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JP2009533393A - 酵素阻害薬 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の化合物(式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、説明及び特許請求の範囲中で定義される)を提供する。式(I)の化合物は、神経疾患及び神経変性疾患、例えば、不安、鬱病、アルツハイマー病などを治療するのに有用である。
【化１】
Figure 2009533393

【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、ジペプチジルペプチダーゼIV(dipeptidyl peptidase IV)(DP IV)の阻害に関わる領域に関し、詳細には、哺乳動物において血液脳関門を通過することのできる新規で特異的なDP IV阻害薬、前記化合物を含有する医薬組成物、及び関連酵素(例えば、DP IV様酵素)に対して低い活性を示すか或いは活性を示さないでDP IVを特異的に阻害するための前記化合物の使用に関する。
(背景技術)
DP IVは、セリンプロテアーゼであり、末端から2番目の位置に好ましくはプロリン残基を含むペプチド鎖からN-末端ジペプチドを開裂する。哺乳動物系におけるDP IVの生物学的役割は、完全には証明されていないが、神経ペプチドの代謝、T-細胞の活性化、癌細胞の内皮への付着及びHIVのリンパ細胞中への侵入において重要な役割を演じると考えられている。
また、DP IVは、グルカゴン様ペプチド-1(glucagon-like peptide-1)(GLP-1)、及び胃抑制ペプチドとしても知られているグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド(glucose-dependent insulinotropic peptide)(GIP)を不活化する原因であることが発見された。GLP-1は、膵臓のインスリン分泌の主な刺激物質であり、且つグルコースの処理に関して有益な直接的効果を有するので、国際公開第97/40832号及び米国特許第6303661号で、DP IV及びDP IV様酵素の活性を阻害することが、例えば、2型糖尿病(インスリン非依存型糖尿病又はNIDDMとしても知られている)を治療するための魅力的な方法になることが示された。
DP IV阻害薬は、耐糖能異常及び糖尿病を治療するのに有用である可能性のあることが知られている(国際公開第99/61431号;Pederson RAらの論文、Diabetes 1998 47(8):1253-1258及びPauly RPらの論文、Metabolism 1999 48(3):385-389)。国際公開第99/61431号には、アミノ酸残基とチアゾリジン又はピロリジン基、特に、L-threo-イソロイシルチアゾリジン、L-allo-イソロイシルチアゾリジン、L-threo-イソロイシルピロリジン、L-allo-イソロイシルチアゾリジン、L-allo-イソロイシルピロリジン、及びこれらの塩を含むDP IV阻害薬が開示されている。国際公開第03/72556号には、グルタミニル残基とチアゾリジン又はピロリジン基、特に、グルタミニルチアゾリジン及びグルタミニルピロリジン、並びにこれらの塩を含むDP IV阻害薬が開示されている。
低分子量DP IV阻害薬のさらなる例が、テトラヒドロイソキノリン-3-カルボキサミド誘導体、N-置換2-シアノピロール及びピロリジン、N-(N'-置換グリシル)-2-シアノピロリジン、N-(置換グリシル)-チアゾリジン、N-(置換グリシル)-4-シアノチアゾリジン、ボロニル阻害薬及びシクロプロピル縮合ピロリジンなどの薬剤である。DP IVの阻害薬は、米国特許第6011155号、米国特許第6107317号、米国特許第6110949号、米国特許第6124305号、米国特許第6172081号、国際公開第99/61431号、国際公開第99/67278号、国際公開第99/67279号、DE 19834591、国際公開第97/40832号、DE 19616486C2、国際公開第95/15309号、国際公開第98/19998号、国際公開第00/07617号、国際公開第99/38501号、国際公開第99/46272号、国際公開第99/38501号、国際公開第01/68603号、国際公開第01/40180号、国際公開第01/81337号、国際公開第01/81304号、国際公開第01/55105号、国際公開第02/02560号、国際公開第01/34594号、国際公開第02/38541号、国際公開第02/083128号、国際公開第03/072556号、国際公開第03/002593号、国際公開第03/000250号、国際公開第03/000180号、国際公開第03/000181号、EP 1258476、国際公開第03/002553号、国際公開第03/002531号、国際公開第03/002530号、国際公開第03/004496号、国際公開第03/004498号、国際公開第03/024942号、国際公開第03/024965号、国際公開第03/033524号、国際公開第03/035057号、国際公開第03/035067号、国際公開第03/037327号、国際公開第03/040174号、国際公開第03/045977号、国際公開第03/055881号、国際公開第03/057144号、国際公開第03/057666号、国際公開第03/068748号、国際公開第03/068757号、国際公開第03/082817号、国際公開第03/101449号、国際公開第03/101958号、国際公開第03/104229号、国際公開第03/74500号、国際公開第04/007446号、国際公開第04/007468号、国際公開第04/018467号、国際公開第04/018468号、国際公開第04/018469号、国際公開第04/026822号、国際公開第04/032836号、国際公開第04/033455号、国際公開第04/037169号、国際公開第04/041795号、国際公開第04/043940号、国際公開第04/048352号、国際公開第04/050022号、国際公開第04/052850号、国際公開第04/058266号、国際公開第04/064778号、国際公開第04/069162号、国際公開第04/071454号、国際公開第04/076433号、国際公開第04/076434号、国際公開第04/087053号、国際公開第04/089362号、国際公開第04/099185号、国際公開第04/103276号、国際公開第04/103993号、国際公開第04/108730号、国際公開第04/110436号、国際公開第04/111041号、国際公開第04/112701号、国際公開第05/000846号、国際公開第05/000848号、国際公開第05/011581号、国際公開第05/016911号、国際公開第05/023762号、国際公開第05/025554号、国際公開第05/026148号、国際公開第05/030751号、国際公開第05/033106号、国際公開第05/037828号、国際公開第05/040095号、国際公開第05/044195号、国際公開第05/047297号、国際公開第05/051950号、国際公開第05/056003号、国際公開第05/056013号、国際公開第05/058849号、国際公開第05/075426号、国際公開第05/082348号、国際公開第05/085246号、国際公開第05/087235号、国際公開第05/095339号、国際公開第05/095343号、国際公開第05/095381号、国際公開第05/108382号、国際公開第05/113510号、国際公開第05/116014号、国際公開第05/116029号、国際公開第05/118555号、国際公開第05/120494号、国際公開第05/121089号、国際公開第05/121131号、国際公開第05/123685号に記載されており、それらの教示を、阻害薬、その製造及びその使用に関して参照によりその全体で本明細書に組み込む。
神経疾患の治療に対するDP IV-阻害薬の使用についての文献は比較的少ない。国際公開第02/34242号及び国際公開第02/34242号には、中枢神経系(central nervous system)(CNS)内でのNPY Y1受容体介在性効果を増強することによって、脳神経ペプチドY(neuropeptide Y)(NPY)系の内因性神経学的及び神経心理学的効果を維持又は増強するためのDP IV-阻害薬の医療的使用が開示されている。
国際公開第01/34594号には、プロリン模擬体を含むDP IV-阻害薬、並びに脳卒中、腫瘍、虚血、パーキンソン病、記憶喪失、聴覚消失、視力喪失、片頭痛、脳損傷、脊髄損傷、アルツハイマー病、筋萎縮性側索、多発性硬化症、糖尿病性神経障害及び前立腺異常からなる群から選択される障害を有する患者を治療する方法が開示されている。
国際公開第05/079795号は、神経変性障害、認知障害の予防、進行遅延又は治療のための、並びに記憶(短期及び長期の双方)及び学習能力を改善するためのDP IV阻害薬の使用に関する。
Xu Jらの論文、Bioorg Med Chem Lett 2006,Mar 1;16(5):1346-9には、DPP8及びDPP9の双方に対して選択性を有する強力なDP IV-阻害薬としての抗-置換β-メチルフェニルアラニン由来のアミドが開示されている。これらの化合物は、代謝障害の治療のために最適化され、それゆえ、好ましくは血液脳関門を通過できない。
Lankas GRらの論文、Diabetes 2005 54(10):2988-2994では、ラットでの2週間の毒性研究及びイヌでの急性認容性研究の中でDP IV、DPP8/9及びQPPの選択的阻害薬を試験している。ラットにおいて、DPP8/9阻害薬は、脱毛症、血小板減少症、網状赤血球減少症、脾腫、多臓器性組織病理学的変化及び死滅を引き起こした。イヌにおいて、DPP8/9阻害薬は、胃腸毒性を引き起こした。QPP阻害薬は、ラットのみに網状赤血球減少症を引き起こし、選択的DP IV阻害薬は、どちらの種にも毒性を示さなかった。DPP8/9阻害薬は、インビトロモデルでヒトにおけるT-細胞の活性化を減弱することも示され、選択的DP-IV阻害薬は、これらのアッセイで不活性であった。さらに、免疫機能モデルで活性であることが以前に報告されているDP IV阻害薬は、DPP8/9のより強力な阻害薬であることが見出された。これらの結果は、潜在的臨床候補の選択性を評価することが、この部類の薬剤に関する最適安全性プロフィールにとって重要である可能性があることを示唆している。
(定義)
以下の定義は、全ての説明及び特に特許請求の範囲に適用される。
本明細書中で使用される場合、用語「医薬として許容し得る」は、ヒト及び獣医学の双方での使用を包含し、例えば、用語「医薬として許容し得る」は、獣医学的に許容し得る化合物、又はヒトの医療及び健康管理で許容し得る化合物を包含する。
(立体異性体)
特許を請求する化合物の全ての可能な立体異性体が、本発明に含まれる。本発明による化合物が少なくとも1つのキラル中心を有するなら、それらは、結果的にエナンチオマーとして存在する可能性がある。化合物が2つ以上のキラル中心を有するなら、それらは、さらにジアステレオマーとして存在する可能性がある。「アルケニル基」中のある二重結合のそれぞれE配座又はZ配座の形成が可能なら、E及びZ配座の双方が、本発明の範囲に包含される。
単離された個々の異性体(例えば、純度が、少なくとも75%、特に少なくとも90%、特別には少なくとも95%、例えば少なくとも99%)及び異性体の混合物(例えば、可能な全ての異性体の混合物、又はジアステレオマー中の2つのエナンチオマー)の双方が、本発明の範囲に包含されることを理解されたい。
(立体異性体の調製及び単離)
本発明による化合物の調製方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合には、これらの異性体を、分取クロマトグラフィーなどの従来技術によって分離できる。化合物は、ラセミ形で調製することができ、或いは個々のエナンチオマーをエナンチオ特異的合成又は分割によって調製することもできる。化合物は、例えば、(-)-ジ-p-トルオイル-d-酒石酸及び/又は(+)-ジ-p-トルオイル-l-酒石酸などの任意の光学活性酸との塩形成によるジアステレオマー対の形成、それに続く分別結晶及び遊離塩基の再生などの標準的技術によってそれらの構成成分であるエナンチオマーに分割できる。化合物は、ジアステレオマー性のエステル又はアミドの形成、それに続くクロマトグラフィー分離及びキラルな補助部分の除去によって分割することもできる。別法として、化合物は、キラルなHPLCカラムを使用して分割できる。
(医薬として許容し得る塩)
遊離化合物とそれらの塩形態の化合物との間には密接な関係があるので、ある化合物をこの文脈で言及する場合、このような塩がその状況下で考え得るか又は適切であるなら、対応する塩をも意味する。
医薬として許容し得る塩は、一般に、1つ以上の塩基部分が無機又は有機酸でプロトン付加された形態を取る。代表的な有機又は無機酸には、塩酸、臭化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、シュウ酸、パモ酸、2-ナフタレンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸又はトリフルオロ酢酸が含まれる。
本発明化合物の医薬として許容し得る全ての酸付加塩形態は、本発明の範囲に包含されると解釈される。本発明化合物の医薬として許容し得ない塩形態も、医薬として許容し得る塩の調製で有用である可能性がある。
(溶媒和物)
本発明の化合物は、水(すなわち、水和物)又は本発明の態様として包含される一般的な有機溶媒と溶媒和物を形成できる。医薬として許容し得る溶媒(例えば水和物)は、特に重要である。
(多形結晶形)
さらに、本発明の化合物(それらの塩及び溶媒和物を含む)は、結晶性固体として存在することができ、その全ての多形形態は、本発明の範囲に含まれる。
(プロドラッグ)
本発明は、さらに、その範囲内に本発明化合物のプロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、該化合物の官能性誘導体であって、インビボで、所望される治療活性のある化合物に容易に変換可能である。したがって、本発明の治療方法でのプロドラッグに関して、用語「投与する」は、特許を請求する1種以上の本発明化合物のプロドラッグ変形体(しかし、対象への投与後に、インビボで1種以上の本発明化合物に変わる)を用いて記載の各種障害を治療することを包含するものとする。
適切なプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来方法は、例えば、「プロドラッグのデザイン(Design of Prodrugs)」ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985、並びに参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、特許出願DE19828113、DE19828114、国際公開第99/67228号及び国際公開第99/67279号に記載されている。
(DP IV-阻害薬)
用語「DP IV-阻害薬」又は「ジペプチジルペプチダーゼIV阻害薬」は、当業者にとって広く周知であり、DP IVの触媒活性を阻害する酵素阻害薬を意味する。
(DP IV-活性)
「DP IV-活性」は、ジペプチジルペプチダーゼIV(DP IV)の触媒活性として定義される。これらの酵素は、腎臓、肝臓及び腸を含む哺乳動物の身体の各種組織中に見出される、ポスト-プロリン(よりわずかな程度でポスト-アラニン、ポスト-セリン又はポスト-グリシン)を開裂するセリンプロテアーゼであり、ペプチド配列中でプロリン又はアラニンがN-末端アミノ酸に隣接する残基を構成するなら、それらの酵素は、生物学的に活性のあるペプチドのN-末端からジペプチドを高い特異性を伴って除去する。
(DP IV様酵素)
プロリンに特異的なプロテアーゼの稀な群の中で、DP IVは、ポリペプチド鎖のアミノ末端から2番目の残基としてのプロリンに対して特異的な唯一の膜結合型酵素であると最初は考えられた。しかし、DP IVと構造的に非相同であるにもかかわらず類似の触媒活性を所持する他の分子が、最近確認されている。これまで確認されているDP IV-様酵素は、例えば、線維芽細胞活性化タンパク質α、ジペプチジルペプチダーゼIVβ、ジペプチジルアミノペプチダーゼ様タンパク質、N-アセチル化α-連結酸性ジペプチダーゼ、静止細胞プロリンジペプチダーゼ、ジペプチジルペプチダーゼII、アトラクチン及びジペプチジルペプチダーゼIV関連タンパク質(DPP8)であり、Sedo及びMalikによる総説論文中に記載されている(Sedo及びMalikの論文、「ジペプチジルペプチダーゼIV様分子:相同タンパク質又は相同活性?(Dipeptidyl peptidase IV-like molecules:homologous proteins or homologous activities?)」Biochimica et Biophysica Acta 2001 36506:1-10)。
さらなるDP IV様酵素が、国際公開第01/19866号、国際公開第02/04610号、国際公開第02/34900号及び国際公開第02/31134号に開示されている。国際公開第01/19866号には、DP IV及び線維芽細胞活性化タンパク質(fibroblast activation protein)(FAP)に対して構造的及び機能的類似性を有するヒトの新規なジペプチジルアミノペプチダーゼ(DPP8)が開示されている。国際公開第02/04610号は、ヒトのジペプチジルペプチダーゼIV様酵素を調節する試薬、及びヒトのジペプチジルペプチダーゼIV様酵素遺伝子産物に結合する試薬を提供する。これらの試薬は、限定はされないが、腫瘍、並びに疼痛及び神経変性障害を含む末梢及び中枢神経系障害を含む機能不全又は疾患の予防、改善又は矯正で役割を演じることができる。国際公開第02/04610号のジペプチジルペプチダーゼIV様酵素は、当技術分野で周知である。遺伝子バンクのデータベースで、この酵素は、KIAA1492として登録されている(2000年4月4日提出、AB040925、2001年2月登録)。
国際公開第02/34900号には、DP IV及びDPP8のアミノ酸配列とのかなりの相同性を有するジペプチジルペプチダーゼ9(dipeptidyl peptidase 9)(DPP9)が開示されている。国際公開第02/31134号には、3種のDP IV様酵素、DPRP1、DPRP2及びDPRP3が開示されている。配列分析は、DPRP1が国際公開第01/19866号に開示されているDPP8と同一であり、DPRP2がDPP9と同一であり、DPRP3が国際公開第02/04610号に開示されているKIAA1492と同一であることを明らかにした。
(対象)
用語「対象」は、本明細書中で使用される場合、哺乳動物などの動物、特に、治療、観察又は試験の対象であったヒトを指す。
(治療上有効な量)
用語「治療上有効な量」は、本明細書中で使用される場合、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医学者によって要求されている、治療されている疾患又は障害の症状の緩和を含む組織系、動物又はヒトにおける生物学的又は医学的応答を顕在化させるのに十分である、本発明の化合物又は医薬中のある化合物の量を意味する。
(組成物)
本明細書中で使用される場合、用語「組成物」は、治療上有効な量の特許請求の化合物を含有する製品、及び特許請求の化合物の組合せに直接又は間接的に由来する任意の製品を包含すると解釈される。
(同時投与、併用)
「同時投与」又は「併用」には、少なくとも1種の本発明のDP IV-阻害薬及び少なくとも1種のさらなる薬剤(例えば、「医薬の組合せ」の項に列挙するような)を含む製剤の投与、或いは各薬剤の単独製剤の本質的に同時の投与が含まれる。同一又は異なる投与経路による適切な治療計画が要求される場合があるので、DP IV-阻害薬及びその他の薬剤は、同時又は逐次的に投与できる。
(予防)
用語「予防」は、本明細書中で言及される状態の勃発を防止するための、健康な患者に対する組合せの予防的投与を意味する。さらに、用語「予防」は、治療すべき状態の前段階にある患者に対するこのような組合せの予防的投与を意味する。
(遅延)
本明細書中で使用される用語「進行の遅延」は、治療すべき状態の前段階にあり、対応する状態の前形態と診断された患者に対して、組合せ製剤又は医薬組成物などの組合せを投与することを意味する。
(治療)
用語「治療」とは、疾患、状態又は障害と闘うことを目的とした患者の管理及びケアと解される。
原因が異なるにしても、神経変性障害を有する患者は、精神及び身体機能の双方で障害発生をもたらす脳細胞の限局性ないし汎発性の萎縮をおそらくは示すであろう。
(痴呆)
用語「痴呆」には、本明細書中で使用される場合、アルツハイマー型痴呆、パーキンソン型痴呆、ハンチントン型痴呆、ピック型痴呆、クロイツフェルトヤコブ型痴呆、老人性痴呆、初老型痴呆、特発性関連痴呆、外傷関連痴呆、脳卒中関連痴呆、頭蓋出血関連痴呆、血管性痴呆が含まれ、急性、慢性又は再発の形態が含まれる。
(化学物質の定義)
説明及び特許請求の範囲を通して、表現「アルキル」は、特に限定されない限り、C1〜6アルキル基(例えば、C1〜4アルキル基)などのC1〜12アルキル基を意味する。アルキル基は、直鎖又は分枝鎖でよい。適切なアルキル基には、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n-プロピル及びイソプロピル)、ブチル(例えば、n-ブチル、tert-ブチル及びsec-ブチル)、ペンチル(例えば、n-ペンチル)、ヘキシル(例えば、n-ヘキシル)、ヘプチル(例えば、n-ヘプチル)及びオクチル(例えば、n-オクチル)が含まれる。その他の適切なアルキル基には、1-エチル-プロピル、3-メチル-ブチル、2,2-ジメチル-プロピル、3,3-ジメチル-ブチル、ノニル(例えば、n-ノニル及び7-メチル-オクチル)及びデシル(例えば、n-デシル)、特にメチル及びエチルが含まれる。さらに適切なアルキル基にはイソブチルが含まれる。
「低級アルキル」は、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メチル又はエチルを指す。
例えば、表現「アルコキシ(alkoxy)」中の表現「アルコ(alk)」は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。
典型的なアルコキシ基には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ及びオクチルオキシが含まれる。その他の例には、ノニルオキシ及びデシルオキシが含まれる。さらなる例には、n-プロポキシ、n-ブトキシ、n-ペントキシ、n-ヘキソキシ、n-ヘプトキシ及びn-オクトキシが含まれる。
表現「チオアルキル(thioalkyl)」中の表現「アルキ(alk)」は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。典型的なチオアルキル基には、メチルチオ-が含まれる。
例えば、表現「アルカノイル(alkanoyl)」中の表現「アルカノ(alkan)」は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。典型的なアルカノイル(すなわち、アシル基)には、エタノイル(すなわち、アセチル)、プロピオニル及びブチリルが含まれる。
表現「アシル」は、特に限定されない限り、C1〜8アシル残基、例えば、C1〜6アシル残基、特にC1〜4アシル残基などのC1〜12アシル残基を意味する。アシルの例には、前に挙げたアルカノイル基が含まれる。
表現「ハロアルキル(haloalkyl)」及び「ハロアルコキシ(haloalkoxy)」中の表現「アルキ(アルコ)(alk)」は、「アルキル」の定義に従って解釈されるべきである。例えば、用語「C1〜6ハロアルキル」は、少なくとも1つのハロ原子(例えば、フルオロ、クロロ又はブロモ)で置換されたC1〜6アルキル基を意味する。C1〜6フルオロアルキルは、少なくとも1つのフルオロ原子で置換されたC1〜6アルキル基(前で具体的に列挙したものなど)を表し、例えば、フルオロメチル、ジフルオロメチル及びトリフルオロメチル(特にトリフルオロメチル)が含まれる。表現C1〜6ハロアルコキシ及びC1〜6フルオロアルコキシは、それに従って解釈できる。
表現「アルケニル」は、特に限定されない限り、任意の所望の位置に少なくとも1つの二重結合を含み、且ついかなる三重結合も含まないC2〜6アルケニル基(例えば、C2〜4アルケニル基)などのC2〜12アルケニル基を意味する。アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖でよい。典型的なアルケニル基には、プロペニル、ブテニルが含まれる。その他の例には、エテニル、ペンテニル及びヘキセニルが含まれる。2つの二重結合を含む典型的なアルケニル基には、ペンタジエニル、例えば、(1E,3E)-ペンタジエニルが含まれる。
表現「アルキニル」は、特に限定されない限り、任意の所望の位置に少なくとも1つの三重結合を含むC2〜6アルキニル基(例えば、C2〜4アルキニル基)などのC2〜12アルキニル基を意味する。アルキニル基は、直鎖又は分枝鎖でよい。典型的なアルキニル基には、エチニル、プロピニル及びブチニルが含まれる。さらなる例には、エチニル、ペンチニル及びヘキシニルが含まれる。
一般に、用語「アルキニル基」は、三重結合に加えて二重結合を有する化合物、すなわち、例えば、1つの三重結合に加えて1つの二重結合を有する「アルケニニル基」も包含する。それゆえ例として、基4,7-ジメチル-オクタ-6-エン-2-イン-1-イル(すなわち、-CH2-C≡C-CH(CH3)-CH2-CH=C(CH3)2)を挙げることができる。
表現「アミノ」は、第1級、第2級又は第3級アミン基を意味する。適切なアミノは、式-NRaRbで表され、式中のRa及びRbは、水素又はアルキル(例えば、C1〜4アルキル)から選択されるか、或いはRaとRbが一緒になって、さらなるN又はO原子を含んでいてもよい4〜7員環を形成できる。アミノの例には、NH2、NHMe、NMe2、NHEt、NEt2、NMeEt、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びN-メチルピペラジンが含まれる。
表現「アミン」は、「第2級アミン」又は「第3級アミン」として意味を限定されない限り、NH2を意味する。
典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。
表現「炭素環」は、特に限定されない限り、全ての環原子が炭素であり、且つ典型的には3〜12個の環炭素原子、適切には3〜10個の炭素原子、より適切には3〜8個の炭素原子を含む任意の環系を意味する。炭素環基は、飽和又は部分不飽和でよいが芳香族環を含まない。炭素環基の例には、単環式、二環式及び三環式環系、特に単環式及び二環式環系が含まれる。その他の炭素環基には、架橋された環系(例えば、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル)が含まれる。炭素環基の具体例がシクロアルキル基である。炭素環基のさらなる例がシクロアルケニル基である。炭素環基のさらなる例がシクロアルキニル基である。
用語「シクロアルキル」は、特に限定されない限り、C3〜10シクロアルキル(例えば、C3〜8シクロアルキル基)などのC3〜12シクロアルキル基を意味する。典型的なシクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルが含まれる。環炭素原子の最も適切な数は、3〜6個である。用語「シクロアルケニル」は、特に限定されない限り、C5〜12シクロアルケニル基、例えば、C5〜8シクロアルケニル(例えば、C6〜8シクロアルケニル基又はC5〜6シクロアルケニル基)などのC5〜10シクロアルケニル基を意味する。具体例がシクロヘキセニルである。さらなる具体例には、シクロプロペニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルが含まれる。環炭素原子の最も適切な数は5〜6個である。
他の典型的な炭素環基には、架橋された環系(例えば、それぞれシクロアルケニル及びシクロアルキル基の例であると考えられるビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプテニル及びアダマンタン)が含まれる。
用語「C3〜6シクロアルキルイミン」は、環炭素原子の1つが窒素原子で置き換えられたC3〜6シクロアルキル基を意味する。典型的なC3〜6シクロアルキルイミン基には、アゼチジン(トリメチレンイミンとしても知られ、1-アゼチジン、2-アゼチジン又は3-アゼチジン、特に3-アゼチジンでよい)、ピロリジン(ピロリジン-1-イル、ピロリジン-2-イル及びピロリジン-3-イルを含む)及びピペリジン(ピペリジン-1-イル、ピペリジン-2-イル、ピペリジン-3-イル及びピペリジン-4-イルを含む)が含まれる。
表現「複素環式」又は「複素環」は、特に限定されない限り、1つ以上(例えば、1、2、3又は4個、例えば1、2又は3個、特に1又は2個、とりわけ1個)の環原子がN、S又はOから選択されるヘテロ原子で置き換えられた炭素環式残基(例えば、シクロアルキル基、例えば、シクロペンチル又は特にシクロヘキシル)を意味する。用語「C3〜12複素環」は、環炭素原子の少なくとも1つがヘテロ原子で置き換えられたC3〜12炭素環基を意味する。複素環式基は、それゆえ、単環式でよく、或いは二環式でもよい。より通常的には、それは単環式である。1つのヘテロ原子を含む典型的な複素環式基には、3員環(例えば、オキシラン、アジリジン、チイラン);4員環(例えば、オキセタン、アゼチジン、チエタン);5員環(例えば、ピロリジン及びテトラヒドロフランさらにはピロリン及びテトラヒドロチオフェン);及び6員環(例えば、ピペリジン又はテトラヒドロピラン)が含まれる。2つのヘテロ原子を含む典型的な複素環式基には、5員環(例えば、ピラゾリン、イミダゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ジオキソラン、チアゾリジン、オキサゾリジン);及び6員環(例えば、モルホリン及びピペラジンさらにはジオキサン)が含まれる。複素環基のさらなる具体例が、その1つ以上(例えば、1、2又は3個、特に1又は2個、とりわけ1個)の環原子がN、S及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたシクロアルケニル基（例えば、シクロヘキセニル基）である。このような基の例がジヒドロピラニル(例えば、3,4-ジヒドロ-2H-ピラン-2-イル)である。
架橋された複素環式基の例がウトロピンである。
表現「アリール」は、特に限定されない限り、C6〜12アリール基、適切にはC6〜10アリール基、より適切にはC6〜8アリール基を意味する。アリール基は、少なくとも1つの芳香族環(例えば、1つ、2つ又は3つの環)を含むが、部分又は完全不飽和環を含むこともできる。1つの芳香族環をもつ典型的なアリール基の例がフェニルである。2つの芳香族環をもつ芳香族基の例がナフチルである。ナフチルの例には、ナフト-1-イル及びナフト-2-イルが含まれる。部分又は完全不飽和環を含むアリール基の例には、ペンタレン、インデン及びインダンが含まれる。その他のアリール基には、アントラセンなどの三環式環が含まれる。
表現「ヘテロアリール」は、特に限定されない限り、1つ以上(例えば、1、2、3又は4個、例えば1、2又は3個)の環原子がN、S及びOから選択されるヘテロ原子で置き換えられたアリール残基、さもなければN、S及びOから選択される1つ以上(例えば、1、2、3又は4個、例えば1、2又は3個)の環原子を含む5員の芳香族環を意味する。1つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、5員環(例えば、ピロール、フラン、チオフェン);及び6員環(例えば、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イルなどのピリジン)が含まれる。2つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、5員環(例えば、ピラゾール(例えば、ピラゾール-3-イル)、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール-1-イル、イミダゾール-2-イル、イミダゾール-4-イルなどのイミダゾール);6員環(例えば、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン)が含まれる。3つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基には、トリアゾール、例えば、1,2,3-トリアゾール及び1,2,4-トリアゾールが含まれる。4つのヘテロ原子を有する典型的な単環式ヘテロアリール基にはテトラゾールが含まれる。
典型的な二環式ヘテロアリール基には、キノリン、ベンゾチオフェン、インダゾール、インドール及びプリンが含まれる。典型的な二環式ヘテロアリール基には、イソキノリン、キノリジン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン、ベンゾジオキセピン(例えば、インドール-6-イル)、インドリン、ベンゾイミダゾールも含まれる。二環式ヘテロアリール基のさらなる例には、(例えば、1H-インドール-6-イル)、ベンゾイミダゾール、クロメン、ベンゾジオキソラン、ベンゾジオキサン(例えば、2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)及びベンゾジオキセピンが含まれる。
典型的な三環式ヘテロアリール基には、カルバゾール及びアクリジン基が含まれる。
表現「-アルキルアリール」は、特に限定されない限り、C1〜6アルキレン部分などのアルキレン部分、例えば、C1〜4アルキレン部分を経由して連結されたアリール残基を意味する。-アルキルアリールの例には、置換されていてもよい-メチルアリール及び-エチルアリール(例えば、1-アリールエチル-又は2-アリールエチル-)又はフェニルアルキル-が含まれる。-アルキルアリール官能基の具体例には、フェニルメチル-(すなわち、ベンジル)、フェニルエチル-(例えば、2-フェニルエタ-1-イル又は1-フェニル-エタ-1-イル)、p-トリル-メチル-、(p-トリル)-エチル-、(m-トリル)-メチル-、(m-トリル)-エチル-、(o-トリル)-メチル-、(o-トリル)-エチル-、2-(4-エチル-フェニル)-エタ-1-イル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,6-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-メチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-メチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-メチル-、(2,3-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2.6-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,4-ジメチル-フェニル)-エチル-、(3,5-ジメチル-フェニル)-エチル-、(2,4,6-トリメチル-フェニル)-エチル-、(2-エチル-フェニル)-メチル、(3-エチル-フェニル)-メチル-、(4-エチル-フェニル)-メチル-、(2-エチル-フェニル)-エチル-、(3-エチル-フェニル)-エチル-、(4-エチル-フェニル)-エチル-、2-フルオロ-ベンジル、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-メチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-6-イル)-エチル-、(1-メチル-2-フルオロ-フェン-4-イル)-エチル-、1H-インデニル-メチル-、2H-インデニル-メチル-、1H-インデニル-エチル-、2H-インデニル-エチル-、インダニル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-メチル-、インダン-1-オン-2-イル-エチル-、テトラリニル-メチル-、テトラリニル-エチル-、フルオレニル-メチル-、フルオレニル-エチル-、ジヒドロナフタリニル-メチル-、ジヒドロナフタリニル-エチル-、(4-シクロヘキシル)-フェニル-メチル-又は(4-シクロヘキシル)-フェニル-エチル-が含まれる。
表現「-アルキルヘテロアリール」は、特に限定されない限り、C1〜6アルキレン部分などのアルキレン部分、例えば、C1〜4アルキレン部分を経由して連結されたヘテロアリール残基を意味する。-アルキルヘテロアリールの例には、-メチルヘテロアリール及び-エチルヘテロアリール(例えば、1-ヘテロアリールエチル-及び2-ヘテロアリールエチル-)が含まれる。-アルキルヘテロアリール基の具体例には、ピリジニルメチル-、N-メチル-ピロール-2-メチル-、N-メチル-ピロール-2-エチル-、N-メチル-ピロール-3-メチル-、N-メチル-ピロール-3-エチル-、2-メチル-ピロール-1-メチル-、2-メチル-ピロール-1-エチル-、3-メチル-ピロール-1-メチル-、3-メチル-ピロール-1-エチル-、4-ピリジノ-メチル-、4-ピリジノ-エチル-、2-(チアゾール-2-イル)-エチル-、2-エチル-インドール-1-メチル-、2-エチル-インドール-1-エチル-、3-エチル-インドール-1-メチル-、3-エチル-インドール-1-エチル-、4-メチル-ピリジン-2-メチル-、4-メチル-ピリジン-2-イル-エチル-、4-メチル-ピリジン-3-メチル-、4-メチル-ピリジン-3-エチル-が含まれる。
用語「ハロゲン」及び「ハロ」には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素、特にフッ素、塩素及び臭素、とりわけフッ素及び塩素(例えば、フッ素)が含まれる。
(発明の要旨)
本発明により、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)
Figure 2009533393
 の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物が提供され、式中、
R1は、C1〜12アルキル、-C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C1〜12アルキルアミノ、アリール、-アリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C2〜6アルケニルアリール、-C2〜6アルキニルアリール、ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキルOヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C2〜6アルケニルヘテロアリール、-C2〜6アルキニルヘテロアリール、-C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、-C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、-C3〜12複素環、-C1〜6アルキルC3〜12複素環、-C2〜6アルケニルC3〜12複素環及び-C2〜6アルキニルC3〜12複素環からなるリストから選択される基を表し、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれも1つ以上のハロゲン及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、且つその炭素環及び複素環のいずれも1つ以上のメチル基で置換されていてもよく、
R2は、R12でN置換されていてもよい-C1〜6アルキルNR10R11及び-C3〜6シクロアルキルイミンからなるリストから選択される基を表し、且つR9、R10、R11及びR12は、独立に水素又は低級アルキルを表し、
R3は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
R4は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
R5は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
ここで、前記炭素環及び複素環基のいずれも、
(i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル(例えば、C1〜6アルキル)、
(ii)C1〜6ハロアルキル(例えば、-CF3などのC1〜6フルオロアルキル)、
(iii)ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、
(iv)オキソ、
(v)-S-C1〜6アルキル(例えば、メチルチオ)、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
(vi)シアノ、
(vii)ニトロ、
(viii)アミノ(例えば、-NH2、-NHC1〜6アルキル(例えば、-NHMe)、-N(C1〜6アルキル)2(例えば、ジメチルアミノ-))、
(ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキル(例えば、水素又はC1〜6アルキル(例えばMe))を表すことができる)、
(xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
(xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
(xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)2-アミノ、
(xvi)-C(O)-アミノ、
(xvii)C1〜6アルカノイル(例えば、COMe)、及び
(xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル
からなるリストから選択される1つ以上の基(例えば、1、2又は3個、特に1又は2個の基)で置換されていてもよく、
且つ、前記アリール及びヘテロアリール基のいずれも、
(i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル(例えば、C1〜6アルキル)、
(ii)C1〜6ハロアルキル(例えば、-CF3などのC1〜6フルオロアルキル)、
(iii)ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、
(iv)オキソ、
(v)-S-C1〜6アルキル(例えば、メチルチオ)、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
(vi)シアノ、
(vii)ニトロ、
(viii)アミノ(例えば、-NH2、-NHC1〜6アルキル(例えば、-NHMe)、-N(C1〜6アルキル)2(例えば、ジメチルアミノ-))、
(ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキル(例えば、水素又はC1〜6アルキル(例えばMe))を表すことができる)、
(xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
(xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
(xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)2-アミノ、
(xvi)-C(O)-アミノ、
(xvii)C1〜6アルカノイル(例えば、COMe)、
(xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル、
(xix)-C2〜6アルケニルオキシ-、
(xx)C2〜6アルキニルオキシ-、
(xxi)C1〜6アルコキシC1〜6アルキル-、
(xxii)-C(O)N(C1〜6アルキル)2、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1〜6アルキル)、及び
(xxiii)C3〜12シクロアルキル
からなるリストから選択される1つ以上の基(例えば、1、2又は3個、特に1又は2個の基)で置換されていてもよい。
(発明の詳細な説明)
典型的には、炭素環及び複素環は、置換されていないか、或いは多くても1つの置換基で置換されている(例えば、それらは置換されていない)。
典型的には、アリール及びヘテロアリールは、置換されていないか、或いは多くても1つの置換基で置換されている(例えば、それらは1つの置換基で置換されている)。
置換されたアリール基の例には、4-フルオロ-フェニル-、3-フルオロ-フェニル-、ペンタフルオロ-フェニル-、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロ-フェニル-、4-(トリフルオロメチル)-フェニル-及び4-アニリニル-、2-クロロフェニル、3-フルオロ-5-トリフルオロメチルフェニル、2-クロロ-6-フルオロフェニル、4-ブロモフェニル、3-フルオロフェニル、2-メチルフェニル、2,3-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-フルオロフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、2-フルオロ-5-ブロモフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-メトキシフェニル、2,6-ジフルオロフェニル、4-クロロフェニル、4-メチルフェニル、2,5-ジフルオロフェニル、3-メトキシフェニル、2,4-ジメチルフェニル、3,4-ジクロロフェニル、2-メトキシフェニル、2-トリフルオロメチルフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル及び4-トリフルオロメチルフェニルが含まれる。
置換されたヘテロアリール基の例には、N-メチル-2-ピロリル、2-メチル-1-ピロリル及び3-メチル-2-ピロリル、6F-(1H)-インドール-3-イル-、5-ニトロ-ピリジン-2-イル、5-メチル-フラン-2-イル、5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル、5-メチル-ピラジン-2-イルが含まれる。
置換された炭素環基の例には、メチルシクロヘキシルが含まれる。一般に、炭素環は置換されていない。
置換されていない複素環基の例には、ピロリジノンが含まれる、一般に、複素環は置換されていない。
本発明の一実施態様において、R1は、C1〜12アルキル(例えば、C1〜6アルキル)を表す。特に重要なR1C1〜12アルキル(例えば、C1〜6アルキル)基には、エチル及びペンチルが含まれる。重要なその他のR1、C1〜12アルキル基には、プロピル、ヘキシル及びノニル、例えば、エチル-、n-プロピル-、n-ペンチル-、3-メチル-ブチル-、2,2-ジメチル-プロピル-、n-ヘキシル-、3,3-ジメチル-ブチル-又は7-メチル-オクチル-が含まれる。R1がC1〜6アルキルを表す場合、さらなる例には、メチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル(例えば、n-ブチル、iso-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル)(例えば、n-ペンチル)、2,2-ジメチルプロピル及びヘキシル(例えば、n-ヘキシル)が含まれる。
置換されたアルキルの例には、エタン-2-オール-、プロパン-2-オール-、プロパン-3-オール-、ペンタン-5-オール-及びヘキサン-6-オール-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜12アルケニルを表す。特に重要なR1、C1〜12アルケニル基には、エテニル及びプロペニルが含まれる。R1がC1〜12アルケニルを表す場合、その他の例には、プロペン-2-イル、2-メチル-プロペン-2-イル、ブテン-2-イル及びブテン-3-イルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜12アルキニルを表す。特に重要なR1、C1〜12アルキニル基には、エチニル及びプロピニルが含まれる。R1がC2〜12アルキニルを表す場合、その他の例には、プロピン-2-イル、ブチン-2-イル及びブチン-3-イルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、アリールを表す。特に重要なR1、アリール基は、置換されていてもよいフェニルである。
本発明の別の実施態様において、R1はヘテロアリールを表す。特に重要なR1、ヘテロアリール基には、置換されていてもよいピリジニル(例えば、2-ピリジニル)が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、例えば、2-(メトキシ)-エチル-などのC1〜6アルキルOMeを表す。アルキルが置換されているさらなる例が、1-(エトキシ)-エタン-2-オール-である。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜12アルキルアミノを表す。例には、2-(エチルアミノ)-エチル-、2-(シクロヘキシルアミン)-エチル-、2-(ジイソプロピルアミン)-エチル-及び3-(シクロヘキシルアミン)-プロピル-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、-アリール-アリール、例えば、ビフェニルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、-C1〜6アルキルアリール(例えば、-C1〜4アルキル-アリール)を表す。特に重要なC1〜6アルキルアリール基には、メチルアリール、エチルアリール、プロピルアリール及びブチルアリール、特に、メチルアリール及びエチルアリールが含まれる。最も典型的には、アリール基は、置換されていてもよいフェニルである。典型的には、フェニル基は、1つ又は2つの置換基(特に1つの置換基)で置換されている。例えば、置換基は、C1〜6アルキル(例えば、メチル)、ハロ(例えば、Br、Cl、F)、C1〜6ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)及びC1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択できる。その他の典型的な置換基には、ヒドロキシル及びC1〜6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)が含まれる。さらに典型的な置換基は、エチル、エトキシ、チオメチル、チオエチル及びトリフルオロメチルから選択される。
R1、C1〜6アルキルアリール基の1つの具体例が、ベンジル-である。
-アルキル-アリールのさらなる具体例には、2-フルオロ-ベンジル-、(3-フルオロ-ベンジル)-、(2-クロロ-ベンジル)-、(4-クロロ-ベンジル)-、(2-メチル-ベンジル)-、(4-メチル-ベンジル)-、(3-メトキシ-ベンジル)-、(2-エトキシ-ベンジル)-、(3-トリフルオロメチル-ベンジル)-、(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-、(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-、(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-、(2,5-ジフルオロ-ベンジル)-、(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-、(2,3-ジクロロ-ベンジル)-、(2,4-ジクロロ-ベンジル)-、(3,4-ジクロロ-ベンジル)-及び(2-クロロ-6-フルオロ-ベンジル)-が含まれる。その他の例には、2-フェニル-エチル-、3-フェニル-プロピル-及び4-フェニル-ブチル-が含まれる。さらなる具体例には、(4-ブロモ-ベンジル)-、(2-メトキシ-ベンジル)-、(4-メトキシ-ベンジル)-、(4-トリフルオロメチル-ベンジル)-、(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-、(4-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-、(5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジル)-、(2-フルオロ-3-トリフルオロメチル-ベンジル)-、(3-フルオロ-5-トリフルオロメチル-ベンジル)-、(2,4-ジメトキシ-ベンジル)-、(3,4-ジメトキシ-ベンジル)-、(4-ヒドロキシ-フェニル)-エチル-、(1-フェニル)-エタン-2-オール-、2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル-、2-(4-フルオロ-フェニル)-エチル-、2-(2-クロロ-フェニル)-エチル-、2-(3-クロロ-フェニル)-エチル-、2-(4-クロロ-フェニル)-エチル-、2-(4-ブロモ-フェニル)-エチル-、2-(4-メトキシ-フェニル)-エチル-及び2-(2,2-ジクロロ-フェニル)-エチル-が含まれる。さらなる例には、2,6-ジクロロ-ベンジル、2-クロロ-4-フルオロ-ベンジル、4-フルオロ-ベンジル及び5-ブロモ-2-フルオロ-ベンジルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルアリール-アリール、例えば、(ビフェン-4-イル)-メチル-を表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキル(アリール)2を表す。例には、2,2-ジフェニル-エチル-及び3,3-ジフェニル-プロピル-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、例えば、エチル(2,2-ヘテロアリール)2を表す。例には、2,2-ジピリジニル-エチル-、3,3-ジピリジニル-プロピル-及び2,2-ビフラニル-エチルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルケニルアリールを表す。例には、エテニルアリール、例えば、そのフェニルが置換されていてもよいエテニルフェニルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルキニルアリールを表す。例には、エチニルアリール、例えば、そのフェニルが置換されていてもよいエチニルフェニルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、例えば、(2-ピリジニル)-4-フェニル-2-エチルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、例えば、4-フェニル-2-ピリジニル-2-エチルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、例えば、4-(2-ピリジニル)-2-ピリジニル-2-エチルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、例えば、2-フェニル-2-ピリジニル-エチルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルヘテロアリール(例えば、-C1〜4アルキル-ヘテロアリール)を表す。特に重要なC1〜6アルキルヘテロアリール基には、メチルヘテロアリール及びエチルヘテロアリールが含まれる。別の重要なC1〜6アルキルヘテロアリール基は、プロピルヘテロアリールである。例えば、重要なC1〜6アルキルヘテロアリール基には、C1〜6アルキルベンゾジオキソリル-、C1〜6アルキルフリル-、C1〜6アルキルチオフェニル-、C1〜6アルキルピリジニル-、C1〜6アルキルピラジニル-、C1〜6アルキルピリミジニル-、C1〜6アルキルピリダジニル-、C1〜6アルキルイソオキサゾリル-、C1〜6アルキルインドリル-及びC1〜6アルキルイミダゾリル-が含まれ、それらのヘテロアリール基は置換されていてもよい。R1がC1〜6アルキルヘテロアリールを表す場合、適切には、該ヘテロアリール基は、例えば、ハロ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6チオアルキル、C1〜6ハロアルキル及びC1〜6ハロアルコキシ、特に、ハロ及びC1〜6アルキルから選択される1つ又は2つの置換基(特に1つの置換基)で置換されている。ヘテロアリール基がC1〜6アルキルで置換されている場合、適切には、該C1〜6アルキル基は、メチル又はエチル、特にメチルである。ヘテロアリール基がC1〜6アルコキシで置換されている場合、適切には、該C1〜6アルコキシ基は、メトキシ又はエトキシ、特にメトキシである。ヘテロアリール基がC1〜6チオアルキルで置換されている場合、適切には、該C1〜6チオアルキル基は、チオメチル又はチオエチル、特にチオメチルである。ヘテロアリール基がC1〜6ハロアルキルで置換されている場合、適切には、該C1〜6ハロアルキル基は、C1〜6フルオロアルキル基、例えば、トリフルオロメチルである。ヘテロアリール基がC1〜6ハロアルコキシで置換されている場合、適切には、該C1〜6ハロアルコキシ基は、C1〜6フルオロアルコキシ基、例えば、トリフルオロメトキシである。ヘテロアリール基がハロで置換されている場合、適切には、該ハロ基は、フルオロ、クロロ又はブロモ、特にフルオロ又はクロロである。
非置換のR1、C1〜6アルキルヘテロアリール基の具体例には、(チオフェン-3-イル)-メチル-、(ピリジン-2-イル)-メチル-、(ピリジン-3-イル)-メチル-、(ピリジン-4-イル)-メチル-が含まれる。C1〜6アルキルヘテロアリールのその他の具体例には、3-(イミダゾール-1-イル)-プロピル-、2-(ピリジン-2-イル)-エチル-、2-(ピリジン-3-イル)-エチル-、(ベンゾ[1.3]ジオキソール-5-イル)-メチル-、2-(1H-インドール-3-イル)-エチル-が含まれる。置換されたR1、C1〜6アルキルヘテロアリール基の具体例には、(5-メチル-フラン-2-イル)-メチル-、(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メチル-、3-(5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-プロピル-、(5-メチル-イソオキサゾール-3-イル)-メチル-、(5-メチル-ピラジン-2-イル)-メチル-、2-(6-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エチル-、2-(6-クロロ-1H-インドール-3-イル)-エチル-及び(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルが含まれる。さらなる例には、(1-メチル-ピロール-2-イル)-メチル-、(5-メチル-フラン-2-イル)-メチル-、(ベンゾ[1,3]ジオキソール-4-イル)-メチル-、(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-4-イル)-メチル-、フラン-2-イル-メチル-、フラン-3-イル-メチル-、ピロール-2-イル-メチル-、ピロール-3-イル-メチル-及びチオフェン-2-イル-メチル-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルケニルヘテロアリール、例えば、エテニルヘテロアリールを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルキニルヘテロアリール、例えば、エチニルヘテロアリールを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C3〜12炭素環、例えば、シクロヘキシルを表す。R1が炭素環を表す場合、その他の例には、シクロペンチル及びシクロヘキセニル(例えば、シクロヘキセン-2-イル、シクロヘキセン-3-イル)が含まれる。置換された炭素環の例には、メチルシクロペンチル-、メチルシクロヘキシル-(例えば、2-メチル-シクロヘキシル-、3-メチル-シクロヘキシル、4-メチル-シクロヘキシル)及びメチルシクロヘキセニルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C3〜12複素環、例えば、ピペリジニルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルC3〜12炭素環(例えば、-C1〜4アルキルC3〜12炭素環)を表す。R1がC1〜6アルキルC3〜12炭素環を表す場合、適切には、該C3〜12炭素環基は、非置換であるか、或いは1つ又は2つの置換基(特に1つの置換基)で置換されている。特に重要なC1〜6アルキルC3〜12炭素環基には、メチルC3〜12炭素環及びエチルC3〜12炭素環(例えば、-メチル-シクロペンチル、-メチル-シクロヘキシル)が含まれ、それらの炭素環は置換されていてもよい。置換された-アルキル-C3〜12炭素環の例には、メチルシクロペンチル-メチル-及びメチルシクロヘキシル-メチル-が含まれる。特に重要なさらなるC1〜6アルキルC3〜12炭素環基には、C1〜6アルキルC3〜12シクロアルキル、C1〜6アルキルC3〜12シクロアルケニル及びC1〜6アルキルC3〜12シクロアルキニルが含まれ、そのシクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルキニル基は置換されていてもよい。C1〜6アルキルC3〜12シクロアルケニルの例が、-メチル-シクロヘキセニルである。非置換のR1、C1〜6アルキルC3〜12炭素環基の具体例には、(アダマンタン-1-イル)-メチル-及び2-(シクロヘキサ-1-エニル)-エチル-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、例えば、エテニルC3〜12炭素環、C2〜6アルケニルシクロヘキシル又はC2〜6アルケニルシクロヘキセニルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、例えば、エチニルC3〜12炭素環、C2〜6アルキニルシクロヘキシル又はC2〜6アルキニルシクロヘキセニルを表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルNR9アリール(例えば、エチルNR9アリール)又はC1〜6アルキルNR9フェニル(そのフェニルは置換されていてもよい)を表す。具体例が2-フェニルアミン-エチルである。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール(例えば、エチルNR9ヘテロアリール)又はC1〜6アルキルNR9ピリジニル(そのピリジニルは置換されていてもよい)を表す。具体例が、2-(ニトロピリジニルアミン)-エチル、例えば、2-(5-ニトロ-ピリジン2-イル)-エチル又は2-(ピリジン-2-イル-アミン)-エチル-である。
別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、例えば、エチルOC3〜12炭素環又はC1〜6アルキルOC3〜8シクロアルキルを表す。
別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、例えば、エチルNR9C3〜12炭素環又はC1〜6アルキルNR9C3〜8シクロアルキルを表す。特定の例が、エチル-NHシクロヘキシルである。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルOアリール、例えば、そのフェニルが置換されていてもよいC1〜6アルキルOフェニル、又はメチル-O-アリールを表す。具体例には、2-フェノキシエチルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C1〜6アルキルOヘテロアリール、例えば、そのピリジニルが置換されていてもよいC1〜6アルキルOピリジニル、又はメチル-O-ヘテロアリールを表す。具体例には、4-ピリジニルオキシエチルが含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、その複素環が置換されていてもよいC1〜6アルキルC3〜12複素環(例えば、C1〜4アルキルC3〜12複素環)を表す。特に重要なC1〜6アルキルC3〜12複素環基には、メチルC3〜12複素環、エチルC3〜12複素環及びプロピルC3〜12複素環が含まれる。重要なさらなる具体的なC1〜6アルキルC3〜12複素環基には、C1〜6アルキルテトラヒドロフラニル(例えば、-メチル-テトラヒドロフラニル)及びC1〜6アルキルピロリジニル(例えば、-メチル-ピロリジニル)が含まれる。別の例が、C1〜6アルキルピペリジニル(例えば、-メチル-ピペリジニル)である。別の例が、C1〜6アルキルモルホリニル(例えば、-メチル-モルホリニル)である。R1がC1〜6アルキルC3〜12複素環を表す場合、適切には、該C1〜6アルキルC3〜12複素環基は、例えば、オキソ及び低級アルキル、例えば、メチルから選択される1つ又は2つの置換基(特に1つの置換基)で置換されていてもよい。非置換のC1〜6アルキルC3〜12複素環の具体例には、(テトラヒドロフラン-2-イル)-メチル-、2-(ピロリジン-1-イル)-エチル-、2-(ピペリジン-1-イル)-エチル-及び2-(モルホリン-4-イル)-エチル-が含まれる。置換されたC1〜6アルキルC3〜12複素環の具体例には、3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピル-が含まれる。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルケニルC3〜12複素環、例えば、エテニルC3〜12複素環を表す。
本発明の別の実施態様において、R1は、C2〜6アルキニルC3〜12複素環、例えば、エチニルC3〜12複素環を表す。
R1がハロゲンで置換されたアルキル(すなわち、ハロアルキル)を表す場合、例には、フルオロメチル、トリフルオロメチル、フルオロエチル及びフルオロプロピルが含まれる。
R2が-C1〜6アルキル-NR10R11を表す場合、例には、アミノ-メチル-、1-アミノ-エチル-、2-アミノ-エチル-、1-アミノ-プロピル-、2-アミノ-プロピル-及び3-アミノ-プロピル-が含まれる。
R2が、R12でN置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルイミンを表す場合、例には、アゼチジニル(例えば、3-アゼチジニル)及びピロリジニルが含まれる。
R3がHalを表す場合、例には、F、Cl及びBrが含まれる。
R3がC1〜4アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル及びブチルが含まれる。
R3がC1〜4ハロアルキルを表す場合、例には、フルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
R3がC1〜4アルコキシを表す場合、例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。
R3がC1〜4ハロアルコキシを表す場合、例には、フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
R4がHalを表す場合、例には、F、Cl及びBrが含まれる。
R4がC1〜4アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル及びブチルが含まれる。
R4がC1〜4ハロアルキルを表す場合、例には、フルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
R4がC1〜4アルコキシを表す場合、例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。
R4がC1〜4ハロアルコキシを表す場合、例には、フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
R5がHalを表す場合、例には、F、Cl及びBrが含まれる。
R5がC1〜4アルキルを表す場合、例には、メチル、エチル、n-プロピル、iso-プロピル及びブチルが含まれる。
R5がC1〜4ハロアルキルを表す場合、例には、フルオロメチル及びトリフルオロメチルが含まれる。
R5がC1〜4アルコキシを表す場合、例には、メトキシ、エトキシ及びプロポキシが含まれる。
R5がC1〜4ハロアルコキシを表す場合、例には、フルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが含まれる。
(より適切な実施態様)
本発明の一態様(以後「式Iaの化合物」)において、適切な化合物は、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物であり、式中、
R1は、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル(ここで、二重結合はC-1位に存在しない)、C2〜12アルキニル(ここで、三重結合はC-1位に存在しない)、C3〜12炭素環(1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)、C1〜6アルキル-C3〜12炭素環(その炭素環は1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-アリール、-C1〜6アルキル-C3〜12複素環(その複素環は1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)又は-C1〜6アルキル-ヘテロアリールを表し、
R2は、-C1〜4アルキル-NH2、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、ピロリジン-2-イル又はピロリジン-3-イルを表し、
R3は、H、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル(例えば、C1〜4フルオロアルキル)、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシ(例えば、C1〜4フルオロアルコキシ)を表し、
R4は、H、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル(例えば、C1〜4フルオロアルキル)、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシ(例えば、C1〜4フルオロアルコキシ)を表し、
R5は、H、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル(例えば、C1〜4フルオロアルキル)、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシ(例えば、C1〜4フルオロアルコキシ)を表し、
ここで、前述のアリール及びヘテロアリール基のいずれも、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C1〜6ハロアルキル(例えば、C1〜6フルオロアルキル)、-チオC1〜6アルキル(例えば、-チオメチル)、-SO2C1〜6アルキル(例えば、SO2Me)、C1〜6アルコキシ-(例えば、OMe)、C3〜12シクロアルキル、-SO2C3〜12シクロアルキル、C2〜6アルケニルオキシ-、C2〜6アルキニルオキシ-、-C(O)-C1〜6アルキル(例えば、COMe)、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル-、ニトロ、ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜6アルキル(例えば、-C(O)OMe)、-NH2、-NHC1〜6アルキル(例えば、-NHMe)、-N(C1〜6アルキル)2(例えば、-NMe2)、-C(O)N(C1〜6アルキル)2、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1〜6アルキル)から選択される1つ以上(例えば、1、2又は3個、適切には1又は2個)の置換基で置換されていてもよい。より典型的には、置換基は、C1〜12アルキル(例えば、Me)、C1〜6フルオロアルキル(例えば、CF3)、C1〜6アルコキシ(例えば、OMe)、ハロゲン(例えば、F、Cl、Br)及びヒドロキシから選択される。
置換されたアリール基の例には、フルオロフェニル-(例えば、4-フルオロ-フェニル-又は3-フルオロ-フェニル-)、ペンタフルオロ-フェニル-、4-ヒドロキシフェニル-、3-ニトロ-フェニル-、4-(トリフルオロメチル)-フェニル-及び4-アニリニル-基が含まれる。典型的な置換された単環式ヘテロアリール基には、メチルフラニル-が含まれる。
典型的な置換された二環式ヘテロアリール基には、クロメン-4-オン、クロメン-2-オン及びメチルベンゾチオフェニルが含まれる。
R1が-C1〜6アルキル-アリールを表す場合、アリールは、適切には任意に置換されたフェニルである。R1が-C1〜6アルキル-アリールを表す場合、アルキルは、適切には-CH2である。より適切には、R1は、-CH2-フェニル(ここで、フェニルは1つ以上、例えば、1つ又は2つの置換基で置換されていてもよい)を表す。アリールの適切な任意の置換基は、F、Cl、Br、メチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル及びトリフルオロメトキシから選択される。例には、4-フルオロ-ベンジル、3-メトキシ-ベンジル、ベンジル、3,4-ジフルオロ-ベンジル、2-エトキシ-ベンジル、2-トリフルオロメトキシ-ベンジル、2-フルオロ-ベンジル、2-クロロ-ベンジル、3-トリフルオロメチル-ベンジル、2,4-ジフルオロ-ベンジル、3-フルオロ-ベンジル及び2-メチル-ベンジルが含まれる。
R1が-C1〜6アルキル-ヘテロアリールを表す場合、ヘテロアリールは、適切には単環式である。R1が-C1〜6アルキル-ヘテロアリールを表す場合、アルキルは、適切には-CH2である。ヘテロアリールは、適切には、N、S及びOから選択される1つの原子を含む、任意に置換された5又は6員環であり、かつ任意に置換される。最も適切には、ヘテロアリールは、非置換であるか、或いはメチルで置換されている。
最も適切には、R1は、C1〜12アルキル、-C1〜6アルキル-アリール又は-C1〜6アルキル-ヘテロアリール、特に、-C1〜6アルキル-アリール又は-C1〜6アルキル-ヘテロアリール(ここで、そのアリール及びヘテロアリールのいずれも置換されていてもよい)を表す。
R2が-C1〜4アルキル-NH2を表す場合、R2は、適切には、アミノ-メチル-、1-アミノ-エチル-、2-アミノ-エチル-又は3-アミノプロピルを表す。最も適切には、R2は、アミノ-メチル-、1-アミノ-エチル-、2-アミノ-エチル-、3-アミノ-プロピル-又はアゼチジン-3-イル、特に、アミノ-メチル-を表す。
R3がC1〜4アルキルを表す場合、R3は、適切にはメチルを表す。
R3がアルコキシを表す場合、R3は、適切にはメトキシを表す。
最も適切には、R3は、ハロゲン又はメチル、特に、ハロゲンを表す。より適切には、R3は、Cl又はFを表す。最も適切には、R3は、Clを表す。
R4がC1〜4アルキルを表す場合、R4は、適切にはメチルを表す。
R4がアルコキシを表す場合、R4は、適切にはメトキシを表す。
最も適切には、R4は、ハロゲン、メチル又はメトキシ、特に、ハロゲンを表す。より適切には、R4は、Cl又はFを表す。最も適切には、R4は、Clを表す。
R5がC1〜4アルキルを表す場合、R5は、適切にはメチルを表す。
R5がアルコキシを表す場合、R5は、適切にはメトキシを表す。
R5がHalを表す場合、R5は、適切にはCl又はFを表す。より適切には、R5はClを表す。最も適切には、R5はHを表す。
(さらなる適切な実施態様)
本発明の別の態様(以後「式Ibの化合物」)において、適切な化合物は、その全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物であり、式中、
R1は、C1〜12アルキル、-C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、-C2〜12アルケニル、-C2〜12アルキニル、-C1〜12アルキルアミノ、アリール、-アリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C2〜6アルケニルアリール、-C2〜6アルキニルアリール、ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキルOヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C2〜6アルケニルヘテロアリール、-C2〜6アルキニルヘテロアリール、C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、-C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、-C3〜12複素環、-C1〜6アルキルC3〜12複素環、-C2〜6アルケニルC3〜12複素環及び-C2〜6アルキニルC3〜12複素環からなるリストから選択される基を表し、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれも、1つ以上のハロゲン及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
R2は、R12でN置換されていてもよいC1〜6アルキルNR10R11及びC3〜6シクロアルキルイミンからなるリストから選択される基を表し、且つR9、R10、R11及びR12は、独立に水素又はC1〜4アルキルを表し、
R3は、Clを表し、
R4は、Clを表し、且つ
R5は、Hを表し、
ここで、前述のアリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基のいずれも、
(i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル(例えば、C1〜6アルキル)、
(ii)C1〜6ハロアルキル(例えば、-CF3などのC1〜6フルオロアルキル)、
(iii)ハロゲン(例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ)、
(iv)オキソ、
(v)-S-C1〜6アルキル(例えば、メチルチオ)、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
(vi)シアノ、
(vii)ニトロ、
(viii)アミノ(例えば、-NH2)、
(ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキル(例えば、水素又はC1〜6アルキル(例えばMe))を表すことができる)、
(xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
(xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
(xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
(xv)-S(O)2-アミノ、
(xvi)-C(O)-アミノ、
(xvii)C1〜6アルカノイル(例えば、COMe)、及び
(xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル
からなるリストから選択される1つ以上(例えば、1、2又は3個、特に1又は2個)の基で置換されていてもよい。
アリール及びヘテロアリールが置換されている場合、より適切な置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル及びC1〜6アルコキシから選択される。
炭素環及び複素環が置換されている場合、より適切な置換基は、C1〜6アルキル、C1〜6フルオロアルキル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、C1〜6アルコキシ及びオキソから選択される。一実施態様において、炭素環及び複素環は、非置換である。別の実施態様において、炭素環及び複素環は1つ以上のメチル基で置換されている。
適切には、R1は、-C1〜12アルキル、-C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、C2〜12アルケニル又はC2〜12アルキニル(これらのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれも、1つ以上のハロゲン(例えば、フッ素)基又はヒドロキシル基で置換されていてもよい);-C1〜12アルキルアミノ、アリール、-アリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C2〜6アルケニルアリール、-C2〜6アルキニルアリール、ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキルOヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C2〜6アルケニルヘテロアリール、-C2〜6アルキニルヘテロアリール、-C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、-C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、-C3〜12複素環、-C1〜6アルキルC3〜12複素環、-C2〜6アルケニルC3〜12複素環及び-C2〜6アルキニルC3〜12複素環から選択される基を表し、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基のいずれも置換されていてもよい。
最も適切には、R1は、1つ以上のハロゲン基又はヒドロキシル基で置換されていてもよいC1〜12アルキル、-C1〜6アルキル(ヒドロキシで置換されていてもよい)-OC1〜6アルキル、-C1〜12アルキルアミノ、アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C3〜12複素環及び-C1〜6アルキルC3〜12複素環から選択される基を表し、ここで、前記アリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基のいずれも置換されていてもよい。
好ましくは、R1は、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル、-C1〜6アルキルアリール(例えば、C1〜2アルキルアリール)、-C1〜6アルキルヘテロアリール(例えば、C1〜2アルキルヘテロアリール)、-C1〜6アルキル炭素環(例えば、C1〜2アルキル炭素環)、-C1〜12アルキルアミノ、-C1〜6アルキル(アリール)2(例えば、C1〜3アルキル(アリール)2)、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環及び-C1〜6アルキル複素環(例えば、C1〜2アルキル複素環)から選択される基を表す。より好ましくは、アリールは、置換されていてもよいフェニルを表し、ヘテロアリールは、置換されていてもよいピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリル又はイミダゾリルを表し、炭素環は、シクロアルケニル(特に、シクロヘキセニル)又はシクロアルキル(特に、シクロヘキシル)を表し、複素環は、テトラヒドロフラン又はモルホリニルを表す。アリール及びヘテロアリールのための好ましい置換基は、ニトロ、ヒドロキシル、C1〜6アルキル(例えば、メチル)、ハロ(例えば、Br、Cl、F)、ニトロ、C1〜6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)、C1〜6ハロアルコキシ(例えば、トリフルオロメトキシ)及びC1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される1つ又は2つの基である。さらにより好ましくは、R1は、ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜12アルキル、-C1〜6アルキルアリール(例えば、C1〜2アルキルアリール)、及び、特に、そのアリールが、C1〜6アルキル(例えば、メチル)、ハロ(例えば、Br、Cl、F)、ニトロ、C1〜6ハロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)及びC1〜6アルコキシ(例えば、メトキシ)から選択される置換基(例えば、1つ又は2つの置換基)で置換されていてもよいフェニルを表し、且つそのヘテロアリールが、C1〜6アルキル(例えば、メチル)又はハロ(例えば、Br、Cl、F)から選択される置換基(例えば、1つ又は2つの置換基)で置換されていてもよいピリジニル、フラニル、ピラゾリル、ピラジニル、インドリル又はイミダゾリルを表すC1〜6アルキルヘテロアリール(例えば、C1〜2アルキルヘテロアリール)から選択される基を表す。
適切には、R9は、水素、メチル又はエチル、より適切には水素又はメチル、最も適切には水素を表す。
適切には、R10は、水素、メチル又はエチル、より適切には水素又はメチル、最も適切には水素を表す。
適切には、R11は、水素、メチル又はエチル、より適切には水素又はメチル、最も適切には水素を表す。
適切には、R12は、水素、メチル又はエチル、より適切には水素又はメチル、最も適切には水素を表す。
本発明の一実施態様において、R2は、C1〜6アルキルNR10R11を表す。具体例には、メチルアミン、エチルアミン(例えば、1-エチルアミン及び2-エチルアミン)及びプロピルアミン(例えば、2-(1-メチル)-エチルアミン及び3-プロピルアミン、特に3-プロピルアミン)が含まれる。R2がC1〜6アルキルNR10R11を表す場合、適切には、R2は、メチルアミン、エチルアミン又はプロピルアミンである。1つの重要なR2基が、メチルアミンである。別の重要なR2基が、1-エチルアミンである。重要なさらなるR2基が、2-エチルアミンである。重要な追加のR2基が、3-プロピルアミンである。
本発明の別の実施態様において、R2は、R11でN置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルイミンを表し、適切にはC4〜6シクロアルキルイミン、特にアゼチジン(例えば、1-アゼチジン、2-アゼチジン又は3-アゼチジン、特に3-アゼチジン)を表す。
最も適切には、R2は、
Figure 2009533393
 から選択される基を表す。
最も特に重要なR2基は、メチルアミンである。
特に重要な化合物は、実施例中に列挙される化合物である。
(本発明化合物の特別の利点)
本発明の化合物は、哺乳動物、特にヒトの血液脳関門を通過するための改善された能力を有することができ、かくして、神経障害及び/又はCNS疾患を治療するのに特に適し得る。本発明化合物の血液脳関門を通過する能力は、生物学的実施例7で明らかにされる。
さらに、本発明の化合物は、DP IVに対して高度に特異的であることができ、すなわち、従来からのDP IV阻害薬に比較してDP IV様酵素、例えば、DP9に対してほとんど又はまったく有効性を有さない可能性がある。本発明化合物の高い特異性は、生物学的実施例1で明らかにされる。
本発明の化合物は、細胞毒性が従来からのDP IV阻害薬に比べてより低くなることができる。本発明化合物の低い細胞毒性は、生物学的実施例2で明らかにされる。
本発明の化合物は、Caco-2単層を通過して十分に輸送される。Caco-2単層を通過する本発明化合物の輸送性は、生物学的実施例3で明らかにされる。
本発明の化合物は、不安を治療するのに適し得る。不安の治療に対する本発明化合物の適合性は、生物学的実施例4で明らかにされる。
本発明の化合物は、社会行動の改善及び統合失調症の治療に適し得る。社会行動の改善及び統合失調症の治療に対する本発明化合物の適合性は、生物学的実施例5に示すような四つ組遭遇試験(Tetradic Encounter Test)で明らかにされる。
本発明の化合物は、インビボで高いバイオアベイラビリティーを有する。本発明化合物のバイオアベイラビリティーは、生物学的実施例6で明らかにされる。
(医薬の組合せ)
好ましい実施態様において、本発明は、組成物、好ましくは、少なくとも1種のDP IV阻害薬を、脳機能改善薬、神経保護薬、抗パーキンソン病薬、アミロイドタンパク質沈着阻害薬、βアミロイド合成阻害薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗精神病薬及び抗多発性硬化症薬からなる群から例えば選択される少なくとも1種の他の薬剤を任意に組み合わせて含有する医薬組成物を提供する。
最も好ましくは、前記DP IV阻害薬は、本発明の式(I)の化合物である。
より具体的には、前述のその他の薬剤は下記からなる群から選択される：PEP-阻害薬、LiCl、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害薬、DP IV又はDP IV様酵素のその他の阻害薬、アセチルコリンエステラーゼ(AChE)阻害薬、PIMT賦活薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ-4(PDE-4)阻害薬、TNFα阻害薬、ムスカリン性M1受容体拮抗薬、NMDA受容体拮抗薬、シグマ-1-受容体阻害薬、ヒスタミンH3拮抗薬、免疫調節薬、免疫抑制薬、又はアンテグレン(ナタリズマブ)、Neurelan(ファムプリジン-SR)、キャンパス(アレムツズマブ)、IR208、NBI 5788/MSP771(チプリモチド)、パクリタキセル、Anergix.MS(AG284)、SH636、Differin(CD271、アダパレン)、BAY 361677(インターロイキン-4)、マトリックス-メタロプロテイナーゼ-阻害薬(例えば、BB 76163)、インターフェロン-タウ(トロホブラスチン)及びSAIK-MSからなる群から選択される薬剤である。
特に、神経変性疾患を治療するためには、さらなる薬剤を、グルタミニルシクラーゼ(QC)阻害薬、プロリルエンドペプチダーゼ(PEP)阻害薬、LiCl、ジペプチジルアミノペプチダーゼ阻害薬、DP IV又はDP IV様酵素のその他の阻害薬、ACE阻害薬、PIMT賦活薬、βセクレターゼ阻害薬、γセクレターゼ阻害薬、中性エンドペプチダーゼ阻害薬、PDE-4阻害薬、TNFα阻害薬、アミロイドタンパク質又はアミロイドペプチド沈着阻害薬、シグマ-1受容体阻害薬及びヒスタミンH3拮抗薬からなる群から選択できる。
さらに、その他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗不安薬又は抗鬱薬とすることができる
(a)ベンゾジアゼピン類、例えば、アルプラゾラム、クロルジアゼポキシド、クロバザム、クロナゼパム、クロラゼペート、ジアゼパム、フルジアゼパム、ロフラゼペート、ロラゼパム、メタクアロン、オキサゼパム、プラゼパム、トランキセン、
(b)選択的セロトニン再取り込み阻害薬(SSRI)、例えば、シタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、エスシタロプラム、セルトラリン、パロキセチン、
(c)三環系抗鬱薬、例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、デシプラミン、ドキセピン、イミプラミン、
(d)モノアミンオキシダーゼ(MAO)阻害薬、
(e)アザピロン類、例えば、ブスピロン、タンドプシロン、
(f)セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(SNRI)、例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン、
(g)ミルタザピン、
(h)ノルエピネフリン再取り込み阻害薬(NRI)、例えば、レボキセチン、
(i)ブプロピオン、
(j)ネファゾドン、
(k)β-遮断薬
(l)NPY-受容体リガンド:NPY作用薬又は拮抗薬である。
さらなる実施態様において、その他の薬剤は、例えば、下記からなる群から選択される抗多発性硬化症薬とすることができる
a)ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、例えば、SC-12267、テリフルノミド、MNA-715、HMR-1279(HMR-1715、MNA-279に相当)、
b)自己免疫抑制薬、例えば、ラキニモド、
c)パクリタキセル、
d)抗体類、例えば、AGT-1、抗-顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子(GM-CSF)モノクロナール抗体、Nogo受容体調節薬、ABT-874、アレムツズマブ(CAMPATH)、抗-OX40抗体、CNTO-1275、DN-1921、ナタリズマブ(AN-100226、Antegren、VLA-4 Mabに相当)、ダクリズマブ(Zenepax、Ro-34-7375、SMART 抗-Tacに相等)、J-695、プリリキシマブ(Centara、CEN-000029、cM-T412に相当)、MRA、Dantes、抗-IL-12抗体、
e)ペプチド核酸(PNA)製剤、例えば、レティキュロース(reticulose)、
f)インターフェロンα、例えば、Alfaferone、ヒトαインターフェロン(Omniferon、Alpha Leukoferonに相当)、
g)インターフェロンβ、例えば、Frone、インターフェロンβ-1a様Avonex、Betron(Rebif)、インターフェロンβ類似体、インターフェロンβ-トランスフェリン融合タンパク質、組換えインターフェロンβ-1b様Betaseron、
h)インターフェロン-タウ
i)ペプチド、例えば、AT-008、AnergiX.MS、イムノカイン(α-イムノカイン-NNSO3)、環状ペプチド様ZD-7349、
j)治療用酵素、例えば、可溶性CD8(soluble CD8)(sCD8)、
k)多発性硬化症に特異的な自己抗原をコードするプラスミド及びサイトカインをコードするプラスミド、例えば、BHT-3009、
l)TNF-α阻害薬、例えば、BLX-1002、サリドマイド、SH-636、
m)TNF拮抗薬、例えば、ソリマスタット、レネルセプト(RO-45-2081、Tenefuseに相当)、オネルセプト(sTNFR1)、CC-1069、
n)TNFα、例えば、エタネルセプト(Enbrel、TNR-001に相当)、
o)CD28拮抗薬、例えば、アバタセプト、
p)Lckチロシンキナーゼ阻害薬、
q)カテプシンK阻害薬、
r)ニューロン標的化膜輸送タンパク質タウリン及び植物由来カルパイン阻害薬リューペプチンの類似体、例えば、Neurodur、
s)ケモカイン受容体-1(CCR1)拮抗薬、例えば、BX-471、
t)CCR2拮抗薬、
u)AMPA受容体拮抗薬、例えば、ER-167288-01及びER-099487、E-2007、タランパネル、
v)カリウムチャネル遮断薬、例えば、ファムプリジン、
w)VLA-4/VCAM相互作用のトシル-プロリン-フェニルアラニン小分子拮抗薬、例えば、TBC-3342、
x)細胞接着分子阻害薬、例えば、TBC-772、
y)アンチセンスオリゴヌクレオチド、例えば、EN-101、
z)肥満細胞受容体に結合する遊離免疫グロブリン軽鎖(IgLC)の拮抗薬、例えば、F-991、
aa)アポトーシス誘発抗原、例えば、Apogen MS、
bb)α-2アドレナリン受容体作用薬、例えば、チザニジン(Zanaflex、Ternelin、Sirdalvo、Sirdalud、Mionidineに相当)、
cc)L-チロシン、L-リシン、L-グルタミン酸及びL-アラニンのコポリマー、例えば、酢酸グラチラマー(Copaxone、COP-1、コポリマー-1に相当)、
dd)トポイソメラーゼII調節薬、例えば、塩酸ミトキサントロン、
ee)アデノシンデアミナーゼ阻害薬、例えば、クラドリビン(Leustatin、Mylinax、RWJ-26251の相当)、
ff)インターロイキン-10、例えば、イロデカキン(Tenovil、Sch-52000、CSIFに相当)、
gg)インターロイキン-12拮抗薬、例えば、リソフィリン(CT-1501R、LSF、リソフィリンに相当)、
hh)Ethanaminum、例えば、SRI-62-834(CRC-8605、NSC-614383に相当)、
ii)免疫調節薬、例えば、SAIK-MS、PNU-156804、α-胎児タンパク質ペプチド(alpha-fetoprotein peptide)(AFP)、IPDS、
jj)レチノイド受容体作用薬、例えば、アダパレン(Differin、CD-271に相当)、
kk)TGF-β、例えば、GDF-1(増殖及び分化因子1)、
ll)TGF-β-2、例えば、BetaKine、
mm)MMP阻害薬、例えば、グリコメド
nn)ホスホジエステラーゼ4(PDE4)阻害薬、例えば、RPR-122818、
oo)プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬、例えば、9-(3-ピリジルメチル)-9-デアザグアニン、ペルデシン(BCX-34、TO-200に相当)、
pp)α-4/β-1インテグリン拮抗薬、例えば、ISIS-104278、
qq)アンチセンスα-4インテグリン(CD49d)、例えば、ISIS-17044、ISIS-27104、
rr)サイトカイン-誘発薬、例えば、ヌクレオシド、ICN-17261、
ss)サイトカイン阻害薬、
tt)熱ショックタンパク質ワクチン、例えば、HSPPC-96、
uu)ニューレグリン増殖因子、例えば、GGF-2(ニューレグリン、グリア細胞増殖因子2に相当)、
vv)カテプシンS-阻害薬、
ww)ブロピリミン類似体、例えば、PNU-56169、PNU-63693、
xx)単球走化性タンパク質-1阻害薬、例えば、ベンゾイミダゾール様MCP-1阻害薬、LKS-1456、PD-064036、PD-064126、PD-084486、PD-172084、PD-172386である。
別の好ましい実施態様において、本発明は、少なくとも1種の式(I)の化合物を、前述の群から選択される少なくとも1種の抗-多発性硬化症薬と任意に組み合わせて含有する組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
適切なPIMT賦活薬の例が、国際公開第98/15647号及び国際公開第03/057204号にそれぞれ記載されている10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピン類である。本発明によれば、国際公開第2004/039773号に記載されているPIMT活性の調節薬がさらに有用である。
適切なPIMT賦活薬の例が、国際公開第98/15647号及び国際公開03/057204号に記載されているような、一般式の10-アミノアリファチル-ジベンズ[b,f]オキセピンである。
Figure 2009533393
 (式中、alkは二価の脂肪族基であり、Rは、非置換アミノ基であるか、或いは脂肪族及び/又は芳香脂肪族基で一置換又は二置換されたアミノ基、或いは二価の脂肪族基で二置換されたアミノ基であり、且つR1、R2、R3及びR4は、それぞれ互いに独立に、水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルである)。
国際公開第98/15647号には、細胞におけるアポトーシス過程を特異的に増強又は妨害するためにPIMTの活性を調節する方法で使用するための上記化合物が開示されている。
国際公開第03/057204号には、哺乳動物における自己免疫応答を予防又は軽減する方法で使用するための、PIMTの活性を介して作用する可能性のある上記化合物が開示されている。
PIMT活性の他の調節薬が、一般式I〜IVの化合物である：
Figure 2009533393
 (式中、置換基R1〜R5、(R3)p、(R6)p、X、Y及びZの定義は、国際公開第2004/039773号中に記載されている)。
国際公開第2004/039773号には、糖尿病、自己免疫疾患及び神経変性疾患を予防又は軽減する方法で使用するための、PIMT及び/又はグリセルアルデヒド-3-リン酸デヒドロゲナーゼの活性を介して作用することができる上記化合物が開示されている。
国際公開第98/15647号、国際公開第03/057204号及び国際公開第2004/039773号は、それらの全体で本明細書に組み込まれ、それらに記載の化合物の合成、及び本発明の化合物を含有する医薬の組合せにおけるそれらに記載の化合物の使用に関して本発明の一部をなす。
βセクレターゼの阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、国際公開第03/059346号、国際公開第2006/099352号、国際公開第2006/078576号、国際公開第2006/060109号、国際公開第2006/057983号、国際公開第2006/057945号、国際公開第2006/055434号、国際公開第2006/044497号、国際公開第2006/034296号、国際公開第2006/034277号、国際公開第2006/029850号、国際公開第2006/026204号、国際公開第2006/014944号、国際公開第2006/014762号、国際公開第2006/002004号、米国特許第7109217号、国際公開第2005/113484号、国際公開第2005/103043号、国際公開第2005/103020号、国際公開第2005/065195号、国際公開第2005/051914号、国際公開第2005/044830号、国際公開第2005/032471号、国際公開第2005/018545号、国際公開第2005/004803号、国際公開第2005/004802号、国際公開第2004/062625号、国際公開第2004/043916号、国際公開第2004/013098号、国際公開第03/099202号、国際公開第03/043987号、国際公開第03/039454号、米国特許第6562783号、国際公開第02/098849号及び国際公開第02/096897号中に記載されている。
本発明の目的のためのβセクレターゼ阻害薬の適切な例が、WY-25105(Wyeth);Posiphen、(+)-フェンセリン(TorreyPines/NIH);LSN-2434074、LY-2070275、LY-2070273、LY-2070102(Eli Lilly & Co.);PNU-159775A、PNU-178025A、PNU-17820A、PNU-33312、PNU-38773、PNU-90530(Elan/Pfizer);KMI-370、KMI-358、kmi-008(京都大学);OM-99-2、OM-003(Athenagen Inc.);AZ-12304146(AstraZeneca/Astex);GW-840736X(GlaxoSmithKline plc.)及びDNP-004089(De Novo Pharmaceuticals Ltd.)である。
γセクレターゼ阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、国際公開第2005/008250号、国際公開第2006/004880号、米国特許第7122675号、米国特許第7030239号、米国特許第6992081号、米国特許第6982264号、国際公開第2005/097768号、国際公開第2005/028440号、国際公開第2004/101562号、米国特許第6756511号、米国特許第6683091号、国際公開第03/066592号、国際公開第03/014075号、国際公開第03/013527号、国際公開第02/36555号、国際公開第01/53255号、米国特許第7109217号、米国特許第7101895号、米国特許第7049296号、米国特許第7034182号、米国特許第6984626号、国際公開第2005/040126号、国際公開第2005/030731号、国際公開第2005/014553号、米国特許第6890956号、EP 1334085、EP 1263774、国際公開第2004/101538号、国際公開第2004/00958号、国際公開第2004/089911号、国際公開第2004/073630号、国際公開第2004/069826号、国際公開第2004/039370号、国際公開第2004/031139号、国際公開第2004/031137号、米国特許第6713276号、米国特許第6686449号、国際公開第03/091278号、米国特許第6649196号、米国特許第6448229号、国際公開第01/77144号及び国際公開第01/66564号に記載されている。
本発明の目的に適したγセクレターゼ阻害薬は、GSI-953、WAY-GSI-A、WAY-GSI-B(Wyeth);MK-0752、MRK-560、L-852505、L-685-458、L-852631、L-852646(Merck & Co.Inc.);LY-450139、LY-411575、AN-37124(Eli Lilly & Co.);BMS-299897、BMS-433796(Bristol-Myers Squibb Co.);E-2012(エーザイ);EHT-0206、EHT-206(ExonHit Therapeutics SA)及びNGX-555(TorreyPines Therapeutics Inc.)である。
β及び/又はγセクレターゼの適切な阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、GB 2385124、GB 2389113、米国特許出願公開第2002/115616号、国際公開第01/87293号、国際公開第03/057165号、国際公開第2004/052348号及び国際公開第2004/062652号に記載されている。これらの参考文献は、その全体で本明細書に組み込まれ、化合物の合成、製造及び使用、及び本発明の化合物を含有する医薬の組合せにおけるそれらに記載の組成物に関して本発明の一部をなす。
強力な選択性及び細胞浸透性のあるγセクレターゼ阻害薬は、式
Figure 2009533393
 を有する(5S)-(t-ブトキシカルボニルアミノ)-6-フェニル-(4R)ヒドロキシ-(2R)ベンジルヘキサノイル)-L-Leu-L-Phe-アミドである。
強力なβセクレターゼ阻害薬は、式
Figure 2009533393
 のPNU-33312である。
本発明の目的に適したβアミロイド合成阻害薬は、例えば、Bisnorcymserine(Axonyx Inc.);(R)-フルルビプロフェン(MCP-7869、Flurizan)(Myriad Genetics):ニトロフルルビプロフェン(NicOx);BGC-20-0406(三共)及びBGC-20-0466(BTG plc)である。
本発明の目的に適したアミロイドタンパク質沈着阻害薬は、例えば、SP-233(Samaritan Pharmaceuticals);AZD-103(Ellipsis Neurotherapeutics Inc.);AAB-001(Bapineuzumab)、AAB-002、ACC-001(Elan Corp plc.);Colostrinin(ReGen Therapeutics plc.);AdPEDI-(アミロイド-β1-6)11)(Vaxin Inc.);MPI-127585、MPI-423948(Mayo Foundation);SP-08(ジョージタウン大学);ACU-5A5(Acumen/Merck);トランスサイレチン(ニューヨーク州立大学);PTI-777、DP-74、DP68、Exebryl(ProteoTech Inc.);m266(Eli Lilly & Co.);EGb-761(Dr.Willmar Schwabe GmbH);SPI-014(Satori Pharmaceuticals Inc.);ALS-633、ALS-499(Advanced Life Sciences Inc.);AGT-160(ArmaGen Technologies Inc.);TAK-070(武田薬品工業);CHF-5022、CHF-5074、CHF-5096及びCHF-5105(Chiesi Farmaceutici SpA.)である。
本発明の目的に適したPDE-4阻害薬は、例えば、ドキソフィリン(Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.);idudilast点眼薬、tipelukast、イブジラスト(杏林薬品);テオフィリン(Elan Corp.);シロミラスト(GlaxoSmithKline plc.);Atopik(Barrier Therapeutics Inc.);トフィミラスト、CI-1044、PD-189659、CP-220629、PDE 4d阻害薬BHN(Pfizer Inc.);アロフィリン、LAS-37779(Almirall Prodesfarma SA.);ロフルミラスト、ヒドロキシプマフェントリン(Altana AG)、テトミラスト(大塚製薬);CC-10004(Celgene Corp.);HT-0712、IPL-4088(Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.);MEM-1414、MEM-1917(Memory Pharmaceuticals Corp.);オグレミラスト、GRC-4039(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.);AWD-12-281、ELB-353、ELB-526(Elbion AG);EHT-0202(ExonHit Therapeutics SA.);ND-1251(Neuro3d SA.);4AZA-PDE4(4 AZA Bioscience NV.);AVE-8112(Sanofi-Aventis);CR-3465(Rottapharm SpA.);GP-0203、NCS-613(Centre national de la Recherche Scientifique);KF-19514(協和発酵工業);ONO-6126(小野薬品工業);OS-0217(大日本製薬);IBFB-130011、IBFB-150007、IBFB-130020、IBFB-140301(IBFB Pharm GmbH);IC-485(ICOS Corp.);RBx-14016及びRBx-11082(Ranbaxy Laboratories Ltd.)である。
適切なPDE-4阻害薬は、例えば、下表に示される。
Figure 2009533393
Figure 2009533393
より適切なPDE-4阻害薬は、ロリプラムである。
MAO阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、国際公開第2006/091988号、国際公開第2005/007614号、国際公開第2004/089351号、国際公開第01/26656号、国際公開第01/12176号、国際公開第99/57120号、国際公開第99/57119号、国際公開第99/13878号、国際公開第98/40102号、国際公開第98/01157号、国際公開第96/20946号、国際公開第94/07890号及び国際公開第92/21333号に記載されている。
本発明の目的に適したMAO-阻害薬は、例えば、リネゾリド(Pharmacia Corp.);RWJ-416457(RW Johnson Pharmaceutical Research Institute);ブジピン(Altana AG);GPX-325(BioResearch Ireland);イソカルボキサジド;フェネルジン;トラニルシプロミン;インダンタドール(Chiesi Farmaceutici SpA.);モクロベミド(Roche Holding AG);SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo);CX-1370(Burroughs Wellcome Co.);CX-157(Krenitsky Pharmaceuticals Inc.);デソキシペガニン(HF Arzneimittelforschung GmbH & Co.KG);ビフェメラン(三菱東京製薬);RS-1636(三共);エスプロン(BASF AG);ラサギリン(Teva Pharmaceutical Industries Ltd.);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);サフィナミド(Pfizer)及びNW-1048(Newron Pharmaceuticals SpA.)である。
適切なMAO-阻害薬は、下記式の化合物、ラドスチギルである。
Figure 2009533393
適切なヒスタミンH3拮抗薬は、例えば、下表に示される。
Figure 2009533393
Figure 2009533393
PEP阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、特開平1-42465、特開平3-31298、特開平4-208299、国際公開第00/71144号、米国特許第5847155号、特開平9-40693、特開平10-77300、特開平5-331072、特開平5-15314、国際公開第95/15310号、国際公開第93/00361号、EP 0556482、特開平6-234693、特開平1-68396、EP 0709373、米国特許第5965556号、米国特許第5756763号、米国特許第6121311号、特開昭63-264454、特開昭64-69、特開昭63-162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、米国特許第4977180号、米国特許第5091406号、米国特許第4983624号、米国特許第5112847号、米国特許第5100904号、米国特許第5254550号、米国特許第5262431号、米国特許第5340832号、米国特許第4956380号、EP 0303434、特開平3-56486、特開平1-143897、特開平1-226880、EP 0280956、米国特許第4857537号、EP 0461677、EP 0345428、特開平2-275858、米国特許第5506256、特開平6-192298、EP 0618193、特開平3-255080、EP 0468469、米国特許第5118811号、特開平5-25125、国際公開第93/13065号、特開平5-201970、国際公開第94/12474号、EP 0670309、EP 0451547、特開平6-339390、米国特許第5073549号、米国特許第4999349号、EP 0268281、米国特許第4743616号、EP 0232849、EP 0224272、特開昭62-114978、特開昭62-114957、米国特許第4757083号、米国特許第4810721号、米国特許第5198458号、米国特許第4826870号、EP 0201742、EP 0201741、米国特許第4873342号、EP 0172458、特開昭61-37764、EP 0201743、米国特許第4772587号、EP 0372484、米国特許第5028604号、国際公開第91/18877号、特開平4-9367、特開平4-235162、米国特許第5407950号、国際公開第95/01352号、特開平1-250370、特開平2-207070、米国特許第5221752号、EP 0468339、特開平4-211648、国際公開第99/46272号、国際公開第2006/058720号及びPCT/EP 2006/061428に記載されている。
本発明の目的に適したプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN、Z-Phe-Pro-ベンゾチアゾール(Probiodrug)、Z-321(ゼリア新薬工業)、ONO-1603(小野薬品工業)、JTP-4819(日本たばこ産業)及びS-17092(Servier)である。
プロリルエンドペプチダーゼ(PEP)の適切な阻害薬は、例えば、プロリンの化学誘導体又は末端プロリンを含む小さなペプチドである。ベンジルオキシカルボニル-プロリル-プロリナールは、酵素の特異的遷移状態阻害薬であることが示されている(Wilk,S.及びOrloeski,M.の論文、J.Neurochem.,41,69(1983);Friedmanらの論文、Neurochem.,42,237(1984))。L-プロリン又はL-プロリルピロリジンのN-末端置換(Atackらの論文、Eur.J.of Pharm.,205,157-163(1991);特開平3-56460、EP 384341)、及びカルボキシ末端にプロリナールを含むN-ベンジルオキシカルボニル(Z)ジペプチドの変形体が、プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬として合成されている(Nishikataらの論文、Chem.Pharm.Bull.34(7),2931-2936(1986);Baker,Aらの論文、Bioorganic & Medicinal Chem.Letts.,1(11),585-590(1991))。コア構造のチオプロリン、チアゾリジン及びオキソピロリジン置換は、プロリルエンドペプチダーゼを阻害することが報告されている(Tsuruらの論文、J.Biochem.,94,1179(1988);Tsuruらの論文、J.Biochem.,104,580-586(1988);Saitoらの論文、J.Enz.Inhib.5,51-75(1991);Uchida,I.らのPCT国際出願、国際公開第90/12005号;特開平3-56461;特開平3-56462)。同様に、カルボキシ末端プロリンの種々の改変が、各種のフッ素化ケトン誘導体を含めて行われている(Henning、EP 4912127)。フッ素化ケトン誘導体の一般的合成は、発表されている(Angelastro,M.R.らの論文、Tetrahedron Letters 33(23),3265-3268(1992))。アシル-プロリン又はアシルペプチド-プロリン(Z-Gly-Pro-CH2Cl)のクロロメチルケトン誘導体などのその他の化合物は、酵素の活性部位をアルキル化することによって酵素を阻害することが示されている(Yoshimoto,T.らの論文、Biochemistry 16,2942(1977))。
EP-A-286928には、プロリルエンドペプチダーゼ阻害薬として有用な2-アシルピロリジン誘導体が開示されている。
さらに適切な本発明によるプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、例えば、Fmoc-Ala-Pyrr-CN及び下に挙げる阻害薬である。
Figure 2009533393
本発明によるさらに適切なプロリルエンドペプチダーゼ阻害薬は、特開平1-42465、特開平3-31298、特開平4-208299、国際公開第00/71144号、米国特許第5847155号、特開平9-40693、特開平10-77300、特開平5-331072、特開平5-15314、国際公開第95/15310号、国際公開第93/00361号、EP 0556482、特開平6-234693、特開平1-68396、EP 0709373、米国特許第5965556号、米国特許第5756763号、米国特許第6121311号、特開昭63-264454、特開昭64-69、特開昭63-162672、EP 0268190、EP 0277588、EP 0275482、米国特許第4977180号、米国特許第5091406号、米国特許第4983624号、米国特許第5112847号、米国特許第5100904号、米国特許第5254550号、米国特許第5262431号、米国特許第5340832号、米国特許第4956380号、EP 0303434、特開平3-56486、特開平1-143897、特開平1-226880、EP 0280956、米国特許第4857537号、EP 0461677、EP 0345428、特開平2-275858、米国特許第5506256号、特開平6-192298、EP 0618193、特開平3-255080、EP 0468469、米国特許第5118811号、特開平5-25125、国際公開第93/13065号、特開平5-201970、国際公開第94/12474号、EP 0670309、EP 0451547、特開平6-339390、米国特許第5073549号、米国特許第4999349号、EP 0268281、米国特許第4743616号、EP 0232849、EP 0224272、特開昭62-114978、特開昭62-114957、米国特許第4757083号、米国特許第4810721号、米国特許第5198458号、米国特許第4826870号、EP 0201742、EP 0201741、米国特許第4873342号、EP 0172458、特開昭61-37764、EP 0201743、米国特許第4772587号、EP 0372484、米国特許第5028604号、国際公開第91/18877号、特開平4-9367、特開平4-235162、米国特許第5407950号、国際公開第95/01352号、特開平1-250370、特開平2-207070、米国特許第5221752号、EP 0468339、特開平4-211648及び国際公開第99/46272号に開示されており、それらの教示を、参照により、特にこれらの阻害薬、その定義、使用及びその製造に関して、その全体で本明細書に組み込む。
最も好ましくは、下記式のPEP-阻害剤である。
Figure 2009533393
 この化合物は、米国特許出願公開第2005/0171112号に開示されており、その開示を参照により本明細書に組み込む。
本発明によりQC-阻害薬と組み合わせて使用できるその他の適切な化合物は、NPY、NPY模擬体又はNPY作用薬又は拮抗薬、或いはNPY受容体のリガンドである。
本発明により好ましいのはNPY受容体の拮抗薬である。
NPY受容体の適切なリガンド又は拮抗薬は、国際公開第00/68197号に開示されているような3a,4,5,9b-テトラヒドロ-1H-ベンズ[e]インドール-2-イルアミンに由来する化合物である。
挙げることのできるNPY受容体拮抗薬には、欧州特許出願、EP 0614911、EP 0747357、EP 0747356及びEP 0747378;国際公開第94/17035号、国際公開第97/19911号、国際公開第97/19913号、国際公開第96/12489号、国際公開第97/19914号、国際公開第96/22305号、国際公開第96/40660号、国際公開第96/12490号、国際公開第97/09308号、国際公開第97/20820号、国際公開第97/20821号、国際公開第97/20822号、国際公開第97/20823号、国際公開第97/19682号、国際公開第97/25041号、国際公開第97/34843号、国際公開第97/46250号、国際公開第98/03492号、国際公開第98/03493号、国際公開第98/03494号、国際公開第98/07420号及び国際公開第00/30674号;米国特許第5552411号、5663192号、5567714号及び6114336号;特開平9-157253;国際公開第94/00486号、国際公開第93/12139号、国際公開第95/00161号及び国際公開第99/15498号;米国特許第5328899号;ドイツ特許出願DE 3939797;欧州特許出願EP 355794及びEP 355793;特開平6-116284及び特開平7-267988中に開示されているものが含まれ、これら全ての文献中の開示を参照により本明細書に組み込む。好ましいNPY拮抗薬には、これらの特許文献中に具体的に開示されている化合物が含まれる。より好ましい化合物には、アミノ酸及び非ペプチドをベースにしたNPY拮抗薬が含まれる。挙げることのできるアミノ酸及び非ペプチドをベースにしたNPY拮抗薬には、欧州特許出願EP 0614911、EP 0747357、EP 0747356及びEP 0747378;国際公開第94/17035号、国際公開第97/19911号、国際公開第97/19913号、国際公開第96/12489号、国際公開第97/19914号、国際公開第96/22305号、国際公開第96/40660号、国際公開第96/12490号、国際公開第97/09308号、国際公開第97/20820号、国際公開第97/20821号、国際公開第97/20822号、国際公開第97/20823号、国際公開第97/19682号、国際公開第97/25041号、国際公開第97/34843号、国際公開第97/46250号、国際公開第98/03492号、国際公開第98/03493号、国際公開第98/03494号、国際公開第98/07420号及び国際公開第99/15498号;米国特許第5552411号、5663192号及び5567714号;並びに特開平9-157253中に記載されているものが含まれる。好ましいアミノ酸及び非ペプチドをベースにしたNPY拮抗薬には、これらの特許文献中に具体的に開示されている化合物が含まれる。
特に好ましい化合物には、アミノ酸をベースにしたNPY拮抗薬が含まれる。挙げることのできるアミノ酸をベースにした化合物には、国際公開第94/17035号、国際公開第97/19911号、国際公開第97/19913号、国際公開第97/19914号、又は好ましくは国際公開第99/15498号中に開示されているものが含まれる。アミノ酸をベースにした好ましいNPY拮抗薬には、これらの文献中に具体的に開示されているもの、例えば、BIBP3226、及び特に(R)-N2-(ジフェニルアセチル)-(R)-N-[1-(4-ヒドロキシ-フェニル)エチル]アルギニンアミド(国際公開第99/15498号の実施例4)が含まれる。
M1受容体作用薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、国際公開第2004/087158号、国際公開第91/10664号に記載されている。
本発明の目的に適したM1受容体拮抗薬は、例えば、CDD-0102(Cognitive Pharmaceuticals);セビメリン(エボザック)(雪印乳業);NGX-267(TorreyPines Therapeutics);サブコメリン(GlaxoSmithKline);アルバメリン(H Lundbeck A/S);LY-593093(Eli Lilly& Co.);VRTX-3(Vertex Pharmaceuticals Inc.);WAY-132983(Wyeth)及びCI-101(PD-151832)(Pfizer Inc.)である。
アセチルコリンエステラーゼ阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、国際公開第2006/071274号、国際公開第2006/070394号、国際公開第2006/040688号、国際公開第2005/092009号、国際公開第2005/079789号、国際公開第2005/039580号、国際公開第2005/027975号、国際公開第2004/084884号、国際公開第2004/037234号、国際公開第2004/032929号、国際公開第03/101458号、国際公開第03/091220号、国際公開第03/082820号、国際公開第03/020289号、国際公開第02/32412号、国際公開第01/85145号、国際公開第01/78728号、国際公開第01/66096号、国際公開第00/02549号、国際公開第01/00215号、国際公開第00/15205号、国際公開第00/23057号、国際公開第00/33840号、国際公開第00/30446号、国際公開第00/23057号、国際公開第00/15205号、国際公開第00/09483号、国際公開第00/07600号、国際公開第00/02549号、国際公開第99/47131号、国際公開第99/07359号、国際公開第98/30243号、国際公開第97/38993号、国際公開第97/13754号、国際公開第94/29255号、国際公開第94/20476号、国際公開第94/19356号、国際公開第93/03034号及び国際公開第92/19238号に記載されている。
本発明の目的に適したアセチルコリンエステラーゼ阻害薬は、例えば、ドネペジル(エーザイ);リバスチグミン(Novartis AG);(-)-フェンセリン(TorreyPines Therapeutics);ラドスチギル(エルサレムヘブライ大学);フペルジンA(Mayo Foundation);ガランタミン(Johnson & Johnson);Memoquin(ボログナ大学);SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.);BGC-20-1259(三共);フィゾスチグミン(Forest Laboratories Inc.);NP-0361(Neuropharma SA);ZT-1(Debiopharm);tacrine(Warner-Lambert Co.);メトリフォネート(Bayer Corp.)及びINM-176(Whanln)である。
NMDA受容体拮抗薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、国際公開第2006/094674号、国際公開第2006/058236号、国際公開第2006/058059号、国際公開第2006/010965号、国際公開第2005/000216号、国際公開第2005/102390号、国際公開第2005/079779号、国際公開第2005/079756号、国際公開第2005/072705号、国際公開第2005/070429号、国際公開第2005/055996号、国際公開第2005/035522号、国際公開第2005/009421号、国際公開第2005/000216号、国際公開第2004/092189号、国際公開第2004/039371号、国際公開第2004/028522号、国際公開第2004/009062号、国際公開第03/010159号、国際公開第02/072542号、国際公開第02/34718号、国際公開第01/98262号、国際公開第01/94321号、国際公開第01/92204号、国際公開第01/81295号、国際公開第01/32640号、国際公開第01/10833号、国際公開第01/10831号、国際公開第00/56711号、国際公開第00/29023号、国際公開第00/00197号、国際公開第99/53922号、国際公開第99/48891号、国際公開第99/45963号、国際公開第99/01416号、国際公開第99/07413号、国際公開第99/01416号、国際公開第98/50075号、国際公開第98/50044号、国際公開第98/10757号、国際公開第98/05337号、国際公開第97/32873号、国際公開第97/23216号、国際公開第97/23215号、国際公開第97/23214号、国際公開第96/14318号、国際公開第96/08485号、国際公開第95/31986号、国際公開第95/26352号、国際公開第95/26350号、国際公開第95/26349号、国際公開第95/26342号、国際公開第95/12594号、国際公開第95/02602号、国際公開第95/02601号、国際公開第94/20109号、国際公開第94/13641号、国際公開第94/09016号及び国際公開第93/25534号に記載されている。
本発明の目的に適したNMDA受容体拮抗薬は、例えば、メマンチン(Merz & Co.GmbH);トピラメート(Johnson & Johnson);AVP-923(ニューロデックス)(Center for Neurologic Study);EN-3231(遠藤製薬ホールディング);ネラメキサン(MRZ-2/579)(Merz and Forest);CNS-5161(CeNeS Pharmaceuticals Inc.);デキサナビノール(HU-211、Sinnabidol、PA-50211)(Pharmos);エピセプトNP-1(ダルハウジー大学);indantadol(V-3381、CNP-3381)(Vernalis);ペルジンフォテル(EAA-090、WAY-126090、EAA-129)(Wyeth);RGH-896(Gedeon Richter Ltd.);トラキソプロジル(CP-101606)、ベソンプロジル(PD-196860、CI-1041)(Pfizer Inc.);CGX-1007(Cognetix Inc.);デルセミン(NPS-1506)(NPS Pharmaceuticals Inc.);EVT-101(Roche Holding AG);アカンプロセート(Synchroneuron LLC);CR-3991、CR-2249、CR-3394(Rottapharm SpA.);AV-101(4-Cl-キヌレニン(4-Cl-KYN))、7-クロロ-キヌレン酸(7-Cl-KYNA)(VistaGen);NPS-1407(NPS Pharmaceuticals Inc.);YT-1006(Yaupon Therapeutics Inc.);ED-1812(Sosei R&D Ltd.);himantane(塩酸N-2-(アダマンチル)-ヘキサメチレン-イミン)(RAMS);Lancicemine(AR-R-15896)(AstraZeneca);EVT-102、Ro-25-6981及びRo-63-1908(Hoffmann-La Roche AG/Evotec)である。
DP IV-阻害薬及びこのような阻害薬を含有する組成物は、例えば、米国特許第6011155号、米国特許第6107317号、米国特許第6110949号、米国特許第6124305号、米国特許第6172081号、国際公開第99/61431号、国際公開第99/67278号、国際公開第99/67279号、DE 19834591、国際公開第97/40832号、国際公開第95/15309号、国際公開第98/19998号、国際公開第00/07617号、国際公開第99/38501号、国際公開第99/46272号、国際公開第99/38501号、国際公開第01/68603号、国際公開第01/40180号、国際公開第01/81337号、国際公開第01/81304号、国際公開第01/55105号、国際公開第02/02560号、国際公開第01/34594号、国際公開第02/38541号、国際公開第02/083128号、国際公開第03/072556号、国際公開第03/002593号、国際公開第03/000250号、国際公開第03/000180号、国際公開第03/000181号、EP 1258476、国際公開第03/002553号、国際公開第03/002531号、国際公開第03/002530号、国際公開第03/004496号、国際公開第03/004498号、国際公開第03/024942号、国際公開第03/024965号、国際公開第03/033524号、国際公開第03/035057号、国際公開第03/035067号、国際公開第03/037327号、国際公開第03/040174号、国際公開第03/045977号、国際公開第03/055881号、国際公開第03/057144号、国際公開第03/057666号、国際公開第03/068748号、国際公開第03/068757号、国際公開第03/082817号、国際公開第03/101449号、国際公開第03/101958号、国際公開第03/104229号、国際公開第03/74500号、国際公開第2004/007446号、国際公開第2004/007468号、国際公開第2004/018467号、国際公開第2004/018468号、国際公開第2004/018469号、国際公開第2004/026822号、国際公開第2004/032836号、国際公開第2004/033455号、国際公開第2004/037169号、国際公開第2004/041795号、国際公開第2004/043940号、国際公開第2004/048352号、国際公開第2004/050022号、国際公開第2004/052850号、国際公開第2004/058266号、国際公開第2004/064778号、国際公開第2004/069162号、国際公開第2004/071454号、国際公開第2004/076433号、国際公開第2004/076434号、国際公開第2004/087053号、国際公開第2004/089362号、国際公開第2004/099185号、国際公開第2004/103276号、国際公開第2004/103993号、国際公開第2004/108730号、国際公開第2004/110436号、国際公開第2004/111041号、国際公開第2004/112701号、国際公開第2005/000846号、国際公開第2005/000848号、国際公開第2005/011581号、国際公開第2005/016911号、国際公開第2005/023762号、国際公開第2005/025554号、国際公開第2005/026148号、国際公開第2005/030751号、国際公開第2005/033106号、国際公開第2005/037828号、国際公開第2005/040095号、国際公開第2005/044195号、国際公開第2005/047297号、国際公開第2005/051950号、国際公開第2005/056003号、国際公開第2005/056013号、国際公開第2005/058849号、国際公開第2005/075426号、国際公開第2005/082348号、国際公開第2005/085246号、国際公開第2005/087235号、国際公開第2005/095339号、国際公開第2005/095343号、国際公開第2005/095381号、国際公開第2005/108382号、国際公開第2005/113510号、国際公開第2005/116014号、国際公開第2005/116029号、国際公開第2005/118555号、国際公開第2005/120494号、国際公開第2005/121089号、国際公開第2005/121131号、国際公開第2005/123685号、国際公開第2006/995613号、国際公開第2006/009886号、国際公開第2006/013104号、国際公開第2006/017292号、国際公開第2006/019965号、国際公開第2006/020017号、国際公開第2006/023750号、国際公開第2006/039325号、国際公開第2006/041976号、国際公開第2006/047248号、国際公開第2006/058064号、国際公開第2006/058628号、国際公開第2006/066747号、国際公開第2006/066770号及び国際公開第2006/068978号に記載されている。
本発明の目的に適したDP IV-阻害薬は、例えば、シタグリプチン、デス-フルオロ-シタグリプチン(Merck & Co.Inc.);ビルダグリプチン、DPP-728、SDZ-272-070(Novartis);ABT-279、ABT-341(Abbott Laboratories);デナグリプチン、TA-6666(GlaxoSmithKline plc.);SYR-322(Takeda San Diego Inc.);タラボスタット(Point Therapeutics Inc.);Ro-0730699、R-1499、R-1438(Roche Holding AG);FE-999011(Ferring Pharmaceuticals);TS-021(大正製薬);GRC-8200(Glenmark Pharmaceuticals Ltd.);ALS-2-0426(Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.);ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.);SSR-162369(Sanofi-Synthelabo);MP-513(三菱製薬);DP-893、CP-867534-01(Pfizer Inc.);TSL-225、TMC-2A(田辺製薬);PHX-1149(Phenomenix Corp.);サキサグリプチン(Bristol-Myers Squibb Co.);PSN-9301((OSI)Prosidion)、S-40755(Servier);KRP-104(ActivX Biosciences Inc.);スルフォスチン(Zaidan Hojin);KR-62436(韓国化学研究所);P32/98:BI-A、BI-B(Boehringer Ingelheim Corp.);SK-0403(三和化学研究所)及びNNC-72-2138(Novo Nordisk A/S)である。
その他の好ましいDP IV-阻害薬は、
(i)国際公開第99/61431号に開示のジペプチド様化合物、例えば、N-バリルプロピル、O-ベンゾイルヒドロキシルアミン、アラニルピロリジン、イソロイシルチアゾリジン様L-allo-イソロイシルチアゾリジン、L-threo-イソロイシルピロリジン及びその塩、特にフマル酸塩、並びにL-allo-イソロイシルピロリジン及びその塩、
(ii)国際公開第03/002593号に開示のペプチド構造体、例えば、トリペプチド、
(iii)国際公開第03/033524号に開示のペプチジルケトン、
(vi)国際公開第03/040174号に開示の置換アミノケトン、
(v)国際公開第01/14318号に開示の局所的に活性のあるDP IV-阻害薬、
(vi)国際公開第99/67278号及び国際公開第99/67279号に開示のDP IV-阻害薬のプロドラッグ、
(v)国際公開第03/072556号及び国際公開第2004/099134号に開示のグルタミニルをベースにしたDP IV-阻害薬、である。
QC阻害薬は、国際公開第2004/098625号、国際公開第2004/098591号、国際公開第2005/039548号及び国際公開第2005/075436号に記載されている。
疑念を回避するため、上に挙げた各刊行物中で開示されている例を参照により、個別的に開示された化合物として、特にそれらの構造、それらの定義、使用及びそれらの製造に関してその全体で本明細書に具体的に組み込む。
さらに好ましい実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも1種の化合物を、下記からなる群から選択される少なくとも1種の抗糖尿病薬と任意に組み合わせて含有する組成物、好ましくは医薬組成物を提供する。
(a)その他のDP IV阻害薬、
(b)(i)PPAR作用薬
(ii)ビグアニド、例えば、メトフォルミン、及び
(iii)タンパク質チロシンホスファターゼ-1B(PTP-1B)阻害薬
からなる群から選択されるインスリン増感剤、
(c)インスリン及びインスリン模擬体、
(d)スルホニル尿素及びその他のインスリン分泌促進物質、
(e)α-グルコシダーゼ阻害薬、
(f)グルカゴン受容体作用薬、
(g)GLP-1;GLP-1模擬体、例えばNN-2211(Novo Nordiskからのリラグルチド)、及びGLP-1受容体作用薬、
(h)GLP-2;GLP-2模擬体、例えば、ALX-0600(NPS Allelix Corp.からのteduglutide)及びGLP-2受容体作用薬、
(i)エキセンジン-4及びエキセンジン-4模擬体、例えば、エキセナチド(AC-2993、Amylin/Eli Lillyからの合成エキセンジン-4)、
(j)GIP、GIP模擬体、及びGIP受容体作用薬、
(k)PACAP、PACAP模擬体、及びPACAP受容体3作用薬、
(l)(i)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬、
(ii)金属イオン封鎖剤、
(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸及びその塩、
(iv)PPARα作用薬、
(v)PPARα/γ二重作用薬、
(vi)コレステロール吸収阻害薬、
(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、及び
(viii)抗酸化剤
からなる群から選択されるコレステロール低下薬、
(m)PPARδ作用薬、
(n)抗肥満化合物、
(o)回腸胆汁酸輸送体阻害薬、及び
(p)抗炎症薬。
さらに、前記実施態様のいずれか1つによる組成物又は医薬組成物は、任意に、少なくとも1種の担体又は賦形剤をさらに含有する。
さらに、本発明は、少なくとも1種の式(I)のDP IV阻害薬を、少なくとも1種のその他の前述の薬剤と任意に組み合わせて含有する、例えば、非経口、腸溶又は経口投与のための医薬組成物を提供する。
これらの組合せは、特に有益な効果を提供する。このような組合せは、それゆえ、前述の疾患を治療するのに効果的であり、且つ有用であることが示されている。したがって、本発明は、これらの状態の治療方法を提供する。
該方法は、少なくとも1種の式(I)のDP IV阻害薬及び少なくとも1種のその他の薬剤を同時投与すること、又はそれらを逐次投与することを含む。
同時投与には、少なくとも1種の式(I)のDP IV阻害薬及び少なくとも1種のその他の薬剤を含有する製剤を投与すること、或いは各薬剤の個々の製剤を本質的に同時的に投与することが含まれる。
さらに、前記実施態様のいずれか1つによる組成物又は医薬組成物は、さらに、少なくとも1種の担体又は賦形剤を含有する。
(生薬製剤及び製剤化)
本発明の化合物は、典型的には、本発明の化合物を、1種以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と共に含有する医薬組成物として提供される。
適切には、これらの医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口溶液若しくは懸濁液、計量エアロゾル若しくは液体スプレー、ドロップ、アンプル、自動注入デバイス、又は坐薬などからなる単位剤形である。組成物は、限定はされないが、静脈内、経口、皮下、筋内、皮内、非経口、鼻腔内、舌下又は直腸投与を含む任意の通常的経路で患者に投与するために、或いは吸入又は吹込みで投与するために製剤することができる。
配合技術:本発明の医薬組成物を調製するためには、本発明の1種以上の化合物、特に式IによるDP IV阻害薬、加えて任意に、「医薬の組合せ」について説明したような活性成分としてのその他の薬剤及び対応する医薬として許容し得る酸付加塩の形態を、通常の医薬配合技術により医薬担体と完全に混合する。担体は、投与のために所望される製剤の形態に応じて広範な種類の形態を取り得る。本発明の化合物を、標的化が可能な薬物担体としての可溶性ポリマーと連結することもできる。
均一製剤:錠剤などの固体組成物を調製するには、主な活性成分を、医薬担体、例えば、コーンスターチ、乳糖、蔗糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はガム、及びその他の医薬希釈剤、例えば、水などの通常的な錠剤化用成分と理想的に混合して、本発明の化合物又はその医薬として許容し得る塩の均一混合物を含有する固体の事前処方組成物を形成する。これらの事前処方組成物を均一と呼ぶ場合、それは、活性成分が、組成物中に均等に理想的に分散され、その結果、該組成物を、錠剤、丸剤及びカプセルなどの均等に有効な剤形に容易に再分割できることを意味する。次いで、固体の事前処方組成物を、約0.1mg〜約1000mg、好ましくは約5mg〜約500mgの本発明の活性成分を含有する前記タイプの単位剤形に再分割することができる。
活性薬剤の濃度及び含有量:本明細書中の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、注射、坐薬、茶さじ一杯などの投与単位当たり、約0.01mg〜約1000mg(好ましくは、約5mg〜約500mg)を含有し、1日当たり約0.1mg〜約300mg/kg体重(好ましくは、1日当たり1mg〜50mg/kg)の投与量で投与できる。
経口剤形:経口剤形の組成物を調製する際には、通常の医薬媒体のいずれかを採用できる。経口投与に適した組成物には、丸剤、錠剤、キャプレット、カプセル(それぞれ、即時放出、時限放出及び徐放性製剤を含む)、顆粒及び粉末などの固体形態が含まれる。例えば、粉末、カプセル、ゲルキャップ及び錠剤などの固体経口製剤の場合、適切な担体及び添加物としては、有利には、デンプン、糖、希釈剤、顆粒化剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤などを挙げることができる。より好ましくは、錠剤又はカプセル形態での経口投与の場合には、活性薬物成分を、エタノール、グリセロール、水などの経口用で非毒性の医薬として許容し得る不活性担体と組み合わせることができる。
錠剤、丸剤及びカプセルのコーティング:投与の容易さのため、錠剤、丸剤及びカプセルは、最も有利な経口単位剤形の典型となり、この場合には、固体の医薬担体が採用される。所望なら、有利には、新規組成物の錠剤、丸剤又はカプセルを、標準的な技術によって糖、又は腸溶性被覆でコーティングし、或いは長期作用の利点をもたらす剤形を提供するように配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内部投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者は、前者を覆う外包の形態をしている。2種の成分を腸溶層によって隔離することができ、腸溶層は、胃内での崩壊に抵抗し、且つ内部成分が無傷で十二指腸に移動すること又は放出が遅延されることを可能にするのに役立つ。このような腸溶性の層又はコーティングのために、各種の材料を使用することができ、このような材料には、セラック、セチルアルコール及び酢酸セルロースのような材料と共にいくつかの高分子系酸類が含まれる。
本発明の新規な組成物を経口又は注射による投与のために有利に組み込むことのできる液状形態には、水性溶液、適切には風味付きのシロップ、エリキシル、水性若しくは油性懸濁液、並びに綿実油、ゴマ油、ココヤシ油又はピーナツ油などの食用油、及びエリキシル及び類似の医薬ビヒクルを用いた風味付きエマルジョンが含まれる。水性懸濁液に適した分散又は懸濁剤には、トラガカント、アラビアゴムなどの合成及び天然のガム類、アルギン酸塩、デキストラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン又はゼラチンが含まれる。液状形態は、合成及び天然のガム類などの風味付き懸濁又は分散剤、例えば、トラガカント、アラビアゴム、メチル-セルロースなどに適している。静脈内投与が所望される場合には、一般には適切な保存剤を含有する等張性製剤が採用される。
例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの液状経口製剤の場合、適切な担体及び添加物としては、有利には、水、グリコール、オイル、アルコール、風味料、保存剤、着色料などを挙げることができる。
非経口投与のために有用な形態には、無菌の溶液、エマルジョン及び懸濁液が含まれる。非経口の場合、担体は、例えば、溶解性を促進することなどの目的のために又は保存のために含めることのできる他の成分を介して無菌水を含有するのが通常である。注射可能な懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液状の担体、懸濁剤などを採用できる。非経口投与の場合には、無菌の懸濁液及び溶液が望ましい。本明細書中の医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、エマルジョン、注射液、茶さじ一杯などの投与単位当たり、前記のような有効用量を送達するのに必要な活性成分量を含有する。
筋内注射用デポ製剤:別法として、組成物を、週1回又は月1回の投与に適した形態で提供することができ、例えば、活性化合物の不溶性塩、例えばデカン酸塩などを、筋内注射用のデポ製剤を提供するように構成できる。
さらに、本発明の化合物は、適切な鼻腔内ビヒクルの局所的使用による鼻腔内形態で、又は当業者に周知の経皮皮膚パッチを介して投与できる。経皮送達系の形態で投与するためには、投与量の適用は、もちろん、投与計画の全体を通して間欠的ではなく連続的であり、投与量強度は、所望の治療効果を得るためにしかるべく修正される必要がある。
本発明の化合物は、小型単膜小胞、大型単膜小胞、及び多重膜小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することもできる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの各種のリン脂質から当技術分野でかなり発表されている方法を使用して形成できる。
本発明の化合物は、取り扱う障害の治療が必要である場合はいつでも、前述の組成物のいずれかの形態で、且つ当技術分野で確立されている投与計画に従って投与できる。
(投与計画及び強度)
有利には、本発明の化合物を、1日1回投与で投与することができ、或いは1日の総投与量を、1日に2、3又は4回の分割投与で投与できる。
製品の1日投与量は、成人1日当たり0.01mg〜1.000mgの広範な範囲にわたって変えることができる。経口投与の場合、組成物は、好ましくは、治療予定患者に対する投与量を症候に基づいて調節するために、0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、100、150、200、250、500及び1000mgの活性成分を含有する錠剤の形態で提供される。有効量の薬剤を、通常、1日当たり約0.1mg/kg体重〜約300mg/kg体重の投与レベルで供給する。好ましくは、範囲は、1日当たり約1mg/kg体重〜約50mg/kg体重である。化合物は、1日当たり1〜4回の投薬計画で投与できる。
投与すべき最適投与量は、当業者が容易に決定することができ、使用される個々の化合物、投与方式、製剤の濃度、投与方式によるバイオアベイラビリティー、及び疾患状態の進行と共に変化する。加えて、投与量を調節する際には、患者の年齢、体重、食事及び投与時間を含む、治療している個々の患者に付随する因子を全般的に考慮すべきである。
しかし、投与量は、患者の要求、治療している状態の重症度及び採用している化合物に応じて変更できる。連日投与又は期間後投与の使用を採用できる。典型的には、投与量は、患者の特徴、彼/彼女の状態及び所望される治療効果に基づいて医師によって統制される。
本発明の化合物又は組成物は、食前、食中又は食後に服用できる。食前服用の場合には、本発明の化合物又は組成物を、食事の1時間前、好ましくは30分前、さらには15分前又は5分前に服用できる。食中服用の場合には、本発明の化合物又は組成物を食物中に混合するすること、又は前記のような別個の剤形で服用することができる。食後服用の場合には、本発明の化合物又は組成物を、食事完了の5、15又は30分後、さらには1時間後に服用できる。
本発明による阻害薬は、典型的には、100nM以下、例えば、10nM以下、特に5nM以下のKi-値をもつ。特に重要な本発明の化合物は、1nM以下、例えば、100pM以下(10pMなど)のKi-値をもつ。
適切には、本発明の化合物は、1000Da以下、例えば、800Da以下、特に500Da以下(400Da以下など)、例えば、350Da以下又は300Da以下の分子量を有する。
適切には、本発明の化合物は、可逆非共有結合性阻害薬である。
本発明のいくつかの化合物は、典型的には、DPIIに対する選択性の少なくとも10倍、例えば少なくとも100倍、特に少なくとも1,000倍であるDP IVに対する選択性(すなわち、Ki-値の比率で定義して)を示す。それらの選択性に関して特に重要である本発明の化合物は、典型的には、DPIIに対する選択性の少なくとも10,000倍、例えば、少なくとも20,000倍、特に少なくとも30,000倍(例えば、少なくとも40,000倍又は50,000倍)の選択性を有する。
本発明のいくつかの化合物は、典型的には、DP9に対する選択性の少なくとも10倍、例えば少なくとも100倍、特に少なくとも1,000倍であるDP IVに対する選択性(すなわち、Ki-値の比率で定義して)を示す。それらの選択性に関して特に重要な本発明の化合物は、典型的には、DP9に対する選択性の少なくとも10,000倍、例えば、少なくとも20,000倍、特に少なくとも30.000倍(例えば、少なくとも40,000倍又は50,000倍)の選択性を有する。
本発明の好ましい化合物は、細胞毒性がないか、或いは従来技術による化合物と比べて細胞毒性がより小さい可能性がある。
本発明の化合物が、中枢神経系を含む障害を治療するのに使用される予定なら、それらの化合物が受動拡散により血液脳関門を通過できるように、該化合物は、適切には、十分に中性、且つ非極性である。多くの場合、受動拡散で通過できない化合物は、その代わりに、能動輸送で通過する。もちろん、血液脳関門からの有害な干渉を回避するように中枢神経系を治療するなら、投与方法も採用できる。
本発明は、特に中枢神経系(CNS)の神経疾患を予防及び治療するための、従来技術のDP IV-阻害薬に匹敵する効力を有すると期待される特異的なDP IV-阻害薬を提供する。
本発明の化合物は、不安及び鬱病から選択される疾患を予防又は治療するのに特に有用であると考えられる。現在利用可能な全ての抗不安及び抗鬱薬に関して、例えば、ベンゾジアゼピン類の場合では鎮静作用、離脱効果及び物質乱用の危険である、他の部類では遅い効果発現、悪心、不穏状態、眩暈、体重減少及び不眠である、重要な部類の特異的な不都合及び副作用が観察されている。その結果、不安及びパニック発作を治療するためには、副作用がより低くすぐに作用する新たな治療構想が必要とされている。
したがって、本発明のさらなる目的は、安全で且つ現在利用可能な抗不安薬及び抗鬱薬で見受けられる望ましくない副作用のより少ない(又はまったくない)DP IV-阻害薬を提供することである。
現在の抗不安又は抗鬱薬剤の重要な問題は、作用発現までの時間及び作用の速さである。鎮静薬は、急速に-数時間又は数日の間に作用し、一方、抗鬱薬及び5-HT1A作用薬の作用発現は、遅発性であり、通常、数週間さらには数カ月を要する。現在の治療に伴うもう1つの臨床上重要な問題は、抗鬱薬及び選択的セロトニン再取り込み阻害薬(selective serotonin reuptake inhibitor)(SSRI)並びに5-HT1A作用薬が、治療開始の時点で不安を実のところ悪化させる可能性があることである。
それゆえ、結果として、本発明のさらなる目的は、急速に作用を発現する(例えば、1回用量の投与後に急性効果を示す)DP IV-阻害薬を提供することである。さらに、本発明のDP IV-阻害薬は、急性及び慢性投与の後に有効であるものが好ましい。
(医療的使用/治療方法)
本発明は、本発明化合物の医薬としての使用を提供する。
下記の「疾患」の項に列挙される疾患を予防、遅延又は治療するための医薬の製造における本発明化合物の使用も提供される。
さらに、それを必要とする対象に安全で且つ治療上有効な量の本発明の化合物を投与するステップを含む、下記の「疾患」の項に列挙される疾患からなる群から選択される疾患の予防、遅延又は治療方法が提供される。
(疾患)
哺乳動物、特にヒトにおける以下の疾患は、本発明の化合物で治療されるであろうと期待される。
神経障害、並びに不安、鬱病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、癲癇、栄養障害、痙攣及び慢性疼痛などの心身性、精神神経性及び抑鬱性疾病。
上記の徴候は、それぞれ、急性疾患及び慢性疾患の双方の形態を指す。本発明の化合物は、急性形態の上記疾患を治療するのに非常に有効であることが期待できる。
耐糖能異常、糖尿、高脂血症、代謝性アシドーシス、糖尿病、インスリン非依存型糖尿病、糖尿病性の神経障害及び腎障害、並びに糖尿病によって引き起こされる続発症のような代謝性疾患;高血圧、並びにランゲルハンス島の細胞でのシグナル伝達作用及び食後期における末梢組織中のインスリン感受性の攪乱、代謝関連高血圧及び哺乳動物における高血圧によって引き起こされる心血管性続発症。
前糖尿病状態に関わる状態、特徴:耐糖能異常(impaired glucose tolerance)(IGT)、空腹時血糖異常(impaired fasting glucose)(IFG)及びグルコース代謝異常(impaired glucose metabolism)(IGM)からなる群から選択される病理学的状態;
癌:本発明は、限定はされないが、腺癌、黒色腫、リンパ腫、肉腫、白血病、並びに肺、乳、卵巣、頭部及び/又は頚部、前立腺、子宮頚部、子宮内膜、直腸結腸、胃、肝臓、卵管、食道、小腸、膵臓、腎臓、副腎、膣、外陰部、脳、及び精巣腫瘍のような各種器管の腫瘍を含む、癌及び腫瘍を治療及び/又は予防するために、並びに転移及び腫瘍コロニー形成を予防及び抑制するために使用され得る。
皮膚病及び粘膜疾患のような皮膚疾患、例えば、乾癬、神経皮膚炎、座瘡;
免疫及び自己免疫障害、多発性硬化症、及び炎症状態、関節炎、肥満、同種移植片移植。
神経変性障害、認知障害、並びに記憶(短期及び長期の双方)及び学習能力改善のため。
適切には、神経変性障害は、痴呆(例えば、老人性痴呆、初老期痴呆(軽度認知障害としても知られている)、アルツハイマー性痴呆(アルツハイマー型痴呆))、ハンチントン舞踏病、遅発性ジスキネジア、過動、躁病、パーキンソン病、スティール-リチャード症候群、ダウン症候群、重症筋無力症、神経及び脳の外傷、血管性アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、脳炎、フリードリッヒ運動失調、急性錯乱障害、並びに特に、筋萎縮性側索硬化症、緑内障及び特にアルツハイマー病などの、アポトーシス性細胞壊死が関与するもののような状態及び疾患から選択される。
特に、神経変性障害は、アルツハイマー病及び痴呆、好ましくは老人性痴呆、軽度認知障害又はアルツハイマー型痴呆から選択される(例えば、神経変性障害は、アルツハイマー病である)。
適切には、認知障害は、統合失調症に付随する認知欠陥、加齢誘発性記憶障害、精神病に付随する認知欠陥、糖尿病に付随する認知障害、脳卒中後に付随する認知欠陥、低酸素症に付随する記憶欠損、老人性痴呆に付随する認知及び注意欠陥、注意欠陥障害、軽度認知障害に付随する記憶問題、痴呆に付随する認知機能障害、アルツハイマー病に付随する認知機能障害、パーキンソン病に付随する認知機能障害、血管性痴呆に付随する認知機能障害、脳腫瘍、ピック病に付随する認知問題、自閉症による認知欠陥;電撃療法後認知欠陥、外傷性脳損傷に付随する認知欠陥、健忘性障害;譫妄;痴呆のような状態及び疾患から選択される。認知障害には、限定はされないが、学習獲得の障害(学習障害)、記憶固定、記憶回復及び保持障害も含まれる。
特に、認知障害は、糖尿病に付随する認知障害、アルツハイマー病に付随する認知機能障害、パーキンソン病に付随する認知機能障害、脳卒中後に付随する認知欠陥、及び老人性痴呆に付随する認知及び注意欠陥、軽度認知障害に付随する記憶問題(例えば、糖尿病に付随する認知障害及びアルツハイマー病に付随する認知機能障害、脳卒中後に付随する認知欠陥)から選択される。
さらに、本発明の化合物は、心身性、精神神経性及び抑鬱性疾病、並びに不安、鬱病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、癲癇、栄養障害、痙攣及び慢性疼痛などの神経変性疾患を予防又は治療するのに有用であり、それらの障害を治療するための簡単な方法である。
本発明のDP IV-阻害薬は、神経疾患を予防又は治療するために、特に不安、鬱病及び統合失調症から選択される疾患を治療するために特に重要である。
(不安障害の分類)
不安は、生命維持に必要な反応及び経験であり、疼痛と同様、生物学的警報システムを構成し、環境由来の、或いは内部的に提示される脅威から生存生命体を保護する。しかし、病理学的な不安は、段階的に拡大する身体反応であり、独立独行的となり、意思決定過程及び生存完遂ための戦略開発に否定的影響を与える。この状態は、その強度、持続期間、及び出来事の引金を引くことに対する不適切なタイミングに関して正常な不安と異なり、この不安が、外的原因によっては説明され得ない、且つ患者によっては解決し得ない重大な無能力をもたらすなら、治療を必要とする可能性がある。
不安は、次の主な形態に分類できる。すなわち、全般性不安障害(generalized anxiety disorder)、GADは、外的原因のない全般的又は特殊な状況に関連する誇張され且つ非現実的な不安であり;パニック障害(panic disorder)、PDは、明白でない原因によって引金を引かれる恐怖を意味し、発作的に起こり;恐怖症(phobia)は、特定の対象又は状況に関する恐怖であり;社会不安障害(social anxiety disorder)、SADは、この後者の形態で特殊な役割を演じる。
副次的な不安形態が、鬱病、統合失調症、強迫性障害(obsessive-compulsive disorder)(OCD)、心血管性及び代謝性疾患、癲癇、及び外傷後ストレス障害(posttraumatic stress disorder)(PTSD)のような一連の精神病性又は身体的障害によって引き起こされる場合がある。
これまで、病理学的不安の根拠は、完全には解明されていない。出来事及び経験の個別的消化力のほかに、遺伝的素因、並びに脳の先天的及び後天的変化が考察されている。主な役割は、視床下部-下垂体-副腎系に帰せられる。副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン(CRH)のほかに、γ-アミノ酪酸(GABA)、セロトニン及びノルアドレナリンのような神経伝達物質が、重要な役割を演じている。
現在、不安及び鬱病の治療に利用できるいくつかの薬物が存在する。本質的に、これらの薬物は、ベンゾジアゼピン類、三環系抗鬱薬、選択的セロトニン再取り込み阻害薬、セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬、MAO阻害薬及びセロトニン-1A受容体作用薬の部類に属する。それらの全てに関して、例えば、ベンゾジアゼピン類の場合では鎮静効果、離脱効果及び物質乱用の危険であり、他の部類では遅い効果発現、悪心、不穏状態、眩暈、体重減少及び不眠である、重要な部類の特異的な不都合及び副作用が観察されている。その結果、不安及びパニック発作を治療するために、副作用が低くすぐに作用する新たな治療構想が必要とされている。
(製法)
式(I)
Figure 2009533393
 (式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、前に定義した通りであるか、或いはその保護誘導体である)の化合物の調製方法は、
式(II)
Figure 2009533393
 (式中、Lは、アニオン安定化脱離基を表す)の化合物又はその保護変形体と、
式(III)
Figure 2009533393
 の化合物又はその保護誘導体との反応を含む。
適切には、R2の第1級又は第2アミン基は、例えば、Bocで保護される。この保護基は、最後の工程で、HClで処理することによって除去できる。
反応は、典型的には、アルコール(例えば、メタノール)などの極性プロトン性有機溶媒中で実施され、高められた温度で実施できる。
典型的なアニオン安定化脱離基Lには、-SO2X(ここで、Xは、アリール又はアルキル或いは-アルキルアリール、例えば、トシル、メシル、特にトシルを表す)などのスルホン酸誘導体が含まれる。
化合物(II)及び(III)は、標準的な方法で調製できる。新規な中間体化合物は、本発明の一態様として提供される。
(一般的合成スキーム)
したがって、本発明の化合物は、一般には次の経路で調製できる。
Figure 2009533393
一般に、R2を含む式(IV)の化合物又はその保護誘導体を、R1を含む式(V)の化合物又はその保護誘導体と適切な溶媒(無水メタノールなど)中で混合する。適切には、式(IV)の化合物のアミン官能基を、例えば、Boc保護基で保護する。短時間(例えば、約30分)後、式(II)の化合物(式中、Lは、脱離基を示す)を添加すればよい。反応は、適切には、十分な時間(例えば、約24時間)高められた温度(例えば、約45℃)で促進される。続いて、保護基を除去し、例えば、Boc-保護基は、ジオキサンと水との混合物などの適切な溶媒中でHClなどの酸で処理することによって除去できる。脱離基Lは、有機化学で周知の任意の適切な脱離基でよい。適切には、Lは、ハロゲン原子(臭素原子など)、アルキルで置換されていてもよいアリールスルホニル(トルエンスルホニルなど)、又はハロゲン化されていてもよいアルキルスルホニル(メシル又はCF3-SO2-など)である。R5は、例えば、Hを表すことができる。R3及びR4は、例えば、Clを表すことができる。
(パラレル合成)
次の化合物を、一般合成スキーム2(又はそれに類似の方法)により合成し、それらの正体を質量分光法で確認した。
Figure 2009533393
簡潔には、アミンの0.2M無水メタノール溶液200μlを96-ウェルプレートに分注した。アルデヒドの0.2M溶液200μlを添加した。ウェルプレートを室温で30分間積み重ねた。続いて、イソシアニドの0.2M無水メタノール溶液50μlを分注した。ウェルプレートを密閉し、40℃で24時間積み重ねた。終了後、溶媒を蒸発させた。
次のステップで、200μlの4M HCl/1,4-ジオキサン溶液、20μlのH2Oを添加し、室温で3時間振とうしてBoc-保護基を開裂させた。その後、溶媒を蒸発させた。
合成スキーム1により以下の例を調製した。
化合物を、DP IV阻害薬としてのそれらの活性に関して直ちに試験した。IC50値は、合成に続いてそのまま(すなわち、精製なしで)試験すると、1μM〜50μMの範囲であることが見出された。全ての化合物は、計算質量(計算値)及び実験的に測定された質量(検出値)が0.1ダルトンを超える程には相違しないなら、HPLC-MSにより質量+プロトン([M+H])又は質量+ナトリウム([M+Na])のどちらか、或いは双方として測定された。
式(Ia)の化合物の例を次表に示す。
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
式(Ib)の化合物の例を次表に示す、
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
Figure 2009533393
(調製的合成)
本発明の次の化合物を、本質的にはパラレル合成に使用した経路に従った調製的合成により調製した。
Figure 2009533393
本発明の次の化合物も、本質的にはパラレル合成に使用した経路に従った調製的合成により調製した。
Figure 2009533393
Figure 2009533393
(一般的処理)
適切なアミン(V)(4mmol)及びアルデヒド(IV)(1mmol)をメタノール(5ml、無水)中で混合した。30分後、イソシアニド(II)(1mmol)を添加した。反応物を、40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。次いで、粗反応生成物をセミ分取LC-MSで精製できた。化合物の純度は、HPLC-MSで測定した。DP IVに対するIC50値は、蛍光アッセイを使用して測定した。
(精製及び同定)
生じた粗反応生成物を、所望ピークを質量でトリガーしてサンプルを採取する、セミ分取HPLC-MSを使用する自動処理で精製した。
セミ分取HPLC-MSによる精製
装置:
2×Varian PrepStar SD-1
1×Dionex P580 Pump 1 Channel(MakeUP I)
1×Dionex AXP-MS(MakeUP II)
1×Dionex MSQ
1×Dionex UVD 340V-Prep Flow Cell
Gilson 215 Liquid Handler
カラム:
SunFire Prep C18 OBD 5μm 19×50mm
方法:
カラム流速:30ml/分
溶媒A:メタノール、0.3%酢酸
溶媒B:水、0.3%酢酸
グラジエントのタイムテーブル
Figure 2009533393
 検出:
UV 254nm、質量分光計検出器(API-ES、正イオン)
(化合物の検証)
分析的HPLC-MSによる化合物の検証は、精製後に、次の装置、カラム及び方法を使用して行った。
(化合物純度の分析方法)
装置:
Agilent MSD 1100
カラム:
YMC ODS-A 2.1×50、3μm
方法:
カラム流速:0.600ml/分
溶媒A:アセトニトリル、0.5%酢酸
溶媒B:90%水、10%アセトニトリル、0.5%酢酸
グラジエントのタイムテーブル
Figure 2009533393
 検出:
UV 254nm、質量分光計検出器(API-ES、正イオン)
化合物11a:C-[5-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-チオフェン-3-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-チオフェン-3-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2-クロロ-4-フルオロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):441.91
RT-UV254nm(分):2.39
IC50 DP4(nM):120.5
化合物18a:C-[5-(2-クロロ-4-フルオロ-フェニル)-3-(2-エトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-エトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2-クロロ-4-フルオロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):479.94
RT-UV254nm(分):2.67
IC50 DP4(nM):141.2
化合物33a:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-フラン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-フラン-2-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):442.30
RT-UV254nm(分):2.53
IC50 DP4(nM):93.3
化合物35a:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(5-メチル-フラン-2-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-(5-メチル-フラン-2-イル)-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):456.33
RT-UV254nm(分):2.69
IC50 DP4(nM):98.9
化合物72a:C-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-フラン-2-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-フラン-2-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2,4-ジフルオロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):409.39
RT-UV254nm(分):1.26
IC50 DP4(nM):3828.2
化合物84a:C-[5-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)を5mlのMeOH(無水)に添加した。30分後、2,4-ジフルオロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くBoc保護基の開裂は、4M HCl/ジオキサン(3ml)及びH2O(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させる。粗反応生成物は、次に、セミ分取LC-MSで精製できる。
分子量(g/モル):503.43
RT-UV254nm(分):2.83
IC50 DP4(nM):1017.5
化合物11b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2,2-ジメチル-プロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2,2-ジメチル-プロピルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):312.24
RT-UV254nm(分):2.69
IC50 DP IV 蛍光(nM):2584
化合物17b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(テトラヒドロ-フラン-2-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-(テトラヒドロ-フラン-2-イル)-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):326.23
RT-UV254nm(分):1.79
IC50 DP IV 蛍光(nM):410
化合物21b:C-[3-[2-(2-クロロ-フェニル)-エチル]-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-(2-クロロ-フェニル)-エチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):380.71
RT-UV254nm(分):2.78
IC50 DP IV 蛍光(nM):514
化合物23b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3,3-ジメチル-ブチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 3,3-ジメチル-ブチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):362.26
RT-UV254nm(分):2.77
IC50 DP IV 蛍光(nM):903
化合物24b:(1-ベンジル-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン
Figure 2009533393
 ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):332.24
RT-UV254nm(分):2.65
IC50 DP IV 蛍光(nM):123
化合物28b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-フルオロ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 3-フルオロ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):350.23
RT-UV254nm(分):2.80
IC50 DP IV 蛍光(nM):158
化合物32b:C-{5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-(2,4-ジクロロ-フェニル)-エチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
調製例番号:3
分子量(g/モル):415.15
RT-UV254nm(分):3.00
IC50 DP IV 蛍光(nM):139
化合物33b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メチル-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-メチル-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):346.26
RT-UV254nm(分):2.84
IC50 DP IV 蛍光(nM):167
化合物38b:5-[5-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-ペンタン-1-オール
Figure 2009533393
 5-アミノ-ペンタン-1-オール(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):328.24
RT-UV254nm(分):0.99
IC50 DP IV 蛍光(nM):848
化合物39b:4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-((ピリジン-2-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン
Figure 2009533393
 C-ピリジン-2-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):333.22
RT-UV254nm(分):2.05
IC50 DP IV 蛍光(nM):59
化合物54b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2,4-ジフルオロ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):368.22
RT-UV254nm(分):2.83
IC50 DP IV 蛍光(nM):270
化合物59b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-メトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 3-メトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):362.26
RT-UV254nm(分):2.75
IC50 DP IV 蛍光(nM):221
化合物81b:C-[3-(2-クロロ-ベンジル)-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-クロロ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):366.68
RT-UV254nm(分):2.79
IC50 DP IV 蛍光(nM):139
化合物92b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3,4-ジフルオロ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 3,4-ジフルオロ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):368.23
RT-UV254nm(分):2.88
IC50 DP IV 蛍光(nM):242
化合物104b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(3-イミダゾール-1-イル-プロピル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 3-イミダゾール-1-イル-プロピルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):350.25
RT-UV254nm(分):0.43
IC50 DP IV 蛍光(nM):408
化合物112b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-フルオロ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-フルオロ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):350.23
RT-UV254nm(分):2.72
IC50 DP IV 蛍光(nM):195
化合物120b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-メトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-メトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):362.26
RT-UV254nm(分):2.68
IC50 DP IV 蛍光(nM):261
化合物121b:(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-((ピリジン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン
Figure 2009533393
 C-ピリジン-3-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):333.22
RT-UV254nm(分):1.36
IC50 DP IV 蛍光(nM):83
化合物125b:C-[3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):376.24
RT-UV254nm(分):2.61
IC50 DP IV 蛍光(nM):371
化合物126b:2-[5-アミノメチル-4-(2,4-ジクロロ-フェニル)-イミダゾール-1-イル]-2-フェニル-エタノール
Figure 2009533393
 2-アミノ-2-フェニル-エタノール(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):362.26
RT-UV254nm(分):2.64
IC50 DP IV 蛍光(nM):145
化合物127b:C-{5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-[2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチル]-3H-イミダゾール-4-イル}-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-(6-メチル-1H-インドール-3-イル)-エチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):399.32
RT-UV254nm(分):2.97
IC50 DP IV 蛍光(nM):387
化合物128b:(1-(2-エトキシベンジル)-4-(2,4-ジクロロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン
Figure 2009533393
 2-エトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):376.29
RT-UV254nm(分):2.08
IC50 DP IV 蛍光(nM):54
化合物129b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-トリフルオロメトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 2-トリフルオロメトキシ-ベンジルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をMeOH(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):416.23
RT-UV254nm(分):2.95
IC50 DP IV 蛍光(nM):70
化合物130b:(4-(2,4-ジクロロフェニル)-1-(チオフェン-3-イル)メチル)-1H-イミダゾール-5-イル)メタンアミン
Figure 2009533393
 C-チオフェン-3-イル-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):338.26
RT-UV254nm(分):2.66
IC50 DP IV 蛍光(nM):62
化合物131b:C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イルメチル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
Figure 2009533393
 C-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-メチルアミン(4mmol)及び(2-オキソ-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(1mmol)をメタノール(5ml、無水)に添加した。30分後、2,4-ジクロロ-1-[イソシアノ-(トルエン-4-スルホニル)-メチル]-ベンゼン(1mmol)を添加した。反応物を40℃まで加熱し、24時間撹拌した。溶媒を蒸発させた後、残留物をクロマトグラフ法で精製した。
後に続くカルバミン酸tert-ブチルエステルの開裂は、4M塩酸/ジオキサン(3ml)及び水(320μl)を添加して行った。2〜3時間後、溶媒を蒸発させた。粗反応生成物を、セミ分取クロマトグラフィーで精製した。
分子量(g/モル):336.23
RT-UV254nm(分):1.26
IC50 DP IV 蛍光(nM):335
(生物試験)
化合物を、いくつかのアッセイ法で生物学的活性について試験できる。
(生物学的実施例1)
DP IVに対するIC50の測定
物質は、DP IVに特異的な基質であるグリシル-プロリル-4-ニトロアニリド(Gly-Pro-pNA)の加水分解を阻害する該物質の能力によって、ジペプチジルペプチダーゼ(DP IV)の阻害についてスクリーニングされる。全ての化合物をDMSOで希釈し、100μMの最終濃度で始まる11種の段階希釈(2:1)液でIC50を測定する。アッセイでの最終DMSO濃度は5%(v/v)である。方法は、Tecan Genesis Freedom液体ハンドラー及びGenius Pro(Tecan)マイクロプレートリーダーを使用して自動化した。
(原液)
(HEPES緩衝液)
0.102MのHEPES原液を調製する。KClでイオン強度(I=0.32)を、KOHでpH(pH7.6)を調節する。
(基質)
2.16mMのGly-Pro-pNA/脱イオン水溶液を調製する。
(サンプル)
サンプルは、全てDMSOに溶解して10mMの原液を調製する。
(DP IV)
ブタ腎臓からのDP IV(pDP IV)又は組換えヒトDP IV(rhDP IV)を、HEPES緩衝液でほぼ40〜50μU*ml-1の最終活性まで希釈する。DP IVは、液体ハンドラーの冷却ラック(4℃)中に貯蔵する。
(アッセイ方法)
アッセイは、Genios Proマイクロプレートリーダーと連結されたFreedom液体ハンドラーを使用して室温で実施できる。各サンプルを二つ組で測定する。各サンプル原液を、ポリプロピレン製96ウェルプレート中、DMSOで1:5の比率で事前希釈する。この事前希釈液から、DMSOでの10種の段階(1:2)希釈液を調製する。13.5μlの11種のDMSO希釈液及びDMSO単独を測定マイクロプレートに移し(二つ組)、各ウェルに水(86.5μl)、HEPES緩衝液(100μl)及び基質溶液(50μl)を添加する。各ウェルに20μlの酵素溶液を添加することによって酵素反応を開始し、次いで、マイクロプレートをマイクロプレートリーダーに直ちに移動する。短時間(20秒)撹拌した後、4-ニトロアニリン(pNA)の放出を、405nmで30サイクル(ほぼ18分)観測する。
アッセイ後の計算は、Magellan(Tecan)及びGraphitソフトウェアを用いて実施する。各ウェルについて直線勾配を計算し、二つ組について平均する。阻害薬の代わりに溶媒のみを含むサンプルに関して残存活性を計算し、%で表現する。残存活性を阻害薬濃度の対数に対してプロットし、0〜100%の範囲の4-パラメーターフィッティングによってIC50を計算する。
(Ki及び阻害の類型)
Kiを決定するためのDP IV活性の測定は、IC50について説明したように実施される。Kiを決定する場合には、サンプルを三つ組で分析した。阻害薬の7種の段階希釈水溶液(IC50の測定値から計算される範囲の)を、基質の4種の段階希釈液を用いて分析する。
Graphitソフトウェアを使用して、データを、阻害式に対する非線形回帰によって分析する。Ki-値及び阻害の類型を、最良のフィッティング結果をもたらす阻害式(競合、部分競合、非競合)を使用して決定する。
(DP9及びDPIIアッセイ)
DPII及びDP9に対するIC50値の測定は、DP IVについて説明したのと同様に行われる。
DP9の場合には、基質としてGly-Pro-AMCを0.25mMの最終濃度で使用する。
DPIIの場合には、HEPES緩衝液の代わりに、pH5.5の0.2M酢酸ナトリウム緩衝液を使用する。基質としてGly-Pro-AMCを1mMの最終濃度で使用する。
いくつかの例(それぞれ、調製的合成で得られたもの)の試験結果は、次の通りであった。
Figure 2009533393
(生物学的実施例2)
(細胞毒性のスクリーニング及びLD50の測定)
化合物の細胞毒性は、肝細胞の癌細胞株Hep-G2を使用してスクリーニングできる。
96ウェルプレート中で24時間培養した(50000細胞/ウェル)後、化合物(DMSOに溶解)を添加し、さらに24時間培養した後、細胞毒性及び細胞の生存能をCytoTox-One均一膜毒性アッセイ(Promega)を使用して分析する。
3種の濃度(100μM、2μM、40nM)の各化合物を三つ組で分析する。最終DMSO濃度は1%であった。
細胞毒性については、24時間培養した後の細胞培養培地中のLDH活性を分析する。未処置対照を毒性0%と設定する。100%値については、溶解された未処置細胞のLDH活性を分析する。
生存率については、細胞から細胞培養培地を除去し、溶解緩衝液を使用して全ての細胞を溶解する。LDH活性を測定し、未処置対照を生存率100%に設定する。
LD50の決定については、肝癌細胞株HEP-G2及び神経芽細胞腫細胞株SY5Yを使用できる。化合物の8種の段階希釈液(最高濃度1mM)の効果を上記のように調べる。
(結果)
いくつかの例(それぞれ、調製的合成で調製された)の細胞毒性を、Hep-G2細胞を使用してスクリーニングした。化合物は100μM、2μM及び40nMの濃度で試験した。
低濃度(2μM及び40nM)の試験例で細胞毒性は観察されなかった。100μM濃度の例に関するデータを表3に要約する。
例2b、8b、11b、12b、14b及び15bで細胞毒性効果は観察されなかった。例1b及び7bで強い細胞毒性効果が観察された。最も強い細胞毒性は、DPII及びDP9の阻害に関して最高の効力(すなわち、DP IVに対して最低の選択性)を有する化合物である例7bに対して見出された。
試験したその他の全ての化合物は、低細胞毒性の下限に近かった。
Figure 2009533393
(生物学的実施例3)
(Caco-2輸送アッセイ)
Caco実験における阻害薬濃度の測定
Caco実験における化合物の濃度は、該化合物が組換えヒトDP IVを阻害する能力から測定できる。
100μlのサンプル、100μlのHEPES緩衝液及び50μlの基質(Gly-Pro-pNA、最終濃度0.15mM、1.5Kmに相当)を混合する。20μlのrhDP IVを添加して反応を開始し、pNAの放出を405nmで観察した。いくつかの希釈液(未希釈、1:10、1:100、1:000)中でサンプルを分析する。希釈はCacoアッセイ緩衝液で行われる。Caco-アッセイ緩衝液のみで測定された活性を100%に設定し、競合阻害に関する式に従って20〜80%の阻害をもたらす希釈から阻害薬濃度を計算する。
Figure 2009533393
 I=阻害薬濃度
v0=阻害薬なしでの反応速度(Cacoアッセイ緩衝液単独)
vi=阻害薬サンプルありでの反応速度
Ki=化合物のKi-値
DF=サンプルの希釈係数
(輸送アッセイ)
ヒト結腸腺癌細胞株Caco-2を、6-又は24-トランスウェルマイクロプレート(Costar)中で21日間、10%FBS及び0.5%ゲンタマイシンを含むMEM-α(Invitrogen)を用いて増殖させる。21日間培養した後、細胞層の完全性を経上皮電気抵抗を測定することによって評価する。
輸送測定は、pH7.5の三つ組で実施する。各化合物及び方向(頂端から基底(a-b)、基底から頂端(b-a))に関して、2つの別個の実験を行う。実験の開始時点及び60分後にドナー及びアクセプター区画からサンプルを収集する(6-ウェルプレートの場合、0及び120分にドナー、15、30、60及び120分にアクセプター)。
サンプルを、ヒト組換えDP IVを阻害する能力についていくつかの希釈液で分析し、前以て決定されたKi-値(前記参照)を使用して化合物濃度を計算できる。
透過係数Pappは、次式により計算される。
Figure 2009533393
 VA=アクセプター区画の容積
A=トランスウェル膜の面積
t=サンプリング時点
CAt=サンプリング時点におけるアクセプター区画での濃度
CD0= t=0におけるドナー区画での濃度
Papp-値＞1e-5cm/sは透過性良好、値＜1e-6cm/sは透過性でないと評価される。中間のPapp-値は中程度の透過性と評価される。a-bとb-aの間に有意な差異が見出されない化合物は受動輸送されると評価される。
(結果)
DP IVに関して最良のKi値及び低い細胞毒性を有するいくつかの化合物を、該化合物がCaco-2単層を通って透過する能力について分析した。輸送データを表4に要約する。
全ての化合物について1e-5cm/sを超えるPapp-値は、細胞層を通る良好な輸送を示す。これらの測定された輸送速度は、予想される輸送速度と同様の範囲である。頂端から基底及び基底から頂端の類似の輸送速度は、純粋な受動輸送が存在し、その化合物は、P-糖タンパク質(P-Glycoprotein)(PgP)の基質ではないことを示す。
Figure 2009533393
(生物学的実施例4)
(インビボでの抗不安試験)
本発明の化合物は、不安又は鬱病を予防又は治療するのに役立つことが期待される。本発明化合物の効力は、次のインビボモデルで試験できる。
(i)高架式十字迷路試験、そのプロトコールは、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、国際公開第02/34243号の19〜21頁、実施例2に記載されている。
(ii)社会相互作用試験、そのプロトコールは、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる、国際公開第02/34243号の21〜23頁、実施例3に記載されている。
(生物学的実施例5)
(四つ組遭遇試験(Tetradic encounter test)、並びに活性、摂食及び飲水行動の概日経過)
(化合物)
試験化合物C: 塩酸塩としての例130b
急性投与の場合(胃管栄養で):
ビヒクル: 0.5%Natrosol
溶液の貯蔵: -20℃の暗所
例130bを、0.5%Natrosolに溶解し、行動試験の40分前に経口(胃管栄養)で急性投与した。例130bは、それぞれ5ml/kgの容積で0.3、1.0及び3.0mg/kgの投与量で投与した。
慢性投与の場合(飲用液体による経口で):
ビヒクル: 水道水
溶液の貯蔵: 室温
塩酸塩としての例130bを水道水に0.03、0.1及び0.3mg/mlの濃度で溶解した。動物(体重:ほぼ300g)当たりほぼ30mlの1日当たり液体摂取を想定すると、これらの濃度は、ほぼ3、10及び30mg/kg/日の投与量をもたらすはずである。溶液は、毎日新たに調製した。慢性投与の間、溶液の提供は、各動物に対して1日当たり40mlまでに制限した。
(参照化合物)
参照化合物A: クロルジアゼポキシド(CDZ)
バッチ番号: 94H1023
CAS番号: 438-41-5
供給業者: Sigma-Aldrich Chemie GmbH
急性投与の場合(腹膜内)
ビヒクル: 0.9%NaCl(生理食塩水)
クロルジアゼポキシドを、0.9%NaClに溶解し、行動試験の30分前に腹膜内で、1ml/kgの容積で3mg/kgの投与量で急性投与した(試験群TG2、下記参照)。溶液は、毎日新たに調製した。
参照化合物B: 塩酸イミプラミン
バッチ番号: 014K0800
供給業者: Sigma Aldrich
種類: 粉末
ビヒクル: 0.9%NaCl(生理食塩水)
慢性投与の場合(腹膜内、1日1回)
ビヒクル: 0.9%NaCl(生理食塩水)
イミプラミンを、0.5%Natrosolに溶解し、腹膜内で1日1回、1ml/kgの容積で15mg/kg/日の投与量で8日間投与した(試験群TG11、下記参照)。
(ビヒクル)
全ての試験化合物用のビヒクル
(急性投与): 0.5%Natrosol(ヒドロキシエチルセルロース)
供給業者: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG
バッチ番号: 302121
対照群(試験群TG1、下記参照)では、0.5%Natrosolを、行動試験の40分前に経口(胃管栄養)で、5ml/kgの容積で急性投与した。
クロルジアゼポキシド及びイミプラミン用のビヒクル
(急性投与): 0.9%NaCl(生理食塩水)
供給業者: Braun Melsungen AG
バッチ番号: 5441A162
種類: 0.9%溶液
全ての試験化合物用のビヒクル
(慢性投与): 水道水
慢性投与の間、対照群(試験群TG10、下記参照)には飲用液体として1日当たり40mlの水道水を与えた。
(器材)
(試験システム)
216匹のSprague Dawleyラット。該動物は研究の開始時点で6週齢である。それらは、4匹の動物からなる群(「急性動物」)で又は単一のケージ(「慢性動物」)中に12時間/12時間の明/暗(午前2時に明期の開始)で20℃、60%の相対湿度で収容した。動物は、フランスのElevage Janvierによって提供された。
(収容)
試験群(「急性動物」又は「慢性動物」)に応じて、動物を、高い蓋(5cm)を備えたMakrolon IV型群収容ケージ中にケージ当たり4匹の動物からなる群で(「急性動物」)、或いは1匹用のケージMakrolon III型中に(「慢性動物」)収容した。H迷路試験前の食物制限の期間及び慢性化合物投与の期間を除けば、全ての段階で、標準食餌(Altomin 1324)及び水道水を随意で提供した(下記を参照のこと)。動物のケージは毎週2回変更した。この時点で、動物の体重をプロトコールシートに記録した。
(試験群)
動物を、次の試験群(TG)に偶然によって割り振った。
Figure 2009533393
(器材及び装置)
四つ組遭遇試験のためのオープンフィールド(100×100×50cm3の黒色木製アリーナ)
(ビデオ装置)
PB3002スケール、Mettler-Toledo
Altromin diet 1324、Altromin GmbH、Lage
赤外活動監視ケージ、TSE Scientific Equipment GmbH、Bad Homburg。ケージは、46×46×26cm3である。各ケージは、それぞれ高さが4.5cm及び13.5cmの2つの赤外フレームを備えている。軸当たり16本のビームが、1.4cmの空間分解能及び20msの時間分解能を可能にする。
(方法)
(試験計画)
研究は、シリーズ間に1〜3日の間隔を開けた9シリーズで実施した。試験群は、シリーズの全てにわたって不規則的に配置した。各シリーズ内で、行動試験は、下記のように実施した。2セットの動物を使用した。すなわち、
1.TE試験において急性で化合物を与えられる「急性動物」
・TE試験は、暗期中に一日で実施した。ビヒクル、試験化合物又は参照化合物を急性投与したすぐ後に、各動物を試験した。TE試験に先立って、3回の集団訓練活動を行った。
2.慢性で化合物を与えられ、CIRC試験で試験される「慢性動物」
・概日性活動の測定は、2連続日で実施した。試験2日前に、動物を試験化合物の慢性投与に順化させた(1日間)。
(四つ組遭遇試験(TE))
化合物を投与するまで、動物を群用ケージ中に収容した。同一のホームケージに由来するそれぞれ2匹の動物を同一方式で扱った。化合物の投与から試験開始までの時間中に、動物を1匹用のケージ中に40分間収容した。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過(CIRC))
化合物の慢性投与の継続期間である7日間は、動物を1匹ずつ収容した。第1日目にそれらの動物を単独用のMacrolonホームケージ中に収容した。次の日に、それらの動物を活性監視用ケージに移し、そこに3日間収容した。次の3日間、それらの動物を彼らのホームケージに戻した(単独収容)。
(四つ組遭遇試験)
四つ組遭遇試験は、Wolffgramm(1990)のプロトコールに従って実施した。4匹のラットを1m×1mのオープンフィールドアリーナ中に15分間配置し、遭遇群の4匹全ての動物を同様の仕方で扱い、それらの動物に試験化合物、参照化合物又はビヒクルを与えた。各2匹の動物は、同一のホームケージに由来する。オープンフィールドを暗赤色灯(3〜4ルックス)で照明した。ラットは、3回の事前集団訓練(化合物の投与なし)によりオープンフィールド及び彼らの遭遇パートナーに慣れていた。午後2時20分(暗期)に試験(化合物の投与)を開始した。全ての動物に、その背中の黒色記号によって個々にしるしをつけた。行動をビデオテープに記録した。各動物を1回試験した。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
動物には飲用液体を介して試験化合物を慢性的に与えた。参照化合物イミプラミンは腹膜内で与えた(1日に1回の投与、それぞれの試験の1時間前に)。液体の供給は、全ての試験群に対して1日当たり40mlまでに制限した。試験化合物に慢性的に暴露する初日に、動物を標準的な1匹用ホームケージ中に収容し、試験化合物の摂取を個別的に評価することを可能にした。2日目に、動物を赤外線監視ケージに3日間移した。食餌及び飲水の提供は、ホームケージ中と同様とした。飲水ボトルの近くでの立ち上がり活動及び食餌掴みを測定することは、食餌及び水(化合物)を消費する時間的構成の評価を可能にした。行動の観察は、暗期(午後2時)の始まる1時間前に始めた。22時間後に、体重、食餌及び飲水の消費量を測定した。2時間後に、次の記録を開始した。
(データの解析)
(四つ組遭遇試験)
(空間行動)
生データは、ビデオテープ、並びに適用及び試験時間に関するプロトコールシートとして提供された。ビデオテープから、動物の運動軌跡を追跡し、座標及び時間刻印をデータファイル中に連続的に書き留めた。得られたファイルを、さらなる解析のためのコンピュータープログラムに移動した。
次のパラメーターを全試験段階(15分)について計算した。
・総移動距離(m)
・利用可能区域の使用(%)
・中央部で過ごした時間の割合(%)
・隅で過ごした時間の割合(%)
・遭遇仲間までの平均距離(cm)
・遭遇仲間までの空間距離の分布
・遭遇仲間までの空間距離の動力学(交差-距離経過)
(社会行動)
生データは、ビデオテープ、並びに適用及び試験時間に関するプロトコールシートとして提供された。ビデオテープから、経験を積んだ動物行動学者が、前以て規定した行動パターンのリストを使用して各ラットの社会行動を順位付けた。観察者は、動物の処置について何も知らない。行動パターンの時間系列を含む得られたファイルを、さらなる解析のためのコンピュータープログラムに移した。
順位付けの信頼性は、同一記録の反復評価の結果を対比することによって審査した。スピアマンの順位相関係数を、行動パターンの各部類、すなわち、攻撃行動、防御行動、非反発的社会行動、非社会行動について計算した(試行ごとのパターンの持続時間)。時間的精度を評価するために、交差併発係数を計算した。0に近い交差併発係数は、偶然による随伴発生を示し、1に近い交差併発係数は、完全な時間的同時性を意味する。国内基準によれば、順位付けの精度に関するスピアマンの順位相関係数が、sr＞+0.75であり、且つ時間的精度を示す交差併発係数がcc＞0.50であるなら、十分な信頼性を主張できる。本データについて実施された信頼性チェックは、高度の信頼度、すなわち、平均値sr=+0.99を示した。時間的精度も、高度の信頼度(cc=+0.73)を示した。
次のパラメーターを全試験段階(15分)について計算した。
・非反発的社会行為の数(N)
・攻撃行為の数(N)
・防御行為の数(N)
・非反発的社会行為で費やされた時間(%)
・攻撃行為で費やされた時間(%)
・防御行為で費やされた時間(%)
・行動同調性
個体間同調性を定量するため、順位相関係数をベースにした同調性係数を計算した。この目的のため、行動パターンの時間系列を、等距離間隔の部分に再分割した(ここでは:1秒間隔)。同調性係数を計算するために、使用者は、「重要なパターン集合」を定義しなければならない。各集合には、解析のために一緒にされる1つ以上の行動パターン(例えば、「友好的接触」又は「全ての種類の社会的相互作用」)を含めた。
プログラム系の一部であるコンピューター化プログラムは、最初に、各間隔及び各パターン集合に対する時間の相対的割合を計算し、次いで、そのデータを、スピアマンの順位変換(割合パラメーターを各時間系列内での順位に変換する)に供した。続いて、順位数を遭遇参加者間で互いに相関させた。例えば、遭遇仲間が非反発的(「友好的」)接触により十分同調したなら、同一間隔中の全てのラットについて付随的に高い接触順位が存在し、相応して、低い順位は、その期間における低頻度の接触と一致した。スピアマンの順位相関係数を、各動物について他の3匹に対して計算した。
同調性は、ある時間間隔を超えて拡張できる。行動同調性の時間的構成を評価するために、交差相関計算を使用した。この目的のために、2つの時間系列の遭遇仲間(それぞれが順位数を含む)を互いに対して移動させた。時間的転位は、段階的に、すなわち、1間隔、2間隔などで行った。本研究では、全ての遭遇参加者が、同一の急性処置を受けた。したがって、交差相関曲線は、必然的に対称的であり、それらを一方向のみに移動させるだけで十分であった。
本研究では、交差同調性係数を行動パラメーターの異なる集合について計算した。
全てのタイプ:非社会、友好、攻撃及び防御行動
友好的(非反発的)行動:遭遇仲間への鼻又は前足での付着、遭遇仲間の肛門及び/又は生殖器領域への鼻接触、遭遇仲間の追跡
攻撃行動:ピニング、マウンティング、闘争、鼻又は前足を用いたパートナーの取扱い、ボクシング
防御行動:パートナーからの身体接触に対する積極的拒絶、接触、闘争を試みるパートナーからの撤退
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
生データは、書面によるプロトコールシートを添えたコンピューターファイルとして提供された。動物は、環境及び投与になお適合していたので、次のパラメーターの時間経過を、登録の最終日のみについて計算した。
・食餌及び飲水の摂取(時間%)
・給餌及び摂食発作(bout)の数
・例えば、給餌及び飲水発作の持続時間及び再開を反映する食事パターンパラメーター
・総移動距離(cm/分)
・小移動(cm/分)
・急速運動での移動距離(cm/分)
・緩慢運動での移動距離(cm/分)
・静止(時間%)
・利用可能区域の使用(%)
・歩行運動常同性(得点、暗期の最初の1時間のみ)
・立ち上がり(時間%)
・立ち上がり行為の数(N)
(摂食及び飲水発作及び発作関連解析)
高分解能赤外線ビーム記録に基づいて、食物又は水の位置に近い上部フレームにおけるビーム妨害によって摂食及び飲水を確認する。次いで、摂食及び飲水行為を、0.5秒より長くない間隔によって互いから隔てられる一時的な偶発的行動パターンと定義する。通常、いくつかの行為が、摂食及び飲水発作を形成する。1つの発作内の間隔は、次の発作との間の間隔よりも明らかに短い。閾値間隔を、発作内の間隔と発作間の間隔とを区別するように設定できる。
この閾値間隔を確定するには、1つの発作に対するいくつかの行為の累積を、推計学的数学モデルで解析しなければならない。この目的のために、対数-残留法(log-survivor procedure)を確立した。その基本的な考えは、「残留曲線(survivor curve)」を計算することである。本発明者らは、2つの続いて起こる摂食行為間の間隔の全体は、その間隔の開始後の時点と共に進行すると考える。開始後の極めて短時間は、全ての間隔がなお残っている、すなわち、それらは終わっていない。残留確率は1.0である。しばらく後には、新たな食事行為が始まったので、間隔の20%が終了しており、残留確率は0.8である。確率は、時間と共に単調に減少する。確率の法則によれば、間隔の終わり(次の摂食行為の始まり)が偶然に起こるとすれば、曲線は、指数関数的である。残留確率を時間に対するダイヤグラムで示し、且つy軸(確率)が対数軸であるなら、曲線は直線である。この対数残留プロットは、間隔が本当に偶然によって振り分けられているのか、或いは発作を示す短い間隔の累積が存在するのかについての信用できる評価を可能にする。
短い間隔が偶然によって予想されるよりもより頻繁であるなら、対数残留曲線は、初めのうちに急速に降下し、平坦な勾配の下り坂に戻る(図7参照)。対数残留曲線の初期部分の湾曲(数学用語では曲線の二次導関数)は、発作内の間隔を示す。発作間の間隔がランダムに発生するなら、湾曲はゼロに戻る。したがって、本発明者らは、対数残留曲線の二次導関数を、発作内間隔と発作間間隔との区別を可能にする「発作スコア(bout score)」曲線と考えることができる。研究者は、食事パターンの記録からの膨大な量のデータ試料を解析し、120秒の閾値間隔を見出した。また、本データを、前述の方法(対数-残留曲線及び発作スコア湾曲解析)を使用して解析した。ビヒクルで処置した動物についての図7及び8に示す結果は、研究者の先の解析によく一致している。したがって、120秒の閾値間隔が確認され、発作の同定に採用された。
次の発作に関連するパラメーターを測定した。すなわち、
・記録過程中の摂食及び飲水発作の累積数
常同性運動を、観察された歩行運動の順序(4×4のサブスクエアの1つから別のサブスクエアへの歩行運動で記述されるような)と「ランダム歩行」との間の統計的対比によって評価した。対比は、5つの異なるレベルで実施される。すなわち、
レベル：
レベル0:各サブスクエア中の滞在数(S)
レベル1:あるサブスクエアから特定の他のサブスクエアへの移動の回数(1次:S1→S2)
レベル2:2次移動の数(2次:S1→S2→S3)
レベル3:3次移動の数(3次:S1→S2→S3→S4)
レベル4:4次移動の数(4次:S1→S2→S3→S4→S5)
各レベルの歩行運動常同係数(SC、%)は、運動パターン内に規則性がない場合(ランダム歩行)には、SC=0の値を有する。最大値のSC=100%は、動物が常に同一経路を使用することを示す。
(化合物の慢性投与中の体重、食物及び水分消費量)
体重、水分摂取及び食物消費量の生データは、プロトコールシートとして提供された。全てのプロトコールシートをコンピュータープログラムに入力した。見落とした又は明らかに誤った測定値(例えば、ラットの活動によって空になった飲水ボトル)の場合には、見落とした値を差し込んだ(データの0.1%未満)。見落とした値は、プログラムによって補間した。データを検証した後、関連パラメーターを計算した。得られた時間経過を後に続く統計解析の基礎とした。
次のパラメーターの時間経過を計算した。
・体重(g)
・食物総消費量(g/日)
・飲水総摂取量(ml/日)
・試験化合物投与量(mg/kg/日)
(統計解析)
全ての統計的検定に関して、p＜0.05(両側検定)の結果を有意と考えた。
(四つ組遭遇試験)
統計的検定は、全て、四つ組遭遇の各動物について行った。全ての統計的検定に関して、p＜0.05(両側検定)の結果を有意と考えた。
統計解析は、4ステップの各パラメーターに関する一般線形モデル(general linear model)(GLM)によって実施した。まず、参照化合物群及びビヒクル群を含め参照化合物処置の1因子でGLM解析を実施した。この解析によって、参照化合物処置の効果をビヒクル処置に対して検定した。例130bの効果を、各試験化合物の全ての投与量群及びビヒクル群を含めた2つのさらなるGLM解析によって評価した。効果のほとんどは線形の用量-応答を示さなかったので、全ての解析は、ビヒクル及びカテゴリー因子として試験化合物の3つの各投与量で実施した。
交差距離及び同調性の計算のためには、処置の1つのカテゴリー因子及び移動の1つの反復因子を用いるGLM解析を、ビヒクル対参照化合物、及びビヒクル対例130bに関して別個に実施した。これらのパラメーターに対する処置の一様な効果(全般的な増加又は減少)は、統計的に有意な処置効果をもたらすはずであり、一方、いくつかの一時的移動で存在するだけである効果は、相互作用効果(移動×処置)をもたらすはずである。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
暗期の最初の時間中の常同性の統計解析は、4ステップの一般線形モデル(GLM)解析によって実施した。まず、参照化合物群及びビヒクル群を含め参照化合物処置の1因子でGLM解析を実施した。この解析によって、参照化合物処置の効果をビヒクル処置に対して検定した。
概日経過を比較するために、処置の1つのカテゴリー因子及び時間の1つの反復因子を用いるGLM解析を、ビヒクル対参照化合物、及びビヒクル対例130bに関して別個に実施した。これらのパラメーターに対する処置の一様な効果は、統計的に有意な処置効果をもたらすはずであり、一方、いくつかの時点で存在するだけである効果は、相互作用効果(時間×処置)をもたらすはずである。
(化合物の慢性投与中の体重、食物及び水分消費量)
体重、食物及び飲水の消費量の経過を比較するために、処置の1つのカテゴリー因子及び時間の1つの反復因子を用いるGLM解析を、ビヒクル対参照化合物、及びビヒクル対例130bに関して別個に実施した。これらのパラメーターに対する処置の一様な効果は、統計的に有意な処置効果をもたらすはずであり、一方、いくつかの一時的移動で存在するだけである効果は、相互作用効果(時間×処置)をもたらすはずである。
概日登録の最終日の体重、食物及び飲水消費量に関して、さらに、4ステップで一般線形モデル(GLM)解析を実施した。まず、参照化合物群及びビヒクル群を含め参照化合物処置の1因子でGLM解析を実施した。この解析によって、参照化合物処置の効果をビヒクル処置に対して検定した。
(結果)
(クロルジアゼポキシドの急性投与の効果)
(四つ組遭遇試験)
クロルジアゼポキシドは、ビヒクルで処置された動物と比較して、統計的に有意な、防御行為数の減少及び友好的(非反発的)社会行動で費やされる時間の増加をもたらした。他の全ての行動様式は影響を受けなかった。遭遇仲間までの距離に対するクロルジアゼポキシドの有意な効果はなかった。クロルジアゼポキシドで処置された動物は、遭遇仲間まで25〜50cmの距離で費やした時間の減少、及び75〜100cmの距離で費やした時間の増加を示した。さらに、約15〜20秒での移動におけるわずかに小さい距離に向かって移行する0秒での移動でのわずかに大きな距離のため、交差距離解析における処置と移動との間の有意な相互作用が存在した。このような移行は、非対称的な社会相互作用(遭遇仲間の追跡)を示す。
クロルジアゼポキシドは、行動の個体間同調性に影響を与えた。全ての解析で、ビヒクルで処置された動物に比較して、処置と移動との統計的に有意な相互作用が現われた。クロルジアゼポキシドは、特に、攻撃行動に関して行動の直接的個体間同調性を低下させる傾向があり、一方、それは、同調性を延長した。
(イミプラミンの慢性投与の効果)
(体重、食物及び飲水消費量)
イミプラミンは、投与中、体重増加、食物及び飲水の摂取を有意に低下させた。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
イミプラミンは、測定したほとんどのパラメーターにも有意に影響を与えた。イミプラミンで処理された動物は、ビヒクルで処理された動物と比べて体重がより軽く、且つ有意により少ない食物及び水を消費する傾向があった。それらの動物は、迅速及び緩慢な運動の双方でより少ない距離を移動し、より小さな動きを示し、より多くの時間を静止して費やし、食物及び水に接近するのにより少ない量の時間を費やした。効果は、暗期の最初の及び最後の3時間中に最も強力であった。暗期の最初の時間中に、イミプラミンは、レベル2、3及び4の常同行動の低下をもたらし、すなわち、運動は、より予想し難かった。
(例130bの急性投与の効果)
(四つ組遭遇試験)
例130bの低及び高投与量は、ビヒクルで処置された動物に比較して、試験の最初の5分間中での防御行為数、及び移動距離の統計的に有意な増加をもたらした。例130bの高投与量は、オープンフィールドの中央で費やす時間及び利用可能区域の使用を有意に増加させた(図1〜4)。中間の投与量は友好的(非反発的)社会行動で費やされる時間を増加させる傾向があった。
例130bの低及び高投与量は、ビヒクル処置に比較して、遭遇仲間までの有意により大きな距離をもたらした。この効果は、遭遇仲間までの空間距離の分布においても認められ、25cm未満の距離(高投与量)及び25〜50cmの距離(低投与量)で費やす有意に少ない時間量、並びに50〜75cm(高投与量)、75〜100cm(低及び中位投与量)及び100cm以上(低投与量、図5)の距離で費やすより大きな時間量をもたらした。効果は、交差距離解析でも認められた(図6)。
例130bは、行動の個体間同調性に対して強力な効果を示した。統計解析は、全ての行動様式、社会行動、及び友好的(非反発的)社会行動を含めた同調性解析において処置と移動との間の有意な相互関係、並びに攻撃行動の同調性に対する処置の効果を明らかにした。特に、例130bの高投与量は、同調性を増加させ、攻撃行動に対して最も強く影響を与えた(図7〜10)。
(例130bの慢性投与の効果)
(体重、食餌及び飲水消費量)
例130bは、ビヒクル対照に比較して、統計的に有意な、処置の効果、及び時間と処置との間の相互作用をもたらしたが、体重及び食餌摂取量には影響を与えなかった。
例130bが、最強の効果を有する最高投与量で用量依存的に飲水摂取の低下をもたらす場合、その効果は、投与初日中に最強であった。飲水摂取は、継続処置中、わずかにより低いままであった(図11、12)。
例130bの投与量は、2.8〜3.1mg/kg/日(低投与量)、9.1〜9.9mg/kg/日(中位投与量)及び26.0〜29.0mg/kg/日(高投与量)の範囲とした(図12)。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
例130bは、ビヒクルで処置された動物と比較して、概日記録の最終日に測定した飲水摂取量の有意のわずかな減少をもたらした。体重及び食餌摂取量は、影響を受けなかった。
例130bは、ビヒクルで処置された動物と比較して、水平及び垂直の歩行運動活性に対して統計的に有意な影響を与えなかった。例130bは、利用可能空間の使用及び常同性指数に対して統計的に有意な影響を与えなかった。食餌及び飲水への接近回数は、ビヒクルで処置された動物と相違しなかったが、ビヒクルで処置された動物と比較して、飲水発作の累積数に対して統計的に有意な回数×処置の相互作用効果が存在した。例130bで処置された動物は、用量依存的に、22時間の測定中により少ない飲水発作総数に到達した(図13〜23)。
(考察及び結論)
(四つ組遭遇試験)
クロルジアゼポキシドは、歩行運動活性に影響を与えず、且つ行動パターンに対して弱い影響をもたらした。クロルジアゼポキシドは、防御行動を低下させ、非反発的社会行動を増加させた。遭遇仲間の間の距離に対してわずかに増加させる効果の徴候が存在した。クロルジアゼポキシドは、特に攻撃行動に対する即時的及び長期的同調化を低下させることで、行動の個体間同調性に対して明瞭な影響を与えた。この経過は、相互作用の一方向性(相互刺激でない)を指摘している。
例130bは、歩行運動活性を変えた。低及び高投与量は、試験の始めに活性を増加させた。高投与量のみ、オープンフィールドの中央部で費やされる時間及び利用可能空間の使用を増加させた。低及び高投与量は、遭遇仲間までの距離を増加させた。例130bは、行動の個体間同調性に対して強い影響を与えた。影響は、高投与量の場合に最強であり、低投与量の場合には、より低い程度で認識された。例130bは、全ての場合に即時的同調性を増加させた。その影響は、攻撃行動に関して最強であり、双方向的(相互的)個体間相互作用を指摘している。
(化合物の慢性投与中の体重、食餌及び飲水消費量)
イミプラミンは、ビヒクルで処置された動物と比較して、投与期間中の体重増加、食餌及び飲水の摂取量を低下させた。
例130bは、ビヒクルで処置された動物と比較して、特に投与初日の飲水摂取量の低下を用量依存的にもたらした。この効果は、処置の全期間にわたって相変わらず認められた。これは、多分、動物が、飲水溶液の風味変化に適応しなければならず、そのことが、完全には回復しない投与初日の飲水摂取の顕著な減少を生じさせるという事実のためであった。食餌摂取量及び体重には影響を与えなかった。
(活動、摂食及び飲水行動の概日経過)
イミプラミンは、ビヒクルで処置された動物と比較して、概日記録のほとんど全てのパラメーターに強い影響を及ぼした。イミプラミンは、水平及び垂直活動、特に、暗期の最初及び最後の3時間中の摂食及び飲水を明らかに低下させた。イミプラミンは、食餌及び飲水の総摂取量も低下させた。
例130bは、ビヒクルで処置された動物と比較して、活動及び摂食の時間経過に影響を与えなかった。飲水摂取量の低下は、飲水への接近に関する時間経過の相違をもたらさなかったが、相違は、累積飲水発作の用量依存的低下に関して認められる可能性がある。
(生物学的実施例6)
(バイオアベイラビリティー研究)
(材料及び方法)
(動物)
体重が300g〜350gの範囲の雄性ウィスターラット(N=25、Crl:WI)をHarlan Winkelmann GmbH(Borchen、ドイツ)から購入した。動物は、温度調節(22±2℃)された通常の条件下に12/12時間の明/暗サイクル(6:00AMに点灯)で単独収容した。標準的なペレット食(ssniff(登録商標)Soest、ドイツ)及びHClで酸性とした水道水を随意に与えた。
(検討化合物)
・例24b、C-[3-ベンジル-5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
・例39b、C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
・例121b、C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-ピリジン-3-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
・例128b、C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-(2-エトキシ-ベンジル)-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
・例130b、C-[5-(2,4-ジクロロ-フェニル)-3-チオフェン-3-イルメチル-3H-イミダゾール-4-イル]-メチルアミン
検討化合物は、全て、塩酸塩の形態で使用した。
(実験手順)
(カテーテルの埋込み:)
収容条件に1週間適応させた後、全身麻酔下(0.25ml/kg体重のRompun(登録商標)[2%](、BayerVital、ドイツ)及び0.5ml/kg体重のKetamin 10(Atarost GmbH & Co.、Twistringen、ドイツ)の腹膜内注射)で、ラットの頚動脈中にカテーテルを埋め込んだ。動物を1週間回復させた。カテーテルをヘパリン-生理食塩水(100IU/ml)で週3回フラッシュ洗浄した。カテーテルの機能障害に際しては、別のカテーテルを反対側の頚動脈内に埋め込んだ。
(処置:)
一夜絶食の後、給餌チューブ(15g、75mm;Fine Science Tools、Heidelberg、ドイツ)を経由する経口経路、及び頚動脈カテーテルを経由する動脈内経路で阻害薬を投与した。動脈内投与の場合には、カテーテルを30μlの生理食塩水で直ちにフラッシュ洗浄した。動物を、3mg/kgの単回経口投与(5ml/kg体重、処置A)、続いて、少なくとも3日間の洗い流し期間、その後の3mg/kgの動脈内投与(2ml/kg体重、処置B)によって処置した。化合物は、3mg/kg体重の適用に適した最終濃度まで生理食塩水中に溶解した。例外として、MB56232は、その低溶解性のため、0.19052mg/kg体重の投与量で投与した。
(処置群:)
3種の化合物(阻害薬1〜3)を試験するため、動物数がN=5の3つの群を構成した。
群1(例24b): A)3mg/kgの経口、B)3mg/kgの動脈内
群2(例39b): A)3mg/kgの経口、B)3mg/kgの動脈内
群3(例121b): A)3mg/kgの経口、B)3mg/kgの動脈内
この試験及び4日間以上の洗い流しを完了した後、カテーテルを挿入したラットを群4及び6での試験に利用した。
群4(例128b): A)0.19052mg/kgの経口、B)0.19052mg/kgの動脈内
群5(例130b): A)3mg/kgの経口、B)3mg/kgの動脈内
(血液サンプルの採取:)
170μlのヘパリン処置血液サンプルを、-5、0(薬物適用前)、並びに5、15、30、45、60、120、240、360及び480分の時点で氷冷サンプル管中に収集した。サンプル管中の血液サンプルを、短時間氷上に載せ、その後遠心分離した(12,000rpmで2分)。
(血漿の調製、貯蔵及び出荷:)
少なくとも80μlの血漿サンプルを液体窒素中でショック凍結し、測定するまで-70℃で貯蔵した。血漿サンプルを、ドライアイスに載せてProbiodrug社に送付した。
(血漿中阻害薬濃度の測定:)
DP IV阻害薬の血漿中濃度は、基質としてGly-Pro-pNAを使用する標準化された条件下で血漿中DP IV活性を測定することによって決定した。血漿中濃度は、既知の阻害定数及び競合阻害式を使用して阻害の程度から計算した。血漿中DP IV活性を測定するためには、適切な希釈度のサンプル50μlを、96ウェルプレート中で100μlのHepes緩衝液(0.102M、pH7.6、KClでI=0.319M)及び50μlの水と共にインキュベートした。50μlの2mM Gly-Pro-pNA溶液を添加して反応を開始した。GeniousProプレートリーダー(Tecan)を使用して、pNAの放出を30℃、405nmで20分間記録した。DP IV活性(Δ吸光度/分)を、時間応答曲線の線形回帰によって計算した。この活性から、競合阻害に関する阻害式から誘導される次式を使用して阻害剤の濃度を計算した。
Figure 2009533393
 ここで、
I=阻害薬濃度
v0=阻害薬の適用前に測定される、阻害薬なしでの血漿中DP IV活性
vi=阻害薬ありでの血漿中DP IV活性
S=基質濃度
KM=基質のミカエリスメンテン定数
KI=阻害薬の阻害定数
DF=希釈係数
KM値(0.1μM)及び基質濃度(0.4μM)が既知であるなら、数式は、
Figure 2009533393
 と簡約化される。
v0を計算するには、化合物を適用する前(-5及び0分)の2つの値の平均を使用した。計算に使用されるKi値は、精製されたヒト組換え酵素を用いて測定される。
(薬物動態解析:)
薬物動態解析(個々のPKプロフィールのパラメーター)及び記述統計学は、WinNonlin(バージョン4.0.1、Professional)を使用して実施した。阻害薬の血漿中濃度データに基づいて、次のモデル非依存性薬物動態変数、すなわち、ACU(0-inf)、AUC(0-t)、Cmax、tmax、終末半減期(t1/2)及びバイオアベイラビリティー(F)を決定した。
F(%)は、経口経路での投与により観察されるAUCの動脈内投与によるAUCに対する比率から計算した。個々の濃度-時間曲線を、線形-線形及び対数-線形の形式でプロットした。平均濃度-時間曲線(平均値±SD)を、対数-線形プロットとしてプロットした。記述統計学は、計画したサンプル採取時間ごとに計算し、表に記入した。MB101の薬物動態パラメーターを決定するには、LOQを上回る投与後濃度のみを使用した。酵素活性データから計算されるDP IV阻害薬の血漿中濃度を決定するには、薬物動態評価に対して、酵素活性が、阻害薬なしで観察される活性(v0)の10%〜90%であるそれらの結果のみを考慮した。
(結果)
(血漿中濃度)
DP IV阻害薬の経口及び動脈内投与後の平均血漿中濃度を図24及び図25に示す。
(DP IV阻害薬の薬物動態パラメーター)
DP IV阻害薬の動脈内経路での投与に関する薬物動態パラメーターを表6に、経口経路による投与に関するものを表7に要約する。
Figure 2009533393
Figure 2009533393
試験した全ての化合物が、重要な差異のない類似の薬物動態を示した。動脈内投与後の終末半減期は、1.6時間(例39b)及び5.5時間(例130b)と計算された。動脈内投与後の最も大きな用量-正規化AUCは、化合物例130bで、最も小さなものは例39bで見出された。DP IV阻害薬の経口投与後、Cmaxの値は、0.08μg/ml(例39b)〜0.3μg/ml(例130b)であると判断された。血漿中最大濃度は、ほぼ0.4〜0.75時間の間で観察された。交差研究での有効な研究から計算されたDP IV阻害薬のバイオアベイラビリティーデータを表8に示す。
Figure 2009533393
(生物学的実施例7)
(例化合物の血液-脳分布/LogBB)
(材料及び方法)
(動物)
体重が300g〜350gの範囲の雄性ウィスターラット(N=20、5/群;Crl:WI)をCharles River Laboratories(Sulzfeld、ドイツ)から購入した。
動物は、温度調節(22±2℃)された通常の条件下に12/12時間の明/暗サイクル(6:00AMに点灯)で単独収容した。標準的なペレット食(ssniff(登録商標)Soest、ドイツ)及びHClで酸性とした水道水を随意に与えた。
(検討化合物)
例24b、例39b、例121b、例130b
(検討化合物の投与量)
Figure 2009533393
(インビボ試験のための動物調製)
(カテーテルの埋込み)
収容条件に1週間適応させた後、全身麻酔下(0.25ml/kg体重のRompun(登録商標)[2%](BayerVital、ドイツ)及び0.5ml/kg体重のKetamin 10(Atarost GmbH & Co.、Twistringen、ドイツ)の腹膜内注射)で、ラットの頚動脈及び頚静脈中にカテーテルを埋め込んだ。動物を1週間回復させた。カテーテルをヘパリン-生理食塩水(100IU/ml)で週3回フラッシュ洗浄した。カテーテルの機能障害に際しては、新たな動物を補充し、この新たなラットの頚動脈及び頚静脈に全身麻酔下でカテーテルを埋め込んだ。化合物移動のための注入中には、麻酔薬を投与しなかった。
(ボーラス及び連続注入)
静脈内経路でのボーラス及び連続注入のための投与量を表9に示す。ボーラス投与の化合物を、10μlのDMSOに溶解し、次いで、生理食塩水で1mlまで希釈し(0.154モル/l)、静脈カテーテル経由で注射した(n=5ラット)。その後、10μlのDMSOに溶解して生理食塩水で5mlまで希釈した化合物の連続静脈内注入(注入速度0.083ml/分;Perfusor(登録商標)fm、B.Braun、Melsungen AG、ドイツ)を60分間行った。0、20、40、50及び60分の時点で150μlの動脈血サンプルを採取し、遠心分離(12000rpmで2分間)まで氷上に保管した。分離した血漿を、さらなる分析のために液体窒素中で凍結した。
(脳の調製及び保存)
60分の用意した連続注入の後、N=5のラットを、プロテアーゼ阻害薬の注入終了5分前に、100gの体重当たり50IUのヘパリンでヘパリン処置した。ラットを、動脈内Ketamin(登録商標)注射で速やかに麻酔し、腹部血管から放血して死亡させた。身体上部に供給している大動脈を切り離してカニューレを挿入した。身体上部(脳を含む)を20mlの氷冷生理食塩水で灌流して脳内の遊離血管をフラッシュ洗浄した。頭蓋から脳を取り出し、氷冷生理食塩水で簡単にすすぎ、濾紙上に置いた。
調製:脳をその半球に分割し、半球の重量を測定し、さらなる分析のために液体窒素中で凍結した。
(血漿及び脳組織中の濃度推算)
血漿サンプル及び脳組織に関して、前述のLC-MS法を使用して化合物の濃度を測定した。
(結果)
測定したDP IV阻害薬の血漿中及び脳中濃度から計算されたlogBB値を表10に示す。
Figure 2009533393
試験した例は、血液-脳-関門を極めて十分に通過し、かくして、CNS疾患の治療で使用するのに極めて適している。
本発明の化合物及び組合せは、従来技術に属する他の化合物に比べて、例えば、より強力、より選択的であり、副作用がより少なく、より良好な製剤及び安定性を有し、より良好な薬物動態特性を有し、生物学的により利用可能であり、血液脳関門を通過することが可能であり、動物の脳中でより効果的であり、他の薬物との組合せにおいてより適合性があるか又は効果的であり、或いは容易に合成されるという利点を有することができる。
明細書及び添付する特許請求の範囲の全てを通して、文脈が別途要求しない限り、用語「含む(comprise)」並びに「含む(comprises)」及び「含んでいる(comprising)」などの変形体は、述べられた整数、ステップ、整数の群又はステップの群を包含するだけではなく、任意のその他の整数、ステップ、整数の群又はステップの群を除外しないことを意味すると解される。
本発明の明細書中で言及された全ての特許及び特許出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる。
本発明は、前に列挙された群の好ましい及びより好ましい群及び実施態様の全ての組合せを包含する。
省略形
5-HT1A ヒトセロトニン受容体
Boc t-ブチルオキシカルボニル
CDZ クロルジアゼポキシド
CNS 中枢神経系
CoA 補酵素A
CRH 副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン
Da ダルトン
DMSO ジメチルスルホキシド
Ex. 例
GABA γ-アミノ酪酸
GAD 全般性不安障害
GM-CSF 抗-顆粒球-マクロファージコロニー刺激因子
HEPES 4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-エタンスルホン酸
HMG-CoA DL-3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素A
IFG 空腹時血糖異常
IGM 糖代謝異常
IGT 耐糖能異常
LDH L-乳酸デヒドロゲナーゼ
MAO モノアミンオキシダーゼ阻害薬
NIDDM インスリン非依存型糖尿病
NPY 神経ペプチドY
NRI's ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
OCD 強迫性障害
PD パニック障害
PIMT タンパク質-L-イソアスパルチルメチルトランスフェラーゼ
PPARδ ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体デルタ
PPARα ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体アルファ
PPARγ ペルオキシソーム増殖因子-活性化受容体ガンマ
PTSD 外傷後ストレス障害
RT 保持時間
SAD 社会不安障害
SNRI's セロトニン-ノルエピネフリン再取り込み阻害薬
SSRI's 選択的セロトニン再取り込み阻害薬
四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、総移動距離(上部パネル)、並びに試験の最初の5分間及び最後の5分間中の移動距離(下部パネル)を示す図である。平均値±SEM。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、中央部で費やされた時間(上部パネル)、及び利用可能区域の使用(下部パネル)を示す図である。平均値±SEM。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、攻撃行為で費やされた時間(上部パネル)、及び防御行為で費やされた時間(下部パネル)を示す図である。平均値±SEM。
四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、非反発的社会行為で費やされた時間(上部パネル)、及び遭遇仲間までの回数平均距離(下部パネル)を示す図である。平均値±SEM、ビヒクルに対する単一比較:*p＜0.05、**p＜0.01。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、遭遇仲間までの空間距離の分布を示す図である。平均値±SEM、ビヒクルに対する単一比較:*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、空間距離の動態(交差距離の経過)を示す図である。平均値±SEM。
四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物の行動同調性を示す図である。同調性は、4種のパターン、非社会的活動、友好的接触、攻撃、防御によって試験した。平均値±SEM。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物の行動同調性を示す図である。同調性は、社会的行動に関する3種のパターン、友好的接触、攻撃、防御により試験した。平均値±SEM。 四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物の行動同調性を示す図である。同調性は友好的接触により試験した。平均値±SEM。
四つ組遭遇試験:ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物の行動同調性を示す図である。同調性は攻撃により試験した。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、体重及び食餌摂取量の推移を示す図である。概日測定日を四角で示し、強制遊泳の時点を矢印で示す。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、飲水摂取量及び例130bの投与量の推移を示す図である。概日測定日を四角で示し、強制遊泳の時点を矢印で示す。平均値±SEM。
ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中の総移動距離を示す図である。平均値±SEM。暗期を四角で示す。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中の急速歩行運動を示す図である。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中の緩慢歩行運動を示す図である。平均値±SEM。
ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中の小さな動きを示す図である。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中での利用可能空間の使用を示す図である。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、暗期の最初の時間(2日目の概日測定)中の歩行運動常同性を示す図である。平均値±SEM。
ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中に立ち上がりで費やされる時間の割合を示す図である。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中に食餌場での立ち上がりで費やされる時間の割合を示す図である。平均値±SEM。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中に飲水場での立ち上がりで費やされる時間の割合を示す図である。平均値±SEM。
ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中での飲水発作の累積数を示す図である。平均値±SEM。暗期を四角で示す。 ビヒクルで及び異なる投与量の例130bで処置された動物に関する、2日目の概日測定中での摂食発作の累積数を示す図である。平均値±SEM。暗期を四角で示す。 雄性ウィスターラット(n=4〜6)への経口投与後のDP IV阻害薬の血漿中平均濃度(μg/ml)を示す図である(平均±標準偏差)。 雄性ウィスターラット(n=4〜6)への動脈内投与後のDP IV阻害薬の血漿中平均濃度(μg/ml)を示す図である(平均±標準偏差)。

Claims (75)

  1. その全ての互変異性体及び立体異性体を含む式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物
    Figure 2009533393
     [式中、
    R1は、C1〜12アルキル、-C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C1〜12アルキルアミノ、アリール、-アリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C2〜6アルケニルアリール、-C2〜6アルキニルアリール、ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキルOヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C2〜6アルケニルヘテロアリール、-C2〜6アルキニルヘテロアリール、-C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、-C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、-C3〜12複素環、-C1〜6アルキルC3〜12複素環、-C2〜6アルケニルC3〜12複素環及び-C2〜6アルキニルC3〜12複素環からなるリストから選択される基を表し、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれも1つ以上のハロゲン及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、且つその炭素環及び複素環のいずれも1つ以上のメチル基で置換されていてもよく、
    R2は、R12でN置換されていてもよい-C1〜6アルキルNR10R11及び-C3〜6シクロアルキルイミンからなるリストから選択される基を表し、且つR9、R10、R11及びR12は、独立に水素又は低級アルキルを表し、
    R3は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    R4は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    R5は、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    ここで、前記炭素環及び複素環基のいずれも、
    (i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、
    (ii)C1〜6ハロアルキル、
    (iii)ハロゲン、
    (iv)オキソ、
    (v)-S-C1〜6アルキル(例えば、メチルチオ)、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (vi)シアノ、
    (vii)ニトロ、
    (viii)アミノ、
    (ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキルを表すことができる)、
    (xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
    (xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
    (xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (xv)-S(O)2-アミノ、
    (xvi)-C(O)-アミノ、
    (xvii)C1〜6アルカノイル、及び
    (xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル
    からなるリストから選択される1つ以上の基で置換されていてもよく、且つ
    ここで、前記アリール及びヘテロアリール基のいずれも、
    (i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、
    (ii)C1〜6ハロアルキル、
    (iii)ハロゲン、
    (iv)オキソ、
    (v)-S-C1〜6アルキル(例えば、メチルチオ)、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (vi)シアノ、
    (vii)ニトロ、
    (viii)アミノ、
    (ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキルを表すことができる)、
    (xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
    (xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
    (xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (xv)-S(O)2-アミノ、
    (xvi)-C(O)-アミノ、
    (xvii)C1〜6アルカノイル、
    (xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル、
    (xix)-C2〜6アルケニルオキシ-、
    (xx)C2〜6アルキニルオキシ-、
    (xxi)C1〜6アルコキシC1〜6アルキル-、
    (xxii)-C(O)N(C1〜6アルキル)2、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1〜6アルキル)、並びに
    (xxiii)C3〜12シクロアルキル
    からなるリストから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい]。
  2. R1が、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル(ここで、二重結合はC-1位に存在しない)、C2〜12アルキニル(ここで、三重結合はC-1位に存在しない)、C3〜12炭素環(1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)、C1〜6-アルキル-C3〜12炭素環(その炭素環は1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)、C1〜6ハロアルキル、-C1〜6アルキル-アリール、-C1〜6アルキル-C3〜12複素環(その複素環は1つ以上のメチル基で置換されていてもよい)又は-C1〜6アルキル-ヘテロアリールを表し、
    R2が、-C1〜4アルキル-NH2、アゼチジン-2-イル、アゼチジン-3-イル、ピロリジン-2-イル又はピロリジン-3-イルを表し、
    R3が、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    R4が、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    R5が、H、ハロゲン、C1〜4アルキル、C1〜4ハロアルキル、C1〜4アルコキシ又はC1〜4ハロアルコキシを表し、
    ここで、前述のアリール及びヘテロアリール基のいずれも、C1〜12アルキル、C2〜12アルケニル、C2〜12アルキニル、C1〜6ハロアルキル、-チオC1〜6アルキル、-SO2C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜12シクロアルキル、-SO2C3〜12シクロアルキル、C2〜6アルケニルオキシ-、C2〜6アルキニルオキシ-、-C(O)-C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル-、ニトロ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、オキソ、-C(O)OH、-C(O)OC1〜6アルキル、-NH2、-NHC1〜6アルキル、-N(C1〜6アルキル)2、-C(O)N(C1〜6アルキル)2、-C(O)NH2及び-C(O)NH(C1〜6アルキル)から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよい、
    その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、請求項1記載の式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物。
  3. R1が、-C1〜6アルキル-アリール(そのアリールは、置換されていてもよい)を表す、請求項1又は2記載の化合物。
  4. R1が、-CH2-アリール(そのアリールは置換されていてもよい)を表す、請求項3記載の化合物。
  5. R1が、-C1〜6アルキル-ヘテロアリール(そのヘテロアリールは置換されていてもよい)を表す、請求項1又は2記載の化合物。
  6. R1が、-CH2-ヘテロアリール(そのヘテロアリールは置換されていてもよい)を表す、請求項5記載の化合物。
  7. R1が、-C1〜6アルキルを表す、請求項1又は2記載の化合物。
  8. R2が、-アゼチジン-3-イルを表す、請求項1〜7記載の化合物。
  9. R2が、-C1〜4アルキル-NH2を表す、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
  10. R2が、-メチル-アミノを表す、請求項9記載の化合物。
  11. R3が、Fを表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R3が、Clを表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  13. R3が、メチルを表す、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
  14. R4が、Clを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  15. R4が、Fを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  16. R4が、メチルを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  17. R4が、メトキシを表す、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  18. R5が、Hを表す、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
  19. R1が、C1〜12アルキル、-C1〜6アルキルOC1〜6アルキル、-C2〜12アルケニル、-C2〜12アルキニル、-C1〜12アルキルアミノ、アリール、-アリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール、-C1〜6アルキルアリール-アリール、-C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール、-C1〜6アルキル(アリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)、-C1〜6アルキルOアリール、-C1〜6アルキルNR9アリール、-C2〜6アルケニルアリール、-C2〜6アルキニルアリール、ヘテロアリール、-C1〜6アルキルヘテロアリール、-C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2、-C1〜6アルキルOヘテロアリール、-C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール、-C2〜6アルケニルヘテロアリール、-C2〜6アルキニルヘテロアリール、C3〜12炭素環、-C1〜6アルキルC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルOC3〜12炭素環、-C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環、-C2〜6アルケニルC3〜12炭素環、-C2〜6アルキニルC3〜12炭素環、-C3〜12複素環、-C1〜6アルキルC3〜12複素環、-C2〜6アルケニルC3〜12複素環及び-C2〜6アルキニルC3〜12複素環からなるリストから選択される基を表し、そのアルキル、アルケニル又はアルキニル基のいずれも、1つ以上のハロゲン及び/又はヒドロキシル基で置換されていてもよく、
    R2が、R12でN置換されていてもよいC1〜6アルキルNR10R11及びC3〜6シクロアルキルイミンからなるリストから選択される基を表し、且つR9、R10、R11及びR12が、独立に、水素又はC1〜4アルキルを表し、
    R3が、Clを表し、
    R4が、Clを表し、
    R5が、Hを表し、
    ここで、前述のアリール、ヘテロアリール、炭素環及び複素環基のいずれも、
    (i)C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル、
    (ii)C1〜6ハロアルキル、
    (iii)ハロゲン、
    (iv)オキソ、
    (v)-S-C1〜6アルキル、-S(O)-C1〜6アルキル及び-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (vi)シアノ、
    (vii)ニトロ、
    (viii)アミノ、
    (ix)-OR13(ここで、R13は、水素、C1〜6アルキル、C1〜6アルケニル、C1〜6アルキニル又はC1〜6ハロアルキルを表すことができる)、
    (xii)-C(O)OR13(ここで、R13は上記で定義した通りである)、
    (xiii)-S(O)2-C3〜12シクロアルキル、
    (xiv)-S(O)2-C1〜6アルキル、
    (xv)-S(O)2-アミノ、
    (xvi)-C(O)-アミノ、
    (xvii)C1〜6アルカノイル、及び
    (xviii)C1〜6アルコキシC1〜6アルカノイル
    からなるリストから選択される1つ以上の基で置換されていてもよい、
    その全ての互変異性体及び立体異性体を含む、請求項1記載の化合物、或いはその医薬として許容し得る塩、多形体又は溶媒和物。
  20. R2が、C1〜6アルキルNR10R11を表す、請求項1又は19記載の化合物。
  21. R2が、メチルアミンを表す、請求項20記載の化合物。
  22. R2が、1-エチルアミンを表す、請求項20記載の化合物。
  23. R2が、2-エチルアミンを表す、請求項20記載の化合物。
  24. R2が、3-プロピルアミンを表す、請求項20記載の化合物。
  25. R2が、R12でN置換されていてもよいC3〜6シクロアルキルイミンを表す、請求項1又は19記載の化合物。
  26. R2が、3-アゼチジンを表す、請求項25記載の化合物。
  27. R1が、置換されていてもよいC1〜12アルキルを表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  28. R1が、置換されていてもよいC2〜12アルケニルを表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  29. R1が、置換されていてもよいC2〜12アルキニルを表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  30. R1が、置換されていてもよいアリールを表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  31. R1が、置換されていてもよいヘテロアリールを表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  32. R1が、C1〜6アルキルOC1〜6アルキル(そのアルキル基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  33. R1が、C1〜12アルキルアミノ(そのアルキル基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  34. R1が、-アリール-アリール(そのアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  35. R1が、C1〜6アルキルアリール(そのアルキル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  36. R1が、-C1〜6アルキルアリールアリール(そのアルキル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  37. R1が、C1〜6アルキル(アリール)2(そのアルキル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  38. R1が、C1〜6アルキル(ヘテロアリール)2(そのアルキル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  39. R1が、C2〜6アルケニルアリール(そのアルケニル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  40. R1が、C2〜6アルキニルアリール(そのアルキニル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  41. R1が、C1〜6アルキルアリール-ヘテロアリール(そのアルキル、アリール及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  42. R1が、C1〜6アルキルヘテロアリール-アリール(そのアルキル、アリール及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  43. R1が、C1〜6アルキルヘテロアリール-ヘテロアリール(そのアルキル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  44. R1が、C1〜6アルキル(ヘテロアリール)(アリール)(そのアルキル、アリール及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  45. R1が、C1〜6アルキルヘテロアリール(そのアルキル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  46. R1が、C2〜6アルケニルヘテロアリール(そのアルケニル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  47. R1が、C2〜6アルキニルヘテロアリール(そのアルキニル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  48. R1が、C3〜12炭素環(その炭素環は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  49. R1が、C3〜12複素環(その複素環は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  50. R1が、C1〜6アルキルC3〜12炭素環(そのアルキル及び炭素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  51. R1が、C2〜6アルケニルC3〜12炭素環(そのアルケニル及び炭素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  52. R1が、C2〜6アルキニルC3〜12炭素環(そのアルキニル及び炭素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  53. R1が、C1〜6アルキルNR9アリール(そのアルキル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  54. R1が、C1〜6アルキルNR9ヘテロアリール(そのアルキル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  55. R1が、C1〜6アルキルOC3〜12炭素環(そのアルキル及び炭素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  56. R1が、C1〜6アルキルNR9C3〜12炭素環(そのアルキル及び炭素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  57. R1が、C1〜6アルキルOアリール(そのアルキル及びアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  58. R1が、C1〜6アルキルOヘテロアリール(そのアルキル及びヘテロアリール基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  59. R1が、C16アルキルC3〜12複素環(そのアルキル及び複素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  60. R1が、C2〜6アルケニルC3〜12複素環(そのアルケニル基及び複素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  61. R1が、C2〜6アルキニルC3〜12複素環(そのアルキニル及び複素環基は置換されていてもよい)を表す、請求項1又は20〜26のいずれか一項記載の化合物。
  62. 例1a〜89aのいずれか1つで定義された化合物、或いはそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
  63. 例34a、36a、38a、39a、41a、42a、46a、47a、49a、50a、55a又は62aで定義された化合物、或いはそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
  64. 例37a、45a、51a、52a、54a、56a、58a、60a、61a又は63aで定義された化合物、或いはそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
  65. 例1b〜131bのいずれか1つで定義された化合物、或いはそれらのいずれか1つの医薬として許容し得る塩又は溶媒和物。
  66. 医薬として使用するための請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物。
  67. 1種以上の治療上許容し得る希釈剤又は担体と任意に組み合わせた、請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物を含有する医薬組成物。
  68. 不安、鬱病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、癲癇、栄養障害、痙攣、慢性疼痛、癌、皮膚病、免疫及び自己免疫障害、多発性硬化症及び炎症状態、関節炎、同種移植片拒絶、神経変性障害、認知障害などの神経障害並びに心身性、精神神経性及び抑鬱性疾病からなる群から選択される疾患を治療するのに使用するための、及び/又は記憶及び学習能力を改善するための、請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物。
  69. 不安、鬱病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、癲癇、栄養障害、痙攣、慢性疼痛、癌、皮膚病、免疫及び自己免疫障害、多発性硬化症及び炎症状態、関節炎、同種移植片拒絶、神経変性障害、認知障害などの神経障害並びに心身性、精神神経性及び抑鬱性疾病からなる群から選択される疾患を治療又は予防するための、及び/又は記憶及び学習能力を改善するための方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物、又は請求項67記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  70. 代謝障害、及び前糖尿病状態に特有な状態からなる群から選択される疾患を治療又は予防するための方法であって、それを必要とする対象に治療上有効な量の請求項1〜65のいずれか一項記載の化合物、又は請求項67記載の医薬組成物を投与することを含む、前記方法。
  71. 不安、鬱病及び統合失調症から選択される疾患を治療するための、請求項69記載の方法。
  72. 不安、鬱病、睡眠障害、慢性疲労、統合失調症、癲癇、栄養障害、痙攣、慢性疼痛、癌、皮膚病、免疫及び自己免疫障害、多発性硬化症及び炎症状態、関節炎、同種移植片拒絶、神経変性障害、認知障害などの神経障害並びに心身性、精神神経性及び抑鬱性疾病からなる群から選択される疾患を治療又は予防するための、及び/又は記憶及び学習能力を改善するための医薬の製造における、請求項1〜65のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
  73. 代謝障害、及び前糖尿病状態に特有な状態を治療又は予防するための医薬の製造における、請求項1〜65のいずれか一項記載の式(I)の化合物の使用。
  74. 不安、鬱病及び統合失調症から選択される疾患を治療するための、請求項71記載の使用。
  75. R1、R2、R3、R4及びR5が請求項1〜65のいずれか一項で定義される通りである請求項1〜65のいずれか一項記載の式(I)の化合物、又はその保護誘導体の製造方法であって、式(II)
    Figure 2009533393
     (式中、Lは、アニオンを安定化する脱離基を表す)の化合物又はその保護変形体を式(III)
    Figure 2009533393
     の化合物又はその保護誘導体と反応させることを含む、前記方法。
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