[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

KR102163568B1 - 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 - Google Patents

지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102163568B1
KR102163568B1 KR1020200105111A KR20200105111A KR102163568B1 KR 102163568 B1 KR102163568 B1 KR 102163568B1 KR 1020200105111 A KR1020200105111 A KR 1020200105111A KR 20200105111 A KR20200105111 A KR 20200105111A KR 102163568 B1 KR102163568 B1 KR 102163568B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
mip
peptide
acid
present
antibacterial
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
KR1020200105111A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20200102973A (ko
Inventor
변장웅
이윤식
김명옥
Original Assignee
주식회사 비드테크
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 주식회사 비드테크 filed Critical 주식회사 비드테크
Priority to KR1020200105111A priority Critical patent/KR102163568B1/ko
Publication of KR20200102973A publication Critical patent/KR20200102973A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102163568B1 publication Critical patent/KR102163568B1/ko
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C07K5/06147—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic and His-amino acid; Derivatives thereof

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

본 발명은 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 균주를 비롯한 다양한 세균에 강력한 항균/항진균 활성과 함께 피부자극이 없는 것으로, 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학 용도, 화장료 용도의 항균 조성물을 제공하는 효과가 있다.

Description

지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 {Fatty acid antifungal peptide and antifungal composition comprising the same}
본 발명은 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 스타필로코쿠스(Staphylococcus) 균주를 비롯한 다양한 세균에 강력한 항균/항진균 활성과 함께 피부자극이 없는 것으로, 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약제학 용도, 화장료 용도의 항균 조성물에 관한 것이다.
감염 질환은 병원성 미생물에 의해 유발되는 질환으로 때로는 건강한 면역체계에서도 세균의 증식 및 감염이 발생하기도 한다. 그 결과 세균은 자체로 신체를 위협하기도 하고 세포와 조직을 손상시키는 독소를 배출함으로서 전형적인 세균 감염 질환을 유발한다. 항생제의 시대로 알려진 1970년대부터 개발된 항균성 약물에 의해 감염성 질환들이 제어되고 예방되었으나, 새로운 질병의 출현과 세균들의 변이에 의한 항생제의 내성으로 인해 내성이 적고 인체 안전한 새로운 항균제의 개발이 필요하다. 의약품 이외에 피부에 적용하는 화장품이나 약학적 연고와 같은 의약외품에서 또한 현재 사용하는 항균제에서 안전성 문제가 야기되고 있다.
현재 의약품 및 의약외품 등에는 항균성분으로 마이신류, 트리클로산 및 살리실산등을 사용하고 있으나, 피부 독성이 강하고 피부 부작용 및 내성 문제가 있어 의사가 처방하거나 일부 국소적으로 사용하는 제품에 처방되고 있는 실정이다. 화장품에는 메틸 파라벤, 에틸 파라벤, 프로필 파라벤, 부틸 파라벤 같은 파라벤류나 페녹시 에탄올, 디클로로펜, 메칠이소치아졸리논 등의 항균제가 사용되었으나 최근 인체 유해성 문제가 대두됨에 따라 바르는 제품(Leave-on product)에 파라벤, 메칠이소치아졸리논 등의 사용이 식약처에 의해 금지되었으며, 방부제 대체 원료로 식물추출물, 1,2-헥산디올, 카프릴릴글라이콜 등이 사용되고 있으나 항균효과가 떨어지고 제품에 물성의 변화를 주는 등의 단점이 있어 새로운 항균제의 개발이 절실히 필요하다.
펩타이드는 자연계에 존재하는 20여개의 아미노산이 1개 이상의 펩타이드 결합을 통해 이루어지는 물질로 인체의 대부분의 신호전달을 조절하는 물질로 알려져 있다. 펩타이드는 특정 서열을 가진 경우 낮은 농도에서도 높은 효능을 가지고 있으며 인체에 부작용이 현저히 적은 것으로 알려져 있어 의약품의 경우 펩타이드를 이용한 지표물질 개발이나 펩타이드 또는 유도체를 이용한 신약개발이 활발히 이루어 지고 있으며 생체 친화적인 아미노산으로 구성되어 필요한 역할을 수행한 이후에는 인체 내의 효소에 의해 분해됨으로써 인체 안전성이 다른 소재보다 뛰어나다.
의약품이나 화장품에 적용하기 위한 항균 펩타이드는 대량으로 생산 가능하고, 항균효과가 뛰어나야 한다(하기 문헌 1,2의 선행논문 참조). 특히 아미노산 수가 많은 긴 서열의 펩타이드(올리고 펩타이드)는 일반적인 화학적 합성 방법을 적용했을 경우 원료가가 비싸고 수율이 낮아 생산비용이 높기에 상업적으로 적용하기에 어려운 반면 아미노산 수가 짧은 펩타이드의 경우 면역 유발 가능성이 적어 인체 안전하고 비용적으로 상업적 이용이 용이하기에 의약품, 의약외품 및 화장품의 적용에 적합하다.
선행기술문헌
[문헌 1] Mohammad R, Andreas V, Appl Microbiol Biotechnol (2015) 99:8847-8855
[문헌 2] Sanadhya I, Durve A, International Journal of pharmacy and pharmaceutical science, (2014) Vol 6, Issue 6
이에 본 발명자들은 아미노산 수를 최대한 줄인 디펩타이드 중에서 항균, 항진균에 가장 대표적인 그램양성균 2종과 그램음성균 2종 및 진균류 2종을 이용한 항균 활성 테스트 시스템을 구축 후, 활성 성분에 의한 상기 균의 최소저해농도 및 최소살균농도를 측정하고 항균 활성을 확인하고, 인체 첩보 시험을 통해 피부 안정성을 확인하고, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명의 주된 목적은 인체에 무해하며 우수한 항균/항진균 효과를 지니고 피부침투성이나 안정성이 뛰어난 지방산 디펩타이드염 및 이를 함유하는 항균 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 하기 화학식 1로 표시되는 지방산 디펩타이드를 제공한다:
[화학식 1]
Ne - X1 - X2 - Ce
(상기 식에서, X1과 X2 중에서 선택된 1종 이상은 라이신(K)이고, 라이신(K)으로 선택되지 않은 나머지 X1 또는 X2는 라이신(K)을 제외한 19종 아미노산(라이신(K) 제외) 중에서 선택되며(바람직하게는 히스티딘(H) 혹은 알지닌(R))이며, X1의 측쇄와 X2의 측쇄 중 1종 이상은 HCl또는 R1COOH과 염을 형성하되, 여기서 R1은 CH3, CF3, 혹은 CCl3로부터 선택된 것이고,
Ne는 펩타이드의 N 말단에 해당하며, 수소, 아세틸, 에타노일, 옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일 및 옥타데카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ce는 펩타이드의 C 말단에 해당하며, 카복실산, 아마이드, 하이드록시아민산, 메틸에스터 및 에틸에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 지방산 디펩타이드를 유효성분으로 하는 항균 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 지방산이 결합한 디펩타이드는 그램양성균, 그램음성균 뿐만 아니라 진균류에도 뛰어난 항균활성을 나타내므로, 다양한 세균에 의해 유발되는 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 항균용 의약외품 조성물 및 화장품 등에 널리 활용될 수 있다.
도 1 은 본 발명에 따라 합성된 MIP_2, MIP_3, MIP_4, MIP_6, MIP_7의 유효농도에서의 칸디다 알비칸(Candida Albicans)과 아스퍼질러스 나이저(Aspergilus niger)에 대한 최소 살균 농도를 고체 배지에 도말하여 확인한 결과이다.
이하 본 발명에 대하여 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에 따른 지방산 디펩타이드는 아미노산 수가 많은 긴 서열의 펩타이드(올리고펩타이드)는 일반적인 화학적 합성 방법을 적용했을 경우 원료가가 비싸고 수율이 낮아 생산비용이 높기에 상업적으로 적용하기에 어려운 점을 고려하여 착안된 것으로, 아미노산 수가 짧아 면역 유발 가능성이 적어 인체에 안전하며 비용적인 면에서 상업적 이용이 용이하여 의약품, 의약외품 및 화장품 등 다양한 분야에 적용하기 적합한 것이다.
즉, 본 발명에 따른 지방산 디펩타이드는 극성 아미노산들을 위주로 하는 KK, KH, KR, HK, RK 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 것으로, 일례로 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
[화학식 1]
Ne - X1 - X2 - Ce
(상기 식에서, X1과 X2 중에서 선택된 1종 이상은 라이신(K)이고, 라이신(K)으로 선택되지 않은 나머지 X1 또는 X2는 라이신(K)을 제외한 19종 아미노산(라이신(K) 제외) 중에서 선택되며, X1의 측쇄와 X2의 측쇄 중 1종 이상은 HCl 또는 R1COOH과 염을 형성하되, 여기서 R1은 CH3, CF3 혹은 CCl3로부터 선택된 것이고,
Ne는 펩타이드의 N 말단에 해당하며, 수소, 아세틸, 에타노일, 옥타노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일 및 옥타데카노일로 이루어진 군으로부터 선택되고, Ce는 펩타이드의 C 말단에 해당하며, 카복실산, 아마이드, 하이드록시아민산, 메틸에스터 및 에틸에스터로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 지방산 디펩타이드는 극성 아미노산들을 위주로 하는 KK, KH, KR, HK, RK 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖을 수 있으나, 이에 한정하는 것은 아니다. 상기 펩타이드는 유사한 항균 성능 및 펩타이드의 안정성을 크게 저하시키지 않는 범위에서 아미노산의 삽입, 치환, 삭제가 가능하며, 이 또한 본 발명의 범주에 속한다. 상기 펩타이드의 N-말단에 해당하는 Ne는 지방산과 아실화(acylation)되거나 아실화되지 않고 수소 혹은 아세틸기일 수 있다. N-말단을 아실화시키는 경우는 친수성에 가까운 N-말단이 소수성 성질로 변화됨에 따라 생체내 존재하는 다양한 단백질 가수분해 효소(protease) 중 N-말단 부위를 인식하여 단백질 또는 펩타이드를 절단하는 효소에 분해되는 것을 억제하여 생체 내 안정성을 유도할 수 있다.
구체적인 예로, 상기 Ne는 수소 또는 아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 도데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일, 옥타데카노일 등과 같은 아실기가 포함될 수 있다. 수소, 아세틸, 옥타노일, 데카노일, 디데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일 또는 옥타데카노일 중에서 선택되는 것이 바람직하고, 아세틸, 디데카노일, 테트라데카노일, 헥사데카노일인 경우 항균효과가 더욱 우수하므로 가장 바람직하다. 상기 Ne는 또한 최소한 하나 이상의 이중결합을 포함하는 알케닐 그룹일 수도 있다.
또한, 상기 펩타이드의 C-말단에 해당하는 Ce는 카르복실산(COOH), 아마이드(CONH2), 히드록실아민산, 메틸에스터, 에틸에스터 등일 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 항균 펩타이드는 펩타이드의 세포 내 이동을 촉진하는 세포 투과성 펩타이드(cell permeable peptide)를 더 포함할 수 있다. 예를 들면, 상기 세포 투과성 펩타이드에는 TAT 펩타이드(RKKRRYRRR) 및 Tat-PETD 펩타이드(GRKKRRQRRR: Tat PTD)일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며, 당업계에 공지된 세포 투과성 펩타이드가 본 발명에 따른 펩타이드의 항균 활성을 저해하지 않는 범위내의 것이라면 본 발명의 범주에 속한다.
한편, 본 발명의 펩타이드는 염의 형태로 존재할 수 있는 것으로, 이때 사용가능한 염의 형태는 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 또는 아미노기를 적절한 산과 반응시키는 것에 의해 만들어지는 것일 수 있다. 예를 들면, 산 부가염으로 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 포르메이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메실렌설포네이트, 메탄설포네이트, 나프틸렌설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 트리클로로로아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, 파라-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 산의 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산, 혹은 옥살산, 말레산, 숙신산 및 시트트산과 같은 유기산일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 지방산의 알킬기 R1은 CH3, CF3 혹은 CCl3로부터 선택된 것으로, 이러한 염은 통상적인 펩타이드 합성기를 사용한 고체상 방법에 의하여 합성될 수 있다.
통상적으로, 고체상 펩타이드 합성에 사용되는 아미노산은 N-말단이 보호된 형태 그리고 반응성 측쇄가 보호된 형태로 사용된다. N-말단을 보호하는 보호기로는 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc)가 일반적으로 사용된다. 반응성 측쇄를 보호하기 위한 보호기로는 트리페닐메틸, 부틸옥시카르보닐, t-부틸에스테르, 펜타메틸크로만-6-술포닐 등이 사용된다. 본 발명에서 사용되는 아미노산인 라이신은 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐기(Fmoc)로 N-말단이 보호되고, t-부틸옥시카르보닐로 측쇄의 아민기가 보호될 수 있다. 고체상 반응을 위하여 사용되는 수지는 펩타이드 C-말단이 아마이드 형태로 회수되기 위해 만들어진 것으로서, 예를 들어 트리알콕시벤즈하이드릴아민 (Rink amide), 메틸벤즈하이드릴아민(MBHA) 또는 5,4-아미노메틸-3,3-디메톡시페녹시 발레르산(PAL) 수지가 사용될 수 있다.
이 때, 펩타이드는 C-말단에서부터 N-말단 방향으로 합성된다. 커플링시 아미노산의 카르복실기를 활성제로 활성화시키고, 커플링 후 N-말단의 보호기는 피페리딘으로 제거되고, 다음 아미노산 커플링이 수행된다. 카르복실기 활성제로는 HATU(Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium Hexafluorophosphate)와 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(1-hydroxy-7-azabenzotriazole, HOAt) 혹은 HBTU(N-[(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)와 1-히드록시벤조트리아졸(1-hydroxybenzotriazole, HOBt)에 DIEA(N,N-diisopropylethylamine)가 함께 이용 될 수 있고, N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC)와 첨가 보조제로 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 혹은 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)이 함께 사용될 수 있다.
본 발명에서는 2개의 아미노산이 커플링 된 다음 N-말단의 아민기는 원하는 알킬기를 가지는 아실 활성체, 예를 들어, 아실 안하이드라이드와 DMAP (4-(N,N-dimethylamino)pyridine))를 함께 반응하여 N-말단에서 아마이드 결합을 형성하거나 지방산 (Fatty acid)과 N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt) 혹은 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)이 함께 사용되어 아마이드 결합을 형성할 수 있다.
그런 다음 절단용액에 의하여 합성된 펩타이드 유도체는 고체 수지로부터 분리되고 또한 그것의 측쇄에 결합된 보호기도 제거된다. 이 때, 트리플루오로아세트산(TFA)을 포함하는 절단용액을 사용하게 되면, 절단되는 펩타이드는 통상적으로 TFA 염의 형태로 회수되어, 본 발명에서는 라이신 잔기의 특성에 의해 펩타이드 TFA 염이 형성됨을 확인하였다. 이것은 아세트산 또는 트리클로로아세트산을 사용하여도 마찬가지이다. 이 때, 본 발명에 따른 펩타이드 유도체의 라이신에 있는 측쇄 아민기 2개 모두가 염을 형성할 수 있고, pH 조절에 따라 측쇄 아민기 1~2개의 염 형성이 모두 가능하며, 모든 염의 형태가 항균활성을 가진다.
따라서, 본 발명에 따른 지방산 펩타이드 유도체는 펩타이드의 2개의 아미노산의 측쇄 모두가 지방산과 염을 이루는 형태뿐만 아니라 그 중 1개가 염을 이루는 형태도 포함하는 것으로 이해할 수 있다.
본 발명에 따른 항균 펩타이드는 폭넓은 항균 스펙트럼을 갖고 있어 항균 조성물에 포함될 수 있다. 본 발명에서 항균 조성물은 항균 활성 또는 항진균 활성을 나타내는 조성물로서 화장료 조성물을 포함하며 또한 의약 조성물도 포함할 수 있다. 또한 본 발명에 따른 항균 펩타이드는 자극이 덜할 뿐 아니라 부작용도 거의 없기 때문에 피부 치료제 조성물에 적용할 경우 많은 이점을 제공할 수 있다.
본 발명에 따른 항균 조성물은 상기 화학식 1로 나타내는 펩타이드를 1종 혹은 2종 이상 포함할 수 있고, 본 발명에 따른 펩타이드의 항균 효능을 방해하지 않는 범위 내에서 기존에 알려진 항균제를 추가로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 신규 항균 펩타이드 화합물의 안정화, 제제화 또는 생체내 전달을 위해 당업계에 알려진 통상의 첨가제를 추가로 포함할 수 있으며, 예를 들면, 당 사슬 화합물, 지질 화합물, 핵산 화합물, 펩타이드 또는 단백질 등을 포함할 수 있다. 예를 들어, 지질 화합물에는 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC), 팔미토일 올레일포스파티딜글리세롤(POPG), 포스파티딜글리세롤(PG), C18 포화 지방산, C16 불포화 지방산, C18 불포화 지방산 등이 있다.
본 발명의 신규 항균 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 본 발명에 따른 조성물은 일반적인 의약품 제제의 형태일 수 있다.　비경구용 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제, 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있고; 경구 투여 제제에는 결합제, 활탁제, 붕해제, 부형제, 가용화제, 분산제, 안정화제, 현탁화제, 색소, 향료 등을 포함할 수 있고; 주사제에는 완충제, 보존제, 무통화제, 가용화제, 등장제, 안정화제 등을 포함할 수 있고; 국소 투여 제제에는 기제, 부형제, 윤활제, 보존제 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물의 약제학적 제형은 상술한 바와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합하여 다양하게 제조될 수 있으며,　예를 들어, 경구 투여시에는 정제, 트로키, 캡슐, 엘릴시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 제조할 수 있으며, 주사제의 경우에는 단위 투약 앰플 또는 다수회 투약 형태로 제조할 수 있다. 적절한 투여 방법으로 환자에게 소정의 물질을 도입되는 일반적인 경로를 통하여 투여된다.　복강내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 경구 투여, 국소 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.　그러나 경구 투여시, 펩티드는 소화가 되기 때문에 경구용 조성물은 활성 약제를 코팅하거나 위에서의 분해로부터 보호되도록 제형화하는 것이 바람직하다.　또한, 본 발명에 따른 조성물은 활성 물질이 표적 세포로 이동할 수 있는 임의의 장치에 의해 투여될 수 있다.　바람직한 투여방식 및 제제는 정맥 주사제, 피하 주사제, 피내 주사제, 근육 주사제, 점적 주사제 등이다. 주사제는 생리식염액, 링겔액 등의 수성 용제, 식물유, 고급 지방산 에스텔(예, 올레인산에칠 등), 알코올류(예, 에탄올, 벤질알코올, 프로필렌글리콜, 글리세린 등) 등의 비수성 용제 등을 이용하여 제조할 수 있고, 변질 방지를 위한 안정화제(예, 아스코르빈산, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨, BHA, 토코페롤, EDTA 등), 유화제, pH 조절을 위한 완충제, 미생물 증식을 억제하기 위한 보존제(예, 질산페닐수은, 치메로살, 염화벤잘코늄, 페놀, 크레솔, 벤질알코올 등) 등의 약제학적 담체를 포함할 수 있다.
본 발명의 펩타이드 또는 이를 포함하는 조성물은 약학적으로 유효량으로 투여한다. 질환의 종류, 환자의 연령, 체중, 건강, 성별, 환자의 약물에 대한 민감도, 투여 경로, 투여 방법, 투여횟수, 치료 기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물 등 의학분야에 잘 알려진 요소에 따라 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
예를 들면 본 발명에 따른 항균 펩타이드의 생체 투여용량은 항균 혹은 피부치료 성능을 나타내기 위한 정도이면 제한되지 않으며, 당업자라면 목적하는 효과를 나타내기 위한 투여분량을 적의 선정할 수 있다. 한편, 본 발명에 따르면, 본 발명의 항균 펩타이드는 인간뿐만 아니라 유사한 생체면역반응을 보일 수 있는 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 영양, 개, 고양이 등의 가축에게도 사용될 수 있다.
일례로, 상기 화학식 1의 화합물은 항균용 화장료 혹은 의약 조성물에 0.0001~20.0중량%로 함유하는 것이 바람직하며, 0.001~15.0 중량%로 함유하는 것이 더욱 바람직하다. 함량이 0.0001 중량% 미만일 경우에는 항균효과가 미미하고, 20.0 중량% 이상인 경우에는 사용량에 따른 경제성이 결여될 경향이 높아진다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 이들 실시예는 단지 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는다. 하기 실시예 및 명세서 전반에서 약어 및 표기어는 다음과 같은 의미를 가진다. 명세서 전반에 걸쳐 기재된 펩타이드 내 아미노산 및 아미노아실 잔기의 α-탄소의 입체화학은 'L' 혹은 'D' 형상일 수 있다. 카흔-인골드-프레로그 'R' 및 'S' 명명을 사용하여 본 발명의 펩타이드의 N-말단에서 특정 아실 치환체내 키랄 센터의 입체화학을 표기할 수 있다. 당해 명명법은 문헌 [R.S. Cahn, et al., Angew.Chem. Int. Ed. Engl., (1966) 5, 385-415]에 기재된 명명에 따른다. 모든 펩타이드 서열은 N-말단 아미노산 잔기를 좌측에 C-말단을 우측상에 기재하는 일반적으로 허용되는 협약에 따라 기재되었다.
본원에 사용된 바와 같이, 'N-말단'은 펩타이드내 아미노산의 유리 α-아미노기를 언급하고, 용어 'C-말단'은 펩타이드내 아미노산의 유리 카복실산 말단을 언급한다. 대부분, 본원에 사용되는 천연적으로 존재하고 비천연적으로 존재하는 아미노아실 잔기에 대한 명명은 유기화학의 명명에 대한 IUPAC 위원회 및 문헌 ['Nomenclature of α-Amino Acids (Recommendations, 1974)' Biochemistry, (1975) 14(2)]에 제시된 바와 같은 생화학 명명에 관한 IUPAC-IUB 위원회에 의해 제안된 명명법 협약에 따른다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 천연적으로 존재하거나 비천연적으로 존재하는 아미노산의 명명 및 약어는 아래와 같이 표기한다. Ala, A: 알라닌; Arg, R: 알지닌; Asn, N: 아스파라긴; Asp, D: 아스파트산; Cys, C: 시스테인; Glu, E: 글루탐산; Gln, Q: 글루타민; Gly, G: 글리신; His, H: 히스티딘; Ile, I: 이소루이신; Leu, L: 루이신; Lys, K: 라이신; Met, M: 메티오닌; Nle: 노오루이신; Phe, F: 페닐알라닌; Pro, P: 프롤린; Ser, S: 세린; Thr, T: 트레오닌; Trp, W: 트립토판; Tyr, Y: 티로신; Val, V: 발린.
위에서 약어로서 표기되지 않은 경우, 명명법 및 약어는 문헌[Calbiochem-Novabiochem Corp. 1999 Catalog and Peptide Synthesis Handbook or the Chem-Impex International, Inc. Tools for Peptide amp; Solid Phase Synthesis 1998-1999 Catalogue]을 참조할 수 있다.
[실시예]
<실시예 1: 화합물 01 내지 15의 합성>
시료준비 (합성 및 분리정제)
본 발명의 지방산 디펩타이드로서 하기 [표 1]에 제시된 본 발명의 화합물 MIP 시리즈 15종을 합성하기 위해 메리필드(Merrifield)의 SPPS(Solid Phase Peptide Synthesis) 방법(J. Am. Chem. Soc., 85(14), 2149-2154)을 이용하였다.
구체적으로는, 카르복실 말단이 아미드 형태인 펩타이드 합성을 위해 Rink amide resin (trialkoxybenzhydrylamine resin)을 이용하였으며, Fmoc(9-fluorenylmethoxy carbonyl)-아미노산을 HBTU(N-[(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate)와 HOBt(1-hydroxybenzotriazole)에 DIEA(N,N-diisopropylethylamine)를 함께 사용하여 커플링을 해나가는 방법으로 펩타이드의 사슬을 연장시켰다.
이후 단계의 Fmoc-아미노산부터는 HATU (Azabenzotriazole Tetramethyl Uronium Hexafluorophosphate)와 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt) 혹은 HBTU 와 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBt)에 DIEA(N,N-diisopropylethylamine)를 함께 사용하여 커플링을 해나가는 방법으로 펩타이드의 사슬을 연장시켰다.
이때, C-말단에서부터 N-말단 방향으로 합성해 나가며, 아미노말단에 Fmoc-아미노산을 커플링시킨 후, 20% piperidine 용액으로 Fmoc기를 제거(Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide (1 ed.). CRC Press. 848)하고 DMF(Dimethylforamide)으로 여러번 씻어준 다음 커플링 해나가는 방법으로 진행되었다.
마지막으로 Fmoc-아미노산을 커플링시킨 후, 20% piperidine 용액으로 Fmoc기를 제거하고 지방산 또는 카르복실산과 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAt)을 함께 사용하여 아실기를 커플링한 다음 DMF로 여러 번 세척하여 건조시켰다.
여기에 TFA (Trifuloroacetic acid)-H2O-Triisopropylsilane (95:2.5:2.5, vol./vol.) 용액을 가하고 2~3시간 반응시켜 보호기를 제거하고 수지로부터 펩타이드를 분리시킨 다음 디에틸에테르(diethyl ether)로 펩타이드를 침전시켰다.
이러한 방법으로 얻은 조질(crude) 펩타이드는 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴과 물의 구배 용매조성으로 RP-HPLC(2996 Detector, 515 Pump, Waters)을 이용하여 순도를 확인 후 Mass로 분자량을 확인하였다.
이때 C-말단이 카복실 화합물인 경우 2-클로로트리틸 클로라이드(CTC) 수지를 이용하였으며 Rink amide resin을 이용한 펩타이드 합성시의 첫번째 커플링 방법을 제외한 다음 단계방법부터 동일하게 커플링을 진행하였다.
메틸 에스터의 경우, 최종 산물을 레진으로부터 회수한 다음, 메탄올을 용매에 투입하여 산촉매 하에 에스터화 한 다음, 보호기를 제거하고 정제하였다. 화합물 MIP_1과 마찬가지로 화합물 MIP_1에서 MIP_15의 15개의 화합물을 합성하였다.
구분 서열
MIP_1 C14-EK-NH2
MIP_2 C14-HK-NH2
MIP_3 C14-KK-NH2
MIP_4 C14-RK-NH2
MIP_5 C14-KE-NH2
MIP_6 C14-KH-NH2
MIP_7 C14-KR-NH2
MIP_8 C14-KK-OMe
MIP_9 C14-KK-OH
MIP_10 C16-KK-NH2
MIP_11 C2-KK-NH2
MIP_12 C2-KR-NH2
MIP_13 C10-KK-NH2
MIP_14 C12-KK-NH2
MIP_15 C14-KKK-OH
<비교예 1: 화합물 Compound 313, 315의 합성>
시료준비 (합성 및 분리정제)
본 발명의 지방산 디펩타이드와 대비하도록 트리펩타이드를 다음과 같이 합성하였다.
카르복실 말단이 아미드 형태인 트리펩타이드 합성을 위해 Rink amide resin(Trialkoxybenzhydrylamine resin)을 이용하여 합성을 시작하였으며, Fmoc(9-fluorenylmethoxy carbonyl)-아미노산을 HATU와 HOAt 혹은 HBTU와 HOBt에 DIEA를 함께 사용하여 커플링을 해나가는 방법으로 펩타이드의 사슬을 연장시켰다.
이때, C-말단에서부터 N-말단 방향으로 합성해 나가며, 아미노 말단에 Fmoc-아미노산을 커플링 시킨 후, 20% piperidine 용액으로 Fmoc기를 제거(Solid-Phase Synthesis: A Practical Guide (1 ed.). CRC Press. 848)하고 DMF(Dimethylforamide)으로 여러번 씻어준 다음 커플링 해나가는 방법으로 진행하였다.
마지막으로 Fmoc-아미노산을 커플링 시킨 후, 20% piperidine 용액으로 Fmoc기를 제거하고 지방산 또는 카르복실산과 N,N'-디이소프로필카르보디이미드(DIC), HOAt을 함께 사용하여 아실기를 커플링한 다음 DMF로 여러번 세척하여 건조시켰다.
여기에 TFA(Trifuloroacetic acid)-H2O-Triisopropylsilane(95:2.5:2.5, vol./vol.) 용액을 가하고 2내지 3시간 반응시켜 보호기(Protecting group)의 제거 및 resin으로부터 펩타이드를 분리시킨 후, 디에틸에테르(diethylether)로 펩타이드를 침천시켰다.
상기의 방법으로 얻은 crude 펩타이드는 0.1% TFA가 포함된 아세토니트릴(acetonitrile)과 물의 구배용매조성으로 RP-HPLC(2996 Detector, 515 Pump, Waters)을 이용하여 순도를 확인하였으며, 순도확인 결과 95%이하의 펩타이드는 Prep-LC로 분리정제하여 95% 이상의 펩타이드를 얻었다. 이 펩타이드의 정확한 성분확인을 위하여 Mass로 분자량을 확인하였다. 수득된 2종의 펩타이드 물질은 하기 표 2에 나타내었다.
구분 서열
Compound 313 C14-KKK-NH2
Compound 315 C16-KKK-NH2
<실시예 2> 항균 활성의 측정
(1) 균주 및 균배양
실험 균주는 S. aureus, S. epidermidis, E. coli, P. aeruginosa로 총 4종이며, 상기 실시예 1의 15종과 비교예 1의 2종에 대하여 각각 하기표 3과 같은 조건으로 배양하였다.
균주 배지 배지농도 배양시간
Staphylococcus Aureus TSB(Trypton Soy Broth) 30g/L 24h
Staphylococcus Epidermidis NB(Nutrient Broth) 8g/L 48h
Escherichia Coli TSB(Trypton Soy Broth) 30g/L 24h
Pseudomonas Aeruginosa NB+0.5% NaCl 8g/L + 1g NaCl 24h
(2) 항균활성(Minimun Inhibitory Concentration, MIC)측정
균주는 MIC test 시험 하루 전 배양을 하고 Spectrophotometer로 OD600 값을 측정하여 CFU를 확인하였다. 96well plate의 각 웰에 합성 시료를 2, 4, 8, 16, 32, 64, 128, 256 ppm이 최종 농도가 되도록 준비 후 표 2에 표기된 균을 5x105 CFU/ml이 되도록 샘플이 준비된 웰에 접종 후 인큐베이터에서 정치배양하였다.
확인된 항균활성 결과는 ELISA reader로 600 nm에서 측정, control을 기준으로 %로 환산하여 나타내었으며, 각 균주의 MIC 값(단위 ppm)을 하기 [표 4]에 나타내었다.
구분 서열 균성장 최소 억제 농도 (MIC, ppm)
S. Aures S. epidermis E. Coli P. aeruginosa
MIP_1 C14-EK-NH2 >200 >200 >200 >200
MIP_2 C14-HK-NH2 64 16 32 64
MIP_3 C14-KK-NH2 4 2 32 32
MIP_4 C14-RK-NH2 4 2 32 32
MIP_5 C14-KE-NH2 >200 >200 >200 >200
MIP_6 C14-KH-NH2 8 4 32 128
MIP_7 C14-KR-NH2 2 2 32 32
MIP_8 C14-KK-OMe 4 4 32 64
MIP_9 C14-KK-OH 64 32 128 128
MIP_10 C16-KK-NH2 64 32 128 128
MIP_11 C2-KK-NH2 8 16 128 128
MIP_12 C2-KR-NH2 8 16 128 128
MIP_13 C10-KK-NH2 16 4 64 128
MIP_14 C12-KK-NH2 16 4 64 128
MIP_15 C14-KKK-OH 32 8 128 128
Compound 313 C14-KKK-NH2 4 2 32 64
Compound 315 C16-KKK-NH2 4 4 8 16
상기 표 4에서 보듯이, 글루탐산(E)이 결합한 화합물 (MIP_1, MIP_5)을 제외하고 모두 항균 활성이 좋은 것으로 확인하였다.
<실시예 3> 항진균 활성(Minimun Bactericidal Concentration, MBC)의 측정
합성 시료 중 일부가 Yeast Peptone Dextrose 와 Potato Dextrose Broth 배지에 녹였을 때 탁도나 색을 띄는 것을 확인하고, MIC와 같이 흡광도에 의한 항균 저해 실험은 객관성이 떨어질 수 있기 때문에, 고체 배지에 도말하여 콜로니가 생기지 않는 농도를 확인하는 방식으로 항진균 활성을 확인하였다.
(1) 균주 및 균배양
실험 균주는 C.albicans, A.niger로 총 2종이며, 상기 실시예 1의 15종과 비교예 1의 2종에 대하여 각각 하기 표 5와 같은 조건으로 배양하였다.
균주 배지 배지농도 배양시간
Candida Albicans YPD(Yeast Peptone Dextrose) 50g/L 24h
Aspergillus Niger PDB(Potato Dextrose Broth) 24g/L 48h
(2) 항진균 활성 측정
상기 [표 5]에 명시된 균주는 시험 전 배양을 하고 Spectrophotometer로 OD600 값을 측정하여 균수를 확인하였다. 15 ml 튜브에 합성 시료를 각각 50, 100, 200, 300, 400, 500 ppm이 최종 농도가 되도록 준비를 한 후 균을 5x105 CFU/ml이 되도록 각 튜브에 접종 후 정치 배양하였다. 24시간 배양 후 고체 배지 플레이트에 각 튜브에서 채취한 샘플을 스프레딩, 배양 후 콜로니가 생기지 않는 농도(단위 ppm)를 하기 표 6에 나타내었다.
구분 서열 균 살균 최소 농도(MBC, ppm)
C.albicans A.niger
MIP_1 C14-EK-NH2 >500 >500
MIP_2 C14-HK-NH2 300 0
MIP_3 C14-KK-NH2 300 300
MIP_4 C14-RK-NH2 300 300
MIP_5 C14-KE-NH2 >500 >500
MIP_6 C14-KH-NH2 300 300
MIP_7 C14-KR-NH2 300 300
MIP_8 C14-KK-OMe 300 300
MIP_9 C14-KK-OH 400 400
MIP_10 C16-KK-NH2 300 300
MIP_11 C2-KK-NH2 300 300
MIP_12 C2-KR-NH2 400 400
MIP_13 C10-KK-NH2 400 400
MIP_14 C12-KK-NH2 400 400
MIP_15 C14-KKK-OH 300 300
Compound 313 C14-KKK-NH2 300 300
Compound 315 C16-KKK-NH2 300 300
상기 표 6에서 보듯이, 합성한 화합물 중 글루탐산(E)이 결합한 화합물 (MIP_1, MIP_5)을 제외한 모든 화합물들이 500 ppm 이하에서 항진균 활성이 탁월한 것으로 확인하였다.
이중에서 MIP_2, MIP_3, MIP_4, MIP_6, MIP_7의 유효농도에서의 A. niger와 C. albicans에 대한 항진균 효과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보듯이, 개선된 항진균 효과를 확인할 수 있었다.
<실시예 4> 상기 활성 화합물의 피부 첩포 시험결과
상기 실시예 1에서 얻은 활성 화합물 MIP_2, MIP_3, MIP_4, MIP_6, MIP_7의 피부 안정성 검사를 측정하기 위하여 인체 첩포 시험(Human patch test)를 실시하여 인체에 대한 1차 자극성 시험을 행하였다. 이 시험은 국내 임상전문기관에서 진행하였으며, 30-50대의 여성 31명을 대상으로 0.1%의 활성화합물을 피부에 첩포 후 30분, 24시간 및 120 시간 경과후의 반응을 관찰하였으며 피부 반응은 국제 접촉피부연구회(ICDRG: International Contact Dermatitis Research Group)의 평가기준에 따라 자극정도를 분류하였다[표 7]. 평균 피부반응도 계산공식에 따라 mean score 를 산정한 후, 피부첩포 시험 결과 판정표에 따라 자극유무를 판정하였다[표 8].
Figure 112020087892066-pat00001
Figure 112020087892066-pat00002
활성 화합물의 피부첩포 시험결과는 하기 [표 9]와 같다.
시료명 반응자수 반응도 평균피부 반응도
30 min 24hr 120hr
MIP_2 0 0.0 0.0 0.0 0.00
MIP_3 0 0.0 0.0 0.0 0.00
MIP_4 0 0.0 0.0 0.0 0.00
MIP_6 0 0.0 0.0 0.0 0.00
MIP_7 0 0.0 0.0 0.0 0.00
상기 표 9에서 보듯이, 참가자 전원에서 반응도가 0.00으로 무반응을 관찰하였고, 이에 판정기준에 따라 활성화합물이 자극이 없음을 확인하였다.
본 발명에 따르면, 아미노산 수가 많은 긴 서열의 펩타이드(올리고 펩타이드)보다 아미노산 수가 짧은 펩타이드를 합성하고 이에 대한 항균/항진균 활성을 확인한 것으로, 면역 유발 가능성이 적어 인체 안전하고 비용적으로 상업적 이용이 용이하기에 의약품, 의약외품 및 화장품의 적용에 적합한 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (1)

  1. C14-히스티딘-라이신-NH2
    C14-라이신-라이신-NH2
    C14-알지닌-라이신-NH2
    C2-라이신-라이신-NH2
    C10-라이신-라이신-NH2 또는
    C12-라이신-라이신-NH2로 표시되는 지방산 디펩타이드를 유효성분으로 포함하고,
    상기 유효성분을 조성물 전체 중량에 대하여 0.0001~15 중량%로 포함하는 것인 항균 조성물.
KR1020200105111A 2020-08-21 2020-08-21 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물 Active KR102163568B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200105111A KR102163568B1 (ko) 2020-08-21 2020-08-21 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020200105111A KR102163568B1 (ko) 2020-08-21 2020-08-21 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020180064159A Division KR20190138065A (ko) 2018-06-04 2018-06-04 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20200102973A KR20200102973A (ko) 2020-09-01
KR102163568B1 true KR102163568B1 (ko) 2020-10-07

Family

ID=72470016

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020200105111A Active KR102163568B1 (ko) 2020-08-21 2020-08-21 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR102163568B1 (ko)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070231284A1 (en) 2004-05-11 2007-10-04 Centre National De La Recherche Scentifique (Cnrs) Alpha-Msh-Antagonist Dipeptide Conjugates
US20100160213A1 (en) 2003-06-19 2010-06-24 Yeda Research & Development Co. Ltd. Antimicrobial and anticancer lipopeptides

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107080831A (zh) * 2012-03-20 2017-08-22 赫里克斯生物医疗公司 短抗微生物脂肽

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20100160213A1 (en) 2003-06-19 2010-06-24 Yeda Research & Development Co. Ltd. Antimicrobial and anticancer lipopeptides
US20070231284A1 (en) 2004-05-11 2007-10-04 Centre National De La Recherche Scentifique (Cnrs) Alpha-Msh-Antagonist Dipeptide Conjugates

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Vogler, K. 등, HELVETICA CHIMICA ACTA, Vol.47, No.2, p.526-544 (1964)

Also Published As

Publication number Publication date
KR20200102973A (ko) 2020-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8445636B2 (en) Antimicrobial and anticancer lipopeptides
JP5335241B2 (ja) 抗微生物ヘキサペプチド
KR101046426B1 (ko) 항균 펩타이드 및 이를 포함하는 항균 조성물
JP2012236828A (ja) 反応性酸素種およびフリーラジカルの効力を中和するための組成物および方法
AU2017228333C1 (en) Stapled intracellular-targeting antimicrobial peptides to treat infection
US9067970B2 (en) Anticancer agents comprising peptides with cancer-specific toxicity
EP2750689B1 (de) Modifizierte apidaecinderivate als antibiotische peptide
IL137820A (en) Pharmaceutical composition for topical administration comprising an analgesic peptide
US20040110678A1 (en) Novel drug delivery system
KR102163568B1 (ko) 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물
KR20190138065A (ko) 지방산 항균펩타이드 및 이를 함유하는 항균 조성물
US11117931B2 (en) Antimicrobial peptide derived from Hp1404 peptide and uses thereof
US20250179119A1 (en) Cyclic peptide or salt thereof, and mdmx inhibitor
EP4134092A1 (en) Novel antibacterial peptide or peptide analog and use thereof
JP5594755B2 (ja) 抗真菌性化合物
EP3452072A2 (en) Novel peptides and peptidomimetics
Majura et al. strategies employed to modify food-derived bioactive peptides
JPH0656889A (ja) 新規ペプチドおよび抗菌剤
JPH0656888A (ja) 新規ペプチドおよび抗菌剤
JPH06199893A (ja) 新規ペプチドおよび抗菌剤
JPH11116597A (ja) ペプチド誘導体および抗真菌剤

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent
PA0107 Divisional application

Comment text: Divisional Application of Patent

Patent event date: 20200821

Patent event code: PA01071R01D

Filing date: 20180604

Application number text: 1020180064159

PA0201 Request for examination
PG1501 Laying open of application
E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

Patent event code: PE07011S01D

Comment text: Decision to Grant Registration

Patent event date: 20200928

PR0701 Registration of establishment

Comment text: Registration of Establishment

Patent event date: 20200929

Patent event code: PR07011E01D

PR1002 Payment of registration fee

Payment date: 20200929

End annual number: 3

Start annual number: 1

PG1601 Publication of registration
PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20230905

Start annual number: 4

End annual number: 4

PR1001 Payment of annual fee

Payment date: 20241024

Start annual number: 5

End annual number: 5