JP2010070547A - 抗真菌性化合物 - Google Patents
抗真菌性化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010070547A JP2010070547A JP2009189557A JP2009189557A JP2010070547A JP 2010070547 A JP2010070547 A JP 2010070547A JP 2009189557 A JP2009189557 A JP 2009189557A JP 2009189557 A JP2009189557 A JP 2009189557A JP 2010070547 A JP2010070547 A JP 2010070547A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- derivative
- group
- hydrogen atom
- salt
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 title claims abstract description 37
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 title abstract description 73
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title abstract description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 318
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 94
- WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N Phe-Gly-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 WFHRXJOZEXUKLV-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N Ser-Gln-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GWMXFEMMBHOKDX-AVGNSLFASA-N 0.000 claims abstract description 13
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 98
- -1 phenacyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 26
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 24
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 20
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 7
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 107
- 238000000034 method Methods 0.000 description 71
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 71
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 55
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 46
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 45
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 43
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 25
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 19
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 16
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 13
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 8
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 description 7
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 description 7
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 7
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 7
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 5
- 101800002712 p27 Proteins 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 5
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 5
- CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CNBUSIJNWNXLQQ-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- DCLJSEPKYJSEHW-HNNXBMFYSA-N (2s)-3-[1-(4-methylphenyl)sulfonylimidazol-4-yl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C=C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)N=C1 DCLJSEPKYJSEHW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 4
- JPOKAKNGULMYHZ-UILVTTEASA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-(4-hydroxyp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=C(O)C=C1 JPOKAKNGULMYHZ-UILVTTEASA-N 0.000 description 4
- MUSGYEMSJUFFHT-UWABRSFTSA-N 2-[(4R,7S,10S,13S,19S,22S,25S,28S,31S,34R)-34-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-4-[[(2S,3S)-1-amino-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]-methylcarbamoyl]-25-(3-amino-3-oxopropyl)-7-(3-carbamimidamidopropyl)-10-(1H-imidazol-5-ylmethyl)-19-(1H-indol-3-ylmethyl)-13,17-dimethyl-28-[(1-methylindol-3-yl)methyl]-6,9,12,15,18,21,24,27,30,33-decaoxo-31-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29,32-decazacyclopentatriacont-22-yl]acetic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc2cnc[nH]2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)CN(C)C(=O)[C@H](Cc2c[nH]c3ccccc23)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2cn(C)c3ccccc23)NC(=O)[C@@H](NC1=O)C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)C(N)=O MUSGYEMSJUFFHT-UWABRSFTSA-N 0.000 description 4
- MJRWXIQFTMLYFG-LBPRGKRZSA-N 2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MJRWXIQFTMLYFG-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- 241001345881 Cytospora sacculus Species 0.000 description 4
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 4
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 4
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylmethoxypropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(O)=O)COCC1=CC=CC=C1 DMBKPDOAQVGTST-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000001592 Amaranthus caudatus Species 0.000 description 3
- 235000009328 Amaranthus caudatus Nutrition 0.000 description 3
- 101710120040 Antifungal peptide Proteins 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 3
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 210000004209 hair Anatomy 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[(2-aminoacetyl)amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoate Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 CSHFHJNMIMPJST-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- DEIYNDIFGSDDCY-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-6-[(2,2,2-trifluoroacetyl)amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCNC(=O)C(F)(F)F DEIYNDIFGSDDCY-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)OC(C)(C)C QVHJQCGUWFKTSE-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]propanoyl]amino]prop-2-enoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N VZQHRKZCAZCACO-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-dichlorophenyl)-2-[(2,4-dichlorophenyl)methoxy]ethyl]imidazole;nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O.ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 MCCACAIVAXEFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241001225321 Aspergillus fumigatus Species 0.000 description 2
- 241000123650 Botrytis cinerea Species 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008620 Fagopyrum esculentum Species 0.000 description 2
- 235000009419 Fagopyrum esculentum Nutrition 0.000 description 2
- 241000427940 Fusarium solani Species 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 2
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000113306 Monascus purpureus Species 0.000 description 2
- 235000002322 Monascus purpureus Nutrition 0.000 description 2
- PZZHRSVBHRVIMI-YFKPBYRVSA-N N(6)-trifluoroacetyl-L-lysine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCCNC(=O)C(F)(F)F PZZHRSVBHRVIMI-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N N(alpha)-t-butoxycarbonyl-L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MDXGYYOJGPFFJL-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000221961 Neurospora crassa Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000228168 Penicillium sp. Species 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 240000005384 Rhizopus oryzae Species 0.000 description 2
- 235000013752 Rhizopus oryzae Nutrition 0.000 description 2
- 241001299714 Rosellinia necatrix Species 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940091771 aspergillus fumigatus Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000003298 dental enamel Anatomy 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 229940105990 diglycerin Drugs 0.000 description 2
- GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N diglycerol Chemical compound OCC(O)COCC(O)CO GPLRAVKSCUXZTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 2
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 2
- 239000003676 hair preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003780 keratinization Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- IUXVIPGPIFGSEU-INIZCTEOSA-N methyl (2s)-2-amino-3-(4-phenylmethoxyphenyl)propanoate Chemical compound C1=CC(C[C@H](N)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IUXVIPGPIFGSEU-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- KRYDBLGWCUNDCJ-ZDUSSCGKSA-N methyl 2-[[(2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoyl]amino]acetate Chemical compound COC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 KRYDBLGWCUNDCJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000004492 methyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960005040 miconazole nitrate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical group 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 229940057059 monascus purpureus Drugs 0.000 description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000123 paper Substances 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 2
- 108010009779 peptide 32 Proteins 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000001965 potato dextrose agar Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N terbinafine hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(CN(C\C=C\C#CC(C)(C)C)C)=CC=CC2=C1 BWMISRWJRUSYEX-SZKNIZGXSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000004647 tinea pedis Diseases 0.000 description 2
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 2
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 2
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 2
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 2
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 2
- SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-oxo-4-phenylmethoxybutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 SOHLZANWVLCPHK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydrate Chemical compound O.C1COCCO1 RNHDAKUGFHSZEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCOJVJTFONHDE-QXGOIDDHSA-N 2-aminoacetic acid;(2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid Chemical compound NCC(O)=O.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OTCOJVJTFONHDE-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCC(O)=O WCFJUSRQHZPVKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 241001237961 Amanita rubescens Species 0.000 description 1
- 101710083587 Antifungal protein Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 206010007134 Candida infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010017938 Gastrointestinal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N L-aspartic acid beta-benzyl ester Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 VGALFAWDSNRXJK-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N L-methionine (R)-S-oxide Chemical compound C[S@@](=O)CC[C@H]([NH3+])C([O-])=O QEFRNWWLZKMPFJ-ZXPFJRLXSA-N 0.000 description 1
- QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N L-methionine sulphoxide Natural products CS(=O)CCC(N)C(O)=O QEFRNWWLZKMPFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000294411 Mirabilis expansa Species 0.000 description 1
- 235000015429 Mirabilis expansa Nutrition 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N N-[(Tert-butoxy)carbonyl]-L-tryptophan Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 NFVNYBJCJGKVQK-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010030154 Oesophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N Propyl levulinate Chemical group CCCOC(=O)CCC(C)=O QOSMNYMQXIVWKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 241000220317 Rosa Species 0.000 description 1
- 238000003436 Schotten-Baumann reaction Methods 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040867 Skin hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042496 Sunburn Diseases 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000223259 Trichoderma Species 0.000 description 1
- 241000223261 Trichoderma viride Species 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N activated carbon Substances [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 235000013532 brandy Nutrition 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M caesium bromide Chemical compound [Br-].[Cs+] LYQFWZFBNBDLEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 1
- 201000003984 candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 235000016213 coffee Nutrition 0.000 description 1
- 235000013353 coffee beverage Nutrition 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 125000006286 dichlorobenzyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000005655 esophageal candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000004709 eyebrow Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004503 fine granule Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013531 gin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000009569 green tea Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 239000000118 hair dye Substances 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 235000015094 jam Nutrition 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000010985 leather Substances 0.000 description 1
- 239000007934 lip balm Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000020094 liqueur Nutrition 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013536 miso Nutrition 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020333 oolong tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000015108 pies Nutrition 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 235000020098 plum wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000012015 potatoes Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013533 rum Nutrition 0.000 description 1
- 235000019992 sake Nutrition 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical group CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000008257 shaving cream Substances 0.000 description 1
- 235000020083 shōchū Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008417 skin turnover Effects 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 201000009862 superficial mycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 235000015192 vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013522 vodka Nutrition 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Food Preservation Except Freezing, Refrigeration, And Drying (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
【課題】新たな抗真菌化合物を提供する。
【解決手段】Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
【選択図】なし
【解決手段】Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
【選択図】なし
Description
本発明は、抗真菌性化合物、抗真菌性化合物を含有する抗真菌剤、ならびに抗真菌性化合物を含む食品、化粧品および医薬組成物などに関する。
抗真菌性化合物として、イミダゾール系化合物やジフェニール系化合物の他、抗真菌性ペプチド、および抗真菌性タンパク質・酵素が知られている。このうち、イミダゾール系化合物やジフェニール系化合物は、食品衛生法で防カビ剤として承認されているものや、薬事法で水虫治療薬として承認されているものなどが多数あり、抗真菌剤として現在一般的に使用されている化合物である。抗真菌性ペプチドには、例えばAmaranthus caudatus(ヒモゲイトウ)の種子から単離されたAc-AMP1（配列番号１）がある。また、Ac-AMP1のC末端にアルギニン残基が付加したペプチドであるAc-AMP2（配列番号２）も知られている。Amaranthus caudatusの種子は、トウモロコシやジャガイモなどと共に古くから南米で食用として利用されてきた。Amaranthus caudatusの種子は栄養豊富な優れた機能性食材として評価されている。Ac-AMP1やAc-AMP2はキチンに対して可逆的に結合するペプチドである。キチンは、糸状菌細胞壁や昆虫表皮の主要構成成分の一つであるが植物や高等動物に存在しないため、キチンに結合するAc-AMP1は植物や高等動物に及ぼす影響が少ないとされている。この他の抗真菌性ペプチドとして、L-アルギニン-X-L-フェニルアラニン（Xは、置換されたフェニル基を持つ不特定のアミノ酸である）や、L-アルギニル-DL-t-ブチルグリシニル -L-フェニルアラニンなどのトリペプチドも知れられている（特許文献１および２）。
ここで、特許文献３には、所定のアミノ酸配列を有する抗菌性ペプチドの抗菌活性を増加させるために、Ｃ末端メチルエステル等のＣ末端誘導体を製造することが記載されている。
ここで、特許文献３には、所定のアミノ酸配列を有する抗菌性ペプチドの抗菌活性を増加させるために、Ｃ末端メチルエステル等のＣ末端誘導体を製造することが記載されている。
しかしながら、これらの従来の抗真菌性化合物には、合成が比較的困難なものがあったり、抗真菌活性が弱いものがあったり、あるいは、植物や高等動物に及ぼす影響が比較的大きいものがあるなど、改善すべき点があった。
このような状況の下、例えば、合成が比較的容易であること、抗真菌活性が比較的強いこと、および植物や高等動物に及ぼす影響が比較的少ないことなどのうち少なくとも一つの特性を有する抗真菌性化合物が求められていた。
本発明者らは上記課題を解決するために、鋭意検討した結果、Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩が、合成が比較的容易であること、強い抗真菌活性を有すること、および動物や高等植物に及ぼす影響が比較的少ないことなどのうち少なくとも一つの特性を有することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は次のものである。
（１） Phe-Gly-Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（２） ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がPhe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（３） 誘導体が下記式(1)で示されるものである、上記（２）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(1)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ6は、水素原子またはフェナシル基を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表す。）
（４） 誘導体が下記式(2)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(2)中、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ8は、アルキル基または芳香族基を表し、X１は、
で示されるいずれかの基（式中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表す。）を表す。）
（５） 誘導体が、下記式(3)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(3)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ8は、アルキル基または芳香族基を表す。）
（６） 誘導体が、下記式(4)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(4)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ8は、アルキル基または芳香族基を表す。）
（７） 誘導体が、下記式(5)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(5)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、但し、Ｒ1〜Ｒ5の全てが水素原子であり、かつＲ9が水素原子である場合を除く。）
（８） 誘導体が、下記式(6)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(6)中、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表す。）
（９） 誘導体が、下記式(7)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(7)中、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表す。）
（１０） 誘導体が、下記式(8)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(8)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、Ｒ10は、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３を表し、但し、Ｒ1〜Ｒ5の全てが水素原子であり、かつＲ１０が水素原子である場合を除く。）
（１１） 誘導体が、下記式(9)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（上記式(9)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、X２は、
からなる群から選択されるいずれかの基を表す。）
（１２） R８が、メチル基である、上記（４）〜（６）、（１０）のいずれかに記載の誘導体またはその塩。
（１３） ４個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がGln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（１４） ５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドまたはその塩。
（１５） ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Pheで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（１６） 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、上記（１）、（２）、（１３）および（１５）のいずれか１項に記載の誘導体またはその塩。
（１７） 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、上記（１６）に記載の誘導体またはその塩。
（１８） 誘導体が、Ser(Bzl)-Gln-Phe（式中、Bzlはベンジル基を表す。）で示されるものである、上記（１５）に記載の誘導体またはその塩。
（１９） C末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、上記（１８）に記載の誘導体またはその塩。
（２０） C末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、上記（１９）に記載の誘導体またはその塩。
（２１） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗真菌剤。
（２２） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する飲食品。
（２３） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する化粧品。
（２４） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物。
（１） Phe-Gly-Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（２） ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がPhe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（３） 誘導体が下記式(1)で示されるものである、上記（２）に記載の誘導体またはその塩。
（４） 誘導体が下記式(2)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（５） 誘導体が、下記式(3)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（６） 誘導体が、下記式(4)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（７） 誘導体が、下記式(5)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（８） 誘導体が、下記式(6)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（９） 誘導体が、下記式(7)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（１０） 誘導体が、下記式(8)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（１１） 誘導体が、下記式(9)で示されるものである、上記（１）に記載の誘導体またはその塩。
（１２） R８が、メチル基である、上記（４）〜（６）、（１０）のいずれかに記載の誘導体またはその塩。
（１３） ４個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がGln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（１４） ５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドまたはその塩。
（１５） ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Pheで示されるものである、上記（１）に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
（１６） 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、上記（１）、（２）、（１３）および（１５）のいずれか１項に記載の誘導体またはその塩。
（１７） 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、上記（１６）に記載の誘導体またはその塩。
（１８） 誘導体が、Ser(Bzl)-Gln-Phe（式中、Bzlはベンジル基を表す。）で示されるものである、上記（１５）に記載の誘導体またはその塩。
（１９） C末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、上記（１８）に記載の誘導体またはその塩。
（２０） C末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、上記（１９）に記載の誘導体またはその塩。
（２１） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗真菌剤。
（２２） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する飲食品。
（２３） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する化粧品。
（２４） 上記（１）〜（２０）のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物。
本発明により、新たな抗真菌性化合物が提供される。本発明の好ましい態様のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、イミダゾール系化合物やジフェニール系化合物と比較して、植物や高等動物へ及ぼす影響が少ないものである。本発明の別の好ましい態様のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、化学合成が比較的容易である。本発明のさらに別の好ましい態様におけるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、抗真菌活性が比較的強い。
以下、本発明を詳細に説明する。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2008-209933号(出願日：2008年8月18日)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
なお、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。本願の優先権主張の基礎となる日本国特許出願である特願2008-209933号(出願日：2008年8月18日)の特許請求の範囲、明細書、および図面の開示内容を包含する。
１．本発明の概要
本発明者らはAc-AMP1の様々な部分ペプチドを作製し、各ペプチドの抗真菌活性を調査した。その結果、Ac-AMP1の18〜20番目のアミノ酸からなるトリペプチド（フェニルアラニン−グリシン−チロシン）に抗真菌活性があること、さらに、このトリペプチドのチロシンの側鎖をジクロロベンジル基で保護したペプチドには比較的強い抗真菌活性があること、などを見出し、本発明を完成させた。
本発明者らはAc-AMP1の様々な部分ペプチドを作製し、各ペプチドの抗真菌活性を調査した。その結果、Ac-AMP1の18〜20番目のアミノ酸からなるトリペプチド（フェニルアラニン−グリシン−チロシン）に抗真菌活性があること、さらに、このトリペプチドのチロシンの側鎖をジクロロベンジル基で保護したペプチドには比較的強い抗真菌活性があること、などを見出し、本発明を完成させた。
本発明の抗真菌性化合物は、Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer−Gln−Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩である。
本発明により、新たな抗真菌性化合物が提供される。本発明の好ましい態様によれば、ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、イミダゾール系化合物やジフェニール系化合物と比較して植物や高等動物へ及ぼす影響が少ないものである。本発明の別の好ましい態様におけるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、アルギニン含有ペプチドと比較して合成が容易である。本発明のさらに別の好ましい態様におけるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、抗真菌活性が比較的強い。
２．ペプチド
本発明のペプチドは、Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer−Gln−Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩である。
本発明のペプチドは、Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer−Gln−Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩である。
本発明の１つの態様では、ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、Phe−Gly−Tyrで示される３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチド（トリペプチド）もしくはその誘導体またはそれらの塩である。Phe−Gly−Tyrで示されるアミノ酸配列からなるペプチドの誘導体は、例えば式（１）で示されるものである。
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子などが挙げられる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。式(1)で示される誘導体としては、例えば下記式で示される誘導体のうち少なくとも１つのものを挙げることができるが、これらに限定されない。
本発明の好ましい態様によれば、式(1)で示されるペプチドの誘導体は、H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OHまたはBoc-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OPac である。本発明のさらに好ましい態様によれば、式(1)で示されるペプチドの誘導体は、H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OHである。
本発明の別の態様によれば、本発明のペプチドの誘導体は、式(2)で示されるものである。
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R8のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などを挙げることができる。R８の芳香族基は、例えば、ベンジル基である。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(2)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R8のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基などを挙げることができる。R８の芳香族基は、例えば、ベンジル基である。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(2)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明の好ましい態様によれば、式(2)で示されるペプチドの誘導体は、H-Phe-Gly-Tyr (BzlCl2)-OMeまたはH-Phe-Gly-Tyr (Bzl)-OMeである。
本発明のさらに別の態様によれば、ペプチドの誘導体は、式(3)で示されるものである。
（上記式(3)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ8は、アルキル基または芳香族基を表す。）
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R8のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(3)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R8のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(3)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明のさらに別の態様によれば、ペプチドの誘導体は、式(4)で示されるものである。
（上記式(4)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ8は、アルキル基または芳香族基を表す。）
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R8のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(4)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R8のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R8は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(4)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明のさらに別の態様によれば、ペプチドの誘導体は、式(5)で示されるものである。
（上記式(5)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、但し、Ｒ1〜Ｒ5の全てが水素原子であり、かつＲ9が水素原子である場合を除く。）
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記R8と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(5)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記R8と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(5)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明のペプチドの誘導体は、式(6)で示されるものである。
（上記式(6)中、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表す。）
R7は、好ましくは、水素原子である。
式(6)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
式(6)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明のペプチドの誘導体は、式(7)で示されるものである。
（上記式(7)中、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表す。）
R7は、好ましくは、水素原子である。
式(7)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
式(7)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明のペプチドの誘導体は、式(8)で示されるものである。
（上記式(8)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、Ｒ10は、水素原子または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＦ３を表し、但し、Ｒ1〜Ｒ5の全てが水素原子であり、かつＲ１０が水素原子である場合を除く。）
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記R8と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(8)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記R8と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(8)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明の好ましい態様によれば、式(8)で示されるペプチドの誘導体は、H-Phe-Lys(Tfa)-Tyr(Bzl)-OMeである。
本発明のさらに別の態様によれば、本発明のペプチドの誘導体は、式(9)で示されるものである。
（上記式(9)中、Ｒ1〜Ｒ5は、それぞれ独立して、水素原子またはハロゲン原子を表し、Ｒ7は、水素原子またはt-ブチルオキシカルボニル基を表し、Ｒ9は、水素原子、アルキル基または芳香族基を表し、X２は、
からなる群から選択されるいずれかの基を表す。）
Ｒ1〜Ｒ5のハロゲン原子としては、前記と同様のものを挙げることができる。本発明の１つの態様では、ハロゲン原子は、塩素原子である。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(9)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
R9のアルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを挙げることができる。R9は、好ましくは、メチル基である。
また、R7は、好ましくは、水素原子である。
式(9)で示される誘導体としては、例えば、下記式で示される誘導体を挙げることができる。
本発明の好ましい態様によれば、式(9)で示されるペプチドの誘導体は、H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe、H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OH、H-His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe、H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe、H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH、H-His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMeまたはH-His-Gly-Tyr(BzlCl2)-OHである。
本発明のさらに別の態様によれば、Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるアミノ酸配列を含む４個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチド（テトラペプチド）もしくはその誘導体またはそれらの塩が提供される。当該テトラペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである。アルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを例示することができる。好ましくは、テトラペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである。
本発明のさらに別の態様によれば、Phe−Gly−Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチド（ペンタペプチド）もしくはその誘導体またはそれらの塩が提供される。ペンタペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、好ましくは、Ser-Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩であり、さらに好ましくは、Ser-Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるアミノ酸配列からなるペプチドまたはその塩である。当該ペンタペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基および芳香族基で置換したものである。アルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを例示することができる。好ましくは、ペンタペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである。
本発明のさらに別の態様によれば、ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、Ser-Gln-Pheで示される３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチド（トリペプチド）もしくはその誘導体またはそれらの塩である。Ser-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列からなるペプチドの誘導体は、例えば、Ser(Bzl)-Gln-Phe（式中、Bzlはベンジル基を表す。）である。あるいは、当該トリペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである。アルキル基および芳香族基としては、前記と同様のものを例示することができる。好ましくは、トリペプチドの誘導体は、例えば、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである。
本発明のPhe−Gly−Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドまたはその誘導体の塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩などの無機酸付加塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、もしくは蓚酸塩などの有機酸塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、もしくはカルシウム塩などの塩が挙げられる。本発明のある態様によれば、塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、またはリン酸塩などの無機酸付加塩であり、例えば、塩酸塩である。塩酸塩としては、例えば、H-Phe-Gly-Tyr-OH・HCl、H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl、またはH-Ser-Gln-Phe-Gly-Tyr-OH・HClなどが挙げられる。
本発明のペプチドの合成方法は、特に限定されず、公知の方法を用いて合成することができる（例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫、加藤哲夫、青柳東彦、脇道典著、丸善１９８５年等参照）。公知の方法としては、例えば、化学合成法が挙げられる。化学合成法によるペプチドの合成では、好ましくは、C末端からN末端へとペプチド鎖を伸長させて合成する。
本発明の１つの態様では、先ず、α−アミノ基保護グリシンとα−カルボキシル基および側鎖保護チロシンとを縮合する。次いで、Gly-Tyrジペプチドのα−アミノ保護基を脱保護する。その後、α−アミノ基保護フェニルアラニンとGly−Tyrジペプチドとを縮合し、N末端、C末端および側鎖保護Phe-Gly-Tyrトリペプチドを合成する。
さらに、合成したトリペプチドのC末端保護基(α-カルボキシル保護基)を脱保護することで、N末端および側鎖保護Phe-Gly-Tyrトリペプチドを得ることができる。あるいは、N末端保護基（α−アミノ保護基）を脱保護することで、C末端および側鎖保護Phe-Gly-Tyrトリペプチドを得ることができる。あるいは、N末端保護基とC末端保護基の両方を脱保護することで、側鎖保護Phe-Gly-Tyrトリペプチドを得ることができる。あるいは、N末端保護基とC末端保護基とTyrの側鎖保護基の全てを脱保護することで、Phe-Gly-Tyrトリペプチドを得ることができる。
本発明の別の態様では、上記のようにN末端、C末端および側鎖保護Phe-Gly-Tyrトリペプチドを合成した後、Phe-Gly-Tyrトリペプチドのα−アミノ保護基を脱保護する。次いで、α−アミノ基保護グルタミンとPhe-Gly-Tyrトリペプチドとを縮合し、Gln-Phe-Gly-Tyrテトラペプチドを得る。その後、α−アミノ基および側鎖保護セリンとGln-Phe-Gly-Tyrテトラペプチドとを縮合し、N末端、C末端および側鎖保護Ser-Gln-Phe-Gly-Tyrペンタペプチドを得る。さらに、合成したペンタペプチドのN末端保護基とC末端保護基とSerおよびTyrの側鎖保護基の全てを脱保護することで、Ser-Gln-Phe-Gly-Tyrペンタペプチドを得ることができる。
α−アミノ保護基としては、例えば、t-ブチルオキシカルボニル(Boc)基、または９-フルオレニルメトキシカルボニル(Fmoc)基などを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましくは、Boc基である。ここで、α−アミノ保護基としてBoc基を用いる方法がBoc法であり、Fmoc基を用いる方法がFmoc法である。アミノ酸のα−アミノ基に保護基を結合する方法は、特に限定されず、公知の方法を用いて結合することができる。例えば、Boc基は、二炭酸ジ-t-ブチルを用いたショッテン・バウマン反応によりアミノ酸のα−アミノ基に結合することができる。Boc基は、例えば、4N-HCl/DOX処理、またはトリフルオロ酢酸（TFA）処理などにより脱保護できる。また、Fmoc基は、例えば、ピぺリジン処理などにより脱保護できる。
チロシンおよびセリンの側鎖保護基は、水素原子の全部または一部がハロゲン原子で置換されていても良いベンジル基である。そのようなベンジル基としては、ベンジル基、２，６−ジクロロベンジル基、または４-クロロベンジル基などを挙げることができる。好ましくは、チロシンの側鎖保護基は、２，６−ジクロロベンジル基であり、セリンの側鎖保護基は、ベンジル基である。チロシンおよびセリンの側鎖にベンジル基を結合する方法は、特に限定されず、公知の方法を用いて結合することができる。
α−カルボキシル保護基は、特に限定されず、例えば、芳香族基（例えば、ベンジルエステル基、フェナシルエステル(-OPac )基など、好ましくはフェナシルエステル(-OPac )基など）、またはアルキルエステル基（例えば、メチルエステル基、エチルエステル基、プロピルエステル基、ブチルエステル基など、好ましくはメチルエステル基、エチルエステル基など）などが挙げられる。芳香族基、例えばフェナシルエステルは亜鉛/酢酸還元条件などで、アルキルエステル基、例えばメチルエステルまたはエチルエステルはアルカリケン化により選択的に脱保護できる。
本発明のペプチドの合成は、液相法で行っても、固相法で行っても良い。好ましくは、液相法である。液相法では、縮合反応を均一溶液中で行い、縮合反応物を各段階で単離しながらペプチドを合成する。固相法では、チロシンのα−カルボキシル保護基を固相担体に結合し、固相担体上で、保護アミノ酸の縮合反応、α−アミノ保護基の脱保護反応などを繰り返し、ペプチドを合成する。
C末端からN末端へとペプチド鎖を伸長させる場合に二つの方法がある。一つは脱水剤(例えばDCC)を用いて、α−アミノ基保護グリシンとα−カルボキシル基保護フェニルアラニンを縮合する方法である。もう一つは、縮合前に、α−アミノ基保護グリシンおよびα−アミノ基保護フェニルアラニンなどのα−アミノ基保護アミノ酸のカルボキシル基を活性化する方法である。活性化の方法は、特に限定されず、例えば、対称型無水物法、混合酸無水物法、活性エステル法、またはアジド法など公知の方法でアミノ酸のカルボキシル基を活性化させる。対称型無水物法は、保護アミノ酸に脱水剤(例えばDCC)を作用させ、保護アミノ酸無水物をつくり、これを縮合反応に用いる方法である。混合酸無水物法は、保護アミノ酸にアルキルクロロホルメートを第三級アミンの存在下で作用させ、混合酸無水物をつくり、これを縮合反応に用いる方法である。活性エステル法は、保護アミノ酸とフェノール類またはＮ−ヒドロキシアミン類を脱水剤(例えばDCC)により縮合して活性エステルをつくり、これを縮合反応に用いる方法である。アジド法は、保護アミノ酸ヒドラジドに亜硝酸イソアミルなどを作用させてアジドをつくり、これを縮合反応に用いる方法である。活性化の方法は、好ましくは、活性エステル法である。活性エステル法で用いるフェノール類としては、例えば、ｐ−ニトロフェノール、またはペンタフルオロフェノールなどを挙げることができる。Ｎ−ヒドロキシアミン類としては、例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、またはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールなどを挙げることができる。
また、本発明のペプチドの合成は、自動合成装置により行ってもよい。自動合成装置は、公知の装置を利用することができる。公知の自動合成装置としては、例えば、モデル433A(Applied Biosystems社製)、PSSM-8（島津製作所製）、またはApogee(aaptec社製)などを挙げることができる。
本発明のペプチドまたは誘導体の塩は、塩酸などの適切な酸、あるいは水酸化ナトリウムなどの適切な塩基を用いて調製することができる。例えば、水中、又はメタノール、エタノール若しくはジオキサンなどの不活性な水混和性有機溶媒を含む液体中で、標準的なプロトコルを用いて処理することにより調製し得る。
３．抗真菌剤
本発明の抗真菌剤は、上記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本明細書中で単に本発明のペプチドという場合がある。）を含有するものである。本発明の抗真菌剤は、これらに限定されないが、例えば、リンゴ腐爛病菌(ValsAceratosperma)、白紋羽病（Rosellinia necatrix Prill.）、灰色カビ病（Botrytis cinerea）、イネ立枯病（Fusarium solani、Rhizopus oryzae、Trichoderma viride）、アオカビ（Penicillium sp.）、アカパンカビ（NeurosporAcrassa）、ベニコウジカビ（Monascus purpureus）、およびアスペルギルス フミガタス（Aspergillus fumigatus）などからなる群から選ばれる少なくとも１つの真菌に対して抗真菌作用を示す。
本発明の抗真菌剤は、上記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本明細書中で単に本発明のペプチドという場合がある。）を含有するものである。本発明の抗真菌剤は、これらに限定されないが、例えば、リンゴ腐爛病菌(ValsAceratosperma)、白紋羽病（Rosellinia necatrix Prill.）、灰色カビ病（Botrytis cinerea）、イネ立枯病（Fusarium solani、Rhizopus oryzae、Trichoderma viride）、アオカビ（Penicillium sp.）、アカパンカビ（NeurosporAcrassa）、ベニコウジカビ（Monascus purpureus）、およびアスペルギルス フミガタス（Aspergillus fumigatus）などからなる群から選ばれる少なくとも１つの真菌に対して抗真菌作用を示す。
本発明の１つの態様における抗真菌剤は、リンゴ腐爛病菌(ValsAceratosperma)、白紋羽病（Rosellinia necatrix Prill.）、灰色カビ病（Botrytis cinerea）、イネ立枯病（Fusarium solani、Rhizopus oryzae、Trichoderma viride）、アオカビ（Penicillium sp.）、アカパンカビ（NeurosporAcrassa）、ベニコウジカビ（Monascus purpureus）、またはアスペルギルス フミガタス（Aspergillus fumigatus）に対して抗真菌作用を示す。
本発明の好ましい態様の抗真菌剤は、イミダゾール系化合物やジフェニール系化合物と比較して、植物や高等動物へ及ぼす影響が少ないものである。
本発明の別の好ましい態様の抗真菌剤に含まれるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、化学合成の際に特段の注意を必要とするアミノ酸を含んでおらず、そのようなアミノ酸を含有するペプチドなどと比較して合成が容易である。化学合成の際に特段の注意を必要とするアミノ酸としては、アルギニン、リジン、システイン、メチオニンなどがある。ここで、アルギニンは、側鎖グアニジノ基が強い塩基性であり、この基がプロトン化した状態でペプチド合成に使用できる。しかし、反応中に強い塩基条件にさらされるとアルギニンが分解する可能性がある。また、保護基を用いた場合でも完全に塩基性をマスクすることは難しく、それに起因する副反応の可能性があるため、化学合成の際に注意を必要とする。リジンは、その側鎖アミノ基がα−アミノ基と同じ反応性をもつため、必ず保護が必要である。システインは、側鎖SH基の反応性が高い。特に、空気酸化を受けてジスルフィド結合を生成するために、保護が必須である。メチオニンは、無保護のままペプチド合成に用いられるが、反応中に側鎖が酸化され、メチオニンスルホキシドとなることがあるため、注意を必要とする。
本発明のさらに別の好ましい態様の抗真菌剤に含まれるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩は、抗真菌活性が比較的強い。
本発明の抗真菌剤は、真菌の増殖を抑制するために用いることができる。本発明のある態様では、植物（例えば、小麦、大麦、またはバラなど）の真菌由来の疾病を予防・治療するために、植物の種子、花、葉、茎もしくは根などに本発明の抗真菌剤を適用する。本発明の別の態様では、高等動物(例えば、ヒト、ラット、ウサギ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ネコ、イヌ、サルなど)の真菌由来の疾病を予防・治療するために、経口または非経口で本発明の抗真菌剤を動物に適用する。本発明の１つの態様では、高等動物はヒトを除く高等動物である。本発明のさらに別の態様では、基材（例えば、塗料、紙、木材、革、コンクリート、プラスチック、または金属など）での真菌の増殖を抑制するために、基材の表面または内部に本発明の抗真菌剤を適用する。本発明のさらに別の態様では、細胞培養系での真菌の増殖を抑制するために、細胞培養系に本発明の抗真菌剤を適用する。
また、本発明の抗真菌剤は、使用目的に応じ、本発明のペプチドに加えて、担体や添加物を含むものであってもよい。このような担体及び添加物として、水、酢酸、有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、界面活性剤等が挙げられる。
本発明の抗真菌剤における本発明のペプチドの使用量は、使用目的によって異なる。当業者であれば、使用目的に応じて、本発明のペプチドの使用量を適宜選択することができる。
例えば、植物の真菌由来の疾病を予防・治療するために本発明の抗真菌剤を用いる場合には、本発明のペプチドの使用量は、１００ｇの植物の場合、１日あたり、例えば、０．００１ｍｇ〜１０００ｍｇである。
動物の真菌由来の疾病を予防・治療するために本発明の抗真菌剤を用いる場合には、本発明のペプチドの使用量は、６０kｇの動物の場合、１日あたり、例えば、０．０１〜１０００ｍｇ、あるいは０．０５〜５００ｍｇである。
基材での真菌の増殖を抑制するために本発明の抗真菌剤を用いる場合には、本発明のペプチドの使用量は、５０gの基材の場合、例えば、０．００１μｇ〜１０００ｍｇである。
細胞培養系での真菌の増殖を抑制するために、本発明の抗真菌剤を用いる場合には、本発明のペプチドの使用量は、５０gの培地(例えば培養細胞を除く重量)の場合、例えば、０．００１μｇ〜１０００ｍｇである。
また、本発明は、真菌増殖阻害用の前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を提供する。本発明のペプチドにより増殖を阻害できる真菌、ならびに本発明のペプチドの用法および用量は、前記抗真菌剤で説明したのと同様である。
また、本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を用いる真菌増殖阻害方法を提供する。ここで、「本発明のペプチドを用いる」ことには、例えば、植物の真菌由来の疾病を予防・治療するために、植物の種子、花、葉、茎もしくは根などに本発明のペプチドを適用すること、動物(例えば、ヒトを除く)の真菌由来の疾病を予防・治療するために、経口または非経口で本発明のペプチドを動物に適用すること、基材での真菌の増殖を抑制するために、基材の表面または内部に本発明のペプチドを適用すること、または、細胞培養系での真菌の増殖を抑制するために、細胞培養系に本発明のペプチドを適用すること、などが含まれるが、これらに限定されない。本発明の方法により増殖を阻害できる真菌、ならびに本発明のペプチドの用法および用量は、前記抗真菌剤で説明したのと同様である。
さらに、本発明は、抗真菌剤製造のための前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）の使用を提供する。本発明のペプチドの使用により、増殖を阻害できる真菌、ならびに本発明のペプチドの用法および用量は、前記抗真菌剤で説明したのと同様である。
３．飲食品
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する飲食品を提供する。本発明のペプチドを添加することで、飲食品中での真菌の増殖を抑制することができる。本発明の飲食品は、例えば、飲料（コーヒー、ココア、ウーロン茶、紅茶、緑茶、果実飲料、野菜ジュース、もしくは牛乳など）、アルコール飲料（ビール、日本酒、焼酎、ウイスキー、ウォッカ、ジン、ブランデー、ラム、リキュール、ワイン、ラオチュー、もしくは梅酒など）、調味料（みそ、ソース、砂糖、塩、醤油、酢もしくは香辛料など）、菓子（あめ、アイスクリーム、キャラメル、クッキー、ケーキ、パイ、ゼリー、チョコレートもしくはワッフルなど）、米飯、餅、蕎麦、うどん、パン、ピザ、クリーム、チーズ、バター、ジャム、食用油脂（オリーブ油、またはコーン油など）またはその他の加工飲食品であり、これらの飲食品に本発明のペプチドを添加する。
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する飲食品を提供する。本発明のペプチドを添加することで、飲食品中での真菌の増殖を抑制することができる。本発明の飲食品は、例えば、飲料（コーヒー、ココア、ウーロン茶、紅茶、緑茶、果実飲料、野菜ジュース、もしくは牛乳など）、アルコール飲料（ビール、日本酒、焼酎、ウイスキー、ウォッカ、ジン、ブランデー、ラム、リキュール、ワイン、ラオチュー、もしくは梅酒など）、調味料（みそ、ソース、砂糖、塩、醤油、酢もしくは香辛料など）、菓子（あめ、アイスクリーム、キャラメル、クッキー、ケーキ、パイ、ゼリー、チョコレートもしくはワッフルなど）、米飯、餅、蕎麦、うどん、パン、ピザ、クリーム、チーズ、バター、ジャム、食用油脂（オリーブ油、またはコーン油など）またはその他の加工飲食品であり、これらの飲食品に本発明のペプチドを添加する。
本発明の飲食品に対する本発明のペプチドの添加量は、本発明の飲食品の全重量に対して、例えば、約０．００１重量％〜９９重量％である。
また、本発明の飲食品には、必要に応じて、ゲル化剤、または乳化剤などの他の添加剤を加えることもできる。
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を用いる、飲食品での真菌増殖阻害方法を提供する。ここで、「本発明のペプチドを用いる」とは、飲食品に本発明のペプチドを添加すること意味し、例えば、飲食品に本発明のペプチドを混合すること、または飲食品の表面に本発明のペプチドを適用すること、などが含まれる。本発明のペプチドを添加する飲食品および添加量などは、上記飲食品で説明したのと同様である。
４．化粧品
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する化粧品を提供する。本発明のペプチドを添加することで、化粧品中での真菌の増殖を抑制することができる。本発明の化粧品は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、リンス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム、乳液、化粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、染毛料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリーム、びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止めオイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼けクリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーション、粉末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、美爪エナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧品、口紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デオドラント剤、オーデコロン、養毛剤、または育毛剤などであり、これらの化粧品に本発明のペプチドを添加する。
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する化粧品を提供する。本発明のペプチドを添加することで、化粧品中での真菌の増殖を抑制することができる。本発明の化粧品は、例えば、化粧石鹸、シャンプー、洗顔料、リンス、アイクリーム、アイシャドウ、クリーム、乳液、化粧水、香水、おしろい、化粧油、頭髪用化粧品、染毛料、練香水、パウダー、パック、ひげそり用クリーム、びげそり用ローション、日焼けオイル、日焼け止めオイル、日焼けローション、日焼け止めローション、日焼けクリーム、日焼け止めクリーム、ファンデーション、粉末香水、ほお紅、マスカラ、眉墨、爪クリーム、美爪エナメル、美爪エナメル除去液、洗毛料、浴用化粧品、口紅、リップクリーム、アイライナー、歯磨き、デオドラント剤、オーデコロン、養毛剤、または育毛剤などであり、これらの化粧品に本発明のペプチドを添加する。
本発明の化粧品に対する本発明のペプチドの添加量は、本発明の化粧品の全重量に対して、例えば、約０．００１重量％〜９９重量％である。
本発明の化粧品には、使用目的に応じて本発明のペプチド以外のさまざまな成分をさらに添加させておくことができる。例えば、エモリエント効果改善、使用感改善、使用後のかさつき軽減、可溶性改善、乳化性改善、乳化安定性改善、油剤成分との相溶性改善、使用後のつっぱり感軽減、肌への馴染み改善、皮膚上におけるのびの改善、べたつきの軽減、肌荒れ防止、美肌効果改善、皮膚保護効果改善、角質改善、表皮角化正常化（皮膚のターンオーバー亢進による不全角化予防、表皮肥厚化予防、表皮脂質代謝異常抑制）、老人性乾皮症などの乾皮症軽減、ひび割れや落屑などの皮膚乾燥状態改善、しわ発生抑制、しわ消滅、創傷治療、色素沈着予防および改善、老化防止、ふけやかゆみの軽減、脱毛軽減、頭皮疾患予防および治療、保存性改善、柔軟性改善、弾力性改善、艶付与、メラニン色素産生抑制、または日焼け防止などを目的として適当な成分を添加させることができる。
本発明の化粧品に添加しうる成分として、例えば、油脂成分、リン脂質、ＵＶ吸収剤、ＩＲ吸収剤、乳化剤、界面活性剤、防腐剤、防黴剤、酸化防止剤、美白剤、ビタミン、アミノ酸、ホルモン、ペプチド、生理活性植物抽出物、蛍光材料、顔料、色素、香料、スクラブ剤、金属イオン封鎖剤、バインダー、増量剤、増粘剤、糖類、栄養成分、ｐＨ調節剤、キレート剤、殺菌剤、角質改善剤、角質溶解剤、抗生物質、皮膚透過促進剤、血行促進剤、消炎剤、細胞賦活剤、抗炎症剤、鎮痛剤、皮膚軟化剤、皮膚緩和剤、創傷治療剤、または新陳代謝促進剤などを使用目的に応じて適宜配合することができる。
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を用いる、化粧品での真菌増殖阻害方法を提供する。ここで、「本発明のペプチドを用いる」とは、化粧品に本発明のペプチドを添加すること意味し、例えば、化粧品に本発明のペプチドを混合すること、または化粧品の表面に本発明のペプチドを適用すること、などが含まれる。本発明のペプチドを添加する化粧品および添加量などは、上記化粧品で説明したのと同様である。
５．医薬組成物
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する医薬組成物を提供する。本発明のペプチドにおける塩は、医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩などの無機酸付加塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、もしくは蓚酸塩などの有機酸塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、もしくはカルシウム塩などの塩が挙げられる。本発明の医薬組成物は、抗真菌作用があるため、本発明の医薬組成物を投与することにより、患者の体表または体内の真菌により引き起こされた疾患（真菌症）を治療することができる。真菌症としては、表在性真菌症、または深在性真菌症がある。より具体的には、水虫、またはカンジダ症（口腔カンジダ症、食道カンジダ症、または消化管カンジダ症など）などがある。
本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を含有する医薬組成物を提供する。本発明のペプチドにおける塩は、医薬的に許容される塩である。医薬的に許容される塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、もしくはリン酸塩などの無機酸付加塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、もしくは蓚酸塩などの有機酸塩、またはナトリウム塩、カリウム塩、もしくはカルシウム塩などの塩が挙げられる。本発明の医薬組成物は、抗真菌作用があるため、本発明の医薬組成物を投与することにより、患者の体表または体内の真菌により引き起こされた疾患（真菌症）を治療することができる。真菌症としては、表在性真菌症、または深在性真菌症がある。より具体的には、水虫、またはカンジダ症（口腔カンジダ症、食道カンジダ症、または消化管カンジダ症など）などがある。
本発明の医薬組成物は、経口投与及び非経口投与のいずれの剤形をも採用することができる。
前記剤形は常法にしたがって製剤化することができ、本発明のペプチドの他、医薬的に許容される担体や添加物を含むものであってもよい。このような担体及び添加物として、水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、エチルセルロース、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、寒天、ポリエチレングリコール、ジグリセリン、グリセリン、プロピレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、医薬添加物として許容される界面活性剤等が挙げられる。
上記添加物は、本発明の医薬組成物の剤型に応じて上記の中から単独で又は適宜組み合わせて選ばれる。剤形としては、経口投与の場合は、錠剤、カプセル剤、細粒剤、粉末剤、顆粒剤、液剤、シロップ剤等として、または適当な剤型により投与が可能である。非経口投与の場合は、注射剤型等が挙げられる。注射剤型の場合は、例えば点滴等の静脈内注射等により全身又は局部的に投与することができる。
例えば、注射用製剤として使用する場合、本発明の医薬組成物を溶剤(例えば生理食塩水、緩衝液、ブドウ糖溶液等)に溶解し、これに適当な添加剤（ヒト血清アルブミン等）を加えたものを使用することができる。あるいは、使用前に溶解する剤形とするために凍結乾燥したものであってもよい。凍結乾燥用賦形剤としては、例えば、マンニトール、ブドウ糖等の糖アルコールや糖類を使用することができる。
本発明の医薬組成物または本発明のペプチドの投与量は、年齢、性別、症状、投与経路、投与回数、剤型によって異なる。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択する。投与量は、例えば成人(６０ｋｇ)の場合、1日当たり０．０１〜１０００ｍｇ、あるいは０．０５〜５００ｍｇである。投与方法は、患者の年齢、症状により適宜選択する。投与は、例えば１日当たり、１回または２〜４回に分けてもよい。
また、本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を患者に投与することを含む、真菌症の治療方法を提供する。さらに、本発明は、本発明の真菌症治療用医薬組成物を製造するための、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）の使用を提供する。真菌症の治療方法における、本発明のペプチドの投与方法などは、上記医薬組成物で説明したのと同様である。また、本発明のペプチドの使用における、医薬組成物の製造方法なども、上記医薬組成物で説明したのと同様である。
さらに、本発明は、前記ペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩（本発明のペプチド）を用いる、医薬組成物での真菌増殖阻害方法を提供する。ここで、「本発明のペプチドを用いる」とは、医薬組成物に本発明のペプチドを添加すること意味し、例えば、医薬組成物に本発明のペプチドを混合すること、または医薬組成物の表面に本発明のペプチドを適用すること、などが含まれる。本発明のペプチドの添加量は、本発明の医薬組成物の全重量に対して、例えば、約０．０１重量％〜９９重量％である。
ここで、本明細書中で用いた略号は次の通りある。
AcOH: Acetic acid、
Boc: t-Butyloxycarbonyl、
Bzl: Benzyl、
BzlCl2 2,6-Dichlorobenzyl、
DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide、
DCHA: Dicyclohexylamine、
DCM: Dichloromethane、
DCUrea: N,N'-Dicyclohexylurea、
DMSO: Dimethylsulfoxide、
DMF: N,N-Dimethylformamide、
DOX: 1,4-Dioxane、
IBCF: Isobutyl chloroforomate、
OMe: Methyl ester、
MeOH: Methanol、
NMM: N-Methylmorpholine、
OSu: N-Hydroxysuccinimide ester、
OPac : Phenacyl ester、
Pd(C): Palladium-Activated carbon、
TFA: Trifluoroacetic acid、
Tfa: Trifluoroacetyl。
AcOH: Acetic acid、
Boc: t-Butyloxycarbonyl、
Bzl: Benzyl、
BzlCl2 2,6-Dichlorobenzyl、
DCC: N,N'-Dicyclohexylcarbodiimide、
DCHA: Dicyclohexylamine、
DCM: Dichloromethane、
DCUrea: N,N'-Dicyclohexylurea、
DMSO: Dimethylsulfoxide、
DMF: N,N-Dimethylformamide、
DOX: 1,4-Dioxane、
IBCF: Isobutyl chloroforomate、
OMe: Methyl ester、
MeOH: Methanol、
NMM: N-Methylmorpholine、
OSu: N-Hydroxysuccinimide ester、
OPac : Phenacyl ester、
Pd(C): Palladium-Activated carbon、
TFA: Trifluoroacetic acid、
Tfa: Trifluoroacetyl。
F, Phe: Phenylalanine、
G, Gly: Glycine、
Y, Tyr: Tyrosine、
Q, Gln: Glutamine、
S, Ser: Serine。
G, Gly: Glycine、
Y, Tyr: Tyrosine、
Q, Gln: Glutamine、
S, Ser: Serine。
以下、本発明を実施例により具体的に説明する。
１．ペプチドの合成および分析
（１）合成
（ａ）ペプチド１〜４
下記スキームに従って、ペプチド１(Boc-FGY(BzlCl2)-OPac )を合成した。
１．ペプチドの合成および分析
（１）合成
（ａ）ペプチド１〜４
下記スキームに従って、ペプチド１(Boc-FGY(BzlCl2)-OPac )を合成した。
Boc-F-OH、Boc-G-OH、およびBoc-Y(BzlCl2)-OHの調製は、次のような一般的なものによった。アミノ酸（10mmol）を水と1,4-dioxaneの混合溶媒（1:2，30ml）に溶かし、氷冷下で1Ｍ NaOH水溶液（10ml）と二炭酸ジ-t-ブチル（2.4g，11mmol）を加えた。氷冷下で30分、室温で数時間攪拌した後に、反応液を10％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで生成物を抽出した。有機層を、水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
H-Y(BzlCl2)-OPac・HClは次のように調製した。1）Boc-Y(BzlCl2)-OPac ：上記の方法で得られたBoc-Y(BzlCl2)-OH（1.32g、3mmol）をメタノール（6ml）に溶かし、水(2.0ml)と炭酸セシウム（493mg）を加えた。溶媒を減圧濃縮した後、残渣を真空ポンプでさらに乾燥した。残渣をDMF（9ml）に溶かし、臭化フェナシル（601mg）を加えた。室温で15分間攪拌したのち、沈殿した臭化セシウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル（18ml）に溶かし、水と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗った後に、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。2）H-Y(BzlCl2)-OPac・HCl：得られたBoc-Y(BzlCl2)-OPac （2.79g）を4N-HCl/DOX（20ml）に溶かし、室温で数時間放置した。反応液に窒素ガスを吹き込み塩化水素ガスを十分に飛ばした後、減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
Boc-G-OSuを次のようにして調製した。Boc-G-OH（879mg，5mmol）とHOSu（588mg）を塩化メチレン（20ml）に溶かし、氷冷下DCC（1.04g）を加えた。氷冷下一晩攪拌し、生じたDCUreaを濾去した。濾液を減圧濃縮した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
Boc-G-OSuとH-Y(BzlCl2)-OPac・HClから、次のようにしてBoc-GY(BzlCl2)-OPac を調製した。H-Y(BzlCl2)-OPac・HCl（2.48g、5mmol）をDCMに溶かし、NMMで中和した。反応液にBoc-G-OSu（1.36g）を加え、室温で1日攪拌した。反応液を減圧濃縮した後、残渣を酢酸エチル（18ml）に溶かした。有機層を、水、4％炭酸水素ナトリウム水溶液と10％クエン酸水溶液で洗った後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
Boc-F-OHとH-GY(BzlCl2)-OPac から、次のようにしてペプチド１(Boc-FGY(BzlCl2)-OPac )を調製した。上記の方法でBoc-GY(BzlCl2)-OPac からBoc基を除去し、H-GY(BzlCl2)-OPac・HClを得た。また、Boc-F-OSuも上記の方法で、Boc-F-OHから合成した。Boc-F-OSuとH-GY(BzlCl2)-OPac・HClとからペプチド１を、Boc-GY(BzlCl2)-OPac の場合と同様の方法で調製した。
ペプチド１の収率は83%であった。
ペプチド１の収率は83%であった。
以下のZn/AcOH処理(酢酸中亜鉛末処理)によりペプチド１からPac エステルを除去し、ペプチド２(Boc-FGY(BzlCl2)-OH)を合成した。すなわち、1.53ｇのペプチド１を９０％Zn/AcOHに溶かし、０℃で２時間、室温で１時間攪拌後、Znを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残液を10％クエン酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド2の収率は93%であった。
ペプチド2の収率は93%であった。
以下の4N-HCl/DOX処理によりペプチド２からBoc基を除去し、ペプチド３(H-FGY(BzlCl2)-OH・HCl)を合成した。すなわち、125mgのペプチド２を1,4-dioxaneに溶かし、4N-HCl/DOXを適当量加えた。反応終了後、反応液に窒素ガスを吹き込み塩化水素ガスを十分に飛ばした後、減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド３の収率は87%であった。
ペプチド３の収率は87%であった。
以下のH2/Pd(C)（接触還元）処理によりペプチド３からBzlCl2基を除去し、ペプチド４(H-FGY-OH・HCl)を合成した。すなわち、175mgのペプチド３をMeOHに溶かした。Pd(C)を少量加え、水素ガスを導入しながら攪拌した。反応終了後、Pd(C)を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド４の収率は55%であった。
ペプチド４の収率は55%であった。
（ｂ）ペプチド５〜８
下記スキームに従って、ペプチド５(Boc-S(Bzl)QFGY(BzlCl2)-OPac )を合成した。
下記スキームに従って、ペプチド５(Boc-S(Bzl)QFGY(BzlCl2)-OPac )を合成した。
Boc-FGY(BzlCl2)-OPac （ペプチド１）を、上記(1)(a)と同様に調製した。
Boc-Q-OH、およびBoc-S(Bzl)-OHを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Q-OH、およびBoc-S(Bzl)-OHを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Q-OHとH-FGY(BzlCl2)-OPac・HClから、次のようにしてBoc-QFGY(BzlCl2)-OPac を調製した。Boc-Q-OH（492mg、2mmol）をDMFに溶かし、-15℃でNMM（0.22ml）とIBCF（0.27ml）を加え、10〜15分攪拌して混合酸無水物を調製した。別途調製した、H-FGY(BzlCl2)-OPac・HCl（1.40g、2mmol）のDMF溶液をNMMで中和したものを、混合酸無水物溶液に加えた。-15℃で30分、室温で2時間ほど攪拌した後に、反応液に酢酸エチルと水を加えた。有機層を、水、4％炭酸水素ナトリウム水溶液と10％クエン酸水溶液で洗った後に、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
Boc-S(Bzl)-OHとH-QFGY(BzlCl2)-OPac・HClから、Boc-QFGY(BzlCl2)-OPac と同様の方法でBoc-S(Bzl)QFGY(BzlCl2)-OPac （ペプチド５）を調製した。
ペプチド５の収率は、74％であった。
ペプチド５の収率は、74％であった。
以下のZn/AcOH処理(酢酸中亜鉛末処理)によりペプチド５からPac エステルを除去し、ペプチド６(Boc-S(Bzl)QFGY(BzlCl2)-OH)を合成した。すなわち、641mgのペプチド５を９０％Zn/AcOHに溶かし、０℃で２時間、室温で１時間攪拌後、Znを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残液を10％クエン酸水溶液で酸性とした後、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層を水洗いし、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。無水硫酸ナトリウムを濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド6の収率は、95％であった。
ペプチド6の収率は、95％であった。
以下の4N-HCl/DOX処理によりペプチド６からBoc基を除去し、ペプチド７(H-S(Bzl)QFGY(BzlCl2)-OH・HCl)を合成した。すなわち、190mgのペプチド６を1,4-dioxaneに溶かし、4N-HCL/DOXを適当量加えた。反応終了後、反応液に窒素ガスを吹き込み塩化水素ガスを十分に飛ばした後、減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド7の収率は、99％であった。
ペプチド7の収率は、99％であった。
以下のH2/Pd(C)（接触還元）処理によりペプチド７から側鎖保護基（BzlおよびBzlCl2）を除去し、ペプチド８(H-SQFGY-OH・HCl)を合成した。すなわち、116mgのペプチド７をMeOHに溶かした。Pd(C)を少量加え、水素ガスを導入しながら攪拌した。反応終了後、Pd(C)を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド８の収率は、84％であった。
ペプチド８の収率は、84％であった。
（ｃ）ペプチド9〜12
下記スキームに従って、ペプチド9(Boc-S(Bzl)QF-OPac )を合成した。
下記スキームに従って、ペプチド9(Boc-S(Bzl)QF-OPac )を合成した。
H-F-OPac・HClを、H-Y(BzlCl2)-OPac・HClと同様の方法で調製した。
Boc-QF-OPac を、Boc-QFGY(BzlCl2)-OPac と同様に、Boc-Q-OHとH-F-OPac・HClから混合酸無水物法を用いて調製した。
Boc-S(Bzl)QF-OPac (ペプチド9)を、Boc-QF-OPac と同様に、Boc-S(Bzl)-OH（591mg）とH-QF-OPac・HClから混合酸無水物法を用いて調製した。
ペプチド9の収率は67%であった。
Boc-QF-OPac を、Boc-QFGY(BzlCl2)-OPac と同様に、Boc-Q-OHとH-F-OPac・HClから混合酸無水物法を用いて調製した。
Boc-S(Bzl)QF-OPac (ペプチド9)を、Boc-QF-OPac と同様に、Boc-S(Bzl)-OH（591mg）とH-QF-OPac・HClから混合酸無水物法を用いて調製した。
ペプチド9の収率は67%であった。
Boc-S(Bzl)QF-OH(ペプチド10)を、Boc-FGY(BzlCl2)-OHと同様に、Boc-S(Bzl)QF-OPac （827mg）のZn/AcOH処理(酢酸中亜鉛末処理)により合成した。
ペプチド10の収率は79%であった。
ペプチド10の収率は79%であった。
H-S(Bzl)QF-OH・HCl(ペプチド11)を、H-FGY(BzlCl2)-OH・HClと同様に、Boc-S(Bzl)QF-OH（124mg）の4N-HCl/DOX処理により合成した。
ペプチド11の収率は61%であった。
ペプチド11の収率は61%であった。
以下の処理によりペプチド10からBoc基およびBzl基を同時に除去し、H-SQF-OH・HCl(ペプチド12)を合成した。すなわち、209mgのペプチド10をMeOHに溶かし、少量の4N-HCl/DOXとPd(C)を加え、水素ガスを導入しながら攪拌した。反応終了後、Pd(C)を濾去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、濾取・乾燥した。
ペプチド12の収率は84％であった。
ペプチド12の収率は84％であった。
（ｄ）ペプチド13および14
下記スキームに従って、ペプチド１3(H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe)およびペプチド14（H-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-OMe）を合成した。
下記スキームに従って、ペプチド１3(H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe)およびペプチド14（H-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-OMe）を合成した。
H-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（化合物15）またはH-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（化合物16）の合成
Boc-Tyr(Bzl)-OMeおよびBoc-Tyr(BzlCl2)-OMeを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Tyr(Bzl)-OMeまたはBoc-Tyr(BzlCl2)-OMe(5mmol)をDMF(25ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(10mmol)とヨードメタン(25mmol)を加えた。遮光した状態で、室温で約24時間反応させた。反応液を分液漏斗に移し、水とAcOEtを加えて洗い、AcOEt層を残した。その後、Na2S2O3水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮して、それぞれのBocアミノ酸メチルエステルを得た。それぞれのBocアミノ酸メチルエステルを4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
Boc-Tyr(Bzl)-OMeおよびBoc-Tyr(BzlCl2)-OMeを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Tyr(Bzl)-OMeまたはBoc-Tyr(BzlCl2)-OMe(5mmol)をDMF(25ml)に溶かし、炭酸水素ナトリウム(10mmol)とヨードメタン(25mmol)を加えた。遮光した状態で、室温で約24時間反応させた。反応液を分液漏斗に移し、水とAcOEtを加えて洗い、AcOEt層を残した。その後、Na2S2O3水溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮して、それぞれのBocアミノ酸メチルエステルを得た。それぞれのBocアミノ酸メチルエステルを4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
Boc-Phe-Gly-OMe（ペプチド17）の合成（混合酸無水物法(MA法)）
Boc-Phe-OHを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Phe-OHをDMFに溶かし、攪拌しながら−15℃に冷却し、NMM及びIBCFを加えた。10分攪拌したのち、H-Gly-OMe・HClとNMMをDMFに溶かした混合溶液を加え、−15℃で30分攪拌した。その後、室温で60分攪拌し、反応の終了をTLCで確認した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
Boc-Phe-OHを、上記(1)(a)で述べた方法と同様の方法で調製した。
Boc-Phe-OHをDMFに溶かし、攪拌しながら−15℃に冷却し、NMM及びIBCFを加えた。10分攪拌したのち、H-Gly-OMe・HClとNMMをDMFに溶かした混合溶液を加え、−15℃で30分攪拌した。その後、室温で60分攪拌し、反応の終了をTLCで確認した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
Boc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）の合成（メチルエステルの除去）
Boc-Phe-Gly-OMe（ペプチド17）をMeOHに溶かし、1N NaOH水溶液を加えた。室温で約3時間反応させ、減圧濃縮後、水を加え、分液漏斗に移し、ジエチルエーテルを加えて未反応物を除去した。水層にクエン酸を加えて目的物を沈澱させ、AcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
Boc-Phe-Gly-OMe（ペプチド17）をMeOHに溶かし、1N NaOH水溶液を加えた。室温で約3時間反応させ、減圧濃縮後、水を加え、分液漏斗に移し、ジエチルエーテルを加えて未反応物を除去した。水層にクエン酸を加えて目的物を沈澱させ、AcOEtで抽出し、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。
H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド13）またはH-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド14）の合成
H-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（化合物15）またはH-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（化合物16）(2mmol)をDMF(10ml)に溶かし、氷冷下でNMM(224μl)を加えた。その後、Boc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）(2mmol)、HOBt・H2O(3mmol)を加え、最後にWSCI・HCl(2.4mmol)を加えた。氷冷下で約24時間反応させ、分液漏斗に移し、水とAcOEtを加えて洗い、AcOEt層を残した。次に、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水の順に、各2回ずつ洗い、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮した。得られて残渣を4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。ペプチド13の収率は100％、ペプチド14の収率は81％であった。
H-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（化合物15）またはH-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（化合物16）(2mmol)をDMF(10ml)に溶かし、氷冷下でNMM(224μl)を加えた。その後、Boc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）(2mmol)、HOBt・H2O(3mmol)を加え、最後にWSCI・HCl(2.4mmol)を加えた。氷冷下で約24時間反応させ、分液漏斗に移し、水とAcOEtを加えて洗い、AcOEt層を残した。次に、4％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、10％クエン酸水溶液、水の順に、各2回ずつ洗い、硫酸ナトリウムで一晩脱水した。硫酸ナトリウムを濾去し、AcOEtを減圧濃縮した。得られて残渣を4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮した。残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。ペプチド13の収率は100％、ペプチド14の収率は81％であった。
（ｅ）ペプチド19（H-Phe-Gly-Trp-OMe・HCl）
ペプチド19（H-Phe-Gly-Trp-OMe・HCl）をペプチド13と同様に合成した。具体的には、Boc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）と化合物15と同様に合成したH-Trp-OMe・HCl（化合物20）とを、WSC・HClとHOBtを用いて結合した。収率は35％であった。
ペプチド19（H-Phe-Gly-Trp-OMe・HCl）をペプチド13と同様に合成した。具体的には、Boc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）と化合物15と同様に合成したH-Trp-OMe・HCl（化合物20）とを、WSC・HClとHOBtを用いて結合した。収率は35％であった。
（ｆ）ペプチド21(H-Tyr(BzlCl2)-Gly-Phe-OMe・HCl)
H-Tyr(BzlCl2)-Gly-Phe-OMe・HCl（ペプチド21）は、H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド13）と同様の方法で合成した。収率は89％であった。
H-Tyr(BzlCl2)-Gly-Phe-OMe・HCl（ペプチド21）は、H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド13）と同様の方法で合成した。収率は89％であった。
（ｇ）ペプチド22(H-Tyr(Bzl)-Gly-Phe-OMe・HCl)
H-Tyr(Bzl)-Gly-Phe-OMe・HCl（ペプチド22）は、H-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド14）と同様の方法で合成した。収率は96％であった。
H-Tyr(Bzl)-Gly-Phe-OMe・HCl（ペプチド22）は、H-Phe-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド14）と同様の方法で合成した。収率は96％であった。
（ｈ）ペプチド23(H-Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl)
Boc-Ala-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。
H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）は、次の方法によって合成した。
H-Y(BzlCl2)-OMe・HCl（化合物１５）をDMFに溶かし、氷冷下NMMで中和した。次に、Boc-Ala-OHとWSC・HCl（それぞれ1当量）を加え、氷冷下一晩攪拌した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣を4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮し、 H- Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HClを得た。
H- Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HClをDMFに溶かし、氷冷下NMMで中和した。次に、Boc-Phe-OHとWSC・HCl（それぞれ1当量）を加え、氷冷下一晩攪拌した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。ペプチド23の収率は17％であった。
Boc-Ala-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。
H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）は、次の方法によって合成した。
H-Y(BzlCl2)-OMe・HCl（化合物１５）をDMFに溶かし、氷冷下NMMで中和した。次に、Boc-Ala-OHとWSC・HCl（それぞれ1当量）を加え、氷冷下一晩攪拌した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣を4N HCl/DOXに溶かし、室温で約4時間反応させた。反応終了後、N２ガスで過剰のHClガスをとばした後に減圧濃縮し、 H- Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HClを得た。
H- Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HClをDMFに溶かし、氷冷下NMMで中和した。次に、Boc-Phe-OHとWSC・HCl（それぞれ1当量）を加え、氷冷下一晩攪拌した。反応液にAcOEtと多量の水を加え、AcOEt層を集めた。このAcOEt層を10％クエン酸水溶液酸と4％炭酸水素ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウムを加えて乾燥した。硫酸ナトリウムを濾去した後、残渣をエーテル−石油エーテルで固化し、ろ取した。ペプチド23の収率は17％であった。
（ｉ）ペプチド24（H-Phe-Ala-Tyr(Bzl)-OMe・HCl）
H- Phe-Ala-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド24）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は19％であった。
H- Phe-Ala-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド24）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は19％であった。
（ｊ）ペプチド25（H-Phe-βAla-Tyr(Bzl)-OMe・HCl）
Boc-βAla-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。
H- Phe-βAla-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド25）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は6％であった。
Boc-βAla-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。
H- Phe-βAla-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド25）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は6％であった。
（ｋ）ペプチド26（H-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl）
H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド26）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は23％であった。
H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド26）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は23％であった。
（ｌ）ペプチド27(H-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl)
H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）は、NaOH水溶液によるメチルエステルの除去と HClによるBoc基の除去によって得た。具体的には、Boc-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OMeのメチルエステルをBoc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）と同様の方法で除去し、Boc-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OHを得た。つぎに、H-Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によってBoc基を除去し、ペプチド27（H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl）を得た。収率は22％であった。
H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）は、NaOH水溶液によるメチルエステルの除去と HClによるBoc基の除去によって得た。具体的には、Boc-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OMeのメチルエステルをBoc-Phe-Gly-OH（ペプチド18）と同様の方法で除去し、Boc-Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OHを得た。つぎに、H-Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によってBoc基を除去し、ペプチド27（H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl）を得た。収率は22％であった。
（ｍ）ペプチド28（H-Phe-Leu-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl）
Boc-Leu-OH・DCHAは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。得られたBoc-Leu-OHは油状のため、DCHA塩として固化し、保存した。
H- Phe-Leu-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド28）は、H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）と同様の方法で合成した。収率は15％であった。
Boc-Leu-OH・DCHAは、Boc-Phe-OHと同様の方法で、合成した。得られたBoc-Leu-OHは油状のため、DCHA塩として固化し、保存した。
H- Phe-Leu-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド28）は、H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）と同様の方法で合成した。収率は15％であった。
（ｎ）ペプチド29（H-Phe-Asp(OBzl)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl）
Boc-Asp(OBzl)-OHは、H-Asp(OBzl)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Asp(OBzl)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド29）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は14％であった。
Boc-Asp(OBzl)-OHは、H-Asp(OBzl)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Asp(OBzl)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド29）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は14％であった。
（ｏ）ペプチド30（H-Phe-Lys(Tfa)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl）
Boc-Lys(Tfa)-OHは、H-Lys(Tfa)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Lys(Tfa)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド30）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は38％であった。
Boc-Lys(Tfa)-OHは、H-Lys(Tfa)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Lys(Tfa)-Tyr(Bzl)-OMe・HCl（ペプチド30）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は38％であった。
（ｐ）ペプチド31（H-Phe-Lys(Tfa)- Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl）
Boc-Lys(Tfa)-OHは、H-Lys(Tfa)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Lys(Tfa)-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド31）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は38％であった。
Boc-Lys(Tfa)-OHは、H-Lys(Tfa)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H- Phe-Lys(Tfa)-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド31）は、H- Phe-Ala-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド23）と同様の方法によって合成した。収率は38％であった。
（ｑ）ペプチド32（H-Phe-Lys-Tyr(BzlCl2)-OH・2HCl）
H- Phe-Lys-Tyr(BzlCl2)-OH ・2HCl（ペプチド32）は、H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）と同様の方法で合成した。NaOH 水溶液処理によりTfa 基とメチルエステルを除去した。次に、塩酸処理でBoc 基を除去した。収率は58％であった。
H- Phe-Lys-Tyr(BzlCl2)-OH ・2HCl（ペプチド32）は、H- Phe-βAla-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド27）と同様の方法で合成した。NaOH 水溶液処理によりTfa 基とメチルエステルを除去した。次に、塩酸処理でBoc 基を除去した。収率は58％であった。
（ｒ）ペプチド33（H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl） または -OH・HCl
Boc-Trp-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl （ペプチド33）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac） と同様の方法で合成したBoc -Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMeから塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は55％であった。。
Boc-Trp-OHは、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl （ペプチド33）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac） と同様の方法で合成したBoc -Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMeから塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は55％であった。。
（ｓ）ペプチド34（H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl）
H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl（ペプチド34）は、Boc -Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステル除去と塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は78％であった。
H-Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl（ペプチド34）は、Boc -Trp-Gly-Tyr(Bzl)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステル除去と塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は78％であった。
（ｔ）ペプチド35（H-His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl）
Boc-His(Tos)-OHは、H-His(Tos)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H-His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl （ペプチド35）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac）と同様の方法で合成したBoc -His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMeを塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は74％であった。
Boc-His(Tos)-OHは、H-His(Tos)-OH を原料にして、Boc-Phe-OHと同様の方法で合成した。
H-His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe・HCl （ペプチド35）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac）と同様の方法で合成したBoc -His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMeを塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は74％であった。
（ｕ）ペプチド36（H-His-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl）
H-His-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl（ペプチド36）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は59％であった。
H-His-Gly-Tyr(Bzl)-OH・HCl（ペプチド36）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(Bzl)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は59％であった。
（ｖ）ペプチド37（H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl）
H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl （ペプチド37）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac）と同様の方法で合成したBoc -Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMeから塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は72％であった。
H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl （ペプチド37）は、ペプチド9（Boc-Ser(Bzl)-Gln0Phe-OPac）と同様の方法で合成したBoc -Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMeから塩酸処理によりBoc 基を除去して得た。収率は72％であった。
（ｗ）ペプチド38（H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2) -OH・HCl
H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド38）は、Boc -Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステル除去と塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は99％であった。
H-Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド38）は、Boc -Trp-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステル除去と塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は99％であった。
（ｘ）ペプチド39（H-His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl）
H-His-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド39）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は77％であった。
H-His-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe・HCl（ペプチド39）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は77％であった。
（ｙ）ペプチド40（H-His-Gly-Tyr(BzlCl2)- OH・HCl）
H-His-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド40）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は82％であった。
H-His-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH・HCl（ペプチド40）は、Boc -His(Tos)-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe からのNaOH 水溶液によるメチルエステルとTos基の除去、続く塩酸処理によるBoc 基除去で得た。収率は82％であった。
（ｚ）ペプチド41（H-Phe-Gly-Phe-OMe・HCl）
ペプチド41（H-Phe-Gly-Phe-OMe・HCl）は、ペプチド１3(H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe)と同様の方法で合成した。収率は79％であった。
ペプチド41（H-Phe-Gly-Phe-OMe・HCl）は、ペプチド１3(H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OMe)と同様の方法で合成した。収率は79％であった。
（２）高速液体クロマトグラフィー(HPLC)
以下の条件で、ペプチド１〜12のHPLC測定を行った。
カラムはDAISO製SP-120-5-ODS-BPカラム(150×4.6φｍｍ)を用いた。溶出は水−アセトニトリル−0.05%TFA系で、アセトニトリル含量を10〜90%に直線的に30〜40分で変化させた。流速を2.0ml/minとし、検出は215nmにおける吸光度を測定することにより行った。
以下の条件で、ペプチド１〜12のHPLC測定を行った。
カラムはDAISO製SP-120-5-ODS-BPカラム(150×4.6φｍｍ)を用いた。溶出は水−アセトニトリル−0.05%TFA系で、アセトニトリル含量を10〜90%に直線的に30〜40分で変化させた。流速を2.0ml/minとし、検出は215nmにおける吸光度を測定することにより行った。
ペプチド１〜４の溶出時間を下記表1に示す。また、HPLCチャートを図５に示す。
ペプチド５〜８の溶出時間を下記表２に示す。また、HPLCチャートを図６に示す。
さらに、ペプチド9〜12の溶出時間を下記表３に示す。また、HPLCチャートを図７に示す。
２．抗真菌活性の測定
（１）ペプチド1〜4の抗真菌活性の測定
ポテトデキロース寒天(PDA)培地（栄研器材（株）製）39ｇを水１リットルに加熱溶解し、60℃に冷却後、培地10mlあたりリンゴ腐爛病菌ValsAceratosperma Maireの胞子5×106個を懸濁した。10mlの胞子懸濁液をシャーレにまき、室温にて凝固させた。ペプチド1〜4の濃度がそれぞれ25mg/mlとなるようにDimethyl sulfoxide (DMSO)で調製してから、調製した各サンプル50μｌを凝固した培地においたペーパーディスク（PAPERDISK Thick. 直径8mm，ADVANTEC TOYO社製）にスポットした。その後、25℃で4日間培養してから、シャーレを観察した。
測定結果を下記表４に示す。
（１）ペプチド1〜4の抗真菌活性の測定
ポテトデキロース寒天(PDA)培地（栄研器材（株）製）39ｇを水１リットルに加熱溶解し、60℃に冷却後、培地10mlあたりリンゴ腐爛病菌ValsAceratosperma Maireの胞子5×106個を懸濁した。10mlの胞子懸濁液をシャーレにまき、室温にて凝固させた。ペプチド1〜4の濃度がそれぞれ25mg/mlとなるようにDimethyl sulfoxide (DMSO)で調製してから、調製した各サンプル50μｌを凝固した培地においたペーパーディスク（PAPERDISK Thick. 直径8mm，ADVANTEC TOYO社製）にスポットした。その後、25℃で4日間培養してから、シャーレを観察した。
測定結果を下記表４に示す。
また、抗真菌活性測定時のシャーレの様子を示す写真を図１に示す。
ペプチド１〜４では阻止円が形成されたことから、ペプチド１〜４に抗真菌活性があることがわかる。ペプチド3のUnitsが最も大きいことから、ペプチド3は、ペプチド1,2,4と比べて強い抗真菌活性を示すことが分かる。また、ペプチド3については、日数が過ぎても、ほぼ同程度の大きさの阻止円を維持した。
ペプチド１〜４では阻止円が形成されたことから、ペプチド１〜４に抗真菌活性があることがわかる。ペプチド3のUnitsが最も大きいことから、ペプチド3は、ペプチド1,2,4と比べて強い抗真菌活性を示すことが分かる。また、ペプチド3については、日数が過ぎても、ほぼ同程度の大きさの阻止円を維持した。
（２）ペプチド3の濃度依存的抗真菌活性の測定
ペプチド3の濃度が、25mg/ml、20mg/ml、15mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、および1mg/ml（それぞれ、番号(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、および(6)）となるようにDimethyl sulfoxide (DMSO)に溶解してから、各サンプル50μｌを凝固した培地においたフィルターにスポットしたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド3の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表５に示す。
ペプチド3の濃度が、25mg/ml、20mg/ml、15mg/ml、10mg/ml、5mg/ml、および1mg/ml（それぞれ、番号(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、および(6)）となるようにDimethyl sulfoxide (DMSO)に溶解してから、各サンプル50μｌを凝固した培地においたフィルターにスポットしたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド3の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表５に示す。
また、抗真菌活性測定時のシャーレの様子を示す写真を図２に示す。
測定の結果、ペプチド3の濃度が高くなるにつれてUnitsが大きくなることから、ペプチド3は、濃度依存的に抗真菌活性が強くなっていくことが分かる。
測定の結果、ペプチド3の濃度が高くなるにつれてUnitsが大きくなることから、ペプチド3は、濃度依存的に抗真菌活性が強くなっていくことが分かる。
（３）ペプチド５〜８の抗真菌活性の測定
ペプチド１〜４の代わりにペプチド５〜８を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド５〜８の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表６に示す。
ペプチド１〜４の代わりにペプチド５〜８を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド５〜８の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表６に示す。
また、抗真菌活性測定時のシャーレの様子を示す写真を図３に示す。
ペプチド８では阻止円が形成されたことから、ペプチド８に抗真菌活性があることがわかる。
ペプチド８では阻止円が形成されたことから、ペプチド８に抗真菌活性があることがわかる。
（４）ペプチド9〜12の抗真菌活性の測定
ペプチド１〜４の代わりにペプチド９〜１２を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド９〜１２の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表７に示す。
ペプチド１〜４の代わりにペプチド９〜１２を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド９〜１２の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表７に示す。
また、抗真菌活性測定時のシャーレの様子を示す写真を図４に示す。
ペプチド１１では阻止円が形成されたことから、ペプチド１１に抗真菌活性があることがわかる。また、ペプチド９では、真菌の発育遅延が見られたころから、ペプチド９に弱い抗真菌活性があることがわかる。
ペプチド１１では阻止円が形成されたことから、ペプチド１１に抗真菌活性があることがわかる。また、ペプチド９では、真菌の発育遅延が見られたころから、ペプチド９に弱い抗真菌活性があることがわかる。
（５）ペプチド13の抗真菌活性の測定
溶液法により、ペプチド13の抗真菌活を測定した。具体的には、ブドウ糖8.0 gとペプトン2.0 gを水80 mLに溶解し、pH 5.6±0.2に調整した。全量を100 mLとした後に、オートクレーブ処理したものを、原液培地とした。測定用培地は、原液培地5 mL 、滅菌水3.5 mL、リンゴ腐爛病菌Valsaceratosperma Maireの菌液500 μL を混合したものを用いた。プレートの各穴に、測定用培地90 μLと濃度が5 mg/mL、1 mg/mL、500 μg/mLになるようにペプチド3と13のDMSO溶液を、また参照として硝酸ミコナゾールのDMSO溶液を、入れた。その後、25 ℃で4日間培養してから、プレートを観察した。
その結果を図８に示す。図８に示されているように、ペプチド13は、硝酸ミコナゾールの約10倍の濃度(500μg/l)でリンゴ腐乱病菌に対して抗真菌作用を示した。
尚、図８に示されているように、ペプチド３（H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH）は、今回の溶液法では効果を示さなかった。
溶液法により、ペプチド13の抗真菌活を測定した。具体的には、ブドウ糖8.0 gとペプトン2.0 gを水80 mLに溶解し、pH 5.6±0.2に調整した。全量を100 mLとした後に、オートクレーブ処理したものを、原液培地とした。測定用培地は、原液培地5 mL 、滅菌水3.5 mL、リンゴ腐爛病菌Valsaceratosperma Maireの菌液500 μL を混合したものを用いた。プレートの各穴に、測定用培地90 μLと濃度が5 mg/mL、1 mg/mL、500 μg/mLになるようにペプチド3と13のDMSO溶液を、また参照として硝酸ミコナゾールのDMSO溶液を、入れた。その後、25 ℃で4日間培養してから、プレートを観察した。
その結果を図８に示す。図８に示されているように、ペプチド13は、硝酸ミコナゾールの約10倍の濃度(500μg/l)でリンゴ腐乱病菌に対して抗真菌作用を示した。
尚、図８に示されているように、ペプチド３（H-Phe-Gly-Tyr(BzlCl2)-OH）は、今回の溶液法では効果を示さなかった。
（４）ペプチド14, 19, 21〜40の抗真菌活性の測定
ペプチド１〜4の代わりにペプチド14, 19, 21〜41を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド14, 19, 21〜41の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表８〜２０に示す。尚、表８〜２０中の各ペプチドは、図１２〜２４中の各ペプチドに対応する。
ペプチド１〜4の代わりにペプチド14, 19, 21〜41を用いたことを除いて、上記（１）と同様の方法で、ペプチド14, 19, 21〜41の抗真菌活性を測定した。
測定結果を下記表８〜２０に示す。尚、表８〜２０中の各ペプチドは、図１２〜２４中の各ペプチドに対応する。
また、抗真菌活性測定時のシャーレの様子を示す写真を図９〜２５に示す。
ペプチド14, 19, 21〜30, 33〜41では阻止円が形成されたことから、ペプチド14, 19, 21〜30, 33〜41に抗真菌活性があることがわかる。阻止円の大きさから、ペプチド14, 21〜27, 29, 30, 33〜35, 37〜40に強い抗真菌活性があることがわかる。また、ペプチド31および32では、真菌の発育遅延が見られたころから、ペプチド31および32に弱い抗真菌活性があることがわかる。
ペプチド14, 19, 21〜30, 33〜41では阻止円が形成されたことから、ペプチド14, 19, 21〜30, 33〜41に抗真菌活性があることがわかる。阻止円の大きさから、ペプチド14, 21〜27, 29, 30, 33〜35, 37〜40に強い抗真菌活性があることがわかる。また、ペプチド31および32では、真菌の発育遅延が見られたころから、ペプチド31および32に弱い抗真菌活性があることがわかる。
以上のように、本発明のいくつかの態様のペプチド（ペプチド１〜４、８、９、１１、１３、１４、１９、２１〜４１）は抗真菌活性を有することが分かる。
Claims (24)
- Phe-Gly-Tyrおよび／またはSer-Gln-Pheで示されるアミノ酸配列を含む３〜５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなるペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
- ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がPhe-Gly-Tyrで示されるものである、請求項１に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
- 誘導体が下記式(1)で示されるものである、請求項２に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が下記式(2)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(3)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(4)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(5)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(6)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(7)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(8)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、下記式(9)で示されるものである、請求項１に記載の誘導体またはその塩。
- R８が、メチル基である、請求項４〜６、１０のいずれかに記載の誘導体またはその塩。
- ４個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がGln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、請求項１に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
- ５個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Phe-Gly-Tyrで示されるものである、請求項１に記載のペプチドまたはその塩。
- ３個のアミノ酸残基のアミノ酸配列からなり、アミノ酸配列がSer-Gln-Pheで示されるものである、請求項１に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩。
- 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、請求項１、２、１３および１５のいずれか１項に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、前記ペプチドのC末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、請求項１６に記載の誘導体またはその塩。
- 誘導体が、Ser(Bzl)-Gln-Phe（式中、Bzlはベンジル基を表す。）で示されるものである、請求項１５に記載の誘導体またはその塩。
- C末端カルボキシル基の水素原子を、アルキル基または芳香族基で置換したものである、請求項１８に記載の誘導体またはその塩。
- C末端カルボキシル基の水素原子を、メチル基で置換したものである、請求項１９に記載の誘導体またはその塩。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する抗真菌剤。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する飲食品。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する化粧品。
- 請求項１〜２０のいずれか１項に記載のペプチドもしくはその誘導体またはそれらの塩を含有する医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009189557A JP5594755B2 (ja) | 2008-08-18 | 2009-08-18 | 抗真菌性化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008209933 | 2008-08-18 | ||
| JP2008209933 | 2008-08-18 | ||
| JP2009189557A JP5594755B2 (ja) | 2008-08-18 | 2009-08-18 | 抗真菌性化合物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2010070547A true JP2010070547A (ja) | 2010-04-02 |
| JP5594755B2 JP5594755B2 (ja) | 2014-09-24 |
Family
ID=42202674
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009189557A Expired - Fee Related JP5594755B2 (ja) | 2008-08-18 | 2009-08-18 | 抗真菌性化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5594755B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113372278A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-10 | 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 | 一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040110228A1 (en) * | 2002-04-01 | 2004-06-10 | Mcalpine Shelli R. | Combinatorial organic synthesis of unique biologically active compounds |
| CN101153053A (zh) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途 |
-
2009
- 2009-08-18 JP JP2009189557A patent/JP5594755B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040110228A1 (en) * | 2002-04-01 | 2004-06-10 | Mcalpine Shelli R. | Combinatorial organic synthesis of unique biologically active compounds |
| CN101153053A (zh) * | 2006-09-28 | 2008-04-02 | 中国医学科学院药物研究所 | 骨生肽、其制备方法和其药物组合物与用途 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| JPN6013063039; Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｅｒ Ａｎｏｒｇａｎｉｓｃｈｅ ｕｎｄ Ａｌｌｇｅｍｅｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｅ ｖｏｌ．６３１, 2005, ｐ．２３３３-２３３８ * |
| JPN6013063040; 第４５回 化学関連支部合同九州大会外国人研究者交流国際シンポジウム ｖｏｌ．４５, 20080705, ｐ．３２８ * |
| JPN6013063041; 第４２回 化学関連支部合同九州大会外国人研究者交流国際シンポジウム ｖｏｌ．４２, 2005, ｐ．２４５ * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113372278A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-09-10 | 吉尔多肽生物制药(大连市)有限公司 | 一种Nα-叔丁氧羰基-Nim-对甲苯磺酰基-L-组氨酸的合成方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5594755B2 (ja) | 2014-09-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI474838B (zh) | 用於皮膚、黏膜、頭皮及／或頭髮之治療及／或保養之肽類，及其於美容或藥學組成物上的用途 | |
| JP5474827B2 (ja) | 皮膚、粘膜、頭皮または爪の処置、保護または洗浄において有用なペプチド誘導体 | |
| KR102314249B1 (ko) | 멜라닌 생성 억제 활성을 갖는 카르복시 말단이 아미드화된 펩타이드와 이를 포함하는 조성물 | |
| JP2021080273A (ja) | ミノキシジルとペプチドの結合体 | |
| JP2010155788A (ja) | 新規トリペプチドおよびそれらトリペプチドの製造法、ならびにアンジオテンシン変換酵素阻害物質の製造方法 | |
| JP5594755B2 (ja) | 抗真菌性化合物 | |
| JP7016886B2 (ja) | イソトレチノインとペプチドの結合体 | |
| WO2013129456A1 (ja) | 線維芽細胞増殖促進能を有する組成物 | |
| JP6983247B2 (ja) | サリチル酸とペプチドとの結合体 | |
| KR20190009402A (ko) | 미녹시딜과 펩타이드의 결합체 | |
| US20230190857A1 (en) | Peptide with amidated carboxy terminus having melanogenesis inhibitory activity and composition comprising same | |
| WO2012144546A1 (ja) | 新規ペプチド | |
| KR101224809B1 (ko) | 레티노산 유도체, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 화장품 조성물 | |
| KR20210148565A (ko) | 콜라겐 전구체 프로콜라겐i의 합성 촉진 효과와 콜라겐 분해 효소의 발현 억제 효과를 동시에 갖는 피부 개선용 화장료 조성물 | |
| KR102056520B1 (ko) | 인간 섬유아세포에서 콜라겐 합성 촉진 및 콜라겐 분해 효소 활성화 억제를 유도하는 펩타이드를 함유한 화장품 조성물 및 제조방법 | |
| JP6304679B2 (ja) | 抗真菌性を有するアミノ酸誘導体 | |
| JP3173858B2 (ja) | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 | |
| KR102163568B1 (ko) | 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 | |
| KR102678549B1 (ko) | 항균, 항염증 또는 항여드름용 펩타이드 및 이를 포함하는 화장료 조성물 | |
| EP1908828A1 (en) | Novel polypeptide and method for producing the same | |
| US20230181441A1 (en) | Trolox-peptide conjugate and use thereof | |
| US9795551B2 (en) | Tetrapeptides and a method of use as an antioxidant | |
| JPH0578392A (ja) | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 | |
| JPH05148296A (ja) | 抗菌性ペプチドおよび抗菌剤 | |
| KR20190138065A (ko) | 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120725 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131224 |
|
| A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140221 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140722 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140731 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5594755 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |