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MX2008013130A - Inhibidores de enzima. - Google Patents

Inhibidores de enzima.

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Publication number
MX2008013130A
MX2008013130A MX2008013130A MX2008013130A MX2008013130A MX 2008013130 A MX2008013130 A MX 2008013130A MX 2008013130 A MX2008013130 A MX 2008013130A MX 2008013130 A MX2008013130 A MX 2008013130A MX 2008013130 A MX2008013130 A MX 2008013130A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
optionally substituted
6alkyl
aryl
groups
Prior art date
Application number
MX2008013130A
Other languages
English (en)
Inventor
Michael Almstetter
Michael Thormann
Andreas Treml
Original Assignee
Probiodrug Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Probiodrug Ag filed Critical Probiodrug Ag
Publication of MX2008013130A publication Critical patent/MX2008013130A/es

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de la formula (I), en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen a través de la descripción y las reivindicaciones. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles para el tratamiento de enfermedades neurológicas y enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, ansiedad, depresión, enfermedad de Alzheimer, etc.

Description

INHIBIDORES DE ENZIMA Campo de la Invención La presente invención se refiere al área de inhibición de peptidasa de dipeptidilo IV (DP IV) y, particularmente, se refiere a inhibidores DP IV específicos novedosos, los cuales tienen la capacidad de cruzar la barrera de sangre-cerebro en mamíferos, a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos y al uso de los compuestos para inhibir en forma específica DP IV con actividad baja o con ninguna actividad contra enzimas relacionadas (por ejemplo, enzimas tipo DP IV). Antecedentes de la Invención DP IV es una proteasa de serina, la cual disocia los dipéptidos N-terminal de una cadena de péptido que contiene, preferentemente, un residuo de prolina en la posición penúltima. Aunque el papel biológico de DP IV en sistemas de mamífero no ha sido completamente establecido, se considera que juega un papel importante en el metabolismo de neuropéptidos, activación de célula-T, adhesión de células cancerígenas al endotelio y la entrada del VIH en las células linfoides. De igual manera, se ha descubierto que DP IV es responsable de desactivar el péptido-1 tipo glucagón (GLP-1), y el péptido insulonitrópico dependiente de glucosa también conocido como péptido gástrico-inhibidor (GIP). Ya que GLP-1 es un estimulador importante de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos en el desecho de glucosa, en la Publicación WO 97/40832 y en la Patente Norteamericana No. 6,303,661, la inhibición de la actividad de la enzima DP IV y tipo DP IV mostró representar un método atractivo, por ejemplo, para tratar diabetes tipo 2 (también conocida como diabetes melitus dependiente de no insulina o NIDDM). Se sabe que los inhibidores DP IV pueden ser útiles para el tratamiento de tolerancia a glucosa dañada y diabetes melitus (WO 99/61431; Pederson RA y asociados, Diabetes 1998 47(8): 1253-1258 y Pauly RP y asociados, Metabolism 1999 48(3):385-389). La Publicación WO 99/61431 describe inhibidores DP IV que comprenden un residuo de aminoácido y un grupo de tiazolidina o pirrolidina, especialmente tiazolidina de L-treo-isoleucilo, tiazolidina de L-alo-isoleucilo, pirrolidina de L-teo-isoleucilo, tiazolidina de L-alo-isoleucilo, pirrolidina de L-alo-isoleucilo, y sales de los mismos. La Publicación WO 03/72556 describe inhibidores DP IV que comprenden un residuo de glutaminilo y un grupo de tiazolidina o pirrolidina, especialmente tiazolidina de glutaminilo y pirrolidina de glutaminilo, y sales de los mismos. Los ejemplos adicionales de inhibidores DP IV de bajo peso molecular son agentes tales como derivados de tetrahidroisoquinolin-3-carboxamida, 2-cianopiroles sustituidos- N y -pirrolidinas, N-(g lici lo sustitu¡do-N')-2-cianop¡rrolidinas, N-(glicilo sustituido)-tiazolidinas, N - ( g I i c i I o sustitu¡do)-4-cianotiazolidinas, inhibidores de boronilo y pirrolidinas fusionadas con ciclopropilo. Los inhibidores de DP IV se describen en las Publicaciones de Patente US 6,011,155; US 6,107,317; US 6,110,949; US 6,124,305; US 6,172,081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 198 34 591 , WO 97/40832, DE 196 16 486 C 2, WO 95/15309, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501 , WO 99/46272, WO 99/38501 , WO 01/68603, WO 01/40180, WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/55105, WO 02/02560, WO 01/34594, WO 02/38541 , WO 02/083128 WO 03/072556, WO 03/002593, WO 03/000250, WO 03/000180 WO 03/000181 , EP 1 258 476, WO 03/002553, WO 03/002531 WO 03/002530, WO 03/004496, WO 03/004498, WO 03/024942 WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057, WO 03/035067 WO 03/037327, WO 03/040174, WO 03/045977, WO 03/055881 WO 03/057144, WO 03/057666, WO 03/068748, WO 03/068757 WO 03/082817, WO 03/101449, WO 03/101958, WO 03/104229 WO 03/74500, WO 04/007446, WO 04/007468, WO 04/018467 WO 04/018468, WO 04/018469, WO 04/026822, WO 04/032836 WO 04/033455, WO 04/037169, WO 04/041795, WO 04/043940 WO 04/048352, WO 04/050022, WO 04/052850, WO 04/058266 WO 04/064778, WO 04/069162, WO 04/071454, WO 04/076433 WO 04/076434, WO 04/087053, WO 04/089362, WO 04/099185 WO 04/103276, WO 04/103993, WO 04/108730, WO 04/110436, WO 04/111041, WO 04/112701, WO 05/000846, WO 05/000848, WO 05/011581, WO 05/016911, WO 05/023762, WO 05/025554, WO 05/026148, WO 05/030751, WO 05/033106, WO 05/037828, WO 05/040095, WO 05/044195, WO 05/047297, WO 05/051950, WO 05/056003, WO 05/056013, WO 05/058849, WO 05/075426, WO 05/082348, WO 05/085246, WO 05/087235, WO 05/095339, WO 05/095343, WO 05/095381, WO 05/108382, WO 05/113510, WO 05/116014, WO 05/116029, WO 05/118555, WO 05/120494, WO 05/121089, WO 05/121131 , WO 05/123685, cuyas enseñanzas con respecto a los inhibidores, subproducción y uso están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Existe relativamente poca información en la literatura en cuanto al uso de inhibidores- DP IV para el tratamiento de enfermedades neurológicas. Las Publicaciones WO 02/34242 y WO 02/34242 describen el uso medico de inhibidores-DP IV para el mantenimiento o potenciación de efectos neurológicos o neuropsicológicos endógenos de sistemas de neuropéptido Y del cerebro (NPY) a través de una potenciación de los efectos transmitidos por el receptor NPY Y1 dentro del sistema nervioso central (CNS). La Publicación WO 01/34594 describe inhibidores-DP IV que comprenden un mimético de prolina, y un método para tratar un paciente que tiene un trastorno seleccionado del grupo que consiste en ataques, tumores, isquemia, enfermedad de Parkinson, pérdida de memoria, perdida de oído, perdida de visión, migrañas, lesión cerebral, lesión de columna vertebral, enfermedad de Alzheimer, lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, neuropatía diabética y anormalidades en la próstata. La Publicación WO 05/079795 se refiere al uso de un inhibidor DP IV para la prevención, retraso del progreso o el tratamiento de trastornos deurodegenerativos, trastornos cognitivos y para mejorar la memoria (tanto a corto como a largo plazo), y capacidad de aprendizaje. La Publicación de Xu J y asociados, Bioorg Med Chem Lett 2006, Marzo 1 ; 16(5): 1346-9 describe amidas derivadas de beta-metilfenilalanina anti-sustituidas como inhibidores-DP IV potentes con selectividad con respecto a tanto DPP8 como DPP9. Estos compuestos son optimizados para el tratamiento de trastornos metabólicos y por lo tanto preferentemente no tienen la capacidad de cruzar la barrera de sangre-cerebro. La Publicación de Lankas GR y asociados, Diabetes 2005 54(10):2988-2994, ha probado inhibidores selectivos de DP IV, DPP8/9 y QPP en estudios de toxicidad de rata de 2 semanas y en estudios de capacidad de tolerancia aguda en perros. En ratas, el inhibidor DPP8/9 produjo alopecia, trombocitopenia, reticulocitopenia, bazo agrandado, cambio histopatológico en órganos múltiples y mortalidad. En perros, el inhibidor DPP8/9 produjo toxicidad gastrointestinal. El inhibidor QPP produjo únicamente reticulocitopenia en ratas, y no se observaron toxicidades en otras especies con respecto al inhibidor DP IV selectivo. El inhibidor DPP8/9 también mostró atenuar la activación de célula-T en huamnos en modelos in vitro; un inhibidor DP IV selectivo estuvo inactivo en estos ensayos. Además, se descubrió que los inhibidores DP IV los cuales se reportaron previamente como activos en modelos de función inmune son inhibidores más potentes de DPP8/9. Estos resultados sugieren que la evaluación de la selectividad de los candidatos clínicos potenciales puede ser importante para un perfil de seguridad óptimo para esta clase de agentes. Definiciones: Las siguientes definiciones se refieren a la descripción completa, y especialmente a las reivindicaciones. Tal como se describe en las reivindicaciones, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca el uso tanto humano como veterinario: por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en medicina y cuidados para la salud de humanos. Estereoisómeros: Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención. Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quirálico, pueden existir de manera correspondiente como enantiómeros. Aunque los compuestos poseen dos o más centros quirálicos, pueden existir en forma adicional como diastereómeros. Si la formación de una configuración E o respectivamente, una configuración Z de un enlace doble en un "grupo alquenilo" es posible, tanto la configuración E como la Z están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Quedará entendido que ambos isómeros aislados individuales (tal como al menos el 75% puro, en particular al menos el 90% puro y especialmente al menos el 95% puro, por ejemplo al menos el 99% puro) y mezclas de isómeros mixtures (por ejemplo una mezcla de todos los posibles isómeros, o los dos enantiómeros de un diastereómero), están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Preparación y aislamiento de estereoisómeros: Cuando los procesos para la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención dan surgimiento a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados mediante técnicas convencionales tales como cromatografía de preparación. Los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Por ejemplo, los compuestos pueden ser resueltos en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ( + )-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Los compuestos también pueden ser resueltos mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido der separación cromatográfica y eliminación de auxiliares quirálicos. Como alternativa, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna HPLC quirálica. Sales farmacéuticamente aceptables: En virtud de la relación cercana entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales, siempre que un compuesto sea referido dentro de este contexto, también se proyecta una sal correspondiente, siempre que sea posible o adecuado de acuerdo con las circunstancias. La sal farmacéuticamente aceptable generalmente toma una forma en la cual una o más porciones básicas son protonadas con un ácido orgánico o inorgánico. Los ácidos orgánicos o inorgánicos representativos incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, perclorhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glucólico, láctico, succínico, maleico, fumárico, malico, tartárico, cítrico, benzoico, mandélico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico, bencenosulfónico, oxálico, pamoico, 2-naftalenosulfónico, p-toulenesulfónico, ciclohexanesulfamico, salicílico, sacarínico o trifluoroacético.
Todas las formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención están proyectadas para estar abarcadas en el alcance de la misma. Las forma de sal no farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención, pueden utilizarse en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables. Solvatos: v Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (por ejemplo, hidratos) o solventes orgánicos comunes los cuales están comprendidos como un aspecto de la presente invención. Los solventes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo hidratos) son de interés particular. Formas de cristal de polimorfo: Además, los compuestos de la presente invención (incluyendo sus sales y solvatos) pueden existir como sólidos cristalinos o todas las formas polimórficas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Profármacos: La presente invención incluye además dentro de su alcance profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que ya se pueden convertir in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Por lo tanto, con respecto a profármacos, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar", debe comprender el tratamiento de varios trastornos descritos con versiones de profármacos de uno o más compuestos reivindicados de la presente invención, aunque los cuales se convierten a uno o más de los compuestos de la presente invención in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados, se describen, por ejemplo, en la Publicación de "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 y en las solicitudes de patente DE 198 28 1 13, DE 198 28 1 14, WO 99/67228 y WO 99/67279 las cuales están incorporadas totalmente a la presente invención como referencia. Inhibidor-DP IV El término "inhibidor-DP IV" o "inhibidor de peptidasa de dipeptidilo IV" es generalmente conocido para un experto en la técnica, y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de DP IV. Actividad-DP IV La "actividad-DP IV" se define como la actividad catalítica de la peptidasa de dipeptidilo IV (DP IV). Estas enzimas son proteasas de serina de disociación de post-prolina (hasta un menor grado que post-alanina, post-serina o post-glicina) que se encuentran en varios tejidos del cuerpo de un mamífero, incluyendo rincón, hígado e intestino, en donde elimina los dipéptidos del N-termino de los péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando la prolina o aianina forma los residuos que son adyacentes al aminoácido N-terminal en su secuencia . Enzimas tipo DP IV Entre el raro grupo de proteasas específicas-prolina, DP IV se consideró originalmente como la única enzima enlazada por membrana específica de prolina como el penúltimo residuo en el amino-termino de la cadena de polipéptido. Sin embargo, otras moléculas, incluso estructuralmente no homogéneas con DP IV pero que contienen actividad de enzima correspondiente, han sido identificadas recientemente. Las enzimas tipo DP IV, las cuales ya han sido identificadas, son por ejemplo proteína a de activación de fluoroblasto, peptidasa de dipeptidilo IV ß, proteína tipo aminopeptidasa de dipeptidilo, dipeptidasa ácida enlazada-a-N-acetilada, dipeptidasa de prolina de célula inactiva, peptidasa de dipeptidilo II, proteína relacionada con peptidasa de atractina y dipeptidilo IV (DPP 8), y se describen en el artículo de revisión de Sedo & Malik (Sedo & Malik, moléculas tipo peptidasa de dipeptidilo IV; proteínas homólogas y actividades homólogas? Biochimica et Biophysica Acta 2001 36506: 1 -10). Las enzimas tipo DPIV adicionales se describen en las Publicaciones WO 01/19866, WO 02/04610, WO 02/34900 y WO02/31 134. WO 01/19866 describe aminopeptidasa de dipeptidilo humana novedosa (DPP8) con similitudes estructurales y funcionales con DPIV y proteína de activación de fibroblasto (FAP). WO 02/04610 proporciona reactivos, los cuales regulan la enzima tipo peptidasa de dipeptidilo IV humana y los reactivos que enlazan al producto de gen de enzima tipo peptidasa de dipeptidilo IV humana. Estos reactivos pueden jugar un papel importante en la prevención, disminución, o corrección de disfunciones o enfermedades que incluyen, pero no se limitan a, tumores y trastornos del sistema nervioso periférico y central que incluyen trastornos de dolor y neurodegenerativos. La enzima tipo peptidasa de dipeptidilo IV de WO 02/04610 es bien conocida en la técnica. En la base de datos del Gene Bank, esta enzima es registrada como KIAA1492 (registró en Febrero del 2001, presentada el 4 de abril del 2000, AB040925). La Publicación WO 02/34900 describe una peptidasa de dipeptidilo 9 (DPP9) con homología significativa con la secuencias de aminoácido de DP IV y DPP8. WO 02/31134 describe tres enzimas tipo DP IV, DPRP1, DPRP2 y DPRP3. El análisis de secuencia, reveló, que DPRP1 es idéntica a DPP8, tal como se describe en WO 01/19866, ya que DPRP2 es idéntica a DPP9 y ya que DPRP3 es idéntica a KIAA1492 tal como se describe en WO 02/04610. Sujeto El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal, tal como un mamífero, en particular un humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimento. Cantidad terapéuticamente efectiva El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención, significa la cantidad de un compuesto de la presente invención o agente farmacéutico que es suficiente para generar una respuesta biológica o medicinal en el sistema de tejido, animal o humano, que es observado por un investigador, veterinario médico u otro especialista, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastornos que está siendo tratado. Composición Tal como se utiliza en la presente invención, el término "composición" está proyectado para comprender un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de las combinaciones de los compuestos reivindicados. Co-Administración, Combinación La "co-administración" o "combinación" incluye la administración de una formulación, la cual incluye al menos un inhibidor-DP IV de la presente invención y al menos un agente de fármaco adicional (por ejemplo tal como se describe en la sección de "Combinaciones farmacéuticas") o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente. El inhibidor-DP IV o el otro agente de fármaco puede administrarse en forma concomitante o en secuencias, según sea requerido por el régimen de tratamiento adecuado, a través de las mismas rutas de administración o diferentes. Prevención El término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes sanos para evitar el desencadenamiento de las condiciones aquí mencionadas. Además, el término "prevención" significa la administración profiláctica de la combinación a pacientes que están en una etapa previa de las condiciones, que serán tratadas. Retraso El término "retraso del progreso" utilizado en la presente invención, significa la administración de la combinación, tal como una preparación combinada o composición farmacéutica, a pacientes que están en una etapa previa de la condición que será tratada, en donde los pacientes se les diagnostica una forma previa de la condición correspondiente. Tratamiento Por el término "tratamiento" se entiende la administración y cuidado de un paciente con el propósito de combatir la enfermedad, condición o trastorno. Auque las causas pueden diferir, los pacientes con trastornos neurodegenerativos probablemente mostrarán atrofia de localizada a generalizada de células cerebrales que conducen a condiciones comprometidas tanto en las funciones mentales como físicas. Demencia El término "demencia" tal como se utiliza en la presente invención incluye demencia tipo Alzheimer, demencia tipo Parkinson, demencia tipo Huntington, demencia tipo Pick, demencia tipo Creutzfeldt-Jakob, demencia senil, demencia presenil, demencia relacionada ideopática, demencia relacionada con trauma, demencia relacionada con ataque, demencia relacionada con sangrado craneal, demencia vascular e incluye formas agudas, crónicas, o recurrentes. Definiciones Químicas A lo largo de la descripción y reivindicaciones, la expresión "alquilo", a menos que se especifique lo contrario, denota un grupo Ci.i2 alquilo, tal como un grupo C1-6 alquilo (por ejemplo un grupo C1-4 alquil). Los grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquilo adecuados incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo, n-propilo y isopropil), butilo (por ejemplo, n-butilo, fer-butilo y sec-butil), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, hexilo (por ejemplo, n-hexilo heptilo (por ejemplo, n-heptil) y octilo Otros grupos alquilo adecuados incluyen 1 -etil-propilo, 3-metil-butilo y 2,2-dimetil-propil), y 3,3-dimetil-butil), nonilo (por ejemplo, n-nonilo y 7-metil-octilo) y decilo (por ejemplo, n-decil), en particular metilo y etilo. Los grupos alquilo adecuados incluyen isobutilo. El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo o etilo. La expresión "ale", por ejemplo la expresión "alcoxi", debe interpretarse de acuerdo con la definición de "alquilo". Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi, heptiloxi y octiloxi. Otros ejemplos incluyen noniloxi y deciloxi. Los ejemplos adicionales incluyen n-propoxi, n-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi, n-heptoxi y n-octoxi). La expresión "ale", en la expresión " t i o a I q u i I o " , debe ser interpretada de acuerdo con la definición de "alquilo". Los grupos de tioalquilo incluyen metiltio. La expresión "alean", por ejemplo en la expresión "alcanoilo" debe interpretarse de acuerdo con la definición de "alquilo". El alcanoilo (por ejemplo, grupos acil) incluyen etanoilo (por ejemplo, acetil), propionilo y butirilo. La expresión "acilo", a menos que se limite en forma especifica, denota un residuo C^^acilo, tal como un residuo 8 acilo por ejemplo, un residuo Ci-6 acilo, y en particular un residuo C1-4 acilo. Los ejemplos de acilo incluyen grupos alcanoilo mencionados anteriormente. La expresión "ale" en las expresiones "haloalquilo" y "haloalcoxi" deben ser interpretadas de acuerdo con la definición de "alquilo". Por ejemplo, por el término "C^ ehaloalquilo" se entiende un grupo C1-6alquilo el cual es sustituido por al menos un haloátomo (por ejemplo fluoro, cloro o bromo). Ci-6 fluoroalquilo representa un grupo C1-6alquilo (tal como los descritos específicamente anteriormente) el cual es sustituido por al menos un átomo de flúor, incluyendo por ejemplo fluorometilo, difluorometilo y trifluorometilo (en particular trifluorometilo). Las expresiones C1-6haloalcox¡ y Ci. 6fluoroalcoxi pueden interpretarse de manera correspondiente. La expresión "álcenilo", a menos que se límite en forma específica, denota un grupo C2-i2alcenilo, tal como un grupo C2. 6alcenilo (por ejemplo un grupo C2 4alcenil), que contiene al menos un enlace doble en cualquier ubicación deseada y que no contiene cualesquiera enlaces triples. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen propenilo, butenilo. Otros ejemplos incluyen etenilo, pentenilo y hexenilo. Los grupos alquenilo de ejemplo incluyen dos enlaces dobles incluyendo pentadienilo, por ejemplo, (1E, 3E)-pentadienilo. La expresión "alquinilo", a menos que se limite en forma específica denota un grupo C2-i2alquinilo, tal como un grupo C2- 6alquinilo (por ejemplo un grupo C2 4alquinilo group), que contiene al menos un enlace triple en cualquier ubicación deseada. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen etinilo, propinilo y butinilo. Los ejemplos adicionales incluyen etinilo, pentinilo y hexinilo. Generalmente, el término "grupo alquinilo" comprende también compuestos que tienen enlaces dobles así como enlaces triples, por ejemplo, "grupos alqueninilo", por ejemplo que tienen un enlace doble y adicionalmente un enlace triple. Un ejemplo de esto, se puede proporcionar el grupo 4,7-dimetil-oct-6-en-2-in-1 -ilo (por ejemplo, -CH2-C=C-CH(CH3)-CH2-CH = C(CH3)2). La expresión "amino" significa un grupo amina primario, secundario o terciario. El amino en forma adecuada está representado por la fórmula -NRaRb en donde Ra y Rb se seleccionan de hidrógeno o alquilo (por ejemplo, C1-4alquil)o Ra y Rb se pueden unir para formar un anillo de 4 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un átomo N o O adicional. Los ejemplos de amino incluyen NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, NMeEt, azetidina, pirrolidina, piperidina, morfolina, piperazina y N-metilpiperazina. La expresión "amina", a menos que se califique como "amina secundaria" o "amina terciaria", significa means NH2. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. La expresión "carbociclo", a menos que se limite en forma específica, denota cualquier sistema de anillo en el cual todos los átomos de anillo son carbono, y los cuales normalmente contienen entre tres y doce átomos de carbono de anillo, en forma adecuada entre tres y diez átomos de carbono y en forma más adecuada entre tres y ocho átomos de carbono. Los grupos carbociclo pueden ser saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Los ejemplos de grupo carbociclo incluyen sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico, en particular sistemas de anillo monocíclico y bicíclico. Otros grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo puenteado (por ejemplo, biciclo[2.2.1 jheptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carbociclo es un grupo cicloalquilo. Un ejemplo adicional de un grupo carbociclo es un grupo cicloalquenilo. Un ejemplo adicional de un grupo carbociclo es un grupo cicloalquinilo. El término "cicloalquilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C3-12cicloalquilo, tal como un grupo C3-iocicloalquilo (por ejemplo un grupo C3-8 cicloalquilo). Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Un número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de tres a seis. El término "cicloalquenilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C5-12cicloalcenilo, por ejemplo un grupo C5.i0cicloalcenilo, tal como un grupo C5-8cicloalcenilo (por ejemplo un grupo C6-8 cicloalcenilo o un grupo C5-6 cicloalcenilo). Un ejemplo específico es ciclohexenilo. Los ejemplos es'pecíficos adicionales incluyen ciclopropenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. Un número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de cinco a seis. Otros carbociclo de ejemplo incluyen sistemas de anillo puenteado (por ejemplo, biciclo[2.2.1 jheptanilo biciclo[2.2.1 jheptenilo y adamantano, los cuales se consideran como ejemplos de grupos cicloalcenilo y cicloalquilo respectivamente). Por el término "C3.6Cicloalquilimina" se entiende un grupo C3-6cicloalquilo en el cual uno de los átomos de carbono de anillo está reemplazado por un átomo de nitrógeno. Los grupos C3-6cicloalquilimina de ejemplo incluyen azetidina (también conocida como trimetilenimina, el cual puede ser 1-azetidina, 2-azetidina o 3-azetidina, en particular 3-azetidina), pirrolidina (incluyendo pirrolidin-1 -ilo, pirrolidin-2-ilo y p¡rrolidin-3-ilo)y piperidina (incluyendo piperidin-1 -ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3 - i I o y piperidin-4-il). La expresión "heterocíclico" o "heterociclo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo carbocíclico (por ejemplo un grupo cicloalquilo, por ejemplo, ciclopentilo o más particularmente ciclohexil), en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2, 3 ó 4, tal como 1, 2 ó 3, en particular 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo están reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S o O. Por el término "C3- 12heterociclo" se entiende un grupo C3-12carbociclilo el cual es al menos uno de los átomos de carbono de anillo que es reemplazado por un heteroátomo. Un grupo heterocíclico por consiguiente puede ser monocíclico o como alternativa puede ser bicíclico. Más normalmente puede ser monocíclico. Los grupos heterocíclicos de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen: anillos de tres miembros (por ejemplo aziridina de oxirano, tri-irano); anillos de cuatro miembros (por ejemplo, oxetano, azetidina, tietano); anillos de cinco miembros (por ejemplo, pirrolidina y tetrahidrofurano, aunque también pirrolina y tetrahidrotiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo, piperidina o tetrahidropirano). Los grupos heterocíclicos de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen anillos de cinco miembros (por ejemplo, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina, dioxolano, tiazolidina, oxazolidina); y anillos de seis miembros (por ejemplo, morfolina y piperazína, aunque también dioxano). Un ejemplo específico adicional de un grupo heterociclo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo, un grupo ciclohexenil) en donde uno o más (por ejemplo, 1, 2 ó 3, particularmente 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo, 3,4-dihidro-2H-piran-2-il-). Un ejemplo de un grupo heterocíclico puenteado es utropina. La expresión "arilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C6-12 arilo, en forma adecuada un grupo C6-io arito, en forma más adecuada un grupo Ce-ß arilo. Todos los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo, uno, dos o tres anillos) aunque también pueden comprender anillo parcial o totalmente insaturados. Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático, es fenilo. Los ejemplos de grupos aromáticos con dos anillos aromáticos incluyen naftilo. Los ejemplos de naftilo incluyen naft-1-il- y naft-2-il-. Los ejemplos de grupos arilo que contienen anillos parcial o completamente insaturados incluyen pentaleno, indeno y indano. Otros grupos arilo incluyen anillos tricíclico tales como antraceno. La expresión "heteroarilo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo de arilo, en donde uno o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, ó 4, tal como 1 , 2 ó 3) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O o además un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo, 1 , 2, 3, ó 4, tal como 1 , 2 ó 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen un heteroátomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo, pirróle, furan, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo, piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y píridin-4-il). Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen dos heteroátomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo, pirazole (por ejemplo, pirazol-3-il), oxazole, isooxazole, tiazole, isotiazole, imidazole, tal como imidazol-1 -No, imidazol-2-ilo imidazol-4-il); anillos de seis miembros (por ejemplo, piridazina, pirimidina, pirazina). Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen tres heteroátomos incluyenitriazole por ejemplo, 1 ,2,3-triazole y 1 ,2,4-triazole. Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen cuatro heteroátomos, incluyen tetrazole. Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen quinolina, benzotiofeno, indazole, Índole y purina. Los grupos heteroarilo bicíclico de ejemplo también incluyen isoquinolína, quinolízina, benzodioxolano, benzodioxano, benzodioxepina (por ejemplo, indol-6-il), indolina, benzimidazole Los ejemplos adicionales de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen (por ejemplo, 1 H-indol-6-il), benzimidazole, cromeno, benzodioxolano, benzodioxano (por ejemplo, 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-6-il)y benzodioxepino. Los grupos heteroarilo tricíclicos de ejemplo incluyen grupos carbazole y acridina. La expresión " - a I q u i I a r i I " , a menos que se limite en forma específica, denota un residuo de arilo el cual está conectado a través de una porción de alquileno tal como un porción Ci. 6alquileno por ejemplo, una porción Ci-4alquileno. Los ejemplos de -alquilarilo incluyen: -metilarilo y -etilarilo (por ejemplo, 1 -ariletil- ó 2- ariletil-); o f en i I al ci I- , los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos. Los ejemplos específicos de funciones alquilarilo incluyen: fenilmetil- (por ejemplo, bencil), feniletil- (por ejemplo, 2-fenilet-1 -ilo o 1 -fenil-et-1 -il), p-tolil-metil-, (p-tolil)-etil-, (m-tolil)-metil-, (m-tolil)-etil-, (o-tolil)-metil-, (o-tolil)-etil-, 2-(4-etil-fenil)-et-1-¡l-, (2,3-dimetil-fenil)-metil-, (2,4-dimetil-fenil)-metil-, (2,5-d¡met¡l-fen¡l)-metil-, (2,6-dimetil-fenil)-metil-, (3,4-dimetil-fenil)-metil-, (3, 5-d¡metil-fenil)-metil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-metil, (2 , 3-d i m eti l-f en i I )-eti I-, (2,4-dimetil-fen¡l)-etil-, (2,5-dimetil- f e n i I )-eti I- , (2 , 6-d i meti l-f en i I )-eti I-, (3,4-dimetil-fenil)-et¡l-, (3,5-dimetil-fenil)-etil-, (2,4,6-trimetil-fenil)-etil-, (2-etil-fenil)-metil-, (3-etil-fenil)-metil-, (4-etil-fenil)-metil-, (2-etil-fen¡l)-etil-, (3-et i l-f e n i I )-eti I- , (4-et i I -f e n i I )-eti I- , 2-fluoro-bencilo, (1 - metil-2-fluoro-fen-6-il)-metil-, (1 -metil-2-fluoro-fen-4-il)-metil-, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-etil-, (1 -metil-2-fluoro-fen-4-il)- etil-, 1 H-indenil-metil-, 2H-indenil-metil-, 1 H-indenil-etil-, 2H-indenil-etil-, indanil-metil-, indan-1 -??-2-il-metil-, indan-1-??-2-il-etil-, tetralinil-metil-, tetra Mnil-etil-, fluorenil-metil-, fluorenil-etil-, dihidronaftalinil-metil-, dihidronaftalinil-etil-, o (4-ciclohexil)-fenil-metil-, (4-ciclohexil)-fen¡l-et¡l-. La expresión "-alquilheteroarilo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo heteroarilo que está conectado a través de una porción de alquileno, tal como una porción C1-6alquileno por ejemplo, una porción C1-4alquileno. Los ejemplos de -alquilheteroarilo incluyen -metilheteroarilo y -etilheteroarilo (por ejemplo, 1 -heteroariletil- y 2-heteroariletil-). Los ejemplos específicos de grupos -alquilheteroarilo incluyen piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil- N-metil-pirrol-2-etil-, N- metil-pirrol-3-metil-, N-metil-pirrol-3-etil-, 2-metil-pirrol-1 - metil-, 2-metil-pirrol-l-etil-, 3-metil-pirro 1-1 - metil-, 3-metil-pirrol-l-etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-il)-etil-, 2-etil-indol-1-metil-, 2-etil-indol- -etil-, 3-et i I -i n d o I - 1 -metil-, 3 -eti I - i n d o I - 1 -etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4-metil- piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil-piridin-3-etil. Los términos "halógeno" y "halo" incluyen flúor, cloro, bromo y yodo, especialmente flúor, cloro y bromo, en particular flúor y cloro (por ejemplo, flúor). Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en: d-i2alquMo;-d-6alqu¡IOd-6alquilo; C2-i2alquenilo; C2- 12alquinilo; d-i2alquilamino; arilo, -aril-arilo; -C1-6alquilarilo; -Ci-6alquilaril-arilo; -Ci-6alquilaril-heteroarilo; -d- 6alquilheteroaril-arilo; -Ci-6alquilheteroaril-heteroarilo; -d-6alquil(aril)2; C1-6alquil(heteroaril)2; -C1-6alquil(heteroaril)(aril); -C1-6alquilOarilo; -d-6alquilNR9arilo; -C2-6alquenilarilo; -C2. 6alquinilarilo; heteroarilo; -C -6alquilheteroarilo; -C^ 6alquil(heteroaril)2; C1-6alqu'ilOheteroarilo; -d. 6alquilNR9heteroarilo; -C2-6alquenilheteroarilo; -C2- 6alquinilheteroarilo; -C3-i2carbociclo; -C1-6alquilC3-12carbociclo; -Ci.6alquilOC3.i2carbociclo; -Ci-6alquilNR9C3-12carbociclo; -C2- 6alquenilC3-i2carbociclo; -C2-6alquinilC3-12carbociclo; -C3- 2heterociclo; -C -6alquilC3-i2heterociclo; -C2-6alquenilC3. i2heterociclo; y -C2-6alquinMC3-12heterociclo; cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos halógeno y/o hidroxilo; y cualesquiera de los carbociclo y heterociclo pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos metilo. R2 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en -Ci-6alquilNR10R11 y -C3-6cicloalquilimina, opcionalmente sustituido N por R12; y R9, R 0, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo inferior. R3 representa H; halógeno; Ci.4alquilo; Ci-4haloalquilo; C^. 4alcoxi o Ci- haloalcoxi; R4 representa H; halógeno; Ci.4alquilo; C1-4haloalquilo; C^. 4alcoxi o Ci- haloalcoxi; R5 representa H; halógeno; Ci.4alquilo; C1-4haloalquilo; C^. 4alcoxi o Ci- haloalcoxi; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclo y heterociclo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (por ejemplo 1, 2, ó 3, en particular uno o dos grupos) seleccionados de la lista que consiste en: (i) C1-6alquilo, C1-6alquenilo, C1-6alquinilo (por ejemplo, CT. 6alquil); (ii) Ci-6haloalquilo (por ejemplo, Ci-6fluoroalquilo, tal como -CF3); (iii) halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro y bromo); (iv) oxo; (v) -S-C1-6alquilo (por ejemplo, metiltio), -S(0)-C-i-6alquilo y -S(0)2-C-i-salquilo; (vi) ciano; (vii) nitro; (viii) amino (por ejemplo, -NH2, -NHCi.6alquilo (por ejemplo, -NHMe), -N(Ci-6alquil)2 (por ejemplo, dimetilamino-)); (ix) -OR13; en donde R13 puede representar hidrógeno, Ci. 6alquilo, Ci-6alquenilo, C1-6alquinilo o Ci-6haloalquilo (por ejemplo, hidrógeno o C1-6alquilo (por ejemplo, Me)); (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3-i2cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-C1-6alquilo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvii) Ci.6alcanoilo (por ejemplo, COMe); y (x vi i i ) C1-6alcoxiC1-6alcanoilo; y en donde cualquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos (por ejemplo 1, 2, ó 3, en particular uno o dos grupos) seleccionados de la lista que consiste en: (i) C1-6alquilo, C1-6alquenilo, C1-6alquinilo (por ejemplo, Ci. 6 a I q u i I ) ; (ii) Ci-6haloalquilo (por ejemplo, d-6fluoroalqu¡lo, tal como -CF3); (iii) halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro y bromo); (iv) oxo; (v) -S-d.ealquilo (por ejemplo, metiltio), -S(0)-Ci-6alquilo y -S(0)2-C -6alquilo; (vi) ciano; ( ¡ i ) nitro; (viii) amino (por ejemplo, -NH2, -NHC1-6alquilo (por ejemplo, -NHMe), -N(Ci.6aIquil)2 (por ejemplo, dimetilamino-)), (ix) -OR13; en donde R13 puede representar hidrógeno, Ci. 6alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6alquinilo o C1-6haloalquilo (por ejemplo, hidrógeno o Ci.6alquilo (por ejemplo, Me)); (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3. 2cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-Ci-6alquilo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvii) Ci-6alcanoilo (por ejemplo, COMe); (xviii) Ci-ealcoxiCi-ealcanoilo; (xix) -C2-6alquenMoxi-; (xx) C2-6alquiniloxi-; (xxi) Ci.6alcoxiC1-6alquilo-; (xxii) -CíOJNÍd.ealquilJz, -C(0)NH2 y -C(0)N H(C1-6alquil); y (xxiii) C3.i2Cicloalquilo; o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros, y estéreoisómeros de los mismos. Breve Descripción de las figuras Figura 1 Prueba de encuentro tetrádica: Distancia total recorrida (panel superior) y distancia recorrida durante los primeros y durante los últimos 5 minutos de la prueba (panel inferior) de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 2 Prueba de encuentro tetrádica: El tiempo transcurrido en el centro (panel superior) y uso del espacio disponible (panel inferior) den animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM . Figura 3 Prueba de encuentro tetrádica: Tiempo transcurrido con acciones agresivas (panel superior) y tiempo transcurrido con acciones defensivas (panel inferior) de animales tratados con vehículo y con diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 4 Prueba de encuentro tetrádica: Tiempo transcurrido con acciones sociales no agonistas (panel superior) y distancia promedio para encontrar correspondencia (panel inferior) de animales tratados con vehículo y con diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM, Comparación simple versus vehículo: " p<0.05, ** p<0.01. Figura 5 Prueba de encuentro tetrádica: Distribución de distancia espacial de la coincidencia de encuentro de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM, Comparaciones simples versus vehículo: * p<0.05, **p<0.01, *** P<0.001. Figura 6 Prueba de encuentro tetrádica: Dinámica de distancia espacial (curso de distancia-cruzada) de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 7 Prueba de encuentro tetrádica: Sincronización de comportamiento de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. La sincronización se probó de acuerdo con los cuatro patrones de actividad no social, contacto amistoso, agresión, defensa. Valores promedio ± SEM. Figura 8 Prueba de encuentro tetrádica: Sincronización de comportamiento de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. La sincronización se probó de acuerdo con tres patrones con respecto a comportamiento social, contacto amistoso, agresión, defensa. Valores promedio ± SEM. Figura 9 Prueba de encuentro tetrádica: Sincronización de comportamiento de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. La sincronización se probó de acuerdo contacto amistoso. Valores promedio ± SEM. Figura 10 Prueba de encuentro tetradico: Sincronización de comportamiento de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. La sincronización se probó de acuerdo con una agresión. Valores promedio ± SEM. Figura 11 Desarrollo de peso corporal e ingesta de alimentos de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Los días de medición circadiana con indicados por un cuadrado, los puntos de tiempo de nado forzado se indican con flechas. Valores promedio ± SEM. Figura 12 Desarrollo de ingesta de fluidos y dosis del Ejemplo 130b de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Los días de medición circadiana son indicados por un cuadrado, los puntos de tiempo de nado forzado son indicados por flechas. Valores promedio ± SEM. Figura 13 Distancia total recorrida durante el día 2 de la medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. La fase oscura es indicada por un cuadrado. Figura 14 Locomoción rápida durante el día 2 de la medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 15 Locomoción lenta durante el día 2 de medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 16 Movimientos pequeños durante día 2 de medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 17 Uso de espacio disponible durante día 2 de la medición circadiana de animales tratado con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 18 Estereotipos locomotores durante primera hora de fase de oscuridad (día 2 de medición circadiana) de animales tratado con vehículo y con diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 19 Parte de tiempo transcurrido con crianza durante el día 2 de medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 20 Parte de tiempo transcurrido con crianza de colocación de alimentos durante el día 2 de medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 21 Parte de tiempo transcurrido con crianza de colocación de alimentos durante el día 2 de la medición circadiana de animales tratados con vehículo y con diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. Figura 22 Número acumulado de encuentros con bebida el día 2 de la medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. La fase de oscuridad se indica con un cuadrado. Figura 23 Número acumulado de encuentros con alimentación el día 2 de la medición circadiana de animales tratados con vehículo y con las diferentes dosis del Ejemplo 130b. Valores promedio ± SEM. La fase de oscuridad se indica con un cuadrado Figura 24 Concentraciones en plasma promedio ( g/ml) de inhibidores DP IV después de administración oral a ratas macho Wistar (n = 4-6; promedio ± sd). Figura 25 Concentraciones en plasma promedio (pg/ml) de inhibidores DP IV IV después de administración intra-arterial a ratas macho Wistar (n = 4-6; promedio ± sd). Descripción Detallada de la Invención El carbociclo y heterociclo normalmente no son sustituidos o son sustituidos por mucho por un sustituyente (por ejemplo no son sustituidos). Normalmente el arilo y heteroarilo no son sustituidos o son sustituidos cuando mucho por un sustituyente (son sustituidos por un sustituyente). Los ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen 4-fluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4-(trifluorometil)-fenil- y 4-anilinil-, 2-clorofenilo, 3-fluoro-5-trifluorometilfenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 4-bromofenilo, 3-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2,3-diclorofenilo, 3-clorofenilo, 2,4-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2,4-dimetoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 2-fluoro-5-bromofenilo, 2,4-diclorofenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metilfenilo, 2,5-difluorofenilo, 3-metoxifenilo, 2,4-dimetilfenilo, 3,4-diclorofenilo, 2-metoxifenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3- trifluorometilfenilo y 4-trifluorometilfenilo.
Los ejemplos de grupos heteroarilo sustituidos incluyen N-metil-2-pirrolilo, 2-metil-1 -pirrolilo y 3-metil-2-pirrolilo, 6F-(1H)-indol-3-il-, 5-nitro-piridin-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 5- metil-1H-pirazol-4-ilo, 5-metil-pirazin-2-ilo. Los ejemplos de grupos carbociclo sustituidos incluyen metilciclohexilo. Generalmente el carbociclo no es sustituido. Los ejemplos de grupos heterociclo sustituidos incluyen pirrolidinona. Generalmente heterociclo no es sustituido. En una modalidad de la presente invención, R1 representa C1- 2alquilo (por ejemplo, C -6alquil). En particular, los grupos R1 Ci- 2alquilo (por ejemplo, C1-6alquilo) de interés incluyen etilo y pentilo. Otros grupos R1 Ci-12alquilo de interés incluyen propilo, hexilo y nonilo por ejemplo etil-, n-propil-, n-pentil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, n-hexil-, 3,3-dimetil-butil- o 7-metil-octil-. Cuando R1 representa Ci-ealquilo, los ejemplos adicionales incluyen metilo, n-propilo, isopropilo, butilo (por ejemplo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, fer-butil), (por ejemplo, n-pentil), 2,2-dimetilpropilo y hexilo (por ejemplo, n-hexil). Los ejemplos de alquilo sustituido incluyen etan-2-ol-, propan-2-ol-, propan-3-ol-, pentan-5-ol- y hexan-6-ol-. En otra modalidad de la presente invención R1 representa En particular los grupos R1 de interés incluyen etenilo y propenilo. Cuando R1 representa C1-12alquenilo, otros ejemplos incluyen propen-2-ilo, 2-metil-propen-2-ilo, buten-2-ilo y buten-3-ilo. En otra modalidad de la presente invención R1 representa C2-i2alquinilo. En particular los grupos R1 Ci-i2alquinilo de interés incluyen etinilo y propinilo. Cuando R representa C2- 12alquinilo, otros ejemplos representan propin-2-ilo, butin-2-ilo y butin-3-ilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa arilo. Los grupos R arilo particulares de interés son fenilo el cual puede ser opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa heteroarilo. Los grupos R1 heteroarilo de interés en particular incluyen piridinilo (por ejemplo, 2-piridinilo) los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos. En otra modalidad de la presente invención R1 representa Ci-6alquilOCi-6alquilo, por ejemplo Ci.6alquilOMe tal como 2-(metoxi)-etil-. Un. ejemplo adicional en el cual alquilo es sustituido es 1 -(etoxi)-etan-2-ol-. En otra modalidad de la presente invención R1 representa C-|.i2alquilamino. Los ejemplos incluyen 2-(etilamina)-etil-, 2-(ciclohexilamina)-etil-, 2-(diisopropilamina)-etil- y 3-(ciclohexilamina)-propil-. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa -aril-arilo, por ejemplo bifenilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa -C1-6alquilarilo (por ejemplo, -Ci-4alcil-aril). Los grupos Ci. 6alquilarilo de interés particulares incluyen metilarilo, etilarilo, propilarilo y butilarilo, especialmente metilarilo y etilarilo. Más normalmente, el grupo arilo es fenilo el cual puede ser opcionalmente sustituido. Normalmente el grupo fenilo es sustituido por uno o dos sustituyentes (en particular un sustituyente). Por ejemplo, los sustituyentes pueden ser seleccionados de Ci_6alquilo (por ejemplo, metil), halo (por ejemplo, Br, Cl, F) C1-6haloalcoxilo (por ejemplo, trifluorometoxi) y Ci-6alcoxi (por ejemplo, metoxi). Otros sustituyentes de ejemplo incluyen hidroxilo, y Ci-6haloalquilo (por ejemplo, trifluorometilo). Los sustituyentes de ejemplo son seleccionados de, etilo, etoxi, tiometilo, tioetilo y trifluorometilo. Un ejemplo específico de un grupo R1 Ci.6alquilarilo es: bencil-. Los ejemplos específicos adicionales de -alcil-arilo incluyen 2-fluoro-bencil-, (3-fluoro-bencil)-, (2-cloro-bencil)-, (4-cloro-bencil)-, (2-metil-bencil)-, (4-metil-bencil)-, (3-metoxi-bencil)-, (2-etoxi-bencil)-, (3-trifluorometil-bencil)-, (2-trifluorometil-bencil)-, (2,4-difluoro-bencil)-, (3,4-difluoro-bencil)-, (2,5-difluoro-bencil)-, (2,6-difluoro-bencil)-, (2,3-dicloro-bencil)-, (2,4-dicloro-bencil)-, (3,4-dicloro-bencil)- y (2-cloro-6-fluoro-bencil)-. Otros ejemplos incluyen 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil- y 4-fenil-butil-. Los ejemplos específicos adicionales incluyen: ((4-bromo-bencil)-, (2-metoxi-bencil)-, (4-metoxi-bencil)-, (4-trifluorometil-bencil)-, (2-trifluorometoxi-bencil)-, (4-trifluorometoxi-bencil)-, (5-bromo-2-fluoro-bencil)-, (2-fluoro-3-trifluorometil-bencil)-, (3-fluoro-5-trifluorometil-bencil)-, (2,4-dimetoxi-bencil)-, (3,4-dimetoxi-bencil)-, (4-hidroxi-fenil)-etil-, (1 -fenil)-etan-2-ol-, 2-(2-fluoro-fenil)-etil-, 2-(4-fluoro- fenil)-etil-, 2-(2-cloro-fenil)-etil-, 2-(3-cloro-fenil)-etil, 2-(4-cloro-fenil)- etil-, 2-(4-bromo-fenil)-etil-, 2-(4-metoxi-fenil)-etil- y 2-(2,2-dicloro-fenil)-etíl-. Los ejemplos adicionales incluyen 2,6-dicloro-bencilo, 2-cloro-4-fluoro-bencilo, 4-fluoro-bencilo y 5-bromo-2-fluoro-bencilo.
En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C -6alquilaril-arilo, por ejemplo (bifen-4-il)-metil-. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquil(aril)2. Los ejemplos incluyen 2,2-difenil-etil- y 3,3-difenil-propil-. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa Ci.6alquil(heteroaril)2 por ejemplo, etil(2,2-heteroaril)2. Los ejemplos incluyen 2,2-dipiridinil-etil-, 3,3-dipiridinil-propil- y 2,2-bifuranil-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R representa C2.6alquenilarilo. Los ejemplos incluyen etenilarilo por ejemplo, etenilfenilo en donde el fenilo puede ser opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2-6alquiniloarilo. Los ejemplos incluyen etinilarilo por ejemplo, etinilfenilo en donde el fenilo puede ser opcionalmente sustituido. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquilaril-heteroarilo, por ejemplo (2-piridinil)-4-fenil-2-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquilheteroaril-arilo, por ejemplo 4-fenil-2-piridinil-2-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R representa Ci-6alquilheteroaril-heteroarilo, por ejemplo 4-(2-piridinil)-2-piridinil-2-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquil(heteroaril)(aril), por ejemplo 2-fenil-2-plridinil-etllo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa Ci-6alquilheteroar¡lo (por ejemplo, -C1-4alcil-heteroar¡l). Los grupos C1-6alquilheteroarilo de interés particulares incluyen metilheteroarilo y etilheteroarilo. Otros grupos Ci. 6alquilheteroarilo de interés son propilheteroarilo. Por ejemplo, los grupos Ci-6alquilheteroarilo de interés incluyen Ci. ealquilbenzodioxolil-, Ci-ealquilfuril-, Ci-6alquiltiofenil-, d. 6alquilpiridinil-, C -6alquilpirazinil-, Ci.6alquilpirimidinil-, 6alquilpiridazinil-, C1-6alquiliso-oxazolil-, Ci-6alquilindolil- y d. 6alquilimidazolil-, en donde los grupos heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Cuando R representa 6alquilheteroarilo, en forma adecuada el grupo heteroarilo es sustituido por uno o dos sustituyentes (en particular un sustituyente), por ejemplo seleccionado de halo, Ci-6alquilo, C-i. 6alcoxi, Ci-6tioalquilo, Ci.6haloalquilo y Ci-6haloalcoxi, particularmente halo y Ci-6alquilo. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por C -6alquilo, en forma adecuada el grupo C,. 6alquilo es metilo o etilo, particularmente metilo. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por C -6alcoxi, en forma adecuada el grupo C1-6alcoxi es metoxi o etoxi, particularmente metoxi. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por Ci. etioalquilo, en forma adecuada el grupo Ci-6tioalquilo es tiometilo o tioetilo, particularmente tiometilo. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por Ci-6haloalquilo, en forma adecuada el grupo C1-6haloalquilo es un grupo C -6fluoroalquilo, por ejemplo trifluorometilo. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por C1-6haloalcoxi, en forma adecuada el grupo C^ 6haloalcoxi es un grupo C1-6fluoroalcoxi, por ejemplo, trifluorometoxi. Cuando un grupo heteroarilo es sustituido por halo, en forma adecuada el grupo halo es fluoro, cloro o bromo, particularmente fluoro o cloro. Los ejemplos específicos de grupos R1 C^ 6alquilheteroarilo no sustituidos incluyen: (tiofen-3-il)-metil-, (piridin-2-il)-metil-, (piridin-3-il)-metil-, (piridin-4-il)-metil. Otros ejemplos específicos de C1-6alquilheteroarilo incluyen 3-(imidazol-1-il)-propil-2-(piridin-2-il)-etil-, 2-(piridin-3-il)-etil-, (benzo[1 ,3]dioxol-5-il)-metil-, 2-(1 H-indol-3-il)-etilo. Los ejemplos específicos de grupos R1 Ci.ealquilheteroarilo sustituidos incluyen: (5-metil-furan-2-il)-metil-, (1-metil-1H-pirazol-4-il)-metil-, 3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)-propil-, (5-metil-isoxazol-3-il)-metil-, (5-metil-pirazin-2-il)-metil-, 2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil-2-(6-cloro-1 H-indol-3-il)-etil- y (6- metí I- 1 H-indol-3-il)-etilo. Los ejemplos adicionales incluyen ( 1 -metil-pirrol-2-il)-metil-, (5-metil-furan-2-il)-metil-, (benzo-[1.Sjdioxol^-i -metil-, (2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-4-il)-metil-, furan-2-il-metil-, furan-3-il-metil-, pirrol-2-il-metil-, pirrol-3-il-metil- y tiofen-2-¡ I - metí I- . En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2-6alquenilheteroarilo, por ejemplo etenilheteroarilo.
En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2-6alquiniloheteroarilo, por ejemplo etinilheteroarilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C3.i2carbociclo, por ejemplo ciclohexilo. Cuando R1 representa carbociclo, otros ejemplos incluyen ciclopentilo, y ciclohexen ilo (por ejemplo, ciclohexen-2-ilo, ciclohexen-3-il). Los ejemplos de carbociclo sustituido incluyen metilciclopentil-, metilciclohexil-(por ejemplo, 2-metil-ciclohexil-, 3-metil- ciclohexilo, 4-metil-ciclohexilo) y metilciclohexenilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C3-i2heterociclo, por ejemplo piperidinilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa Ci,6alquilC3-i2carbociclo (por ejemplo, -Ci-4alquilC3- 12carbociclo). Cuando R1 representa C^ealquilCs-^carbociclo, en forma adecuada el grupo C3.-|2carbociclo es no sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes (en particular un sustituyente). Los grupos Ci.6alquilC3-12carbociclo de interés particulares incluyen metilC3-i2carbociclo y etilC3- 2carbociclo (por ejemplo, -metil-ciclopentilo, -metil-ciclohexil), en donde los carbociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. Los ejemplos de -alcil-C3.i2carbociclo sustituido incluyen metilciclopentil-metil- y metilciclohexil-metil-. Los grupos Ci.6alquilC3. 12carbociclo de interés particulares adicionales incluyen d. 6alquilC3-12cicloalquenilo y C -6alquilC3-i2cicloalquinilo, en donde los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo y cicloalquinilo pueden ser opcionalmente sustituidos. Un ejemplo de d. 6alquilC3-i2cicloalquenilo es -metil-ciclohexenilo. Los ejemplos específicos de grupos R1 C -6alquilC3-12carbociclo no sustituidos incluyen (adamantan-1 - i I )- m eti I - y 2-(ciclohex- 1 -enil)-etil-. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2.6alQuenilC3-i2carbociclo, por ejemplo etenilC3-12carbociclo, C2-6alquenilciclohexilo o C1-6alquenilciclohexenilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2-6alquinilC3-12carbociclo, por ejemplo etinilC3-12carbociclo, C2. 6alquinilciclohexilo o C2-6alquinilociclohexenilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C-i .6alquilNR9arilo, por ejemplo etilNR9arilo o C1-6alquilNR9fenilo en donde el fenilo puede ser opcionalmente sustituido. Un ejemplo específico es 2-fenilamina-etilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquilNR9heteroarilo, por ejemplo etilNR9heteroarilo o Ci. 6alquilNR9piridinilo en donde el piridinilo puede ser opcionalmente sustituido. Un ejemplo específico es 2-(nitropiridinilamina)-etilo por ejemplo, 2-(5-nitro-piridin2-il)-etilo o 2- (piridin-2-il-amina)-etil-. En otra modalidad, R1 representa Ci-6alquilOC3- 12carbociclo, por ejemplo etilOCi.i2carbociclo o C1-6alquilOC3. scicloalquilo. En otra modalidad, R representa C1-6alquilNR9C3- 12carbociclo, por ejemplo etilNR9C3-i2carbociclo o Ci. 6alqu¡INR C3-8C¡cloalquilo. Un ejemplo particular es etil-NHcicIohexilo. En otra modalidad de la presente invención, R representa C1-6alquilOarilo, por ejemplo C1-6alquilOfenilo en donde el fenilo puede ser opcionalmente sustituido o metil-O-arilo. Los ejemplos específicos incluyen 2-fenoxietilo. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C1-6alquilOheteroarilo, por ejemplo C1-6alquilOpiridinilo en donde el piridinilo puede ser sustituido opcionalmente o metil-O-heteroarilo. Los ejemplos específicos incluyen 4-piridiniloxietilo. En otra modalidad de la presente invención, R representa Ci-6alquilC3.i2heterociclo (por ejemplo, C1-4alqu¡IC3- 12 eterociclo), en donde el heterociclo puede ser opcionalmente sustituido. Los grupos Ci-6alquilC3- 2heterociclo de interés particulares incluyen metilC3.12heterociclo, etilC3-12heterociclo y propilC3-i2heterociclo. Los grupos C1-6alquilC3.i2heterociclo de interés específicos adicionales incluyen Ci. 6alquiltetrahidrofuranilo (por ejemplo¡ -metil-tetrahidrofuranilo) y C1-6alquilpirrolidinilo (por ejemplo, -metil-pirrolidinil). Otro ejemplo es C1-6alquilpiperidinilo (por ejemplo, -metil-piperidinil). Otro ejemplo es Ci-6alquilmorfolinilo (por ejemplo, -metil-morfolinil). Cuando R1 representa Ci.6alquilC3.i2heterociclo, en forma adecuada el grupo d.ealquilCs.^ eterociclo puede ser sustituido por uno o dos sustituyentes (en particular un sustituyente), por ejemplo seleccionado de oxo y alquilo inferior, por ejemplo metilo. Los ejemplos específicos de Ci. 6alquilC3-i2heterociclo no sustituido incluyen (tetrahidrofuran-2-il)-metil-, 2-(pirrolidin-1 -il)-etil-, 2-(piperidin-1 -il)-etil- y 2-(morfolin-4-il)-etilo. Los ejemplos específicos de grupos d. 6alquilC3.i2heterociclo incluyen 3-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-propil-. En otra modalidad de la presente invención, R1 representa C2-6alquenilC3-i2heterociclo, por ejemplo etenilC3-12heterociclo. En otra modalidad de la presente invención, R representa C2-6alquinilC3- 2heterociclo, por ejemplo etinilC3-i2heterociclo. Cuando R1 representa alquilo sustituido por halógeno (por ejemplo, haloalquil), los ejemplos incluyen fluorometilo, trifluorometilo, fluoroetilo y fluoropropilo. Cuando R2 representa -C1-6alquil-NR10R11 , los ejemplos incluyen amino-metil-, 1 -amino-etil-, 2-amino-etil-, 1-amino-propil-, 2-amino-propil- y 3-amino-propil-. Cuando R2 representa C3-6cicloalquilimina, opcionalmente N-sustituido por R12, los ejemplos incluyen azetidinilo (por ejemplo, 3-azetidinilo) y pirrolidinilo. Cuando R3 representa Hal, los ejemplos incluyen F, Cl y Br. Cuando R3 representa C1-4alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y butilo. Cuando R3 representa Ci.jhaloalquilo, los ejemplos incluyen fluorometilo y trifluorometilo.
Cuando R3 representa C-|.4alcoxi, los ejemplos incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Cuando R3 representa C1-4haloalcoxi, los ejemplos incluyen fluorometoxi y trifluorometoxi . Cuando R4 representa Hal, los ejemplos incluyen F, Cl y Br. Cuando R4 representa Ci-4alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y butilo. Cuando R4 representa Ci-4haloalquilo, los ejemplos incluyen fluorometilo y trifluorometilo. Cuando R4 representa Ci.4alcoxi, los ejemplos incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Cuando R4 representa C1-4haloalcoxi, los ejemplos incluyen fluorometoxi y trifluorometoxi. Cuando R5 representa Hal, los ejemplos incluyen F, Cl y Br. Cuando R5 representa C1.4alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo y butilo. Cuando R5 representa Ci- haloalquilo, los ejemplos incluyen fluorometilo y trifluorometilo. Cuando R5 representa Ci- alcoxi, los ejemplos incluyen metoxi, etoxi y propoxi. Cuando R5 representa Ci- haloalcoxi, los ejemplos incluyen fluorometoxi y trifluorometoxi.
Modalidades más adecuadas En un aspecto de la presente invención (en lo sucesivo "compuestos de la fórmula la"), los compuestos adecuados son compuestos de la fórmula (I) en donde: R1 representa Ci.i2alquilo; C2-i2alquenilo, en donde el enlace doble no está en la posición C-1; C2-i2alquinilo, en donde el enlace triple no está en la posición C-1; C3-i2carboc¡clo; - el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; C1-6alquil-C3. 12carbociclo, en donde el anillo carbociclo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos metilo; C1-6haloalquilo; -Ci-6alquil-arilo; en donde el anillo heterociclo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; o -d. 6alquil-heteroarilo; R2 representa -C1-4alquil-NH2; azetidin-2-ilo; azetidin-3-ilo; pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo; R3 representa H; halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br); Ci. 4alquilo; C1-4haloalquilo (por ejemplo, C - fluoroalquil); C-i. 4alcoxi o Ci-4haloalcoxi (por ejemplo, C1-4fluoroalcoxi); R4 representa H; halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br); Ci. alquilo; Ci- haloalquilo (por ejemplo, Ci.4fluoroalquil); CL 4alcoxi o C-i-4haloalcoxi (por ejemplo, Ci-4fluoroalcoxi); R5 representa H; halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br); Ct. 4alquilo; C1-4haloalquilo (por ejemplo, Ci-4fluoroalquil); Ci. 4alcoxi o C -4haloalcoxi (por ejemplo, Ci- fluoroalcoxi); en donde cualesquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos (por ejemplo, 1 , 2 ó 3, en forma adecuada 1 ó 2) grupos sustituyentes seleccionados de C2- 12alquenilo, C2. 2alquin¡lo, C1-6haloalquilo (por ejemplo, Ci. 6fluoroalquil), -tioC1-6alquilo (por ejemplo, -tiometil), -SC^Ci. 6a I q u i I o (por ejemplo, S02Me), Ci-6alcoxi- (por ejemplo, OMe), C3-i2cicloalquilo, -S02C3- 2cicloalquilo, C2.6alqueniloxi-, C2- 6alquiniloxi-, -C(0)-C -6alquilo (por ejemplo, COMe), Ci.6alcoxi Ci-6alquil-, nitro, halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro y bromo), ciano, hidroxilo, oxo, -C(0)OH, -C(0)OC1-6alquilo (por ejemplo, -C(O)OMe), -NH2, -NHd. 6alquilo (por ejemplo, -N H Me), -N(Ci. 6alquil)2 (por ejemplo, -N Me2), -C(0)N(C1-6alquil)2) -C(0)NH2 y -C(0)NH(Ci-6alquil). Más normalmente, los sustituyentes serán seleccionados de Ci. ^alquilo (por ejemplo, Me), Ci-6fluoroalquilo (por ejemplo, CF3), d.ealcoxi (por ejemplo, OMe), halógeno (por ejemplo, F, Cl, Br) y hidroxi; o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estéreoisómeros de los mismos. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos incluyen fluorofenil- (por ejemplo, 4-fluoro-fenil- o 3-fluoro-fenil-), pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4- (trifluorometil)- fenil- y 4-anilinil-. Los grupos heteroarilo monocíclicos sustituidos de ejemplo, incluyen metilfuranil-.
Los grupos heteroarilo bicíclicos sustituidos de ejemplo incluyen cromen-4-ona , cromen-2-ona y metilbenzotiofenilo. Cuando R1 representa -Ci-6alquil-arilo, el arilo es fenilo opcionalmente sustituido en forma adecuada. Cuando R1 representa -C -6alquil-arilo, alquilo es en forma adecuada -CH2. En forma más adecuada, R1 representa -CH2-fenilo en donde fenilo es opcionalmente sustituido por uno o más, por ejemplo, uno o dos sustituyentes. Los sustituyentes opcionales adecuados de arilo son seleccionados de F, Cl, Br, metilo, metoxi, etoxi, trifluorometilo y trifluorometoxi. Los ejemplos incluyen 4-fluoro-bencilo, 3-metoxi-bencilo, bencilo, 3,4-difluoro-bencilo, 2-etoxi-bencilo, 2-trifluorometoxi-bencilo, 2-fluoro-bencilo, 2-cloro-bencilo, 3-trifluorometil-bencilo, 2,4-difluoro-bencilo, 3-fluoro-bencilo y 2-metil-bencilo. Cuando R1 representa -Ci-6alquil-heteroarilo, heteroarilo es monocíclico en forma adecuada. Cuando R1 representa -CL 6lquil-heteroarilo, alquilo es -CH2 en forma adecuada. Heteroarilo es en forma adecuada un anillo de cinco a seis miembros opcionalmente sustituido que contiene un átomo seleccionado de N, S y O y es opcionalmente sustituido. En forma más adecuada, el heteroarilo es no sustituido o es sustituido por metilo. En forma más adecuada R1 representa Ci. -^alquilo, -Ci. 6alquil-arilo o -C1-6alquil-heteroarilo, particularmente -Ci.6alquil-arilo o -C -6alquil-heteroarilo, en donde cualquiera de arilo y heteroarilo son opcionalmente sustituidos. Cuando R2 representa -C1-4alquil-NH2, R2 representa en forma adecuada amino-metil, 1 -amino-etil-, 2-amino-etilo o 3-amino propilo. En forma más adecuada, R2 representa amino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil-, 3-amino- propil- o azetidin-3-ilo, especialmente amino-metil-. Cuando R3 representa Ci-4alquilo, R3 en forma adecuada representa metilo. Cuando R3 representa alcoxi, R3 en forma adecuada representa metoxi. En forma más adecuada, R3 representa halógeno o metilo, particularmente halógeno. En forma más adecuada, R3 representa Cl o F. En forma más adecuada, R3 representa Cl. Cuando R4 representa C1-4alquilo, R4 en forma adecuada representa metilo. Cuando R4 representa alcoxi, R4 en forma adecuada representa metoxi. En forma más adecuada R4 representa halógeno, metilo o metoxi, particularmente halógeno. En forma más adecuada, R4 representa Cl o F. En forma más adecuada R4 representa Cl. Cuando R5 representa Ci-4alquilo, R5 representa en forma adecuada metilo. Cuando R5 representa alcoxi, R5 representa , en forma adecuada metoxi.
Cuando R5 representa Hal, R5 en forma adecuada representa Cl o F. En forma más adecuada R5 representa Cl. En forma más adecuada R5 representa H. Modalidades adecuadas adicionales En otro aspecto de la presente invención (en lo sucesivo "compuestos de la fórmula Ib"), los compuestos adecuados son compuestos de la fórmula formula (I) en donde: R1 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en: d.^alquilo; -Ci.6alquilOCi.6alquilo; -C2-i2alquenilo; -C2. 12alquinilo; -d-i2alquilamino; a r i I o ; -aril-arilo; -Ci-6alqu'ilarilo; - Ci-6alquilaril-arilo; -Ci.6alquilaril-heteroarilo; -CL 6alquilheteroaril-arilo; -Ci-6alquilheteroaril-heteroarilo; -d. 6alquil(aril)2; -d.6alqu¡l(heteroaril)2; -C1-6alquil(heteroaril)(aril); -d-6alqu¡IOar¡lo; -C -6alquilNR9arilo; -d ealquenilarilo; -C2- 6alquinilarilo; heteroarilo; -C -6alquilheteroarilo; -d- 6alquil(heteroaril)2; -C1-6alquilOheteroarilo; Ci .6alquilNR9heteroarilo; -d-ealquenilheteroarilo; -C2. 6alquinilheteroarilo; C3-i2carbociclo; -d-6alqu¡IC3-12carboc¡clo;-d-6alqu¡IOd-i2carbociclo; -Ci-6alquilNR9C3-i2carbociclo; -C2. 6alquenilC3-12carbociclo; -C2.6alquinilC3-12carbociclo; -C3. 12heterociclo; -C1-6alquilC3-12heterociclo; -C2-6alquenilC3- 12heterociclo; y -C2-6alquinilC3.12heterociclo; cualesquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno y/o hidroxilo; R2 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en: C-|.6alquilNR10R11 y C3.6cicloalquilimina opcionalmente N-sustituidos por R 2; y R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o C^. 4alquilo. R3 representa Cl; R4 representa Cl y R5 representa H; en donde cualesquiera de los grupos arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo antes mencionados puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos (por ejemplo 1 , 2, ó 3, en particular uno o dos) seleccionados de la lista que consiste en: (i) Ci-6alquilo, Ci-6alquenilo, C -6alquinilo (por ejemplo, C ealquil); (ii) C1-6haloalquilo (por ejemplo, Ci.efluoroalquilo, tal como -CF3); (iii) halógeno (por ejemplo, fluoro, cloro y bromo); (iv) oxo (v) -S-Ci-6alquilo (por ejemplo, metiltio), -S(0)-Ci-6alquilo y -S(0)2-Ci-6alquilo; (vi) ciano; (vii) nitro; (viii) amino (por ejemplo, -NH2) (¡x) -OR13; en donde R13 se puede representar hidrógeno, C1-6alquilo, Ci.6alquenilo, Ci-6alquinilo o C1-6haloalquilo (por ejemplo, hidrógeno o C -6alquilo (por ejemplo, Me)); (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es tal como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3.i2cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-C1-6alquilo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvii) C-i-6alcanoilo (por ejemplo, COMe); y ( x v i i i ) Ci-6alcoxiCi.6alcanoilo o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos. Cuando se sustituyen arilo y heteroarilo, los grupos sustituyentes más adecuados son seleccionados de Ci-6alquilo, C1-6fluoroalquilo, halógeno, nitro, amino, hidroxilo y Ci-6alcoxi.
Cuando se sustituye el carbociclo y heterociclo, los grupos sustituyentes más adecuados son seleccionados de Ci-6alquilo, C -6fluoroalquilo, halógeno, nitro, amino, hidroxilo, C1-6alcoxi y oxo. En una modalidad, el carbociclo y heterocilo son no sustituidos. En otra modalidad, el carbociclo y heterociclo son sustituidos por uno o más grupos metilo. En forma adecuada R1 representa un grupo seleccionado de -C1-12alquilo, -Ci.6alquilOC -6alquilo, C2-12alquenilo o C2. 12alquinilo, en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno (por ejemplo, flúor) o un grupo hidroxilo; -C-i. 2alquilamino, arilo, -aril-arilo, -C1-6alquilarilo, -C -6alquilaril-arilo, -Ci-6alquilaril-heteroarilo, -C1-6alquilheteroaril-arilo, -Ci. 6aÍquilheteroaril-heteroarilo, -C1-6alquil(aril)2, -Ci. 6alquil(heteroaril)2, -C1-6alquil(heteroaril)(aril), -Ci.6alquilOarilo, -C -6alquilNR9arilo, -C2.6alquen¡lar¡lo, -C2-6alquinilarilo, heteroarilo, -Ci-6alquilheteroar¡lo, -C1-6alquil(heteroaril)2, - Cf. 6alqu¡IOheteroarilo, -Ci.6alquilNR9heteroarilo, -d. 6alquenilheteroarilo, -C2-6alquin¡loheteroarilo, -C3-12carbociclo,-C-i.ealquilCs.^carbociclo.-CT.ealquilOCs.^carbociclo, -C,. 6alquilNR9C3. 2carbociclo, -C2.6alquenilC3.12carbociclo, C2.6alquiniloC3- 2carbociclo, -C3-12heterociclo, -C1-6alquilC3- 12heterociclo, -C2.6alquenilC3.12heterociclo, y -C2.6alquiniloC3- 12heterociclo; en donde cualesquiera de los grupos arilo, heteroarilo, carbociclo y heterocilo antes mencionados son opcionalmente sustituidos. En forma más adecuada R1 representa un grupo seleccionado de Ci-i2alquilo opcionalmente sustituido por uno o más grupos halógeno o por un grupo hidroxilo, -C1-6alquilo (opcionalmente sustituido por hidroxi)-OCi-6alquilo, -Ci. 12alquilamino, arilo, -Ci-6alquilarilo, -Ci-6alquilaril-arilo, -Ci. 6alquil(aril)2, -Ci-6alquilOarilo, -Ci-6alquilNR9arilo, -Ci. 6alquilNR9heteroarilo, -heteroarilo, -Ci-6alquilheteroarilo, C3- 2carbociclo, -Ci.ealquilCa.^carbociclo.-Ci-ealquilOCa. 12carbociclo, -Ci_6alquilo NR9C3-12carbociclo, -C3-12heterociclo y-C1-6alqu¡IC3- 2heterociclo; en donde cualquiera de los grupos arilo, heteroarilo, carbociclo y heterocilo antes mencionados son opcionalmente sustituidos. Preferentemente R1 representa un grupo seleccionado de C1- 2alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi; -C1-6alquilarilo (por ejemplo, C -2alquilaril); -C1-6alquilheteroarilo (por ejemplo, Ci-2alquilheteroaril); -C1-6alquilcarbociclo (por ejemplo, Ci. 2alquilcarbociclo), -Ci.i2alquilamino, -C1-6alquil(aril)2 (por ejemplo, C1-3alquil(aril)2), -C -6alquilNR9heteroarilo, Ci .6alquilNR9C3. 2carbociclo, y -Ci-6alquilheterociclo (por ejemplo, Ci .2alquilheterociclo). Más preferentemente, arilo representa fenilo opcionalmente sustituido; heteroarilo representa piridinilo, furanilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo o imidazolilo opcionalmente sustituidos; carbociclo representa cicloalquenilo, especialmente ciclohexenilo o cicloalquilo especialmente ciclohexilo; y heterociclo representa tetrahidrofurano o morfolinilo. Los sustituyentes preferidos para arilo y heteroarilo, son uno o dos grupos seleccionados de nitro, hidroxilo, Ci.6alquil (por ejemplo, metil), halo (por ejemplo, Br, Cl, F), nitro, C1-6haloalquilo (por ejemplo, trifluorometil), Ci-6haloalcoxi (por ejemplo, trifluorometoxi) y d. 6alcoxi (por ejemplo, metoxi). Aún más preferentemente, R1 representa un grupo seleccionado de Ci. ^alquilo opcionalmente sustituido por hidroxi; -Ci-6alquilarilo (por ejemplo, Ci. ialquilarilo); y Ci-6alquilheteroarilo (por ejemplo, d. 2alquilheteroarilo)especialmente en donde el arilo representa fenilo opcionalmente sustituido por sustituyentes (por ejemplo, uno o dos sustituyentes) seleccionados de Ci-6alquilo (por ejemplo, metil), halo (por ejemplo, Br, Cl, F), nitro, Ci. 6haloalquilo (por ejemplo, trifluorometil)y Ci-6alcoxi (por ejemplo, metoxi) y heteroarilo representa piridinilo, furanilo, pirazolilo, pirazinilo, indolilo o imidazolilo opcionalmente sustituido por sustituyentes (por ejemplo, uno o dos sustituyentes) seleccionados de Ci-6alquilo (por ejemplo, metil)o halo (por ejemplo, Br, Cl, F). En forma adecuada R9 representa hidrógeno, metilo o etilo, en forma más adecuada hidrógeno o metilo, en la forma más adecuada hidrógeno. En forma adecuada R10 representa hidrógeno, metilo o etilo, en forma más adecuada hidrógeno o metilo, en la forma más adecuada hidrógeno. En forma adecuada R11 representa hidrógeno, metilo o etilo, en forma más adecuada hidrógeno o metilo, en la forma más adecuada hidrógeno. En forma adecuada R 2 representa hidrógeno, metilo o etilo, en forma más adecuada hidrógeno o metilo, en la forma más adecuada hidrógeno. En una modalidad de la presente invención, R2 representa C -6alquilNR 0R11. Los ejemplos específicos incluyen metilamina, etilamina (por ejemplo, 1-etilamina y 2-etilamina) y propilamina (por ejemplo, 2-(1 -metilo)-etilamina y 3-propilamina, en particular 3-propilamina). Cuando R2 representa C^alquilNR^R11 , en forma adecuada R2 es metilamina, etilamina o propilamina. Un grupo R2 de interés es metilamina. Otro grupo R2 de interés es 1-etilamina. Un grupo R2 adicional de interés es 2-etilamina. Un grupo R2 adicional de interés es 3-propilamina. En otra modalidad de la presente invención, R2 representa C3-6Cicloalquilimina opcionalmente N-sustituidos por R11 y en forma adecuada representa C4-6cicloalquilimina, en particular azetidina (por ejemplo 1-azetidina, 2-azetidina o 3-azetidina, especialmente 3-azetidina). En forma más adecuada, R2 representa un grupo seleccionado de: (b) (c) (d) metilamina 1-etilamina 2-etilamina 3-azetidina 3-propilamin El grupo R2 de interés más particular es metilamina. Los compuestos particulares de interés son mencionados en los Ejemplos. Ventajas especiales de los compuestos de la presente invención Los compuestos de la presente invención pueden tener una capacidad mejorada para cruzar la barrera de sangre-cerebro en mamíferos, preferentemente en humanos, y por lo tanto pueden ser especialmente adecuados para el tratamiento o trastornos neurológicos y/o enfermedades CNS. La capacidad de los compuestos de la presente invención para atravesar la barrera de sangre-cerebro se demuestra en el Ejemplo Biológico 7. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser altamente específicos contra DP IV, por ejemplo pueden tener menos o ninguna efectividad contra enzimas tipo DP IV, por ejemplo, DP9, en comparación con inhibidores DP IV convencionales. La alta especificidad de los compuestos de la presente invención se demuestra en el Ejemplo Biológico 1. Los compuestos de la presente invención, pueden ser menos citotóxicos que los inhibidores DP IV convencionales. La baja citotoxicidad de los compuestos de la presente invención se demuestra en el Ejemplo Biológico 2. Los compuestos de la presente invención son bien transportados a través de las monocapas Caco-2. La capacidad de transportación de los compuestos de la presente invención a través de las monocapas Caco-2, se demuestra en el Ejemplo Biológico 3.
Los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para el tratamiento de ansiedad. La capacidad de adaptación de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de ansiedad se demuestra en el Ejemplo Biológico 4. Los compuestos de la presente invención pueden ser adecuados para mejorar el comportamiento social y para el tratamiento de esquizofrenia. La capacidad de adaptación de los compuestos de la presente invención para la mejoría del comportamiento social y el tratamiento de esquizofrenia puede demostrarse en la Prueba de Encuentro Tetrádico, tal como se muestra en el Ejemplo Biológico 5. Los compuestos de la presente invención tienen una alta biodisponibilidad in vivo. La biodisponibilidad de los compuestos de la presente invención se demuestra en el Ejemplo Biológico 6. Combinaciones farmacéuticas En una modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprenden al menos un inhibidor DP IV, opcionalmente en combinación con al menos otro agente, por ejemplo seleccionado del grupo que consiste en agentes no trópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de depósito de proteínas amieloides, inhibidores de síntesis beta amiloide, anti-depresores, fármacos anxiolíticos, fármacos anti-psicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple. Más preferentemente, dicho inhibidor DP IV es un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención. Más específicamente, el otro agente antes mencionado seleccionado del grupo que consiste en inhibidores PEP, LiCI, inhibidores de ciclasa de glutaminiio (QC), otros inhibidores de DP IV o enzimas tipo DP IV; inhibidores de acetilcolinaesterasa (AChE), aumentadores PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de Fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores TNFalfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor NMDA, inhibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes de inmunomodulación, agentes inmuno-supresores o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucin-4), inhibidores de matriz-metaloproteinasa (por ejemplo, BB 76163), interferón-tau (trofoblastin) y SAIK-MS. Especialmente para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, el agente de fármaco adicional puede ser seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de ciclasa de glutaminiio (QC), inhibidores de endopeptidasa de prolilo (PEP), LiCI, inhibidores de aminopeptidasas de dipeptidilo, otros inhibidores de DP IV o enzimas tipo DP IV, inhibidores ACE, aumentadores PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de PDE-4, inhibidores TNFalfa, inhibidores de deposición de proteína amiloide o péptido amiloida, inhibidores de receptor sigma-1 y antagonistas de histamina H3.
Además, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-ansiedad o un anti-depresivo seleccionado del grupo que consiste: (a) Benzodiazepinas, por ejemplo, alprazolam, clordiazepóxido, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metaqualona, oxazepam, prazepam, tranxeno, (b) Inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRI's), , por ejemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina, (c) Anti-depresivos tricíclicos, por ejemplo, amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina (d) inhibidores de oxidasa de monoamina (MAO), (e) Azapironas, por ejemplo, buspirona, tandopsirona, (f) Inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI's), por ejemplo, venlafaxina, duloxetina, (g) Mirtazapina, (h) Inhibidores de recaptación de norepinefrina (NRI's), por ejemplo, reboxetina, (i) Bupropiona, (j) Nefazodona, (k) beta-bloqueadores, (I) L'igandos de receptor NPY: Agonistas o antagonistas NPY. En una modalidad adicional, el otro agente puede ser, por ejemplo, un fármaco anti-esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en: a) inhibidores de deshidrogenasa de dihidro-orotato, por ejemplo, SC- 2267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (syn. para HMR-17 5, MNA-279), b) supresora auto-inmune, por ejemplo, laquinimod, c) paclitaxel, d) anticuerpos, por ejemplo, AGT-1, anticuerpo monoclonal de factor de estimulación de colonia macrófago-anti-granulocito (GM-CSF), moduladores de receptor Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO- 275, DN-1921, natalizumab (syn. para AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. para Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin. para Centara, CEN-000029, CM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12, e) preparaciones de ácido nucleico de péptido (PNA), por ejemplo, reticulosa, f) interferón alfa, por ejemplo, Alfaferone, interferón alfa humano (sin. para Omniferon, Alpha Leukoferon), g) interferón beta, por ejemplo, Frone, interferón beta-1 tipo Avonex, Betron (Rebif), análogos de interferón beta, proteína de fusión de beta-transferrina de interferón, interferón beta recombinante-1 b tipo Betaseron, h) interferón tau, i) péptidos, por ejemplo, AT-008, AnergiX.MS, Immunocine (alfa-lmmunocine-NNS03), péptido cíclicos tipo ZD-7349, j) enzimas terapéuticas, por ejemplo, soluble CD8 (sCD8), k) plásmido que codifica auto-antígeno específico de esclerosos múltiple y plásmido que codifica citocina, por ejemplo BHT-3009; I) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo, BLX-1002, talidomida, SH-636, m) antagonistas TNF, por ejemplo, solimastat, lenercept (syn. para RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFRI), CC-1069, n) TNF alfa, por ejemplo, etanercept (syn. para Enbrel, TNR-001 ) o) antagonistas CD28, por ejemplo, abatacept, p) inhibidores de cinasa de tirosina Lck, q) inhibidores de catepsina K, r) Análogos de taurina de proteína de transportadora de membrana de dirección-neurona y la leutopeptina de inhibidor de calpaina derivado de plantas, por ejemplo Neurodur, s) Antagonista de receptor-1 de quimocina (CCR1), por ejemplo, BX-471 , t) Antagonistas CCR2, u) Antagonistas de receptor AMPA, por ejemplo, ER-167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel, v) Bloqueadores de canal de potasio, por ejemplo, fampridina, w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción VLA-4/VCAM, por ejemplo, TBC-3342, x) inhibidores de molécula de adhesión de célula, por ejemplo, TBC-772, y) oligonucleotidos anti-sentido , por ejemplo, EN-101, z) antagonistas de la cadena ligera de inmunoglobulina libre (IgLC) que enlaza a receptores de célula mástil, por ejemplo, F-991 , aa) anfígenos de inducción de apoptosis, por ejemplo, Apogen MS, bb) agonista adreno-receptor alfa-2, por ejemplo, tizanidina (syn. para Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidina), ce) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutámico y L-alanina, por ejemplo, acetato de glatiramer (syn. para Copaxone, COP-1 , copolímero-1 ), dd) moduladores de topoisomerasa II, por ejemplo, clorhidrato de mitoxantrona, ee) inhibidor de desaminasa de adenosina, por ejemplo, cladribina (syn. para Leustatin, Mylinax, RWJ-26251), ff) interleucina-10, por ejemplo, ilodecakin (syn. para Tenovil, Sch-52000, CSIF), gg) antagonistas de interleucina-12, por ejemplo, lisofilina (syn. para CT-1501R, LSF, lisofilina), hh) Etanaminum, por ejemplo, SRI-62-834 (syn. para CRC-8605, NSC-614383), ii) inmunomoduladores, por ejemplo, SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fotoproteína (AFP), IPDS, jj) agonista de receptor retinoide, por ejemplo, adapaleno (syn. para Differin, CD-271), kk) TGF-beta, por ejemplo, GDF-1 (factor 1 de crecimiento y diferenciación), II) TGF-beta-2, por ejemplo, BetaKina, mm) inhibidores MMP, por ejemplo, glucomed, nn) inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo, RPR-122818, oo) inhibidores de fosforiiasa de nucieósido de purina, por ejemplo, 9-(3-piridilmetilo)-9-deazaguanina, peldesina (syn. para BCX-34, TO-200), pp) antagonistas de integrina de alfa-4/beta- 1 , por ejemplo, ISIS-104278, qq) integrina alfa4 antisentido (CD49d), por ejemplo, ISIS-17044, ISIS-27104, rr) agentes de inducción de citocina, por ejemplo, nucleótidos, ICN-17261 , ss) inhibidores de citocina, tt) vacunas de proteína de impacto al calor, por ejemplo, HSPPC-96, uu) factores de crecimiento de neuregulina, por ejemplo, GGF-2 (syn. para neuregulin, factor 2 de crecimiento glial), vv) inhibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por ejemplo, PNU-56169, PNU-63693, xx) Inhibidores de proteína- de quimioatracción de monocitos, por ejemplo, benzimidazoles tipo inhibidores MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386. En otra modalidad preferida, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, que comprenden al menos un compuesto de la fórmula 1, opcionalmente en combinación con al menos un fármaco anti-esclerosis múltiple seleccionado de los grupos mencionados anteriormente. Los ejemplos de aumentadores PIMT adecuados son oxepinas 10-aminoalifatil-dibenz[b,f] descritos en la Publicación WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. Utiles en forma adicional de acuerdo con la presente invención son los moduladores de la actividad PIMT que se describen en la Publicación WO 2004/039773. Los ejemplos de aumentadores PIMT adecuados son 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas de la fórmula general: Tal como se describe en las Publicaciones WO 98/15647 y WO 03/057204, en donde ale es un radical alifático divalente, R es un grupo amino que es no sustituido o mono- o di-sustituido por radicales alifáticos y/o aralifáticos monovalentes o disustituido por radicales alifáticos divalentes, y Ri, R2, R3 y R son cada uno, independientemente de los otros, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno o trifluorometilo. La Publicación WO 98/15647 describe los compuestos anteriores para utilizarse en métodos para modular la actividad de PIMT con el objeto de aumentar en forma específica o prevenir los procesos apoptóticos en una célula. La Publicación WO 03/057204 describe los compuestos anteriores para utilizarse en métodos para prevenir o aliviar una respuesta autoinmune en un mamífero, el cual puede actuar a través de la actividad de PIMT. Otros moduladores de la actividad PIMT son compuestos de las fórmulas generales I - IV: en donde la definición de los sustituyentes R1 - R5, (R3)p, (R6)p, X, Y y Z se describen en la Publicación WO 2004/039773.
WO 2004/039773 describe los compuestos anteriores para utilizarse en métodos para prevenir o aliviar diabetes, enfermedades auto-inmune y enfermedades neurodegenerativas los cuales pueden actuar a través de la actividad de PIMT y/o deshidrogenase de gliceraldehído-3-fosfato. Las Publicaciones WO 98/15647, WO 03/057204 y WO 2004/039773 están incorporadas en su totalidad a la presente invención y son parte de la misma, con respecto a la síntesis y uso de los compuestos ahí descritos en combinaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención Los inhibidores de beta secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente por ejemplo, WO03/059346, WO2006/099352, WO2006/078576, WO2006/060109, 7, WO2006/029850, WO2006/026204, WO2006/014944, WO2006/014762, WO2006/002004, US 7,109,217, WO2005/113484, WO2005/103043, WO2005/103020, WO2005/065195, WO2005/051914, WO2005/044830, WO2005/032471 WO2005/018545, WO2005/004803, WO2005/004802, WO2004/062625, WO2004/043916, WO2004/013098, WO03/099202, WO03/043987, WO03/039454, US 6,562,783, WO02/098849 y WO02/096897. Los ejemplos adecuados de inhibidotes de beta secretasa para el propósito de la presente invención, son WY-25105 (Wyeth); Posifen, ( + )-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKIine pie.) y DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.). Los inhibidores de gamma secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciónones de Patente WO2005/008250, WO2006/004880, US 7,122,675, US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO2005/097768, WO2005/028440, WO2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO03/066592, WO03/014075, WO03/013527, WO02/36555, WO01/53255, US 7,109,217, US7.101.895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO2005/040126, WO2005/030731 , WO2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO2004/101538, WO2004/00958, WO2004/08991 , WO2004/073630, WO2004/069826, WO2004/039370, WO2004/031 139, WO2004/031 137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO03/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO01/77144 y WO01/66564. Los inhibidores de gamma secretasa adecuados para el propósito de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.). Los inhibidores adecuados de beta y/o gamma secretases y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente GB 2 385 124, GB 2 389 113, US 2002-115616, WO 01/87293, WO 03/057165, WO 2004/052348 y WO 2004/062652. Estas referencias están incorporadas en su totalidad a la presente invención y son parte de la misma, con respecto a la síntesis, fabricación y uso de los compuestos y composiciones ahí descritas, en combinaciones farmacéuticas que comprende un compuesto de la presente invención. Un inhibidor de gamma secretasa permeable a células y selectivo potente es (5S)-(t-butoxicarbonilamino)-6-fenil-(4R)hidroxi-(2R)bencilhexanoil)-L-leu-L-phe-amida con la fórmula: Un inhibidor beta secretasa potente es PNU-33312 de la fórmula: Los inhibidores de síntesis beta amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofen (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofen (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pie). Los inhibidores de deposición de proteína amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pie); Colostrinin (ReGen Therapeutics pic); AdPEDI-(amyloid-beta1-6)11 ) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen / Merck); Transthyretin (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebrilo (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.). Los inhibidores PDE-4 adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo Doxofylline (Instituto Biológico Ghemioterapica ABC SpA.); gotas para los ojos de idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKIine pie); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofillina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281 , ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND- 1251 (Neuro3d SA.); 4AZA- PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-81 12 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientif ique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-13001 1 , IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-1 1082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Los inhibidores PDE-4 adecuados son, por ejemplo, como se muestran en la siguiente tabla: Compañía Código de Fármaco Estructura Celgene Corp CC-002 Celltech Group pie / L-826141 Se muestra la estructura correcta N+-0- Merck Frosst Celltech Group pie Sch-351591 (D-4396) Se muestra la estructura correcta N+-0- Compañía Código del Fármaco Estructura Pfizer Inc BHN Schering AG ZK-117137 SmithKIine Beecham SB-207499 y Pharmaceuticals análogos Un inhibidor PDE-4 más adecuado es rolipram. Los inhibidores MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones WO2006/091988 , WO2005/007614, WO2004/089351 , WO01/26656, WO01/12176, WO99/57120, W099/57119, W099/13878, WO98/40102, WO98/01157 , WO96/20946, WO94/07890 y W092/21333. Los inhibidores MAO adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipine (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprono (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.). Un inhibidor MAO adecuado es el compuesto ladostigil de la fórmula Los antagonistas de histamina H3 adecuados son, por ejemplo, como se muestran en la siguiente tabla: Compañía Fármaco Estructura Schering-Plough Sch-79687 Research Institute 0 KJ Cl Los inhibidores PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71 144, US 5847155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 95/15310, WO 93/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091 ,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5506256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5118811, JP 05025125, WO 93/13065, JP 05201970, WO 94/12474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721 , US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 95/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221 ,752, EP 0468339, JP 0421 1648, WO 99/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428. Los inhibidores de endopeptidasa de prolilo adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazole (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier). Los inhibidores de endopeptidasa de prolilo (PEP) adecuados son, por ejemplo, derivados químicos de prolina o péptidos pequeños que contienen prolinas terminales. Benciloxicarbonil-prolil-prolinal ha mostrado ser un inhibidor de estado de transición específico de la enzima (Wilk, S. y Orloeski, M., J. Neurochem., 41, 69 (1983), Friedman, y asociados, Neurochem., 42, 237 (1984)). Las sustituciones N-terminales de L-prolina o L-prolilpirrolidina (Atack, y asociados, Eur. J. of Pharm., 205, 157- 163 (1991), JP 03 56,460, EP 384,341), así como variaciones de dipéptidos N-benciloxicarbonilo (Z) que contienen prolinal en el termino carboxi han sido sintetizadas como inhibidores de endopeptidasa de prolilo (Nishikata, y asociados, Chem. Pharm. Bull. 34(7), 2931 -2936 (1986), Baker, A. y asociados, Bioorganic & Medicinal Chem. Letts., 1 (11), 585-590 (1991)). Sustituciones de tioprolina, tiazolidina, y oxopirrolidina de la estructura de núcleo han sido reportados para inhibir la endopeptidasa de prolilo (Tsuru, y asociados, J. Biochem., 94, 1 179 (1988), Tsuru, y asociados, J. Biochem., 104, 580-586 (1988), Saito y asociados, J. Enz. Inhib. 5, 51-75 (1991), Uchida, I., y asociados. Solicitud Internacional PCT WO 90 12,005, Patentes JP 03 56,461, JP 03 56,462). En forma similar, se han realizado varias modificaciones de la prolina de terminal carboxi, incluyendo varios derivados de cetona fluorinados (Henning, EP 4,912,127). Se han descrito síntesis generales de derivados de cetona fluorinados (Angelastro, M. R., y asociados, Tetrahedron Letters 33(23), 3265-3268 (1992)). Otros compuestos tales como derivados de cetona de clorometilo de acil-prolina o acilpéptido-prolina (Z-Gly-Pro-CH2CI) han demostrado inhibir la enzima, alquilando el sitio activo de enzima (Yoshimoto, T., y asociados, Biochemistry 16, 2942 (1977)). EP-A-O 286 928 describe derivados 2-acilpirrolidina útiles como inhibidores de endopeptidasa de propilo. Los inhibidores de endopeptidasa de prolilo adecuados adicionales de acuerdo con la presente invención son, por ejemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN y los que se describen a continuación: Los inhibidores de endopeptidasa de prolilo adecuados adicionales de acuerdo con la presente invención se describen en las Publicaciones de Patente JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 0071 144, US 5847155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 9515310, WO 9300361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5965556, US 5756763, US 6121311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4977180, US 5091406, US 4983624, US 5112847, US 5100904, US 5254550, US 5262431 , US 5340832, US 4956380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01 143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4857537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5506256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5118811 , JP 05025125, WO 9313065, JP 05201970, WO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5073549, US 4999349, EP 0268281 , US 4743616, EP 0232849, EP 0224272, JP 621 14978, JP 621 14957, US 4757083, US 4810721 , US 5198458, US 4826870, EP 0201742, EP 0201741 , US 4873342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4772587, EP 0372484, US 5028604, WO 91 18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5407950, WO 9501352, JP 01250370, JP 02207070, US 5221752, EP 0468339, JP 0421 1648 y WO 9946272, cuyas enseñanzas están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia, especialmente con respecto a estos inhibidores, su definición, usos y sub-producción. El más preferido es el inhibidor PEP de la fórmula: Este compuesto se describe en ia Publicación US2005/0171112, cuya descripción está incorporada a la presente invención como referencia. Otros compuestos adecuados que pueden ser utilizados de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores QC son NPY, un mimético NPY o un agonista o antagonista NPY o un ligando de los receptores NPY. Preferidos de acuerdo con la presente invención, son antagonistas de los receptores NPY. Los ligandos o antagonistas adecuados de los receptores NPY, son compuestos derivados de 3a,4,5,9b-tetrahidro-1 h-benz[e]indol-2-ilo amina tal como se describe en la Publicación WO 00/68197. Los antagonistas de receptor NPY que se pueden mencionar incluyen los descritos en las solicitudes de Patente Europea EP 0 614 911 , EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911 , WO 9719913, WO 9612489, WO 9719914, WO 9622305, WO 9640660, WO 9612490, WO 9709308, WO 9720820, WO 9720821 , WO 9720822, WO 9720823, WO 9719682, WO 9725041 , WO 9734843, WO 9746250, WO 9803492, WO 9803493, WO 9803494 y WO 9807420; WO 0030674, Patentes Norteamericanas Nos. 5552411, 5663192 y 5567714; 6114336, Solicitud de Patente Japonesa JP 09157253; solicitudes de patente internacional WO 9400486, WO 9312139, WO 9500161 y WO 9915498; Patente Norteamericana No. 5328899; solicitud de patente Alemana DE 393 9797; solicitudes de patente Europea EP 355 794 y EP 355 793; y solicitudes de Patente Japonesa JP 061 16284 y JP 07267988, cuyas descripciones totales de dichos documentos están incorporadas a la presente invención como referencia. Los antagonistas NPY preferidos incluyen los compuestos que se describen de manera específica en estos documentos de patente. Los compuestos más preferidos incluyen antagonistas NPY a base de no péptido y de aminoácido. Los antagonistas NPY a base de no péptido y aminoácido que se pueden mencionar incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Europea EP 0 614 91 1, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911 , WO 9719913, WO 9612489, WO 9719914, WO 9622305, WO 9640660, WO 9612490, WO 9709308, WO 9720820, WO 9720821, WO 9720822, WO 9720823, WO 9719682, WO 9725041, WO 9734843, WO 9746250, WO 9803492, WO 9803493, WO 9803494, WO 9807420 y WO 9915498; Patentes Norteamericanas Nos. 5552411, 5663192 y 5567714; y solicitud de patente Japonesa JP 09157253. Los antagonistas NPY a base de no péptido y aminoácido preferidos incluyen los compuestos que se describen de manera específica en estos documentos de patente. Los compuestos particularmente preferidos incluyen antagonistas NPY a base de aminoácido. Los compuestos a base de aminoácido que se pueden mencionar incluyen los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 9417035, WO 9719911, WO 9719913, WO 9719914 o, preferentemente, WO 9915498. Los antagonistas NPY a base de aminoácido preferidos incluyen los que se describen de manera específica en estos documentos de patente, por ejemplo BIBP3226 y, especialmente, amida de arginina (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidroxi-fenilo)etil] (Ejemplo 4 de solicitud de patente internacional WO 9915498). Los agonistas de receptor M1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en WO2004/087158, WO91/10664. Los antagonistas de receptor M1 adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimeline (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomeline (GlaxoSmithKIine); alvameline (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vértex Pharmaceuticals Inc.); WAY-132983 (Wyeth) y CI-101 / (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Los inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones WO2006/071274, WO2006/070394 , WO2006/040688, WO2005/092009, WO2005/079789, WO2005/039580, WO2005/027975, WO2004/084884, WO03/091220, WO03/082820, WO03/020289, WO02/32412, WO01/85145, WO01/78728, WO01 /66096 , WO00/02549, WO01/00215, WO00/15205, WO00/23057, WO00/33840, WO00/30446, WO00/23057, WO00/15205, WO00/09483, WO00/07600, WO00/02549, W099/47131 , WO99/07359, WO98/30243, W097/38993, W097/13754, W094/29255, WO94/20476, W094/19356, WO93/03034 y W092/19238. Los inhibidores de acetilcolinaesterasa adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln). Los agonistas de receptor NMDA y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones WO2006/094674, WO2006/058236, WO2006/058059, WO2006/010965, WO2005/000216 , WO2005/102390, WO2005/079779, WO2005/079756 , WO2005/072705, WO2005/070429, WO2005/055996, WO2005/035522, WO2005/009421 , WO2005/000216, WO2004/009062, WO03/010159, WO02/072542, WO02/34718, WO01/98262, WO01/94321 , WO01/92204, WO01/81295, WO01/32640, WO01/10833, WO01/10831 , WO00/56711 , WO00/29023, WO00/00197, W099/53922, W099/48891 , W099/45963, WO99/01416, WO99/07413, WO99/01416, WO98/50075, WO98/50044, WO98/10757, WO98/05337, W097/32873, W097/23216, W097/23215, W097/23214, W096/14318, WO96/08485, W095/31986, W095/26352, WO95/26350, W095/26349, W095/26342, W095/12594, WO95/02602, WO95/02601 WO94/20109, W094/13641, WO94/09016 y W093/25534. Los antagonistas del receptor NMDA adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381 ) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP-101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT- 0 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurenic (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantana (N-2-(adamantli)-hexametilen-imina de clorhidrato) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec). Los inhibidores-DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en las Publicaciones de Patente US 6,011,155; US 6,107,317; US 6,110,949; US 6,124,305; US 6,172,081; W099/61431 , W099/67278, W099/67279, DE19834591 , WO97/40832, W095/15309, W098/19998, WO00/07617, WO99/38501 , W099/46272, WO99/38501 , WO01/68603, WO01/40180, WO01/81337, WO01/81304, WO01/55105, WO02/02560, WO01/34594, WO02/38541 , WO02/083128, WO03/072556, WO03/002593, WO03/000250, WO03/000180, WO03/000181 , EP1258476, WO03/002553, WO03/002531 , WO03/002530, WO03/004496, WO03/004498, WO03/024942, WO03/024965, WO03/033524, WO03/035057, WO03/035067, WO03/037327, WO03/040174, WO03/045977, WO03/055881 , WO03/057144, WO03/057666, WO03/068748, WO03/068757, WO03/082817, WO03/101449, WO03/101958, WO03/104229 WO03/74500, WO2004/007446, WO2004/007468, WO2004/018467, 9, WO2004/041795, WO2004/043940, WO2004/048352, WO2004/050022, WO2004/052850, WO2004/058266, WO2004/064778, WO2004/069162, WO2004/071454, WO2004/076433, WO2004/076434, WO2004/087053, WO2004/089362, WO2004/099185, WO2004/103276, WO2004/103993, WO2004/108730, WO2004/110436, WO2004/111041 , WO2004/112701 , WO2005/000846, WO2005/000848, WO2005/011581, WO2005/016911 , WO2005/023762, WO2005/025554, WO2005/026148, WO2005/030751 WO2005/033106, WO2005/037828, WO2005/040095, WO2005/044195, WO2005/047297, WO2005/051950, WO2005/056003, WO2005/056013, WO2005/058849, WO2005/075426, WO2005/082348, WO2005/085246, WO2005/087235, WO2005/095339, WO2005/095343, WO2005/095381 , WO2005/108382, WO2005/113510, WO2005/116014, WO2005/116029, WO2005/118555, WO2005/120494, WO2005/121089, WO2005/121131, WO2005/123685, WO2006/995613; WO2006/009886; WO2006/013104; WO2006/017292; WO2006/019965; WO2006/020017; WO2006/023750; WO2006/039325; WO2006/041976; WO2006/047248; WO2006/058064; WO2006/058628; WO2006/066747; WO2006/066770 y WO2006/068978.
Los inhibidores-DP IV adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Sitagliptina, des-fluoro-sitagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKIine pie); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1 149 (Phenomenix Corp.); saxagliptin (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN- 9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostin (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98; Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S). Otros inhibidores-DP IV preferidos son (i) compuestos tipo dipéptido, descritos en la Publicación WO 99/61431, por ejemplo, prolilo de N-valilo, hidroxilamina de O-benzoilo, pirrolidina de alanilo, tiazolidina de isoleucilo tipo tiazolidina L-alo-isoleucilo, pirrolidina L-treo-isoleucilo y sales de los mismos, especialmente las sales fumáricas y pirrolidinas L-alo-isoleucilo y sales de los mismos; (ii) estructuras de péptido descritas en la Publicación WO 03/002593, por ejemplo, tripéptidos; (iii) peptidilcetonas, que se describen en la Publicación WO 03/033524; (vi) aminocetonas sustituidas, descritas en la Publicación WO 03/040174; (v) inhibidores-DP IV tópicamente activos, descritos en la Publicación WO 01/14318; (vi) profármacos de inhibidores-DP IV, descritos en las Publicaciones WO 99/67278 y WO 99/67279; y (v) inhibidores-DP IV a base de glutaminilo, descritos en las Publicaciones WO 03/072556 y WO 2004/099134. Los inhibidores de QC se describen en las Publicaciones WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548 y WO 2005/075436. Para evitar cualquier duda, los ejemplos descritos en cada una de las publicaciones antes mencionadas están incorporadas de manera específica en su totalidad a la presente invención como referencia, como compuestos descritos en forma individual, especialmente con respecto a su estructura, su definición, uso y producción. En una modalidad preferida adicional, la presente invención proporciona una composición, preferentemente una composición farmacéutica, y comprende al menos un compuesto de la presente invención, opcionalmente en combinación con al menos un fármaco anti-diabético seleccionado del grupo que consiste en: (a) otros inhibidores DP IV (b) sensibilizadores de insulina seleccionados del grupo que consiste en: (i) agonistas PPAR, (ii) biguanidas, por ejemplo, metformin, y (iii) inhibidores de fosfatasa-1B de tirosina de proteína (PTP-1 B); (c) insulina y miméticos de insulina; (d) sulfonilureas y otros secretagogos de insulina; (e) inhibidores de a-glucosidasa; (f) agonistas de receptor de glucagón; (g) GLP-1; miméticos de GLP-1, por ejemplo, NN-2211 (liraglutida de Novo Nordisk), y agonistas de receptor GLP-1; (h) GLP-2; miméticos de GLP-2, por ejemplo, ALX-0600 (teduglutida de NPS Allelix Corp.) y agonistas de receptor GLP-2; (i) exendina-4 y miméticos de exendina-4, por ejemplo, exenatida (AC-2993, exendina-4 sintética de Amylin/Eli Lilly); (j) GIP, miméticos de GIP, y agonistas de receptor GIP; (k) PACAP, miméticos de PACAP, y agonistas de receptor 3 PACAP; (I) agentes de disminución de colesterol seleccionado del grupo que consiste en (i) inhibidores de reductasa HMG-CoA, (ii) secuestrantes, (iii) alcohol nicotinílico, ácido nicotínico y sales de los mismos, (iv) agonistas PPARa, (v) agonistas duales PPARct/?, (vi) inhibidores de absorción de colesterol, (vii) inhibidores de aciltransferasa de CoA de acilo:colesterol, y (viii) antioxidantes; (m) agonistas PPAR5; (n) compuestos anti-obesidad; (o) un inhibidor transportador de ácido bilear ¡leal; y (p) agentes anti-inflamatorios. Además, las composiciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con una de las modalidades descritas anteriormente, comprende opcionalmente en forma adicional al menos un transportador o excipiente. Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas por ejemplo, para administración parenteral, enteral u oral, que comprende al menos un inhibidor DP IV de la fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados. Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente benéfico. Dichas combinaciones por consiguiente se muestran como efectivas y útiles para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de estas condiciones. El método comprende ya sea la co-administración de al menos un inhibidor DP IV de la fórmula (I) y al menos uno de los otros agentes o la administración secuencial de los mismos. La co-administración incluye administración de una formulación, la cual comprende al menos un inhibidor DP IV de la fórmula (I) y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente. Además, las composiciones o composiciones farmacéuticas de acuerdo con cualesquiera de las modalidades descritas anteriormente, comprende además al menos un transportador o excipiente. Preparaciones y formulaciones galénicas Los compuestos de la presente invención, normalmente se/án presentados como composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención junto con uno o más diluyentes o transportadores farmacéuticamente aceptables. En forma adecuada estas composiciones farmacéuticas están en formas de dosis de unidad tales como tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos en aerosol o líquidos medidos, gotas, ampolletas, aparatos, o supositorios auto-inyectores. La composición puede ser formulada para administración a un paciente a través de cualquier ruta convencional, incluyendo pero sin limitarse a, administración intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica , parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Técnicas de elaboración de compuestos: Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, uno o más compuestos de la presente invención, especialmente los inhibidores DP IV de acuerdo con la fórmula 1, así como opcionalmente, otros agentes tal como se describe para las "combinaciones farmacéuticas", y sus formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptables correspondientes, en la forma de los ingredientes activos, se mezclan en adiciones profundamente con un transportador farmacéutico de acuerdo con técnicas de elaboración de compuestos farmacéuticos convencionales, en donde el transportador puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse con polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles. Preparación Homogénea: Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla idealmente con un transportador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de generación de tabletas convencionales tales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato, de dicalcio o gomas y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo, agua, para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de formulación previa como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se disperse idealmente de manera uniforme en la composición, de modo que la composición puede ser fácilmente sub-dividida en forma de dosificación igualmente efectiva tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Estas composición de pre-formulación sólida puede ser sub-dividida en formas de dosis de unidad del tipo descrito anteriormente que contienen de aproximadamente 0.1 hasta aproximadamente 1000 mg, preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Concentración y contenido de agente activo: Las composiciones farmacéuticas en la presente invención contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, supositorios, cucharadas y similares, de aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1000 mg (preferentemente de aproximadamente 5 hasta aproximadamente 500 mg) y pueden proporcionarse en una dosificación de aproximadamente hasta 0.1 hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día (preferentemente 1 a 50 mg/kg por día). Forma de dosificación oral: Para preparar las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas, tales como pildoras, tabletas, pastillas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación inmediata, liberación programada y liberación sostenida), gránulos y polvos. Para preparaciones orales sólidas, tales como por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, los transportadores y aditivos adecuados pueden incluir en forma conveniente almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares. Más preferentemente, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un transportador inerte oral, no tóxico, farmacéuticamente aceptable, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Recubrimiento de tabletas, pildoras y cápsulas: Debido a su facilidad de administración, las tabletas, pildoras y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más conveniente, en cuyo caso se emplean transportadores farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas, pildoras o cápsulas de la composición novedosa pueden ser recubiertas con azúcar de manera conveniente, o recubiertas en forma entérica mediante técnicas estándar o elaborarse en compuestos de otra forma para proporcionar una forma de dosificación que produzca la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden ser separados a través de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto en el duodeno o sea retardado en su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales, un número de ácidos poliméricos con materiales tales como shelac, alcohol cetílico y acetato de celulosa. Las formas líquidas en las cuales las composiciones novedosas de la presente invención se pueden incorporar en forma conveniente para administración oral o mediante inyección, incluyen soluciones acuosas, jarabes con sabores adecuados, elíxires, suspensiones acuosas o aceitosas y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco, y aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, o gelatina. Las formas líquidas son adecuadas en agentes de suspensión o dispersión con sabor, tales como goma sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados emplean cuando se desea administración intravenosa. Para preparaciones orales líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los transportadores y aditivos adecuados pueden incluir en forma conveniente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización, conservadores, agentes de coloración y similares. Las formas útiles para administración parenteral incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones. Para parenterales, el transportador normalmente comprenderá agua estéril, y se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo con propósitos tales' como agregar solubilidad o conservación. Las suspensiones inyectables también pueden prepararse, en cuyo caso los transportadores líquidos adecuados, agentes de suspensión y similares pueden ser empleados. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las composiciones farmacéuticas en la presente invención contendrían, por unidad de dosis, por ejemplo, solución, suspensión, emulsión, inyección, cucharadas y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva tal como se describe anteriormente. Formulaciones de depósito para inyección intramuscular: Como alternativa, la composición puede presentarse en una forma adecuada para administración una vez a la semana o una vez al mes, por ejemplo, una sal insoluble del compuesto activo, tal como la sal de decanoato, se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches para piel transdérmico conocidos para los expertos en la técnica. Para administrarse en la forma de un sistema de administración transdérmica, por supuesto la administración de la dosis será continua, en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación, y se necesitará modificar de manera correspondiente la fuerza de la dosis para obtener los efectos terapéuticos deseados.
El compuesto de la presente invención también se puede administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tal como vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multi-lamelares. Los liposomas pueden formarse de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas, utilizando procesos descritos en la técnica. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualesquiera de las composiciones anteriores, y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera tratamiento de trastornos objetivo . Régimen y fuerza de dosificación: De manera conveniente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una sola dosis diaria, o la dosis diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. La dosis diaria de los productos puede variarse en un amplio rango de 0.01 a 1.000 mg por humano adulto por día. Para administración oral, las composiciones se proporciona preferentemente en la forma de tabletas que contienen 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, (i 200, 250, 500 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra ordinariamente en un nivel de dosis de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. Preferentemente, el rango es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día. Las dosis óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, la biodisponibilidad debido al modo de administración, y el avance de la condición de la enfermedad. Además, se considerarán en el ajuste de las dosis, factores asociados con el paciente en particular que esté siendo tratado, incluyendo la edad, peso, dieta y tiempo de administración del paciente. Sin embargo, las dosis, pueden variarse dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que esté siendo tratada y el compuesto que esté siendo empleado. El uso de ya sea una administración diaria o dosificación post-periódica puede ser empleado. Normalmente, la dosis será regulada por el especialista con base en las características del paciente, su condición y efecto terapéutico deseado. Los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden tomar antes de un alimento, al momento de tomar un alimento o después de un alimento. Cuando se toman antes de un alimento, los compuestos o composiciones de la presente invención se tomarán 1 hora, preferentemente 30 o incluso 15 ó 5 minutos antes de la comida. Cuando se toman con la comida, los compuestos o composiciones de la presente invención se puede mezclar en los alimentos o tomarse en una forma de dosificación separada como se describe anteriormente. Cuando se toma después de un alimento, los compuestos o composiciones de la presente invención se pueden tomar 5, 15 ó 30 minutos o incluso 1 hora después de terminar una comida.
Los inhibidores de acuerdo con la presente invención normalmente poseerán un valor -K de 100 nM o menos, por ejemplo 10 nM o menos, especialmente 5 nM o menos. Los compuestos de la presente invención de interés particular poseen un valor- K de 1 nM o menos, por ejemplo 100 pM o menos (tal como 10 pM). En forma adecuada, los compuestos de la presente invención tendrán pesos moleculares de 1000 Da o menos, por ejemplo 800 Da o menos, en particular 500 Da o menos (tal como 400 Da o menos) por ejemplo, 350 Da o menos o 300 Da o menos. En forma adecuada, los compuestos de la presente invención son inhibidores no covalentes reversibles. Ciertos compuestos de la presente invención normalmente muestran una selectividad para DP IV con respecto a DPII (por ejemplo, como se define a través de la proporción de valores-K) la cual es de al menos 10 veces, tal como al menos 100 veces, especialmente al menos 1,000 veces. Los compuestos de la presente invención, los cuales son de interés en particular por su selectividad con respecto a DPII, normalmente tendrán una selectividad de al menos 10,000 veces, tal como al menos 20,000, especialmente al menos 30,000 veces (por ejemplo al menos 40,000 veces o 50,000 veces). Ciertos compuestos de la presente invención normalmente muestran una selectividad para DP IV con respecto a DP9 (por ejemplo, tal como se define a través de la proporción de valores-K) la cual es al menos 10 veces, tal como al menos 100 veces, especialmente al menos 1,000 veces. Los compuestos de de la presente invención que son de interés en particular por su selectividad con respecto a DP9, normalmente tendrán una selectividad de al menos 10,000 veces, tal como al menos 20,000, especialmente al menos 30,000 veces (por ejemplo al menos 40,000 veces o 50,000 veces). Los compuestos preferidos de la presente invención no son citotóxicos o pueden tener menos citotoxicidad que los compuestos de la técnica anterior. Cuando los compuestos de la presente invención serán utilizados para tratar trastornos que implican el sistema nervioso central, los compuesto serán en forma adecuada lo suficientemente neutrales y no polares, de modo que puedan cruzar la barrera de sangre-cerebro mediante difusión pasiva. En muchos casos, los compuestos que no pueden cruzar mediante difusión pasiva, cruzan más bien mediante transporte activo. Por supuesto, también se pueden emplear métodos de administración cuando se trata el sistema nervioso central, para evitar interferencia de la barrera sangre-cerebro. La presente invención proporciona inhibidores-DP IV específicos, los cuales se espera que tengan eficacia para la profilaxis y tratamiento de enfermedades neurológicas, especialmente del sistema nervioso central (CNS), en comparación con inhibidores -DP IV de la técnica anterior. Los compuestos de la presente invención se considera que son especialmente útiles para la prevención o tratamiento de una enfermedad seleccionada de ansiedad y depresión. Para todos los fármacos anti-ansiedad y anti-depresivos actualmente disponibles, se han observado importantes desventajas específicas de la clase y efectos secundarios, los cuales, por ejemplo, efectos sedantes, efectos de retirada y riesgo de abuso de sustancias en el caso de benzodiazepinas, y una generación lenta del efecto, náuseas, nerviosismo, mareos, pérdida de peso e insomnio para otras clases. En consecuencia, los nuevos conceptos de tratamiento con efectos secundarios inferiores y una acción aguda son necesarios para el tratamiento de ataques de ansiedad y pánico. Por lo tanto, es un objeto adicional de la presente invención, proporcionar inhibidores-DP IV, los cuales sean seguros y tengan menos (o ninguno) de los efectos secundarios no deseados observados en los fármacos anti-ansiedad y antidepresivos actualmente disponibles. Un problema importante de medicaciones anti-ansiedad o anti-depresivas actuales es el tiempo hasta la generación de la acción y la velocidad de la acción. Los fármacos sedantes trabajan rápido - en horas o en días - en tanto que la generación de acción de anti-depresivos y fármacos de acción 5-HT1A, es retardada - y normalmente toma algunas semanas o incluso meses. Otro problema clínicamente importante con los tratamientos actuales es que los anti-depresivos e inhibidores de recaptación de serotonina selectivos (SSRIs), así como los fármacos de agonista 5-HT1A, pueden empeorar realmente la ansiedad al inicio de la terapia. En consecuencia, por consiguiente es un objeto adicional de la presente invención proporcionar inhibidores DP IV, los cuales tengan una generación de acción rápida (por ejemplo que muestren un efecto agudo después de la administración de una sola dosis). Además, los inhibidores-DP IV de la presente invención son los preferidos, los cuales son efectivos después de dosificación aguda y crónica. Uso médico/métodos de tratamiento La presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la forma de un medicamento.
También se proporciona el uso de un compuesto de la presente invención en la fabricación de un medicamento para la prevención, retraso o tratamiento de una enfermedad descrita en la sección de "Enfermedades" que se encuentra más adelante. Además, se proporciona un método de prevención, retraso o tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en las enfermedades descritas en la sección de "Enfermedades" que se encuentra más adelante, en donde el método comprende el paso de administrar una cantidad segura y terapéuticamente efectiva de un compuesto de la presente invención, o un sujeto que necesita del mismo. Enfermedades Las siguientes enfermedades en mamíferos, en particular humanos, se espera que sean tratadas a través de los compuestos de la presente invención: Trastornos neuronales así como psicosomáticos, enfermedades neuropsiquiátricas y depresivas, tales como ansiedad, depresión, trastornos de sueño, fatiga crónica, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de nutrición, espasmos y dolor crónico. Las indicaciones anteriores se refieren cada una tanto a la forma aguda como crónica de la enfermedad. Se puede esperar que los compuestos de la presente invención sean altamente efectivos en el tratamiento de la forma aguda de las enfermedades anteriores. Las enfermedades metabólicas tipo tolerancia a glucosa dañada, glucosuria, hiperlipidemia, acidosis metabólica, diabetes melitus, diabetes melitus dependiente de no insulina, neuropatía diabética y neuropatía y de secuelas originadas por diabetes melitus; presión sanguínea alta y perturbación de la acción de señal en la células de los islotes de Langerhans y sensibilidad a insulina en el tejido periférico en la fase post-prandial, hipertensión relacionada con metabolismo y secuelas cardiovasculares originadas por hipertensión en mamíferos. Condiciones, características del estado pre-diabético: estados patológicos, seleccionados del grupo que consiste en tolerancia a glucosa dañada (IGT), glucosa en ayuno dañada (IFG) y metabolismo de glucosa dañado (IGM); Cáncer: La presente invención se puede utilizar para el tratamiento y/o profilaxis de cáncer y tumores y la profilaxis e inhibición de metástasis y colonización de tumor, que incluye pero no se limita a adenocarcinomas, melanomas, linfomas, sarcomas, leucemias, y tumores en diferentes órganos tipo pulmón, seno, ovario, cabeza y/o cuello, próstata, cervical, endometrial, colorectal, gástrico, hepático, tubos falopianos, esófago, intestino delgado, páncreas, riñon, suprarenal, vaginal, vulvar, cerebral y tumores testiculares. Las enfermedades dérmicas, tipo enfermedades de la piel y enfermedades de la mucosa, por ejemplo, psoriasis, neurodermitis, acné; Trastornos inmune y autoinmune, esclerosis múltiple y condiciones inflamatorias, artritis, obesidad, trasplante de aloinjerto. Trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y para mejorar la memoria (tanto a corto plazo como a largo plazo) y capacidad de aprendizaje. En forma adecuada, el trastorno neurodegenerativo es seleccionado de condiciones y enfermedades tipo demencia (por ejemplo, demencia senil, demencia pre-senil (también conocida como daño cognitivo leve), demencia relacionada con Alzheimer (demencia tipo Alzheimer)), corea de Huntington, disquinesia tardía, hipercinesias, manía, Parkinson Morbus, síndrome de steel-Richard, síndrome de Down, miastenia grave, trauma de nervios y cerebro, amiloidosis vascular, hemorragia cerebral con amiloidosis, inflamación cerebral, ataxia de Friedrich, trastornos de confusión aguda y especialmente aquellos en los cuales juega una parte importante la necrocitosis apoptótica, tal como esclerosis lateral amiotrófica, glaucoma y especialmente enfermedad de Alzheimer. En particular, el trastorno neurodegenerativo es seleccionado de enfermedad de Alzheimer y demencia, preferentemente demencia senil, daño cognitivo leve o demencia tipo Alzheimer (por ejemplo, el trastorno neurodegenerativo es enfermedad de Alzheimer).
En forma adecuada, el trastorno cognitivo se selecciona de condiciones y enfermedades tipo déficits cognitivos asociados con esquizofrenia, daño a la memoria inducido por edad, déficits cognitivos asociados con psicosis, daño cognitivo asociado con diabetes, déficits cognitivos asociados con etapas posteriores a un ataque, defectos de memoria asociados con hipoxia, déficits cognitivos y atención asociados con demencia senil, trastornos de déficit de atención, problemas de memoria asociados con daño cognitivo leve, función cognitiva dañada asociada con demencia, función cognitiva dañada asociada con enfermedad de Alzheimer, función cognitiva dañada asociada con enfermedad de Parkinson, función cognitiva dañada asociada con demencia vascular, problemas cognitivos asociados con tumores de cerebro, enfermedad de Pick, déficits cognitivo debido a autismos, déficits cognitivo posterior a terapia de electroconvulsión, déficits cognitivo asociados con lesión cerebral traumática, trastornos amnésicos, delirio, demencias. Los trastornos cognitivos también incluyen, pero no se limita a, trastornos de adquisición de aprendizaje (trastornos de aprendizaje), consolidación de memoria, trastornos de retención y recuperación de memoria. En particular, el trastorno cognitivo es seleccionado de daño cognitivo asociado con diabetes, función cognitiva dañada asociada con enfermedad de Alzheimer, función cognitiva dañada asociada con enfermedad de Parkinson, déficits cognitivos asociados con etapas posteriores a un ataque, déficits cognitivos y de atención asociados con demencia senil, problemas de memoria asociados con daño cognitivo leve (por ejemplo, daño cognitivo asociado con diabetes y función cognitiva dañada asociada con enfermedad de Alzheimer, déficits cognitivos asociados con etapas posteriores a un ataque). Además, los compuestos de la presente invención son útiles para la profilaxis o tratamiento de enfermedades psicosomáticas, neuropsiquiátricas y depresivas y enfermedades neurodegenerativas tales como ansiedad, depresión, trastornos del sueño, fatiga crónica, esquizofrenia, epilepsia, trastornos nutricionales, espasmos y dolor crónico, y un método simple para el tratamiento de dichos trastornos. Los inhibidores DP IV de la presente invención son de particular interés para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades neurológicas, especialmente para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de ansiedad, depresión y esquizofrenia. Clasificación de trastornos de ansiedad La ansiedad es una reacción experiencia vital, la cual similar al dolor, constituye un sistema de alarma biológica que protege a un organismo vivo de riesgos que provienen del ambiente, o como alternativa, que es representado en forma interna. Sin embargo, la ansiedad patológica es una reacción incrementada del cuerpo que se vuelve independiente, influenciando en forma negativa el proceso de toma de decisiones y el desarrollo de estrategias para lograr la supervivencia. Este estado difiere de la ansiedad normal en su intensidad, duración y sincronización inadecuada para activar un evento y puede necesitar tratamiento, si esta ansiedad origina una incapacidad significativa, la cual no puede explicarse mediante causas externas y que no puede ser resuelta por el paciente. La ansiedad puede distinguirse en las siguientes formas primarias: Trastorno de ansiedad generalizada. GAD, es una ansiedad exagerada y no realista que se relaciona con circunstancias generales o especiales sin causa externa; Trastorno de pánico. PD, especifica el miedo activado por una causa no obvia y ocurre en ataques; Fobia es el miedo a ciertos objetos o situaciones, Trastorno de ansiedad social. SAD, juega un papel específico en esta última forma. Las formas de ansiedad secundaria pueden ser originadas por una serie de trastornos sicóticos o físicos tipo depresión, esquizofrenia, trastorno obsesivo-compulsivo (OCD), trastornos cardiovasculares y metabólicos, epilepsia, así como trastorno por tensión post-traumática (PTSD). Por lo tanto las razones de la ansiedad patológica no son completamente comprendidas. Además, la digestión individual de eventos y experiencias, una predisposición genética, así como los cambios congénitos y adquiridos en el cerebro están siendo discutidos. Se atribuye un papel importante al eje hipotalámico-pituitaria-suprarenal. Además la Hormona de Liberación de Corticotropina (CRH), Neurotransmisores tipo ácido gama-aminobutírico (GABA), Serotonina y Noradrenalina, juegan un papel importante. Actualmente, existe un número de fármacos disponibles para el tratamiento de ansiedad y depresión. Esencialmente estos fármacos pertenecen a las clases de benzodiazepinas, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de receptación de serotonina selectiva, inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina, inhibidores MAO y agonistas de receptor de serotonina-1 A. Para todos ellos, se han observado importantes desventajas específicas de la clase y efectos secundarios, los cuales son, por ejemplo, efectos sedantes, efectos de retirada y el riesgo del abuso de la substancia en caso de las benzodiazepinas, y una generación lenta del efecto, nauseas, cansancio, mareos, pérdida de peso e insomnio para las otras clases. En consecuencia, se necesitan nuevos conceptos de tratamiento con efectos secundarios disminuidos y una acción aguda para el tratamiento de ataques de ansiedad y pánico. Procesos Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se definió anteriormente, o un derivado protegido del mismo, que comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o una versión protegida de los mismos, en donde L representa un grupo de partida de estabilización de aniones; con un compuesto de la fórmula (III) (III) o un derivado protegido de los mismos. En forma adecuada el grupo amina primario o secundario de R2 está protegido por ejemplo, mediante Boc. Este grupo de protección puede ser eliminado al final del proceso, por ejemplo, mediante tratamiento con HCI. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente orgánico prótico, polar, tal como un alcohol (por ejemplo, metanol) y se puede llevar a cabo a temperaturas elevadas. Los grupos de partida L de estabilización mediante aniones de ejemplo incluyen derivados de ácido sulfónico tales como -S02X, en donde X representa arilo o alquilo o -alquilarilo por ejemplo, tosilo, mesilo, especialmente tosilo. Los compuestos (II) y (III) pueden prepararse a través de métodos estándar. Se proporcionan compuestos intermediarios novedosos como un aspecto de la presente invención. Esquema de síntesis general Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden prepararse generalmente a través de la siguiente ruta: Esquema 1 Generalmente, un R2 que contiene un compuesto de la fórmula (IV), o un derivado protegido del mismo, se mezcla con el R1 que contiene el compuesto de la fórmula (V), o un derivado protegido del mismo, en un solvente adecuado (tal como metanol seco). En forma adecuada, la función amina del compuesto de la fórmula (IV) será protegida, por ejemplo, a través de un grupo de protección Boc. Después de un período de tiempo corto (por ejemplo, alrededor de 30 minutos), el compuesto de la fórmula (II), en donde L indica un grupo de partida, puede ser agregado. La reacción se facilita en forma adecuada a temperatura elevada (por ejemplo, alrededor de 45°C) durante un período de tiempo suficiente (por ejemplo, alrededor de 24 horas). En forma subsecuente, se eliminan posteriormente los grupos de protección, por ejemplo, un grupo de protección-Boc puede ser eliminado mediante tratamiento con un ácido, tal como HCI, en un solvente adecuado, tal como una mezcla de dioxano y agua. El grupo de partida L puede ser cualquier grupo de partida conocido en la química orgánica. En forma adecuada, L es: un átomo de halógeno, (tal como un átomo de bromo); arilsulfonilo opcionalmente substituido por alquilo (tal como toluenosulfonilo); o alquilsulfonilo opcionalmente halogenado (tal como mesilo o CF3-S02-). R5, por ejemplo, puede representar H. R3 y R4, por ejemplo, pueden representar Cl. Síntesis Paralela Los compuestos que se encuentran a continuación fueron sintetizados de acuerdo con (o a través de un proceso análogo a) el Esquema 2 de la síntesis general y su identidad confirmada mediante espectrometría de masa.
Esquema 2 (IV) (V) (II1) (I1) En síntesis: Se suministraron en placas de 96 depósitos 200 µ? de una solución 0.2 M de amina en metanol seco. Se agregaron 200 µ? de una solución 0.2 M de aldehidos. Las placas de depósito se apilaron durante 30 minutos a temperatura ambiente. En forma subsecuente se suministraron 50 µ? de una solución 0.2 M de isocianidas en metanol seco. Las placas del depósito fueron selladas y apiladas durante 24 horas a una temperatura de 40°C. Al terminar, el solvente fue evaporado. En un siguiente paso, se disoció el grupo de protección-Boc con la adición de 200 µ? de una solución 4 M de HCI en 1,4 Dioxano, 20 µ? H20, y se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, posteriormente el solvente fue evaporado. Se prepararon los siguientes ejemplos de acuerdo con el esquema de síntesis 1. Los compuestos fueron probados inmediatamente con respecto a su actividad en la forma de inhibidores DP IV. Se encontraron valores IC50 dentro del rango de 1 a 50 µ? cuando se probaron directamente después de la síntesis (por ejemplo, sin purificación). Todos los compuestos fueron detectados mediante HPLC-MS ya sea como masa más proto ([M + H]) o masa más osdio ([M + Na]) o ambos, cuando las masas calculadas (Cale.) y determinadas experimentalmente (Det.) no difirieron por mas de 0.1 DaTton. Se muestran ejemplos de un compuesto de la fórmula (la) en la siguiente tabla: IC50 No. de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. UM C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-tiofen 1a 2-ilmetil-3H- 11.8 322.08 322.08 344.06 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fen¡l)-3-furan- 2a 2-¡lmet¡l-3H- 16.3 306.1 306.1 328.08 ¡m¡dazol-4-¡l]- metilamina C-[3-(2-Cloro- benc¡l)-5-(2-cloro-4- 3a fluoro-fen¡l)-3H- 18.1 350.08 350.09 372.06 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(5- 4a metil-furan-2-ilmetil) 34.3 320.12 320.04 342.1 3H-imidazdl-4- ¡l]metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 EJ. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(4- 5a fluoro-benc¡l)-3H- 10.9 334.11 334.11 356.09 ¡midazol-4- ¡l]met¡lamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(3- 6a trifluorometil-bencil) 17.2 384.11 384.13 406.09 3H-imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(2,4- 7a difluoro-benc¡l)-3H- 27.1 352.1 352.09 374.08 ¡midazol-4- ¡l]metilam¡na C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fen¡l)-3-prop¡l 8a 48.7 268.12 268.18 290.11 3H-imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fen¡l)-3-(3- 9a metoxi-bencil)-3H- 16.3 346.14 346.14 368.12 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluora-fenil)-3-(3- 10a fluoro-benc¡l)-3H- 14.5 334.11 334.11 356.09 356.17 ¡m¡dazol-4-il]- metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-tiofen 1a 3-ilmetil-3H- 4.6 322.08 322.08 344.06 344.14 imidazol-4-il]- metilamina C-[3-(5-Bromo-2- fluoro-bencil)-5-(2- 12a cloro-4-fluoro-fenil)- 32.5 412.02 412.02 434 3H-imidazol-4- il]met¡lam¡na C-[3-(2-Cloro-6- fluoro-benc¡l)-5-(2- 13a cloro-4-fluoro-fenil)- 36.1 368.07 368.08 390.05 3H-imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(2- 14a metil-benc¡l)-3H- 19.9 330.14 330.14 352.12 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[3-Bencil-5-(2- cloro-4-fluoro-fenil)- 15 10.9 316.12 316.03 338.1 3H-im¡dazol-4-il]- metilamina C-[3- Benzo[1 ,3]d¡oxol-5- 16a (2-cloro-4-fluoro- 28 360.11 360.12 382.09 fen¡l)-3H-imidazol-4 il]-met¡lam¡na IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. calc. encont. calc. encont. uM C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fen¡l)-3-(2-3a trifluorometoxi- 5.5 400.1 400.11 422.08 422.16 benc¡l)-3H-imidazol- 4-¡l]-met¡lamina C-[5-(2-Cloro-4- f!uoro-fenil)-3-(4-4a metil-benc¡l)-3H- 43.3 330.14 330.14 352.12 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fen¡l)-3-(3,4-5a d¡cloro-benc¡l)-3H- 33.4 384.04 384.05 406.02 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(2,6-6a d¡cloro-bencil)-3H- 39.7 384.04 384.05 406.02 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(2,5-7a difluoro-bencil)-3H- 22.6 352.1 352.12 374.08 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2-Cloro-4- fluoro-fenil)-3-(2-8a fluoro-benc¡l)-3H- 19 334.11 334.11 356.09 ¡midazol-4-il]- metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-D¡cloro- fenil)-3-(5-metil- 5a furan-2-¡lmetil)-3H- 0.1 336.09 336.09 358.07 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fenil)-3-(4-fluoro- 6a 0.1 350.08 350.09 372.06 benc¡l)-3H-im¡dazol- 4-il]-met¡lamina C-[5-(2,4-Dicloro- fenil)-3-(2,6-difluoro 37a 4.6 368.07 368.08 390.05 bencil)-3H-imidazol- 4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-2,4-D¡cloro- fenil)-3-(3- 38a trifluorometil-bencil) 1 400.08 400.1 422.06 3H-im¡dazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-(2,4-difluoro 39a 1 368.07 368.08 390.05 bencil)-3H-im¡dazol- 4-¡l]-met¡lamina C-[5-(2,4-D¡cloro- fenil)-3-propil-3H- 40a 3.7 284.1 284.09 306.08 ¡midazol-4-il]- metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-(3-metox¡-1a 0.1 362.11 362.11 384.09 bencil)-3H-im¡dazol- 4-¡l]-metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro- fenil)-3-(3-fluoro-2a 1 350.08 benc¡l)-3H-¡m¡dazol- 350.09 372.06 4-il]-metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-t¡ofen-3-3a 0.1 338.05 ¡lmet¡l-3H-¡midazol- 338.06 360.03 4-¡l]-metilamina C-[3-(5-Bromo-2- fluoro-bencil)-5-(2,4 4a dicloro-fenil)-3H- 30.7 427.99 428.00 449.97 450.02 imidazol-4-il]- metilamina C-[3-(2-Cloro-6- fluoro-benc¡l)-5-(2,4 5a dicloro-fenil)-3H- 1.9 384.04 384.05 406.02 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fen¡l)-3-(2-metil-6a 1 346.11 benc¡l)-3H-im¡dazol- 346.12 368.09 4-¡l]-met¡lam¡na IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[3-Bencil-5-(2,4- dicloro-fen¡l)-3H- 7a 0.1 332.09 332.1 354.08 imidazol-4-il]- metilamina C-[3- Benzo[1 ,3]dioxol-5- 8a ¡lmetil-5-(2,4-dicloro 0.1 376.08 376.09 398.06 fenil)-3H-im¡dazol-4 il]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-(3,4-d¡fluoro 9a 0.1 368.07 368.08 390.05 benc¡l)-3H-¡midazol- 4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fen¡l)-3-(2-etoxi- 50a 0.1 376.13 376.13 398.11 benc¡l)-3H-imidazol- 4-]-met¡lamina C-[5-(2,4-Dicloro- fenil)-3-(2- 51a trifluorometil-bencil) 3.7 400.08 400.1 422.06 3H-imidazol-4-¡l]- metilamina C-[3-(2,3-D¡cloro- benc¡l)-5-(2,4- 52a dicloro-fenil)-3H- 2.8 400.01 400.02 421.99 im¡dazol-4-¡l]- metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej- cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-etil-3H- 9a 25.3 270.08 270.07 292.06 ¡m¡dazol-4-¡l metilamina C-[3-(2,6-Dicloro- bencil)-5-(2,4- 0a dicloro-fenil)-3H- 2.8 400.01 400.02 421.99 422 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fenil)-3-(2,5-d¡fluoro 61a 1.9 368.07 368.08 390.05 benc¡l)-3H-¡midazol- 4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-D¡cloro- fen¡l)-3-(2-fluoro- 62a 0.1 350.08 350.09 372.06 benc¡l)-3H-imidazol- 4-¡l]-metilam¡na C-[3-(2-Cloro-4- fluoro-bencil)-5-(2,4 63a dicloro-fenil)-3H- 1.9 384.04 384.05 406.02 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fen¡l)-3-(1-metil-1H- 64a p¡rrol-2-¡lmetil)-3H- 27.1 335.11 335.11 357.09 ¡midazol-4-il]- metilamina IC50 . de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-Dicloro- fen¡l)-3-p¡rid¡n-2- 5a 1.9 333.09 333.09 355.07 ilmet¡l-3H-imidazol- 4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro- fenil)-3-pirid¡n-3- 6a 0.1 333.09 333.1 355.07 ¡lmet¡l-3H-¡midazol- 4-¡l]-met¡lamina C-[5-(2,4-Dimet¡l- fenil)-3-tiofen-3- 7a T 42.4 298.17 298.13 320.15 ilmetil-3H-imidazol- 4-¡l]-metilamina C-[3-(5-Bromo-2- fluoro-bencil)-5-(2,4 8a d¡met¡l-fen¡l)-3H- 37.9 388.11 388.13 410.09 imidazol-4-il]- metilamina C-[3-Bencil-5-(2,4- d¡met¡l-fen¡l)-3H- 9a 40.6 292.22 292.21 314.2 imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Dimetil- fenil)-3-(2-etoxi- 70a 16.3 336.25 336.24 bencil)-3H-¡m¡dazol- 358.23 4-¡l]-metilamina IC50 o. de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 EJ. cale. encont. cale. encont. uM C-[3-(5-Bromo-2- fluoro-bencil)-5-(4- 71a metoxi-2-metil-fenil) 30.7 404.11 404.12 426.09 3H-¡midazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-D¡fluoro- fen¡l)-3-furan-2- 72a 11.8 290.13 290.13 312.11 ilmetil-3H-imidazol- 4-¡l]-metilamina C-[3-(2-Cloro- bencil)-5-(2,4- 73a difluoro-fenil)-3H- 27.1 334.11 334.12 356.09 ¡m¡dazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-D¡fluoro- fen¡l)-3-(4-fluoro- 74a 44.2 318.14 318.15 340.12 bencil)-3H-¡midazol- 4-¡l]-metilamina C-[5-(2,4-D¡fluoro- fen¡l)-3-(3- 75a trifluorometil-bencil) 28.9 368.14 368.15 390.12 390.17 3H-¡midazol-4-il]- metilamina C-[3-(2,4-Difluoro- bencil)-5-(2,4- 76a difluoro-fenil)-3H- 40.6 336.13 336.14 358.11 ¡midazol-4-?]- metilamina IC50 o. de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-D¡fluoro- fen¡l)-3-(3-metoxi- 77a 24.4 330.17 330.17 352.15 bencil)-3H-im¡dazol- 4-¡l]-met¡lamina C-[5-(2,4-D¡fluoro- fen¡l)-3-(3-fluoro- 78a 46 318.14 318.15 340.12 bencil)-3H-¡midazol- 4-¡l]-met¡lam¡na C-[3-(5-Bromo-2- fluoro-bencil)-5-(2,4 79a d¡fluoro-fenil)-3H- 32.5 396.05 396.05 418.03 imidazol-4-il]- metilamina C-[3-Bencil-5-(2,4- di luoro-fenil)-3H- 80a 19.9 300.15 300.17 322.13 ¡midazol-4-il]- metilamina C-[3-Benzo[1 ,3]- dioxol-5-ilmetil-5- 81a (2,4-difluoro-fenil)- 46.9 344.14 344.15 366.12 366.18 3H-imidazol-4-il]- metilamina C-[5-(2,4-Difluoro- fen¡l)-3-(2-etox¡- 82a 14.5 344.19 344.19 366.17 366.15 benc¡l)-3H-imidazol- 4-il]-metilamina IC50 No. de m + h m + h m+Na m+Na Nombre- IUPAC Estructura DP4 Ej. cale. encont. cale. encont. uM C-[5-(2,4-Difluoro- fenil)-3-piridin-3- 89a 22.6 301.15 301.14 323.13 ¡lmetil-3H-imidazol- 4-¡l]-met¡lamina Se muestran los ejemplos del compuesto de fórmula (Ib) la Tabla a continuación: Ej- Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre o. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-{5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[2-(1H-indol-3- 1b 385.12 385.1 407.11 - 3.7 ¡l)-etil]-3H-imidazol-4-il}-metilamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-fenetil-3H- 2b 360.13 360.11 382.11 382.08 32.5 im¡dazol-4-il]-etilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-5- 3b trifluorometil-bencil)-3H-imidazol-4-il]- 418.06 418.15 440.05 - 2.8 metilamina {2-[5-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)- 4b 367.19 367.16 389.17 - 10 imidazol-1-il]-etil}-ciclohexil-amina C-[5-2,4-Dicloro-fenil)-3-(3,4-d¡metoxi- 5b 392.19 392.19 414.1 - 19.9 bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina {2-[5-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)- 6b 369.21 369.25 391.19 - 10.9 imidazol-1-il]-etil}-diisopropil-amina Ej- Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre o. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3-met¡l- 7b 312.13 312.17 334.12 - 8.2 butil)-3H-imidazol-4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2,4- 8b d¡metoxi-bencil)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 392.12 392.2 414.1 - 12.7 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(2-piridin- 9b 347.11 347.16 369.09 - 7.3 3-il-etil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2- 0b morfolin-4-¡l-etil)-3H-im¡dazol-4-¡l]- 355.14 355.20 377.12 - 12.7 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2,2- 1b dimetil-prop¡l)-3H-¡m¡dazol-4-¡l]- 312.13 312.1 334.12 - 6.4 metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-pent¡l-3H- 2b 312.13 312.18 334.12 - 6.4 im¡dazol-4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(5-metil- 3b isoxazol-3-¡lmetil)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 337.08 337.08 359.06 - 20.8 metilamina C-[3-Adamantan-1-ilmetil-5-(2,4- 4b dicloro-fenil)-3H-im¡dazol-4-il]- 390.19 390.25 412.17 - 19 metilamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2-metil- 5b 360.13 360.11 382.11 - 19 benc¡l)-3H-im¡dazol-4-¡l]-etilamina 6-[5-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)- 6b 342.15 342.22 364.13 - 12.7 imidazol-1 -¡l]-hexan-1 -ol C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(tetrahidro- 7b furan-2-ilmet¡l)-3H-im¡dazol-4-il]- 326.11 326.1 348.09 - 1.9 metilamina 2-[2-(5-Aminometil-4-(2,4-d¡cloro- 8b 330.1 330.16 352.09 - 20.8 fen¡l)-imidazol-1-il]-etoxi}-etanol Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre o. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] {3-[5-Aminometil-4-(2,4-d¡cloro-fen¡l)- 9b 381.2 381.27 403.19 - 45.1 ¡midazol-1-il]-propil}-ciclohexil-am¡na {2-[5-Aminometil-4-(2,4-d¡cloro-fenil)- 0b imidazol-1-il]-et¡l}-(5-n¡tro-pirid¡n-2-¡l)- 407.1 407.18 429.08 - 8.2 amina C-[3-[2-(2-Cloro-fenil)-et¡l]-5-(2,4- 1 b dicloro-fenil)-3H-im¡dazol-4-il]- 380.07 380.06 402.05 - 1.9 metilamina 1 -{3-[5-(1 -Am¡no-etil)-4-(2,4-dicloro- 2b fen¡l)-imidazol-1-¡l]-propil}-pirrol¡din-2- 381.16 381.14 403.14 - 30.7 ona C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(3,3-dimetil- 3b 326.15 326.2 348.14 - 8.2 but¡l)-3H-im¡dazol-4-il]-metilamina C-[3-Benc¡l-5-(2,4-d¡cloro-fenil)-3H- 4b 332.09 332.15 354.08 - 0.9 ¡m¡dazol-4-¡l]-metilam¡na C-[3-(4-Bromo-benc¡l)-5-(2,4-dicloro- 5b 410 410.08 431.98 - 6.4 fen¡l)-3H-im¡dazol-4-il]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-Dicloro-feni)-3-(2-pirrolid¡n- 6b 339.15 339.09 361.13 - 40.6 1-¡l-etil)-3H-im¡dazol-4-il]-met¡lamina C[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(5-met¡l- 7b p¡raz¡n-2-¡lmetil)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 348.1 348.1 370.08 - 19.9 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(3-fluoro- 8b 350.08 350.08 372.06 372.05 1.9 bencil)-3H-¡m¡dazol-4-¡l]-metilam¡na 1-[3-[5-Aminomet¡l-4-(2,4-dicloro- 9b fen¡l)-im¡dazol-1-¡l]-propil}-pirrol¡d¡n-2- 367.14 367.2 389.12 - 22.6 ona 3-[3-(5-Bromo-2-fIuoro-bencil)-5-(2,4- 0b d¡cloro-fenil)-3H-im¡dazol-4-¡l]- 456.03 456.1 478.01 - 17.2 propilamina Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2,2-difenn- 31b 422.15 422.22 444.13 - 45.1 etil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina C-{5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-[2-(2,4- 32b d¡cloro-fen¡l)-et¡l]-3H-¡m¡dazol-4-¡l}- 414.03 414.01 436.01 15.4 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(2-met¡l- 33b 346.11 346.17 369.08 - 4.6 bencil)-3H-im¡dazol-4-il]-metilam¡na 6-[5-(1-Amino-etil)-4-(2,4-dicloro- 34b 356.17 356.14 378.15 - 68.8 fen¡l)-imidazol-1 -il]-hexan-1 -ol C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(4-metox¡- 35b 362.11 362.17 384.09 - 11.8 benc¡l)-3H-¡m¡dazol-4-il]-met¡lamina 1-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(2,5- 36b d¡fluoro-bencil)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 382.09 382.08 404.07 25.3 etilamina 2-[3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4- 37b dicloro-fen¡l)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 394.09 394.12 416.07 416.14 48.7 etilamina 5-[5-Aminometil-4-(2,4-d¡cloro-fen¡l)- 38b 328.13 328.12 350.11 - 1.9 ¡midazol-1 -il]-pentan-1 -ol C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-p¡ridin-2- 39b 333.09 333.15 355.07 - 4.6 ilmet¡l-3H-im¡dazol-4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(2,6- 40b d¡fluoro-bencil)-3H-imidazol-4-¡l]- 368.07 368.06 390.05 - 10.9 metilamina {2-[5-(Am¡nomet¡l-4-(2,4-dicloro- 41 b 361.13 361.12 383.11 - 32.5 fenil)-imidazol-1-il]-et¡l}-fenil-amina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(4-fenil- 42b 374.15 374.21 396.13 - 7.3 but¡l)-3H-im¡dazol-4-il]-metilamina . a e. e . a e. e . 50 IUPAC Nombre . [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(4-metoxi-b 376.13 376.11 398.11 - 27.1 bencil)-3H-imidazol-4-¡l]-et¡lamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3-met¡l-b 326.15 326.13 348.14 - 40.6 butit)-3H-imidazol-4-il]-etilam¡na C-{5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-[2-(4-b metox¡-fenil)-et¡l]-3H-imidazol-4-¡l}- 376.13 376.19 398.11 - 27.1 metilamina C-[3-(2,3-Dicloro-benc¡l)-5-(2,4-b d¡cloro-fen¡l)-3H-imidazol-4-¡l]- 400.01 400.01 421.99 422.02 2.8 metilamina 3-[5-Aminomet¡l-4-(2,4-dicloro-fenil)-b 300.09 300.11 322.07 - 10.9 imidazol-1 -il]-propan-1 -ol C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(5-metil-b furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-¡l]- 336.09 336.16 358.07 - 5.5 metilamina C-[3-[2-(4-Bromo-fenil)-et¡l]-5-(2,4-b dicloro-fen¡l)-3H-¡midazol-4-¡l]- 424.02 424.1 446 - 9.1 metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(2-fluoro-3-b trifluoromet¡l-bencil)-3H-imidazol-4- 418.06 418.15 440.05 - 15.4 ¡l]-met¡lam¡na 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(7-met¡l-b 382.23 382.19 404.21 - 37.9 octil)-3H-im¡dazol-4-il]-etilamina C-[3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4-b dicloro-fenil)-3H-¡midazol-4-¡l]- 380.07 380.14 402.05 - 5.5 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3,3-d¡fenil-b 436.17 436.24 458.15 - 18.1 prop¡l)-3H-imidazol-4-¡l]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(2,4-b difluoro-benc¡l)-3H-imidazol-4-il]- 368.07 368.14 390.05 - 4.6 metilamina Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre o. [ +H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-{5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[2-(4- 5b fluoro-fenil)-etil]-3H-imidazol-4-il}- 364.1 364.17 386.08 - 3.7 metilamina 2-[5-Aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-6b 286.07 286.08 308.05 - 19.9 im¡dazol-1-¡l]-etanol C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-fenet¡l-3H-7b 346.11 346.08 368.09 - 9.1 ¡midazol-4-il]-metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(2- 8b piper¡d¡n-1-¡l-etil)-3H-im¡dazol-4-il]- 353.17 353.22 375.15 - 42.4 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(3-metox¡- 9b 362.11 362.17 384.09 - 3.7 bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2-metox¡- 0b 300.09 300.16 322.07 - 20.8 etil)-3H-¡m¡dazol-4-il]-met¡lamina 1-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-hexil-3H- 1b 340.17 340.14 362.16 - 40.6 ¡m¡dazol-4-¡l]-met¡lam¡na (S)-1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2,4- 2b dimetoxi-benc¡l)-3H-¡midazol-4-il]- 406.14 406.11 428.12 - 10 etilamina 1-[3-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4- 3b dicloro-fenil)-3H-¡midazol-4-¡l]- 394.09 394.07 416.07 416.09 19 etilamina 1-[3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4- 4b dicloro-fenil)-3H-im¡dazol-4-¡l]- 394.09 394.07 416.07 416.09 28.9 etilamina C-[3-(2-C¡clohex-1-enil-etil)-5-(2,4- 5b dicloro-fen¡l)-3H-imidazol-4-¡l]- 350.15 350.21 372.13 - 2.8 metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(4-metil- 6b 346.11 346.17 368.09 - 11.8 bencil)-3H-imidazol-4-¡l]-metilam¡na Ej- Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] 1-[3-(2-Cloro-bencil)-5-(2,4-dicloro- 67b 380.07 380.06 402.05 402.07 28.9 fen¡l)-3H-im¡dazol-4-il]-et¡lamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3,4- 68b difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]- 382.09 382.08 404.07 - 26.2 etilamina {2-[5-Ami nometil-4-(2 ,4-d ¡cloro- 69b 313.13 313.12 335.11 - 19 fenil)-imidazol-1-il]-etil}-etil-amina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3-fen¡l- 70b 374.15 374.13 396.13 396.14 41.5 propil)-3H-¡midazol-4-¡l]-etilam¡na 1 -[3-(2-Ciclohex-1 -enil-et¡l)-5-(2,4- 71 b d¡cloro-fen¡l)-3H-im¡dazol-4-il]- 364.17 364.14 386.15 - 35.2 etilamina 1-[5-Aminomet¡l-4-(2,4-d¡cloro-fenil)- 72b 300.09 300.07 322.07 - 20.8 imidazol-1 -¡l]-propan-2-ol 1-[5-D¡cloro-fenil)-3-(2-pir¡d¡n-2-¡l- 73b 361.13 361.11 383.11 - 38.8 et¡l)-3H-imidazol-4-¡l]-et¡lamina {2-[5-(3-Am¡no-propil)-4-(2,4-dicloro- 74b fenil)-im¡dazol-1-il]-et¡l}-(5-nitro- 435.14 435.21 457.12 - 12.7 pir¡d¡n-2-il)-amina C-[3-B¡fenil-4-ilmetil-5-(2,4-dicloro- 75b 408.13 408.2 430.11 - 23.5 fen¡l)-3H-¡midazol-4-¡l]-met¡lamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(3-metox¡- 76b 376.13 376.12 398.11 - 10 bencil)-3H-¡m¡dazol-4-il]-et¡lamina C-[3-(3,4-Dicloro-bencil)-5-(2,4- 77b d¡cloro-fenil)-3H-¡midazol-4-¡l]- 400.01 400.09 421.99 - 7.3 metilamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-piridin-3- 78b 347.11 347.1 369.09 - 28 ilmetil-3H-imidazol-4-il]-etilamina Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] {2-[5-(2-Amino-et¡l)-4-(2,4-dicloro- 79b fen¡l)-¡midazol-1-il]-et¡l}-(5-nitro- 421.12 421.18 443.1 - 16.3 p¡r¡d¡n-2-il)-am¡na 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2-metox¡- 80b 376.13 376.12 398. 1 - 2.8 benc¡l)-3H-¡midazol-4-il]-etilam¡na C-[3-(2-Cloro-bencil)-5-(2,4-dicloro- 81 b 366.05 366.05 388.03 - 1 fenil)-3H-im¡dazol-4-¡l]-met¡lamina C-[3-(4-Cloro-bencil)-5-(2,4-dicloro- 82b 366.05 366.12 388.03 - 15.4 fenil)-3H-im¡dazol-4-¡l]-met¡lam¡na C-{5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-[2-(2- 83b fluoro-fenil)-etil]-3H-imidazol-4-il}- 364.1 364.17 386.08 - 5.5 metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-hex¡l-3H- 84b 326.15 326.13 348.14 - 1 ¡m¡dazol-4-¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-(2-pir¡d¡n- 85b 347.11 347.17 369.09 - 24.4 2-¡l-etil)-3H-¡midazol-4-il]-met¡lamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-propil-3H- 86b 284.1 284.15 306.08 - 17.2 im¡dazol-4-il]-met¡lam¡na C-{5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[3-(5-metil- 87b 1 H-p¡razol-4-¡l)-propil]-3H-¡m¡dazol- 364.14 364.2 386.12 - 8.2 4-¡l}-metilam¡na (S)-1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3,3- 88b difenil-propil)-3H-imidazol-4-il]- 450.19 450.15 472.17 - 28 etilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-(3- 89b trifluorometil-bencil)-3H-imidazol-4- 400.08 400.15 422.06 - 1.9 il]-met¡lamina 3-[3-[2-(2-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4- 90b d¡cloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]- 408.11 408.17 430.09 - 14.5 propilamina Ej- Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(3-fenil- 91b 360.13 360.21 382.11 - 12.7 propil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(3,4- 92b d¡fluoro-bencil)-3H-im¡dazol-4-¡l]- 368.07 368.14 390.05 - 1 metilamina C-[3-(2,4-D¡cloro-bencil)-5-(2,4- 93b dicloro-fen¡l)-3H-im¡dazol-4-il]- 400.01 400.08 421.99 - 35.2 metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-pirid¡n-4- 94b 333.09 333.09 355.07 - 8.2 ilmet¡l-3H-imidazol-4-il]-met¡lamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(3,4- 95b dimetox¡-benc¡l)-3H-¡midazol-4-il]- 406.14 406.13 428.12 - 19.9 etilamina 1-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-pir¡din-2- 96b 347.11 347.1 369.09 - 14.5 ¡lmet¡l-3H-imidazol-4-il]-et¡lamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(4- 97b tr¡fluorometox¡-bencil)-3H-¡m¡dazol- 416.07 416.07 438.05 - 2.8 4-il]-metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3(4- 98b trifluoromet¡l-bencil)-3H-im¡dazol-4- 400.08 400.16 422.06 - 27.1 ¡l]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(7-metil- 99b 368.11 368.26 390.19 - 4.6 octil)-3H-im¡dazol-4-il]-met¡lam¡na C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-(2-fenox¡- 00b 362.11 362.17 384.09 - 34.3 etil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina (S)-1 -[3-[2-(6-Cloro-1 H-¡ndol-3-¡l)- 101 b et¡l]-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H- 433.1 433.08 455.08 - 47.8 ¡midazol-4-¡l]-et¡lam¡na Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-[3-[2-(4-Cloro-fen¡l)-etil]-5-(2,4- 102b dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]- 380.07 380.14 402.05 - 19 metilamina (S)-1-{5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-[2-(1 H- 103b indol-3-il)-etil]-3H-imidazol-4-il}- 399.14 399.11 421.13 421.15 44.2 etilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-(3-¡midazol- 104b 1 -il-prop¡l)-3H-im¡dazol-4-¡l]- 350.12 350.18 372.1 - 5.5 metilamina 3-[3-[2-(6-Cloro-1 H-indol-3-¡l)-etil]- 105b 5(2,4-dicloro-fenil)-3H-¡midazol-4-¡l]- 447.12 - 469.1 469.18 37.9 propilamina 1-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(4-fenil- 106b 388.17 388.14 410.15 - 28 butil)-3H-im¡dazol-4-il]-et¡lam¡na 3-[3-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-5-(2,4- 107b d¡cloro-fenil)-3H-¡m¡dazol-4-il]- 408.11 408.17 430.09 430.19 42.4 propilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fen¡l-3-(2- 108b tr¡fluorometil-benc¡l)-3H-¡midazol-4- 400.08 400.16 422.06 - 5.5 il]-met¡lamina 1-[3-Bencil-5-(2,4-dicloro-fen¡l)-3H- 109b 346.11 346.11 368.09 368.11 7.3 imidazol-4-il]-etilamina (S)-1-{5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[2-(6- 110b fluoro-1 H-indol-3-¡l)-etil]-3H- 417.13 417.11 439.11 439.14 42.4 imidazol-4-¡l}-etilamina {2-[5-((S)-1 -Amino-etil)-4-(2,4- 111 b dicloro-fenil)-im¡dazol-1-il]-et¡l}-(5- 421.12 421.1 443.1 443.11 21.7 nitro-pirid¡n-2-il)-amina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-(2-fluoro- 112b 350.08 350.15 372.06 - 3.7 bencil)-3H-im¡dazol-4-il]-met¡lam¡na 4-{2-[5-Am¡nometil-4-(2,4-dicloro- 113b 362.11 362.18 384.09 - 21.7 fenil)-im¡dazol-1-il]-et¡l}fenol Ej. Cale. Det. Cale. Det. IC50 IUPAC Nombre No. [M+H] [M+H] [M+Na] [M-Na] [µ?] C-{5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-[2-(6- 114b fluoro-1 H-indol-3-il)-etil]-3H- 403.1 - 425.09 425.12 3.7 ¡midazol-4-il}-metilamina 1-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-pent¡l-3H- 115b 326.15 326.13 348.14 - 29.8 imidazol-4-il]-etilamina 1-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(4-met¡l- 116b 360.13 360.12 382.11 382.12 23.5 bencil)-3H-im¡dazol-4-il]-etilam¡na 5-Azetidin-3-il-1-[2-(2-cloro-fenil)- 117b 406.09 406.08 428.07 428.08 39.7 et¡l]-4-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-1H-¡m¡dazol 1-[5-2,4-D¡cloro-fen¡l)-3-(2-morfolin- 118b 369.16 369.16 391.14 391.23 49.6 4-il-et¡l)-3H-imidazol-4-¡l]-etilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(2,5- 119b difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]- 368.07 368.14 390.05 - 2.8 metilamina C-[5-(2,4-Dicloro-fen¡l)-3-(2-metox¡- 120b 362.11 362.17 384.09 - 1.9 bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina C-[5-(2,4-D¡cloro-fenil)-3-p¡r¡d¡n-3- 121b 333.09 333.15 355.07 - 4.6 ilmet¡l-3H-¡m¡dazol-4-¡l]-metilam¡na C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-et¡l-3H- 122b 270.08 270.12 292.06 - 46 im¡dazol-4-¡l]-metilamina C-[3-(2-Cloro-6-fluoro-bencil)-5- 123b (2,4-d¡cloro-fen¡l)-3H-imidazol-4-il]- 384.04 384.12 406.02 - 1.9 metilamina · C-[3-(5-Bromo-2-fluoro-bencil)-5- 124b (2,4-d¡cloro-fenil)-3H-¡midazol-4-¡]- 427.99 - 449.97 449.99 34.3 metilamina Síntesis de la Preparación Se prepararon los compuestos a continuación de la presente invención meditante la ruta en forma esencial de la síntesis de preparación a continuación utilizada para la síntesis paralela.
Se prepararon también los compuestos a continuación de la presente invención meditante la ruta en forma esencial de la síntesis de preparación a continuación utilizada para la síntesis paralela. Ej. No. IUPAC Nombre 11b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-dimetil-propil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 17b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 21b C-[3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 23b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3,3-dimetil-butil)-3H-im¡dazol-4-il]- metilamina 24b C-[3-Bencil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-met¡lamina Ej. No. IUPAC Nombre 28b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-bencil)-3H-¡m¡dazol-4-il]-met¡lam¡na 32b C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-3H-imidazol-4-il}- metilamina 33b C-[5-(2^-dicloro-fenil)-3-(2-metil-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina 38b 5-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-pentan-1-ol 39b C-[5-(2^-dicloro-fenil)-3-piridin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina 54b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 59b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-metoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 81 b C-[3-(2-cloro-bencil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina 92b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3,4-difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 104b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-imidazol-1-il-propil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 112b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-fluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina 120b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 121 b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-piridin-3-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina 125b C-[3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 126b 2-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-2-fenil-etanol 127b C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-3H-imidazol-4- il}-metilamina 128b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-etoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Ej. No. IUPAC Nombre 129b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-trifluorometoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]- metilamina 130b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiofen-3-ilmetil-3H-imidazol-4-il]metilamina 131b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1-metil-1H-pirazol-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-il] metilamina Trabajo general Se combinaron la amina (V) (4 mmol) y aldehido (IV) (1 mmol) adecuados en metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó la isocianida (II) (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del grupo de protección-Boc se realizó con la adición de 4 M HCI en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo fue purificado posteriormente mediante LC-MS de semi-preparación. La pureza de los compuestos se determinó mediante HPLC-MS. El valor IC50 contra DP IV se midió utilizando el ensayo fluorescente. Purificación y caracterización Los productos de reacción crudo resultantes se purificaron en un proceso automático utilizando un HPLC-MS de semi-preparación con muestreo activado por masa del pico deseado: Purificación mediante HPLC-MS de semi-preparación I nstrumentos: 2 x Varian PrepStar SD-1 Canal de Bomba 1 1x Dionex P580 (MakeUP I) 1x Dionex AXP-MS (MakeUP II) 1x Dionex MSQ 1x Dionex UVD 340V - Célula de Flujo de Preparación Man ej ador de Líquidos Gilson 215 Columna: SunFire prep. C18 OBD 5 µ?t? 19x50mm Método: Flujo de Columna: 30 ml/min Solvente A: metano, ácido acético al 0,3% Solvente B: agua, ácido acético al 0,3% Tabla de tiempo para gradiente: Detección: Detector de Espectrómetro de Masa, UV 254nm (API-ES, positivo) Verificación del compuesto La verificación del compuesto mediante HPLC-MS analítica se llevó a cabo después de purificación utilizando los siguientes instrumentos, columnas y métodos: Método analítico para pureza del compuesto I nstrumentos: Agilent MSD 1100 Columna: YMC ODS-A 2.1x50, 3um Método: Flujo de Columna: 0.600 ml/min Solvente A: acetonitrilo, ácido acético al 0.5% Solvente B: agua al 90%, acetonitrilo al 10%, ácido acético al 0,5% Tabla de tiempo para gradiente: Detección: Detector de Espectrómetro de Masa, UV 254nm (API-ES positivo) Compuesto 11a. C-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-tiofen-3-ilmetil 3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 4 mmol de C-Tiofen-3-il-metilamina y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2-Cloro-4-fluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 441.91 RT - UV254nm (min): 2.39 IC50 DP4 (nM): 120.5 Compuesto 18a: C-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-etoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-met ¡lamina Se agregaron 4 mmol de 2-Etoxi-bencilamina y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2-Cloro-4-fluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 479.94 RT - UV254nm (min): 2.67 IC50 DP4 (nM): 141.2 Compuesto 33a: C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-furan-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 4 mmol de C-Furan-2-il-metilamina y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 442.30 RT - UV254nm (min): 2.53 IC50 DP4 (nM): 93.3 Compuesto 35a: C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(5-metil-furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 4 mmol de C-(5-Metil-furan-2-il)-metilamina y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 456.33 RT - UV254nm (min): 2.69 IC50 DP4 (nM): 98.9 Compuesto 72a: C-[5-(2,4-Difluoro-fen¡l)-3-furan-2-¡lmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 4 mmol de C-Furan-2-il-metilamina y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2,4-difluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 409.39 RT - UV254nm (min): 1.26 IC50 DP4 (nM): 3828.2 Compuesto 84a: C-[5-(2,4-D¡fluoro-fenil)-3-(2-trifluorometoxi- bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 4 mmol de 2-Trifluorometoxi-bencilam¡na y 1 mmol de éster ter-butílico de ácido (2-Oxo-etil)-carbámico en 5 mi MeOH (seco). Después de 30 minutos, se agregó 1 mmol de 2,4-difluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno. La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La Disociación subsecuente del grupo de Protección-Boc se realizó con la adición de 3 mi de 4 M HCI en Dioxano y 320 µ? H20. Después de 2 a 3 horas el solvente se evaporó. El producto de reacción crudo se puede purificar ahora mediante LC-MS de semi-preparación . peso molecular (g/mol): 503.43 RT - UV254nm (min): 2.83 DP4 (nM) 1017.5 Compuesto 11b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-dimetil-propil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2,2-dimetil-propilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 312.24 RT - UV254nm (min): 2.69 IC50 DP IV fluorescente (nM): 2584 Compuesto 17b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron C-(Tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]- benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 326.23 RT - UV254nm (min): 1.79 IC50 DP IV fluorescente (nM): 410 Compuesto 21b: C-[3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metílamina Se agregaron 2-(2-cloro-fenil)-etilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos.
La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 380.71 RT - UV254nm (min): 2.78 IC5o DP IV fluorescente (nM): 514 Compuesto 23b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3,3-dimetil-butil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 3,3-dimetil-butilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 362.26 RT - UV254nm (min): 2.77 IC50 DP IV fluorescente (nM): 903 Compuesto 24b: (1 -benc¡l-4-(2,4-diclorofenil)-1 H-imidazol-5-metilamina Se agregaron Bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 332.24 RT - UV254nm (min): 2.65 IC50 DP IV fluorescente (nM): 123 Compuesto 28b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-bencil)-3H- imidazol-4-il]-metilam Se agregaron 3-Fluoro-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 350.23 RT - UV254nm (min): 2.80 IC50 DP IV fluorescente (nM): 158 Compuesto 32 b: C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2,4-dicloro-fenil)-etil]-3H-imidazol-4-il}-metilamina Se agregaron 2-(2,4-d¡cloro-fen¡l)-et¡lamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-et¡l)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación . Ejemplo de preparación no.: 3 peso molecular (g/mol): 415.15 RT - UV254nm (min): 3.00 IC50 DP IV fluorescente (nM): 139 Compuesto 33b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metil-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2-metil-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 - [isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 346.26 RT - UV254nm (min): 2.84 IC50 DP IV fluorescente (nM): 167 Compuesto 38b: 5-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1-il]-pentan-1 -ol Se agregaron 5-Amino-pentan-1 -ol (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos.
La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 328.24 RT - UV254nm (min): 0.99 IC5o DP IV fluorescente (nM): 848 Compuesto 39b: 4-(2 ,4-d iclorof en i I )-1 -((piridi ?-2-i I )metil )- 1 H-imidazol-5-il)metilamina agregaron C-piridin-2-il-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 333.22 RT - UV254nm (min): 2.05 IC50 DP IV fluorescente (nM): 59 Compuesto 54b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2,4-Difluoro-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 368.22 RT - UV254nm (min): 2.83 ICso DP IV fluorescente (nM): 270 Compuesto 59b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-metox¡-bencil)-3H- ¡midazol-4-il)-met¡lamina Se agregaron 3-metoxi-bencilamina (4 mmol) y éster ter- butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 - [isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y sé agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 362.26 RT - UV254nm (min): 2.75 IC50 DP IV fluorescente (nM): 221 Compuesto 81b: C-[3-(2-cloro-bencil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H- imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2-cloro-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 366.68 RT - UV254nm (min): 2.79 IC50 DP IV fluorescente (nM): 139 Compuesto 92b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3,4-difluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 3,4-difluoro-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 368.23 RT - UV254nm (min): 2.88 IC50 DP IV fluorescente (nM): 242 Compuesto 104b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-imidazol-1 -il-propil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 3-imidazol-1 -il-propilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 350.25 RT - UV254nm (min): 0.43 IC50 DP IV fluorescente (nM): 408 Compuesto 112b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-fluoro-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2-fluoro-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2 ,4-dicloro- 1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar 9 en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 350.23 RT - UV254nm (min): 2.72 IC5o DP IV fluorescente (nM): 195 Compuesto 120b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2-metoxi-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 362.26 RT - UV254nm (mtn): 2.68 IC50 DP IV fluorescente (nM): 261 Compuesto 21b: (4-(2 ,4-diclorofenil )- 1 -((pi rid in-3-il )meti I )- 1 H-imidazol-5-M)metilamina Se agregaron C-piridin-3-il-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 333.22 RT - UV254nm (min): 1.36 IC50 DP IV fluorescente (nM): 83 Compuesto 125b: C-[3-benzo[1 ,3]dioxol-5-ilmetil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron C-Benzo[1 , 3]dioxol-5-il-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 376.24 RT - UV254nm (min): 2.61 IC50 DP IV fluorescente (nM): 371 Compuesto 126b: 2-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1 -il]-2-fenil-etanol Se agregaron 2-amino-2-fenil-etanol (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 362.26 RT - UV254nm (min): 2.64 IC50 DP IV fluorescente (nM): 145 Compuesto 127b: C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-3H-imidazol-4-il}-metilamina Se agregaron 2-(6-Metil-1 H-indol-3-il)-etilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 399.32 RT - UV254nm (min): 2.97 IC50 DP IV fluorescente (nM): 387 Compuesto 128b: (1-(2-etoxibencil)-4-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)metilamina Se agregaron 2-Etoxi-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 376.29 RT - UV254nm (min): 2.08 IC50 DP IV fluorescente (nM): 54 Compuesto 129b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-trífluorometoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron 2-trifluorometoxi-bencilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 416.23 RT - UV254nm (min): 2.95 IC50 DP IV fluorescente (nM): 70 Compuesto 130b: (4-(2,4-diclorofenil)-1-((tiofen-3-il)metil)-1H-¡midazol-5-M)metilamina Se agregaron C-tiofen-3-il-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatog ráficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 338.26 RT - UV254nm (min): 2.66 IC50 DP IV fluorescente (nM): 62 Compuesto 131b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol- -ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina Se agregaron C-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metilamina (4 mmol) y éster ter-butílico de ácido (2-oxo-etil)-carbámico (1 mmol) a metanol (5 mi, seco). Después de 30 minutos, se agregó 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benceno (1 mmol). La reacción se calentó a una temperatura de 40°C y se agitó durante 24 horas. Después de la evaporación del solvente el residuo se purificó con métodos cromatográficos. La disociación subsecuente del éster ter-butílico de ácido carbámico se realizó con la adición de ácido clorhídrico 4 molar en dioxano (3 mi) y agua (320 µ?). Después de 2 a 3 horas el solvente fue evaporado. El producto de reacción crudo se purificó mediante cromatografía de semi-preparación. peso molecular (g/mol): 336.23 RT - UV254nm (min): 1.26 IC50 DP IV fluorescente (nM): 335 Prueba biológica Los compuestos se pueden probar con respecto a la actividad biológica en un número de ensayos: EJEMPLO BIOLÓGICO 1 Determinación de IC50 contra DP IV Se clasificaron substancias para la inhibición de peptidasa de dipeptidilo (DP IV) a través de su capacidad para inhibir la hidrólisis del substrato específico DP IV Glicil-Prolil-4-Nitroanilida (Gli-Pro-pN A). Todos los compuestos se diluyeron en DMSO y se determinó el IC50 con 11 diluciones en serie (1:2), comenzando con una concentración final de 100 µ?. La concentración DMSO final en el ensayo es de 5% (v/v). El método se automatizó utilizando un manejador de líquido Tecan Génesis Freedom, y un lector de microplaca Genius Pro (Tecan). Soluciones de reserva Amortiguador HEPES Se preparó una solución de reserva de 0.102 M HEPES. Se ajustó la resistencia iónica (I = 0.32) mediante KCI y pH (pH 7.6) mediante KOH. Substrato Se preparó una solución 2.16 mM de GH-Pro-pNA en agua desionizada. Muestras Todas las muestras se disolvieron en DMSO preparando una solución de reserva de 10 mM. DP IV Se diluyó DP IV de riñon de porcino (p DP IV) o DP IV humano recombinante (rh DP IV) en amortiguador HEPES para una actividad final de aproximadamente 40-50 µ? ??G1. El DP IV se almacenó en un soporte de enfriamiento (4°C) en el manejador de líquido. Método de Ensayo El ensayo puede llevarse a cabo a temperatura ambiente utilizando el manejador de líquido Freedom conectado a un lector de microplaca Genios Pro. Cada muestra se midió por duplicado. Cada solución de reserva de muestra se diluyó previamente con DMSO en una proporción de 1:5 en una placa de 96 depósitos de polipropileno. A partir de esta dilución previa se prepararon 10 diluciones en serie (1:2) en DMSO. Se transfirieron 13.5 µ? de las 11 diluciones DMSO, y DMSO solo a la microplaca de medición (duplicados) y 86.5 µ? de agua, 100 µ? de amortiguador HEPES y 50 µ? de solución de substrato se agregaron a cada depósito. La reacción enzimática comenzó mediante la adición de 20 µ? de solución de enzimas a cada depósito, y posteriormente la microplaca se transfirió inmediatamente al lector de microplaca. Después de un mezclado corto (20 s), se monitoreó la liberación de 4-Nitroanilina (pNA) en 405 nm durante 30 ciclos (aproximadamente 18 minutos). Se realizaron cálculos de ensayo posteriores mediante el software Magellan (Tecan) y Graphit. Las pendientes lineales se calcularon para cada depósito y se promediaron para los duplicados. Las actividades de residuo se calcularon en relación a una muestra que contiene únicamente solvente en lugar de inhibidor y se expresan en %. Las actividades de residuo se trazan contra el log de las concentraciones de inhibidor y se calcula el IC50 a través de una adaptación de 4 parámetros que fluctúa de 0 a 100%. Ki y tipo de inhibición La medición de las actividades DP IV para la determinación K¡ se lleva a cabo como se describe para IC50. Para la determinación K¡, se analizaron las muestras por triplicado. Se analizaron 7 diluciones en serie del inhibidor (rango calculado de la determinación IC50) en agua, con 4 diluciones en serie del substrato. Los datos se analizaron mediante regresión no lineal para las ecuaciones del inhibidor utilizando el software Graphit. El valor-K¡ y el tipo de inhibición se determinaron utilizando la ecuación de inhibidor (competitivo, competitivo parcial, no competitivo) lo cual proporciona los mejores resultados de adaptación. Ensayo DP9 y DPII Se realizó la determinación de valores IC50 para DPII y DP9 en forma similar a la descrita para DP IV. Para DP9, se utilizó Gli Pro-AMC como substrato en una concentración final de 0.25 mM. Para DPII, en lugar del amortiguador HEPES, se utilizó un amortiguador de acetato de sodio 0.2 M, pH 5.5. Como el substrato Gli-Pro-AMC, se utilizó en una concentración final de 1 mM. Los resultados de las pruebas de ciertos compuestos de ejemplo (en cada caso obtenido mediante síntesis de preparación) son como se indica a continuación: Tabla 2: Constantes cinéticas de compuestos de la fórmula I para DP IV, DPII y DP9 * los valores >1e-4 son valores extrapolados n.d. - no determinado EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Clasificación de citotoxicidad y determinación LD50 La citotoxicidad de los compuestos se puede clasificar utilizando la línea de célula de carcinoma de célula hepática Hep-G2. Después de 24 horas de cultivo en una placa de 96 depósitos (50 000 células/depósito), se agregaron compuestos (disueltos en DMSO) y se analizó la citotoxicidad y vitalidad de las células después de otras 24 horas de cultivo utilizando el ensayo de toxicidad de membrana Homogénea CytoTox-One (Promega). Se analizaron tres concentraciones (100 µ?, 2 µ?, 40 nM) de cada compuesto por triplicado. La concentración DMSO final fue del 1%. Para citotoxicidad, se analizó la actividad LDH en el medio de cultivo celular después de 24 horas de incubación. El control no tratado se ajusta a citotoxicidad del 0%. Para el valor del 100%, se analizó la actividad LDH de las células no tratadas Usadas. Para viabilidad, se eliminó el medio de cultivo celular de las células, y las células fueron lisadas utilizando el amortiguador de lisis. La actividad LDH se determinó y el control no tratado se ajustó a una viabilidad del 100%. Para la determinación de LD50, se puede utilizar la línea de célula de carcinoma hepático HEP-G2 y la línea de célula de neuroblastoma SY5Y. El efecto de 8 diluciones en serie de los compuestos (concentración más alta 1 mM) se investigó tal como se describió anteriormente.
Resultados La citotoxicidad de ciertos compuestos de ejemplo (en cada caso preparados mediante síntesis de preparación) se clasificó utilizando células Hep-G2. Los compuestos fueron probados en concentraciones de 100 µ?, 2 µ? y 40 nM. No se observó citotoxicidad con las concentraciones bajas (2 µ? y 40 nM) de los ejemplos probados. Los datos en la concentración 100 µ? de los compuestos de ejemplo, se resumen en la tabla 3. No se observaron efectos citotóxicos con los ejemplos 2b, 8b, 11b, 12b, 14b y 15b. Se observaron efectos citotóxicos fuertes con los ejemplos 1b y 7b. La citotoxicidad más fuerte se encontró en el ejemplo 7b, el cual es el compuesto con la más alta eficacia para la inhibición DPII y DP9 (por ejemplo, la selectividad más baja para DP IV). Todos los otros compuestos probados mostraron una citotoxicidad de marginal a baja. Tabla 3: Resumen de citotoxicidad de compuesto en células Hep-G2 o SY5Y Ej. Citotoxicidad Viabilidad Citotoxicidad Citotoxicidad Viabilidad Citotoxicidad Viabilidad No. 100 µ? 100 µ? Observada LD50 LD50 LD50 LD50 (%) (%) HEP-G2 HEP-G2 SY5Y SY5Y HEPG2 HEP-G2 (mM) (mM) (mM) (mM) 11b 4.6 113.1 21b 97.1 9.8 100% lisis 23b 50% lisis, 100% 56.8 98.6 células esféricas 24b 10% células 5.9 119.2 esféricas 0.18 0.20 0.19 0.11 38b 0 106.7 39b 20% células 3.9 115.7 esféricas 0.74 0.80 0.60 0.29 59b 10% células 1.2 116.3 esféricas 81b n.d. n.d. 0.12 0.14 0.16 0.07 104b 2.9 104.1 112b 3.0 111.4 120b 50% células 11.6 108.9 esféricas 0.17 0.21 0.16 0.10 121b 0 104.0 0.92 1.05 0.68 0.46 125b 10.6 88.9 126b 10% células 5.8 118.8 esféricas 128b n.d. n.d. 0.14 0.15 0.15 0.07 129b n.d. n.d. 0.16 0.15 0.21 0.13 130b n.d. n.d. 0.21 0.24 0.28 0.17 n.d. no determinado EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Ensayo de transporte Caco-2 Determinación de concentración de inhibidor en experimentos Caco La concentración de compuestos en los experimentos Caco se puede determinar a partir de su potencia para inhibir DP IV humano recombinante. Se mezcló una muestra de 100 µ?, 100 µ? de amortiguador HEPES y 50 µ? de substrato (Gli Pro-pNA, concentración final 0.15 mM, que corresponde a 1.5 Km). La reacción comenzó mediante la adición de 20 µ? rhDP IV y la liberación de pNA fue monitoreada en 405 nm. Las muestras se analizaron en diversas diluciones (no diluidas, 1:10, 1:100, 1:000). Las diluciones se realizan en el amortiguador de ensayo Caco. La actividad medida con el amortiguador de ensayo de un Caco solo se ajustó a 100% y se calculó la concentración del inhibidor a partir de las diluciones que dan como resultado del 20 al 80% de inhibición de acuerdo con la ecuación para la inhibición competitiva.
I = concentración de inhibidor v0 = velocidad de la reacción sin inhibición (amortiguador de ensayo Caco solo) v¡ = velocidad de la reacción con muestra de inhibidor K¡ = valor-K¡ del compuesto DF = factor de dilución de la muestra Ensayo de Transporte Se creció la línea de célula de adenocarcinoma de colon humano Caco-2 en microplacas de 6- a 24- trans-depósitos (Costar) durante 21 días con MEM-alfa que contiene 10% FBS y 0.5% Gentamicina (Invitrogen). Después de 21 días de cultivo, se evaluó la integridad de la capa celular midiendo la resistencia eléctrica transepitelial. Se llevaron a cabo mediciones de transporte por triplicado en un pH de 7.5. Para cada compuesto y dirección (apical a basal (a-b), basal a apical (b-a)) se realizaron dos experimentos por separado. Las muestras se recolectaron de los compartimentos del donante y aceptor, al comienzo del experimento y después de 60 minutos (para placas de 6 depósitos, Donante en 0 y 120 minutos, Aceptor en 15, 30, 60 y 120 minutos). Las muestras se analizaron en diversas diluciones con respecto a su capacidad para inhibir DP IV recombinante humano y las concentraciones del compuesto pueden ser calculadas utilizando el valor-K¡ determinado previamente (ver anteriormente). Se calculó el coeficiente de permeabilidad Papp de acuerdo con la siguiente ecuación: P - ^A t °At VA = Volumen del compartimento de aceptor A = Área de membrana de transdepósito t = tiempo de muestreo cAt = concentración en el compartimento aceptor al momento del muestreo cDo = concentración en el compartimento del donante en t = 0 Se evaluaron valores Papp >1e-5 cm/s como permeables buenos, valor < 1e-6 cm/s como no permeable. Los valores Papp intermedios como permeables medios. Los compuestos en donde no se encontró una diferencia significativa entre el transporte a-b y b-a, se evaluaron como transportados en forma pasiva. Resultados Se analizaron ciertos compuestos con los mejores valores K¡ con respecto a DP IV y baja citotoxicidad con respecto a su capacidad para penetrar a través de una monocapa Caco-2. Los datos de transporte se resumen en la Tabla 4. Los valores Papp anteriores, 1e-5 cm/s para todos los compuestos, indican un buen transporte a través de la capa celular. Estos rangos de transporte determinados están en el mismo rango que los rangos de transporte anticipados. Los rangos de transporte comparables de apical a basal y de basal a apical, indican que existe un transporte pasivo puro y que los compuestos no son substratos de P-Glucoproteína (PgP). Tabla 4: Transporte de compuestos a través de la monocapa Caco-2 Ej. Caco Caco Transporte Permeabilidad No. apical a basal a Caco-2 basal apical anticipada Papp (cm/s) Papp (cm/s) (cm/s) 24b 3.75* 10"5 4.17 0"5 bueno, pasivo 4.83*105 39b 4.06*10-5 4.25*10"5 bueno, pasivo 3.40*10* 59b 4.97*10"5 3.83*10-5 bueno, pasivo 4.97*10"5 81b 4.19*10"5 1.60*10·5 bueno, activo 5.49*10"5 112b 4.48* 10"5 4.21*105 bueno, pasivo 4.68?0"5 120b 5.12*10·5 5.28*10"5 bueno, pasivo 7.50*10"5 121b 3.64*10-5 4.04*10"5 bueno, pasivo 2.49* 10-5 126b 2.25*10-5 1.65*10"5 bueno 2.45*10"5 128b 4.5?0"5 1.50*10"5 bueno, activo 8.87*10"5 129b n.d. 8.12*105 130b 4.00*10"5 3.12*10-5 bueno, pasivo 6.01*10"5 n.d. no determinado EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Prueba anti-ansiedad in vivo Se puede esperar que los compuestos de la presente invención se utilicen para la prevención o tratamiento de ansiedad o depresión. La eficacia de los compuestos de la presente invención puede probarse en los siguientes modelos in vivo: (i) la prueba elevada más laberinto, cuyo protocolo se describe en el ejemplo 2, pp. 19-21 de la publicación WO 02/34243, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia. (ii) la prueba de interacción social, cuyo protocolo se describe en el ejemplo 3, pp. 21-23 de la publicación WO 02/34243, la cual está incorporada en su totalidad a la presente invención como referencia.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Prueba de encuentro tetrádico y cursos de actividad Circadianos, comportamiento de alimentación y bebida Compuestos Compuesto de prueba C: Ejemplo 130b como la sal de clorhidrato Para administración aguda (mediante cebadura): Vehículo: 0.5% Natrosol Almacenamiento de la solución: oscuridad a una temperatura de -20°C El ejemplo 130b se disolvió en 0.5% Natrosol y se administró en forma precisa p.o. (cebadura), 40 minutos antes de las pruebas de comportamiento. El ejemplo 130b se administró en dosis de 0.3, 1.0 y 3.0 mg/kg en un volumen de 5 ml/kg, cada uno. Para administración crónica (p.o. mediante bebida de fluido): Vehículo: Agua de grifo Almacenamiento de la Solución: temperatura ambiente El ejemplo 130b como la sal de clorhidrato, se disolvió en agua del grifo en concentraciones de 0.03, 0.1 y 0.3 mg/ml. Asumiendo una ingesta de fluido diaria de aproximadamente 30 mi por animal (peso del animal: aproximadamente 300 g), estas concentraciones deben dar como resultado dosis de aproximadamente 3, 10 y 30 mg/kg/día. Las soluciones se prepararon en forma fresca cada día. Durante la administración crónica, el ofrecimiento de la solución se limitó a 40 mi por día por cada animal. Compuestos de referencia Compuesto de referencia A: Clordiazepóxido (CDZ) Lote No.: 94H1023 CAS No.: 438-41-5 Proveedor: Sigma-Aldrich Chemie GmbH Para administración aguda (i.p.): Vehículo: 0.9% NaCI (Salina) Se disolvió clordiazepóxido en 0.9% NaCI y se administró en forma precisa i.p. 30 minutos antes de las pruebas de comportamiento con una dosis de 3 mg/kg en un volumen de 1 ml/kg (grupo de prueba TG 2, ver más adelante). La solución se preparó en forma fresca cada día. Compuesto de referencia B: Clorhidrato de imipramina Lote No. : 014K0800 Proveedor: Sigma-Aldrich Descripción: Polvo Vehículo: 0.9% NaCI (Salina) Para administración crónica (i.p. una vez por día): Vehículo: 0.9% NaCI (Salina) Se disolvió la imipramina 0.5% Natrosol y se disolvió una vez al día i.p. durante 8 días (grupo de prueba TG 11, ver más adelante) con una dosis de 15 mg/kg/día en un volumen de 1 ml/kg.
Vehículo Vehículo para todos los compuestos de prueba (Administración aguda): (Hidroxietilcelulosa) Proveedor: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co KG Lote No.: 302121 En el grupo de control (grupo de prueba TG 1, ver más adelante) se administraron 0.5% Natrosol en forma precisa p.o. (cebadura), 40 minutos antes de las pruebas de comportamiento en un volumen de 5 ml/kg. Vehículo para Clordiazepóxido e Imipramina (Administración aguda): 0.9% NaCI (Salina) Proveedor: Braun Melsungen AG Lote No.: 5441A162 Descripción: 0.9% solución Vehículo para todos los compuestos de prueba (Administración crónica): Agua de grifo Durante la administración crónica, el grupo de control (grupo de prueba TG 10, ver más adelante) recibió 40 mi de agua de grifo por día como el fluido para beber. Materiales Sistema de prueba 216 ratas macho Sprague Dawley. Los animales tenían 6 semanas de edad al inicio del estudio. Se alojaron en grupos de 4 animales ("animales agudos") o en jaulas simples ("animales crónicos") en 12horas/12 horas luz/oscuridad (inicio de la fase de luz a las 2 a.m.), 20°C, 6'% rH. Los animales fueron proporcionados por Elevage Janvier, Francia. Alojamiento Dependiendo del grupo de prueba ("animales agudos" o "animales crónicos"), los animales fueron alojados en grupos de cuatro animales por jaula en jaulas de alojamiento de grupo Makrolon tipo IV ("animales agudos") o en jaulas simples Makrolon de tipo III ("animales crónicos"), cada uno con tapas a su altura (5 cm). Durante toda la fase, se proporcionó a libitum dieta estándar (Altromin 1324) y agua del grifo, excepto durante el período de restricción de alimentos antes de la prueba de H laberinto y para la fase de administración de compuesto crónico (ver más adelante). Las jaulas de los animales se cambiaron dos veces a la semana. En este momento, el peso de los animales se registró en hojas de protocolo. Grupos de prueba Los animales fueron asignados a los siguientes grupos de prueba (TG) mediante cambio.
Tabla 5 Grupos de prueba Materiales e instrumentos Campo abierto (arena de madera negra de 100 x 100 x 50 cm3) para la prueba de encuentro tetrádico Equipo de video PB3002 escalas, Mettler-Toledo Dieta Altromin 1324, Altromin GmbH, Lage Jaulas de monitoreo de actividad infrarroja, TSE Scientific Equipment GmbH, Bad Homburg. Las jaulas miden 46 x 46 x 26 cm3. Cada jaula está equipada con 2 marcos infrarrojos con una altura de 4.5 y 13.5 cm, respectivamente. 16 rayos por eje, permiten una resolución espacial de 1.4 cm y una resolución temporal de 20 ms. Métodos Planeación de las pruebas El estudio se llevó a cabo con 9 series con un intervalo inter-serie de 1 a 3 días. Los grupos de prueba fueron distribuidos de manera no uniforme a través de las series. Dentro de cada serie, se llevaron a cabo pruebas de comportamiento tal como se describe más adelante: Se utilizaron dos grupos de animales: 1. "Animales agudos" recibieron compuestos en forma precisa en la prueba TE La prueba TE se llevó a cabo en un día durante la fase de oscuridad. Cada animal fue probado una vez después de la administración aguda del vehículo, el compuesto de prueba o compuesto de referencia. Antes de la prueba TE, tuvieron lugar 3 sesiones de capacitación. 2. "Animales crónicos" recibieron compuestos en forma crónica, se probaron en la prueba CIRC. · La medición de la actividad circadiana se llevó a cabo en dos días consecutivos. Dos días antes de la prueba, los animales se habituaron a la administración del compuesto de prueba crónica (1 día). Prueba de encuentro tetrádico (TE) Los animales se mantuvieron en jaulas grupales hasta la administración del compuesto. Cada dos animales se derivaron de la misma jaula y se trataron en la misma forma. Durante el tiempo de la administración del compuesto al comienzo de la prueba, los animales se .mantuvieron en jaulas simples durante 40 minutos.
Cursos de actividad circadiana, comportamiento de alimentación v bebida (CIRO Durante los 7 días que duró el período de administración de compuesto crónico, los animales se mantuvieron solos. El primer día se mantuvieron en jaulas domésticas Macrolon simples. Al siguiente día, se transfirieron a las jaulas de monitoreo de actividad y se mantuvieron ahí durante 3 días. Durante los siguientes 3 días, regresaron a sus jaulas domésticas (alojamiento simple). Prueba de encuentro tetrádica La prueba de encuentro tetrádica se llevó a cabo de acuerdo con el protocolo de Wolffgramm (1990). Se colocaron cuatro ratas durante 15 minutos en una arena de campo abierto de 1 m x 1 m; los cuatro animales de un grupo de encuentro se trataron en la misma forma, recibieron ya sea el compuesto de prueba, el compuesto de referencia o el vehículo. Cada dos animales procedieron de la misma jaula doméstica. El campo abierto se iluminó con una luz roja tenue (3-4 Lux). Las ratas estuvieron familiarizadas con el campo abierto y sus partes de encuentro por medio de tres sesiones de capacitación previa (sin compuesto de administración). Las pruebas (administración de compuesto) comenzaron a las 2:20 p.m. (fase de oscuridad). Todos los animales se marcaron individualmente por medio de símbolos negros en su espalda. El comportamiento se registró en videocintas. Cada animal se probó una vez.
Cursos de actividad circadianos, comportamiento de alimentación y bebida Los animales recibieron el compuesto de prueba en forma crónica a través del fluido de bebida. El compuesto de referencia, Imipramina, se administró i.p. (una administración por día, una hora antes de las pruebas respectivas). Se restringió el suministro de fluidos a 40 mi por día para todos los grupos de prueba. El primer día de la exposición del compuesto de prueba crónico, los animales se mantuvieron solos en jaulas domésticas estándar simples, para permitir una evaluación individual de la ingesta del compuesto de prueba. El segundo día, los animales se transfirieron a jaulas de monitoreo infrarrojo durante 3 días. Se ofreció la comida y bebida igual que en la jaula doméstica. El medir la actividad de crianza cerca de las botellas de fluido y rejilla de alimentos permite una evaluación de la estructura del tiempo del consumo de alimento y agua (compuesto). La observación de comportamiento comenzó una hora antes del comienzo de la fase de oscuridad (2 p.m.). Después de 22 horas, se midió el peso corporal, consumo de alimento y fluido. Dos horas después, se inició el siguiente registro. Análisis de datos Prueba de encuentro tetrádico Comportamiento espacial Se proporcionaron datos sin procesar en la forma de videocintas y hojas de protocolo de la aplicación y tiempo de prueba. A partir de las videocintas, se rastreó la trayectoria del movimiento del animal y las coordenadas y registros de hora se anotaron en forma continua en un archivo de datos. El archivo resultante se transfirió a un programa de computadora para análisis adicional. Se calcularon los siguientes parámetros para toda la fase de prueba (15 minutos): Distancia total recurrida (m) · Uso de espacio disponible (%) Parte de tiempo transcurrido en el centro (%) Parte de tiempo transcurrido en las esquinas (%) Distancia promedio para los encuentros con los consortes (cm) · Distribución de distancia espacial para los encuentros con los consortes Dinámicas de distancia espacial de los encuentros con los consortes (curso de distancia a cruzada) Comportamiento social Se proporcionaron datos sin procesar en la forma de videocintas y hojas de protocolo de aplicación y tiempo de prueba. A partir de las videocintas, se tazó el comportamiento social de cada rata a través de un etólogo experimentado utilizando una lista de patrones de comportamiento definidos previamente. El observador fue ciego para el tratamiento del animal. El archivo resultante que contiene la serie de tiempo de los patrones de comportamiento se transfirió en programa de computadora para análisis adicional. Se revisó la confiabilidad de la evaluación, comparando los resultados de la evaluación repetido de los mismos registros. Se calcularon los coeficientes de correlación de la clasificación de Spearman para cada clase de patrones de comportamiento (duración de patrones por prueba): comportamiento agresivo, comportamiento defensivo, comportamiento social no agonista, comportamiento no social. Para evaluar la precisión temporal, se calcularon coeficientes de coincidencia cruzada. Los coeficientes de coincidencia cruzada cercanos a 0, indican un surgimiento concomitante mediante cambio; los coeficientes de coincidencia-cruzada cercanos a 1 significan simultaneidad temporal completa. De acuerdo con estándares internos, la confiabilidad suficiente puede ser manifestada si el coeficiente de correlación de la clasificación de Spearman de la precisión de la evaluación es sr > + 0.75, y le coeficiente de coincidencia-cruzada que indica la precisión temporal es ce > 0.50. La revisión de confiabilidad llevada a cabo para estos datos, reveló un alto grado de confiabilidad: Valor promedio igual sr = +0.99. La precisión temporal también reveló un alto grado de confiabilidad (ce = + 0.73). Se calcularon los siguientes parámetros para toda la fase de prueba (15 minutos): • Números de actos sociales no agonistas (N) • Número de actos agresivos (N) • Números de actos defensivos (N) • Tiempo transcurrido con actos sociales no agonistas (%) • Tiempo transcurrido con actos agresivos (%) • Tiempo transcurrido con actos defensivos (%) • Sincronía de comportamiento Para cuantificar la sincronía interior individual, se calcularon coeficientes de sincronía que están basados en los coeficientes de correlación de clasificación. Para este propósito, la serie de tiempo de los patrones de comportamiento fueron sub-divididas en secciones de intervalos equidistantes (aquí: intervalos 1 s). Para calcular los coeficientes de sincronía, el usuario debe definir los "grupos de patrón de interés". Cada grupo contuvo uno o más patrones de comportamiento que se tomaron juntos para el análisis (por ejemplo, "contacto amistoso" o "todos los tipos de interacción social". Un programa computarizado que es parte del sistema de programa, calcula primero la parte relativa de tiempo para cada intervalo y cada conjunto de patrones, posteriormente los datos son presentados a una transformación de clasificación Spearman (los parámetros de porción se convierten a clasificaciones dentro de cada serie de tiempo). Los números de clasificación se correlacionaron subsecuentemente entre sí entre los participantes de un encuentro. Por ejemplo, si los consortes del encuentro estuvieron bien sincronizados de acuerdo con contactos no agonistas ("amistosos"), hubieron clasificaciones de contacto superior en forma concomitante para todas las ratas en los mismos intervalos y de manera correspondiente, las clasificaciones bajas coincidieron en los períodos de tiempo con una baja frecuencia de contacto. Se calculó un coeficiente de correlación de clasificación Spearman, para cada animal versus los otros tres. La sincronía se puede extender en más de un intervalo de tiempo simple. Para evaluar la estructura temporal de la sincronía de comportamiento, se utilizaron cálculos de correlación cruzada. Para este propósito, las dos series de tiempo de los consortes de encuentro (conteniendo cada uno los números de clasificación) se cambiaron entre sí. Se realizó por etapa la dislocación temporal: un intervalo, dos intervalos, y así sucesivamente. En este estudio, todos los participantes de un encuentro habían recibido el mismo tratamiento agudo. Por consiguiente, las curvas de correlación cruzada fueron necesariamente simétricas y fue suficiente cambiarlas únicamente en una dirección. En este estudio, se calcularon coeficientes de sincronía cruzada para diferentes grupos de parámetros de comportamiento: Todos los tipos: Comportamiento no social, amistoso, agresivo y defensivo. Comportamiento amistoso (no agonista): Unir al consorte de encuentro con el hocico o pata delantera, contacto del hocico con la región anal y/o genital del consorte de encuentro, de acuerdo con el consorte de encuentro. Comportamiento agresivo: apuntalar, montado, pelea, manipulación ofensiva de la otra parte con hocico o pata, golpes. Comportamiento defensivo: Rechazo activo de contacto corporal por parte del consorte, rechazo del consorte, el cual trata el contacto, vuelo. Cursos de actividad circadiana, comportamiento de alimentación y bebida. Se proporcionaron datos sin procesar en la forma de archivos de computadora acompañados por hojas de protocolo escritas Ya que los animales estaban aún adaptándose al ambiente y administración, se calcularon los cursos de tiempo de los siguientes parámetros, únicamente durante el último día del registro: • Ingesta de alimento y fluido (% de tiempo) • Número de encuentros con alimentos y alimentación • Parámetros de patrón de alimentos que reflejan, por ejemplo, la duración y recurrencia de encuentros con los alimentos y bebida • Distancia total recorrida (cm/min) • Movimientos pequeños (cm/min) • Distancia recorrida con locomoción rápida (cm/min) · Distancia recorrida con locomoción lenta (cm/min) • Inmovilidad (% de tiempo) • Uso de espacio disponible (%) • Estereotipos locomotores (calificación, primera hora únicamente de fase oscura). · crianza (% de tiempo) • Números de actos de crianza (N) Encuentros con los alimentos y bebida v análisis relacionados con los encuentros Sobre las bases de los registros de rayos infrarrojos de alta resolución, se identificaron el alimento y las bebidas por medio de una interrupción del rayo en la estructura superior cerca de las posiciones de agua o alimento. Los "actos" de alimentación o bebida posteriormente se definieron como un patrón de comportamiento temporalmente contingente separado de cada uno de los otros por intervalos no mayores a 0.5 segundos. Normalmente, varios actos forman un encuentro con los alimentos o bebidas. Los intervalos dentro de un ecuentro son definitivamente más cortos que entre los encuentros subsecuentes. Se puede ajusfar un intervalo de valor de umbral para distinguir entre intervalos intra-encuentro e inter- encuentro. Para fijar este intervalo de valor de umbral, la acumulación de varios actos para un encuentro debe ser analizado por medio de un modelo matemático estocástico. Para este propósito, se ha establecido el procedimiento de superviviente-log. La idea básica es calcular una "curva del sobreviviente". Consideramos la totalidad de intervalos entre dos actos de alimentación subsecuentes y se procede con el tiempo después de la generación de los intervalos. Un tiempo muy corto después de la generación, todos los intervalos aún son sobrevivientes, por ejemplo, no han finalizado. La probabilidad de supervivencia es de 1.0. Algún tiempo después, el 20% de los intervalos han sido terminados, debido a que se ha iniciado un nuevo acto de alimentación; la probabilidad de supervivencia es de 0.8. La probabilidad disminuye en forma monótona con el tiempo. De acuerdo con las leyes de probabilidad, la curva se proporciona en forma exponencial ya que el final de un intervalo (el inicio del siguiente acto de alimentación) está ocurriendo por oportunidad. Si la probabilidad de supervivencia se muestra en un diagrama contra tiempo y el eje-y (probabilidad) es logarítmico, la curva será lineal. Este trazo de sobreviviente log permite una buena evaluación, si los intervalos están realmente distribuidos por oportunidad o si existen acumulaciones de intervalos cortos que indican encuentros.
Cuando los intervalos cortos son más frecuentes que los esperados por oportunidad, la curva de sobreviviente log cae rápidamente al comienzo y regresa a la pendiente de disminución plana (ver figura 7). La flexión de la parte temprana de una curva de sobreviviente log (en términos matemáticos: el segundo derivado de la curva) indica intervalos intra-encuentro. Cuando ocurren en forma aleatoria intervalos inter-encuentro, la flexión regresa a cero. Por consiguiente podemos considerar el segundo derivado de la curva de sobreviviente log como una curva de "calificación encuentro" que permite la discriminación entre intervalos intra-encuentro e inter-encuentro. El investigador ha analizado grandes cantidades de material de datos procedentes de registros de patrón de alimentos, y ha descubierto un intervalo de valor de umbral de 120 segundos. Estos datos también han sido analizados utilizando los procedimientos antes descritos (curva de sobreviviente - log y análisis de flexión de calificación - encuentro). Los resultados de los animales tratados con vehículo mostrados en las figuras 7 y 8 están de acuerdo con el análisis del primer investigador. Por lo tanto, el intervalo de umbral de 120 segundos, se confirmó y se tomó para la caracterización encuentro. Se midieron los siguientes parámetros relacionados con encuentro: • Número acumulativo de encuentros con alimentos y bebidas durante el curso del registro Se evaluó la locomoción estereotipada por medio de comparaciones estadísticas entre las secuencias locomotoras observadas (tal como describe por el movimiento de uno de los subcuadros 4 x 4 con otros (y una "andada aleatoria". La comparación se llevó a cabo en 5 diferentes niveles: Nivel 0: Número de permanencia en cada subcuadro (S); Nivel 1: Número de transiciones de un subcuadro a otro especificado (primer orden: S1 ? S2) Nivel 2: Número de transiciones de 2o orden (segundo orden: S1 ? S2 ? S3) Nivel 3: Número de transiciones de 3o orden (tercer orden: S1 ? S2 ? S3 ? S4) Nivel 4: Número de transiciones de 4o orden (cuarto orden: S1 ? S2 ? S3 ? S4 ? S5). El coeficiente de estereotipos locomotores (SC, en %) en cada nivel tiene un valor de SC = 0, cuando no existen regularidades dentro del patrón de movimiento (andada aleatoria). El valor máximo de SC = 100% indica que el animal utiliza la misma trayectoria. Peso corporal, consumo de alimentos y fluidos durante administración de compuesto crónico. Se proporcionaron en la forma de hojas de protocolo, datos sin procesar del peso corporal, ingesta de fluidos y consumo de alimentos. Todas las hojas de protocolo se ingresaron en un programa de computadora. En el caso de medidas faltantes u obviamente erróneas (por ejemplo, botella de bebida vacías debido a las actividades de la rata), se introdujeron los valores faltantes (menores a 0.1% de los datos). Los valores faltantes se interpolaron a través del programa. Después de la verificación de los datos, se calcularon los parámetros relevantes. Los cursos de tiempo cursos resultantes fueron las bases para los análisis estadísticos subsecuentes. Se calcularon los cursos de tiempo de los siguientes parámetros: • Peso corporal (g) • Consumo de alimentos total (g/día) • Ingesta de fluidos total (ml/día) • Dosis de compuesto de prueba (mg/kg/día) Análisis estadístico Para todas las pruebas estadísticas, se consideró como significativo un resultado de p<0.05 (prueba con dos colas). Prueba de encuentro tetrádico Todas las pruebas estadísticas se realizaron para cada animal de los encuentros tetrádicos. Para todas las pruebas estadísticas, se consideró como significativo un resultado de p<0.05 (prueba con dos colas). Se llevó a cabo un análisis estadístico mediante análisis GLM (modelo lineal general) para cada parámetro en cuatro pasos. Primero, se llevó a cabo un análisis GLM que incluye el grupo del compuesto de referencia y el grupo del vehículo con un factor del tratamiento del compuesto de referencia. Por medio de este análisis, se probaron contra el tratamiento de vehículos los efectos del tratamiento del compuesto de referencia. Se evaluaron los efectos del Ejemplo 130b por medio de dos análisis GLM adicionales, incluyendo todos los grupos de dosis del compuesto de prueba respectivo y el grupo de vehículo. Y que la mayoría de los efectos no mostró una respuesta-dosis lineal, todos los análisis se llevaron a cabo con vehículo y las tres dosis respectivas de un compuesto de prueba como factores categóricos. Para cálculos de distancia cruzada y sincronía, se llevó a cabo por separado un análisis GLM con un factor categórico de tratamiento y un factor repetido de desplazamiento, para el vehículo de sus compuestos de referencia, y vehículo versus Ejemplo 130b. Un efecto uniforme de un tratamiento en estos parámetros (incremento o disminución general) debe dar como resultado un efecto de tratamiento estadísticamente significativo, mientras que un efecto que únicamente estuvo presente en ciertos desplazamientos temporales, debe dar como resultado un efecto de interacción (tratamiento de desplazamiento x). Cursos circadianos de actividad, comportamiento de bebida y alimentación. Los análisis estadísticos para los estereotipos durante la primera hora de la fase de oscuridad, se llevaron a cabo mediante el análisis GLM (modelo lineal general) en cuatro pasos. Primero, se llevó a cabo un análisis GLM incluyendo el grupo del compuesto de referencia del grupo del vehículo con un factor del tratamiento del compuesto de referencia. Por medio de este análisis, los efectos del tratamiento del compuesto de referencia se probaron contra el tratamiento de vehículo. Para comparar los cursos circadianos, se llevó a cabo por separado un análisis GLM con un factor categórico de tratamiento y un factor repetido de tiempo, para vehículo versus compuesto de referencia y vehículo versus Ejemplo 130b. Un efecto uniforme de un tratamiento en estos parámetros, debe dar como resultado un efecto de tratamiento estadísticamente significativo, mientras que un efecto que estuvo presente únicamente en ciertos momentos, debe dar como resultado un efecto de interacción (tiempo x tratamiento). Peso corporal, consumo de alimentos y fluidos durante administración de compuesto crónica Para comparar los cursos del peso corporal, consumo de alimentos y fluidos, se llevó a cabo por separado un análisis GLM con un factor categórico de tratamiento y un factor repetido de tiempo para vehículo versus compuesto de referencia y vehículo versus Ejemplo 130b. Un efecto uniforme de un tratamiento en estos parámetros, debe dar como resultado un efecto de tratamiento estadísticamente significativo, en tanto que un efecto que estuvo presente únicamente en ciertos desplazamientos temporales, debe dar como resultado un efecto de interacción (tiempo x tratamiento). Para el peso corporal, consumo de alimentos y fluidos en el último día de registro circadiano, se llevó a cabo en cuatro pasos en forma adicional un análisis GLM (modo lineal general). Primero, se llevó a cabo un análisis GLM que incluye el grupo de compuesto de referencia y el grupo del vehículo con un factor del tratamiento del compuesto de referencia. Por medio de este análisis, se probaron los efectos del tratamiento del compuesto de referencia contra tratamiento de vehículo. Resultados Efectos de administración aguda de clordiacepóxido Prueba de encuentro tetrádico El clordiacepóxido conduce a una disminución estadísticamente significativa en el número de actos defensivos y un incremento en el tiempo transcurrido con comportamiento social amistoso (no agonista) en comparación con animales tratados con vehículo. Todos los otros tipos de comportamiento no fueron afectados. No hubo efectos significativos de clordiazepóxido en la distancia con los consortes de encuentro. Los animales tratados con clordiazepóxido mostraron una disminución en el transcurso de tiempo con una distancia de 25-50 cm y un incremento en el transcurso de tiempo con una distancia de 75-100 cm con los consortes de encuentro. Además, hubo una interacción significativa entre el tratamiento y desplazamiento en el análisis de distancia cruzada debido a una distancia ligeramente mayor en un desplazamiento de 0 segundos, cambiando hacia una distancia ligeramente menor en un desplazamiento de aproximadamente 15-20 segundos. Dicho cambio indica interacciones sociales asimétricas (de acuerdo con un consorte de encuentro). El clordiazepóxido afectó la sincronía de comportamiento inter-individual. En todos los análisis, apareció una interacción el tratamiento y desplazamiento estadísticamente significativos, en comparación con animales tratados con vehículo. El clordiazepóxido tuvo tendencia a reducir la sincronía de comportamiento inter-individual inmediata, especialmente con respecto a comportamiento agresivo, aunque también una sincronía prolongada. Efectos de administración crónica de Imipramina. Peso corporal y consumo de alimentos y fluidos. La imipramina redujo significativamente la ganancia de peso corporal, la ingesta de alimentos y fluidos durante el período de administración. Cursos de actividad circadiana, comportamiento de alimentación y bebida. La imipramina afectó significativamente casi todo parámetro medido. Los animales tratados con imipramina tuvieron la tendencia a perder peso y consumieron significativamente menos alimento y agua que los animales tratados con vehículo. Recorrieron menor distancia con locomoción tanto rápida lenta como, mostraron menos movimientos pequeños, transcurrieron más tiempo inmóviles y transcurrió una menor cantidad de tiempo en su acceso al agua y alimentos. Los efectos fueron más fuertes durante la primera y las últimas tres horas de la fase de oscuridad. Durante la primera hora de la fase de oscuridad, la imipramina condujo a una reducción de los estereotipos del nivel 2, 3 y 4, por ejemplo, la locomoción fue menos predecible. Efectos de administración aguda de Ejemplo 130b Prueba de encuentro tetrádico La dosis baja y alta del Ejemplo 130b, condujo a un incremento estadísticamente significativo del número de actos defensivos y de la distancia recorrida durante los primeros cinco minutos de la prueba de comparación con animales tratados con vehículo. La alta dosis de Ejemplo 130b, incrementó significativamente el tiempo transcurrido en el centro del campo abierto y el uso de espacio disponible (figura 1 a 4). La dosis media tuvo tendencia a incrementar el tiempo transcurrido con el comportamiento social amistoso (no agonista). La dosis baja y la dosis alta del Ejemplo 130b condujo a una distancia significativamente mayor con lo consortes de encuentro, en comparación con el tratamiento con vehículo. Este efecto también se observó en la distribución de distancias espaciales con los consortes de encuentro, dando como resultado una cantidad de tiempo transcurrido significativamente menos en una distancia menor a 25 cm (dosis alta) y una distancia de 25-50 cm (dosis baja) y una cantidad mayor en una distancia de 50-75 cm (dosis alta), 75-100 cm (dosis baja y media) y más de 100 cm (dosis baja, figura 5). El efecto también se pudo apreciar en los análisis de distancia cruzada (figura 6). El Ejemplo 130b reveló fuertes efectos en la sincronía inter-individual de comportamiento. El análisis estadístico produjo una interacción significativa entre el tratamiento y desplazamiento en los análisis de sincronía, incluyendo todos tipos de comportamiento, comportamiento social y comportamiento social amistoso (no agonista) y un efecto de tratamiento en la sincronía de comportamiento agresivo. Especialmente, la dosis alta del Ejemplo 130b incrementó la sintonía, con el efecto más fuerte en el comportamiento agresivo (figura 7 a 10). Efectos de administración crónica del Ejemplo 130b Peso corporal y consumo de alimentos y fluidos El Ejemplo 130b condujo a un efecto de tratamiento y una interacción estadísticamente significativos entre el tiempo y tratamiento en la ingesta de fluidos, en comparación con controles de vehículo, en tanto que no se afectaron el peso corporal y la ingesta de alimentos. El efecto fue más fuerte durante los primeros días de administración cuando la dosis del Ejemplo 130b condujo de manera dependiente a una reducción de una ingesta de fluidos, con la dosis más alta teniendo el efecto más fuerte. La ingesta de fluidos permaneció ligeramente menor durante el tratamiento en curso (figura 11, 12). La dosis del Ejemplo 130b fluctúo entre 2.8 - 3.1 mg/kg/día (dosis baja), 9.1 - 9.9 mg/kg/día (dosis media) y 26.0 - 29.0 mg/kg/día (dosis alta, figura 12). Cursos de actividad circadianos, comportamiento de alimentos y bebidas El Ejemplo 130b condujo a una disminución significativamente ligera de la ingesta de fluidos, medida durante el último día del registro circadiano en comparación con animales tratados con vehículo. No se afectaron el pero corporal y la ingesta de alimentos. No hubo efectos significativamente estadísticos en el Ejemplo 130b en la actividad locomotora horizontal o vertical en comparación con animales tratados con vehículo. No hubo efectos estadísticamente significativos del Ejemplo 130b en el uso de un índice de espacio o estereotipo disponible. Los tiempo de acceso a alimentos y fluidos no fueron diferentes a los de los animales tratados con vehículo, en tanto que hubo un efecto de interacción tiempo x tratamiento estadísticamente significativa en el número acumulado de encuentros con bebida en comparación con animales tratados con vehículo. Los animales tratados con el Ejemplo 130b, alcanzaron, en forma dependiente a la dosis, un número total inferior de encuentros con la bebida durante las 22 horas de la medida (figuras 13 a 23). Discusión y conclusiones Prueba de encuentro tetrádico Clordiazepóxido no tuvo efectos en la actividad locomotora y condujo a efectos débiles en patrones de comportamiento. Disminuyó el comportamiento social defensivo e incrementó el comportamiento social no agonista. Hubieron indicaciones de un efecto débilmente incrementado en la distancia entre los consorcios de encuentro. El clordiazepóxido tuvo efectos claros en la sincronía inter-individual del comportamiento en la reducción inmediata y prolongación de sincronización, especialmente para comportamiento agresivo. Este curso indica una forma sin dirección de interacción (sin estimulación mutua). El Ejemplo 130b alteró la actividad locomotora. La dosis baja y alta incrementó la actividad al comienzo de las pruebas. Unicamente la dosis alta incrementó el transcurso de tiempo en el centro del campo abierto y el uso de espacio disponible. La dosis baja y alta incrementó la distancia con los consortes de encuentro. El Ejemplo 130b tuvo fuertes efectos en la sincronía Ínter-individual de comportamiento. Los efectos fueron más fuertes para la dosis alta y en un menor grado, visibles para la dosis baja. El Ejemplo 130b incrementó la sincronía inmediata en todos los casos. Los efectos fueron más fuertes para el comportamiento agresivo, lo que indica interacciones inter-indívidual bidirecciones (mutuas). Peso corporal, consumo de alimentos y fluidos durante administración de compuesto crónico La imipramina redujo la ganancia de peso corporal, el consume de alimentos y fluidos en el transcurso de tiempo de la administración en comparación con animales tratado con vehículo. El Ejemplo 130b condujo, en forma dependiente a la dosis, a una reducción en la ingesta de fluidos especialmente durante los primeros días de administración en comparación con animales tratados con vehículo. El efecto permaneció visible durante todo el período de tratamiento. Lo más probable fue debido al hecho de que los animales se habían adaptado a un sabor cambiado en su solución para beber, dando como resultado una fuerte reducción en la ingesta de fluidos el primer día de administración, la cual no se recuperó completamente. No se afectó la ingesta de alimentos y el peso corporal. Cursos de actividad circadianos, comportamiento de alimentación y bebida La imipramida tuvo fuertes efectos en casi todos los parámetros del registro circadiano en comparación con animales tratados con vehículo. Redujo claramente la actividad horizontal y vertical, la alimentación y bebidas especialmente durante la primera y las últimas tres horas de la fase de oscuridad. También redujo la ingesta total de alimentos y fluidos. El Ejemplo 130b no tuvo efectos en los cursos de tiempo de actividad de alimentación con animales tratados con vehículo. Aunque la reducción de la ingesta de fluidos no condujo a diferencias en el curso de tiempo del acceso a fluidos, se puede apreciar en una reducción de los encuentros con la bebida acumulados, dependiente de la dosis. EJEMPLO BIOLOGICO 6 Estudios de biodisponibilidad Materiales y Métodos Animales Ratas Male Wistar (N= 25; Crl:WI) con un peso corporal que fluctúa entre 300 y 350 g se compraron en Harían Winkelmann GmbH (Borchen, Alemania). Los animales se alojaron solos bajo condiciones convencionales con temperatura controlada (22 ± 2°C) en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas (luz a las 06:00 AM). Se permitieron ad libitum papilla peletizada estándar (ssniff® Soest, Alemania) y agua de grifo acidificada con HCI Compuestos de estudio · Ejemplo 24b, C-[3-bencil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H- imidazol-4-il]-metilamina • Ejemplo 39b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-piridin-2ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina • Ejemplo 121 b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-piridin-3ilmetil-3H-imidazol-4-M]- metilamina • Ejemplo 128b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-etoxi-bencil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina • Ejemplo 130b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiofen-3ilmetil-3H-imidazol-4-M]-metilamina Todos los compuestos de estudio se utilizaron en la forma de la sal de clorhidrato Procedimiento experimental Implantación de catéter: Una semana después de la adaptación a las condiciones de alojamiento, se implantaron catéteres en la arteria carótidas de las ratas bajo anestesia general (inyección i.p. de 0.25 ml/kg b.w. Rompun® [2%], BayerVital, Alemania y 0.5 ml/kg b.w.
Ketamin 10, Atarost GmbH & Co., Twistringen, Alemania). Los animales se dejaron recuperar durante una semana. Los catéteres fueron enjuagados con solución salina-heparina (100 lU/ml) tres veces por semana. En el caso de disfunción del catéter, se implantó un segundo catéter en la arteria carótida contra-lateral. Tratamiento. Después de ayuno durante la noche, se administraron los inhibidores mediante ruta oral a través de un tubo de alimentación (15 g, 75 mm; Fine Science Tools, Heidelberg, Alemania) y mediante ruta intra-arterial mediante un catéter arterial. En el caso de administración intra-arterial, el catéter se enjuagó inmediatamente con 30 µ? de solución de salina. Los animales se trataron a través de una dosis oral simple de 3 mg/kg (5 ml/kg b.w.; tratamiento A) seguido de un período de lavado de al menos 3 días antes de la administración intra-arterial de 3 mg/kg (2 ml/kg b.w.; tratamiento B). Los compuestos se disolvieron en solución salina a una concentración final adecuada para una aplicación de 3 mg/kg b.w. Como una excepción, se administró MB56232 con una dosis de 0.19052 mg/kg b.w. debido a su baja solubilidad Grupo de tratamiento: Se formaron tres grupos con N = 5 animales para probar 3 compuestos (inhibidor 1 - 3). Grupo 1 (Ejemplo 24b): A) 3 mg/kg oral B) 3 mg/kg intra-arterial Grupo 2 (Ejemplo 39b): A) 3 mg/kg oral B) 3 mg/kg intra-arterial Grupo 3 (Ejemplo 121 b): A) 3 mg/kg oral B) 3 mg/kg intra-arterial Al término de estas pruebas y de un lavado de > 4 días, las ratas cateterizadas se tomaron para pruebas en grupos de 4 a 6.
Grupo 4 (Ejemplo 128b): A) 0.19052 mg/kg oral B) 0.19052 mg/kg intra-arterial Grupo 5 (Ejemplo 130b): A) 3 mg/kg oral B) 3 mg/kg intra-arterial Muestras de sangre: Se recolectaron muestras de sangre heparinizadas 170 µ? en tubos de muestra enfriados con hielo en -5, 0 (antes de medicamento) y 5, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360 y 480 minutos. Las muestras de sangre en tubos de muestra se pusieron rápidamente en hielo y posteriormente se centrifugaron (12.000 rpm durante 2 minutos). Preparación, almacenamiento y suministro de plasma: Las muestras de plasma de al menos 80 µ?, se congelaron en nitrógeno líquido y se almacenaron a una temperatura de -70°C hasta las medidas. Las muestras de plasma se enviaron a Probiodrug en hielo seco. Determinación de concentración de plasma de inhibidor: Los niveles de plasma de los inhibidores DP IV se determinaron mediante la medición de actividad de DP IV de plasma bajo condiciones estandarizadas utilizando Gly-Pro-pNA como substrato. Los niveles de plasma se calcularon a partir del grado de inhibición utilizando las constantes de inhibición conocidas y la ecuación de inhibición competitiva. Para determinación de la actividad DP IV de plasma 50 µ? demuestra en una dilución adecuada se incubaron con 100 µ? de amortiguador Hepes (0,102 M, pH 7.6, 1=0.319 M por KCI) y 50 µ? de agua en una placa de 96 depósitos. La reacción se inicio mediante la adición de 50 µ? de una solución 2 mM Gly-Pro-pNA La liberación de pNA se monitoreó durante 20 minutos a una temperatura de 30°C y 405 nm utilizando un lector de placa de GeniousPro (Tecan). La actividad DP IV (deltaAbsorbtion/min) se calculó mediante regresión lineal de la curva de respuesta de tiempo. A partir de esta actividad, se calculó la concentración del inhibidor utilizando la siguiente ecuación derivada de la ecuación de inhibidor para la inhibición competitiva: Ecuación 1 : en donde I = concentración de inhibidor V0 = actividad de plasma DP IV sin inhibidor, determinada antes de la aplicación del inhibidor Vi = actividad DP IV de plasma con inhibidor S = concentración del substrato KM = Constante Michaelis-Menten del substrato K¡ = constante de inhibición del inhibidor DF = factor de dilución Conociendo el factor K (0.1 µ?) y la concentración (0.4 µ?) del substrato, la ecuación se simplifica a: Ecuación 2: Para el cálculo del v0, se utilizó el promedio de los dos valores antes de la aplicación del compuesto (-5 y 0 minutos).
Los valores K utilizados para el cálculo se determinaron con la enzima recombinante humana purificada. Análisis Farmacocinética: Se llevaron a cabo análisis farmacocinéticos (parámetros de los perfiles PK individuales) y estadísticas descriptivas, utilizando WinNonlin (Versión 4.0.1, Professional). Con base en los datos de concentración de plasma de los inhibidores, se determinaron las siguientes variables farmacocinéticas en forma independiente al modelo. AUC(o-inf), AUC(o-t), Cmax, tmax, vida media terminal (ti/2) y biodisponibilidad (F). Se calculó F (en %) a partir de la proporción de AUC observada en la ruta de administración oral a la AUC al momento de la administración intra-arterial. Se trazaron curvas de tiempo-concentración individuales en formas lineal-lineal y lineal-log. Se trazaron curvas de tiempo-concentración promedio (promedio ± SD) como trazos lineal-log. Se calcularon estadísticas descriptivas y se tabularon por tiempo de muestreo programado. Para la determinación de los parámetros farmacocinéticos de MB101, se utilizaron únicamente concentraciones posteriores a la dosis arriba de LOQ. Para la determinación de concentraciones en plasma de inhibidores DP IV calculados a partir de los datos de actividad de enzima, únicamente los resultados, en donde la actividad enzimática fue entre 10% y 90% de la actividad observada sin inhibidor (v0), se consideraron para evaluación farmacocinética. Resultados Concentraciones de plasma Las concentraciones de plasma promedio después de administración oral e intra-arterial de inhibidores DP IV, se muestra en la figura 24 y figura 25. Parámetro Farmacocinético de Inhibidores DP IV Los parámetros farmacocinéticos para la ruta de administración intra-arterial de inhibidores DP IV, se resumen en la tabla 6, y para la ruta de administración oral se resumen en la tabla 7. Tabla 6: Resumen de Parámetros Farmacocinéticos de Inhibidores DP IV después de Administración Intra-arterial en ratas Male Wistar (Promedio ± SD; N = 4-6) Parámetro Ejemplo 24b Ejemplo 39b Ejemplo 121b Ejemplo 130b Vida media (h) 2.94 ± 1.388 1.57 ± 1.138 1.98 ±0.994 4.00 ± 2.308 Cmax (Mg/ml) 0.44 ± 0.073 0.28 ± 0.051 0.40 ±0.120 1.16 ±0.470 AUC(O-inf) 0.64 ± 0.205 0.41 ±0.191 0.63 ± 0.350 2.47 ± 1.440 (h* pg/ml) AUC(O-t) 0.51 ±0.151 0.33 ±0.148 0.44 ±0.215 1.68 ±0.516 (h* MQ/ml) AUC/Dosis 0.18 ±0.093 0.14 ±0.064 0.21 ±0.115 0.82 ± 0.480 (h*kg*pg/ml/mg) Tabla 7: Resumen de Parámetros Farmacocinéticos de Inhibidores DP IV después de Administración Oral en ratas Male Wistar (Promedio ± SD; N = 5) Todos los compuestos probados revelaron farmacocinéticas similares sin diferencias principales. La vida media terminal después de administración intra-arterial se calculó con 1.6 (Ejemplo 39b) y 5.5 horas (Ejemplo 130b). El AUC normalizado por la dosis más alto después de administración intra-arterial, se encontró con el compuesto del Ejemplo 130b, la más baja con el Ejemplo 39b. Después de administración oral de los inhibidores DP IV los valores Cmax fueron estimados entre 0.08 pg/ml (Ejemplo 39b) y 0.3 pg/ml (Ejemplo 130b). Se observaron las concentraciones en plasma máximas aproximadamente entre 0.4 y 0.75 horas. Los datos de biodisponibilidad calculados de los inhibidores DP IV del estudio válido en un diseño cruzado se muestran en la tabla 8. Tabla 8: Biodisponibilidad de inhibidores DP IV calculados a partir de Promedio AUC EJEMPLO BIOLOGICO 7 Distribución Sangre-Cerebro/LogBB de compuestos de ejemplo Materiales y métodos Animales Ratas Male Wistar (N = 20, 5 por Grupo; Crl:WI) con un peso corporal que fluctúa entre 300 y 350 g, se compararon en Charles River Laboratories (Sulzfeld, Alemania). Los animales se alojaron solos bajo condiciones convencionales con temperatura controlada (22 ± 2°C) en un ciclo de luz/oscuridad de 12/12 horas (luz a las 06:00 AM). Se permitió ad libitum papilla peletizada estándar (ssniff® Soest, Alemania) y agua del grifo acidificada con HCI. Compuestos de Estudio Ejemplo 24b, Ejemplo 39b, Ejemplo 121 b, Ejemplo 130b Dosis de compuestos de estudio Tabla 9: Dosis de bolo en infusiones intravenosas continuas.
Preparación de Animal para pruebas in vivo Implante de catéter Una semana después de la adaptación a las condiciones ¦ de alojamiento, se implantaron catéteres en la arteria carótida y vena yugular de las ratas bajo anestesia general (inyección i.p. de 0.25 ml/kg b.w. Rompun® [2%], BayerVital, Alemania y 0.5 ml/kg b.w. Ketamin 10, Atarost GmbH & Co., Twistringen, Alemania). Los animales se dejaron recuperar durante una semana. Los catéteres se enjuagaron con heparina-solución salina (100 lU/ml) tres veces por semana. En el caos de disfunción del catéter, se reclutó un animal nuevo para implantar catéter en la arteria carótida y vena yugular de esta nueva rata bajo anestesia general. No se administraron anestésicos durante la infusión para la transferencia de compuesto. Bolo e infusión continúa Las dosis para bolo e infusión continúa mediante ruta intravenosa se muestran en la tabla 9. La dosis de bolo de los compuestos se disolvieron en 10 µ? DMSO y posteriormente se diluyeron a 1 mi con solución salina (0.154 mol/I) y se inyectaron a través de catéter de la vena (n = 5 ratas). Posteriormente, se comenzó una infusión i.v. continúa del compuesto resuelto en 10 µ? DMSO y diluido a 5 mi con solución salina (rango de infusión 0.083 ml/min; PerfusorR fm, B. Braun, Melsungen AG, Alemania) durante 60 minutos. Se tomaron muestras de 150 µ? de sangre arterial a los 0, 20, 40, 50 y 60 minutos y se almacenaron sobre hielo hasta la centrifugación (12000 rpm durante 2 minutos). Se congeló el plasma separado en nitrógeno líquido para análisis adicional. Preparación y conservación del cerebro Después de 60 minutos de infusión continúa-imprimada, las N = 5 ratas fueron heparinizadas con 50 IU por 100 g b.w. de heparina 5 minutos antes del final de la infusión de inhibidor de proteasa. Las ratas se anestesiaron rápidamente con inyección i. a. de ketamin® y se dejaron desangrar hasta la muerte de los vasos abdominales. Se separaron y se canularon la aorta que suministra la parte superior del cuerpo. La parte superior del cuerpo (incluyendo el cerebro) fue perfusionada con 20 mi de solución salina enfriada con hielo para enjuagar los vasos libres dentro del cerebro. Los cerebros fueron tomados den cráneo, enjuagados brevemente en solución salina enfriada con hielo y se colocaron en un papel de filtro. Preparación: Los cerebros fueron divididos en sus hemisferios, los cuales se pesaron y congelaron en nitrógeno líquido para análisis adicionales. Estimado de concentración en plasma y tejido de cerebro En muestras de plasma y tejidos de cerebro, se midieron las concentraciones de los compuestos utilizando los métodos LC-MS antes mencionados. Resultados Los valores logBB calculados de las concentraciones medidas de plasma y cerebro de los inhibidores DPIV se muestran en la tabla 10. Tabla 10: valores LógBB de los ejemplos Los compuestos de ejemplo probados penetran la barrera de sangre-cerebro muy bien, y por lo tanto son muy adecuados para utilizarse en el tratamiento de enfermedades del CNS. Los compuestos y combinaciones de la presente invención pueden tener la ventaja de que, por ejemplo, son más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejores propiedades de formulación y estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, están más biodisponibles, tienen la capacidad de cruzar la barrera de sangre-cerebro y son más efectivos en el cerebro de los mamíferos, son más compatibles y efectivos en combinación con otros fármacos o son sintetizados en forma más fácil que otros compuestos de la técnica anterior. A lo largo de la especificación y las reivindicaciones que se encuentran más adelante, a menos que el contexto lo requiera de otra forma, la palabra "comprende" y variaciones, tales como "que comprende" y "comprendiendo", quedarán entendidas como que implica la inclusión de un entero manifestado, paso, grupo de enteros o grupos de pasos, pero no la exclusión de cualquier otro entero, pasos, grupo de enteros o grupo de pasos. Todas las patentes, solicitudes de patente mencionadas a lo largo de la especificación de la presente invención, están incorporadas en su totalidad a la misma como referencia. La presente invención abarca todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y modalidades de grupos mencionados anteriormente.
Abrevi atu ras 5-HT1 Receptor de serotonina humano Boc t-butiloxicarbonilo CDZ clordiazepóxido CNS Sistema nervioso central CoA Coenzima A CRH Hormona de Liberación de Corticotropina 5 Da Dalton DMSO Dimetilsulfóxido Ex. Ejemplo GABA Ácido gamma-aminobutirico GAD Trastorno de ansiedad generalizado GM-CSF Factor de estimulación de colonia de macrófago-anti-granulocito HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-etanosulfónico HMG-CoA coenzima A de DL-3-hidroxi-3-metilglutarilo IFG Glucosa en ayuno dañada 10 IG Metabolismo de glucosa dañado IGT Tolerancia a glucosa dañada LDH Deshidrogenasa L-láctico MAO Inhibidores de oxidasa monoamina NIDDM Diabetes melitus dependiente de no insulina NPY Neuropéptido Y NRI's Inhibidores de recaptación de norepinefrina OCD Trastorno obsesivo-compulsivo PD Trastorno de pánico PIMT Metiltransferasa de proteína-L-isoaspartilo ^ g PPAR5 Receptor delta activado por proliferador de peroxisoma PPARa Receptor alfa activado por proliferador de peroxisoma PPARy Receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma PTSD Trastorno de tensión post-traumático RT Tiempo de retención SAD Trastorno de ansiedad social SNRI's Inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina SSRI's Inhibidores de recaptación de serotonina selectivos

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula (I) en donde R1 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en: C1-12alquilo; -C1-6alquilOC -6alquilo; C2-i2alquenilo; C2- 12alquinilo; C1- 2alquilamino; arilo, -aril-arilo; -C -6alquilarilo; -Ci-6alquilaril-arilo; -C1-6alquilaril-heteroarilo; -C1-6alquilheteroaril-arilo; -Ci-6alquilheteroaril-heteroarilo; -C1-6alquil(aril)2; -Ci-6alquil(heteroaril)2; -C1-6alquil(heteroaril)(aril); -d. 6alquilOarilo; -C1-6alquilNR9arilo; -C2-6alquenilarilo; -C2- 6alquinilarilo; heteroarilo; -C1-6alquilheteroarilo¡ -d. 6alquil(heteroaril)2; C1-6alquilOheteroarilo; -d. 6alquilNR9heteroarilo; -C2-6alquenilheteroarilo; -C2- 6alquinilhetero arilo; -C3-12carbociclo; -C1-6alquilC3-i2carbociclo; -C1-6alquilOC3- 2carbociclo¡ -C1-6alquilNR9C3-i2carbociclo; -C2- 6alquenilC3-i2carbociclo; -C2-6alquinilC3-12carbociclo; -C3- i2heterociclo; -Ci-6alquilC3-12heterociclo; -C2-6alquenilC3. i2heterociclo; y -C2-6alquinilC3-12heterociclo; en donde cualquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos de halógeno y/o hidroxilo; y · en donde cualesquiera de los carbociclo y heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos metilo. R2 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en -Ci-6alquilNR10R1 y -C3-6cicloalquilimina, opcionalmente sustituido N por R12; y R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o alquilo inferior. R3 representa H; halógeno; d-4alqu¡lo; Ci-4haloalquilo; C^. 4alcoxi o Ci-4haloalcoxi; R4 representa H; halógeno; C1-4alquilo; Ci-4haloalquilo; d. alcoxi o C1- haloalcoxi; R5 representa H; halógeno; C1-4alquilo; C -4haloalquilo; Ci. 4alcoxi o C1- haloalcoxi; y en donde cualesquiera de los grupos carbociclo y heterociclo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de la lista que consiste en: (i) C1-6alquilo, Ci-6alquenilo, Ci-6alquinilo; (ii) C1-6haloalquilo; (iii) halógeno; (iv) oxo; (v) -S-Ci-6alquilo (por ejemplo, metiltio), -S(0)-C1.6alquilo y -S(0)2-C -salquilo; (vi) ciano; (vii) nitro; (viii) amino; (ix) -OR13; en donde R13 puede representar hidrógeno, Ci. 6alquilo, C -6alquenilo, C1-6alquinilo o Ci-6haloalquilo; (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3-i2cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-C -6alquilo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvii) Ci-6alcanoilo; y (xviii) Ci-6alcoxiCi-6alcanoilo; y en donde cualesquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionados puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de la lista que consiste en: (i) C1-6alquilo, C -6alquenilo, Ci-6alquinilo; (ii) C-i-6haloalquilo; (iii) halógeno; (iv) oxo; (v) -S-C1-6alquilo (por ejemplo, metiltio), -S(0)-Ci-6alquilo y -S(0)2-C1-6alquilo; (vi) ciano; (vii) nitro; (viii) amino, (ix) -OR13; en donde R13 puede representar hidrógeno, C(. 6alquilo, C1-6alquenilo, Ci-6alquinilo o C1-6haloalquilo; (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es tal como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3-i2Cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-C1.6alquilo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvii) Ci-6alcanoilo; (xviii) C -6alcoxiCi-6alcanoilo; (xix) -C2-6alqueniloxi-; (xx) C2-6alquiniloxi-; (xxi) Ci-6alcoxiCi.6alquilo-; (xxii) -C(0)N(C1-6alquil)2, -C(0)NH2 y -C(0)NH(C1-6alquil); y (xxiii) C3-i2cicloalquilo; o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros, y estéreoisómeros de los mismos. 2. Un compuesto de la fórmula (I), tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: R1 representa Ci- 2alquilo; C2-12alquenilo, en donde el enlace doble no está en la posición C-1; C2-12alquinilo, en donde el enlace triple no está en la posición C-1; C3- 12carbociclo; -el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; Ci-6-alquil-C3-i2carbociclo, en donde el anillo carbociclo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; C -6haloalquilo; -C1-6alquil-arilo; -Ci. 6alquil-C3-i2heterociclo en donde el anillo heterociclo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos metilo; o -Ci. 6alquil-heteroarilo; R2 representa -C1- alquil-NH2; azetidin-2-ilo; azetidin-3-ilo; pirrolidin-2-ilo o pirrolidin-3-ilo; R3 representa H; halógeno; C1-4alquilo; C - haloalquilo; d. 4alcoxi o C1-4haloalcox¡; R4 representa H; halógeno; Ci- alquilo; Ci- haloalquilo; Ci. alcoxi o C - haloalcoxi; R5 representa H; halógeno; C-i-4alquMo; Ci-4haloalquilo; d. 4alcoxi o Ci-4haloalcoxi; en donde cualesquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de Ci. ^alquilo, C2-i2alquenilo, C2-i2alquinilo, C1-6haloalquilo, -tioCi-6alquilo, -S02C1-6alquilo, C1-6alcoxi, C3.12cicloalquilo, -S02C3-i2cicloalquilo, C2. 6alqueniloxi-, C2.6alquiniloxi-, -C(0)-Ci-6alquilo, C -6alcoxi 6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, oxo, -C(0)OH, -C(O)OC1-6alquil0, -NH2l -NHC1-6alquilo, -N(Ci-6alquil)2l C(0)N(C1-6alquil)2, -C(0)NH2 y -C(0)NH(C1-6alqu¡l). o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estéreoisómeros de los mismos. 3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R representa -Ci- 6alquil-arilo en donde el arilo puede ser opcionalmente sustituido. 4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque R1 representa -CH2-ari en donde el arilo puede ser opcionalmente sustituido. 5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa -d. 6alquil-heteroarilo en donde el heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido. 6. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 5, caracterizado porque R1 representa -CH2-heteroarilo en donde el heteroarilo puede ser opcionalmente sustituido. 7 Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 2, caracterizado porque R1 representa -C-i. 6alquilo. 8. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 a la 7, caracterizado porque R2 representa -azetidin-3-ilo. 9. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 7, caracterizado porque R2 representa -C -4alquil-NH2. 10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque R2 representa -metil-amino. 11. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R3 representa F. 12. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R3 representa Cl. 13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 10, caracterizado porque R3 representa metilo. 14. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R4 representa Cl. 15. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R4 representa F. 16. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R4 representa metilo. 17. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado R4 representa metoxi. 18. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque R5 representa H. 19. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en: C1-12alquilo; C2-i2alquenilo; C2- 2alquinilo; arilo, -aril-arilo; -Ci-6alquilarilo; - C1-6alquilaril-arilo; -Ci-6alquilaril-heteroar¡lo; -C-i. 6alquilheteroaril-arilo; -Ci-6alquilheteroaril-heteroarilo; -C-i. 6alquil(aril)2; -C1-6alquil(heteroaril)2; -C1-6alquil(heteroaril)(aril)¡ -C1-6alquilOarilo; -Ci-6alquilNR9arilo; -C2-6alquenilarilo; -C2- 6alquinilarilo; heteroarilo; -Ci-6alquilheteroarilo; -C1. 6alquil(heteroaril)2; C1-6alquilOheteroarilo; -C^. 6alquilNR9heteroarilo¡ -C2-6alquenilheteroarilo; -C2- 6alquinilheteroarilo; -C3-12carbociclo; -C1-6alquilC3-i2carboc¡clo; -Ci.6alquilOC3-12carbociclo; -C1-6 alquil NR9C3-12carbociclo; -C2- 6alquenilC3-i2carbociclo; -C2-6alquinilC3-12carbociclo; -C3. i2heterociclo; -C1-6alquilC3-i2heterociclo; -C2-6alquenilC3- 2heterociclo; y -C2-6alquinilC3.i2heterociclo; en donde cualesquiera de los grupos alquilo, alquenilo o alquinilo puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos de halógeno y/o hidroxilo; R2 representa un grupo seleccionado de la lista que consiste en -Ci-6alquilNR10R11 y -C3.6cicloalquilimina, opcionalmente N sustituido por R12; y R9, R10, R11 y R12 representan independientemente hidrógeno o C1-4alquilo. R3 representa Cl; R4 representa Cl y R5 representa H; en donde cualesquiera de los grupos arilo, heteroarilo, carbociclo y heterociclo antes mencionados puede ser opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de la lista que consiste en: (i) Ci.ealquilo, Ci.ealquenilo, Ci-ealquinilo; (ii) Ci.6haloalquilo; (iii) halógeno; (iv) oxo (v) -S-C1-6alquilo, -S(0)-C1-6alquilo y -S(0)2-C -6alquilo; (vi) ciano; (vii) nitro; (viii) amino (ix) -OR13; en donde R13 se puede representar hidrógeno, C1-6alquilo, Ci_6alquenilo, Ci-6alquinilo o Ci-6haloalquilo; (xii) -C(0)OR13; en donde R13 es tal como se definió anteriormente; (xiii) -S(0)2-C3-i2Cicloalquilo; (xiv) -S(0)2-C1-6alqu¡lo; (xv) -S(0)2-amino; (xvi) -C(0)-amino; (xvü) Ci-6alcanoilo; y (xvüi) d-ealcoxiC^ealcanoilo, o una sal, polimorfo o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos. 20. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 19, caracterizado porque R2 representa d. 6alquilNR10R11. 21. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R2 representa metilamina. 22. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R2 representa 1-etilamina. 23. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R2 representa 2-etilamina. 24. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 20, caracterizado porque R2 representa 3-propilamina. 25. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1 ó 19, caracterizado porque R2 representa C3. 6cicloalquilimina opcionalmente N sustituido por R12. 26. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 25, caracterizado porque R2 representa 3-azetidina. 27 Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R representa C1-12alquilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido. 28. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-i2alquen¡lo, el cual puede ser opcionalmente sustituido. 29. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-i2alqu¡nilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido. 30. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa arilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido. 31. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa heteroarilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido. 32. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C1-6alquMOCi-6alquilo, en donde los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 33. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci.i2alquilamino, en donde los grupos alquilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 34. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa -aril-arilo, en donde los grupos arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 35. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C1-6alquilarilo, en donde los grupos alquilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 36. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C^ealquilaril arilo, en donde los grupos alquilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 37. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R representa Ci-6alquil(aril)2, en donde los grupos alquilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 38. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci-6alquil(heteroaril)2, en donde los grupos alquilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 39. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquenilarilo, en donde los grupos alquenilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 40. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquinilarilo, en donde los grupos alquinilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 41. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci-6alquilaril-heteroarilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 42. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera 'de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C-i-6alquilheteroaril-arilo, en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 43. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci.6alquilheteroaril-heteroarilo, en donde los grupos alquilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 44. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C -6alquil(heteroaril)(aril), en donde los grupos alquilo, arilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 45. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C1-6alquilheteroarilo, en donde los grupos alquilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 46. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquenilheteroarilo, en donde los grupos alquenilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 47. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquinilheteroarilo, en donde los grupos alquinilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 48. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C3-i2carbociclo, en donde el grupo carbociclo puede ser opcionalmente sustituido. 49. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R representa C3-12heterociclo, en donde el grupo heterociclo puede ser opcionalmente sustituido. 50. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa d-ealquilCs.^carbociclo, en donde los grupos alquilo y carbociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 51. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquenilC3-12carbociclo, en donde los grupos alquenilo y carbociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 52 Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de fas reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquinilC3-12carbociclo, en donde los grupos alquinilo y carbociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 53. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci.6alquilNR arilo, en donde los grupos alquilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 54. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci-6alquilNR9heteroarilo, en donde los grupos alquilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 55. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci-6alquilOC3.i2carbociclo, en donde los grupos alquilo y carbociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 56. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci.6alquilNR9C3.i2carbociclo, en donde los grupos alquilo y carbociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 57. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C1-6alquilOarilo, en donde los grupos alquilo y arilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 58. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa Ci.6alquilOheteroarilo, en donde los grupos alquilo y heteroarilo pueden ser opcionalmente sustituidos. 59. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa en donde los grupos alquilo y heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 60. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquenilC3.i2heterociclo, en donde el grupo alquenilo y los grupos heterociclos pueden ser opcionalmente sustituidos. 61. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 ó 20 a 26, caracterizado porque R1 representa C2-6alquinilC3-i2heterociclo, en donde los grupos alquinilo y heterociclo pueden ser opcionalmente sustituidos. 62. Un compuesto tal como se define en cualesquiera de los ejemplos del 1a al 89a o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos 63. Un compuesto tal como define en el ejemplo 34a, 36a, 38a, 39a, 41 a, 42a, 46a, 47a, 49a, 50a, 55a o 62a o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 64. Un compuesto tal como se define en los ejemplos 37a, 45a, 51 a, 52a, 54a, 56a, 58a, 60a, 61 a o 63a o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 65. Un compuesto tal como define en cualesquiera de los ejemplos 1b a 131b o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mismos. 66. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65 para utilizarse como un medicamento. 67. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65, opcionalmente en combinación con uno o más diluyentes o transportadores terapéuticamente aceptables. 68. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 65, para utilizarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos neuronales, así como enfermedades psicosomáticas, neuropsiquiátricas y depresivas, tales como ansiedad, depresión, trastornos de sueño, fatiga crónica, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de nutrición, espasmos, dolor crónico, cáncer, enfermedades dérmicas, trastornos inmune y autoinmune, esclerosis múltiple, y condiciones inflamatorias, artritis, rechazo al injerto, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y/o para mejorar la memoria y capacidad de aprendizaje. 69. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos neuronales así como enfermedades psicosomáticas, neuropsiquiátricas y depresivas, tales como ansiedad, depresión, trastornos de sueño, fatiga crónica, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de nutricionales, espasmos, dolor crónico, cáncer, enfermedades dérmicas, trastornos inmune y autoinmune, esclerosis múltiple, y condiciones inflamatorias, artritis, rechazo al injerto, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y/o para mejorar la memoria y capacidad de aprendizaje, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 67 a un sujeto que necesita del mismo. 70. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos metabólicos y condiciones características de un estado pre- diabético, caracterizado porque comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la. 65 o una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 67 a un sujeto que necesita del mismo. 71. El método tal como se describe en la reivindicación 69 para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de ansiedad, depresión y esquizofrenia. 72. El uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en trastornos neuronales, así como enfermedades psicosomáticas, neuropsiquiátricas y depresivas, tales como ansiedad, depresión, trastornos de sueño, fatiga crónica, esquizofrenia, epilepsia, trastornos de nutricionales, espasmos, dolor crónico, cáncer, enfermedades dérmicas, trastornos inmune y autoinmune, esclerosis múltiple, y condiciones inflamatorias, artritis, rechazo al injerto, trastornos neurodegenerativos, trastornos cognitivos y/o para mejorar la memoria y capacidad de aprendizaje. 73. El uso de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades metabólicas o condiciones características de un estado pre-diabético. 74. El uso tal como se describe en la reivindicación 71, para el tratamiento de una enfermedad seleccionada de ansiedad, depresión y esquizofrenia. 75. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a 65, caracterizado porque R1, R2, R3, R4 y R5 son tal como se define en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 65, o un derivado protegido de las mismas, caracterizado porque comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) o una versión protegida del mismo, en donde L representa un grupo de partida de estabilización con anión; con un compuesto de la fórmula (III) (III) o un derivado protegido de los mismos.
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