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BRPI0709984A2 - inibidores de enzima - Google Patents

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BRPI0709984A2
BRPI0709984A2 BRPI0709984-3A BRPI0709984A BRPI0709984A2 BR PI0709984 A2 BRPI0709984 A2 BR PI0709984A2 BR PI0709984 A BRPI0709984 A BR PI0709984A BR PI0709984 A2 BRPI0709984 A2 BR PI0709984A2
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BR
Brazil
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alkyl
compound according
heteroaryl
aryl
groups
Prior art date
Application number
BRPI0709984-3A
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English (en)
Inventor
Michael Thormann
Michael Almstetter
Andreas Treml
Original Assignee
Probiodrug Ag
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Filing date
Publication date
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Abstract

<B>INIBIDORES DE ENZIMA<D>A presente invenção refere-se a compostos de fórmula (1), em que: R^ 1^, R^ 2^, R^ 3^, R^ 4^ e R^ 5^ são definidos do princípio ao fim do relatório descritivo e das reivindicações. Os compostos de formula (1) são úteis para o tratamento de doenças neurológicas e de doenças neurodegenerativas, por exemplo, ansiedade, depressão, doença de Alzheimer etc.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORESDE ENZIMA".
A presente invenção refere-se à área de inibição da dipeptidilpeptidase IV (DP IV) e, particularmente, refere-se a novos inibidores especí-ficos da DP IV, que são capazes de atravessar a barreira de sangue-cérebroem mamíferos, a composições farmacêuticas que contêm os ditos compos-tos e ao uso dos ditos compostos para inibir especificamente a DP IV combaixa ou nenhuma atividade contra enzimas relacionadas (por exemplo, en-zimas semelhantes a DP IV).
Técnica Fundamental
A DP IV é uma serina protease, que cliva os dipeptídeos N-terminais provenientes de uma cadeia de peptídeo que contém, de preferên-cia, um resíduo de prolina na penúltima posição. Embora o papel biológicoda DP IV em sistemas de mamíferos não tenha sido completamente estabe-lecido, acredita-se que represente um importante papel no metabolismo doneuropeptídeo, na ativação da célula T, na adesão de células cancerosas aoendotélio e na entrada do HIV nas células linfóides.
Similarmente, foi descoberto que a DP IV é responsável pela i-nativação do peptídeo-1 semelhante a glucagon (GLP-1) e do peptídeo insu-linotrópico dependente da glicose também conhecido como peptídeo inibidorgastric (GIP). Como o GLP-1 é um principal estimulador da secreção da in-sulina pancreática e tem efeitos vantajosos diretos sobre a eliminação daglicose, na WO 97/40832 e na US 6.303.661 foi demonstrado que a inibiçãoda DP IV e da atividade da enzima semelhante a DP IV representam umaabordagem atraente, por exemplo, para o tratamento da diabetes do tipo 2(também conhecida como diabetes mellitus não dependente da insulina ouNIDDM).
É sabido que os inibidores da DP IV podem ser úteis para o tra-tamento da diabete Iatent e da diabetes mellitus (WO 99/61431; Pederson RA eoutros, Diabetes 1998 47(8): 1253-1258 e Pauly RP e outros, Metabolismo1999 48(3):385-389). A WO 99/61431 divulga os inibidores de DP IV que com-preendem um resíduo de aminoácido e um grupo tiazolidina ou pirrolidina,especialmente L-freo-isoleucil tiazolidina, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirrolidina, L-alo-isoleucil tiazolidina, L-a/o-isoleucil pirrolidina, e saisdos mesmos. A WO 03/72556 divulga os inibidores de DP IV que compreen-dem um resíduo glutaminila e um grupo tiazolidina ou pirrolidina, especial-mente glutaminila tiazolidina e glutaminila pirrolidina, e sais dos mesmos.
Outros exemplos para os inibidores de DP IV de baixo peso mo-lecular são agentes tais como derivados de tetrahidroisoquinolin-3-carboxa-mida, 2-cianopirróis e -pirrolidinas N-substituídas,
N-(glicila N'-substituída)-2-cianopirrolidinas, N-(glicila substituí-da)-tiazolidinas, N-(glicila substituída)-4-cianotiazolidinas, inibidores de boro-nila e pirrolidinas ciclopropil-fundidas. Os inibidores de DP IV são descritosem US 6. 011. 155; US 6. 107. 317; US 6. 110. 949; US 6. 124. 305; US 6.172. 081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE 198 34 591, naWO 97/40832, DE 196 16 486 C 2, na WO 95/15309, na WO 98/19998, naWO 00/07617, na WO 99/38501, na WO 99/46272, na WO 99/38501, na WO01/68603, na WO 01/40180, na WO 01/81337, na WO 01/81304, na WO01/55105, na WO 02/02560, na WO 01/34594, na WO 02/38541, na WO02/083128, na WO 03/072556, na WO 03/002593, na WO 03/000250, naWO 03/000180, na WO 03/000181, EP 1 258 476, na WO 03/002553, naWO 03/002531, na WO 03/002530, na WO 03/004496, na WO 03/004498,na WO 03/024942, na WO 03/024965, na WO 03/033524, na WO03/035057, na WO 03/035067, na WO 03/037327, na WO 03/040174, naWO 03/045977, na WO 03/055881, na WO 03/057144, na WO 03/057666,na WO 03/068748, na WO 03/068757, na WO 03/082817, na WO03/101449, na WO 03/101958, na WO 03/104229, na WO 03/74500, na WO04/007446, na WO 04/007468, na WO 04/018467, na WO 04/018468, naWO 04/018469, na WO 04/026822, na WO 04/032836, na WO 04/033455,na WO 04/037169, na WO 04/041795, na WO 04/043940, na WO04/048352, na WO 04/050022, na WO 04/052850, na WO 04/058266, naWO 04/064778, na WO 04/069162, na WO 04/071454, na WO 04/076433,na WO 04/076434, na WO 04/087053, na WO 04/089362, na WO04/099185, na WO 04/103276, na WO 04/103993, na WO 04/108730, naWO 04/110436, na WO 04/111041, na WO 04/112701, na WO 05/000846,na WO 05/000848, na WO 05/011581, na WO 05/016911, na WO05/023762, na WO 05/025554, na WO 05/026148, na WO 05/030751, naWO 05/033106, na WO 05/037828, na WO 05/040095, na WO 05/044195,na WO 05/047297, na WO 05/051950, na WO 05/056003, na WO05/056013, na WO 05/058849, na WO 05/075426, na WO 05/082348, naWO 05/085246, na WO 05/087235, na WO 05/095339, na WO 05/095343,na WO 05/095381, na WO 05/108382, na WO 05/113510, na WO05/116014, na WO 05/116029, na WO 05/118555, na WO 05/120494, naWO 05/121089, na WO 05/121131, na WO 05/123685 cujos ensinamentosreferentes aos inibidores, à sua produção e ao seu uso são aqui incorpora-dos por referência em sua totalidade.
Há relativamente pouco espaço na literatura a respeito do usode inibidores de DP IV para o tratamento de doenças neurológicas. A WO02/34242 e a WO 02/34242 divulgam o uso em medicina de inibidores de DPIV para a manutenção ou a potenciação de efeitos endógenos neurológicose neuropsicológicos dos sistemas de neuropeptídeo Y (NPY) no cérebro pormeio de uma potenciação dos efeitos mediados pelo receptor NPY Y1 dentrodo sistema nervoso central (SNC).
A WO 01/34594 divulga inibidores de DP IV que compreendemuma imitação de prolina e um método de tartar um paciente que tenha umdistúrbio selecionado do grupo que consiste em derrames, tumores, isque-mia, mal de Parkinson, perda de memória, perda de audição, perda de visão,enxaquecas, lesão cerebral, lesão da medula espinhal, mal de Alzheimer,esclerose amiotrófica lateral, esclerose múltipla, neuropatia diabética e a-normalidades na próstata.
A WO 05/079795 refere-se ao uso de um inibidor de DP IV paraa prevenção, retardamento da progressão ou para o tratamento de distúrbiosneurodegenerativos, distúrbios cognitivos e para melhorar a memória (tantoa curto termo como a longo termo) e capacidade de aprendizado.
Xu J e outros, Bioorg Med Chem Lett 2006, 1o de março;16(5): 1346-9 divulga amidas derivadas da beta-metilfenilalanina anti-substituídas como potentes Inibidores de DP IV com seletividade tanto paraDPP8 como para DPP9. Estes compostos são otimizados para o tratamentode distúrbios metabólicos e assim não são, de preferência, capazes de cru-zar a barreira do sangue-cérebro.
Lankas GR e outros, Diabetes 2005 54(10): 2988-2994, testa-ram os inibidores de DP IV seletivos, DPP8/9 e QPP em estudos de toxici-dade em ratos durante 2 semanas e em estudos de tolerabilidade aguda emcães. Em ratos, o inibidor de DPP8/9 produziu alopecia, trombocitopenia,reticulocitopenia, aumento do volume do baço, mudanças histopatológicasnos múltiplos órgãos e mortalidade. Em cães, o inibidor de DPP8/9 produziutoxicidade gastrointestinal. O inibidor de QPP produziu reticulocitopenia emratos apenas e não foram observadas toxicidades em qualquer uma das es-pécies para o inibidor seletivo de DP IV. Também foi demonstrado que o ini-bidor de DPP8 atenua a ativação da célula T em modelos humanos in vitrcr, um inibidor seletivo de DP IV era inativo nestes ensaios. Além disso, foi des-coberto que os inibidores de DP IV que foram anteriormente apresentadoscomo sendo ativos em modelos de função imunológica não são os inibidoresde DPP8/9 mais potentes. Estes resultados sugerem que a avaliação da se-letividade de candidatos clínicos em potencial pode ser importante para umótimo perfil de segurança para esta classe de agentes.
Definições:
As definições a seguir referem-se à descrição inteira e especi-almente às reivindicações.
Como usado neste caso, o termo "farmaceuticamente aceitável" abrange tanto uso em seres humanos como em veterinária: por exemplo otermo "farmaceuticamente aceitável" abrange um composto aceitável emveterinária ou um composto aceitável em medicina humana e em serviços desaúde.
Estereoisômeros:
Todos os estereoisômeros possíveis dos compostos reivindica-dos estão icluídos na presente invenção. Quando os compostos de acordocom esta invenção tiverem pelo menos um centro quiral, eles podem conse-qüentemente existir como enantiômeros. Quando os compostos possuíremdois ou mais centros quirais, eles podem existir adicionalmente como diaes-tereômeros. Se a formação de uma configuração E ou, respectivamente,uma configuração Z de uma dupla ligação em um "grupo alquenila" é possí-vel, tanto que a configuração E como a Z estejam compreendidas dentro doâmbito da presente invenção.
Deve ser entendido agora que ambos os isômeros individuaisisolados (tais como pelo menos 75 % puros, em particular pelo menos 90 %puro e especialmente pelo menos 95 % puro, por exemplo pelo menos 99 %puro) e misturas de isômeros (por exemplo, a mistura de todos isômerospossíveis ou os dois enantiômeros de um diaestereômero) estão abrangidosdentro do escopo da presente invenção.
Preparação e isolamento de estereoisômeros:
Quando os processos para a preparação dos compostos de a -cordo com a invenção derem origem a uma mistura de estereoisômeros, es-tes isômeros podem ser separados por técnicas convencionais tal comocromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados por sínteseenantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, serresolvidos em seus componentes enantiômeros por técnicas padronizadas,tal como a formação de pares diaestereoméricos por formação de sal comum ácido opticamente ativo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ouácido (+)-di-p- toluoil -I- tartárico seguido por cristalização fracionada e rege-neração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por for-mação de ésteres diaesteroméricos ou amidas, seguido por separação porcromatografia e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostospodem ser resolvidos usando-se uma coluna de HPLC quiral.
Sais farmaceuticamente aceitáveis:
Em vista da íntima relação entre os compostos livres e os com-postos na forma de seus sais, sempre que um composto for citado nestecontexto, um sal correspondente também é pretendido, contanto que esteseja possível ou apropriado sob as circunstâncias.
O sal farmaceuticamente aceitável geralmente assume umaforma em que uma ou mais porções básicas são protonizadas com um ácidoinorgânico ou orgânico. Os ácidos orgânicos ou inorgânicos representativosincluem os ácidos clorídrico, bromídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfóri-co, acético, propiônico, glicólico, láctico, succínico, maléico, fumárico, máli-co, tartárico, cítrico, benzóico, mandélico, metanossulfônico, hidroxietanos-sulfônico, benzenossulfônico, oxálico, pamóico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenossulfônico, ciclohexanossulfâmico, salicílico, sacarínico ou trifluoroa-cético.
Todas as formas de sal de adição de ácido farmaceuticamenteaceitáveis dos compostos da presente invenção pretendem ser abrangidaspelo escopo desta invenção. As formas dos sais farmaceuticamente não-aceitáveis dos compostos da invenção podem ser úteis na preparação desais farmaceuticamente aceitáveis.
Solvatos:
Os compostos da invenção podem formar solvatos com água(isto é, hidrato) ou solventes orgânicos comuns que são abrangidos comoum aspecto da invenção. Os solventes farmaceuticamente aceitáveis (porexemplo, hidratos) são de particular interesse.
Formas de cristal polimorfo:
Além disso, os compostos da invenção (inclusive seus sais esolvatos) podem existir como sólidos cristalinos e todas as formas polimórfi-cas dos mesmos estão incluídas dentro do escopo da presente invenção.
Pró-fármacos:
A presente invenção também inclui dentro do seu escopo ospró-fármacos dos compostos desta invenção. Em geral, tais pró-fármacosserão derivados funcionais dos compostos que podem ser facilmente con-vertidos in vivo nos compostos terapeuticamente ativos desejados. Dessemodo, em relação aos pró-fármacos, nos processos de tratamento da pre-sente invenção, o termo "administrar" irá abranger o tratamento dos váriosdistúrbios descritos com as versões de pró-fármaco de um ou mais compos-tos da invenção reivindicados, porém que convertem a um ou mais doscompostos da invenção in vivo depois da administração à pessoa.Os procedimentos convencionais para a seleção e a preparaçãode derivados de pró-fármacos adequados são descritos, por exemplo, em"Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 e nos pedidos depatente DE 198 28 113, DE 198 28 114, na WO 99/67228 e na WO99/67279 que são aqui totalmente incorporados por referência.
Inibidorde DP IV
O termo "inibidor de DP IV" ou "inibidor de dipeptidil peptidaseIV" é geralmente conhecido de uma pessoa perita na técnica e significa ini-bidores de enzima, que inibem a atividade catalítica de DP IV.
Atividade de DP IV
A "atividade de DP IV" é definida como a atividade catalítica dedipeptidil peptidase IV (DP IV). Estas enzimas são pós-prolina (até uma me-nor extensão pós-alanina, pós-serina ou pós-glicina) que clivam as serinaproteases encontradas em vários tecidos do corpo de um mamífero inclusivede rins, fígado e intestino, onde elas removem dipeptídeos do terminal N depeptídeos biologicamente ativos com uma grande especificidade quando aprolina ou a alanina forma os resíduos que estão adjacentes ao aminoácidoN-terminal em sua seqüência.
Enzimas semelhantes a DP IV
Entre o raro grupo proteases prolina-específicas, acredita-seque a DP IV originalmente é a única enzima ligada à membrana específicapara prolina como o penúltimo resíduo no terminal amino da policadeia depeptídeo. No entanto, outras moléculas, mesmo estruturalmente não-homóloga a DP IV porém contendo atividade de enzima correspondente,foram identificadas recentemente. As enzimas similares a DP IV , que sãoidentificadas até agora, são, por exemplo, proteína α de ativação de fibro-blasto, dipeptidil peptidase IV □, proteína semelhante à dipeptidil aminopep-tidase, dipeptidase ácida alfa-ligada N-acetilada, dipeptidase de célula qui-escente, dipeptidil peptidase II, proteína relacionada à atratina e à dipeptidilpeptidase IV (DPP 8) e são descritas no artigo de revisão por Sedo & Malik(Sedo & Malik, Dipeptidil peptidase IV-Iike molecules: homologous proteinsou homologous activities? Biochimica et Biophysica Acta 2001 36506: 1-10).Outras enzimas semelhantes a DPIV estão divulgadas na WO01/19866, na WO 02/04610, na WO 02/34900 e na WO 02/31134. A WO01/19866 divulga uma nova dipeptidil aminopeptidase humana (DPP8) comsimilaridades estruturais e funcionais a DPIV e proteína de ativação de fibro-blasto (FAP). A WO 02/04610 fornece reagentes, que regulam a enzima se-melhante à dipeptidil peptidase IV humana e reagentes que se ligam ao pro-duto do gene da enzima semelhante à dipeptidil peptidase IV humana. Estesreagentes podem representar um papel na prevenção, na melhoria ou nacorreção de disfunções ou de doenças incluindo, porém não limitadas a, tu-mores e distúrbios do sistema nervoso periférico e central inclusive dores edistúrbios neurodegenerativos. A enzima similar à dipeptidil peptidase IV daWO 02/04610 é bem conhecida na técnica. No banco de dados Gene Bank,esta enzima é registrada como KIAA1492 (registro em fevereiro de 2001,apresentada em 4 de abril de 2000, AB040925).
A WO 02/34900 divulga uma dipeptidil peptidase 9 (DPP9) comhomologia significativa com as seqüências de aminoácido de DP IV e DPP8.A WO 02/31134 divulga três enzimas similares a DP IV, DPRP1, DPRP2 eDPRP3. A análise de seqüência revelou que a DPRP1 é idêntica a DPP8,como divulgado na WO 01/19866, que a DPRP2 é idêntica a DPP9 e que aDPRP3 é idêntica a KIAA1492 como divulgado na WO 02/04610,Sujeito
O termo "sujeito" como usado neste caso, refere-se a um ani-mal, tal como um mamífero, em particular um ser humano, que foi o objetode tratamento, observação ou experimento.Quantidade terapeuticamente eficaz
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado nes-te caso, significa que a quantidade de um composto da invenção ou de umagente farmacêutico que é suficiente para provocar uma resposta biológicaou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que é procuradopor um pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou um outro profissio-nal clínico, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou do distúrbio queestá sendo tratado.Composição
Como usado neste caso, o termo "composição" pretende abran-ger um produto que compreende os compostos nas quantidades terapeuti-camente eficazes, assim como qualquer produto que resulte direta ou indire-tamente, de combinações dos compostos reivindicados.
Co-Administracão, Combinação
"Co-administração" ou "combinação" inclui a administração deuma formulação, que inclui pelo menos um inibidor de DP IV da presenteinvenção e pelo menos um outro agente fármaco (por exemplo como rela-cionado na seção "Combinações farmacêuticas") ou a administração essen-cialmente simultânea de formulações separadas de cada agente. O inibidorde DP IV e o outro agente fármaco podem ser administrados concomitante-mente ou seqüencialmente, como pode ser requerido pelo regime de trata-mento apropriado, pelas mesmas ou diferentes vias de administração.
Prevenção
O termo "prevenção" significa administração profilática da com-binação a pacientes saudáveis para evitar o surgimento das condições aquimencionadas. Além disso, o termo "prevenção" significa a administraçãoprofilática de tal combinação a pacientes que estão em um pré-estágio dascondições a serem tratadas.
Atraso
O termo "atraso da progressão" usado neste caso significa aadministração da combinação, tal como de uma preparação combinada oude uma composição farmacêutica, a pacientes que estão em um pré-estágioda condição a ser tratada em cujos pacientes é diagnosticada uma pré-formada condição correspondente.
Tratamento
Pelo termo "tratamento" entende-se o controle e o cuidado deum paciente com a finalidade de combater a doença, a condição ou o distúr-bio.
Embora as causas possam diferir, os pacientes com distúrbiosneurodegenerativos são propensos a apresentar atrofia localizada a genera-Iizada de células do cérebro levando a comprometimento tanto das funçõesmentais como físicas.
Demência
O termo "demência" como usado neste caso inclui demência dotipo de Alzheimer, demência do tipo de Parkinson, demência do tipo de Hun-tington, demência do tipo de Pick, demência do tipo de Creutzfeldt-Jakob1demência senil, demência pré-senil, demência relacionada à idiopatia, de-mência relacionada a trauma, demência relacionada a derrame, demênciarelacionada à hemorragia craniana, demência vascular e inclui formas agu-das, crônicas ou recorrentes.
Definições Químicas
Por toda a descrição e as reivindicações a expressão "alquila", anão ser se for especificamente limitada, representa um grupo C1-12 alquila, talcomo um grupo C1-6 alquila (por exemplo um grupo C1-4 alquila). Os gruposalquila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Os grupos alquila adequa-dos incluem, por exemplo, metila, etila, propila (por exemplo, n-propila e iso-propila), butila (por exemplo, n-butila, ferc-butila e sec-butila), pentila (porexemplo, n-pentila, hexila (por exemplo, n-hexil heptila (por exemplo, n-heptila) e octila (por exemplo, n-octila).
Outros grupos alquila adequados incluem 1-etil-propila, 3-metil-butila e 2,2-dimetil-propila) e 3, 3-dimetil-butila), nonila (por exemplo, n-nonila e 7-metil-octila) e decila (por exemplo, π-decila), em particular metila eetila. Outros grupos alquila adequados incluem isobutila.
"Alquila inferior" refere-se a um grupo alquila que tem 1 - 4 á-tomos de carbono, por exemplo, metila ou etila.
A expressão "ale", por exemplo na expressão "alcóxi", devia serinterpretada de acordo com a definição de "alquila".
Exemplos de grupos alcóxi incluem metóxi, etóxi, propóxi, bu-tóxi, pentilóxi, hexilóxi, hept ilóxi e octilóxi. Outros exemplos incluem nonilóxie decilóxi. Outros exemplos incluem n-propóxi, n-butóxi, n-pentóxi, n-hexóxi,n-heptóxi e n-oetóxi).
A expressão "alqu", na expressão "tioalquila" devia ser interpre-tada de acordo com a definição de "alquila". Exemplos de grupos tioalquilaincluem metiltio-.
A expressão "alcan", por exemplo in the expressão "alcanoíla"devia ser interpretada de acordo com a definição de "alquila". Exemplos dealcanoíla (isto é, grupos acila) incluem etanoíla (isto é, acetila), propionila ebutirila.
A expressão "acila", a não ser se especificamente limitada, re-presenta um resíduo Cm2 acila, tal como um resíduo C1-8 acila, por exemplo,um resíduo C1-6 acila e em particular um resíduo C1-4 acila. Exemplos de aci-la incluem os grupos alcanoíla mencionados anteriormente.
A expressão "ale, alqu" nas expressões "haloalquila" e "haloal-cóxi" devia ser interpretada de acordo com a definição de "alquila". Por e-xemplo, entende-se pelo termo "C1-6 haloalquila" um grupo C1-6 alquila que ésubstituído por pelo menos um halo átomo (por exemplo, flúor, cloro ou bro-mo). C1-6 fluoroalquila representa um grupo C1-6 alquila (tais como aquelesespecificamente citados acima) que é substituído por pelo menos um átomode flúor, inclusive, por exemplo, fluorometila, difluorometila e trifluorometila(em particular, trifluorometila). As expressões C1-6 haloalcóxi e C1-6 fluoroal-cóxi podem ser interpretadas da mesma forma.
A expressão "alquenila", a não ser se for especificamente limi-tada, representa um grupo C2-12 alquenila, tal como um grupo C2-e alquenila(por exemplo, um grupo C2-4 alquenila), que contém pelo menos uma duplaligação em qualquer localização desejada e que não contêm ligações triplas.Os grupos alquenila podem ser de cadeia reta ou ramificada. Exemplos degrupos alquenila incluem propenila, butenila. Outros exemplos incluem eteni-la, pentila e hexenila. Exemplos de grupos alquenila que incluem duas du-plas ligações incluem pentadienila, por exemplo, (1Ε, 3E)- pentadienila.
A expressão "alquinila", a não ser se for especificamente limi-tada, representa um grupo C2-12 alquinila , tal como um grupo C2-6 alquinila(por exemplo, um grupo C2-4 alquinila), que contém pelo menos uma triplaligação em qualquer localização desejada. Os grupos alquinila podem ser decadeia reta ou ramificada. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, pro-pinila e butinila. Outros exemplos incluem etinila, pentinila e hexinila.
Geralmente, o termo "grupo alquinila" compreende tambémcompostos que tenham duplas ligações assim como triplas ligações, isto é,"grupos alqueninila", por exemplo, que tenham uma dupla ligação e adicio-5 nalmente, uma tripla ligação. Como um exemplo portanto, pode ser fornecidoo grupo 4,7-dimetil-oct-6-em-2-in-1-ila (isto é, -CH2-C□C-CH(CH3)-CH2-CH=C(CH3)2).
A expressão "amina" significa um grupo amina primário, secun-dário ou terciário. Adequadamente amina é representada pela fórmula -NRaRb em que Ra e Rb são selecionados entre hidrogênio ou alquila (por e-xemplo, C^4 alquila) ou Ra e Rb podem ser associados para formar um anelde 4 - 7 membros que contém ainda um átomo de N ou de O. Exemplos deamina incluem NH2, NHMe, NMe2, NHEt, NEt2, NMeEt, azetidina, pirrolidina,piperidina, morfolina, piperazina e N-metilpiperazina.
A "amina", a não ser se qualificada como "amina secundária" ou"amina terciária" significa NH2.
Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila,ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.
A expressão "carbociclo", a não ser se for especificamente Iimi-tada, representa qualquer sistema de anel em que todos os átomos no anelsão de carbono e que tipicamente contêm entre três e doze átomos de car-bono no anel, adequadamente entre três e dez átomos de carbono e maisadequadamente entre três e oito átomos de carbono. Os grupos carbociclopodem ser saturados ou parcialmente insaturados, porém não incluem anéisaromáticos. Exemplos de grupos carbociclo incluem sistemas de anel mono-cíclicos, bicíclicos e tricíclicos, em particular, sistemas de anel monocíclicose bicíclicos. Outros grupos carbociclila incluem sistemas de anel em ponte(por exemplo, biciclo [2.2.1] heptenila). Um exemplo específico de um grupocarbociclo é um grupo cicloalquila. Um outro exemplo de um grupo carboci-cio é um grupo cicloalquenila. Um outro exemplo de um grupo carbociclo éum grupo cicloalquinila.
O termo "cicloalquila", a não ser se for especificamente limita-do, representa um grupo C3-12 cicloalquila, tal como um C3-10 cicloalquila (porexemplo um grupo C3-8 cicloalquila). Exemplos de grupos cicloalquila inclu-em ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptila e ciclooctila.Um número mais adequado ainda de átomos de carbono no anel é de três aseis. O termo "cicloaquenila", a não ser se for especificamente limitado, re-presenta um grupo C5-2 cicloaquenila, por exemplo, um grupo C5-10 cicloa-quenila como um grupo C5-8 cicloaquenila (por exemplo, um grupo C6-e ciclo-aquenila ou um grupo C5-6 cicloaquenila). Um exemplo específico é ciclohe-xenila. Outros exemplos específicos incluem ciclopropenila, cicloheptenila eciclooctenila. Um número mais adequado ainda de átomos de carbono noanel é de cinco a seis.
Outros exemplos de grupos carbociclo incluemsistemas de anel em ponte (por exemplo, biciclo [2.2.1] heptani-la, biciclo [2.2.1] heptenila e adamantano, que são considerados como sendoexemplos de grupos cicloaquenila e cicloalquila respectivamente).
Pelo termo "C3-6 cicloalquilimina" entende-se o grupo C3-6 ciclo-alquila em que um dos átomos de carbono do anel é substituído por um á-tomo de nitrogênio. Exemplos de grupos C3-6 cicloalquilimina incluem azeti-dina (também conhecida como trimetileno imina, que pode ser 1-azetidina, 2-azetidina ou 3-azetidina, em particular 3-azetidina), pirrolidina (inclusive pir-rolidin-1-ila, pirrolidin-2-ila e pirrolidin-3-ila) e piperidina (inclusive piperidin-1-ila, piperidin-2-ila, piperidin-3-ila e piperidin-4-ila).
A expressão "heterocíclico" ou "heterociclo", a não ser se forespecificamente limitada, representa um resíduo carbocíclico (por exemplo,um grupo cicloalquila, por exemplo, ciclopentila ou mais particularmente ci-clohexila), em que um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tais como 1, 2 ou3, em particular 1 ou 2, especialmente 1) átomos no anel são substituídospor heteroátomos selecionados entre N, S ou O. Pelo termo "C3.12 heteroci-clo" entende-se um grupo C3-12 carbociclila em que pelo menos um dos áto-mos de carbono no anel é substituído por um heteroátomo. Um grupo hete-rociclo podia portanto ser monocíclico ou podia alternativamente ser bicícli-co. Mais habitualmente ele será monocíclico. Exemplos de grupos heterocí-clicos que contêm um heteroátomo incluem: anéis de três membros (por e-xemplo, oxirano aziridina, tiirano); anéis de quatro membros (por exemplo,oxetano, azetidina, tietano); anéis de cinco membros (por exemplo, pirrolidi-na e tetrahidrofurano, porém também pirrolina e tetrahidrotiofeno) e anéis deseis membros (por exemplo, piperidina ou tetrahidropirano). Exemplos degrupos heterocíclicos que contêm dois heteroátomos incluem anéis de cincomembros (por exemplo, pirazolina, imidazolina, pirazolidina, imidazolidina,dioxolano, tiazolidina, oxazolidina)e anéis de seis membros (por exemplo,morfolina e piperazina mas também dioxano). Um exemplo específico adi-cional do grupo heterociclo é um grupo cicloaquenila (por exemplo, um grupoa ciclohexenila) em que um ou mais (por exemplo, 1, 2 ou 3, particularmente1 ou 2, especialmente 1) átomos no anel são substituídos por heteroátomosselecionados entre N, S e O. Um exemplo de um tal grupo é dihidropiranila(por exemplo, 3,4-dihidro-2H-piran-2-il-).
Um exemplo de um grupo heterocíclico em ponte é a utropina.
A expressão "arila", a não ser se for especificamente limitada,representa um grupo Ce-12 arila, adequadamente um grupo Ce-ιο arila, maisadequadamente um grupo Οβ-β arila. Os grupos arila irão conter pelo menosum anel aromático (por xemplo, um, dois ou três anéis), porém também podecompreender anéis parcialmente ou totalmente insaturados. Um exemplo deum grupa arila típico com um anel aromático é fenila. Exemplos de gruposaromáticos com dois anéis aromáticos incluem naftila. Exemplos de naftilaincluem naft-1-il- e naft-2-ik Exemplos de grupos arila que contêm anéisparcialmente ou totalmente insaturados incluem pentaleno, indeno e indano.Outros grupos arila incluem anéis tricíclicos tal como antraceno.
A expressão "heteroarila", a não ser se for especificamente limi-tada, representa um resídua arila, em que um ou mais (por exemplo, 1,2,3ou 4, tal como 1, 2 ou 3) átomos no anel são substituídos por heteroátomosselecionados entre N, S e O ou então um anel aromático de 5 membros quecontenha um ou mais (por exemplo, 1, 2, 3 ou 4, tal como 1, 2 ou 3) átomosno anel selecionados entre N, S e O. Exemplos de grupos monocíclicos he-teroarila que têm um heteroátomo incluem:anéis de cinco membros (por exemplo, pirrol, furano, tiofeno) eanéis de seis membros (por exemplo, piridina, tal como piridin-2-ila, piridin-3-ila e piridin-4-ila). Exemplos de grupos monocíclicos heteroarila que têm doisheteroátomos incluem: anéis de cinco membros (por exemplo, pirazol (porexemplo, pirazol-3-ila), oxazol, isooxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tais comoimidazol-1-ila, imidazol-2-ila, imidazol-4-ila); anéis de seis membros (por e-xemplo, piridazina, pirimidina, pirazina). Exemplos de grupos monocíclicosheteroarila que tenham três heteroátomos incluem: triazol, por exemplo, 1, 2,3-triazol e 1, 2,4-triazol. Exemplos de grupos monocíclicos heteroarila quetêm quatro heteroátomos incluem tetrazol.
Exemplos de grupos bicíclicos heteroarila incluem quinolina,benzotiofeno, indazol, indol e purina. Exemplos de grupos bicíclicos heteroa-rila também incluem isoquinolina, quinolizina, benzodioxolano, benzodioxa-no, benzodioxepina (por exemplo, indol-6-ila), indolina, benzimidazol. Outrosexemplos de heterogrupos bicíclicos arila incluem (por exemplo, 1H-indol-6-ila), benzimidazol, cromeno, benzodioxolano, benzodioxana (por exemplo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxin-6-ila) e benzodioxepina.
Exemplos de grupos tricíclicos heteroarila incluem gru-pos carbazol e acridina.
A expressão "-alquilarila", a não ser se for especificamente limi-tada, representa um resídua arila que está ligado por meio de uma porçãoalquileno tal como uma porção C1-6 alquileno, por exemplo, uma porção C1-4alquileno. Exemplos de -alquilarila incluem: -metilarila e -etilarila (por exem-plo, 1-ariletil- ou 2- ariletil-) ou fenilalquil-, que podem ser opcionalmentesubstituídos. Exemplos específicos de funções - alquilarila incluem: fenilme-til- (isto é, benzila), feniletil- (por exemplo, 2-fenilet-1-ila ou 1 -fenil-et-1 -ila), p-tolil-metil-, (p-tolil)-etil-, (m-tolil)-metil-, (m-tolil)-etil-, (o-tolil)-metil-, (o-tolil)-etil-, 2-(4-etil-fenil)-et-1-il-, (2, 3-dimetil-fenil)-metil-, (2,4-dimetil-fenil)-metil-,(2,5-dimetil-fenil)-metil-, (2,6-dimetil-fenil)-metil-, (3,4-dimetil-fenil)-metil-, (3,5-dimetil-fenil)-metil-, (2, 4, 6-trimetil-fenil)-metil-, (2, 3-dimetil-fenil)-etil-, (2,4-dimetil-fenil)-etil-, (2,5-dimetil-fenil)-etil-, (2,6-dimetil-fenil)-etil-, (3,4-dimetil-fenil)-etil-, (3, 5-dimetil-fenil)-etil-, (2, 4, 6-trimetil-fenil)-etil-, (2-etil-fenil)-metil-, (3-etil-fenil)-metil-, (4-etil-fenil)-metil-, (2-etil-fenil)-etil-, (3-etil-fenil)-etil-, (4-etil-fenil)-etil-, 2-fluoro-benzila, (1-metil-2-fluoro-fen-6-il)-metil-, (1-metil-2-fluoro-fen-4-il)-metil-, (1 -metil-2-fluoro-fen-6-il)-etil-, (1 -metil-2-fluoro-fen-4-il)-etil-, 1 H-indenil-metil-, 2H-indenil-metil-, 1 H-indenil-etil-, 2H-indenil-etil-, in-danil-metil-, indan-1-on-2-il-metil-, indan-1 -οη-2-il-etil-, tetralinil-metil-, tetrali-nil-etil-, fluorenil-metil-, fluorenil-etil-, dihidronaftalinil-metil-, dihidronaftalinil-etil- ou (4-ciclohexil)-fenil-metil-, (4-ciclohexil)-fenil-etil-.
A expressão "-alquilheteroarila", a não ser se for especifica-mente limitada, representa um resíduo heteroarila que está ligado por meiode uma porção alquileno tal como uma porção Ci-6 alquileno, por exemplo,uma porção C-i-4 alquileno. Exemplos de - alquilheteroarila incluem -metilheteroarila e
-etilheteroarila (por exemplo, 1-heteroariletil- e 2-heteroariletil-).Exemplos específicos de grupos -alquilheteroarila incluem piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil- N-metil-pirrol-2-etil-, N-metil-pirrol-3-metil-, N-metil-pirrol-3-etil-, 2-metil-pirrol-1-metil-, 2-metil-pirrol-1-etil-, 3-metil-pirrol-1-metil-, 3-metil-pirrol-1-etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-il)-etil-, 2-etil-indol-1-metil-, 2-etil-indol-1-etil-, 3-etil-indol-1-metil-, 3-etil-indol-1-etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4-metil-piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil-piridin-3-etil-.
Os termos "halogênio" e "halo" incluem flúor, cloro, bromo e io-do, especialmente flúor, cloro e bromo, flúor e cloro (por exemplo, flúor).
Sumário da Invenção:
De acordo com a invenção é fornecido um composto de fórmula
<formula>formula see original document page 17</formula>em que
R1 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:C1-12 alquila; -C1-6 alquilOC1-6 alquila; C2-12 alquenila; C2-12 alquinila ; Cm2alquilamino; arila,
-aril-arila; -C1-6 alquilarila; -C1-6 alquilaril-arila; -C1-6 alquilaril-heteroarila;
-C1-6 alquilheteroaril-arila; -C1-6 alquilheteroaril-heteroarila; -C1-6 alquil (arila)2;-C1-6 alquil (heteroarila)2; -C1-6 alquil (heteroaril)(arila); -C1-6alquilA arila;-C1-6alquilNR9arila; -C2-6 alquenilarila; -C2-6 alquinila rila; heteroarila;-C1-6 alquilheteroarila; -C1-6 alquil (IieteroariIa)2; -Ci-6alquilOheteroarila;-C1-6 alquilNR9heteroarila; -C2-6 alquenilheteroarila; -C2-6 alquinilheteroarila;-C3-12 carbociclo; -C1-6 alquilC3-12 carbociclo; -C1-6 alquilOC3-12 carbociclo;-Ci-6 alquilNR9C3-i2 carbociclo; -C2-6alquenil C3 -12 carbociclo;-C2-6alquinil C3-I2 carbociclo; -C3-I2 heterociclo; -C1-6 alquilC3-i2heterociclo;-C2-6alquenil C3-2heterociclo e -C2-6 alquinil C3-I2 heterociclo;
qualquer um dos grupos alquila, alquenila ou alquinila pode seropcionalmente substituído por um ou mais grupos halogênio e/ou hidroxila equalquer um dos quais carbociclo e heterociclo pode ser opcio-nalmente substituído por um ou mais grupos metila
R2 representa um grupo selecionado para a lista que consisteem -C1-6 alquilNR10R11 e -C3-6 cicloalquilimina opcionalmente N substituídapor R12;
e R91 R101 R11 e R12 independentemente representam hidrogênioou alquila inferior.
R3 representa H; halogênio; C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;
R4 representa H; halogênio; C1 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;
R5 representa H; halogênio; C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;
e em que qualquer um dos grupos carbociclo e heterociclo cita-dos acima pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos (porexemplo 1, 2 ou 3, em particular um ou dois grupos) selecionados da listaque consiste em:
(i) Ci-6 alquila, Ci-6 alquenila, Ci-6 alquinila (por exemplo, Ci-6 al-
quila);
(ii) C1-6 haloalquila (por exemplo, C1-6 fluoroalquila, tal como -
CF3);
(iii) halogênio (por exemplo, flúor, cloro e bromo);
(iv) oxo;
(v) -S-C1.6 alquila (por exemplo, metiltio), -S(0)-Ci-6 alquila e -S(0)2-Ci-6 alquila;
(vi) ciano;
(vii) nitro;
(viii) amina (por exemplo, -NH2, -NHC1-6 alquila (por exemplo, -NHMe), -N(Ci-6 alquila)2(por exemplo, dimetilamino-));
(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, Ci-6 alquila,C-i-6 alquenila, Ci-6 alquinila ou C-i-6 haloalquila (por exemplo, hidrogênio ou
C1-6 alquila (por exemplo, Me));
(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;
(xiii) -S(O)2-C3-I2 cicloalquila;
(xiv) -S(0)2-Ci-6 alquila;(xv) -S(0)2-amina;
(xvi) -C(0)-amino;
(xvii) Ci-6alcanoíla (por exemplo, COMe) e
(xviii) C-|.6alcóxi Ci-6alcanoíla;
e em que qualquer um dos grupos arila e heteroarila citados a-cima pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos (por exem-plo 1, 2 ou 3, em particular um ou dois grupos) selecionados da lista queconsiste em:
(i) C1-6 alquila, C-i-6 alquenila, C-|.6 alquinila (por exemplo, Ci-6 al-quila);
(ii) C1-6 haloalquila (por exemplo, Ci-6 fluoroalquila, tal como-
CF3);
(iii) halogênio (por exemplo, flúor, cloro e bromo);(iv) oxo;
(ν) -S-C-1-6 alquila (por exemplo, metiltio), -S(0)-C1-6 alquila e -S(0)2-C1-6 alquila;
(vi) ciano;
(vii) nitro;
(viii) amino (por exemplo, -NH2, -NHCi-6 alquila (por exemplo, -NHMe), -N(C-1-6 alquila)2 (por exemplo, dimetilamino-)),
(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, C1-6 alquila,C1-6 alquenila, C1-6 alquinila ou C1-6 haloalquila (por exemplo, hidrogênio ou
C1-6 alquila (por exemplo, Me));
(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;
(xiii) -S(O)2-C3-I2 cicloalquila;
(xiv) -S(0)2-Ci-6 alquila;
(xv) -S(0)2-amino;
(xvi) -C(0)-amino;
(xvii) C^6 alcanoíla (por exemplo, COMe);
(xviii) C-1-6alcóxi Ci-6 alcanoíla;
(xix) -C2.6 alquenilóxi-;
(xx) C2-6 alquinilóxi-;
(xxi) Ci-6alcóxi Ci-6 alquil-;
(xxii) -C(0)N(Ci-6 alquila)2, -C(O)NH2 e -C(0)NH(Ci-6 alquila) e
(xxiii) C3 -12 cicloalquila;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato domesmo, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.
Breve descrição das figuras
Figura 1 Teste do encontro tetrádico: Distância total per-corrida (painel superior) e distância percorrida durante os primeiros e duran-te os últimos 5 minutos do teste (painel inferior) para os animais tratadoscom veículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ±SEM.
Figura 2 Teste do encontro tetrádico: Tempo gasto no cen-tro (painel superior) e uso de espaço disponível (painel inferior) para os ani-mais tratados com veículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Va-lores médios ± SEM.
Figura 3 Teste do encontro tetrádico: Tempo gasto comatos agressivos (painel superior) e tempo gasto com atos defensivos (painelinferior) para os animais tratados com veículo e com as diferentes doses doExemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 4 Teste do encontro tetrádico: Tempo gasto com a-tos sociais não-agonísticos (painel superior) e distância média de tempo pa-ra encontrar o companheiro (painel inferior) para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM,Comparação simples vs. veículo: * ρ < 0,05, ** ρ < 0,01.
Figura 5 Teste do encontro tetrádico: Distribuição da dis-tância espacial para encontrar o companheiro para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM,Comparações simples vs. veículo: * ρ < 0,05, ** ρ < 0,01, *** ρ < 0,001.
Figura 6 Teste do encontro tetrádico: Dinâmica da distân-cia espacial (curso da distância transversal) para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 7 Teste do encontro tetrádico: Sincronização docomportamento de animais tratados com veículo e com as diferentes dosesdo Exemplo 130b. A sincronização foi testada de acordo com os quatro pa-drões de atividade social, contato amistoso, agressão, defesa. Valores mé-dios ± SEM.
Figura 8 Teste do encontro tetrádico: Sincronização docomportamento de animais tratados com veículo e com as diferentes dosesdo Exemplo 130b. A sincronização foi testada de acordo com os três pa-drões referentes a comportamento social de contato amistoso, agressão,defesa. Valores médios ± SEM.
Figura 9 Teste do encontro tetrádico: Sincronização docomportamento de animais tratados com veículo e com as diferentes dosesdo Exemplo 130b. A sincronização foi testada de acordo com contato amis-toso. Valores médios ± SEM.Figura 10 Teste do encontro tetrádico: Sincronização docomportamento de animais tratados com veículo e com as diferentes dosesdo Exemplo 130b. A sincronização foi testada de acordo com agressão. Va-lores médios ± SEM.
Figura 11 Desenvolvimento do peso do corpo e ingestão dealimento para animais tratados com veículo e com as diferentes doses deExemplo 130b. Os dias da medição circadiana estão indicados por um qua-drado, pontos de tempo de natação forçada estão indicados por setas. Valo-res médios ± SEM.
Figura 12 Desenvolvimento de ingestão de fluido e Exemplo130b doses para animais tratados com veículo e com as diferentes doses deExemplo 130b. Os dias da medição circadiana estão indicados por um qua-drado, pontos de tempo de natação forçada estão indicados por setas. Valo-res médios ± SEM.
Figura 13 Distância total percorrida durante o dia 2 da medi-ção circadiana para os animais tratados com veículo e com as diferentesdoses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM. A fase escura está indica-da por um quadrado.
Figura 14 Locomoção rápida durante o dia 2 da mediçãocircadiana para os animais tratados com veículo e com as diferentes dosesdo Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 15 Locomoção lenta durante o dia 2 da medição cir-cadiana para os animais tratados com veículo e com as diferentes doses doExemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 16 Pequenos movimentos durante o dia 2 da medi-ção circadiana para os animais tratados com veículo e com as diferentesdoses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 17 Uso de espaço disponível durante o dia 2 da me-dição circadiana para os animais tratados com veículo e com as diferentesdoses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 18 Estereótipos Iocomotores durante a primeira horada fase escura (dia 2 da medição circadiana) para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 19 Parte de tempo gasto com a cultura durante o diada medição circadiana para os animais tratados com veículo e com as dife-rentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 20 Parte de tempo gasto com a cultura no local do a-limento durante o dia 2 da medição circadiana para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 21 Parte de tempo gasto com a cultura no local dofluido durante o dia 2 da medição circadiana para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.
Figura 22 Número acumulado de sessão de bebida no dia 2da medição circadiana para os animais tratados com veículo e com as dife-rentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM. A fase escura é in-dicda por um quadrado.
Figura 23 Número acumulado de períodos de atividade dealimentação no dia 2 da medição circadiana para os animais tratados comveículo e com as diferentes doses do Exemplo 130b. Valores médios ± SEM.A fase escura é indicda por um quadrado.
Figura 24 Concentrações médias de plasma (pg/ml) de ini-20 bidores de DP IV depois da administração oral a ratos Wistar machos (n=4-6; média ± padrão).
Figura 25 Concentrações médias de plasma (pg/ml) de Ini-bidores de DP IV depois da administração intra-arterial a ratos Wistar ma-chos (n=4-6; média ± sd).
Descrição Detalhada da InvençãoTipicamente carbociclo e heterociclo são não-substituídos ousão substituídos por no máximo um substituinte (por exemplo, eles são não-substituídos).
Tipicamente arila e arila são não-substituídas ou são substituí-das por no máximo um substituinte (por exemplo, elas são substituídas porum substituinte).
Exemplos de grupos arila substituídos incluem 4-fluoro-fenil-, 3-fluoro-fenil-, pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4-(trifluorometil)-fenil- e 4-anilinil-, 2-clorofenila, 3-fluoro-5-trifluorometilfenila, 2-cloro-6-fluorofenila, 4-bromofenila, 3-fluorofenila, 2-metilfenila, 2,3-diclorofenila, 3-clorofenila, 2,4-difluorofenila, 3,4-difluorofenila, 4-fluorofenila, 2,4-dimetoxifenila, 3,4-dimetoxifenila, 2-fluoro-5-bromofenila, 2,4-diclorofenila, 4-metoxifenila, 2,6-difluorofenila, 4-clorofenila, 4-metilfenila, 2,5-difluorofenila,3-metoxifenila, 2,4-dimetilfenila, 3,4-diclorofenila, 2-metoxifenila, 2-trifluorometilfenila, 3-trifluorometilfenila e 4-trifluorometilfenila.
Exemplos de grupos heteroarila substituídos incluem N-metil-2-pirrolila, 2-metil-1 -pirrolila e 3-metil-2-pirrolila, 6F-(1H)-indol-3-il-, 5-nitro-piridin-2-ila, 5-metil-furan-2-ila, 5-metil-1H-pirazol-4-ila, 5-metil-pirazin-2-ila.
Exemplos de grupos carbociclo substituídos incluem metilciclo-hexila. Geralmente o carbociclo não é substituído.
Exemplos de grupos heterociclo substituídos incluem pirrolidi-nona. Geralmente o heterociclo é não-substituído.
Em uma modalidade da invenção R1 representa Cm2 alquila(por exemplo, Ci-6 alquila). Em particular, grupos de interesse R1 C1.12 alquila(por exemplo, Ci-6 alquila) incluem etila e pentila. Outros grupos de interesseR1 Cm2 alquila incluem propila, hexila e nonila, por exemplo, etil-, n-propil-,n-pentil-, 3-metil-butil-, 2,2-dimetil-propil-, n-hexil-, 3, 3, -dimetil-butil- ou 7-metil-octik Quando R1 representa Ci-6 alquila, outros exemplos incluem me-tila, n-propila, isopropila, butila (por exemplo, n-butila, isobutila, sec-butila,terc-butila), (por exemplo, n-pentila), 2,2-dimetilpropila e hexila (por exemplo,n-hexila).
Exemplos de alquila substituída incluem etan-2-ol-, propan-2-ol-,propan-3-ol-, pentan-5-ol- e hexan-6-ok
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1.12 al-quenila. Em particular, grupos de interesse R1 CM2alquenila incluem etenilae propenila.
Quando R1 representa Cm2 alquenila, outros exemplos incluempropen-2-ila, 2-metil-propen-2-ila, buten-2-ila e buten-3-ila.
Em uma outra modalidade da invenção R1 representa C2-12 al-quinila. Em particular grupos de interesse R1 C1-12 alquinila incluem etinila epropinila. Quando R1 representa C2-12 alquinila, outros exemplos incluempropin-2-ila, butin-2-ila e butin-3-ila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa arila. Emparticular, grupos de interesse R1 arila são fenila que pode opcionalmenteser substituída.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa heteroa-rila. Em particular, grupos de interesse R1 heteroarila incluem piridinila (porexemplo, 2-piridinila) que pode opcionalmente ser substituída.
Em uma outra modalidade da invenção R1 representa C1-6 al-quilOC1-6 alquila, por exemplo C1-6 alquilO Me tal como 2-(metóxi)-etil-. Umoutro exemplo em que a alquila é substituída é 1 -(etóxi)-etan-2-ol-.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa Cm2 al-quilamino. Exemplos incluem 2-(etilamina)-etil-, 2-(ciclohexilamina)-etil-, 2-(diisopropylamina)-etil- e 3-(ciclohexilamina)-propik
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa -aril-arila, por exemplo, bifenila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa -Ci-6 al-quilarila (por exemplo, -C1-4 alquil-arila). Em particular, os grupos de interes-se C1-6 alquil arila incluem metilarila, etilarila, propilarila e butilarila especial-mente metilarila e etilarila. Mais tipicamente ainda o grupa arila é fenila quepode ser opcionalmente substituída. Tipicamente o grupo fenila é substituídopor um ou dois substituintes (em particular, por um substituinte). Por exem-plo, os substituintes podem ser selecionados entre C1-6 alquila (por exemplo,metila), halo (por exemplo, Br, Cl, F) C-i-6 haloalcoxila (por exemplo, trifluo-rometóxi) e Ci-6alcóxi (por exemplo, metóxi). Outros exemplos de substituin-tes incluem hidroxila e C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila). Outrosexemplos de substituintes são selecionados entre, etila, etóxi, tiometila, tioe-tila e trifluorometila.
Um exemplo específico de um grupo R1 C1-6 alquilarila é: benzikOutros exemplos específicos de - alquil-arila incluem 2-fluoro-benzil-, (3-fluoro-benzil)-, (2-cloro-benzil)-, (4-cloro-benzil)-, (2-metil-benzil)-,(4-metil-benzil)-, (3-metóxi-benzil)-, (2-etóxi-benzil)-, (3-trifluorometil-benzil)-,(2-trifluorometil-benzil)-, (2,4-difluoro-benzil)-, (3,4-difluoro-benzil)-, (2,5-difluoro-benzil)-, (2,6-difluoro-benzil)-, (2, 3-dicloro-benzil)-, (2,4-dicloro-benzil)-, (3,4-dicloro-benzil)- e (2-cloro-6-fluoro-benzil)-. Outros exemplosincluem 2-fenil-etil-, 3-fenil-propil- e 4-fenil-butik Outros exemplos específi-cos incluem: ((4-bromo-benzil)-, (2-metóxi-benzil)-, (4-metóxi-benzil)-, (4-trifluorometil-benzil)-, (2-trifluorometóxi-benzil)-, (4-trifluorometóxi-benzil)-, (5-bromo-2-fluoro-benzil)-, (2-fluoro-3-trifluorometil-benzil)-, (3-fluoro-5-trifluorometil-benzil)-, (2,4-dimetóxi-benzil)-, (3,4-dimetóxi-benzil)-, (4-hidróxi-fenil)-etil-, (1-fenil)-etan-2-ol-, 2-(2-fluoro-fenil)-etil-, 2-(4-fluoro-fenil)-etil-, 2-(2-cloro-fenil)-etil-, 2-(3-cloro-fenil)-etil-, 2-(4-cloro-fenil)-etil-, 2-(4-bromo-fenil)-etil-, 2-(4-metóxi-fenil)-etil- e 2-(2,2-dicloro-fenil)-etil-. Outros exemplosincluem 2,6-dicloro-benzila, 2-cloro-4-fluoro-benzila, 4-fluoro-benzila e 5-bromo-2-fluoro-benzila.Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 alqui-
laril-arila, por exemplo, (bifen-4-il)-metil-.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C-i-6 al-quil (arila)2. Exemplos incluem 2,2-difenil-etil- e 3, 3-difenil-propil-.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quil (heteroarila)2, por exemplo, etil (2,2-heteroarila)2. Exemplos incluem 2,2-dipiridinil-etil-, 3, 3-dipiridinil-propil- e 2,2-bifuranil-etila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quenilarila. Exemplos incluem etenilarila, por exemplo, etenilfenila cuja fenilapode ser opcionalmente substituída.Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2.6 al-
quinil arila. Exemplos incluem etinilarila, por exemplo, etinilfenila cujo fenilapode ser opcionalmente substituída.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa Ci-6 alqui-laril-heteroarila, por exemplo (2-piridinil)-4-fenil-2-etila.Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa Ci-6 alqui-
Iheteroaril-arila, por exemplo 4-fenil-2-piridinil-2-etila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa Ci-β alqui-lheteroaril-heteroarila, por exemplo 4-(2-piridinil)-2-piridinil-2-etila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quil (heteroaril)(arila), por exemplo 2-fenil-2-piridinil-etila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quilheteroarila (por exemplo, -C1-4 alquil-heteroarila). Em particular os gruposde interesse C1-6 alquilheteroarila incluem metilheteroarila e etilheteroarila.Outros grupos de interesse C1-6 alquilheteroarila são propilheteroarila. Porexemplo, os grupos de interesse C1-6 alquilheteroarila incluem C1-6 alquilben-zodioxolil-, C1-6 alquilfuril-, C1-6 alquiltiofenil-, C1-6 alquilpiridinil-, C1-β alquilpi-razinil-, C1-6 alquilpirimidinil-, C1-6 alquilpiridazinil-, C1-6 alquilisooxazolil-, C1-6alquilindolil- e C1-6 alquilimidazolil-, cujos grupos heteroarila podem ser op-cionalmente substituídos. Quando R1 representa C1-6 alquilheteroarila, ade-quadamente o grupo heteroarila é substituído por um ou dois substituintes(em particular, um substituinte), por exemplo, selecionados entre halo, C1-6alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 tioalquila, C1-6 haloalquila e C1-6 haloalcóxi, particu-larmente halo e C1-6 alquila. Quando um grupo heteroarila for substituído porC1-6 alquila, adequadamente o grupo C1-6 alquila é metila ou etila, particular-mente metila. Quando um grupo heteroarila for substituído por C1-6 alcóxi,adequadamente o grupo C1-6 alcóxi é metóxi ou etóxi, particularmente metó-xi. Quando um grupo heteroarila for substituído por C-i-6 tioalquila, adequa-damente o grupo C1-6 tioalquila é tiometila ou tioetila, particularmente tiometi-la. Quando um grupo heteroarila for substituído por C-i-6 haloalquila, adequa-damente o grupo C-i-6 haloalquila é um grupo C1-6fluoroalquila, por exemplo,trifluorometila. Quando um grupo heteroarila for substituído por C1-6 haloal-cóxi, adequadamente o grupo C1-6 haloalcóxi é um grupo C1-6 fluoroalcóxi,por exemplo, trifluorometóxi. Quando um grupo heteroarila for substituído porhalo, adequadamente o grupo halo é flúor, cloro ou bromo, particularmenteflúor ou cloro.
Exemplos específicos de grupos R1 C1-6 alquilheteroarila não-substituídos incluem: (tiofen-3-il)-metil-, (piridin-2-il)-metil-, (piridin-3-il)-metil-,(piridin-4-il)-metil-. Outros exemplos específicos de C1-6 alquilheteroarila in-cluem 3-(imidazol-1-il)-propil- 2-(piridin-2-il)-etil-, 2-(piridin-3-il)-etil-, (benzo[1, 3] dioxol-5-il)-metil-, 2-(1H-indol-3-il)-etila. Exemplos específicos de gru-pos R1 C-i-6 alquilheteroarila substituídos incluem: (5-metil-furan-2-il)-metil-,(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-metil-, 3-(5-metil-1 H-pirazol-4-il)-propil-, (5-metil-isoxazol-3-il)-metil-, (5-metil-pirazin-2-il)-metil-, 2-(6-fluoro-1 H-indol-3-il)-etil-2-(6-cloro-1H-indol-3-il)-etil- e (6-metil-1H-indol-3-il)-etila. Outros exemplosincluem (1-metil-pirrol-2-il)-metil-, (5-metil-furan-2-il)-metil-, (benzo-[1,3]dioxol-4-il)-metil-, (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-4-il)-metil-, furan-2-il-metil-, furan-3-il-metil-, pirrol-2-il-metil-, pirrol-3-il-metil- e tiofen-2-il-metik
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quenilheteroarila, por exemplo, etenilheteroarila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quinilheteroarila, por exemplo, etinilheteroarila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C3-12carbociclo, por exemplo, ciclohexila. Quando R1 representa carbociclo, ou-tros exemplos incluem ciclopentila e ciclohexenila (por exemplo, ciclohexen-2-ila, ciclohexen-3-ila). Exemplos de carbociclo substituído incluem metilci-clopentil-, metilciclohexil- (por exemplo, 2-metil-ciclohexil-, 3-metil-ciclohexila,4-metil-ciclohexila) e metilciclohexenila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C3-12 he-terociclo, por exemplo, piperidinila.
Em uma outra modalidade da invenção R1 representa Ci-6 al-quil C3-12 carbociclo (por exemplo, -C1-4 alquil C3-12 carbociclo). Quando R1representa Ci-6 alquil C3-12 carbociclo, adequadamente o grupo C3-12 carboci-clo é não-substituído ou é substituído por um ou dois substituintes (em parti-cular, um substituinte). Em particular, os grupos de interesse C1-6 alquil C3-12carbociclo incluem metil C3-12 carbociclo e etil C3-12 carbociclo (por exemplo, -metil-ciclopentil, -metil-ciclohexila), cujos carbociclos podem ser opcional-mente substituídos. Exemplos de - alquil- C3-12 carbociclo substituído incluemmetilciclopentil-metil- e metilciclohexil-metil-. Outros grupos de interesse
C1-6 alquil C3-12 carbociclo em particular incluem C1.6 alquil C3-12cicloalquila, C1-6 alquil C3-12 cicloaquenila e Ci-6 alquil C3.12 cicloalquinila, cu-jos grupos cicloalquila, cicloaquenila e cicloalquinila podem ser opcionalmen-te substituídos. Um exemplo de C1-6 alquil C3-12 cicloaquenila é -metil-ciclohexenila. Exemplos específicos de grupos R1 C1-6 alquil C3-12carbociclonão-substituídos incluem (adamantan-l-il)-metil- e 2-(ciclohex-1-enil)-etil-.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al- quenil C3-12 carbociclo, por exemplo etenil C3-12 carbociclo, C2-6 alquenilciclo-hexila ou C2-6alquenilciclohexenila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quinil C3-12 carbociclo, por exemplo, etinil C3-12 carbociclo, C2-6 alquinil ciclo-hexila ou C2.6 alquinil ciclohexenila. Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C-i-6 al-quilNR9 arila, por exemplo, etil NR9 arila ou C1-6 alquilNR9 fenila cujo fenilapode ser opcionalmente substituída. Um exemplo específico é 2-fenilamina-etila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1.6 al- quilNR9 heteroarila, por exemplo, etil NR9 heteroarila ou C1-6 alquilNR9 piridi-nila cuja piridinila pode ser opcionalmente substituída. Um exemplo específi-co é 2-(nitropiridinilamina)-etila, por exemplo, 2-(5-nitro-piridin2-il)-etila ou 2-(piridin-2-il-amina)-etil-.
Em uma outra modalidade, R1 representa C1-6 alquilOC3. 12carbociclo, por exemplo, etilOC3-12 carbociclo ou C1-6 alquilOC3.8cicloalquila.
Em uma outra modalidade, R1 representa C1-6 alquilNR9C3.12carbociclo, por exemplo etilNR9C3-12 carbociclo ou C1-6 alquilNR9C3-8cicloalquila. Um exemplo em particular é etil-NH ciclohexila. Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quilOarila, por exemplo C1-6 alquilOfenila cujo fenila, pode ser opcionalmentesubstituído ou metil-O-arila. Exemplos específicos incluem 2-fenoxietila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quil O heteroarila, por exemplo C1-6 alquilOpiridinila, cuja piridinila pode ser opcionalmente substituída ou metil-O-heteroarila. Exemplos específicos in-cluem 4-piridiniloxietila.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C1-6 al-quil C3-12 heterociclo (por exemplo, C1-4 alquil C3-12 heterociclo), cujo hetero-ciclo pode ser opcionalmente substituído. Em particular, os grupos de inte-resse C1-6 alquil C3-12 heterociclo incluem metil C3-12 heterociclo, etil C3-12 he-terociclo e propil C3-12 heterociclo. Outros grupos de interesse específicos C1-6 alquil C3-12 heterociclo incluem C1-6 alquiltetrahidrofuranila (por exemplo, -metil-tetrahidrofuranila) e C1-6 alquilpirrolidinila (por exemplo, -metil-pirrolidinila). Um outro exemplo é C1-6 alquilpiperidinila (por exemplo, -metil-piperidinila). Um outro exemplo é C1-6 alquilmorfolinila (por exemplo, -metil-morfolinila). Quando R1 representa C1-6 alquil C3-12 heterociclo, adequada-mente o grupo C1-6 alquil C3-12 heterociclo pode ser substituído por um oudois substituintes (em particular, por um substituinte), por exemplo, selecio-nados de 0x0 e alquila inferior, por exemplo, metila. Exemplos específicos deC1-6 alquil C3-12 heterociclo não-substituído incluem (tetrahidrofuran-2-il)-metil-, 2-(pirrolidin-1-il)-etil-, 2-(piperidin-1-il)-etil- e 2-(morfolin-4-il)-etil-. E-xemplos específicos de C1-6 alquil C3-12 heterociclo substituído incluem 3-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-propil-.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quenil C3-12 heterociclo, por exemplo, etenil C3-12 heterociclo.
Em uma outra modalidade da invenção, R1 representa C2-6 al-quinil C3-12 heterociclo, por exemplo, etinil C3-12 heterociclo.
Quando R1 representa alquila substituída por halogênio (isto é,haloalquila), exemplos incluem fluorometila, trifluorometila, fluoroetila e fluo-ropropila.
Quando R2 representa -Ci-6 alquil-NR10R11, exemplos incluemamino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil-, 1-amino-propil-, 2-amino-propil- e3-amino-propil-.
Quando R2 representa C3-6 cicloalquilimina opcionalmente N-substituída por R12, exemplos incluem azetidinila (por exemplo, 3-azetidinila)e pirrolidinila.
Quando R3 representa Hal, exemplos incluem F, Cl e Br.
Quando R3 representa C1-4 alquila, exemplos incluem metila, eti-la, n-propila, isopropila e butila.Quando R3 representa C1.4 haloalquila, exemplos incluem fluo-rometila e trifluorometila.
Quando R3 representa C-m alcóxi, exemplos incluem metóxi, e-tóxi e propóxi.
Quando R3 representa C1.4 haloalcóxi, exemplos incluem fluoro-
metóxi e trifluorometóxi.
Quando R4 representa Hal1 exemplos incluem F, Cl e Br.Quando R4 representa C1-4 alquila, exemplos incluem metila, e-tila, n-propila, isopropila e butila.Quando R4 representa C-m haloalquila, exemplos incluem fluo-
rometila e trifluorometila.
Quando R4 representa C1-4 alcóxi, exemplos incluem metóxi, e-tóxi e propóxi.
Quando R4 representa Ci-4 haloalcóxi, exemplos incluem fluoro-metóxi e trifluorometóxi.
Quando R5 representa Hal, exemplos incluem F, Cl e Br.
Quando R5 representa C1-4 alquila, exemplos incluem metila, eti-la, n-propila, isopropila e butila.
Quando R5 representa C1-4 haloalquila, exemplos incluem fluo-rometila e trifluorometila.
Quando R5 representa C1-4 alcóxi, exemplos incluem metóxi, e-tóxi e propóxi.
Quando R5 representa C1-4 haloalcóxi, exemplos incluem fluoro-metóxi e trifluorometóxi.Modalidades mais adequadas
Em um aspecto da invenção (aqui a seguir "compostos de fór-mula Ia"), os compostos adequados são os compostos de fórmula (I) emque:
R1 representa Cm2 alquila; C2-12 alquenila, em que a dupla Iiga-ção não está na posição C-1; C2-12 alquinila, em que a tripla ligação não estána posição C-1; C3-12 carbociclo; - que pode opcionalmente ser substituídopor um ou mais grupos metila; C1-6 alquil-C3-i2carbociclo, em que o anel car-bociclo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos metila;C1-6 haloalquila; -C1-6 alquil-arila; -C1-6 alquil-C3-12 heterociclo em que o anelheterociclo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos meti-la ou -C1-6 alquil-heteroarila;
R2 representa -C1-4 alquil-NH2; azetidin-2-ila; azetidin-3- ila; pir-rolidin-2-ila ou pirrolidin-3-ila;
R3 representa H; halogênio (por exemplo, F, Cl, Br); C1-4 alquila;C1-4 haloalquila (por exemplo, C1-4fluoro alquila); C1-4alcóxi ou C1-4haloalcóxi(por exemplo, C1-4fluoroalcóxi);
R4 representa H; halogênio (por exemplo, F, Cl, Br); C1-4 alquila;C1-4 haloalquila (por exemplo, C1-4fluoroalquila); C1-4alcóxi ou C1-4 haloalcóxi(por exemplo, C1-4fluoroalcóxi);
R5 representa H; halogênio (por exemplo, F, Cl, Br); C1-4 alquila;C1-4 haloalquila (por exemplo, C1-4fluoro alquila); C1-4alcóxi ou C1-4 haloalcóxi(por exemplo, C1-4 fluoroalcóxi);
em que qualquer um dos grupos arila e heteroarila mencionadosantes pode opcionalmente ser substituído por um ou mais (por exemplo, 1, 2ou 3, adequadamente 1 ou 2) grupos substituintes selecionados entre Cm2alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C1-6 haloalquila (por exemplo, C1-6fluo-roalquila), - C1-6 tioalquila (por exemplo, -tiometila), -S02C1-6 alquila (por e-xemplo, SO2Me), C1-6alcóxi- (por exemplo, OMe), C3-12Cicloalquila, -SO2C3-I2cicloalquila, C2-6 alquenilóxi-, C2-6 alquinilóxi-, -C(0)-C1-6 alquila (por exem-plo, COMe), C1-6alcóxi C1-6 alquil-, nitro, halogênio (por exemplo, flúor, cloroe bromo), ciano, hidroxila, oxo, -C(O)OH, -C(0)0C1-6 alquila (por exemplo,25 -C(O)OMe), -NH2, -NHC1-6 alquila (por exemplo, -NHMe), -N(C1-6 alquila)2(por exemplo,
-NMe2), -C(0)N(C1-6 alquila)2, -C(O)NH2 e -C(O)NH(C1-6alquila).Mais tipicamente, os substituintes serão selecionados entre C1-12 alquila (porexemplo, Me), C1-6fluoro alquila (por exemplo, CF3), C1-6alcóxi (por exemplo,OMe), halogênio (por exemplo, F, Cl, Br) e hidróxi;
ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato dosmesmos, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.Exemplos de grupos arila substituídos incluem grupos fluorofe-nil- (por exemplo, 4-fluoro-fenil- ou 3-fluoro-fenil-), pentafluoro-fenil-, 4-hidroxifenil-, 3-nitro-fenil-, 4-(trifluorometil)-fenil- e 4-anilinik Exemplos degrupos monocíclicos heteroarila substituídos incluem metilfuranik
Exemplos de grupos bicíclicos heteroarila substituídos incluemcromen-4-ona, cromen-2-ona e metilbenzotiofenila.
Quando R1 representa -C1-6 alquil-arila, a arila é fenila adequa-da e opcionalmente substituída. Quando R1 representa -C1-6 alquil-arila, aalquila é adequadamente -CH2. Mais adequadamente, R1 representa -CH2-fenila em que a fenila é opcionalmente substituída por um ou mais, por e-xemplo, um ou dois substituintes. Os substituintes opcionais adequados dearila são selecionados entre F, Cl, Br, metila, metóxi, etóxi, trifluorometila etrifluorometóxi. Exemplos incluem 4-fluoro-benzila, 3-metóxi-benzila, benzila,3,4-difluoro-benzila, 2-etóxi-benzila, 2-trifluorometóxi-benzila, 2-fluoro-benzila, 2-cloro-benzila, 3-trifluorometil-benzila, 2,4-difluoro-benzila, 3-fluoro-benzila e 2-metil-benzila.
Quando R1 representa -C1-6 alquil-heteroarila, a heteroarila éadequadamente monocíclica. Quando R1 representa -C1-6 alquil-heteroarila,a alquila é adequadamente -CH2. A heteroarila é adequadamente um anelde cinco ou de seis membros opcionalmente substituído que contém um á-tomo selecionado entre N1 S e O e é opcionalmente substituído. Mais ade-quadamente ainda, a heteroarila é não-substituída ou é substituída por meti-la.
Mais adequadamente ainda R1 representa Cm2 alquila, -C1-6 al-quil-arila ou -C1-6 alquil-heteroarila, particularmente -C1-6 alquil-arila ou -C1-6alquil-heteroarila, em que qualquer uma de arila e heteroarila é opcionalmen-te substituída.
Quando R2 representa -C1-4 alquil-NH2, R2 adequadamente re-presenta amino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil ou 3-amino propila.
Mais adequadamente ainda, R2 representa amino-metil-, 1-amino-etil-, 2-amino-etil-, 3-amino-propil- ou azetidin-3-ila, especialmenteamino-metil-.Quando R3 representa C1.4 alquila, R3 adequadamente repre-senta metila.
Quando R3 representa alcóxi, R3 adequadamente representametóxi.
Mais adequadamente ainda R3 representa halogênio ou metila,particularmente halogênio.
Mais adequadamente, R3 representa Cl ou F.
Mais adequadamente ainda R3 representa Cl.
Quando R4 representa C1.4 alquila, R4 adequadamente repre-senta metila.
Quando R4 representa alcóxi, R4 adequadamente representametóxi.
Mais adequadamente ainda R4 representa halogênio, metila oumetóxi, particularmente halogênio. Mais adequadamente, R4 representa Clou F. Mais adequadamente ainda R4 representa Cl.
Quando R5 representa C1.4 alquila, R5 adequadamente repre-senta metila.
Quando R5 representa alcóxi, R5 adequadamente representametóxi.
Quando R5 representa Hal, R5 adequadamente representa Cl ouF. Mais adequadamente R5 representa Cl.
Mais adequadamente ainda R5 representa H.
Outras modalidades adequadas
Em um outro aspecto da invenção (aqui a seguir "compostos defórmula Ib"), os compostos adequados são os compostos de fórmula formula(I) em que:
R1 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:
C1-12 alquila; -Ci-6 alquilOC-i-6 alquila; -C2-12 alquenila; -C2-12 al-quinila ; -C1-12 alquilamino; arila; -aril-arila; -Ci-6 alquilarila; -C1-6 alquilaril-arila; -C1-6 alquilaril-heteroarila; -C1-6 alquilariheteroaril-arila; -C1-6 alquilarihe-teroaril-heteroarila; -C1-6 alquil (arila)2; -C1-6 alquil (heteroarila)2; -C1-6 alquil(heteroarila)(arila); -C1-6 alquilOarila;-C1-6 alquilNR9arila; -C2-6alquenilarila; -C2-e alquinilarila ; heteroarila; -C1-6 alquilheteroarila; -C1-6 alquil (heteroarila)2;-C1-6 alquilOheteroarila; -C1-8 alquilNR9heteroarila; -C2-6 alquenilheteroarila; -C2-e alquinilheteroarila; C3-12 carbociclo; -C1-6 alquil C3-12 carbociclo; -C1-6 al-quilOC3-i2carbociclo; -C1-6alquilNR9C3-i2carbociclo; -C2-6 alquenilC3-i2 carbo-ciclo; -C2.6 alquinila C3-I2 carbociclo; -C3.12 heterociclo; -Cv6 alquil C3-I2 hete-rociclo; -C2-6 alquenilC3-i2heterociclo; e -C2-6alquinilaC3-12 heterociclo;
qualquer um dos grupos alquila, alquenila ou alquinila pode op-cionalmente ser substituído por um ou mais grupos halogênio e/ou hidroxila;
R2 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:C1-6 alquilNR10R11 e C3.6 cicloalquilimina opcionalmente N substi-tuída por R12;
e R9, R10, R11 e R12 independentemente representam hidrogênioou C1-4 alquila.
R3 representa Cl;R4 representa Cl eR5 representa H;
em que qualquer um dos grupos mencionados acima arila, hete-roarila, carbociclo e heterociclo pode opcionalmente ser substituído por umou mais (por exemplo, 1, 2, ou 3, em particular um ou dois) grupos selecio-nados da lista que consiste em:
(i) C1-6 alquila, Cv6 alquenila, C-1.6 alquinila (por exemplo, C1-6 al-quila);
(ii) C1-6 haloalquila (por exemplo, C1-6 fluoro alquila, tal como-CF3);
(iii) halogênio (por exemplo, flúor, cloro e bromo);(iv) 0x0
(v) -S-C1-6 alquila (por exemplo, metiltio), -S(0)-Ci-6 alquila e -S(O)2-Ci-6 alquila;
(vi) ciano;(vii) nitro;
(viii) amina (por exemplo, -NH2)
(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, C1-6alquila,C1-6 alquenila, C1-6 alquinila ou Ci-6haloalquila (por exemplo, hidrogênio ouC1-6 alquila (por exemplo, Me));
(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;
(xiii) -S(O)2-C3-12Cicloalquila
(xiv) -S(0)2-Ci-6 alquila
(xv) -S(0)2-amino;
(xvi) -C(0)-amino;
(xvii) C1-6 alcanoíla (por exemplo, COMe) e
(xviii) C1-6alcóxi C1-6 alcanoíla.
ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato domesmo, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.
Quanda arila e heteroarila forem substituídas, mais grupos subs-tituintes adequados são selecionados entre C1-6 alquila, C1-6 fluoro alquila,halogênio, nitro, amina, hidroxila e C1-6alcóxi.
Quando carbociclo e heterociclo forem substituídos, mais gru-pos substituintes adequados são selecionados entre C1-6 alquila, C1-6 fluoroalquila, halogênio, nitro, amina, hidroxila, C1-6 alcóxi e oxo. Em uma modali-dade, o carbociclo e o heterociclo são não-substituídos. Em uma outra mo-dalidade, o carbociclo e o heterociclo são substituídos por um ou mais gru-pos metila.
Adequadamente R1 representa um grupo selecionado entre -Cm2 alquila, -C1-6 alquilOC1-6 alquila, C2-12 alquenila ou C2-12 alquinila, quais-quer um de cujos grupos alquila, alquenila ou alquinila pode opcionalmenteser substituído por um ou mais grupos halogênio (por exemplo, flúor) ou umgrupo hidroxila; -C1-12 alquilamino, arila, -aril-arila, -C1-6 alquilarila, -C1-6 alqui-laril-arila, -C1-6 alquilaril-heteroarila, -C1-6 alquilheteroaril-arila, -C1-6 alquilhe-teroaril-heteroarila, -C1-6 alquil (arila)2, -C1-6 alquil (heteroarila)2, -C1-6 alquil(heteroaril)(arila), -C1-6 alquilOarila, -C1-6 alquilNR9 arila,-C2-6 alquenilarila, -C2-6 alquinilarila, heteroarila, -C1-6 alquilhete-roarila, -C1-6 alquil (heteroarila)2, -C1-6 alquilOheteroar1-6 al-quilNR9heteroarila, -C2-6 alquenilheteroarila, -C2-6 alquinilheteroarila, -C3-12carbociclo, -C1-6 alquilC3-i2carbociclo, -C1-6 alquilOC3-12 carbociclo, -C1-6alquilNR9C3-i2carbociclo, -C2-6 alquenilC3-i2 carbociclo, -C2-6alquinilaC3-i2carbociclo, -C3.12 heterociclo, -C1^ alquil C3-12 heterociclo, -C2-6 alquenil C3-I2heterociclo e -C2-6 alquinilaC3 -i2 heterociclo; em que qualquer um dos gruposacima arila, heteroarila, carbociclo e heterociclo são opcionalmente substitu-idos.
Mais adequadamente ainda R1 representa um grupo seleciona-do entre Cm2 alquila opcionalmente substituída por um ou mais grupos ha-logênio ou por um grupo hidroxila, -Ci-6 alquila (opcionalmente substituídapor hidróxi) -OCi-6 alquila, -Cm2 alquilamino, arila, -Ci-6 alquilarila, -Ci-6 al-quilaril-arila, -Ci-6 alquil (arila)2, -Ci-6 alquilOarila, -Ci-6 alquilNR9arila, -Ci-6alquilNR9heteroarila, -heteroarila, -Ci-6 alquilheteroarila, -C3-I2 carbociclo, -Ci-e alquil C3-I2 carbociclo, -Ci-6 alquilOC3-i2 carbociclo, -Ci-6 alquilNR9 C3-I2 car-bociclo, -C3-I2 heterociclo e -C1-6 alquil C3-I2 heterociclo; em que qualquer umdos grupos acima arila, heteroarila, carbociclo e heterociclo são opcional-mente substituídos.
De preferência R1 representa um grupo selecionado entre Cm2alquila opcionalmente substituída por hidróxi; -C1-6 alquilarila (por exemplo,Ci-2 alquilarila); -Ci-6 alquilheteroarila (por exemplo, Ci-2 alquilheteroarila); -C1-6 alquilcarbociclo (por exemplo, Ci-2 alquilcarbociclo), -Cm2 alquilamino, -C1.6 alquil (arila)2 (por exemplo, C1-3 alquil (arila)2), -Ci-6 alquilNR9 heteroarila,-C1-6 alquilNR9 C3.12 carbociclo e -Ci-6 alquilheterociclo (por exemplo, Ci-2alquilheterociclo). Mais preferivelmente arila representa fenila opcionalmentesubtituída; heteroarila representa piridinila, furanila, pirazolila, pirazinila, indo-Iila ou imidazolila opcionalmente substituída; carbociclo representa cicloa-quenila especialmente ciclohexenila ou cicloalquila especialmente ciclohexilae heterociclo representa tetrahidrofurano ou morfolinila. Os substituintes pre-feridos para arila e heteroarila são um ou dois grupos selecionados entrenitro, hidroxila, Ci-6 alquila (por exemplo, metila), halo (por exemplo, Br, Cl,F), nitro, C1-6 haloalquila (por exemplo, trifluorometila), Ci-6 haloalcóxi (porexemplo, trifluorometóxi) e C-i-6 alcóxi (por exemplo, metóxi). Mais preferi-velmente ainda R1 representa um grupo selecionado entre Cm2 alquila op-cionalmente substituída por hidróxi; -Ci-6 alquilarila (por exemplo, Ci-2 alqui-larila) e C1-6 alquilheteroarila (por exemplo, C1-2 alquilheteroarila) especial-mente em que arila representa fenila opcionalmente substituído por substitu-intes (por exemplo, um ou dois substituintes) selecionados entre C1-6 alquila(por exemplo, metila), halo (por exemplo, Br, Cl, F), nitro, C1-6 haloalquila(por exemplo, trifluorometila) e C1-6alcóxi (por exemplo, metóxi) e heteroarilarepresenta piridinila, furanila, pirazolila, pirazinila, indolila ou imidazolila op-cionalmente substituídos por substituintes (por exemplo, um ou dois substitu-intes) selecionados entre C1-6 alquila (por exemplo, metila) ou halo (por e-xemplo, Br, Cl, F).
Adequadamente R9 representa hidrogênio, metila ou etila, maisadequadamente hidrogênio ou metila, mais adequadamente ainda hidrogênio.
Adequadamente R10 representa hidrogênio, metila ou etila, maisadequadamente hidrogênio ou metila, mais adequadamente ainda hidrogênio.
Adequadamente R11 representa hidrogênio, metila ou etila, maisadequadamente hidrogênio ou metila, mais adequadamente ainda hidrogênio.
Adequadamente R12 representa hidrogênio, metila ou etila, maisadequadamente hidrogênio ou metila, mais adequadamente ainda hidrogênio.
Em uma modalidade da invenção, R2 representa C1-6 al-quilNR10R11. Exemplos específicos incluem metilamina, etilamina (por exem-plo, 1-etilamina e 2-etilamina) e propilamina (por exemplo, 2-(1-metil)-etilamina e 3-propilamina, em particular 3- propilamina). Quando R2 repre-senta C1-6 alquilNR10R11, adequadamente R2 é metilamina, etilamina ou pro-pilamina. Um grupo de interesse R2 é metilamina. Um outro grupo de inte-resse R2 é 1-etilamina. Um outro grupo de interesse R2 é 2-etilamina. Umgrupo de interesse adicional R2 é 3-propilamina.
Em uma outra modalidade da invenção, R2 representa C3-6 ci-cloalquilimina opcionalmente N substituída por R11 e adequadamente repre-senta C4-6 cicloalquilimina, em particular azetidina (por exemplo 1 -azetidina,38
2-azetidina ou 3-azetidina, especialmente 3-azetidina).
Mais adequadamente ainda, R2 representa um grupo seleciona-do entre:
<formula>formula see original document page 39</formula>
O grupo R2 de interesse mais particular é metilamina.
Os compostos de interesse em particular são aqueles citadosnos Exemplos.
Vantagens epeciais dos compostos da presente invenção
Os compostos da presente invenção podem ter uma maior ca-pacidade de cruzar a barreira de sangue-cérebro em mamíferos, de prefe-rência em seres humanos e podem assim ser especialmente adequados pa-ra o tratamento de distúrbios neurológicos e/ou doensas do SNC. A capaci-dade que têm os compostos da presente invenção de cruzar a barreira desangue-cérebro é demonstrada no Exemplo Biológico 7.
Além disso, os compostos da presente invenção podem ser al-tamente específicos contra a DP IV, isto é, podem ter menos ou nehumaeficiência contra as enzimas similares a DP IV, por exemplo, DP9, compara-dos aos inibidores de DP IV convencionais. A alta especificidade dos com-postos da presente invenção é demonstrada no Exemplo Biológico 1.
Os compostos da presente invenção podem ser menos citotóxi-cos do que os inibidores de DP IV convencionais. A baixa citotoxicidade doscompostos da presente invenção é demonstrada no Exemplo Biológico 2.
Os compostos da presente invenção são bem transportados a-través de monocamadas Caco-2. A transportabilidade dos compostos dapresente invenção através de monocamadas Caco-2 é demonstrada no E-xemplo Biológico 3.
Os compostos da presente invenção podem ser adequados parao tratamento de ansiedade. A compatibilidade dos compostos da presenteinvenção com o tratamento de ansiedade é demonstrada no Exemplo Bioló-gico 4.
Os compostos da presente invenção podem ser adequados para a melhoria do comportamento social e tratamento de esquizofrenia. A com-patibilidade dos compostos da presente invenção com a melhoria do com-portamento social e tratamento de esquizofrenia pode ser demonstrada noTeste do encontro tetrádico, como apresentado no Exemplo Biológico 5.
Os compostos da presente invenção têm uma alta biodisponibi- lidade in vivo. A biodisponibilidade dos compostos da presente invenção édemonstrada no Exemplo Biológico 6.
Combinações farmacêuticas
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece umacomposição, de preferência uma composição farmacêutica, que compreende pelo menos um inibidor de DP IV opcionalmente em combinação com pelomenos um outro agente, por exemplo, selecionado do grupo que consisteem agentes nootrópicos, neuroprotetores, fármacos antiparkinsonianos, ini-bidores de deposição da proteína amilóide, inibidores de síntese de beta a-milóide, antidepressivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos e fármacos contra esclerose múltipla.
Mais preferivelmente ainda, o dito inibidor de DP IV é um com-posto de fórmula (I) da presente invenção.
Mais especificamente, o outro agente mencionado antes é se-lecionado do grupo que consiste em inibidores de PEP, LiCI, inibidores de glutaminila ciclase (QC), outros inibidores de DP IV ou as enzimas similaresa DP IV; inibidores de acetilcolinesterase (AChE), intensificadores de PIMT,inibidores de beta secretases, inibidores de gama secretases, inibidores deendopeptidase neutra, inibidores de fosfodiesterase-4 (PDE-4), inibidores deTNF alfa, antagonistas receptores de M1 muscarínico, antagonistas recepto- res de NMDA, inibidores receptores de sigma-1, antagonistas de histaminaH3, agentes imunomoduladores, agentes imunosupressores ou um agenteselecionado do grupo que consiste em antegren (natalizumab), Neurelan(fampridine-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tipli-motide), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapale-no), BAY 361677 (interleucina-4), inibidores de metaloproteinase da matriz(por exemplo, BB 76163), interferon-tau (trofoblastin) e SAIK-MS.
Especialmente para o tratamento de doenças neurodegenerati-vas, o agente fármaco adicional pode ser selecionado do grupo que consisteem inibidores da glutaminila ciclase (QC), inibidores da prolil endopeptidase(PEP), LiCI, inibidores das dipeptidil aminopeptidases, outros inibidores deDP IV ou as enzimas similares a DP IV, inibidores de ACE, intensificadoresde PIMT, inibidores das beta secretases, inibidores das gama secretases,inibidores da endopeptidase neutra, inibidores de PDE-4, inibidores de TNFalfa, inibidores de deposição da proteína amilóide ou do peptídeo amilóide,inibidores receptores de sigma-1 e antagonistas a histamina H3.
Além disso, o outro agente pode ser, por exemplo, um fármacoantiansiedade ou antidepressivo selecionado do grupo que consiste em
(a) Benzodiazepinas, por exemplo, alprazolam, chlordiazepóxi-do, clobazam, clonazepam, clorazepate, diazepam, fludiazepam, loflazepate,lorazepam, methaqualone, oxazepam, prazepam, tranxeno,
(b) Inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRI's),por exemplo, citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina,paroxetina,
(c) antidepressivos tricíclicos, por exemplo, amitriptilina, clomi-pramina, desipramina, doxepin, imipramina
(d) Inibidores de monoamina oxidase (ΜΑΟ),
(e) Azapironas, por exemplo, buspirona, tandopsirona,
(f) Inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina (SN-Rl's), por exemplo, venlafaxina, duloxetina,
(g) Mirtazapina,
(h) Inibidores de recaptação de norepinefrina (NRI's), por exem-pio, reboxetina,
(i) Bupropiona,
(j) Nefazodone,(k) beta-bloqueadores,
(I) Iigantes receptores de NPY: agonistas ou antagonistas a NPY.
Em uma outra modalidade, o outro agente pode ser, por exem-plo, um fármaco antiesclerose múltipla selecionado do grupo que consisteem
a) inibidores de dihidroorotato desidrogenase, por exemplo,SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. para HMR-1715, MNA-279),
b) suppressor auto-imune, por exemplo, laquinimod,
c) paclitaxel,
d) anticorpos, por exemplo, AGT-1, fator estimulador anti-granulócito-colônia de macrófago (GM-CSF) anticorpo monoclonal, modula-dores receptores de Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticorpoantiOX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin. para AN-100226, Ante-gren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin. para Zenepax, Ro-34-7375, SMART an-tiTac), J-695, priliximab (sin. para Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA,Dantes, anti-IL-12-anticorpo,
e) preparações de ácido peptídeo nuclêico (PNA), por e-xemplo, reticulose,
f) interferon alfa, por exemplo, Alfaferona, interferon alfahumano (sin. para Omniferon, Alpha Leukoferon),
g) interferon beta, por exemplo, Frone, interferon beta-1acomo Avonex, Betron (Rebif), análogos de interferon beta, proteína de fusãointerferon beta-transferrin, interferon beta-1b recombinante como Betaseron,
h) interferon tau,
i) peptídeos, por exemplo, AT-008, AnergiX.MS, Immuno-kine (alpha-lmmunokine-NNS03), peptídeos cíclicos como ZD-7349,
j) enzimas terapêuticas, por exemplo, CD8 solúvel (sCD8),
k) plasmídeo que condifica auto-antígeno específico paraesclerose múltipla e plasmídeo que codifica citocina, por exemplo, BHT-3009;I) inibidor de TNF-alfa, por exemplo, BLX-1002, talidomida,SH-636,
m) antagonistas TNF, por exemplo, solimastat, Ienercept(sin. para RO-45-2081, Tenefuse), onercept (sTNFRI), CC-1069,
n) TNF alfa, por exemplo, etanercept (sin. para Enbrel,TNR-001)
o) antagonistas a CD28, por exemplo, abatacept,p) inibidores de tirosina quinase Lck,q) inibidores de catepsina K,r) análogos da proteína taurina veículo da membrana dire-cionada a neurônio e o inibidor Ieupeptina de calpain derivado de planta, porexemplo, Neurodur1
s) antagonista de receptor de quimiocina-1 (CCR1), porexemplo, BX-471,
t) antagonistas CCR2,
u) antagonistas de receptor AMPA, por exemplo, ER-167288-01 e ER-099487, E-2007, talampanel,
v) bloqueadores do canal de potássio, por exemplo, fam-pridina,
w) antagonistas da molécula pequena tosil-proline-fenilalanina da interação VLA-4/VCAM interaction, por exemplo, TBC-3342,
x) inibidores da molécula de adesão à célula, por exemplo,TBC-772,
y) oligonucleotídeos anti-sentido, por exemplo, EM-101,
z) ligação de antagonistas da cadeia leve de imunoglobuli-na livre a receptores de mastócitos (IgLC), por exemplo, F-991,aa) antígenos indutores de apoptose, por exemplo, Apogen
MS,
bb) agonista adrenoceptor alfa-2, por exemplo, tizanidina(sin. para Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidine),
cc) copolímero de L-tirosina, L-lisina, ácido L-glutâmico e L-alanina, por exemplo, acetato de glatiramer (sin. para Copaxone, COP-1,copolímero-1),
dd) moduladores da topoisomerase II, por exemplo, cloridra-to de mitoxantrona,
ee) inibidor da adenosina desaminase, por exemplo, cladri-bina (sin. para Leustatin, Mylinax, RWJ-26251),
ff) interleucina-10, por exemplo, ilodecacin (sin. para Teno-vil, Sch-52000, CSIF),
gg) antagonistas interleucina -12, por exemplo, Iisofilina (sin.para CT-1501R, LS F, lisofilina),
hh) Etanaminum, por exemplo, SRI-62-834 (sin. para CRC-8605, NSC-614383),
ii) imunomoduladores, por exemplo, SAIK-MS, PNU-6804, peptídeo alfa-fetoproteína (AFP), IPDS,
jj) agonistas receptores de retinóide, por exemplo, adapa-leno (sin. para Differin, CD-271),
kk) TGF-beta, por exemplo, GDF-1 (fator de crescimento ediferenciação 1),
II) TGF-beta-2, por exemplo, BetaKine,mm) inibidores de MMP, por exemplo, glycomed,
nn) inibidores de fosfodiesterase 4 (PDE4), por exemplo,RPR-122818,
oo) inibidores de purina nucleosídeo fosforilase, por exem-plo, 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (sin. para BCX-34, T0-200),pp) antagonistas alfa-4/beta-1 integrina, por exemplo, ISIS-104278,
qq) integrina alfa4 (CD49d) anti-sentido, por exemplo, ISIS-17044, ISIS-27104,
rr) agentes de indução de citocina, por exemplo, nucleosí-deos, ICN-17261,
ss) inibidores de citocina,
tt) vacinas de proteína com choque térmico, por exemplo,HSPPC-96,uu) fatores de crescimento de neuregulina, por exemplo,GGF-2 (sin. para neuregulina, fator de crescimento glial 2),
w) inibidores de catepsina S
ww) análogos de bropirimina, por exemplo, PNU-56169,PNU-63693,
xx) inibidores de proteína-1 de monócito, por exemplo, ben-zimidazóis como inibidores de MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126,PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção forne-ce uma composição, de preferência uma composição farmacêutica, quecompreende pelo menos um composto de fórmula 1, opcionalmente emcombinação com pelo menos um fármaco antiesclerose múltipla selecionadodos grupos mencionados acima.
Exemplos de intensificadores de PIMT adequados são ΙΟ-aminoalifatil-dibenzo [b, f] oxepinas descritas na WO 98/15647 e na WO03/057204, respectivamente. Outros moduladores úteis de acordo com apresente invenção são moduladores da atividade de PIMT descrita na WO2004/039773.
Exemplos de intensificadores de PIMT adequados são as 10-aminoalifatil-dibenzo [b, f]oxepinas de fórmula geral:
<formula>formula see original document page 45</formula>
como descrito na WO 98/15647 e na WO 03/057204, em que alqu é um ra-dical alifático divalente, R é um grupo amino que não é não-substituído ou émono- ou dissubstituído por radiciais monovalentes alifáticos e/ou aralifáticosou dissubstituídos por radicais alifáticos divalentes e R1, R2, R3 e R4 são ca-da um, independentemente dos outros, hidrogênio, alquila inferior, alcóxiinferior, halogênio ou trifluorometila.
A WO 98/15647 divulga os compostos acima para uso em mé-todos para modular a atividade de PIMT para melhorar ou evitar especifica-mente processos apoptóticos em uma célula.
A WO 03/057204 divulga os compostos acima para uso em mé-todos para prevenir ou aliviar uma resposta auto-imune em um mamífero,que pode agir través da atividade de PIMT.
Outros moduladores da atividade PIMT são compostos de fór-
mulas gerais I - IV:
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que a definição dos substituintes R1-R5, (R3)p, (R6)P, X, Y e Z é descri-ta na WO 2004/039773.
A WO 2004/039773 divulga os compostos acima para uso emmétodos para prevenir ou aliviar diabetes, doenças auto-imunes e doençasneurodegenerativas que podem agir através da atividade de PIMT e/ou degliceraldeído-3-fosfato desidrogenase.
A WO 98/15647, a WO 03/057204 e a WO 2004/039773 sãoaqui incorporadas em sua totalidade e são parte desta invenção em relaçãoà síntese e ao uso dos compostos ali descritos em combinações farmacêuti-cas que compreendem um composto da presente invenção.
Os inibidores de beta secretase e as composições que contêmtais inibidores são descritos, por exemplo, na WO 03/059346, na WO2006/099352, na WO 2006/078576, na WO 2006/060109, na WO2006/057983, na WO 2006/057945, na WO 2006/055434, na WO2006/044497, na WO 2006/034296, na WO 2006/034277, na WO2006/029850, na WO 2006/026204, na WO 2006/014944, na WO2006/014762, na WO 2006/002004, US 7. 109. 217, na WO 2005/113484,na WO 2005/103043, na WO 2005/103020, na WO 2005/065195, na WO2005/051914, na WO 2005/044830, na WO 2005/032471, na WO2005/018545, na WO 2005/004803, na WO 2005/004802, na WO2004/062625, na WO 2004/043916, na WO 2004/013098, na WO03/099202, na WO 03/043987, na WO 03/039454, US 6. 562. 783, na WO02/098849 θ na WO 02/096897.
Exemplos adequados de inibidores de beta secretase com a fi-nalidade da presente invenção são WY-25105 (Wyeth); Posifen, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008(Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (Αε-traZeneca / Astex); GW-840736X (GIaxoSmithKIine plc.) e DNP-004089 (DeNovo Pharmaceuticals Ltd.).
Os inibidores de gama secretase e as composições que con-têm tais inibidores são descritos, por exemplo, na WO 2005/008250, na WO2006/004880, US 7. 122. 675, US 7. 030. 239, US 6. 992. 081, US 6. 982.264, na WO 2005/097768, na WO 2005/028440, na WO 2004/101562, US 6.756. 511, US 6. 683. 091, na WO 03/066592, na WO 03/014075, na WO03/013527, na WO 02/36555, na WO 01/53255, US 7. 109. 217, US 7. 101.895, US 7. 049. 296, US 7. 034. 182, US 6. 984. 626, na WO 2005/040126,na WO 2005/030731, na WO 2005/014553, US 6. 890. 956, EP 1334085, EP1263774, na WO 2004/101538, na WO 2004/00958, na WO 2004/089911,na WO 2004/073630, na WO 2004/069826, na WO 2004/039370, na WO2004/031139, na WO 2004/031137, US 6. 713. 276, US 6. 686. 449, na WO03/091278, US 6. 649. 196, US 6. 448. 229, na WO 01/77144 e na WO01/66564.
Os inibidores de gama secretase adequados para a finalidadeda presente invenção são GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co.Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); e NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Os inibidores de beta e/ou de gama secretases adequados ecomposições que contêm tais inibidores são descritos, por exemplo, em GB2385 124, GB 2 389 113, US 2002-115616, na WO 01/87293, na WO03/057165, na WO 2004/052348 e na WO 2004/062652. Estas referênciassão aqui incorporadas em sua totalidade e são parte desta invenção em re-lação à síntese, à fabricação e ao uso dos compostos e das composições alidescritas em combinações farmacêuticas que compreendem um compostoda presente invenção.
Um potente inibidor da gama secretase seletivo e permeável àcélula é a (5S)-(t-Butoxicarbonilamino)-6-fenil-(4R)hidróxi-(2R)benzilhexanoil)-L-leu-L-fe-amida com a fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Um potente inibidor da beta secretase é PNU-33312 de fórmula:
<formula>formula see original document page 48</formula>
Os inibidores da síntese de beta amilóide adequados para a fi-nalidade da presente invenção são, por exemplo, Bisnorcinserina (AxonyxInc.); (R)-flurbiprofen (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbipro-fen (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) e BGC-20-0466 (BTG pie.).
Os inibidores da deposição da proteína amilóide adequados pa-ra a finalidade da presente invenção são, por exemplo, SP-233 (SamaritanPharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Ba-pineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp plc.); Colostrinin (ReGen The-rapeutics plc.); AdPEDI-(amyloid-beta1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Achadoation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (A-cumen / Merck); Transthyretin (State University of New York); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr.Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633,ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen TechnologiesInc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074,CHF-5096 e CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Os inibidores de PDE-4 para a finalidade da presente invençãosão, por exemplo, Doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.);colírio de idudilast, tipelucast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); tofi-Iilna (Elan Corp.); cilomilast (GIaxoSmithKIine plc.); Atopik (Barrier Therapeu-tics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inibidor de PDE 4dBHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumi-last, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co.Ltd.); CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceu-ticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemi-last, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceutieals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353,ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neu-ro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis);CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de Ia Re-cherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126(Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co.Ltd.); IBFB-130011, IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Phar-ma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 e RBx-11082 (Ranbaxy Labo-ratories Ltd.).
Os inibidores de PDE-4 adequados são, por exemplo, apresen-tados na tabela a seguir:
<table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table>
Um inibidor de PDE-4 mais adequado é o rolipram.Os inibidores de MAO e as composições que contêm tais inibi-dores são descritos, por exemplo, na WO 2006/091988, na WO2005/007614, na WO 2004/089351, na WO 01/26656, na WO 01/12176, naWO 99/57120, na WO 99/57119, na WO 99/13878, na WO 98/40102, na WO98/01157, na WO 96/20946, na WO 94/07890 e na WO 92/21333.
Os inibidores de MAO adequados para a finalidade da presenteinvenção são, por exemplo, Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RWJohnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325(BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranylcypromina; indantadol(Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131(Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (KrenitskyPharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH &Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636(Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva PharmaceuticalIndustries Ltd.); Iadostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfi-zer) e NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Um inibidor de MAO adequado é o composto Iadostigila defórmula
<formula>formula see original document page 52</formula>
Os antagonistas a histamina H3 adequados são, por exemplo,apresentados na tabela a seguir:
<table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table>
Os inibidores de PEP e as composições que contêm tais inibido-res são descritos, por exemplo, em JP 01042465, JP 03031298, JP04208299, na WO 00/71144, US 5847155; JP 09040693, JP 10077300, JP05331072, JP 05015314, na WO 95/15310, na WO 93/00361, EP 0556482,JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5. 965. 556, US 5. 756. 763,US 6. 121. 311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP0277588, EP 0275482, US 4. 977. 180, US 5. 091. 406, US 4. 983. 624, US5. 112. 847, US 5. 100. 904, US 5. 254. 550, US 5. 262. 431, US 5. 340. 832,US 4. 956. 380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP0280956, US 4. 857. 537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US5506256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US5118811, JP 05025125, na WO 93/13065, JP 05201970, na WO 94/12474,EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5. 073. 549, US 4. 999. 349,EP 0268281, US 4. 743. 616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP62114957, US 4. 757. 083, US 4. 810. 721, US 5. 198. 458, US 4. 826. 870,EP 0201742, EP 0201741, US 4. 873. 342, EP 0172458, JP 61037764, EP0201743, US 4. 772. 587, EP 0372484, US 5. 028. 604, na WO 91/18877, JP04009367, JP 04235162, US 5. 407. 950, na WO 95/01352, JP 01250370,JP 02207070, US 5, 221, 752, EP 0468339, JP 04211648, na WO 99/46272,na WO 2006/058720 e PCT/EP2006/061428.
Os inibidores de prolil endopeptidase adequados para a finali-dade da presente invenção são, por exemplo, Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazole (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) e S-17092 (Servier).
Os inibidores de prolil endopeptidase adequados (PEP) são,por exemplo, derivados químicos de prolina ou pequenos peptídeos conten-do prolinas terminais. Foi demonstrado que o benziloxicarbonil-prolil-prolinal é um inibidor de estado de transição específico da enzima (Wilk, S. e Orlo-eski, M., J. Neurochem., 41, 69 (1983), Friedman, e outros., Neurochem., 42,237 (1984)). Substituições N-terminais de L-prolina ou de L-prolilpirrolidina(Atack, e outros., Eur. J. of Pharm., 205, 157-163 (1991), JP 03 56, 460, EP384, 341), assim como variações de dipeptídeos de N-benziloxicarbonila (Z)contendo prolinal no terminal carbóxi foram sintetizadas como inibidores deprolil endopeptidase (Nishikata, e outros., Chem. Pharm. Buli. 34(7), 2931-2936 (1986), Baker, A. e outros., Bioorganic & Medicinal Chem. Letts., 1(11),585-590 (1991)). Foi relatado que as substituições com tioprolina, tiazolidinae oxopirrolidina inibem a prolil endopeptidase (Tsuru, e outros., J. Biochem.,94, 1179 (1988), Tsuru, e outros., J. Biochem., 104, 580-586 (1988), Saito eoutros., J. Enz. Inhib. 5, 51-75 (1991), Uchida, I., e outros. Pedido de PatentePCT Int. WO 90 12, 005, JP 03 56, 461, JP 03 56, 462). Similarmente, foramfeitas várias modificações da prolilna carbóxi terminal, inclusive vários deri-vados fluorados de cetona (Henning, EP 4, 912, 127). Foram descritas assínteses gerais dos derivados fluorados de cetona (Angelastro, M.R., e ou-tros., Tetrahedron Letters 33(23), 3265-3268 (1992)). Foi demonstrado queoutros compostos tais como derivados de clorometil cetona de acil-prolina oude acilpeptídeo-prolina (Z-GIy-Pro-CH2CI) inibem a enzima por alquilação dosítio ativio da enzima (Yoshimoto, T., e outros., Biochemistry 16, 2942(1977)).
A EP-A-O 286 928 divulga derivados de 2-acilpirrolidina úteiscomo inibidores de propil endopeptidase.
Outros inibidores de prolil endopeptidase adequados de acordocom a presente invenção são, por exemplo, Fmoc-AIa-Pyrr-CN e aquelesrelacionados a seguir:
<table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table>
Outros inibidores de prolil endopeptidase adequados de acordocom a presente invenção são divulgados na JP 01042465, na JP 03031298,na JP 04208299, na WO 0071144, US 5847155; JP 09040693, JP10077300, JP 05331072, JP 05015314, na WO 9515310, na WO 9300361,EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5965556, US5756763, US 6121311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4977180, US 5091406, US4983624, US 5112847, US 5100904, US 5254550, US 5262431, US5340832, US 4956380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP1226880, EP 0280956, US 4857537, EP 0461677, EP 0345428, JP02275858, US 5506256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP0468469, US 5118811, JP 05025125, na WO 9313065, JP 05201970, naWO 9412474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5073549, US4999349, EP 0268281, US 4743616, EP 0232849, EP 0224272, JP62114978, JP 62114957, US 4757083, US 4810721, US 5198458, US4826870, EP 0201742, EP 0201741, US 4873342, EP 0172458, JP61037764, EP 0201743, US 4772587, EP 0372484, US 5028604, na WO9118877, JP 04009367, JP 04235162, US 5407950, na WO 9501352, JP01250370, JP 02207070, US 5221752, EP 0468339, JP 04211648 e na WO9946272, cujos ensinamentos são aqui incorporados por referência em suatotalidade, especialmente em relação a estes inibidores, definição, usos dosmesmos e produção dos mesmos.
Este composto é divulgado na US 2005/0171112, cuja divulga-ção é aqui incorporada como referência.
Outros compostos adequados que podem ser usados de acordocom a presente invenção em combinação com inibidores de QC são NPY,uma imitação de NPY ou um agonista ou antagonista a NPY ou um Iigantedos receptores de NPY.
Preferidos de acordo com a presente invenção são antagonis-tas dos receptores de NPY.
Os Iigantes ou antagonistas adequados dos receptores de NPYsão compostos derivados de 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benzo [e] indol-2-ilamina como divulgado na WO 00/68197.
Os antagonistas receptores de NPY que podem ser menciona-dos incluem aqueles divulgados nos pedidos de patentes Européias EP 0614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 e EP 0 747 378; nos pedidos de pa-tentes internacionais na WO 9417035, na WO 9719911, na WO 9719913, naWO 9612489, na WO 9719914, na WO 9622305, na WO 9640660, na WO9612490, na WO 9709308, na WO 9720820, na WO 9720821, na WO9720822, na WO 9720823, na WO 9719682, na WO 9725041, na WO9734843, na WO 9746250, na WO 9803492, na WO 9803493, na WO
O mais preferido de todos é o inibidor de PEP de fórmula:9803494 e na WO 9807420; na WO 0030674, nas patentes US N°s.5552411, 5663192 e 5567714; 6114336, no pedido de patente japonesa JP09157253; nos pedidos de patentes internacionais WO 9400486, WO9312139, WO 9500161 e WO 9915498; na Patentes US N°. 5328899; nopedido de patente alemã DE 393 97 97; nos pedidos de patentes européiasEP 355 794 e EP 355 793; e nos pedidos de patente japonesa JP 06116284e JP 07267988, cujas divulgações tm todos os documentos são aqui incor-poradas por referência. Os antagonistas a NPY preferidos incluem aquelescompostos que são especificamente divulgados nestes documentos de pa-tente. Os compostos mais preferidos incluem antagonistas a NPY à base deaminoácido e não-peptídeo. Os antagonistas a NPY à base de aminoácido enão-peptídeo que podem ser mencionados incluem aqueles divulgados nospedidos de patentes européias EP 0 614 911, EP 0 747 357, EP 0 747 356 eEP 0 747 378; nos pedidos de patentes internacionais WO 9417035, WO9719911, WO 9719913, WO 9612489, WO 9719914, WO 9622305, WO9640660, WO 9612490, WO 9709308, WO 9720820, WO 9720821, WO9720822, WO 9720823, WO 9719682, WO 9725041, WO 9734843, WO9746250, WO 9803492, WO 9803493, WO 9803494, WO 9807420 e WO9915498 ; nas patentes US N2s 5552411, 5663192 e 5567714; e no pedidode patente japonesa JP 09157253. Os antagonistas a NPY à base de ami-noácido e não-peptídeo preferidos incluem aqueles compostos que são es-pecificamente divulgados nestes documentos de patente.
Os compostos particularmente preferidos incluem antagonistas aNPY à base de aminoácido. Os compostos à base de aminoácido que po-dem ser mencionados incluem aqueles divulgados nos pedidos de patenteinternacionais WO 9417035, WO 9719911, WO 9719913, WO 9719914 ou,de preferência, WO 9915498. Os antagonistas a NPY à base de aminoácidopreferidos incluem aqueles que são especificamente divulgados nestes do-cumentos de patente, por exemplo, BIBP3226 e, especialmente, (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidróxi-fenil) etil] arginina amida (Exemplo 4 do pe-dido de patente internacional WO 9915498).
Os agonistas receptores de retinóide M1 e composições quecontêm tais inibidores são descritos, por exemplo, nas WO 2004/087158,WO 91/10664.
Os antagonistas receptores de M1 adequados para a finalidadeda presente invenção são, por exemplo, CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuti-cais); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Produtos Co. Ltd.); NGX-267(TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GIaxoSmithKIine); alvamelina (HLundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vertex PharmaeeuticalsInc.); WAY-132983 (Wyeth) e CI-101 / (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Os inibidores de acetilcolinesterase e as composições que con-têm tais inibidores são descritos, por exemplo, na WO 2006/071274, na WO2006/070394, na WO 2006/040688, na WO 2005/092009, na WO2005/079789, na WO 2005/039580, na WO 2005/027975, na WO2004/084884, na WO 2004/037234, na WO 2004/032929, na WO03/101458, na WO 03/091220, na WO 03/082820, na WO 03/020289, naWO 02/32412, na WO 01/85145, na WO 01/78728, na WO 01/66096, na WO00/02549, na WO 01/00215, na WO 00/15205, na WO 00/23057, na WO00/33840, na WO 00/30446, na WO 00/23057, na WO 00/15205, na WO00/09483, na WO 00/07600, na WO 00/02549, na WO 99/47131, na WO99/07359, na WO 98/30243, na WO 97/38993, na WO 97/13754, na WO94/29255, na WO 94/20476, na WO 94/19356, na WO 93/03034 e na WO92/19238.
Os inibidores de acetilcolinesterase adequados para a finalidadeda presente invenção são, por exemplo, Donepezila (Eisai Co. Ltd.); rivas-tigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); Iadostigila(Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Achadoation); galan-tamina (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004(Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fsostig-mina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debio-pharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonato (Bayer Corp.) e INM-176(Whanln).
Os receptores antagonistas de NMDA e as composições quecontêm tais inibidores são descritos, por exemplo, na WO 2006/094674, naWO 2006/058236, na WO 2006/058059, na WO 2006/010965, na WO2005/000216, na WO 2005/102390, na WO 2005/079779, na WO2005/079756, na WO 2005/072705, na WO 2005/070429, na WO2005/055996, na WO 2005/035522, na WO 2005/009421, na WO2005/000216, na WO 2004/092189, na WO 2004/039371, na WO2004/028522, na WO 2004/009062, na WO 03/010159, na WO 02/072542,na WO 02/34718, na WO 01/98262, na WO 01/94321, na WO 01/92204, naWO 01/81295, na WO 01/32640, na WO 01/10833, na WO 01/10831, na WO00/56711, na WO 00/29023, na WO 00/00197, na WO 99/53922, na WO99/48891, na WO 99/45963, na WO 99/01416, na WO 99/07413, na WO99/01416, na WO 98/50075, na WO 98/50044, na WO 98/10757, na WO98/05337, na WO 97/32873, na WO 97/23216, na WO 97/23215, na WO97/23214, na WO 96/14318, na WO 96/08485, na WO 95/31986, na WO95/26352, na WO 95/26350, na WO 95/26349, na WO 95/26342, na WO95/12594, na WO 95/02602, na WO 95/02601, na WO 94/20109, na WO94/13641, na WO 94/09016 e na WO 93/25534.
Os antagonistas receptores NMDA adequados para a finalidadeda presente invenção são por exemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topi-ramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for NeurologicStudy); EM-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz e Forest); SNC-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabi-nol (HU-211; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (DalhousieUniversity); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090,WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH-896 (Gedeon Richter Ltd.); traxopro-dila (CP-101606), besonprodila (PD-196860, Cl-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemine (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.);EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC.); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-Cl-cinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurêmico (7-Cl-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPSPharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (SoseiR&D Ltd.); himantano (cloridrato de N-2-(adamantil)-hexametilen-imina)(RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 eRo-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Os inibidores de DP IV e composições contendo tais inibidoressão descritos, por exemplo, em US 6. 011. 155; US 6. 107. 317; US 6. 110.949; US 6. 124. 305; US 6. 172. 081; na WO 99/61431, na WO 99/67278, naWO 99/67279, DE19834591, na WO 97/40832, na WO 95/15309, na WO98/19998, na WO 00/07617, na WO 99/38501, na WO 99/46272, na WO99/38501, na WO 01/68603, na WO 01/40180, na WO 01/81337, na WO01/81304, na WO 01/55105, na WO 02/02560, na WO 01/34594, na WO02/38541, na WO 02/083128, na WO 03/072556, na WO 03/002593, na WO03/000250, na WO 03/000180, na WO 03/000181, EP1258476, na WO03/002553, na WO 03/002531, na WO 03/002530, na WO 03/004496, naWO 03/004498, na WO 03/024942, na WO 03/024965, na WO 03/033524,na WO 03/035057, na WO 03/035067, na WO 03/037327, na WO03/040174, na WO 03/045977, na WO 03/055881, na WO 03/057144, na WO 03/057666, na WO 03/068748, na WO 03/068757, na WO 03/082817,na WO 03/101449, na WO 03/101958, na WO 03/104229, na WO 03/74500,na WO 2004/007446, na WO 2004/007468, na WO 2004/018467, na WO
2004/018468, na WO 2004/018469, na WO 2004/026822, na WO 2004/032836, na WO 2004/033455, na WO 2004/037169, na WO 2004/041795, na WO 2004/043940, na WO 2004/048352, na WO 2004/050022, na WO 2004/052850, na WO 2004/058266, na WO 2004/064778, na WO 2004/069162, na WO 2004/071454, na WO 2004/076433, na WO 2004/076434, na WO 2004/087053, na WO 2004/089362, na WO 2004/099185, na WO 2004/103276, na WO 2004/103993, na WO 2004/108730, na WO 2004/110436, na WO 2004/111041, na WO 2004/112701, na WO 2005/000846, na WO 2005/000848, na WO 2005/011581, na WO 2005/016911, na WO 2005/023762, na WO 2005/025554, na WO 2005/026148, na WO 2005/030751, na WO 2005/033106, na WO 2005/037828, na WO 2005/040095, na WO 2005/044195, na WO 2005/047297, na WO 2005/051950, na WO 2005/056003, na WO 2005/056013, na WO 2005/058849, na WO 2005/075426, na WO 2005/082348, na WO2005/085246, na WO 2005/087235, na WO 2005/095339, na WO2005/095343, na WO 2005/095381, na WO 2005/108382, na WO2005/113510, na WO 2005/116014, na WO 2005/116029, na WO2005/118555, na WO 2005/120494, na WO 2005/121089, na WO2005/121131, na WO 2005/123685, na WO 2006/995613; na WO2006/009886; na WO 2006/013104; na WO 2006/017292; na WO2006/019965; na WO 2006/020017; na WO 2006/023750; na WO2006/039325; na WO 2006/041976; na WO 2006/047248; na WO2006/058064; na WO 2006/058628; na WO 2006/066747; na WO2006/066770 e na WO 2006/068978.
Os inibidores de DP IV adequados para a finalidade da presenteinvenção são, por exemplo, Sitagliptin, des-fluoro-sitagliptin (Merck & Co.Inc.); vildagliptin, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis) ; ABT-279, ABT-341(Abbott Laboratories); denagliptin, TA-6666 (GIaxoSmithKIine pie.); SYR-322(Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699,R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals);TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceu-ticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243(Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513(Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225,TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1149 (Fenomenix Corp.); saxaglip-tin (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servi-er); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostin (Zaidan Hojin); KR-62436(Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98; Bl-A, Bl-B (Bo-ehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); eNNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Outros inibidores de DP IV preferidos são(i) compostos semelhantes a dipeptídeo, divulgados na WO99/61431, por exemplo, N-valil prolila, O-benzoil hidroxilamina, alanil pirroli-dina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treo-isoleucil pirro-Iidina e sais das mesmas, especialmente os sais fumáricos e L-alo-isoleucilpirrolidina e sais das mesmas;(ii) estruturas de peptídeo, divulgadas na WO 03/002593, porexemplo, tripeptídeos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas na WO 03/033524;
(vi) aminocetonas substituídas, divulgadas na WO 03/040174;
(v) inibidores de DP IV topicamente ativos, divulgados na WO01/14318;
(vi) pró-fármacos de inibidores de DP IV, divulgados na WO99/67278 e WO 99/67279 e
(v) inibidores de DP IV à base de glutaminila, divulgados na WO03/072556 e na WO 2004/099134.
Os inibidores de QC são descritos na WO 2004/098625, naWO 2004/098591, na WO 2005/039548 e na WO 2005/075436.
Para evitar dúvidas, os exemplos divulgados em cada uma daspublicações mencionadas acima são especificamente incorporados nestecaso por referência em sua totalidade, como compostos divulgados individu-almente, especialmente em relação à estrutura dos mesmos, à definição dosmesmos, usos e produção dos mesmos.
Em uma outra modalidade preferida, a presente invenção for-nece uma composição, de preferência uma composição farmacêutica, quecompreende pelo menos um composto da invenção, opcionalmente emcombinação com pelo menos um fármaco antidiabético selecionado do gru-po que consiste em
(a) outros inibidores de DP IV
(b) sensibilizadores à insulina selecionados do grupo que con-siste em
(i) agonistas PPAR,
(ii) biguanidas, por exemplo, metformin, e
(iii) inibidores de proteína tirosina fosfatase-1B (PTP-1B);
(c) insulina e miméticos de insulina;
(d) sulfoniluréia e outros secretagogos de insulina;
(e) inibidores de a-glicosidase;
(f) agonistas receptores de glucagon;(g) GLP-1; imitadores de GLP-1, por exemplo, NN-2211 (liraglu-tida da Novo Nordisk) e agonistas receptores GLP-1;
(h) GLP-2; imitadores de GLP-2, por exemplo, ALX-0600 (tedu-glutida da NPS Allelix Corp.) e agonistas receptores GLP-2;
(i) exendina-4 e imitadores de exendina-4, por exemplo, exena-tida (AC-2993, exendina-4 sintética da Amylin/Eli Lilly);
(j) GIP, imitadores de GIP e agonistas receptores GIP;
(k) PACAP, imitadores de PACAP e agonistas receptores dePACAP 3;
(I) agentes de diminuição do colesterol selecionados do grupoque consiste em
(i) inibidores de HMG-CoA redutase,
(ii) seqüestrantes,
(iii) álcool nicotinílico, ácido nicotínico e sais dos mesmos,
(iv) agonistas a PPARa,
(v) agonistas duplos a PPARa/γ,
(vi) os inibidores de absorção de colesterol,
(vii) acil CoA: inibidores de colesterol aciltransferase e
(viii) antioxidantes;
(m) agonistas PPARô;
(n) compostos antiobesidade;
(o) um inibidor transportador do ácido da bile ileal e
(p) agentes antiinflamatórios.
Além disso, as composições ou as composições farmacêuticasde acordo com qualquer uma das modalidades descritas acima opcional-mente compreendem adicionalmente pelo menos um veículo ou excipiente.
Além disso, a presente invenção fornece composições farma-cêuticas por exemplo, para administração parenteral, enteral ou oral, quecompreendem pelo menos um inibidor de DP IV de fórmula (I) opcionalmen-te em combinação com pelo menos um dos outros agentes mencionadosacima.
Estas combinações fornecem um efeito particularmente vantajo-so. Demonstra-se entretanto que tais combinações são eficazes e úteis parao tratamento das doenças mencionadas acima. Conseqüentemente, a in-venção fornece um método para o tratamento destas condições.
O método compreende a co-administração de pelo menos uminibidor de DP IV de fórmula (I) e pelo menos um dos outros agentes ou aadministração seqüencial dos mesmos.
A co-administração inclui a administração de uma formulação,que compreende pelo menos um inibidor de DP IV de fórmula (I) e pelo me-nos um dos outros agentes ou a administração essencialmente simultâneade formulações separadas de cada agente.
Além disso, as composições ou as composições farmacêuticasde acordo com qualquer uma das modalidades descritas cima compreendemadicionalmente pelo menos um veículo ou um excipiente.
Preparações e formulações galênicas
Os compostos da presente invenção serão tipicamente apre-sentados como composições farmacêuticas que compreendem um compos-to da invenção juntamente com um ou mais diluentes ou veículos farmaceu-ticamente aceitáveis.
Adequadamente estas composições farmacêuticas estão emformas de dosagem unitária de tais como forms from such as comprimidos,pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parenterais esté-reis, aerossol ou sprays líquidos medidos, gotas, ampolas, dispositivois deauto-injeção ou supositórios. A composição pode ser formulada para admi-nistração a um paciente por qualquer via convencional, inclusive, porém nãolimitada a, administração intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intra-dermal, parenteral, intranasal, sublingüal ou retal ou para administração porinalação ou insuflação.
Técnicas„de misturação: para preparar as composições farma-cêuticas desta invenção, um ou mais compostos da presente invenção, es-pecialmente os inibidores de DP IV de acordo com a fórmula 1, assim comoopcionalmente, outros agentes como descritos para as "combinações farma-cêuticas" e suas formas de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveiscorrespondentes, como os ingredientes ativos, são misturados intimamentecom um veículo farmacêutico de acordo com técnicas de misturação farma-cêutica convencionais, cujo veículo pode assumir uma ampla variedade deformas dependendo da forma de preparação desejada para administração.
Os compostos da presente invenção também podem ser acoplados aos po-límeros solúveis como veículos que possam ser direcionados para uso emfármacos.
Preparação homogênea: para a preparação de composiçõessólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é em condições ideais misturado com um veículo farmacêutico, por exemplo, ingredientesconvencionais para obtenção de comprimidos tais como amido de milho,lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio,fosfato dicálcico ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, por exemplo,água, para formar uma composição sólida de pré-formulação que contémuma mistura homogênea de um composto da presente invenção ou de umsal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Quando há referência a estascomposições de pré-formulação como homogêneas, fica entendido que oingrediente ativo é de maneira ideal disperso uniformemente em toda acomposição de modo que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulase cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida pode então ser sub-dividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito acima contendodesde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 1000 mg, de preferênciadesde aproximadamente 5 até aproximadamente 500 mg do ingrediente ati-vo da presente invenção.
Concentração e teor de agente ativo: as composições farmacêu-ticas neste caso irão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, compri-mido, cápsula, pó, injeção, supositório, colher de chá e similares, desde a -proximadamente 0,01 mg até aproximadamente 1000 mg (de preferênciaaproximadamente 5 até aproximadamente 500 mg) e podem ser fornecidasa uma dosagem desde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 300mg/kg de peso do corpo por dia (de preferência 1 a 50 mg/kg por dia).Formas de dosagem oral: na preparação das composições emforma de dosagem oral, pode ser empregado qualquer um dos meios farma-cêuticos habituais. As composições adequadas para administração oral in-cluem formas sólidas, tais como pílulas, comprimidos, caplets, cápsulas (ca-da um incluindo formulações de liberação imediata, de liberação controladano tempo e de liberação retardada), grânulos e pós. Para preparações oraissólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas, gelcaps e comprimidos, osveículos e os aditivos adequados podem vantajosamente incluir amidos, a-çúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, aglutinantes, agen-tes de desintegração e similares. Mais preferivelmente, para administraçãooral na forma de um comprimido ou de uma cápsula, o componente fármacoativo pode ser combinado com um veículo inerte oral, não-tóxico farmaceuti-camente aceitável tais como etanol, glicerol, água e similares.
Revestimento de comprimidos, pílulas e cápsulas: por motivode sua facilidade em administração, os comprimidos, as pílulas e as cápsu-las representam a forma de dosagem unitária oral mais vantajosa , em cujocaso são empregados veículos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os com-primidos, as pílulas ou as cápsulas da composição podem ser vantajosa-mente revestidos com açúcar ou com revestimento entérico por técnicas-padrão ou então compostos para fornecer uma forma de dosagem que pro-porciona a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou apílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de do-sagem externa, este último estando na forma de um envoltório sobre o pri-meiro. Os dois componentes podem estar separados por uma camada enté-rica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que ocomponente interno passe intacto para o duodeno ou tenha a sua liberaçãoretardada. Uma variedade de materiais pode ser usada para tais camadasentéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo alguns ácidos polilméri-cos com materiais tais como gomalaca, álcool cetílico e acetato de celulose.
As formas líquidas às quais as novas composições da presenteinvenção podem ser vantajosamente incorporadas para administração oralou por injeção incluem soluções aquosas, adequadamente xaropes flavori-zados, elixires, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadascom óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de ger-gelim, óleo de coco ou óleo de amendoim, assim como elixires e veículosfarmacêuticos similares. Os agentes de dispersão ou de suspensão adequa-dos incluem gomas sintéticas e naturais tais como goma tragacanto, acácia,alginato, dextran, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirroli-dona ou gelatina. As formas líquidas são adequadas em agentes suspensãoou de dispersão flavorizados tais como as gomas sintéticas e naturais, porexemplo, goma adragante, acácia, metil-celulose e similares. As prepara-ções isotônicas que geralmente contêm conservantes adequados são em-pregadas quando for desejada uma administração intravenosa.
Para preparações líquidas orais, tais como, por exemplo, sus-pensões, elixires e soluções, os veículos e aditivos adequados podem vanta-josamente incluir água, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, conser-vantes, agentes colorantes e similares.
As formas úteis para administração parenteral incluem solu-ções, emulsões e suspensões estéreis. Para parenterais, o veículo irá usu-almente compreender água estéril, entre outros ingredientes, por exemplo,para as finalidades tais como de auxiliar a solubilidade ou para conservação,podem ser incluídos. Também podem ser preparadas suspensões injetáveis,em cujo caso podem ser empregados veículos líquidos apropriados, agentesde suspensão e similares. Para administração parenteral, são desejadassuspensões e soluções estéreis. As composições farmacêuticas neste casoirão conter, por unidade de dosagem, por exemplo, solução, suspensão,emulsão, injeção colher de chá e similares, uma quantidade do ingredienteativo necessário para liberar uma dose eficaz como descrito acima.
Formulações de depósito para injeção intramuscular: alternati-vamente, a composição pode ser apresentada em uma forma adequada pa-ra administração uma vez por semana ou uma vez por mês; por exemplo,um sal insolúvel dos compostos ativos, tal como o sal decanoato, pode seradaptado para fornecer uma preparação de depósito para injeção intramus-cular.Além disso, os compostos para a presente invenção podem seradministrados em forma intranasal por meio de uso tópico de veículos intra-nasais adequados ou por meio de emplastros transdermais para a pele bemconhecidos dos peritos na técnica. Para ser administrada na forma de siste-ma de aplicação transdermal, a administração da dosagem será, evidente-mente, contínua em vez de intermitente durante todo o regime de dosagem eserá necessário que a concentração da dosagem seja conseqüentementemodificada para obter os efeitos terapêuticos desejados.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados na forma de sistemas de aplicação de lipossomo, tais como pe-quenas vesículas unilamelares, grandes vesículas unilamelares e vesículasunilamelares multilamelares. Os Iipossomos podem ser formados de umavariedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidil-colinas com a utilização de processos bem descritos na técnica.
Os compostos desta invenção podem ser administrados emqualquer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de do-sagem estabelecidos na técnica sempre que seja necessário tratamento dosdistúrbios em questão.
Regime e concentração de dosagem:
Vantajosamente, os compostos da presente invenção podemser administrados em uma única dose diária ou a dosagem total diária podeser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
A dosagem diária dos produtos pode ser variada em uma am-pla faixa de desde 0,01 até 1.000 mg por adulto humano por dia. Para admi-nistração oral, as composições são de preferência fornecidas na forma decomprimidos contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15<0, 25,0,50,0, 100, 150, 200, 250, 500 e 1000 miligramas do ingrediente ativo para oajuste sintomático da dosagem para o paciente a ser tratado. Uma quantida-de eficaz do fármaco é habitualmente fornecida em um nível de dosagem dedesde aproximadamente 0,1 mg/kg até aproximadamente 300 mg/kg de pe-so do corpo por dia. De preferência, a faixa é desde aproximadamente 1 atéaproximadamente 50 mg/kg de peso do corpo por dia. Os compostos podemser administrados em um regime de 1 a 4 vezes ao dia.
As dosagens ótimas a serem administradas podem ser facil-mente determinadas por aqueles versados na técnica e irão variar com oscompostos usados em particular, o modo de administração, a concentraçãoda preparação, a biodisponibilidade devida ao modo de administração e oavanço da condição da doença. Além disso, os fatores associados ao paci-ente em particular que está sendo tratado, inclusive com a idade, peso, dietae tempo de administração do paciente, deviam geralmente ser consideradosem dosagens de ajuste.
AS dosagens, no entanto, podem ser variadas dependendo dorequisito dos pacientes, da gravidade da condição que está sendo tratada edos compostos que são empregados. Pode ser empregado o uso de admi-nistração diária ou de dosagem pós-periódica. Tipicamente a dosagem seráregulada pelo médico baseado nas caracaterísticas do paciente, da suacondição e do efeito terapêutico desejado.
Os compostos ou as composições da presente invenção po-dem ser ingeridos antes de uma refeição, durante a refeição ou após a refei-ção. Quando ingeridos antes de uma refeição, os compostos ou a composi-ção da presente invenção podem ser ingeridos 1 hora, de preferência 30 ouaté mesmo 15 ou 5 minutos antes da ingestão. Quando ingeridos durante aalimentação, os compostos ou as composições da presente invenção podemser misturados à refeição ou ingeridos em uma forma de dosagem separadacomo descrito acima. Quando ingeridos depois de uma refeição, os compos-tos ou as composições da presente invenção podem ser ingeridos 5, 15 ou30 minutos ou até mesmo 1 hora depois de acabar uma refeição.
Os inibidores de acordo com a presente invenção irão tipica-mente possuir um valor de Ki de 100 nM ou menor, por exemplo 10 nM oumenor, especialmente 5 nM ou menor. Os compostos da invenção de espe-cial interesse possuem um valor de Ki de 1 nM ou menor, por exemplo 100 pM ou menor (tal como 10 pM).
Adequadamente os pesos moleculares dos compostos da in-venção são de 1000 Da ou menores, por exemplo de 800 Da ou menores,em particular de 500 Da ou menores (tais como 400 Da ou menores) porexemplo, 350 Da ou menores ou 300 Da ou menores.
Adequadamente os compostos da invenção são inibidores não-covalentes reversíveis.
Certos compostos da presente invenção tipicamente apresen-tam uma seletividade para DP IV em relação à DPII (isto é, como definidapela razão de valores de Ki) que é de pelo menos 10 vezes, tal como pelomenos 100 vezes, especialmente de pelo menos 1.000 vezes. Os compos-tos da presente invenção que são de especial interesse para a sua seletivi-dade em relação a DPII terão tipicamente uma seletividade de pelo menos10.000 vezes, tal como pelo menos 20.000, especialmente pelo menos30.000 vezes (por exemplo pelo menos 40.000 vezes ou 50.000 vezes).
Certos compostos da presente invenção tipicamente apresen-tam uma seletividade para DP IV em relação à DP9 (isto é, como definidapela razão de valores de Ki) que é de pelo menos 10 vezes, tal como pelomenos 100 vezes, especialmente de pelo menos 1.000 vezes. Os compos-tos da presente invenção que são de especial interesse para a sua seletivi-dade em relação à DP9 terão tipicamente uma seletividade de pelo menos10.000 vezes, tal como pelo menos 20.000, especialmente pelo menos30.000 vezes (por exemplo pelo menos 40.000 vezes ou 50.000 vezes).
Os compostos preferidos da presente invenção não são citotó-xicos ou podem ter menor citotoxicidade do que os compostos da técnicaanterior.
Quando os compostos da invenção precisam ser usados paratratar distúrbios que envolvam o sistema nervoso central, os compostos se-rão adequadamente suficientemente neutros e não-polares tal que eles pos-sam cruzar a barreira de sangue-cérebro por difusão passiva. Em muitoscasos, os compostos não podem cruzar por difusão passiva em vez de portransporte ativo. Evidentemente, as abordagens de administração tambémpodem ser empregadas quando se trata o sistema nervoso central para evi-tar interferência adversa da barreira de sangue-cérebro.
A presente invenção fornece inibidores de DP IV específicos quese espera terem eficiência para a profilaxia e para o tratamento de doençasneurológicas, especialmente do sistema nervoso central (SNC), comparadoscom os inibidores da DP IV da técnica anterior.
Acredita-se que os compostos da presente invenção sejam es-pecialmente úteis para a prevenção ou o tratamento de uma doença selecio-nada de ansiedade e depressão. Para todos os fármacos antiansiolíticos eantidepressivos atualmente disponíveis, têm sido observados desvantagense efeitos colaterais importantes classe específicos, que são, por exemploefeitos sedativos, efeitos de privação e risco de abuso da substância no casodas benzodiazepinas e surgimento leito de efeito, náusea, inquietude, tontu-ras, perda de peso e insônia para as outras classes. Conseqüentemente,são necessários novos conceitos de tratamento com menos efeitos colate-rais e uma ação aguda para o tratamento de ansiedade e de ataques de pâ-nico.
Desse modo é um outro objetivo da presente invenção fornecerinibidores de DP IV, que sejam seguros e que tenham menos (ou nenhum)dos efeitos colaterais indesejados observados para os fármacos antiansiolíti-cos e antidepressivos atualmente disponíveis.
Um problema importante das medicações antiansiolíticas e anti-depressivas atuais é o tempo até o início da ação e a velocidade da ação.Os fármacos sedativos funcionam mais rapidametne - em horas ou dias -ao passo que o início dos antidepressivos e dos fármacos de ação de 5-HT1A é retardado- e usualmente leva semanas ou mesmo meses. Um outroproblema clinicamente importante com os tratamentos atuais é que os anti-depressivos e os inibidores seletivos de recaptação de serotonina (SSRIs)assim como os fármacos agonistas a 5-HT1A podem realmente piroar a an-siedade no início da terapia.
Conseqüentemente, é portanto um outro objetivo da presenteinvenção fornecer inibidores de DP IV, que tenham um princípio de ação rá-pido (por exemplo que apresentam um efeito aguto depois da administraçãode uma única dose). Além disso, são preferidos os inibidores de DP IV dapresente invenção que sejam eficazes depois de dosagem aguda e crônica.Uso em medicina / métodos de tratamento
A presente invenção fornece o uso de um composto da invençãocomo um medicamento.
Também é fornecido o uso de um composto da invenção na fa-bricação de um medicamento para a prevenção, retardamento ou tratamentode uma doença relacionada na seção "Doenças" a seguir.
Além disso, é fornecido um processo de prevenção, retardamen-to ou tratamento de doenças selecionadas do grupo que consiste nas doen-ças relacionadas à seção "doenças" a seguir, que compreende a etapa deadministração de uma quantidade segura e terapeuticamente eficaz de umcomposto da invenção a um sujeito que necessite tal tratamento.
Doenças
É de se esperar que as doenças em mamíferos a seguir, emparticular em seres humanos, sejam tratadas pelos compostos da presenteinvenção:
Distúrbios neuronais assim como doenças psicossomáticas,neuropsiquiátricas e depressivas, tais como ansiedade, depressão, distúr-bios do sono, fadiga crônica, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios de nutrição,convulsões e dores crônicas.
As indicações acima referem-se cada uma tanto a uma formaaguda como a uma forma crônica da doença. Pode-se esperar que os com-postos da invenção sejam altamente eficazes no tratamento da forma agudadas doenças acima.
Doenças metabólicas como diabetes latente, glicosúria, hiperli-pidemia, acidose metabólica, diabetes mellitus, diabetes mellitus do tipo 2,neuropatia diabética e nefropatia e de seqüelas causadas por diabetes melli-tus; alta pressão arterial e perturbação da ação de sinal nas células das ilho-tas de Langerhans e sensibilidade à insulina no tecidio periférico na fasepostprandial, hipertensão relacionada a metabolismo e seqüelas cardiovas-culares causadas por hipertensão em mamíferos.
Condições, características para o estado pré-diabético: estadospatológicos, selecionados do grupo que consiste em diabete latente (IGT),pré-diabetes (IFG) e metabolismo perturbado da glicose (IGM);
Câncer: A presente invenção pode ser usada para o tratamentoe/ou a profilaxia de câncer e de tumores e para a profilaxia e a inibição demetástase e de colonização do tumor inclusive, porém não limitados a, ade-nocarcinomas, melanomas, linfomas, sarcomas, Ieucemias e tumores emdiderentes órgãos como tumores do pulmão, de mama, ovariano, da cabeçae/ou do pescoço, da próstata, do colo do útero, do endométrio, colorretal,gástrico, do fígado, dos tubos de Falópio, do esôfago, do intestino delgado,do pâncreas, dos rins, da supra-renal, da vagina, da vulva, do cérebro e dotestículo.
Doenças dermais como doenças da pele e doenças das muco-sas, por exemplo, psoríase, neurodermite, acne;distúrbios imunológicos e auto-imunes, esclerose múltipla econdições inflamatórias, artrite, obesidade, transplante de aloenxerto.
Distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e para me-lhorar a memória (tanto a curto termo como a longo termo) e capacidade deaprendizado.
Adequadamente, o distúrbio neurodegenerativo é selecionadode condições e doenças como demência (por exemplo, demência senil, de-mência pré-senil (também conhecida como déficit cognitivo leve), demênciarelacionada (demência do tipo de Alzheimer)), coréia de Huntington, discine-sia tardia, hipercinesias, mania, mal de Parkinson, síndrome de Steele-Richard, síndrome de Down, miastenia gravis, trauma dos nervos e do cére-bro, amiloidose vascular, hemorragia cerebral com amiloidose, inflamaçãodo céerebro, ataxia de Friedrich, distúrbios de confusão aguda e especial-mente aqueles em que a necrocitose representa um papel, tal como esclero-se amiotrófica lateral, glaucoma e especialmente doença de Alzheimer.
Em particular, o distúrbio neurodegenerativo é selecionado en-tre doença de Alzheimer e demência, de preferência demência senil, déficitcognitivo leve ou demência do tipo de Alzheimer (por exemplo, o distúrbioneurodegenerativo é a doença de Alzheimer).
Adequadamente, o distúrbio cognitivo é selecionado entre con-dições e doenças como os déficits cognitivos associados a esquizofrenia,falhas de memória induzidas pela idade, déficits cognitivos associados a psi-cose, falhas cognitivas associadas a diabetes, déficits cognitivos associadosa pós-derrame, falhas de memória associadas a hipoxia, déficits cognitivos ede atenção associados a demência senil, distúrbios de déficit de atenção,problemas de memória associados a déficit cognitivo leve, falha da funçãocognitiva associada a demências, falha da função cognitiva associada à do-ença de Alzheimer, falha da função cognitiva associada à doença de Parkin-son, falha da função cognitiva associada à demência vascular, problemascognitivos associados a tumores no cérebro, doença de Pick, déficits cogniti-vos em conseqüência de autismo, déficits cognitivos após terapia electro-convulsiva, déficits cognitivos associados a danos tramáuticos no cérebro,distúrbios de amnésia, delírio, demências. Os distúrbios cognitivos tambémincluem, porém não são limitados a, distúrbios de aquisição do aprendizado(distúrbios do aprendizado), consolidação da memória, recuperação da me-mória e distúrbios de retenção.
Em particular, o distúrbio cognitivo é selecionado entre distúr-bio cognitivo associado a diabetes, falha na função cognitiva associada aomal de Alzheimer, falha na função cognitiva associada ao mal de Parkinson,déficits cognitivos associados a pós-derrame, déficits cognitivos e de aten-ção associados à demência senil, problemas de memória associados a défi-cit cognitivo leve (por exemplo, falha cognitiva associada a diabetes e falhada função cognitiva associada à doença de Alzheimer, déficits cognitivosassociados a pós-derrame).
Além disso, os compostos da presente invenção são úteis paraa profilaxia ou para o tratamento de doenças psicossomáticas, neuropsiquiá-tricas e depressivas e de doenças neurodegenerativas, tais como ansiedade,depressão, distúrbios do sono, fadiga crônica, esquizofrenia, epilepsia, dis-túrbios de nutrição, convulsões e dores crônicas e um método simples parao tratamento daqueles distúrbios.
Os inibidores de DP IV da presente invenção são de especial in-teresse para a profilaxia ou para o tratamento de doenças neurológicas, es-pecialmente para o tratamento de uma doença selecionada entre ansiedade,depressão e esquizofrenia.
Classificação de distúrbios de ansiedade
A ansiedade é uma reação vital e a experiência, que é similar à dor, constitui um sistema de alarme biológico para proteger um organismovivo das ameaças provenientes do ambiente ou alternativamente, sendo re-presentado internamente. A ansiedade patológica, entretanto, é uma reaçãoagravante do corpo se tornar independente, influenciando negativamente adecisão tornando o processo e o desenvolvimento de estratégias para reali- zar a sobrevivência. Este estado difere da ansiedade normal por sua intensi-dade, duração e momento inadequado para o acionamento do evento e po-de necessitar tratamento, se esta ansiedade provocar uma incapacidadesignificativa, que não pode ser explicada por causas externas e que não po-de ser resolvida pelo paciente. A ansiedade pode ser distinguida nas seguinte formas princi-pais :Distúrbio da ansiedade generalizada disorder, GAD, é uma ansiedadeexagerada e fora da realidade que se refere a circunstâncias gerais ou es-peciais sem causas externas; Distúrbio do pânico. PD, respecifica o medoacionado sem causa óbvia e ocorre em ataques; Fobia é o medo de certos objetos ou situações, Distúrbio da ansiedade social. SAD, representa umpapel específico nesta última forma.
As formas de ansiedade secundárias podem ser causadas poruma série de distúrbios psicóticos ou físicos como depressão, esquizofrenia,transtorno obsessivo compulsivo (TOC), doenças cardiovasculares e meta- bólicas, epilepsia assim como distúrbio do estresse pós-traumático (PTSD).
Até agora as razões para a ansiedade patológica não são total-mente entendidas. Além da digestão individual de eventos e experiências, apredisposição genética assim como as variações congênitas e adquiridas nocérebro estão sendo discutidas. Um papel principal é atribuído ao eixo hipo- talâmico-pituitário-supra-renal. Além do Hormônio de Liberação da Cortiço-tropina (CRH), neurotransmissores, como ácido gama-aminobutírico (GA-BA), Serotonina e Noradrenalina, reprentam um papel importante.Atualmente, há alguns fármacos disponíveis para o tratamentode ansiedade e depressão. Essencialmente estes fármacos pertencem àsclasses das benzodiazepinas, antidepressivos tricíclicos, inibidores seletivosde reabsorção da serotonina, inibidores de reabsorção de serotonina-norepinefrina, inibidores de MAO e agonistas receptores de retinóide da se-rotonina-1A. Para todos eles, foram observadas desvantagens específicasde classe importante e efeitos colaterais, que são, por exemplo efeitos seda-tivos, efeitos de privação e risco de abuso da substância no casa das ben-zodiazepinas e início lento de efeito, náusea, inquietude, tonturas, perda depeso e insônia para as outras ciasses. Conseqüentemente, são necessáriosnovos conceitos de tratamento com menos efeitos colaterais e uma açãoaguda para o tratamento de ansiedade e de ataques de pânico.
Processos
Um processo para a preparacao de um composto de formula(I)
<formula>formula see original document page 77</formula>
em que R1, R2, R3, R4 e R5, são como definidos acima ou um de-rivado protegido dos mesmos compreende a reação de um composto defórmula (II)
<formula>formula see original document page 77</formula>
ou uma versão protegida do mesmo, em que L representa um grupo de saí-da estabilizador do ânion;
com um composto de fórmula (III)R1
<formula>formula see original document page 78</formula>
ou um derivado protegido do mesmo.
Adequadamente a amina de grupo primário ou secundário deR2 é protegido, por exemplo, por Boc. Este grupo protetor pode ser removidono final do processo, por exemplo, por tratamento com HCi.
A reação é tipicamente realizada em um solvente orgânico prá-tico tal como um álcool (por exemplo, metanol) e pode ser realizada à tem-peratura elevada.
Exemplos de grupos de saída L estabilizadores de ânion inclu-em derivados de ácido sulfônico tal como -SO2X em que X representa arilaou alquila ou -alquilarila, por exemplo, tosila, mesila, especialmente tosila.
Os compostos (II) e (III) podem ser preparados por métodos-padrão.
Novos compostos intermediários são fornecidos como um as-pecto da invenção.
Esquema geral de síntese
Desse modo, os compostos da invenção podem geralmente serpreparados pela via a seguir:<formula>formula see original document page 79</formula>
Geralmente, um R2 que contém um composto de fórmula (IV) ouum derivado protegido do mesmo, é misturado com o R1 que contém o com-posto de fórmula (V) ou um derivado protegido do mesmo, em um solventeadequado (tal como metanol seco). Adequadamente a função amina doscompostos de fórmula (IV) será protegida, por exemplo, por um grupo prote-tor Boc. Depois de um breve período de tempo (por exemplo, em torno de 30minutos), pode ser adicionado o composto de fórmula (II), em que L indicaum grupo de saída. A reação é adequadamente facilitada à temperatura ele-vada (por exemplo, em torno de 45 0C) durante um período de tempo sufici-ente (por exemplo em torno de 24 horas). Subseqüentemente, os gruposprotetores são então removidos, por exemplo, um grupo protetor Boc podeser removido por tratamento com um ácido, tal como HCI, em um solventeadequado, tal como uma mistura de dioxano e água. O grupo de saída L po-de ser qualquer grupo de saída adequado conhecido em química orgânica.Adequadamente, L é: um átomo de halogênio, (tal como um átomo de bro-mo); arilsulfonila opcionalmente substituída por alquila (tal como toluenossul-fonila) ou alquilsulfonila opcionalmente halogenada (tal como mesila ou CF3-SO2-). R5 pode, por exemplo, representar H. R3 e R4 podem, por exemplo,representar Cl.
Síntese Paralela
Os compostos a seguir foram sintetizados de acordo com (oupor um processo análogo a) o Esquema 2 geral de síntese e a sua identida-de confirmada por espectrometria de massa.Esquema 2
<formula>formula see original document page 80</formula>
1. MeOH (seco), 45° C, 24 horas
2. Dioxano/HCI
Em resumo:
200 μΙ de uma solução a 0,2 M de amina em metanol seco fo-ram distribuídos em placas de 96 poços. Foram adicionados 200 μΙ de umasolução a 0,2 M de aldeídos. As placas com cavidades foram empilhadasdurante 30 minutos à temperatura ambiente. Subseqüentemente foram dis-tribuídos 50 μΙ de uma solução a 0,2 M de isocianetos em metanol seco. Asplacas de cavidades foram seladas e empilhadas durante 24 horas a 40° C.Depois de terminado o solvente foi evaporado.
Em uma próxima etapa, o grupo protetor Boc foi retirado por cli-vagem com uma adição de 200 μΙ de uma solução a 4 M de HCI em 1, 4 Di-oxano, 20 μl de H2O e agitação durante 3 horas à temperatura ambiente.Depois disso o solvente foi evaporado.
Os exemplos a seguir foram preparados de acordo com o es-quema de síntese 1.
Os compostos foram testados imediatamente em relação à suaatividade como inibidores de DP IV. Foi descoberto que os valores de IC50estão na faixa de 1 a 50 μΜ quando testados diretamente após a síntese(isto é, sem purificação). Todos os compostos foram detectados por HPLC-MS seja como massa mais próton ([M+H]) ou massa mais sódio ([M+Na]) outanto quando calculado (Cale.) como determinado experimentalmente (Det.)as massas não diferiram por mais do que 0,1 Dálton.
Exemplos de um composto de fórmula (Ia) são apresentados natabela a seguir:<table>table see original document page 81</column></row><table><table>table see original document page 82</column></row><table><table>table see original document page 83</column></row><table><table>table see original document page 84</column></row><table><table>table see original document page 85</column></row><table><table>table see original document page 86</column></row><table><table>table see original document page 87</column></row><table><table>table see original document page 88</column></row><table><table>table see original document page 89</column></row><table><table>table see original document page 90</column></row><table><table>table see original document page 91</column></row><table><table>table see original document page 92</column></row><table><table>table see original document page 93</column></row><table><table>table see original document page 94</column></row><table><table>table see original document page 95</column></row><table><table>table see original document page 96</column></row><table><table>table see original document page 97</column></row><table><table>table see original document page 98</column></row><table><table>table see original document page 99</column></row><table><table>table see original document page 100</column></row><table><table>table see original document page 101</column></row><table><table>table see original document page 102</column></row><table><table>table see original document page 103</column></row><table><table>table see original document page 104</column></row><table><table>table see original document page 105</column></row><table><table>table see original document page 106</column></row><table><table>table see original document page 107</column></row><table>
Exemplos de um composto de fórmula (Ib) são mostrados no ta-
<table>table see original document page 107</column></row><table><table>table see original document page 108</column></row><table><table>table see original document page 109</column></row><table><table>table see original document page 110</column></row><table><table>table see original document page 111</column></row><table><table>table see original document page 112</column></row><table><table>table see original document page 113</column></row><table><table>table see original document page 114</column></row><table><table>table see original document page 115</column></row><table><table>table see original document page 116</column></row><table><table>table see original document page 117</column></row><table>
Síntese Preparativa
Os compostos da invenção a seguir foram preparados por sínte-se preparativa segundo essencialmente o roteiro usado para a síntese para-lela.
<table>table see original document page 117</column></row><table><table>table see original document page 118</column></row><table>
Os seguintes compostos da invenção também foram preparadospor síntese preparativa segundo essencialmente o roteiro usado para a sín-tese paralela.
<table>table see original document page 118</column></row><table><table>table see original document page 119</column></row><table><table>table see original document page 120</column></row><table>
Processamento geral
A amina (V) apropriada (4 mmols) e aldeído (IV) (1 mmol) foramcombinados em metanol (5 ml, seco). Depois de 30 minutos foi adicionado oisocianeto (II) (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agitadadurante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi realizada coma adição de HCI a 4 M em dioxano (3 ml) e água (320 μΙ). Depois de 2 - 3horas o solvente foi evaporado. O produto bruto da reação podia então serpurificado por meio de LC-MS semipreparativa.
A pureza dos compostos foi determinada por HPLC-MS. O valorde IC50 em relação à DP IV foi medido usando o ensaio fluorescente.
Purificação e Caracterização
Os produtos da reação brutos resultantes foram purificados emum processo automático usando uma HPLC-MS semipreparativa com amos-tragem acionada com massa do pico desejado:
Purificação por meio de HPLC-MS semipreparativaInstrumentação:
2 χ Varian PrepStar SD-1
1 χ Dionex P580 Pump 1 Channel(MakeUP I)
1 χ Dionex AXP-MS (MakeUP II)
1 χ Dionex MSQ
1 χ Dionex UV D 340V - Prep Flow Cell
Gilson 215 Liquid Handler
Coluna:
SunFire Prep C18 OBD 5 μιτι 19 χ 50mm
Método:
Fluxo da Coluna: 30 ml/min
Solvente A: metanol, 0, 3% de ácido acético120
Solvente Β: água, 0,3 % de ácido acético
Tabela de tempo para gradiente:
<table>table see original document page 121</column></row><table>
Detecção:
UV 254 nm, Detector de Espectrômetro de Massa (API-ES, posi-tivo)
Verficacão dos compostos
A verficação dos compostos por HPLC-MS analítica foi feita de-pois da purificação usando-se a instrumentação, a coluna e o método a se-guir:
Método Analítico para pureza dos compostos
Instrumentação:Agilent MSD 1100Coluna:
YMC ODS-A 2,1x50, 3 umMétodo:
Fluxo da Coluna: 0,600 ml/minuto
Solvente A: acetonitrila, 0,5 % de ácido acético
Solvente B: 90 % de água, 10 % de acetonitrila, 0,5 % de ácido
acético
Tabela de tempo para gradiente:
<table>table see original document page 121</column></row><table>Detecção:
UV 254 nm, Detector de Espectrômetro de Massa (API-ES, posi-tivo)
Composto 11a: C-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-tiofen-3-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 122</formula>
4 mmols de C-Tiofen-3-il-metilamina e 1 mmol do terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de MeOH (seco).Depois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2-cloro-4-fluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduofoi purificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em Dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas, o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purifica-do agora via semipreparativa. LC-MS
peso molecular (g/mol): 441,91tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,39IC50 DP4 (nM): 120,5
Composto 18a: C-[5-(2-Cloro-4-fluoro-fenil)-3-(2-etóxi-
benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 122</formula>
4 mmols de 2-etóxi-benzilamina e 1 mmol de terc-butil éster doácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de MeOH (seco). De-pois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2-cloro-4-fluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° C e agitadadurante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purificadoagora por LC-MS semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 479,94
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,67
IC5O DP4 (nM): 141,2
Composto 33a: C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-furan-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 123</formula>
4 mmols de C-Furan-2-il-metilamina e 1 mmol de terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de MeOH (seco).Depois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° C e agitadadurante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purificadoagora por LC-MS semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 442,30
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,53
IC50 DP4 (nM): 93,3
Composto 35a: C-[5-(2,4-Dicloro-fenil)-3-(5-metil-furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina123
<formula>formula see original document page 124</formula>
4 mmols de C-(5-metil-furan-2-il)-metílamina e 1 mmol de terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de Me-OH (seco). Depois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° Ce agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foipurificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purificadoagora por LC-MS semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 456,33
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,69
IC50 DP4 (nM): 98,9
Composto 72a: C-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-3-furan-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 124</formula>
4 mmols de C-Furan-2-il-metilamina e 1 mmol de terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de MeOH (seco).Depois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2,4-difluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° C e agitadadurante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas, o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purifica-do agora por LC-MS semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 409,39
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 1,26
IC50 DP4 (nM): 3828,2
Compostos 84a: C-[5-(2,4-Difluoro-fenil)-3-(2-trifluorometóxi-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 125</formula>
4 mmols de 2-Trifluorometóxi-benzilamina e 1 mmol de terc-butiléster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico foram adicionados a 5 ml de MeOH(seco). Depois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2,4-difluoro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° Ce agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foipurificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de 3 ml de HCI a 4 M em dioxano e 320 μΙ de H2O. Depois de 2 - 3horas, o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purifica-do agora por LC-MS semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 503,43
Tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,83
IC5O DP4 (nM): 1017,5
Composto 11b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,2-dimetil-propil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
2,2-dimetil-propilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos foi adicionado 1 mmol de 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A reação foi aquecida até 40° C e agitada durante24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificado commétodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do grupo protetor Boc foi feita com aadição de HCl a 4 M em dioxano (3 ml) e água (320 μl). Depois de 2 - 3 ho-ras, o solvente é evaporado. O produto bruto da reação pode ser purificadoagora por cromatografia semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 312,24
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,69
IC50 DP IV fluorescente (nM): 2584
Composto 17b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 126</formula>
C-(Tetrahidro-furan-2-il)-metilamina (4 mmols) e terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml,seco). Depois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrico a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado via cromatografia semipreparativa.
peso molecular (g/mol): 326,23
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 1,79
IC50 DP IV fluorescente (nM): 410
Composto 21b: C-[3-[2-(2-cloro-fenil)-etil]-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina<formula>formula see original document page 127</formula>
2-(2-cloro-fenil)-etilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido(2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco).Depois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A reação foi aquecida até 40° C e agitadadurante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil ester do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrico a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado via cromatografia semipreparativa.Peso molecular (g/mol): 380,71tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,78IC50 DP IV fluorescente (nM): 514
Composto 23b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3, 3-dimetil-butil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
3, 3-dimetil-butilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular (g/mol): 362,26tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,77IC50 DP IV fluorescente (nM): 903
Composto 24b: (1-benzil-4-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-
il)metanamina
<formula>formula see original document page 128</formula>
Benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depois de 30minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agitada du- rante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purificadocom métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produto bruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular (g/mol): 332,24tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,65IC50 DP IV fluorescente (nM): 123Composto 28b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-fluoro-benzil)- 3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 128</formula>
3-Fluoro-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)- metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 350,23tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,80IC50 DP IV fluorescente (nM): 158Composto 32b: C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(2,4-dicloro-fenil)-etil]-3H-imidazol-4-il}-metilamina
<formula>formula see original document page 129</formula>
2-(2,4-dicloro-fenil)-etilamina (4 mmols) e terc-butil éster do áci-do (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco).Depois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° Ce agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foipurificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.Exemplo de preparação n°.: 3peso molecular(g/mol): 415,15tempo de retenção - UV 254 nm (min): 3,00IC50 DP IV fluorescente (nM): 139
Composto 33b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metil-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 129</formula>2-metil-bentilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depoisde 30 minutos, foi adicionado o 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produto bruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 346,26tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,84IC50 DP IV fluorescente (nM): 167Composto 38b: 5-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-
5-Amino-pentan-1-ol (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depoisde 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 328,24tempo de retenção - UV 254 nm (min): 0,99IC50 DP IV fluorescente (nM): 848
Composto 39b: 4-(2,4-diclorofenil)-1-((piridin-2-il)metil)-1H-<formula>formula see original document page 131</formula>
C-piridin-2-il-metilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 333,22tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,05
IC5O DPIV fluorescente (nM): 59Composto 54b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2,4-difluoro-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 131</formula>
2,4-Difluoro-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 368,22tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,83IC50 DP IV fluorescente (nM): 270
Composto 59b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-metóxi-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 132</formula>
3-metóxi-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metilj-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 362,26tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,75IC50 DP IV fluorescente (nM): 221
Composto 81b: C-[3-(2-cloro-benzil)-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 132</formula>
2-cloro-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depoisde 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 366,68
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,79
IC50 DP IV fluorescente (nM): 139
Composto 92b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3,4-difluoro-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 133</formula>
3,4-difluoro-benzilamina (4 mmols) e terc-butil ester do acido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos 2, foi adicionado 4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 368,23
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,88
IC50 DP IV fluorescente (nM): 242
Composto 104b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(3-imidazol-1 -il-propil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina<formula>formula see original document page 134</formula>
3-imidazol-1 -il-propilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido(2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco).Depois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° Ce agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foipurificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 350,25
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 0,43
IC50 DP IV fluorescente (nM): 408
Composto 112b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-fluoro-benzil)-
3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 134</formula>
2-fluoro-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depois20 de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 350,23tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,72IC50 DP IV fluorescente (nM): 195
Composto 120b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-metóxi-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 135</formula>
2-metóxi-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 362,26tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,68IC50 DP IV fluorescente (nM): 261
Composto 121b: (4-(2,4-diclorofenil)-1-((piridin-3-il)metil)-1H-imidazol-5-il)metanamina
<formula>formula see original document page 135</formula>
C-piridin-3-il-metilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1 -[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 333,22tempo de retenção - UV 254 nm (min): 1,36IC50 DP IV fluorescente (nM): 83
Composto 125b: C-[3-benzo[1, 3]dioxol-5-ilmetil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 136</formula>
C-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-metilamina (4 mmols) e terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml,seco). Depois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduofoi purificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 376,24tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,61IC50 DP IV fluorescente (nM): 371Composto 126b: 2-[5-aminometil-4-(2,4-dicloro-fenil)-imidazol-1 -il]-2-fenil-etanol
<formula>formula see original document page 136</formula>2-amino-2-fenil-etanol (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 1 mmol de 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno. A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduofoi purificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 362,26tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,64IC50 DP IV fluorescente (nM): 145
Composto 127b: C-{5-(2,4-dicloro-fenil)-3-[2-(6-metil-1 H-indol-3-il)-etil]-3H-imidazol-4-il}-metilamina
<formula>formula see original document page 137</formula>
2-(6-metil-1H-indol-3-il)-etilamina (4 mmols) e terc-butil éster doácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml,seco). Depois de 30 minutos foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduofoi purificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 399,32tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,97IC50 DP IV fluorescente (nM): 387
Composto 128b: (1-(2-etoxibenzil)-4-(2,4-diclorofenil)-1H-imidazol-5-il)metanamina
<formula>formula see original document page 138</formula>
2-Etóxi-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). Depoisde 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 376,29
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2.08
IC50 DP IV fluorescente (nM): 54
Composto 129b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-trifluorometóxi-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 138</formula>
2-trifluorometóxi-benzilamina (4 mmols) e terc-butil éster do áci-do (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco).Depois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° Ce agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foipurificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 416,23
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,95
IC50 DP IV fluorescente (nM): 70
Composto 130b: (4-(2,4-diclorofenil)-1 -((tiofen-3-il)metil)-1 H-imidazol-5-il)metanamina
<formula>formula see original document page 139</formula>
C-tiofen-3-il-metilamina (4 mmols) e terc-butil éster do ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml, seco). De-pois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40° C e agita-da durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduo foi purifi-cado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μl). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.
peso molecular(g/mol): 338,26
tempo de retenção - UV 254 nm (min): 2,66
IC50 DP IV fluorescente (nM): 62
Composto 131b: C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-ilmetil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 139</formula>
C-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-metilamina (4 mmols) e terc-butil ésterdo ácido (2-oxo-etil)-carbâmico (1 mmol) foram adicionados a metanol (5 ml,seco). Depois de 30 minutos, foi adicionado 2,4-dicloro-1-[isociano-(tolueno-4-sulfonil)-metil]-benzeno (1 mmol). A mistura da reação foi aquecida até 40°C e agitada durante 24 horas. Depois da evaporação do solvente, o resíduofoi purificado com métodos cromatográficos.
A clivagem subseqüente do terc-butil éster do ácido carbâmicofoi feita com a adição de ácido clorídrido a 4 molares em dioxano (3 ml) eágua (320 μΙ). Depois de 2 - 3 horas, o solvente foi evaporado. O produtobruto da reação foi purificado por cromatografia semipreparativa.peso molecular(g/mol): 336,23tempo de retenção - UV 254 nm (min): 1,26
IC50 DP IV fluorescente (nM): 335Testagem Biológica
Os compostos podem ser testados para atividade biológica poralguns ensaios:
EXEMPLO BIOLÓGICO 1
Determinação de ICsn contra DP IV
As substâncias são selecionadas para inibição de dipeptidil pep-tidase (DP IV) por sua capacidade de inibir a hidrólise do substrato específi-co DP IV Glicil-Prolil-4-Nitroanilida (Gly-Pro-pNA). Todos os compostos sãodiluídos em DMSO e IC50 é determinada com 11 diluições em série (1:2) par-tindo com uma concentração final de 100 μΜ. A concentração final de DM-SO no ensaio é de 5 % (volume/ volume). O método foi automatizado usan-do um manipulador de líquido Tecan Genesis Freedom e uma leitora de mi-croplaca Genius Pro (Tecan).Soluções de estogue
Tampão HEPES
É preparada uma solução de estoque de HEPES a 0,102 Μ. Aconcentração iônica (I = 0,32) é ajustada por KCI e pH (pH 7,6) por KOH.Substrato
É preparada uma solução a 2,16 mM de Gly-Pro-pNA em águadesionizada.
AmostrasTodas as amostras são dissolvidas em DMSO preparando umasolução de estoque a 10 mM.
DP IV
DP IV proveniente de rim porcino (pDP IV) ou DP IV recombi-nante humana (rhDP IV) é diluída em tampão HEPES até uma atividade finalde aproximadamente 40-50 μΙΙχητιΓ1. A DP IV é armazenada em um suportepara resfriamento (4 °C) no manipulador de líquido.
Método de Ensaio
O ensaio pode ser realizado à temperatura ambiente usandomanipulador de líquido Freedom ligado com uma leitora de microplaca Gêni-os Pro. Cada amostra é medida em duplicata. Cada solução de estoque deamostra é pré-diluída com DMSO em uma razão de 1:5 em uma placa depolipropileno com 96 cavidades. Partindo desta pré-diluição são preparadas10 diluições em série (1:2) em DMSO. 13,5 μΙ das 11 diluições de DMSO eDMSO sozinho são transferidos para a microplaca de medida (duplicatas) e86,5 μΙ de água, 100 μΙ de tampão HEPES e 50 μΙ de solução de substratosão adicionados a cada cavidade. A reação enzimática é iniciada pela adi-ção de 20 μΙ de solução de enzima a cada cavidade e então a microplaca éimediatamente transferida para a leitora de microplaca. Depois de uma brevemisturação (20 s) a liberação de 4-Nitroanilina (pNA) é monitorada a 405 nmdurante 30 ciclos (aprox. 18 minutos).
São feitos cálculos depois do ensaio pelo programa de compu-tador Magellan (Tecan) e Graphit Software. As inclinações lineares são cal-culadas para cada cavidade e feita a média para as duplicatas. As atividadesde resíduo são calculadas em relação a uma amostra que contém apenassolvente em vez de inibidor e expressas em %. As atividades residuais sãocomparadas graficamente em relação ao Iog de concentrações de inibidor eIC50 é calculada por uma adaptação com 4 parâmetros na faixa de desde 0até 100%.
Ki e tipo de inibicão
A medida de atividades de DP IV para a determinação de Ki érealizada como descrito para IC50. Para a determinação de Kj as amostrasforam analisadas em triplicatas. 7 diluições em série do inibidor (faixa calcu-lada partindo da determinação de IC50) em água são analisadas com 4 dilui-ções em série do substrato.
Os dados são analisados por regressão não-linear às equaçõesde inibidor usando o programa de computador Graphit. O Ki e o tipo de inibi-ção são determinados usando a equação de inibidor (competitiva, parcialcompetitiva, não-competitiva) que fornece os melhores resultados de adap-tação.
Ensaio de DP9 e DPII
As determinações dos valores de IC50 para DPII e DP9 são fei-tas similarmente como descrito para DP IV.
Para DP9 Gly é usado Pro-AMC como substrato em uma con-centração final de 0,25 mM.
Para DPII em vez do tampão HEPES é usado um tampão deacetato de sódio a 0,2 M de pH 5,5. Como substrato é usado Gly-Pro-AMCem uma concentração final de 1 mM .
Os resultados de testagem de certos exemplos de compostos(em cada caso obtidos por síntese preparativa) foram como a seguir:
Tabela 2: Constantes cinéticas de compostos de fórmula 1para DP IV, DPII e DP9
<table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table>
x os valores > 1e-4 são valores extrapolados
n.d. - não determinadaExemplo Biológico 2
Seleção de citotoxicidade e determinação de LD50
A citotoxicidade dos compostos pode ser selecionada usando alinhagem de célula de carcinoma de célula de fígado Hep-G2.
Depois de 24 horas de cultivo em uma placa com 96 cavidades(50.000 células / cavidade) são adicionados compostos (dissolvidos em DM-SO) e a citotoxicidade e a vitalidade das células são analisadas depois demais 24 horas de cultivo usando o ensaio de toxicidade da membrana ho-mogênea Citotox-ona (Promega). Três concentrações (100 μΜ, 2 μΜ, 40 nM) de cada um doscompostos são analisadas em triplicatas. A concentração final de DMSO erade 1 %.
Para citotoxicidade é analisada a atividade de LDH no meio decultura da célula depois de 24 horas de incubação. O controle não tratado é ajustado a 0 % de citotoxicidade. Para o valor de 100 % é analisada a ativi-dade de LDH de células Iisadas não tratadas.
Para viabilidade os meios de cultura da célula são removidiosdas células e todas as células são Iisadas usando-se o tampão para lise. Aatividade de LDH é determinada e o controle não tratado é ajustado para 100 % de viabilidade.
Para a determinação de LD50 podem ser usadas a linhagem decélula de carcinoma de fígado Hep-G2 e a linhagem de célula de neuroblas-toma SY5Y. O efeito de 8 diluições em série dos compostos (concentraçãomais alta 1 mM) é investigado como descrito acima. Resultados
A citotoxicidade de certos exemplos de compostos (em cada ca-so preparado por síntese preparativa) foi selecionada usando células Hep-G2. Os compostos foram testados em concentrações de 100 μΜ, 2 μΜ e 40nM.
Não foi observada citotoxicidade com as baixas concentrações(2 μΜ e 40 nM) dos exemplos testados. Os dados na concentração de 100μΜ dos exemplos de compostos estão resumidos na tabela 3.Não foram observados efeitos citotóxicos com os exemplos 2b,8b, 11b, 12b, 14b e 15b. Foram observados fortes efeitos citotóxicos com osexemplos 1b, e 7b. A citotoxicidade mais forte foi encontrada para o exemplo7b que consiste nos compostos com a maior eficiência para inibição de DPIIe de DP9 inhibition (isto é, a menor seletividade para DP IV).
Todos os outros compostos testados apresentaram citotoxicida-de limite a baixa.
Tabela 3: Sumário da citotoxicidade dos compostos sobreas células Hep-G2 ou SY5Y
<table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table>
n.d. não determinada
EXEMPLO BIOLÓGICO 3Ensaio de transporte de Caco-2
Determinação da concentração de inibidor em experimentos de
Caco
A concentração de compostos nos experimentos de Caco podeser determinada por sua potência para inibir a DP IV e recombinante huma-na.100 μl de amostra, 100 μl de tampão HEPES e 50 μl de substra-to (Gly Pro-pNA, concentração final de 0,15 mM, correspondente a 1,5 Km)são misturados. A reação é iniciada pela adição de 20 μl de rhDP IV e a libe-ração de pNA foi monitorada a 405 nm. As amostras são analisadas em vá-rias diluições (não diluída, 1:10, 1:100, 1:000). As diluições são feitas notampão para ensaio Caco. A atividade medida com tampão para ensaio Ca-co sozinho é ajustada até 100 % e a concentração do inibidor é calculadapartindo das diluições resultantes em 20 a 80 % de inibição de acordo com aequação para inibição competitiva.
<formula>formula see original document page 147</formula>
I = concentração de inibidor
Vo = velocidade da reação sem inibidor (tampão para en-saio Caco sozinho)
νi = velocidade da reação com inibidor da amostra
Ki =valordeKidoscompostos
DF = fator de diluição da amostra
Ensaio de transporte
A linhagem de célula de adenocarcinoma de célula de cólonhumano Caco-2 é cultivada em microplacas 6- ou 24- transcavidades (Cos-tar) durante 21 dias com MEM-alfa containing 10 % FBS e 0,5% Gentamycin(Invitrogen). Após 21 dias de integridade de cultivação da camada da célulasão ensaiadas por medição da resistência elétrica transepitelial.
São realizadas medidas de transporte em triplicatas a um pHde 7,5. Para cada composto e direção (apical até basal (a-b), basal até api-cal (b-a)) são feitos dois experimentos separados. As amostras são coleta-das dos compartimentos do doador e do aceitante no início do experimento edepois de 60 minutos (para placas de 6 cavidades, Doador a 0 e 120 minu-tos, Aceitante a 15, 30, 60 e 120 minutos).
As amostras são analisadas em diversas diluições por sua ca-pacidade de inibir a DP IV recombinante humana e as concentrações doscompostos podem ser calculadas usandoo-se o valor de Ki anterior determi-nado (ver acima).
O coeficiente de permeabilidade Papp é calculado de acordo coma equação a seguir:
<formula>formula see original document page 148</formula>
Va = Volume do compartimento do aceitante
A = Área da membrana da transcavidade
t= tempo de amostragem
CAt = concentração no compartimento do aceitante no tempode amostragem
Cdo = concentração no compartimento do doador a t = 0
Os valores de Papp > 1e-5 cm/s são avaliados como bons per-meáveis, o valor < 1e-6 cm/s, como não-permeável. Os valores de Papp comomédio permeável. Os compostos nos quais não foi encontrada diferença sig-nificativa entre o transporte a - b e b - a são avaliados como sendo passivostransportados.
Resultados
Certos compostos com os melhores valores de Ki referentes aDP IV e baixa citotoxicidade foram analisados por sua capacidade de pene-trar através de uma monocamada de Caco-2. Os dados de transporte estãoresumidos na Tabela 4.
Os valores de Papp acima de 1e-5 cm/s para todos os compostosindicam um bom transporte através da camada da célula. Estas taxas detransporte determinadas estão na mesma faixa que as taxas de transporteprevista. As taxas de transporte comparáveis de apical a basal e de basal a apical indicam que há um transporte passivo puro e os compostos não sãosubstratos de P-Glicoproteina (PgP).Tabela 4: Transporte de compostos através da monocamada de Caco-2
<table>table see original document page 149</column></row><table>
n.d. não determinado
EXEMPLO BIOLÓGICO 4Testaaem antiansiedade in vivo
Pode-se esperar que os compostos da invenção sejam úteispara a prevenção ou o tratamento de ansiedade ou de depressão. A eficiên-cia dos compostos da invenção pode ser testada nos seguintes modelos invivo:
(i) o teste de labirinto mais elevado, cujo protocolo é descri-to no exemplo 2, pp. 19-21 da WO 02/34243 e que é incorporado neste casocomo referência em sua totalidade.
(ii) o teste da interação social, cujo protocolo é descrito no e-xemplo 3, pp. 21-23 da WO 02/34243 e which é aqui como referência emsua totalidade.EXEMPLO BIOLÓGICO 5
Teste do encontro tetrádico e cursos Circadianos de atividade,alimentação e comportamento de bebida
Compostos
Compostos teste C:
Exemplo 130b como sal cloridrato
Para administração aguda (via ingestão forcada):
Veículo: 0,5 % de Natrosol
Armazenagem da solução: escuro a -20° C
O Exemplo 130b foi dissolvido em Natrosol a 0,5 % e adminis-trado de forma aguda p.o. (ingestão forçada) 40 minutos antes da testagemde comportamento. O Exemplo 130b foi administrado em doses de 0,3, 1,0 e3,0 mg/kg em um volume de 5 ml/kg, cada um.
Para administração crônica (p.o. via fluido para beber):
Veículo: água de torneira
Armazenagem da solução: temperatura ambiente
O Exemplo 130b como sal cloridrato foi dissolvido em água detorneira em concentrações de 0,03, 0,1 e 0,3 mg/ml. Supondo-se uma inges-tão de fluido diária de aproximadamente 30 ml por animal (peso do animal:aproximadamente 300 g), estas concentrações deviam resultar em doses deaproximadamente 3, 10 e 30 mg/kg/dia. As soluções foram preparadas nahora todo dia. Durante a administração crônica, a oferta da solução foi limi-tada até 40 ml por dia para cada animal.
Compostos de referência
Compostos de referência A; Clorodiazepóxido (CDZ)
BateIadaN0.: 94H1023
CASN0.: 438-41-5
Fornecedor: Sigma-Aldrich Chemie GmbH
Para administração aguda (i.p.):
Veículo: 0,9 % de NaCI (Solução Salina)
O clorodiazepóxido foi dissolvido em NaCI a 0,9 % e administra-do de maneira aguda i.p. 30 minutos antes da testagem de comportamentocom uma dose de 3 mg/kg em um volume de 1 ml/kg (grupo de teste TG 2,ver a seguir). A solução foi preparada de maneira aguda todo dia.
Compostos de referência B: Cloridrato de imiprami-
na
BateIadaN0.: 014K0800
Fornecedor: Sigma Aldrich
Descrição: Pó
Veículo: 0,9 % de NaCI (Solução Salina)
Para administração crônica (i.p. uma vez ao dia):
Veículo: 0,9 % NaCI (Salino)
Imipramina foi dissolvida em Natrosol a 0,5 % e administradauma vez ao dia i.p. durante 8 dias (grupo de teste TG 11, ver a seguir) comuma dose de 15 mg/kg/dia em um volume de 1 ml/kg.
Veículo
Veículo para todos os compostos do teste(Administração aguda): 0,5 % de Natrosol (Hidroxietil-celulose)
Fornecedor: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH& Co KG
BateIadaN0.: 302121
No grupo de controle (grupo do teste TG 1, ver a seguir) 0,5 %de Natrosol foi administrado de forma aguda p.o. (ingestão forçada) 40 minu-tos antes da testagem de comportamento em um volume de 5 ml/kg.Veículo para Clorodiazepóxido e Imipramina
(Administração aguda): 0,9 % de NaCI (Solução Salina)
Fornecedor: Braun Melsungen AG
BateIadaN0.: 5441A162
Descrição: solução a 0,9 %
Veículo para todos os compostos do teste(Administração crônica): Água de torneira
Durante a administração crônica, o grupo de controle (grupo deteste TG 10, ver a seguir) recebeu 40 ml de água de torneira por dia comofluido para beber.
Materiais
Sistema do teste
216 ratos Sprague Dawley machos. Os animais tinham 6 sema-nas de idade no início do estudo. Eles estavam abrigados em grupos de 4animais ("animais agudos") ou em gaiolas isoladas ("animais crônicos") a 12horas /12 horas de luz / escuro (início da fase de luz a 2 horas da manhã),20° C, 60 % de umidade relativa. Os animais foram fornecidos por ElevageJanvier, França.
Alojamento
Dependendo do grupo do teste ("animais agudos" ou " animaiscrônicos"), os animais foram abrigados em grupos de quatro animais porgaiola em gaiolas de abrigo do grupo Makrolon do tipo IV ("animais agudos")ou em gaiolas isoladas Makrolon do tipo III ("animais crônicos"), cada umacom as tampas levantadas (5 cm). Durante toda a fase, foram providencia-das dieta-padrão (Altromin 1324) e água de torneira à vontade, exceto parao período de restriçãod e alimentação antes do teste do labirinto H e para afase de administração crônica dos compostos (ver a seguir). As gaiolas dosanimais foram trocadas duas vezes por semana. Neste intervalo de tempo, opeso dos animais foi registrado em folhas de protocolo.
Grupos de teste
Os animais foram atribuídos aos seguintes grupos de teste (TG)ao acaso.
Tabela 5
Grupos de teste
<table>table see original document page 152</column></row><table><table>table see original document page 153</column></row><table>
Materiais e Instrumentos
Campo aberto (arena de madeira preta com 100 χ 100 χ 50 cm3)para o teste do encontro tetrádico
Equipamento de vídeo
Balanças PB3002, Mettler-Toledo
Dieta Altromin 1324, Altromin GmbH, LageGaiolas com monitoração de atividade no infravermelho, TSEScientific Equipment GmbH, Bad Homburg. As gaiolas tinham 46 χ 46 χ 26cm3. Cada gaiola é equipada com 2 sistemas de infravermelho em 4,5 e 13,5cm de altura, respectivamente. 16 feixes por eixo permitem uma resoluçãoespacial de 1,4 cm e uma resolução temporal de 20 ms
Métodos
Planejamento dos testes
O estudo foi conduzido com 9 séries com um intervalo entre as séries de 1 - 3 dias. Os grupos de teste foram distribuídos de forma irregularatravés das séries. Dentro de cada série, os testes de comportamento foramconduzidos como descrito a seguir:
Foram usados dois conjuntos de animais:
1. Os "animais agudos" receberam compostos de maneiraaguda no teste TE
□ O teste TE foi conduzido um dia durante a fase escura.Cada animal foi testado uma vez depois da administração aguda de veículo,de compostos de teste ou de compostos de referência. Antes do teste TE,ocorreram 3 sessões de treinamento.
2. Os "animais crônicos" receberam compostos de maneiracrônica, eles foram testados noteste ClRC.
□ A medida da atividade circadiana foi conduzida em doisdias consecutivos. Dois dias antes do teste, os animais foram habituados àadministração dos compostos crônicos do teste (1 dia).
Teste do encontro tetrádico (TE)
Os animais foram mantidos em grupo de gaiolas até a adminis-tração dos compostos. Cada dois animais derivados da mesma gaiola lar eforam tratados da mesma maneira. Durante o tempo da administração doscompostos até o início do teste, os animais foram mantidos em gaiolas iso-ladas durante 40 minutos.
Cursos de atividade circadiana, comportamento de alimentaçãoe de bebida (CIRC)
Durante o período de duração de 7 dias de administração doscompostos crônicos, os animais foram mantidos em isolamento. No primeirodia, eles foram mantidos em gaiolas lar isoladas de Macrolon. No dia seguin-te, eles foram transferidos para gaiolas com monitoração da atividade e alimantidos durante 3 dias. Durante os 3 dias seguintes eles retornaram àssuas gaiolas lar (abrigo simples).
Teste do encontro tetrádico
O teste do encontro tetrádico foi conduzido de acordo com umprotocolo de Wolffgramm (1990). Quatro ratos foram colocados durante 15minutos em uma arena de campo aberto de 1 m χ 1 m; todos os quatro ani-mais de um group de encontro foram tratados da mesma maneira, eles re-ceberam compostos do teste, compostos de referência ou veículo. Dois ani-mais eram da mesma gaiola lar. O campo aberto foi iluminado por luz turvavermelha (3 - 4 Lux). Os ratos estavam familiarizados com o campo aberto ecom os seus parceiros de encontro por emio de sessões de treinamento(sem administração de compostos). A testagem (administração dos compos-tos) iniciou a 2:20 da tarde (fase escura). Todos os animais foram marcadosindividualmente por meio de símbolos pretos nas suas costas. O comporta-mento foi gravado em fitas de vídeo. Cada animal foi testado uma vez.
Cursos circadianos de comportamento de atividade, alimentaçãoe bebida
Os animais receberam os compostos do teste cronicamente pormeio do fluido de bebida. O composto de referência Imipramina foi adminis-trado i.p. (uma administração por dia, uma hora antes dos respectivos tes-tes). O suprimento de fluido foi restrito a 40 ml por dia para todos os gruposde teste. No primeiro dia de exposição ao composto do teste crônico, os a-nimais foram mantidos isoladamente em gaiolas para lar simples padroniza-das para permitir uma avaliação individual da ingestão do composto do teste.No segundo dia, os animais foram transferidos para gaiolas de monitoraçãocom infravermelho durante 3 dias. O alimento e o fluido oferecidos foram osmesmos como na gaiola lar. A medida da atividade dos frascos de fluido eda grade de alimentanção de criação dos animais permitiu uma avaliação daestrutura do consumo de alimento e de água (compostos) com o tempo. Aobservação do comportamento começou uma hora antes do início da faseescura (2 horas da tarde). Depois das 22 horas, foram medidos o peso docorpo, o consumo de alilmento e de fluido. 2 horas depois, iniciou o registro.
Análise dos dados
Teste do encontro tetrádico
Comportamento espacial
Foram fornecidos dados aproximados como fitas de vídeo e fo-lhas de protocolo de aplicação e tempo de duração do teste. Pelas fitas devídeo foi rastreada a trajetória do movimento do animal e as coordenadas ea marcação do tempo foram anotadas continuamente em um arquivo de da-dos. O arquivo resultante foi transferido para um programa de computadorpara análise posterior.
Os parâmetros a seguir foram calculados para toda a fase doteste (15 minutos):
□ Distância total percorrida (m)
□ Uso de espaço disponível (%)
□ Parte do tempo gasto no centro (%)
□ Parte do tempo gasto nos cantos (%)
□ Distância média para o encontro dos companheiros (cm)□ Distribuição da distância espacial to the companheirosde encontro até o encontro dos companheiros
□ Dinâmica da distância espacial até o encontro dos com-panheiros (curso da distância cruzada)
Comportamento social
Foram fornecidos dados brutos como fitas de vídeo e folhas deprotocolo de aplicação e tempo de testagem. Pelas fitas de vídeo, o compor-tamento social de cada rato foi classificado por um etólogo experimentadoque usa uma lista de padrões de comportamento predefinido. O observadornão podia observar o tratamento do animal. O arquivo resultante que contéma série do tempo de padrões de comportamento foi transferido para um pro-grama de computador para análise posterior.
A confiabilidade da classificação foi examinada pela compara-ção dos resultados da classificação repetida dos mesmos registros. Os coe-ficientes de correlação de Spearman foram calculados para cada classe depadrões de comportamento (duração de padrões por experiência): compor-tamento agressivo, comportamento defensivo, comportamento social nãoagonístico, comportamento antisocial. Para avaliar a precisão temporal, fo-ram calculados coeficientes de coincidência cruzada. Os coeficientes de co-incidência cruzada próximo de O indicam ocorrência concomitante por acaso;os coeficientes de coincidência cruzada próximo de 1 significam simultanei-dade temporal completa. De acordo com padrões internos, a confiabilidadesuficiente pode ser afirmada se o coeficiente de correlação de Spearmanpara a precisão da classificação é sr > +0,75 e o coeficiente de coincidênciacruzada que indica a precisão temporal é cc > 0,50. O controle de confiabili-dade realizado para os presentes dados revelou um alto grau de confiabili-dade: Valor médio sr = +0,99. A precisão temporal revelou também um altograu de confiabilidade (cc = +0,73).
Os parâmetros a seguir foram calculados para toda a fase doteste (15 minutos ):
□ Número de atos sociais não-agonísticos (N)
□ Número de atos agressivos (N)□ Número de atos defensivos (N)
□ Tempo gasto com atos sociais não-agonísticos (%)
□ Tempo gasto com atos agressivos (%)
□ Tempo gasto com atos defensivos (%)
□ Sincronia comportamental
Para avaliar quantitativamente a sincronia interindividual, foramcalculados coeficientes de sincronia que se baseiam nos coeficientes de cor-relação da série. Para esta finalidade, a série de padrões de comportamentono tempo foi
Subdividida em seções de intervalo equidistantes (neste caso:intervalos de 1 s). Para calcular os coeficientes de sincronia, o usuário devedefinir "conjuntos de interesse padrões". Cada conjunto continha um ou maispadrões de comportamento que foram considerados juntos para a análise(por exemplo, "contato amigável" ou "todas as espécies de interação social").
Um programa computadorizado que é parte do sistema do pro-grama primeiro calculou a parte relativa de tempo para cada intervalo e cadaconjunto de padrões, então os dados foram submetidos a uma transforma-ção de classificação de Spearman (partes de parâmetro são convertidas atipos dentro de cada série de tempo). Os números de classificação foramsubseqüentemente correlacionados entre si entre os participantes deum en-cuntro. Se, por exemplo, os companheiros de encontro foram bem sincroni-zados de acordo com os contatos não agonísticos ("amigáveis"), havia altasclassificações de contato concomitantemente para todos os ratos nos mes-mos intervalos e correspondentemente, baixas classificações coincidiramnos períodos do tempo com uma baixa freqüência de contato. Um coeficien-te de correlação de Spearman foi calculado para cada animal versus os trêsotros.
A sincronia pode ser estendida até mais do que um simples in-tervalo de tempo. Para avaliar a estrutura temporal da sincronia comporta-mental, foram usados cálculos de correlação cruzada. Para esta finalidade,as duas séries de tempo dos companheiros de encontro (cada um contendoos números de classificação) foram deslocados entre si. O dislocamentotemporal foi feita em etapas: 1 intervalo, 2 intervalos etc. No presente estu-do, todos os participantes de um encontro tinha recebido o mesmo tratamen-to agudo. Portanto, as curvas de correlação crusada eram necessariamentesimétricas e foi suficiente deslocá-los apenas em uma direção.
No presente estudo, foram calculados coeficientes de sincroniacruzada para diferentes de parâmetros de comportamento:
Todos os tipos: Anti-social, amigável, agressivo e compor-tamento defensivo
Comportamento amigável (não-agonístico):
Prender o companheiro de encontro com tromba ou pata dian-teira, cotato da tromba com a região anal e/ou genital do companheiro deencontro, perseguição do companheiro de encontro
Comportamento agressivo:
Imobilizar, montar, lutar, manipular ofensivamente o parceirocom a tromba ou a pata dianteira, socar
Comportamento defensivo: Rejeição ativa do contato do corpocom o parceiro, evitar o parceiro que tenta entrar em contato, fuga
Cursos circadianos de comportamento de atividade, alimentaçãoe bebida
Foram fornecidos dados brutos como arquivos de computadoracompanhados de folhas de protocolo preenchidas.
Enquanto os animais ainda estão se adaptando ao ambiente e àadministração dos períodos de tempo dos parâmetros a seguir foram calcu-lados apenas para o último dia de registro:□ Alimento e ingestão de fluido (% do tempo)
□ Número de alimentação e de dores de fome
□ Parâmetros-padrão de alimento refletindo, por exemplo,a duração e a repetição de alimentação e de dores de fome
□ Distância total percorrida (cm/min)
□ Pequenos movimentos (cm/min)
□ Distância percorrida com rápida locomoção (cm/min)
□ Distância percorrida com locomoção lenta (cm/min)□ Imobilidade (% de tempo)
□ Uso de espaço disponível (%)
□ Estereótipos Iocomotores (escore, primeiro hora da faseescura apenas)
□ Criação (% de tempo)
□ Número de atos de criação (N)
Rodadas de alimentação e bebida e análise da rodada relacio-nada:
Na base de registros de feixe de infravermelho de alta resolu-ção, a alimentação e a bebida são identificadas por meio da interrupção dofeixe na armação superior próxima às posições de alimento ou de água. Osatos de alimentação ou de bebida são então definidos como padrão de com-portamento temporalmente contingente separados entre si por intervalos nãomaiores do que 0,5 segundo. Normalmente, diversos atos formam uma ro;dada de alimentação ou de bebida. Os intervalos dentro de uma rodada sãodefinitivamente menores do que entre rodadas subseqentes. Pode ser ajus-tado um intervalo limite para distinguir intervalos intra-rodada e interrodada.
Para fixar este intervalo limite, o acúmulo de diversos atos auma rodada deve ser analisado por meio de um modelo matemático esto-cástico. Para esta finalidade, foi estabelecido o procedimento Iog-sobreviente. A idéia básica é calcular uma "curva do sobrevivente". Conside-ra-se a totalidade dos intervalos entre dois atos de alimentação subseqüen-tes e o processamento com o tempo depois do início dos intervalos. A umtempo muito curto depois do início, todos os intervalos ainda estão sobrevi-vendo, isto é, ele snão terminaram. A probabilidade de sobrevivência é de1,0. Algum tempo depois, 20 % dos intervalos tinham acabado porque umnovo ato de comer tinha iniciado; a probabilidade de sobrevivência é de 0,8.
A probabilidade diminui monotonamente com o tempo. De acordo com asleis da probabilidade a curva é exponencial contanto que o final de um inter-valo (o início do próximo ato de alimentação) está ocorrendo ao acaso. Se aprobabilidade de sobrevivência for apresentada em um diagrama em relaçãoao tempo e o eixo dos "y" (probabilidade) for logarítmico, a curva será linear.Este gráfico de loq sobrevivente permite uma boa avaliação se os intervalosestão realmente distribuídos ao acaso ou se há acúmulos de curtos interva-los de tempo que indicam rodadas.
Quando os intervalos curtos forem mais freqüentes do que es-perados ao acaso, a curva de Iog sobrevivente cai rapidamente no início eretorna a uma inclinação plana de declínio (ver a figura 7). A flexão da parteinicial de uma curva de Iog sobrevivente (em termos matemáticos: a segun-da derivada da curva) indica intervalos intra-rodada. Quando os intervalosintra-rodada ocorrerem aleatoriamente, a flexão retorna para zero. Pode-seportantot considerar a segunda derivada da curva de Iog sobrevivente comouma curva de "escore da rodada" que permmite a discriminação entre osintervalos intra-rodada e interrodada. O investigador analisou grandes quan-tidades de material de dados de registros de padrão de refeição e encontrouum intervalo limite de 120 segundos. Os presentes dados também foramanalisados usando os procedimentos descritos acima (curva de Iog-sobreviente e análise de flexão de escore de rodada). Os resultados para osanimais tratados com veículo apresentados nas figuras 7 e 8 estão de bomacordo com a análise do investigator. Desse modo, o interval limite de 120segundos foi confirmado e levado para caracterização da rodada.
Foram medidos os parâmetros a seguir relacionados a rodada:□ Número cumulativo de rodadas de alimentação e bebidadurante o período de gravação
A locomoção estereotipada foi avaliada por meio de compara-ções estatísticas entre as seqüências Iocomotoras observadas (como descri-to pelo movimento de um dos subquadrados 4 χ 4 em relação ao outro) e a"passeio aleatório". A comparação é realizada a 5 níveis diferentes:
Nível 0:Número de permanência em cada subquadrado (S);
Nível 1:Número de transições de um subquadrado a um outroespecificado
(primeira ordem: S1 □ S2)
Nível 2:Número de transições de 2- ordem (segunda ordem: S1
□ S2 □ S3)Nível 3:Número de transições de 3- ordem (terceira ordem: S1 □S2 □ S3 □ S4)
Nível 4:Número de transições de 4- ordem (quarta ordem: S1 □S2 □ S3 □ S4 □ S5 )
O coeficiente de estereótipos Iocomotores (SC, em %) em cadanível tem um valor de SC = O quando não houver regularidades dentro dopadrão do movimento (passeio aleatório). O valor máximo de SC = 100 %indica que o animal sempre usa o mesmo percurso.
Peso do corpo, consumo de alimento e de fluido durante a ad-ministracão crônica de compostos
Dados brutos de peso do corpo, de ingestão de fluido e de con-sumo de alimento foram fornecidos como folhas de protocolo. Todas as fo-lhas de protocolo entraram em um programa de computador. No caso defalta de medidas ou de medidas obviamente erradas (por exemplo, frascosde bebida vazios devido a atividades do rato) foram introduzidos os valoresque faltam (menos do que 0,1 % dos dados). Os valores que faltam foraminterpolados pelo programa. Depois da verificação dos dados, foram calcula-dos os parâmetros relevantes. Os períodos de tempo resultantes foram abase para análise estatística subseqüente.
Foram calculados os períodos de tempo dos parâmetros a se-guir:
□ Peso do corpo (g)
□ Consumo total de alimento (g/dia)
□ Ingestão total de fluido (ml/dia)
□ Dose de compostos do teste (mg/kg/dia)
Análise estatística
Para todos os testes estatísticos um resultado de ρ < 0,05 (tes-tagem bilateral) foi considerado como significativo.
Teste do encontro tetrádico
Toda a testagem estatística foi feita para cada animal dos en-contros tetrádicos. Para todos os testes estatísticos um resultado de ρ < 0,05(testagem bilateral) foi considerado como significativo.Foi realizada análise estatística por GLM (modelo linear geral)para cada parâmetro em quatro etapas. Primeiro foi realizada uma análiseGLM que inclui o grupo de compostos de referência e o grupo do veículocom um fator de tratamento dos compostos de referência. Por meio destaanálise, foram testados os efeitos dos compostos de referência em relaçãoao tratamento do veículo. Os efeitos do Exemplo 130b foram avaliados pormeio das duas análises adicionais GLM inclusive todos os grupos de dosedos respectivos compostos teste e o grupo do veículo. Como a maioria dosefeitos não apresentou uma dose-resposta linear, todas as análises foramrealizadas com o veículo e as três doses respectivas de compostos de testecomo fatores de categoria.
Para cálculos de distância cruzada e de sincronia, foi realizadauma análise GLM com um fator de tratamento de categoria e um fator dedeslocamente repetido foi realizado separadamente para veículo versuscompostos de referência e veículo versus Exemplo 130b. Um efeito uniformede um tratamento sobre estes parâmetros (aumento ou diminuição geral)devia resultar em um efeito de tratamento estatisticamente significativo aopasso que um efeito que estivesse presente somente em certos desloca-mentos temporais devia resultar em um efeito de interação (deslocamento χtratamento).
Períodos circadianos de atividade, de comportamento de ali-mentação e de bebida
A análise estatística para os estereótipos durante a primeira ho-ra da fase escura foi realizada por análise GLM (modelo linear geral) emquatro etapas. Primeiro foi realizada uma análise GLM que inclui o grupo decompostos de referência e o grupo do veículo com um fator de tratamentodos compostos de referência. Por meio desta análise, foram testados os e-feitos dos compostos de referência em relação ao tratamento do veículo.
Para a comparação dos períodos de tempo circadianos, foi rea-Iizada uma análise GLM com um fator de tratamento de categoria e um fatorde tempo repetido separadamente para veículo versus compostos de refe-rência e veículo versus Exemplo 130b. Um efeito uniforme de um tratamentosobre estes parâmetros resultaria em um efeito de tratamento estatistica-mente significativo que estava presente somente em certas ocasiões resulta-ria em um efeito de interação (tempo χ tratamento).
Peso do corpo, consumo de alimento e de fluido durante admi-nistracão crônica de compostos
Para períodos de comparação de peso do corpo, de consumode alimento e de fluido, foi realizada uma análise GLM dom um fator de tra-tamento de categoria e um fator repetido de tempo separadamente para veí-culo versus compostos de referência e veículo versus Exemplo 130b. Umefeito uniforme de um tratamento sobre estes parâmetros devia resultar emum efeito estatisticamente significativo enquanto que um efeito que estavapresente apenas em certos deslocamentos no tempo devia resultar em umefeito de interação (tempo χ tratamento)
Para peso do corpo, consumo de alimento e de fluido no últimodia de registro circadiano, foi realizada adicionalmente uma análise GLM(modelo linear geral) em quatro etapas. Primeiro, foi realizada uma análiseGLM que inclui o grupo dos compostos de referência grupo e o grupo do ve-ículo com um tratamento dos compostos de referência. Por meio desta aná-lise, foram testados os efeitos do tratamento dos compostos de referênciaem relação ao tratamento com o veículo.
Resultados
Efeitos da administração aguda de Clorodiazepóxido
Teste do encontro tetrádico
O clorodiazepóxido levou a uma diminuição estatisticamentesignificativa no número de atos defensivos e de um aumento no tempo gastocom o comportamento social amigável (não-agonístico) comparado com osanimais tratados com veículo. Todos os outros tipos de comportamento nãoeram afetados. Não houve efeitos significativos do clorodiazepóxido sobre adistância dos companheiros de encontro. Os animais tratados com clorodia-zepóxido apresentaram uma diminuição de tempo gasto com uma distânciade 25 - 50 cm e um aumento de tempo gasto com uma distância de 75-100cm aos companheiros de encontro. Além disso, havia uma interação signifi-cativa entre o tratamento e o deslocamento na análise de distância cruzadadevido a uma distância ligeiramente maior a um deslocamento de 0 segun-do, com deslocamento a uma distância ligeiramente menor de em torno de15-20 segundos. Tal deslocamento indica interações sociais assimétricas(perseguição de um companheiro de encontro)
O clorodiazepóxido afetou a sincronia de comportamento inte-rindividual. Em todas as análises, surgiu uma interação estatisticamente sig-nificativa de tratamento e deslocamento comparada com os animais tratadoscom veículo. O clorodiazepóxido tendia a reduzir a sincronia de comporta-mento imediata interindividual, especialmente no que se refere a comporta-mento agressivo, enquanto também prolongava a sincronia.
Efeitos da administração crônica de Imipramina
Peso do corpo, consumo de alimento e de fluidoImipramina reduziu significativamente o ganho de peso do cor-po, a ingestão de alimento de fluido durante o período de administração.
Cursos circadianos de atividade, comportamento de alimentaçãoe de bebida
Imipramina reduziu significativamente quase todo parâmetromedido. Os animais tratados com imipramina-treated animais tendiam a pe-sar menos e consumiram significativamente menos alimento e água do queos animais tratados com o veículo. Eles percorreram uma menor distânciatanto com uma locomoção rápida como lenta, apresentaram menos movi-mentos pequenos, gastaram mais tempo imóveis e gastaram um menor pe-ríodo e tempo de acesso a alimento e água. Os efeitos foram mais fortesdurante as primeiras e as últimas três horas da fase escura. Durante a pri-meira hora da fase escura a Imipramina levou a uma redução de nível 2, 3 e4 de estereótipos, isto é, a locomoção era menos previsível.
Efeitos de administração aguda do Exemplo 130b
Teste do encontro tetrádico
A dose baixa e alta do Exemplo 130b levou a um aumento esta-tisticamente significativo do número de atos defensivos e da distância per-corrida durante os primeiros cinco minutos do teste em comparação com osanimais tratados com o veículo. A alta dose do Exemplo 130b aumento signi-ficativamente no tempo gasto no centro do campo aberto e na utilização doespaço disponível (figura 1 a 4). A dose média tendia a aumentar o tempogasto com o comportamento social amigável (não-agonístico).
A dose baixa e alta do Exemplo 130b levou a uma distância sig-nificativamente maior em relação aos companheiros de encontro comparadacom o tratamento com veículo. Este efeito também foi observado na distri-biuição da distância espacial em relação aos companheiros de encontro,resultando em uma quantidade de tempo gasto significativamente menor emuma distância menor do que 25 cm (alta dose) e uma distância de 25 - 50cm (baixa dose) e uma maior quantidade em uma distância de 50 - 75 cm(alta dose), 75 - 100 cm (baixa e média dose) e mais do que 100 cm (baixadose, figura 5). O efeito também foi observado nas análises de distância cru-zada (figura 6).
O Exemplo 130b revelou fortes efeitos sobre a sincronia decomportamento interindividual. A análise estatística forneceu uma interaçãosignificativa entre o tratamento e o deslocamento nas análises de sincroniainclusive todos os tipos de comporatamento, comportamento social e com-portamento social amigável (não-agonístico) e um efeito de tratamento emrelação à sincronia do comportamento agressivo. Especialmente a alta dosedo Exemplo 130b aumentou a sincronia, com o efeito mais forte sobre ocomportamento agressivo (figura 7 a 10).
Efeitos da administração crônica do Exemplo 130bPeso do corpo, consumo de alimento e de fluido
O Exemplo 130b levou a um efeito estatisticamente significativode tratamento e a uma interação entre tempo e tratamento sobre a ingestãode fluido comparada com controles com veículo enquanto que o peso docorpo e a ingestão de alimento não foram afetados.
O efeito foi o mais forte durante os primeiros dias de adminis-tração quando o Exemplo 130b dose-dependentemente levou a uma redu-ção de ingestão de fluido com a dose mais alta que tem o efeito mais forte. Aingestão de fluido permaneceu ligeiramente menor durante tratamento emandamento (figuras 11, 12).
A dose do Exemplo 130b estava na faixa de entre 2,8-3,1 mg/kg/dia (baixa dose), 9,1 - 9,9 mg/kg/dia (dose média) e 26,0 -29,0 mg/kg/dia (alta dose, figura 12).
Cursos circadianos de atividade, comportamento de alimentaçãoe de bebida
O Exemplo 130b levou a um aumento significativamente leve deingestão de fluido, medida durante o último dia de registro circadiano compa-rado com os animais tratados com veículo. O peso do corpo e a ingestão dealimento não foram afetados.
Não houve efeitos estatisticamente significativos do Exemplo130b sobre a atividade de locomoção horizontal ou vertical comparada comos animais tratados com veículo. Não houve efeitos estatisticamente signifi-cativos do Exemplo 130b sobre a utilização de espaço disponível ou de índi-ce de estereotipia. Os tempos de acesso a alimento e fluido não diferiramdos animais tratados com veículo ao passo que houve um efeito estatistica-mente significativo de interação de tempo χ tratamento sobre o número a-cumulado de rodadas de bebida comparado com os animais tratados comveículo. Os animais do Exemplo 130b tratados dose-dependentemente atin-giram um menor número total de rodadas de bebida durante as 22 horas demedição (figura 13 a 23).
Discussão e conclusões
Teste do encontro tetrádico
O clorodiazepóxido não tinha efeito sobre a atividade Iocomotorae levou a fracos efeitos sobre os padrões de comportamento. Ele diminuiu ocomportamento social defensivo e aumentou o comportamento social nãoagonístico. Houve indicações de um efeito fracamente maior sobre a distân-cia entre os companheiros de encontro. O clorodiazepóxido tinha efeitos níti-dos sobre a sincronia do comportamento interindividual na redução da sin-cronização imediata e prolongada especialmente para o comportamento a-gressivo. Este curso indica um caminho unidirecional de interação (sem es-tímulo mútuo).O Exemplo 130b alterou a atividade locomotora. As doses bai-xa e alta aumentaram a atividade no início dos testes. Apenas a alta doseaumentou o tempo gasto no centro do campo aberto e o uso de espaço dis-ponível. As doses baixa e alta aumentaram a distância em relação aos com-panheiros de encontro. O Exemplo 130b tinha fortes efeitos sobre a sincro-nia de comportamento interindividual. Os efeitos foram mais fortes para aalta dose e até um menor grau visíveis para a baixa dose. O Exemplo 130baumentou a sincronia imediata em todos os casos. Os efeitos foram maisfortes para o comportamento agressivo indicando interações bidirecionais(mútuas) interindividuais.
Peso do corpo, consumo de alimento e de fluido durante admi-nistração crônica dos compostos
A imipramina reduziu o ganho de peso do corpo, o consumo dealimento e de fluido durante todo o período de tempo de administração com-parado com os animais tratados com veículo.
O Exemplo 130b levou dose-dependentemente a uma reduçãona ingestão de fluido especialmente durante os primeiros dias de administra-ção comparado com os animais tratados com veículo. O efeito permaneceuvisível para todo o período de tratamento. Isto foi mais provavelmente devidoao fato de que os animais precisaram se adaptar ao sabor mudado de suasolução para beber, resultando em uma forte redução de ingestão de fluidono primeiro dia de administração que não foi completamente recuperado. Aingestão de alimento e o peso do corpo não foram afetados.
Cursos circadianos de atividade, comportamento de alimentaçãoe de bebida
A imipramina teve fortes efeitos sobre quase todos os parâme-tros do registro circadiano comparado com os animais tratados com veículo.Ela reduziu nitidamente a atividade horizontal e vertical, alimentação e bebi-da especialmente durante as primeiras e as últimas três horas da fase escu-ra. Ela também reduziu a ingestão total de alimento e de fluido.
O Exemplo 130b não teve efeitos sobre os períodos de tempode atividade e de alimentação comparados com os animais tratados comveículo. Embora a redução de de ingestão de fluido não levasse a diferençasno período de tempo do acesso do fluido, esta podia ser observada em umaredução dependente da dose de rodadas de bebida acumuladas.
EXEMPLO BIOLÓGICO 6
Estudos de biodisponibilidade
Material e Métodos
Animais
Ratos Wistar machos (N= 25; Crl:WI) com um peso do corpo nafaixa entre 300 e 350 g foram adquiridos da Harlan Winkelmann GmbH (Bor-chen,Alemanha).
Os animais foram abrigados isoladamente sob condições con-vencionais com temperatura controlada (22 ± 2 °C) em um ciclo de 12/12horas luz/escuridão (luz às 06:00 da manhã). Uma ração peletizada padrão(ssniff® Soest, Alemanha) e água de torneira acidificada com HCI forampermitidas à vontade.
Compostos do estudo
• Exemplo 24b, C-[3-Benzil-5-(2,4-dicloro-fenil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
• Exemplo 39b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-piridin-2-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
• Exemplo 121b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-piridin-3-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
• Exemplo 128b, C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-(2-etóxi-benzil)-3H-imidazol-4-il]-metilamina
• Exemplo 130b C-[5-(2,4-dicloro-fenil)-3-tiofen-3-ilmetil-3H-imidazol-4-il]-metilamina
Todos os compostos do estudo foram usados na forma do salcloridrato.
Procedimento experimental
Implantação de cateter:
Uma semana depois da adaptação à condições de abrigo, foramimplantados cateteres na artéria carótica dos ratos sob anestesia geral (inje-ção i.p. de 0,25 mL/kg em pesoRompun® [2 %], BayerVitaI1 Alemanha e 0,5mL/kg b.w. Ketamin 10, Atarost GmbH & Co., Twistringen, Alemanha).
Os animais foram deixados se recuperar durante uma semana.Os cateteres foram purgados com heparina-soro fisiológico (100 lU/mL) trêstimes por semana.
No caso de disfunção do cateter, um segundo cateter foi implan-tado na artéria carótida contralateral.
Tratamento:
Depois da noite toda em jejum, os inibidores foram administra-dos por via oral por meio de um tubo de alimentação ( 15 g, 75 mm; FineScience Tools, Heidelberg, Alemanha) e pela via intra-arterial por meio doarterial cateter. No caso de administração intra-arterial, o cateter foi imedia-tamente purgado com 30 μΙ_ de soro fisiológico.
Os animais foram tratados por uma única dose oral de 3 mg/kg(5 mL/kg em peso; tratamento A) seguido por um período de lavagem depelo menos 3 dias antes da administração intra-arterial de 3 mg/kg (2 mL/kgem peso; tratamento B). Os compostos foram dissolvidos em soro fisiológicoaté uma concentração final adequada para uma aplicação de 3 mg/kg empeso. Como uma exceção, foi administrado MB56232 com uma dose de0,19052 mg/kg em peso devido à sua baixa solubilidade.
Grupos de tratamento:
Foram formados três grupos com N = 5 animais para testagemdos 3 compostos (inibidor 1 - 3).
Grupo 1 (Exemplo 24b): A) 3 mg/kg oral
B) 3 mg/kg intra-arterial
Grupo 2 (Exemplo 39b): A) 3 mg/kg oral
B) 3 mg/kg intra-arterial
Grupo 3 (Exemplo 121 b): A) 3 mg/kg oral
B) 3 mg/kg intra-arterial
Depois de completada esta testagem e uma lavagem de □ 4 di-as, os ratos cateterizados foram retirados para testagem nos 4 a 6.
Grupo 4 (Exemplo 128b): A) 0,19052 mg/kg oral<table>table see original document page 170</column></row><table>
Amostragem de sangue:
Amostras de sangue heparinizadas de 170 µL foram coletadassobre tubos de amostra resfriados sob gelo a -5, 0 (antes da medicação) e a5, 15, 30, 45, 60, 120, 240, 360 e 480 minutos. As amostras de sangue nostubos com a amostra foram colocadas pouco tempo sobre gelo e depois dis-so centrifugadas (12.000 rpm durante 2 minutos).
Preparação, armazenagem e distribuição de plasma:
Amostras de plasma de pelo menos 80 µL foram submetidas achoque de congelamento em nitrogênio líquido e armazenadas a -70° C atéa realização da medição. As amostras de plasma foram enviadas para Pro-biodrug sobre gelo seco.
Determinação da concentração de inibidor no plasma:
Os níveis no plasma dos inibidores de DP IV foram deetermina-dos por medição da atividade de DP IV no plasma sob condições padroniza-das usando-se o Gly-Pro-pNA como o substrato. Os níveis no plasma foramcalculados partindo do grau de inibição usando-se as constantes de inibiçãoconhecidas e a equação para inibição competitiva.
Para a determinação da atividade da DP IV no plasma , 50 µLde amostra em uma diluição apropriada foram incubados com 100 µL detampão Hepes (0,102 M, pH 7,6, I = 0,319 M por KCI) e 50 µL de água emuma placa com 96 poços. A reação foi iniciada pela adição de 50 µL de umasolução 2 mM de Gly-Pro-pNA. A liberação de pNA foi monitorada durante20 minutos a 30° C e 405 nm usando uma placa de leitura GeniousPro (Te-can). A atividade de DP IV (deltaAbsorbtion/minuto) foi calculada por regres-são linear da curva tempo resposta. Por esta atividade foi calculada a con-centração do inibidor usando a equação a seguir derivada da equação doinibidor para inibição competitiva.Equação 1:
<formula>formula see original document page 171</formula>
em que
I = concentração do inibidor
V0 atividade de DP IV no plasma sem inibidor, determina-
da antes da aplicação de inibidor
ν, = atividade de DP IV no plasma com inibidor
S = concentração de substrato
Km = constante de Michaelis-Menten do substrato
Ki= constante de inibição do inibidor
DF = fator de diluição
Sabendo-se o valor de Km (0,1 μΜ) e a concentração (0,4 μΜ)do substrato, a equação se simplifica para:
Equação 2:
<formula>formula see original document page 171</formula>
Para o cálculo de V0 foi usada a média dos dois valores antes daaplicação dos compostos (-5 e 0 minuto) . Os valores de Ki usados para ocálculo são determinados com aed for calculação are determined with the enzima recombinantehumana purificada.
Análise Farmacocinéica:
Foram realizadas análises farmacocinéicas (parâmetros dos per-fis individuais de PK) e foram realizadas estatísticas descritiveas usando-seWinNonIin (Versão 4.0,1, Profissional). Baseado nos dados de concentraçãodo plasma de inibidores, foram determinadas as seguintes variáveis farma-cocinéticas -independentes do modelo:
AUC(o -inf). AUC(o -t). Cmax, tmax, meia vida terminal ti/2) e biodis-ponibilidade (F).
F (em %) foi calculado partindo da razão de AUC observada emrelação à via de administração oral para AUC por administração intra-arterial.
As curvas individuais de concentração-tempo foram esboçadasem formas Iinear-Iinear e log-linear. As curvas de concentração média-tempo(médias ± SD) foram esboçadas como gráficos log-lineares. Foi calculadaestatística descritivas e tabuladas por tempo de amostragem programado.
Para a determinação de parâmetros farmacocinéticos de MB101foram usadas somente concentrações pós-dose acima de LOQ. Para a de-terminação de concentrações de plasma de inibidores de DP IV calculadaspartindo de dados de atividade da enzima, somente aqueles resultados, emque a atividade da enzima estava entre 10 % e 90 % da atividade observadasem inibidor (v0), foram considerados para avaliação farmacocinética.
Resultados
Concentrações do Plasma
As concentrações médias de plasma depois da administraçãooral e intra-arterial de inibidores de DP IV são apresentadas na figura 24 ena figura 25.
Parâmetro Farmacocinético de inibidores de DP !V
Os parâmetros farmacocinéticos para via de administração intra-arterial de Inibidores de DP IV estão resumidos na Tabela 6 e para a via deadministração oral na Tabela 7.
Tabela 6: Sumário dos Parâmetros Farmacocinéticos de I-nibidores de DP IV depois da Administração Intra-arterial em Ratos Wistarmachos (Média ± SP; N = 4 - 6)
<table>table see original document page 172</column></row><table><table>table see original document page 173</column></row><table>
Tabela 7:Sumário dos Parâmetros Farmacocinéticos de Inibidores de DP IVdepois da Administração Oral em Ratos Wistar machos (Média ± SP; N-5)
<table>table see original document page 173</column></row><table>
Todos os compostos testados revelaram farmacocinética similarsem diferenças principais. A meia-vida terminal depois da administração in-tra-arterial foi calculada com 1,6 (Exemplo 39b) e 5,5 horas (Exemplo 130b).A AUC dose-normalizada mais alta depois da administração intra-arterial foidescoberta com os compostos do Exemplo 130b, a mais baixa com do Exemplo 39b.
Depois da administração oral dos inibidores de DP IV os valorespara Cmax foram avaliados como estando entre 0,08 pg/mL (Exemplo 39b)e 0,3 pg/mL (Exemplo 130b). As concentrações máximas no plasma foramobservadas aproximadamente entre 0,4 e 0,75 hora.
Os dados calculados de bioavailabilidade dos inibidores de DPIV provenientes do estudo válido em um projeto de cruzamento são apresen-tados na Tabela 8.
Tabela 8: Biodisponilidade dos inibidores de DP IV calculada
<table>table see original document page 174</column></row><table>
EXEMPLO BIOLÓGICO 7
Distribiuição de Sangue-Cérebro / LogBB de compostos de e-
xemplo
Materiais e métodos
Animais
Ratos Wistar machos (N = 20, 5 por Grupo; Crl:WI) com um pe-so do corpo na faixa entre 300 e 350 g foram adquiridos da Charles RiverLaboratories (Sulzfeld, Alemanha).
Os animais foram abrigados isoladamente sob condições con-vencionais com a temperatura controlada (22 ± 2 °C) em um ciclo de 12/12horas luz/escuridão (luz às 06:00 da manhã). Uma ração peletizada padrão(ssniff® Soest, Alemanha) e água de torneira acidificada com HCI forampermitidas à vontade.
Compostos do estudo
Exemplo 24b, Exemplo 39b, Exemplo 121b, Exemplo 130b
Doses de compostos do estudo
Tabela 9: Doses de bolo e infusões intravenosas contínuas
<table>table see original document page 174</column></row><table>Preparação do animal para testagem in vivo
Implantação de cateter
Uma semana depois da adaptação às condições do abrigo, fo-ram implantados cateteres na artéria carótida e na veia jugular dos ratos sobanestesia geral (injeção i.p. de 0,25 ml/kg em peso de Rompun® [2 %], Ba-yerVital, Alemanha e 0,5 ml/kg em peso de Ketamin 10, Atarost GmbH &Co., Twistringen, Alemanha). Os animais foram deixados recuperar duranteuma semana. Os cateteres foram purgados com heparina-soro fisiológico(100 lU/ml) três vezes por semana. No caso de disfunção do cateter, foi re-crutado um novo animal para implante de cateteres na artéria carótida e naveia jugular deste novo rato sob anestesia geral. Não foi administrado anes-tesia durante a infusão para a transferência dos compostos.
Bolo e infusão contínua
As doses para bolo e infusão contínua pela via intravenosa sãoapresentadas na Tabela 9. As doses do bolo dos compostos foram dissolvi-das em 10 μΙ de DMSO e então diluídas até 1 ml com solução salina (0,154mol/l) e foram injetadas pelo cateter venoso (n = 5 ratos). Depois disso, umainfusão i.v. contínua dos compostos dissolvidos em 10 μΙ de DMSO e diluídaaté 5 ml com soro fisiológico (taxa de infusão 0,083 ml/minuto; PerfusorR fm,B. Braun, Melsungen AG, Alemanha) foi iniciada durante 60 minutos. Foramretirados 150 μΙ de amostras de sangue arterial a 0, 20, 40, 50 e 60 minutose armazenados sobre gelo até a centrifugação (12000 rpm durante 2 minu-tos). Os plasmas separados foram congelados em nitrogênio líquido paraanálise posterior.
Preparação e conservação do cérebro
Depois de 60 minutos de infusão contínua preparada os N = 5ratos foram heparinizados com 50 IU por 100 g em peso de heparina 5 minu-tos antes do final da infusão de inibidor de protease. Os ratos froam rapida-mente anestesiados com injeção i.a. de ketamin® e sangrados até a mortepor seus vasos abdominais. A aorta que abastece a parte superior do corpofoi separada e canulada. A parte superior do corpo (inclusive o cérebro) foiborrifada com 20 ml de solução salina gelada para lavar os vasos livres den-tro do cérebro. Os cérebros foram retirados da cabeça, enxaguados ligeira-mente em solução salina gelada e colocados sobre papel de filtro.
Preparação: Os cérebros foram divididos em seus hemisférios,que foram pesados e congelados em nitrogênio líqiuido para análise posterior.
Estimativa da concentração no plasma e no tecido do cérebro
Em amostras de plasma e tecidos do cérebro, foram medidasconcentrações em tecidos de compostos usando-se os métodos LC-MSmencionados acima.
Resultados
Os valores de IogBB calculados partindo de concentrações dosinibidores de DPIV no plasma e no cérebro são apresentados na Tabela 10.
<table>table see original document page 176</column></row><table>
Os compostos testados no exemplo penetram muito bem na bar-reira do sangue-cérebro e desse modo são muito adequados para uso notratamento de doenças do SNC.
Os compostos e as combinações da invenção podem ter a van-tagem de que eles são, por exemplo, mais potentes, mais seletivos, têm me-nos efeitos colaterais, têm melhores propriedades de formulação e estabili-dade, têm melhores propriedades farmacocinéticas, são mais biodisponíveis,são capaz de cruzar a barreira de sangue-cérebro e são mais eficazes nocérebro dos mamíferos, são mais compatíveis ou eficazes em combinaçãocom outros fármacos ou são mais facilmente sintetizados do que outroscompostos da técnica anterior.
Em todo o relatório descritivo e nas reivindicações que se se-guem, a não ser se o contexto pedir de outra maneira, a palavra "compreen-der" e variações tais como "compreende" e "compreendendo", será entendi-da como implicando a inclusão de um número inteiro citado, etapa, grupo denúmeros inteiros ou grupo de etapas porém não com a exclusão de algumnúmero inteiro, etapa, grupo de números inteiros ou grupo de etapas.
Todas as patentes e pedidos de patente mencionados em todoo relatório descritivo da presente invenção são aqui incorporados em suatotalidade como referência.
A invenção abrange todas as combinações de grupos e moda-lidades de grupos preferidas e mais preferidas citadas acima.
Abreviações
5-HT1A Receptor de serotonina humana
Boc t-butiloxicarbonila
CDZ Clorodiazepóxido
SNC Sistema nervoso central
CoA Coenzima A
CRH Hormônio de Liberação de Corticotropina
Da Dálton
DMSO Sulfóxido de dimetila
Ex. Exemplo
GABA Ácido gama-aminobutírico
GAD Distúrbio de ansiedade generalizada
GM-CSF Fator de estimulação de colônia antigranulócito-macrófago
HEPES Ácido 4-(2-Hidroxietil) piperazina-1-etanossulfônico
HMG-CoA DL-3-Hidróxi-3-metilglutaril coenzima A
IFG Pré-diabetes
IGM Insuficiência de metabolismo da glicose
IGT Diabete latenteLDH Lactic Desidrogenase L-LácticaΜΑΟ Inibidores de monoamina oxidaseNIDDM Diabetes mellitus não dependente de insulinaNPY Neuropeptídeo YNRI's Inibidores de reabsorção de norepinefrinaOCD Transtorno obsessivo compulsivoPD Distúrbio do pânicoPIMT Proteína-L-isoaspartilil metiItransferasePPARô Peroxissomo proliferador-receptor delta ativadoPPARa Peroxissomo proliferador-receptor alfa ativadoPPARy Peroxissomo proliferador-receptor gama ativadoPTSD Distúrbio de estresse pós-traumáticoRT Tampo de retenção timeSAD Distúrbio de ansiedade socialSNRI's Inibidores de reabsorção de serotonina-norepinefrinaSSRI's Inibidores seletivos de reabsorção de serotonina

Claims (75)

1. Composto de formula (I)<formula>formula see original document page 179</formula>em queR1 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:C1-12 alquila; -Ci-6alquilOCi-6alquila; C2-12 alquenila; C2-12 alquinila; C1-12alquila-mino; arila, -aril-arila; -Ci-6alquilarila; -C1-6alquilaril-arila; -C1-6alquilaril-heteroarila;-C1-6alquilarilheteroaril-arila; -C1-6alquilarilheteroaril-heteroarila; -C1-ealquil(arila)2;-C1-6alquil (heteroarila)2; -C1-6alquil (heteroaril) (arila); -C1-6 alquilOarila;-C1-6alquilNR9arila; -C2-6 alquenilarila; -C2-6alquinilarila; heteroarila;-C1-6alquilheteroarila; -C1-6alquil(heteroarila)2; -C1-6alquilOheteroarila;-C1-6alquilNR9heteroarila; -C2-6alquenilheteroarila; -C2-6alquinilheteroarila;-C3-12carbociclo; -C1-6alquilC3-i2 carbociclo; -C1-6alquilOC3-i2 carbociclo;-C1-6 alquilNR9C3-12 carbociclo; -C2-6 alquenilC3-12 carbociclo;-C2-6 alquinilC3-i2carbociclo; -C3-heterocicIo; -C1-6alquilC3.12heterociclo;-C2-6alquenilC3-i2 heterociclo e -C2-6alquinil C3-heterociclo;qualquer um de grupos alquila, alquenila ou alquinia pode op-cionalmente ser substituído por um ou mais grupos halogênio e/ou hidroxi-laequalquer um de cujos carbociclo e heterociclo pode opcional-mente ser substituído por um ou mais grupos metilaR2 representa um grupo selecionado da lista que consiste em -C1-GalquiINR10R11 e C3-6Ciclo alquilimina opcionalmente N substituída por R12 eR9, R10, R11 e R12 independentemente representam hidrogênioou alquila inferior.R3 representa H; halogênio; C1-4alquila; C-i.4haloalquila; C-|.4al-cóxi ou C1-4haloalcoxi;R4 representa H; halogênio; C1-4alquila; C1-4haloalquila; C1-4al-cóxi ou C1-4haloalcóxi;R5 representa H; halogênio; C1-4alquila; C1-4haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4haloalcóxi;e em que qualquer um dos grupos carbociclo e heterociclo cita-dos acima pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos sele-cionados da lista que consiste em:(i) C1-6 alquila, C1-4 alquenila, C1-4 alquinila;(ii) C1-6 haloalquila;(iii) halogênio;(iv) oxo;(v) -S-C1-6 alquila (por exemplo, metiltio), -S(0)-C1-6 alquila e -S(O)2-Cv6 alquila;(vi) ciano;(vii) nitro;(viii) amina;(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, C1-6alquila,C1-6 alquenila, C1-6alquinila ou C1-6haloalquila;(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;(xiii) -S(O)2-C3-I2CicIoaIquiIa;(xiv) -S(0)2-C1-6 alquila;(xv) -S(0)2-amino;(xvi) -C(0)-amina;(xvii) C1-6 alcanoíla e(xviii) C1-6 alcóxi C1-6 alcanoíla;e em que qualquer um dos grupos arila e heteroarila citados a-cima pode opcionalmente ser substituído por um ou mais dos grupos sele-cionados da lista que consiste em:(i) C1-6 alquila, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila;(ii) C1-6 haloalquila;(iii) halogênio;(iv) oxo;(v) -S-C1-6 alquila (por exemplo, metiltio), -S(0)-C1-6 alquila e -S(O)2-C1-G alquila;(vi) ciano;(vii) nitro;(viii) amina;(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, C1-6 alqui-Ia, C1-6 alquenila, Ci-6 alquinila ou C1-6haloalquila;(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;(xiii) -S(O)2-C3-I2CicIoaIquiIa;(xiv) -S(0)2-C1-6 alquila;(xv) -S(0)2-amina;(xvi) -C(0)-amina;(xvii) C1-6 alcanoíla;(xviii) C1-6 alcóxi C-1-6alcanoíla;(xix) - C 2-6 alquenilóxi;(xx) C 2-6 alquinilóxi;(xxi) C1-6 alcóxi C1-6 alquil-;(xxii) -C(0)N(C1-6 alquila)2, -C(O)NH2 e -C(O) NH (C1-6 alquila) e(xxiii) C3 -12 cicloalquila;ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato domesmo, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.
2. Composto de fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, emqueR1 representa C1-12alquila; C2-12 alquenila, em que a dupla liga-ção não está na posição C-1; C2-12 alquinila, em que a tripla ligação não estána posição C-1; C3-12 carbociclo; - que pode opcionalmente ser substituídopor um ou mais grupos metila; C1-6- alquil-C3-12 carbociclo, em que o anelcarbociclo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos meti-la; C1-6 haloalquila; -C1-6 alquil-arila; -C1-6 alquil- Qm2 heterociclo em que oanel heterociclo pode opcionalmente ser substituído por um ou mais gruposmetila ou -C1-6 alquil-heteroarila;R2 representa -C^4 alquil-NH2; azetidin-2-ila; azetidin-3-ila; pirro-lidin-2-ila ou pirrolidin-3-ila;R3 representa H; halogênio; C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;R4 representa H; halogênio; C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;R5 representa H; halogênio; C1-4 alquila; C1-4 haloalquila; C1-4 al-cóxi ou C1-4 haloalcóxi;em que qualquer um dos grupos arila e heteroarila mencionadosacima pode opcionalmente ser substituído por um ou mais grupos substituí-dos selecionados entre Cm2 alquila, C2-12 alquenila, C2-12 alquinila, C1-6 halo-alquila, -tio C1-6 alquila, -S02Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi , C3-12 cicloalquila, -SO2C3-12 cicloalquila, C2-6 alquenilóxi, C2-6 alquinilóxi, -C(0)-C1-6 alquila, C1-6 al-cóxi C1-6 alquil-, nitro, halogênio, ciano, hidroxila, oxo, -C(O)OH, -C(0)0C1-6alquila, -NH2, -NHC1-g alquila, -N(Ci-6 alquila)2, -C^NÍC1-6 alquila)2, -C(O)NH2 e -C(0)NH(C1-6 alquila);ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato domesmo, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.
3. Composto de acordo com a reivindicações 1 ou 2, em que R1representa C1-6 alquil-arila, cuja arila pode opcionalmente ser substituída.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que R1 repre-senta -CH2-arila, cuja arila pode ser opcionalmente substituída.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1representa -C1-6 alquil-heteroarila, cuja heteroarila pode ser opcionalmentesubstituída.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, em que R1 repre-senta -CH2- heteroarila, cuja heteroarila pode ser opcionalmente substituída.
7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que R1representa -C1-6 alquila.
8. Composto de acordo com as reivindicações 1 a 7, em que R2representa -azetidin-3-ila.
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1a 7, em que R2 representa -C1-4 alquil-NH2.
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, em que R2 re-presenta -metil-amino.
11. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, em que R3 representa F.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, em que R3 representa Cl.-
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 10, em que R3 representa metila.
14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, em que R4 representa Cl.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, em que R4 representa F.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, em que R4 representa metila.
17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 13, em que R4 representa metóxi.
18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 17, em que R5 representa H.
19. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queR1 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:C1-12 alquila; -C1-6 alquil OC1-6alquila; -C2-12 alquenila; -C2-12 al-quinila; -C1-12 alquilamino; arila; -aril-arila; -C1-6 alquilarila; -C1-6 alquilaril-arila;-C1-6 alquilaril-heteroarila; -C1-6 alquilarilheteroaril-arila; -C1-6 alquilarilheteroa-ril-heteroarila; -C1-6 alquil (arila) 2; -C1-6 alquil (heteroarila) 2; -C1-6 alquil (hete-roaril) (arila); -C1-6 alquilOarila; -Cv6 alquilNR9arila; -C2-6 alquenilarila; -C2-6alquinilarila; heteroarila; -C1-6 alquilheteroarila; -C1-6 alquil (heteroarila) 2; -C1--6 alquilOheteroarila; -C16 alquilNR9heteroarila; -C2-6 alquenilheteroarila; -C2-6alquinilheteroarila; C3-12 carbociclo; -Ci-6 alquilC3-i2 carbociclo; -C1-6alquilOC3.12 carbociclo; -C1-6 alquilNR9C3-i2 carbociclo; -C2-6 alquenil C3-12carbociclo; -C2-6 alquinil C3-12 carbociclo; -C3-12 heterociclo; -C1-6 alquilC3-12heterociclo; -C2-6 alquenil C3-12 heterociclo e -C2-6 alquinil C3-12 heterociclo;qualquer um de cujos grupos alquila, alquenila ou alquinila podeopcionalmente ser substituído por um ou mais grupos halogênio e/ou hidroxila;R2 representa um grupo selecionado da lista que consiste em:C1-6 alquilNR10R11 e C3-6 cicloalquilimina opcionalmente N substi-tuída por R12;e R91 R10, R11 e R12 independentemente representam hidrogênioou C1-4 alquila.R3 representa Cl;R4 representa Cl eR5 representa H;em que qualquer um de cujos grupos arila, heteroarila, carboci-cio e heterociclo mencionados acima pode opcionalmente ser substitutídopor um ou mais dos grupos selecionados da lista que consiste em:(i) C1-6 alquila, Ci-6 alquenila. Ci-6 alquinila;(ii) C1-6 haloalquila;(iii) halogênio;(iv) 0x0(v) -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1-6alquila e -S(O)2-C1-6 alquila;(vi) ciano;(vii) nitro;(viii) amina;(ix) -OR13; em que R13 pode representar hidrogênio, C1-6 alqui-la, C1-6 alquenila, C1-6 alquinila ou C1-6 haloalquila;(xii) -C(O)OR13; em que R13 é como definido acima;(xiii) -S(0)2-C3-12 Cicloalquila(xiv) -S(0)2-C1-6 alquila(xv) -S(0)2-amino;(xvi) -C(0)-amino;(xvii) C1-6 alcanoíla e(xviii) C1-6 alcóxi C1-6alcanoíla.ou um sal farmaceuticamente aceitável, polimorfo ou solvato domesmo, inclusive todos os tautômeros e estereoisômeros dos mesmos.
20. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 19, em queR2 representa C1^ alquilNR10R11.
21. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R2 re-presenta metilamina.
22. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R2 re-presenta 1-etilamina.
23. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R2 re-presenta 2-etilamina.
24. Composto de acordo com a reivindicação 20, em que R2 re-presenta 3-propilamina.
25. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 19, em queR2 representa C3-6 cicloalquilimina opcionalmente N substituída por R12.
26. Composto de acordo com a reivindicação 25, em que R2 re-presenta 3-azetidina.
27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-12 alquila, que pode ser opcionalmen-te substituídas.
28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-12 alquenila, que pode ser opcional-mente substituídas.
29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-12 alquinila, que pode ser opcional-mente substituída.
30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa arila, que pode ser opcionalmente sersubstituída.
31. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa heteroarila, que pode ser opcionalmentesubstituída.
32. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1.6alquilOC1-6 alquila, cujos grupos al-quila podem ser opcionalmente substituídos.
33. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-12 alquilamino, cujo grupo alquila po-de ser opcionalmente substituído.
34. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa -aril-arila, cujos grupos arila podem seropcionalmente substituídos.
35. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6alquilarila, cujos grupos alquila earila podem ser opcionalmente substituídos.
36. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa -C1-6alquilaril arila, cujos grupos alquilae arila podem ser opcionalmente substituídos.
37. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6alquil (arila)2, cujos grupos alquila earila podem ser opcionalmente substituídos.
38. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-21 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquil (heteroarila)2, cujos gruposalquila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
39. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquenilarila, cujos grupos alquenilae arila podem ser opcionalmente substituídos.
40. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquinil arila, cujos grupos alquinilae arila podem ser opcionalmente substituídos.
41. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilaril-heteroarila, cujos gruposalquila, arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilheteroaril-arila, cujos gruposalquila, arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
43. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilheteroaril-heteroarila, cujosgrupos alquila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
44. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquil (heteroaril) (arila), cujos gru-pos alquila, arila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
45. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilheteroarila, cujos grupos alqui-Ia e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
46. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquenilheteroarila, cujos gruposalquenila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
47. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquinil heteroarila, cujos gruposalquinila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
48. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C3-12 carbociclo, cujo carbociclo podeser opcionalmente substituído.
49. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C3-12 heterociclo, cujo heterociclo podeser opcionalmente substituído.
50. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilC3--i2 carbociclo, cujos gruposalquila e carbociclo podem ser opcionalmente substituídos.
51. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquenil C3-12 carbociclo, cujos gru-pos alquenila e carbociclo podem ser opcionalmente substituídos.
52. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquinil C3-12 carbociclo, cujos gru-pos alquinila e carbociclo podem ser opcionalmente substituídos.
53. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilNR9arila, cujos grupos alquilae arila podem ser opcionalmente substituídos.
54. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C1-6 alquilNR9heteroarila, cujos gruposalquila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
55. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa Ci-6alquilOC3-i2 carbociclo, cujos gruposalquila e carbociclo podem ser opcionalmente substituídos.
56. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa Ci-6 alquilNR9C3-12 carbociclo, cujosgrupos alquila e carbociclo podem ser opcionalmente substituídos.
57. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa Ci-6alquilOarila, cujos grupos alquila earila podem ser opcionalmente substituídos.
58. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa Ci-6alquilOheteroarila, cujos grupos al-quila e heteroarila podem ser opcionalmente substituídos.
59. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa Ci6 alquilC3-i2 heterociclo, cujos gruposalquila e heterociclo podem ser opcionalmente substituídos.
60. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquenil C3-12 heterociclo, cujos gru-pos alquenila e heterociclo podem ser opcionalmente substituídos.
61. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 ou 20 a 26, em que R1 representa C2-6 alquinil C3 -12 heterociclo, cujos gru-pos alquinila e heterociclo podem ser opcionalmente substituídos.
62. Composto como definido em qualquer um dos exemplos 1aa 89a ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer um dosmesmos.
63. Composto como definido nos exemplos 34a, 36a, 38a, 39a,-41a, 42a, 46a, 47a, 49a, 50a, 55a ou 62a ou um sal ou solvato farmaceuti-camente aceitável de qualquer um dos mesmos.
64. Composto como definido nos exemploss 37a, 45a, 51a, 52a,-54a, 56a, 58a, 60a, 61a ou 63a ou um sal ou solvato farmaceuticamente a -ceitável de qualquer um dos mesmos.
65. Composto como definido em qualquer um dos exemplos 1ba 131b ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável de qualquer umdos mesmos.
66. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 65, para uso como um medicamento.
67. Composição farmacêutica que compreende o composto co-mo definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 65, opcionalmente emcombinação com um ou mais diluentes ou veículos terapeuticamente aceitá-veis.
68. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações-1 a 65, para uso no tratamento de uma doença selecionada no grupo queconsistse em distúrbios neuronais assim como doenças psicossomáticas,neuropsiquiátricas e depressivas, tais como ansiedade, depressão, distúr-bios do sono, fadiga crônica, esquizofrenia, epilepsia, distúrbios da nutrição,espasmo, dores crônicas, câncer, doenças dermais, distúrbios imunológicose auto-imunes, esclerose múltipla e condições inflamatórias, artrite, rejeiçãode enxertos aloenxerto, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivose/ou para melhorar a memória e aprender habilidades.
69. Métodos para o tratamento ou a prevenção de uma doençaselecionada do grupo que consiste em distúrbios neuronais assim como psi-cossomáticos, neuropsiquiátricos e depressivos, tais como ansiedade, de-pressão, distúrbios do sono, fadiga crônica, esquizofrenia, epilepsia, distúr-bios da nutrição, espasmo, dores crônicas, câncer, doenças dermais, distúr-bios imunológicos e auto-imunes, esclerose múltipla e condições inflamató-rias, artrite, rejeição de aloenxerto, distúrbios neurodegenerativos, distúrbioscognitivos e/ou para melhorar a memória e aprender habilidades que com-preende administrar uma quantidade eficaz de um composto como definidoem qualquer uma das reivindicações 1 a 65, ou uma composição farmacêu-tica como definida na reivindicação 67, a uma pessoa em necessidade de taltratamento.
70. Método para o tratamento ou a prevenção de uma doençaselecionada dogrupo que consiste em distúrbios metabólicos e condições ca-racterísticas de um estado pré-diabético, que compreende administrar umaquantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido emqualquer uma das reivindicações 1 a 65, ou de uma composição farmacêuti-ca como definida na reivindicação 67, a uma pessoa que necessite de taltratamento.
71. Método de acordo com a reivindicação 69, para o tratamentode uma doença selecionada entre ansiedade, depressão e esquizofrenia.
72. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 65, na fabricação de um medicamento parao tratamento ou prevenção de uma doença selecionada do grupo que con-siste em distúrbios neuronais assim como doenças psicossomáticas, neu-ropsiquiátricas e depressivas, tais como ansiedade, depressão, distúrbios dosono, fadiga crônica, esquizofrenia, epüepsia, distúrbios da nutrição, espas-mo, dores crônicas, câncer, doenças dermais, distúrbios imunológicos e au-to-imunes, esclerose múltipla e condições inflamatórias, artrite, rejeição dealoenxerto, distúrbios neurodegenerativos, distúrbios cognitivos e/ou paramelhorar a memória e aprender habilidades .
73. Uso de um composto de fórmula (I) como definido em qual-quer uma das reivindicações 1 a 65, na fabricação de um medicamento parao tratamento ou prevenção de doenças metabólicas e condições caracterís-ticas de um estado pré-diabético.
74. Uso de acordo com a reivindicação 72, para o tratamento deuma doença selecionada entre ansiedade, depressão e esquizofrenia.
75. Processo para a preparação de um composto de fórmula (I)como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 65, em que R1, R2,R31 R4 e R5 são como definidos em qualquer uma das reivindicações de 1 a-65, ou de um derivado protegido do mesmo, que compreende a reação deum composto de fórmula (II)<formula>formula see original document page 191</formula>ou uma versão protegida do mesmo, em que L representa um grupo de saí-da estabilizador de ânion;com um composto de fórmula (III)<formula>formula see original document page 191</formula>")ou um derivado protegido do mesmo.
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