挙げられる。
任意崩壊剤としては、例えば、クロスポビドン、部分α化デンプン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。
結合剤としては、例えば、澱粉、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、ポリビニルピロリドン、プルラン、デキストリン等が挙げられる。
賦形剤としては、例えば、乳糖、コーンスターチ、粉糖、マンニトール、Ｌ−システイン等が挙げられる。
香料としては、例えば、メントール、リモネン、植物精油（ハッカ油、ミント油、ライチ油、オレンジ油、レモン油等）等が挙げられる。
甘味料としては、例えば、サッカリンナトリウム、アスパルテーム、ステビア、グリチルリチン酸二カリウム、アセスルファムカリウム、ソーマチン、スクラロース等が挙げられる。
酸味料としては、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、コハク酸、フマル酸、乳酸又はそれらの塩等が挙げられる。
滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

（固形製剤の製造方法）
本発明の固形製剤の製造方法は、剤形に応じて、従来公知の製造方法から選択される。
固形製剤の製造方法としては、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて任意成分を混合し、これを任意の形状に打錠して、錠剤を得る方法が挙げられる。
また、例えば、（Ａ）〜（Ｃ）成分及び必要に応じて任意成分を造粒して粒状剤としたり、さらに粒状剤を打錠して錠剤を得る方法が挙げられる。造粒方法としては、特に限定されず、流動層造粒、攪拌造粒等が挙げられる。
固形製剤の製造方法において、（Ａ）成分は、そのまま用いられてもよいし、予め賦形剤等と共に造粒された造粒物として用いられてもよい。

上述の通り、本発明の固形製剤は、特定量の（Ａ）成分と、特定量の（Ｂ）成分と、（Ｃ）成分とを含有するため、製造直後のみならず、保存後の崩壊性に優れる。

以下、実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の記載によって限定されるものではない。

（使用原料）
＜（Ａ）成分＞
エトドラク：体積平均粒子径＝４μｍ、ロンザジャパン株式会社製。

＜（Ｂ）成分＞
無水リン酸水素カルシウム：無水リン酸水素カルシウムＧＳ（商品名）、協和化学工業株式会社製。
リン酸水素カルシウム：無水物、富田製薬株式会社製。
リン酸カルシウム：松尾薬品産業株式会社製。
炭酸マグネシウム：協和化学工業株式会社製。
重質炭酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：富士化学工業株式会社製。
ケイ酸アルミン酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
ケイ酸マグネシウム：富田製薬株式会社製。
＜（Ｂ’）成分：（Ｂ）成分の比較品＞
結晶セルロース：セオラスＰＨ３０２（商品名）、旭化成ケミカルズ株式会社製。

＜（Ｃ）成分＞
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）：ＬＨ−２１（商品名）、信越化学工業株式会社製。
＜（Ｃ’）成分：（Ｃ）成分の比較品＞
クロスカルメロースナトリウム：キッコレート（商品名）、旭化成株式会社製。
クロスポビドン：コリドンＣＬ−ＳＦ（商品名）、ＢＡＳＦジャパン株式会社製。

＜その他＞
乳糖造粒物：乳糖Ｇ（商品名）、フロイント株式会社製。
ステアリン酸マグネシウム：太平化学産業株式会社製。

（実施例１〜２１、比較例１〜１２）
表１〜３の組成に従い、各原料を粉体混合し、これをロータリー式打錠機（臼杵：二段Ｒ杵、φ９．０ｍｍ、１２本立て。回転盤の回転数：３０ｒｐｍ。）により打錠して、φ９．０ｍｍの錠剤を得た。なお、錠剤の硬度が６ｋＮとなるよう、打錠圧を調整した。
得られた錠剤について、初期の崩壊性、及び保存後の崩壊性を評価し、その結果を表中に示す。

（評価方法）
＜初期の崩壊性＞
日本薬局方（第１６改）に収載された「錠剤の崩壊試験法」に準じ、製造直後の錠剤の６錠について崩壊時間を測定し、その平均値（α）を求めた。求めた平均値を下記評価基準に分類して、初期の崩壊性を評価した。崩壊試験液には水を用いた。

≪評価基準≫
◎：１分未満に崩壊した。
○：１分以上３分未満で崩壊した。
△：３分以上５分未満で崩壊した。
×：崩壊するまでに５分以上を要した。

＜保存後の崩壊性＞
日本薬局方（第１６改）に収載された「錠剤の崩壊試験法」に準じ、保存後の錠剤の６錠について崩壊時間を測定し、その平均値（β）を求め、下記（１）式により、崩壊遅延時間（秒）を求めた。求めた崩壊遅延時間を下記評価基準に分類して、保存後の崩壊性を評価した。崩壊試験液には水を用いた。
なお、保存後の崩壊性の評価に用いた試料は、製造直後にＰＴＰ包装（容体：ポリプロピレン製、蓋体：アルミニウム箔）され、５０℃、７５ＲＨ％で６週間保存されたものである。

崩壊遅延時間（秒）＝β（秒）−α（秒）・・・（１）

≪評価基準≫
◎：崩壊遅延時間が３０秒未満である。
○：崩壊遅延時間が３０秒以上１分未満である。
△：崩壊遅延時間が１分以上３分未満である。
×：崩壊遅延時間が３分以上である。

表１〜３に示す通り、本発明を適用した実施例１〜２１は、初期の崩壊性及び保存後の崩壊性が「△」〜「◎」であった。実施例１〜８の比較から、（Ａ）成分としてリン酸水素塩又はリン酸塩を用いた実施例１〜３は、初期の崩壊性及び保存後の崩壊性が特に優れるものであった。
一方、（Ａ）成分の含有量が１０質量％未満の比較例１、（Ｂ）成分に換えて（Ｂ’）成分を用いた比較例３、Ｂ／Ｃ比が１．５未満である比較例６〜７及び１０、（Ｂ）成分の含有量が８０質量％超の比較例８、（Ｃ）成分に換えて（Ｃ’）成分を用いた比較例１１〜１２は、初期の崩壊性が「◎」であったものの、保存後の崩壊性が「×」であった。
（Ａ）成分の含有量が５０質量％超の比較例２、（Ｂ）成分の含有量が２０質量％未満の比較例４、Ｂ／Ｃ比が３０超である比較例５及び９は、初期の崩壊性が「×」であった。
これらの結果から、本発明を適用することで、初期の崩壊性に優れ、かつ保存後の崩壊性に優れるエトドラク含有固形製剤を得られることが判った。

Claims

（Ａ）成分：エトドラク１０〜５０質量％と、（Ｂ）成分：２価金属を含む無機塩２０〜８０質量％と、（Ｃ）成分：ヒドロキシプロピルセルロースと、を含有し、前記（Ｂ）成分／前記（Ｃ）成分で表される質量比は１．５〜３０であるエトドラク含有固形製剤。
前記（Ｂ）成分は、リン酸塩、リン酸水素塩、炭酸塩、重炭酸塩及びケイ酸塩から選択される１種以上である請求項１に記載のエトドラク含有固形製剤。
前記（Ｂ）成分／前記（Ａ）成分で表される質量比は０．５〜１０である請求項１又は２に記載のエトドラク含有固形製剤。
錠剤である請求項１〜３のいずれか１項に記載のエトドラク含有固形製剤。