JP2002053577A - 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品 - Google Patents
新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ニューロキニンレセプター拮抗的性質および
改善された作用特性を有する新規作用物質を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は発明の詳細な説明に記載
した意味を有する］の新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピ
ペラジン誘導体である。 【効果】 前記化合物は胃腸域の機能性および炎症性障
害の治療に適当である。
改善された作用特性を有する新規作用物質を提供する。 【解決手段】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は発明の詳細な説明に記載
した意味を有する］の新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピ
ペラジン誘導体である。 【効果】 前記化合物は胃腸域の機能性および炎症性障
害の治療に適当である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ピペラジン基本構
造の窒素においてトリアゾリルメチル基により置換され
ている、ニューロキニンレセプター拮抗的活性の２−イ
ンドリルメチル−ピペラジン誘導体に関する。さらに本
発明は、これら新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジ
ン誘導体を含有する医薬品に関する。さらに本発明は、
新規ピペラジン誘導体の製造方法ならびにこの方法の中
間生成物に関する。
造の窒素においてトリアゾリルメチル基により置換され
ている、ニューロキニンレセプター拮抗的活性の２−イ
ンドリルメチル−ピペラジン誘導体に関する。さらに本
発明は、これら新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジ
ン誘導体を含有する医薬品に関する。さらに本発明は、
新規ピペラジン誘導体の製造方法ならびにこの方法の中
間生成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＷＯ９８／５７９５４号から、既に本発
明の化合物に対し構造的に類似の、一般にタチキニン、
ニューロキニンＡまたはニューロキニンＢに対し拮抗的
に作用する一般的性質が書き加えられおよび中枢神経系
（＝ＺＮＳ）に影響を与えることのできる化合物は公知
である。
明の化合物に対し構造的に類似の、一般にタチキニン、
ニューロキニンＡまたはニューロキニンＢに対し拮抗的
に作用する一般的性質が書き加えられおよび中枢神経系
（＝ＺＮＳ）に影響を与えることのできる化合物は公知
である。
【０００３】ＥＰ０８９９２７０Ａ１号には、本発明の
化合物に対し異なる置換パターンを有し、ニューロキニ
ンレセプター拮抗的性質を有する２−インドリルメチル
−ピペラジン誘導体が記載される。
化合物に対し異なる置換パターンを有し、ニューロキニ
ンレセプター拮抗的性質を有する２−インドリルメチル
−ピペラジン誘導体が記載される。
【０００４】さらにＥＰ０６５５４４２Ａ１号からは、
本発明の化合物に対し異なる置換パターンを有し、一般
にタチキニン、ニューロキニンＡまたはニューロキニン
Ｂに対し拮抗的に作用する性質が書き加えられおよびＺ
ＮＳに影響を与えるのに適当と見なされる他の２−イン
ドリルメチル−ピペラジン誘導体が公知である。
本発明の化合物に対し異なる置換パターンを有し、一般
にタチキニン、ニューロキニンＡまたはニューロキニン
Ｂに対し拮抗的に作用する性質が書き加えられおよびＺ
ＮＳに影響を与えるのに適当と見なされる他の２−イン
ドリルメチル−ピペラジン誘導体が公知である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の基礎になって
いる課題は、ニューロキニン（＝ＮＫ）レセプター拮抗
的性質および殊に胃腸域の機能性および炎症性障害のよ
うな末梢障害の治療のために適当である改善された作用
特性を有する新規作用物質を提供することである。
いる課題は、ニューロキニン（＝ＮＫ）レセプター拮抗
的性質および殊に胃腸域の機能性および炎症性障害のよ
うな末梢障害の治療のために適当である改善された作用
特性を有する新規作用物質を提供することである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】ところで意外にも、一群
の新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体は特
異なＮＫ−１−レセプター拮抗的性質により優れおよび
その作用をとくに末梢領域において発揮することが判明
した。それに応じて、本発明による化合物群はＮＫ−１
により誘発される末梢障害の治療のため、殊に胃腸域の
機能性および炎症性障害の治療のために適当であると思
われる。
の新規Ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体は特
異なＮＫ−１−レセプター拮抗的性質により優れおよび
その作用をとくに末梢領域において発揮することが判明
した。それに応じて、本発明による化合物群はＮＫ−１
により誘発される末梢障害の治療のため、殊に胃腸域の
機能性および炎症性障害の治療のために適当であると思
われる。
【０００７】従って、本発明の対象は、一般式Ｉ
【０００８】
【化１０】
【０００９】［式中Ｒ１は水素または低級アルキルを意
味し、Ｒ２は低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、場
合により低級アルキルにより１回または２回置換され、
場合により１〜２個の二重結合を有する、５〜６個の環
原子を有するシクロ（ヘテロ）アルキル、場合により
（ヘテロ）フェニル環においてハロゲン、低級アルキル
および／または低級アルコキシにより１回または２回置
換され、その低級アルキル鎖が場合により低級アルキル
またはスピロ−Ｃ４〜Ｃ５アルキレンにより１回または
２回置換されている（ヘテロ）フェニル低級アルキル、
またはフェニル環において場合によりハロゲン、低級ア
ルキルおよび／または低級アルコキシにより１回または
２回置換されたフェニル低級アルコキシを意味しおよび
Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキルまたは場合により低級アルキルにより１回または
２回置換された、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘ
テロ）アルキルを意味するか、またはＲ２およびＲ
３は、それが結合している窒素と一緒に式ａ
味し、Ｒ２は低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキル、場
合により低級アルキルにより１回または２回置換され、
場合により１〜２個の二重結合を有する、５〜６個の環
原子を有するシクロ（ヘテロ）アルキル、場合により
（ヘテロ）フェニル環においてハロゲン、低級アルキル
および／または低級アルコキシにより１回または２回置
換され、その低級アルキル鎖が場合により低級アルキル
またはスピロ−Ｃ４〜Ｃ５アルキレンにより１回または
２回置換されている（ヘテロ）フェニル低級アルキル、
またはフェニル環において場合によりハロゲン、低級ア
ルキルおよび／または低級アルコキシにより１回または
２回置換されたフェニル低級アルコキシを意味しおよび
Ｒ３は低級アルキル、低級アルコキシカルボニル低級ア
ルキルまたは場合により低級アルキルにより１回または
２回置換された、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘ
テロ）アルキルを意味するか、またはＲ２およびＲ
３は、それが結合している窒素と一緒に式ａ
【００１０】
【化１１】
【００１１】（式中Ａは窒素、酸素、その二重結合が隣
接炭素と一緒に基ａの３位に形成されるメチレンまたは
メチリデンを意味し、ｎは１〜３の整数を意味し、Ｒ４
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、場
合によりハロゲン、低級アルキルおよび／または低級ア
ルコキシにより１回または２回置換された（ヘテロ）フ
ェニル、場合により（ヘテロ）フェニル環においてハロ
ゲン、低級アルキルおよび／または低級アルコキシによ
り１回または２回置換された、その低級アルキル鎖が場
合により低級アルキルにより１回または２回置換されて
いる（ヘテロ）フェニル低級アルキル、５〜６個の環原
子を有するシクロ（ヘテロ）アルキルまたはそのシクロ
（ヘテロ）アルキル基が５〜６個の環原子を有するシク
ロ（ヘテロ）アルキル低級アルキルを意味しおよびＲ５
は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキ
ルを意味するか、またはＲ４およびＲ５は一緒に基ａの
炭素に結合したスピロエチレンジオキシ、基ａの２個の
隣接原子に結合したＣ３〜Ｃ４アルキレンまたは基ａの
２個の隣接炭素を介して環付加したフェニルを意味す
る）の環状基を形成するか、またはＲ２およびＲ３はそ
れが結合している窒素と一緒に、その都度２個の隣接炭
素原子を介して結合したＣ４アルキレンにより２回置換
されているピロリジン環を形成する］の新規化合物、な
らびに式Ｉの化合物の生理的に認容性の酸付加塩であ
る。
接炭素と一緒に基ａの３位に形成されるメチレンまたは
メチリデンを意味し、ｎは１〜３の整数を意味し、Ｒ４
は水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、
低級アルコキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、場
合によりハロゲン、低級アルキルおよび／または低級ア
ルコキシにより１回または２回置換された（ヘテロ）フ
ェニル、場合により（ヘテロ）フェニル環においてハロ
ゲン、低級アルキルおよび／または低級アルコキシによ
り１回または２回置換された、その低級アルキル鎖が場
合により低級アルキルにより１回または２回置換されて
いる（ヘテロ）フェニル低級アルキル、５〜６個の環原
子を有するシクロ（ヘテロ）アルキルまたはそのシクロ
（ヘテロ）アルキル基が５〜６個の環原子を有するシク
ロ（ヘテロ）アルキル低級アルキルを意味しおよびＲ５
は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキ
ルを意味するか、またはＲ４およびＲ５は一緒に基ａの
炭素に結合したスピロエチレンジオキシ、基ａの２個の
隣接原子に結合したＣ３〜Ｃ４アルキレンまたは基ａの
２個の隣接炭素を介して環付加したフェニルを意味す
る）の環状基を形成するか、またはＲ２およびＲ３はそ
れが結合している窒素と一緒に、その都度２個の隣接炭
素原子を介して結合したＣ４アルキレンにより２回置換
されているピロリジン環を形成する］の新規化合物、な
らびに式Ｉの化合物の生理的に認容性の酸付加塩であ
る。
【００１２】さらに、本発明の対象は式Ｉの化合物を含
有する医薬品である。さらに、本発明の対象は式Ｉの化
合物の製造方法ならびにこの方法の中間生成物である。
有する医薬品である。さらに、本発明の対象は式Ｉの化
合物の製造方法ならびにこの方法の中間生成物である。
【００１３】式Ｉの化合物において、置換基が低級アル
キル基またはアルコキシ基を意味するかまたは含有する
場合は、これらは直鎖または枝分れでありおよび１〜４
個の炭素原子を含有することができる。置換基がハロゲ
ンを含有する場合は、殊にフッ素、塩素または臭素、と
くにフッ素または塩素が該当する。
キル基またはアルコキシ基を意味するかまたは含有する
場合は、これらは直鎖または枝分れでありおよび１〜４
個の炭素原子を含有することができる。置換基がハロゲ
ンを含有する場合は、殊にフッ素、塩素または臭素、と
くにフッ素または塩素が該当する。
【００１４】式Ｉの化合物の置換基がシクロ（ヘテロ）
アルキルを意味するかまたは含有する場合は、これは純
炭素環を表すことができるか、またはその都度１〜３個
の環炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄により置
換されている炭素環をも表すことができる。ヘテロ原子
としては窒素および酸素が好まれる。式Ｉの化合物の置
換基が（ヘテロ）フェニルを意味するかまたは含有する
場合は、これはフェニルを表すことができるか、または
その都度１〜３個の環炭素原子が窒素により置換されて
いるフェニルをも表す。
アルキルを意味するかまたは含有する場合は、これは純
炭素環を表すことができるか、またはその都度１〜３個
の環炭素原子が窒素、酸素および／または硫黄により置
換されている炭素環をも表すことができる。ヘテロ原子
としては窒素および酸素が好まれる。式Ｉの化合物の置
換基が（ヘテロ）フェニルを意味するかまたは含有する
場合は、これはフェニルを表すことができるか、または
その都度１〜３個の環炭素原子が窒素により置換されて
いるフェニルをも表す。
【００１５】Ｒ１はとくに水素を表す。Ｒ１が低級アル
キルを表す限り、メチルが好ましい。
キルを表す限り、メチルが好ましい。
【００１６】Ｒ２はとくに低級アルキル、殊にメチル、
エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチル；ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、殊にジメチルアミノエ
チルまたはジメチルアミノ−ｎ−プロピル；低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル、殊にエトキシカルボニル
メチル；場合により低級アルキル、殊にメチルにより１
回置換された、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘテ
ロ）アルキル、殊に場合により置換されたシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはピペリジニル；場合によりヘ
テロフェニル環において低級アルキル、殊にメチル、ま
たは低級アルコキシ、殊にメトキシにより１回または２
回置換されたヘテロフェニル低級アルキル、殊に場合に
より置換されたピリジル；またはフェニル環において低
級アルキル、殊にメチル、または低級アルコキシ、殊に
メトキシにより１回または２回置換されたフェニル−Ｃ
２〜Ｃ４アルキルを表す。
エチル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ．−ブチル；ジ低
級アルキルアミノ低級アルキル、殊にジメチルアミノエ
チルまたはジメチルアミノ−ｎ−プロピル；低級アルコ
キシカルボニル低級アルキル、殊にエトキシカルボニル
メチル；場合により低級アルキル、殊にメチルにより１
回置換された、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘテ
ロ）アルキル、殊に場合により置換されたシクロペンチ
ル、シクロヘキシルまたはピペリジニル；場合によりヘ
テロフェニル環において低級アルキル、殊にメチル、ま
たは低級アルコキシ、殊にメトキシにより１回または２
回置換されたヘテロフェニル低級アルキル、殊に場合に
より置換されたピリジル；またはフェニル環において低
級アルキル、殊にメチル、または低級アルコキシ、殊に
メトキシにより１回または２回置換されたフェニル−Ｃ
２〜Ｃ４アルキルを表す。
【００１７】Ｒ３はとくに低級アルキル、殊にメチル、
エチルまたはイソプロピル；または低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル、殊にエトキシカルボニルメチルを
表す。
エチルまたはイソプロピル；または低級アルコキシカル
ボニル低級アルキル、殊にエトキシカルボニルメチルを
表す。
【００１８】Ｒ２およびＲ３が同時にイソブチルを意味
しないような式Ｉの化合物が好ましい。
しないような式Ｉの化合物が好ましい。
【００１９】Ｒ２およびＲ３が、それが結合している窒
素と一緒に式ａの基を形成する限り、Ｒ４はとくに水
素；低級アルキル、殊にメチルまたはイソプロピル；低
級アルコキシ低級アルキル、殊にメトキシメチル；低級
アルコキシカルボニル低級アルキル、殊にエトキシカル
ボニルメチル；ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、殊
にジメチルアミノエチル；場合により低級アルキル、殊
にメチルにより、または低級アルコキシ、殊にメトキシ
により１回置換された（ヘテロ）フェニル、殊に場合に
より置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたは
ピラゾリル；場合により（ヘテロ）フェニル環において
ハロゲン、低級アルキル、殊にメチルによりまたは低級
アルコキシ、殊にメトキシにより１回置換された（ヘテ
ロ）フェニル低級アルキル、殊に場合により置換された
ベンジルまたはピリジル低級アルキル；５〜６個の環原
子を有するシクロ（ヘテロ）アルキル、殊にシクロヘキ
シル、ピロリジニルまたはピペリジニル；またはそのシ
クロ（ヘテロ）アルキル環が５〜６個の環原子を有する
シクロ（ヘテロ）アルキル低級アルキル、殊にピロリジ
ニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、モルホリノエチルまたはシ
クロヘキシルメチルを表す。
素と一緒に式ａの基を形成する限り、Ｒ４はとくに水
素；低級アルキル、殊にメチルまたはイソプロピル；低
級アルコキシ低級アルキル、殊にメトキシメチル；低級
アルコキシカルボニル低級アルキル、殊にエトキシカル
ボニルメチル；ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、殊
にジメチルアミノエチル；場合により低級アルキル、殊
にメチルにより、または低級アルコキシ、殊にメトキシ
により１回置換された（ヘテロ）フェニル、殊に場合に
より置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジルまたは
ピラゾリル；場合により（ヘテロ）フェニル環において
ハロゲン、低級アルキル、殊にメチルによりまたは低級
アルコキシ、殊にメトキシにより１回置換された（ヘテ
ロ）フェニル低級アルキル、殊に場合により置換された
ベンジルまたはピリジル低級アルキル；５〜６個の環原
子を有するシクロ（ヘテロ）アルキル、殊にシクロヘキ
シル、ピロリジニルまたはピペリジニル；またはそのシ
クロ（ヘテロ）アルキル環が５〜６個の環原子を有する
シクロ（ヘテロ）アルキル低級アルキル、殊にピロリジ
ニル−Ｃ１〜Ｃ２アルキル、モルホリノエチルまたはシ
クロヘキシルメチルを表す。
【００２０】場合により存在する式ａの基において、Ｒ
５はとくに水素；低級アルキル、殊にメチル；または低
級アルコキシ低級アルキル、殊にメトキシメチルを表
す。
５はとくに水素；低級アルキル、殊にメチル；または低
級アルコキシ低級アルキル、殊にメトキシメチルを表
す。
【００２１】場合により存在する式ａの基においてＲ４
およびＲ５が基ａの同じ原子に結合していないような式
Ｉの化合物が好ましい、但しＲ４およびＲ５が一緒に基
ａの炭素に結合したスピロエチレンジオキシを意味する
式Ｉの好ましい化合物を除く。同様に、Ｒ４およびＲ５
が基ａの２個の隣接環原子に結合したＣ３〜Ｃ４アルキ
レンを意味する、式Ｉの化合物が好ましい。
およびＲ５が基ａの同じ原子に結合していないような式
Ｉの化合物が好ましい、但しＲ４およびＲ５が一緒に基
ａの炭素に結合したスピロエチレンジオキシを意味する
式Ｉの好ましい化合物を除く。同様に、Ｒ４およびＲ５
が基ａの２個の隣接環原子に結合したＣ３〜Ｃ４アルキ
レンを意味する、式Ｉの化合物が好ましい。
【００２２】場合により存在する式ａの基において、ｎ
は１〜３の整数を表す。Ｒ４およびＲ５が両方水素を意
味し、Ａが同時にメチレンを表す限り、ｎはとくに２ま
たは３を表す。
は１〜３の整数を表す。Ｒ４およびＲ５が両方水素を意
味し、Ａが同時にメチレンを表す限り、ｎはとくに２ま
たは３を表す。
【００２３】一般に、基ａの置換基Ｒ４およびＲ５は、
Ａにより形成される、酸素を表さない環原子を含め、基
の各環原子に結合していてもよい。基ａの環原子がＲ４
またはＲ５により置換されている限り、Ｒ４またはＲ５
は他の場合に同じ位置に存在する水素原子に置換される
ので、基ａの環原子の通常の結合価が維持される。Ａが
メチリデンを表す限り、その二重結合はとくに隣接炭素
で基ａの３位に形成され、この場合には基ａは同様にメ
チリデン基を形成する。
Ａにより形成される、酸素を表さない環原子を含め、基
の各環原子に結合していてもよい。基ａの環原子がＲ４
またはＲ５により置換されている限り、Ｒ４またはＲ５
は他の場合に同じ位置に存在する水素原子に置換される
ので、基ａの環原子の通常の結合価が維持される。Ａが
メチリデンを表す限り、その二重結合はとくに隣接炭素
で基ａの３位に形成され、この場合には基ａは同様にメ
チリデン基を形成する。
【００２４】場合により存在する基ａがＲ４およびＲ５
により置換されたピロリジンを表し、その際Ｒ４および
Ｒ５は両方同時に水素を意味しないか、または場合によ
り存在する基ａがその都度Ｒ４およびＲ５により置換さ
れた２，５−ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリンまたはジアゼパンを表す式Ｉの化合物が
好ましい。
により置換されたピロリジンを表し、その際Ｒ４および
Ｒ５は両方同時に水素を意味しないか、または場合によ
り存在する基ａがその都度Ｒ４およびＲ５により置換さ
れた２，５−ジヒドロピロール、ピペリジン、ピペラジ
ン、モルホリンまたはジアゼパンを表す式Ｉの化合物が
好ましい。
【００２５】式Ｉの化合物（２Ｒ）−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−
インドール−３−イルメチル）−４−｛［５−（モルホ
リノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル］メチル｝ピペラジンがとくに好ましい。
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−
インドール−３−イルメチル）−４−｛［５−（モルホ
リノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−
イル］メチル｝ピペラジンがとくに好ましい。
【００２６】式Ｉの化合物ならびにその酸付加塩は、 ａ）一般式ＩＩ
【００２７】
【化１２】
【００２８】［式中Ｒ１は上記の意味を有する］の化合
物を一般式ＩＩＩ
物を一般式ＩＩＩ
【００２９】
【化１３】
【００３０】［式中Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有
し、および場合により存在する反応性基は適当な保護基
により封鎖されている］の化合物と反応させるか、また
は ｂ）一般式ＩＶ
し、および場合により存在する反応性基は適当な保護基
により封鎖されている］の化合物と反応させるか、また
は ｂ）一般式ＩＶ
【００３１】
【化１４】
【００３２】［式中Ｒ１は上記の意味を有する］の化合
物を一般式Ｖ
物を一般式Ｖ
【００３３】
【化１５】
【００３４】［式中Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有
し、および場合により存在する反応性基は適当な保護基
により封鎖されている］の化合物と反応させ、および場
合により存在する保護基は次に再び脱離し、得られる式
Ｉの化合物を所望の場合にその酸付加塩に変えるかまた
は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変えることにより製造
することができる。
し、および場合により存在する反応性基は適当な保護基
により封鎖されている］の化合物と反応させ、および場
合により存在する保護基は次に再び脱離し、得られる式
Ｉの化合物を所望の場合にその酸付加塩に変えるかまた
は酸付加塩を式Ｉの遊離化合物に変えることにより製造
することができる。
【００３５】方法の実施形ａ）により、式ＩＩの置換ピ
ペラジン誘導体の第二級アミノ官能基を式ＩＩＩのＮ，
Ｎ−ジ置換アジドブチンアミンと反応させて、式Ｉの化
合物を得ることができる。反応は、双極性の非プロトン
性溶媒のような反応条件下で不活性の溶媒、たとえば酢
酸エチルまたはジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）中、
またはとくにこのような溶媒の混合物中で実施すること
ができる。酢酸エチルおよびＤＭＦからなる混合物がと
くに好ましい。適当な反応温度は、室温および溶媒ない
しは溶媒混合物の沸騰温度の間にある。反応条件下で反
応性の付加的官能基を有する式ＩＩＩの化合物を使用す
る限り、この付加的官能基は有利に自体公知の保護基に
より封鎖される。自体公知の方法により導入され、後で
自体公知の方法により再び脱離することのできる適当な
保護基は、たとえばＪ．Ａ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、“Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、
１９７３年、またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ、１９９１年から公知である。
当業者は適当な保護基をその都度日常の方法により選択
することができる。
ペラジン誘導体の第二級アミノ官能基を式ＩＩＩのＮ，
Ｎ−ジ置換アジドブチンアミンと反応させて、式Ｉの化
合物を得ることができる。反応は、双極性の非プロトン
性溶媒のような反応条件下で不活性の溶媒、たとえば酢
酸エチルまたはジメチルホルムアミド（＝ＤＭＦ）中、
またはとくにこのような溶媒の混合物中で実施すること
ができる。酢酸エチルおよびＤＭＦからなる混合物がと
くに好ましい。適当な反応温度は、室温および溶媒ない
しは溶媒混合物の沸騰温度の間にある。反応条件下で反
応性の付加的官能基を有する式ＩＩＩの化合物を使用す
る限り、この付加的官能基は有利に自体公知の保護基に
より封鎖される。自体公知の方法により導入され、後で
自体公知の方法により再び脱離することのできる適当な
保護基は、たとえばＪ．Ａ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ、“Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉ
ｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ”、Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ、
１９７３年、またはＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎおよびＰ．Ｇ．
Ｍ．Ｗｕｔｓ、“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ
ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉ
ｌｅｙ ａｎｄＳｏｎｓ、１９９１年から公知である。
当業者は適当な保護基をその都度日常の方法により選択
することができる。
【００３６】式ＩＩの化合物およびその立体異性体形は
ＥＰ０６５５４４２Ａ１号から公知であり、この特許明
細書中に記載された方法またはこの方法に類似に製造す
ることができる。
ＥＰ０６５５４４２Ａ１号から公知であり、この特許明
細書中に記載された方法またはこの方法に類似に製造す
ることができる。
【００３７】式ＩＩＩの化合物は、一般式ＶＩ
【００３８】
【化１６】
【００３９】［式中Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有
し、Ｙは脱離しうる消失基（Ｆｌｕｃｈｔｇｒｕｐｐ
ｅ）を表す］の化合物をアルカリ金属アジド、とくにナ
トリウムアジドと、自体アジド形成のために公知の方法
で反応させることにより製造することができる。消失基
Ｙとしては、殊にハロゲン、とくに塩素が該当するが、
良好な消失基を形成するスルホニルオキシ基、たとえば
メタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニ
ルオキシ、または場合によりベンゼン環においてハロゲ
ンまたは低級アルキルにより置換された、ｐ−トルエン
スルホニルオキシのようなベンゼンスルホニルオキシが
該当する。
し、Ｙは脱離しうる消失基（Ｆｌｕｃｈｔｇｒｕｐｐ
ｅ）を表す］の化合物をアルカリ金属アジド、とくにナ
トリウムアジドと、自体アジド形成のために公知の方法
で反応させることにより製造することができる。消失基
Ｙとしては、殊にハロゲン、とくに塩素が該当するが、
良好な消失基を形成するスルホニルオキシ基、たとえば
メタンスルホニルオキシのような低級アルカンスルホニ
ルオキシ、または場合によりベンゼン環においてハロゲ
ンまたは低級アルキルにより置換された、ｐ−トルエン
スルホニルオキシのようなベンゼンスルホニルオキシが
該当する。
【００４０】式ＶＩの化合物は、式Ｖの化合物を一般式
ＶＩＩ
ＶＩＩ
【００４１】
【化１７】
【００４２】［式中Ｙは上記の意味を有する］の化合物
と、自体公知の方法で反応させることにより製造するこ
とができる。得られる式ＶＩの化合物は、所望の場合に
はなお精製することができる。精製のためには、式ＶＩ
の化合物をたとえばシュウ酸塩のような適当な塩に変
え、自体公知の結晶化法により精製することができる。
式ＶＩの化合物の上述した塩は、直接にさらなる反応に
使用することができる。
と、自体公知の方法で反応させることにより製造するこ
とができる。得られる式ＶＩの化合物は、所望の場合に
はなお精製することができる。精製のためには、式ＶＩ
の化合物をたとえばシュウ酸塩のような適当な塩に変
え、自体公知の結晶化法により精製することができる。
式ＶＩの化合物の上述した塩は、直接にさらなる反応に
使用することができる。
【００４３】式Ｖの第二級アミンは自体公知である。式
ＶＩＩの化合物も公知である。式ＶＩＩの化合物として
は１，４−ジクロロ−２−ブチンを使用することができ
る。
ＶＩＩの化合物も公知である。式ＶＩＩの化合物として
は１，４−ジクロロ−２−ブチンを使用することができ
る。
【００４４】方法の実施形ｂ）により、式ＩＶのピペラ
ジン−Ｎ−ブチンアジドを式Ｖの第二級アミンと反応さ
せて、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、自体
公知の方法で、たとえばＫ．Ｂａｎｅｒｔ、Ｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｉｔｅ １２２巻（１９８９
年）１９６３〜１９６７ページにより公知の方法または
それに類似の方法で、酢酸エチルまたはエーテル、たと
えばテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサン
のような反応条件下で不活性の溶媒中で実施することが
できる。適用可能である限り、好ましい方法の実施形に
おいて式Ｖの第二級アミン自体、たとえばモルホリンを
溶媒として使用することができる。適当な反応温度は、
使用した式Ｖの第二級アミンに依存して選択することが
できる。式Ｖのアミンが室温で液状または固形である限
り、通常室温およびたとえば約１００℃までの通常の溶
媒の沸点の間の温度で作業することができる。式Ｖの揮
発性アミンを使用する限り、好ましくはたとえば−７８
℃および−１０℃の間の低い温度およびとくに高めた圧
力、たとえば１．５〜３ｂａｒで作業される。高めた圧
力下での反応は、自体公知のオートクレーブ中で実施す
ることができる。反応条件下で反応性の付加的官能基−
たとえばピペラジンを使用する限り、第二の第二級アミ
ノ官能基−を有する式Ｖのアミンを使用する限り、これ
らの付加的官能基は有利に自体公知の保護基により封鎖
される。自体公知の方法により導入され、後で自体公知
の方法により再び脱離することのできる適当な保護基
は、たとえば方法実施形ａ）において上述した刊行物か
ら公知である。式Ｖのアミンとしてピペラジンを使用す
る限り、保護基としてｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基
が好ましい。当業者はその都度日常の方法により選択す
ることができる。
ジン−Ｎ−ブチンアジドを式Ｖの第二級アミンと反応さ
せて、式Ｉの化合物を得ることができる。反応は、自体
公知の方法で、たとえばＫ．Ｂａｎｅｒｔ、Ｃｈｅｍｉ
ｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｉｔｅ １２２巻（１９８９
年）１９６３〜１９６７ページにより公知の方法または
それに類似の方法で、酢酸エチルまたはエーテル、たと
えばテトラヒドロフラン（＝ＴＨＦ）またはジオキサン
のような反応条件下で不活性の溶媒中で実施することが
できる。適用可能である限り、好ましい方法の実施形に
おいて式Ｖの第二級アミン自体、たとえばモルホリンを
溶媒として使用することができる。適当な反応温度は、
使用した式Ｖの第二級アミンに依存して選択することが
できる。式Ｖのアミンが室温で液状または固形である限
り、通常室温およびたとえば約１００℃までの通常の溶
媒の沸点の間の温度で作業することができる。式Ｖの揮
発性アミンを使用する限り、好ましくはたとえば−７８
℃および−１０℃の間の低い温度およびとくに高めた圧
力、たとえば１．５〜３ｂａｒで作業される。高めた圧
力下での反応は、自体公知のオートクレーブ中で実施す
ることができる。反応条件下で反応性の付加的官能基−
たとえばピペラジンを使用する限り、第二の第二級アミ
ノ官能基−を有する式Ｖのアミンを使用する限り、これ
らの付加的官能基は有利に自体公知の保護基により封鎖
される。自体公知の方法により導入され、後で自体公知
の方法により再び脱離することのできる適当な保護基
は、たとえば方法実施形ａ）において上述した刊行物か
ら公知である。式Ｖのアミンとしてピペラジンを使用す
る限り、保護基としてｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル基
が好ましい。当業者はその都度日常の方法により選択す
ることができる。
【００４５】式Ｖの化合物は、新規作用物質の製造のた
め、たとえば式Ｉの化合物の製造のために適当な新規化
合物である。式ＩＶの化合物は、一般式ＶＩＩＩ
め、たとえば式Ｉの化合物の製造のために適当な新規化
合物である。式ＩＶの化合物は、一般式ＶＩＩＩ
【００４６】
【化１８】
【００４７】［式中Ｒ１およびＹは上記の意味を有す
る］の化合物をアルカリ金属アジド、とくにナトリウム
アジドと、アジド形成のために自体公知の方法で反応さ
せることにより製造することができる。
る］の化合物をアルカリ金属アジド、とくにナトリウム
アジドと、アジド形成のために自体公知の方法で反応さ
せることにより製造することができる。
【００４８】式ＶＩＩＩの化合物は、式ＩＩの化合物を
式ＶＩＩの化合物と自体公知の方法で反応させることに
より製造することができる。
式ＶＩＩの化合物と自体公知の方法で反応させることに
より製造することができる。
【００４９】式Ｉの化合物は、自体公知の方法で反応混
合物から単離し、精製することができる。酸付加塩は、
通常の方法で遊離塩基に変えることができ、これは所望
の場合公知方法で生理的に認容性の酸付加塩に変えるこ
とができる。
合物から単離し、精製することができる。酸付加塩は、
通常の方法で遊離塩基に変えることができ、これは所望
の場合公知方法で生理的に認容性の酸付加塩に変えるこ
とができる。
【００５０】式Ｉの化合物の生理的に認容性塩として
は、その無機酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン
化水素酸、とくに塩化水素酸との塩、または有機酸、た
とえばマレイン酸、フマル酸乳酸、酒石酸、クエン酸の
ような低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸または
トリカルボン酸との塩、またはスルホン酸、たとえばメ
タンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸との
塩、または場合によりベンゼン環においてハロゲンまた
は低級アルキルにより置換された、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなベンゼンスルホン酸との塩が該当する。式
Ｉの化合物の好ましい塩は、比較的易水溶性であるの
で、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピペラ
ジン二塩酸塩である。
は、その無機酸、たとえば硫酸、リン酸またはハロゲン
化水素酸、とくに塩化水素酸との塩、または有機酸、た
とえばマレイン酸、フマル酸乳酸、酒石酸、クエン酸の
ような低級脂肪族モノカルボン酸、ジカルボン酸または
トリカルボン酸との塩、またはスルホン酸、たとえばメ
タンスルホン酸のような低級アルカンスルホン酸との
塩、または場合によりベンゼン環においてハロゲンまた
は低級アルキルにより置換された、ｐ−トルエンスルホ
ン酸のようなベンゼンスルホン酸との塩が該当する。式
Ｉの化合物の好ましい塩は、比較的易水溶性であるの
で、（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピペラ
ジン二塩酸塩である。
【００５１】式Ｉの化合物は、いずれにせよキラル炭素
原子、即ち１Ｈ−インドール−３−イルメチル基をピペ
ラジン基本構造の２位に含有する。それで、式Ｉの化合
物は幾つかの立体異性体形で存在しうる。本発明は、光
学異性体の混合物ならびに式Ｉの異性体純粋化合物（ｉ
ｓｏｍｅｒｅｎｒｅｉｎｅｎ Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅ
ｎ）を包含する。インドリルメチル基がピペラジン環の
２Ｒ位に配置されている式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉ
の化合物の合成において、出発化合物、たとえば式ＩＩ
の化合物または式ＩＶの化合物の光学異性体の混合物を
使用する場合、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形
で得られる。立体化学的に単一な形の出発化合物から出
発すれば、立体化学的に単一な式Ｉの化合物を得ること
ができる。立体化学的に単一な式Ｉの化合物は、光学異
性体の混合物から自体公知の方法で、たとえばキラル分
離材料でのクロマトグラフィー分離によるかまたは適当
な光学活性酸、たとえば酒石酸または樟脳−１０−スル
ホン酸との反応および得られたジアステレオマー塩の分
別結晶による光学活性鏡像異性体への分割によって得る
ことができる。
原子、即ち１Ｈ−インドール−３−イルメチル基をピペ
ラジン基本構造の２位に含有する。それで、式Ｉの化合
物は幾つかの立体異性体形で存在しうる。本発明は、光
学異性体の混合物ならびに式Ｉの異性体純粋化合物（ｉ
ｓｏｍｅｒｅｎｒｅｉｎｅｎ Ｖｅｒｂｉｎｄｕｎｇｅ
ｎ）を包含する。インドリルメチル基がピペラジン環の
２Ｒ位に配置されている式Ｉの化合物が好ましい。式Ｉ
の化合物の合成において、出発化合物、たとえば式ＩＩ
の化合物または式ＩＶの化合物の光学異性体の混合物を
使用する場合、式Ｉの化合物も光学異性体の混合物の形
で得られる。立体化学的に単一な形の出発化合物から出
発すれば、立体化学的に単一な式Ｉの化合物を得ること
ができる。立体化学的に単一な式Ｉの化合物は、光学異
性体の混合物から自体公知の方法で、たとえばキラル分
離材料でのクロマトグラフィー分離によるかまたは適当
な光学活性酸、たとえば酒石酸または樟脳−１０−スル
ホン酸との反応および得られたジアステレオマー塩の分
別結晶による光学活性鏡像異性体への分割によって得る
ことができる。
【００５２】式Ｉの化合物において、１，２，３−トリ
アゾール環は幾つかの互変異性体形で存在しうるので、
水素原子は１，２，３−トリアゾール環の種々の原子に
結合していてもよい。本発明の範囲内で、式Ｉの化合物
はトリアゾール環のすべての可能な互変異性体を包含す
べきである。
アゾール環は幾つかの互変異性体形で存在しうるので、
水素原子は１，２，３−トリアゾール環の種々の原子に
結合していてもよい。本発明の範囲内で、式Ｉの化合物
はトリアゾール環のすべての可能な互変異性体を包含す
べきである。
【００５３】式Ｉの化合物およびその酸付加塩は、ニュ
ーロキニン（＝ＮＫ）−レセプター拮抗的性質を有し、
大型哺乳動物、殊にヒトにおいて、ニューロキニンが伝
達物質として関与している疾病の治療のために適当であ
る。その際、本発明による化合物群は、ＮＫ−１−レセ
プターに対する高い選択的親和性を特徴とするとくに有
利な作用特性により優れている。さらに、本発明による
化合物群は長い適用期間にわたる良好な相容性によりお
よび比較的良好な経口的生体利用性により優れている。
ーロキニン（＝ＮＫ）−レセプター拮抗的性質を有し、
大型哺乳動物、殊にヒトにおいて、ニューロキニンが伝
達物質として関与している疾病の治療のために適当であ
る。その際、本発明による化合物群は、ＮＫ−１−レセ
プターに対する高い選択的親和性を特徴とするとくに有
利な作用特性により優れている。さらに、本発明による
化合物群は長い適用期間にわたる良好な相容性によりお
よび比較的良好な経口的生体利用性により優れている。
【００５４】その作用特性およびＮＫ−１−レセプター
に対するその選択的および可逆的結合力に基づき、本発
明による化合物群は殊に物質ＰのようなＮＫ−１−レセ
プターに結合するニューロキニンが関与している過程を
阻止するために適当である。それで、化合物は、物質Ｐ
が関与している病状の治療のために適当である。物質Ｐ
は、たとえば疼痛伝達、嘔吐、神経性炎症、膀胱炎症、
炎症性関節疾患および喘息性疾病においてある役割を演
じる。有利に末梢領域に向けられる作用のため、化合物
の作用特性は、末梢の病的障害の治療のため、殊に胃腸
域における機能性および炎症性障害の治療のために適当
である。本発明による化合物により治療しうる機能性障
害には、殊にいわゆる“被刺激性腸症候群（ｉｒｒｉｔ
ａｂｌｅｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）”（＝ＩＢ
Ｓ）または刺激腸管症候群として公知の下方腸道の障害
が含まれる。ＩＢＳの本質的症候は、内蔵の求心性神経
系の過敏性に基づくと思われる下腹部疼痛、および便通
不規則、殊に結腸における糞便の異常に促進される通過
である。胃腸域における機械的および化学的刺激に対す
る内蔵の疼痛感受性増加は、ＩＢＳ患者が既に生理的消
化条件において結腸の僅かな膨張、たとえば健康体から
は殆ど知覚されない既に僅かなガス発生および軽度の鼓
腸の場合に強い内蔵の疼痛を受けることが起きる。本発
明による化合物により有利に影響される胃腸域における
炎症性障害には、一般に概念ＩＢＤ（＝ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）で包括され
る小腸域および大腸域における障害、就中大腸潰瘍およ
びクローン病が属する。化合物の作用特性は、殊に末梢
領域を狙う好ましくない治療添加物の場合に比べて、ニ
ューロキニンレセプター拮抗的作用の有利な選択性を有
する比較的良好な経口生体利用性により優れている。そ
れで、薬理学テスト実験における、ＮＫ−１−レセプタ
ーを封鎖する容量範囲内で、心臓脈管のカルシウム拮抗
的作用は確認されなかった。さらに、本発明による化合
物により、これが顕著な中枢神経随伴作用を発揮しない
ことを想定することができる。
に対するその選択的および可逆的結合力に基づき、本発
明による化合物群は殊に物質ＰのようなＮＫ−１−レセ
プターに結合するニューロキニンが関与している過程を
阻止するために適当である。それで、化合物は、物質Ｐ
が関与している病状の治療のために適当である。物質Ｐ
は、たとえば疼痛伝達、嘔吐、神経性炎症、膀胱炎症、
炎症性関節疾患および喘息性疾病においてある役割を演
じる。有利に末梢領域に向けられる作用のため、化合物
の作用特性は、末梢の病的障害の治療のため、殊に胃腸
域における機能性および炎症性障害の治療のために適当
である。本発明による化合物により治療しうる機能性障
害には、殊にいわゆる“被刺激性腸症候群（ｉｒｒｉｔ
ａｂｌｅｂｏｗｅｌ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）”（＝ＩＢ
Ｓ）または刺激腸管症候群として公知の下方腸道の障害
が含まれる。ＩＢＳの本質的症候は、内蔵の求心性神経
系の過敏性に基づくと思われる下腹部疼痛、および便通
不規則、殊に結腸における糞便の異常に促進される通過
である。胃腸域における機械的および化学的刺激に対す
る内蔵の疼痛感受性増加は、ＩＢＳ患者が既に生理的消
化条件において結腸の僅かな膨張、たとえば健康体から
は殆ど知覚されない既に僅かなガス発生および軽度の鼓
腸の場合に強い内蔵の疼痛を受けることが起きる。本発
明による化合物により有利に影響される胃腸域における
炎症性障害には、一般に概念ＩＢＤ（＝ｉｎｆｌａｍｍ
ａｔｏｒｙ ｂｏｗｅｌ ｄｉｓｅａｓｅ）で包括され
る小腸域および大腸域における障害、就中大腸潰瘍およ
びクローン病が属する。化合物の作用特性は、殊に末梢
領域を狙う好ましくない治療添加物の場合に比べて、ニ
ューロキニンレセプター拮抗的作用の有利な選択性を有
する比較的良好な経口生体利用性により優れている。そ
れで、薬理学テスト実験における、ＮＫ−１−レセプタ
ーを封鎖する容量範囲内で、心臓脈管のカルシウム拮抗
的作用は確認されなかった。さらに、本発明による化合
物により、これが顕著な中枢神経随伴作用を発揮しない
ことを想定することができる。
【００５５】薬理学的試験方法の記述 薬理学的試験において試験物質として使用した化合物の
記載した例番号は、次に記載する製造例に関連する。
記載した例番号は、次に記載する製造例に関連する。
【００５６】１．生体内でのＮＫ−１−レセプターに対
する試験物質の結合力の測定 ヒトのＮＫ−１−レセプターに対する試験物質の親和力
は生体内で測定される。ニューロキニン−１−レセプタ
ーに対する生理的ニューロキニン（＝物質Ｐ）の結合の
阻止が測定される。
する試験物質の結合力の測定 ヒトのＮＫ−１−レセプターに対する試験物質の親和力
は生体内で測定される。ニューロキニン−１−レセプタ
ーに対する生理的ニューロキニン（＝物質Ｐ）の結合の
阻止が測定される。
【００５７】レセプター結合研究は、リガンドとして［
３Ｈ］物質Ｐを用いて実施される。結合試験のために、
ＣＨＯ細胞（＝中国ハムスターの卵母細胞）の膜標本の
種々の試料に、ヒトのＮＫ−１−レセプター（所属する
タンパク質配列の“登録番号（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｕｍｂｅｒ）”＝Ｐ２５１０３；ｔａｋｅｄａ、Ｙ；Ｃ
ｈｏｕ、Ｋ．Ｂ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｊ．；Ｓａｃｈａｒ
ｉｓ、Ｂ．Ｓ．およびＫｒａｕｓｅ、Ｊ．Ｅ；Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１７
９巻（３号）（１９９１年）１２３２〜２４０ページ参
照）を発現させ、標識リガンドの溶液と共にインキュベ
ートし、その際インキュベーションバッチは異なる試験
物質濃度の試験物質または添加物を含有しない。引き続
き、試料中に結合したリガンドおよび遊離のリガンドを
その都度ガラス繊維濾過により相互に分離する。フィル
ター中に残留する画分を緩衝液で数回洗浄し、引き続き
フィルター中に残留する画分の反応性をβ−シンチレー
ション計数管を用いて測定する。
３Ｈ］物質Ｐを用いて実施される。結合試験のために、
ＣＨＯ細胞（＝中国ハムスターの卵母細胞）の膜標本の
種々の試料に、ヒトのＮＫ−１−レセプター（所属する
タンパク質配列の“登録番号（Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎ
ｕｍｂｅｒ）”＝Ｐ２５１０３；ｔａｋｅｄａ、Ｙ；Ｃ
ｈｏｕ、Ｋ．Ｂ．、Ｔａｋｅｄａ、Ｊ．；Ｓａｃｈａｒ
ｉｓ、Ｂ．Ｓ．およびＫｒａｕｓｅ、Ｊ．Ｅ；Ｂｉｏｃ
ｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ Ｒ
ｅｓｅａｒｃｈ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、１７
９巻（３号）（１９９１年）１２３２〜２４０ページ参
照）を発現させ、標識リガンドの溶液と共にインキュベ
ートし、その際インキュベーションバッチは異なる試験
物質濃度の試験物質または添加物を含有しない。引き続
き、試料中に結合したリガンドおよび遊離のリガンドを
その都度ガラス繊維濾過により相互に分離する。フィル
ター中に残留する画分を緩衝液で数回洗浄し、引き続き
フィルター中に残留する画分の反応性をβ−シンチレー
ション計数管を用いて測定する。
【００５８】例１ならびに８〜６５の化合物に対し、ヒ
トのＮＫ−１−レセプターに対する親和力をその都度１
０- ７モル／ｌの濃度で試験物質の１回測定により決定
した。上述したすべての試験物質は、この試験モデルに
おいて生理的ＮＫレセプターリガンド物質Ｐの≧７５％
の置換を示した。例１、８〜１５、１７〜２９、３４〜
４７、４９〜５５、５７、５９〜６０および６２〜６５
の化合物は、その都度≧９０％の置換を示した。
トのＮＫ−１−レセプターに対する親和力をその都度１
０- ７モル／ｌの濃度で試験物質の１回測定により決定
した。上述したすべての試験物質は、この試験モデルに
おいて生理的ＮＫレセプターリガンド物質Ｐの≧７５％
の置換を示した。例１、８〜１５、１７〜２９、３４〜
４７、４９〜５５、５７、５９〜６０および６２〜６５
の化合物は、その都度≧９０％の置換を示した。
【００５９】例２および４〜６の化合物に対し、その都
度の試験物質のＩＣ５０として、結合したリガンドの半
最高置換（ｈａｌｂｍａｘｉｍａｌｅ Ｖｅｒｄｒａｅ
ｎｇｕｎｇ）を惹起するような濃度を決定する。これか
ら、試験物質の相応する抑制定数（Ｋｉ値）を計算し、
Ｋｉ値（＝ｐＫｉ）の負の常用対数として記載する。ｐ
Ｋｉ値は、ヒトのＮＫー１−レセプターに対する試験物
質の親和力の尺度である。この試験モデルにおいて、次
の第１表に記載する試験物質は記載したｐＫｉ値を示し
た。
度の試験物質のＩＣ５０として、結合したリガンドの半
最高置換（ｈａｌｂｍａｘｉｍａｌｅ Ｖｅｒｄｒａｅ
ｎｇｕｎｇ）を惹起するような濃度を決定する。これか
ら、試験物質の相応する抑制定数（Ｋｉ値）を計算し、
Ｋｉ値（＝ｐＫｉ）の負の常用対数として記載する。ｐ
Ｋｉ値は、ヒトのＮＫー１−レセプターに対する試験物
質の親和力の尺度である。この試験モデルにおいて、次
の第１表に記載する試験物質は記載したｐＫｉ値を示し
た。
【００６０】第１表：ヒトのＮＫ−１−レセプターに対
する試験物質の親和力
する試験物質の親和力
【００６１】
【表１】
【００６２】２．生体内のモルモットの単離組織での試
験物質の機能性ＮＫ拮抗作用の決定 試験物質のＮＫ−１−レセプター拮抗的作用を、酸素処
理した栄養溶液中に保持したピルブライトホワイト種モ
ルモットの大動脈の単離した輪状標本で生体内で測定し
た。ＮＫ−１−アゴニスト物質Ｐでの刺激により惹起さ
れる大動脈標本の緊張緩和の試験物質による抑制を決定
する。
験物質の機能性ＮＫ拮抗作用の決定 試験物質のＮＫ−１−レセプター拮抗的作用を、酸素処
理した栄養溶液中に保持したピルブライトホワイト種モ
ルモットの大動脈の単離した輪状標本で生体内で測定し
た。ＮＫ−１−アゴニスト物質Ｐでの刺激により惹起さ
れる大動脈標本の緊張緩和の試験物質による抑制を決定
する。
【００６３】血管筋肉の収縮の測定のために、標本をフ
ックに固定し、糸により力測定装置と結合し、その都度
収縮を記録器に記録する。大動脈標本をフェニルエフリ
ン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎ）で緊張させる。引き続
き、標本のＮＫ−１−レセプターを試験物質の投与の前
および後に物質Ｐ０．０１μモルで刺激し、これにより
緊張の緩和を惹起する。試験物質の投与前および後の緩
和をパーセントで定量化する。緊張緩和の半最高抑制
（＝ｐＥＣ５０）の有効濃度を算出する。特有量とし
て、ＥＣ５０値（＝ｐＥＣ５０）の負の常用対数を記載
する。ｐＥＣ５０値は、ＮＫ−１−レセプターでの試験
物質の機能有効性の尺度である。この試験モデルにおい
て、次の第２表に記載した試験物質は記載したｐＥＣ
５０値を示した：第２表： 単離したモルモット組織での試験物質の機能性
ＮＫ−１−拮抗作用
ックに固定し、糸により力測定装置と結合し、その都度
収縮を記録器に記録する。大動脈標本をフェニルエフリ
ン（Ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎ）で緊張させる。引き続
き、標本のＮＫ−１−レセプターを試験物質の投与の前
および後に物質Ｐ０．０１μモルで刺激し、これにより
緊張の緩和を惹起する。試験物質の投与前および後の緩
和をパーセントで定量化する。緊張緩和の半最高抑制
（＝ｐＥＣ５０）の有効濃度を算出する。特有量とし
て、ＥＣ５０値（＝ｐＥＣ５０）の負の常用対数を記載
する。ｐＥＣ５０値は、ＮＫ−１−レセプターでの試験
物質の機能有効性の尺度である。この試験モデルにおい
て、次の第２表に記載した試験物質は記載したｐＥＣ
５０値を示した：第２表： 単離したモルモット組織での試験物質の機能性
ＮＫ−１−拮抗作用
【００６４】
【表２】
【００６５】３．生体内での試験物質の物質Ｐ拮抗的作
用の証明のために、物質Ｐにより誘発される薬理学的効
果に対する標準モデルとして物質Ｐの静脈内適用により
惹起される、モルモットにおける一時的緊張低下を使用
した。一方で試験物質のｉ．ｖ．および他方で経口（＝
ｐ．ｏ）適用後の、物質Ｐにより誘発される血圧低下に
対して試験物質の抑制作用を測定した。
用の証明のために、物質Ｐにより誘発される薬理学的効
果に対する標準モデルとして物質Ｐの静脈内適用により
惹起される、モルモットにおける一時的緊張低下を使用
した。一方で試験物質のｉ．ｖ．および他方で経口（＝
ｐ．ｏ）適用後の、物質Ｐにより誘発される血圧低下に
対して試験物質の抑制作用を測定した。
【００６６】雄性モルモットを、麻酔下（Ｋｅｔａｍｉ
ｎ６７ｍｇ／ｋｇ、Ｘｙｌａｚｉｎｅ１３ｍｇ／ｋｇ）
にその都度カテーテルを頚動脈および頚静脈中に挿入す
る。動脈のカテーテルは血圧測定のために使用される。
物質Ｐの投与は静脈送入により行われないしは試験物質
の適用も静脈内適用により行われる。２０分の平衡成立
相後、試験刺激物として物質Ｐ（塊、静脈内）５０ｐモ
ル／動物を適用する。試験刺激物の適用から１分後に、
その都度これにより誘発された最高血圧降下を、試験物
質によるＮＫ−１−レセプターの晩期刺激の対照として
確かめる。その後、試験物質を加える。静脈内試験の場
合、試験物質は０．０１〜０．１μモル／ｋｇの用量で
投与される。経口試験の場合、試験物質は０．１〜３．
２μモル／ｋｇの用量で投与される。付形剤としては、
経口試験の場合チロースないしはチロース／エタノール
が使用される。引き続き、その都度試験物質により抑制
される血圧降下の程度を、試験物質添加から１分後に開
始し、試験物質添加から９０分後の期間にまで、その都
度１５分間隔で測定する。これらの測定値からＥＤ ５０
値として、時間に依存して試験物質により物質Ｐ誘発血
圧降下の５０％阻止が生じるような用量を決定する。特
有量として、ＥＤ５０（＝ｐＥＤ５０）の負の常用対数
を記載する。
ｎ６７ｍｇ／ｋｇ、Ｘｙｌａｚｉｎｅ１３ｍｇ／ｋｇ）
にその都度カテーテルを頚動脈および頚静脈中に挿入す
る。動脈のカテーテルは血圧測定のために使用される。
物質Ｐの投与は静脈送入により行われないしは試験物質
の適用も静脈内適用により行われる。２０分の平衡成立
相後、試験刺激物として物質Ｐ（塊、静脈内）５０ｐモ
ル／動物を適用する。試験刺激物の適用から１分後に、
その都度これにより誘発された最高血圧降下を、試験物
質によるＮＫ−１−レセプターの晩期刺激の対照として
確かめる。その後、試験物質を加える。静脈内試験の場
合、試験物質は０．０１〜０．１μモル／ｋｇの用量で
投与される。経口試験の場合、試験物質は０．１〜３．
２μモル／ｋｇの用量で投与される。付形剤としては、
経口試験の場合チロースないしはチロース／エタノール
が使用される。引き続き、その都度試験物質により抑制
される血圧降下の程度を、試験物質添加から１分後に開
始し、試験物質添加から９０分後の期間にまで、その都
度１５分間隔で測定する。これらの測定値からＥＤ ５０
値として、時間に依存して試験物質により物質Ｐ誘発血
圧降下の５０％阻止が生じるような用量を決定する。特
有量として、ＥＤ５０（＝ｐＥＤ５０）の負の常用対数
を記載する。
【００６７】この試験モデルにおいて、例１の試験物質
は静脈内適用から１時間後に７．６のｐＥＤ５０値を示
した。例１の同じ試験物質は、経口適用から１時間後に
６．２のｐＥＤ５０値を示した。例６の化合物は、静脈
内適用から１時間後に７．０のｐＥＤ５０値を示した。
これらの数値は、殊に経口適用の場合でも、式Ｉの化合
物の高い薬理学的効力を証明する。
は静脈内適用から１時間後に７．６のｐＥＤ５０値を示
した。例１の同じ試験物質は、経口適用から１時間後に
６．２のｐＥＤ５０値を示した。例６の化合物は、静脈
内適用から１時間後に７．０のｐＥＤ５０値を示した。
これらの数値は、殊に経口適用の場合でも、式Ｉの化合
物の高い薬理学的効力を証明する。
【００６８】同じ試験モデルにおいて、試験物質のカル
シウム拮抗的性質に基づく血圧降下作用につき調べる。
このために、基礎血圧に対する試験物質の作用を調べ
る。例１の物質は、調べた用量範囲（０．１μモル／ｋ
ｇまでの静脈内用量および３．２μモル／ｋｇまでの経
口用量）内に、顕著な血圧降下を示さなかった。このこ
とは、この用量範囲内ではカルシウム拮抗的副作用は起
きないことの間接証拠である。本発明による化合物の僅
かなカルシウム拮抗的随伴作用は、たとえば単離された
モルモットの回腸組織での試験管内標準試験モデルによ
っても立証することができる。
シウム拮抗的性質に基づく血圧降下作用につき調べる。
このために、基礎血圧に対する試験物質の作用を調べ
る。例１の物質は、調べた用量範囲（０．１μモル／ｋ
ｇまでの静脈内用量および３．２μモル／ｋｇまでの経
口用量）内に、顕著な血圧降下を示さなかった。このこ
とは、この用量範囲内ではカルシウム拮抗的副作用は起
きないことの間接証拠である。本発明による化合物の僅
かなカルシウム拮抗的随伴作用は、たとえば単離された
モルモットの回腸組織での試験管内標準試験モデルによ
っても立証することができる。
【００６９】ＮＫ−１−拮抗的作用を有するＺＮＳ浸透
性化合物を確かめるための標準試験（“ｇｅｒｂｉｌ
ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ ｔｅｓｔ”、Ａ．Ｒ．Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２６５巻（１９９４年）１
７９〜１８３ページ）において、例１の化合物は、３０
ｍｇ／ｋｇ経口の高い用量においてさえＺＮＳ浸透性Ｎ
Ｋ−１−アンタゴニストに典型的効果を示さなかった。
性化合物を確かめるための標準試験（“ｇｅｒｂｉｌ
ｆｏｏｔ ｔａｐｐｉｎｇ ｔｅｓｔ”、Ａ．Ｒ．Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２６５巻（１９９４年）１
７９〜１８３ページ）において、例１の化合物は、３０
ｍｇ／ｋｇ経口の高い用量においてさえＺＮＳ浸透性Ｎ
Ｋ−１−アンタゴニストに典型的効果を示さなかった。
【００７０】式Ｉの化合物は、通常の医薬調剤で投与す
ることができる。使用すべき用量は、個別的に異なって
いてもよく、当然治療すべき状態および使用される物質
の種類に応じて変化する。一般に、ヒトおよび大型哺乳
動物に適用するためには１回分の用量につき作用物質
０．１〜８０ｍｇ、殊に１〜１０ｍｇの作用物質含量を
有する薬剤形が適当である。
ることができる。使用すべき用量は、個別的に異なって
いてもよく、当然治療すべき状態および使用される物質
の種類に応じて変化する。一般に、ヒトおよび大型哺乳
動物に適用するためには１回分の用量につき作用物質
０．１〜８０ｍｇ、殊に１〜１０ｍｇの作用物質含量を
有する薬剤形が適当である。
【００７１】化合物は、本発明により通常の製薬助剤お
よび／または担体物質と一緒に固形または液状医薬調剤
中に含有されていてもよい。固形調剤の例として、錠
剤、糖衣錠、カプセル、粉末または顆粒のような経口適
用できる調剤または座薬も挙げられる。これらの調剤
は、製薬的に通常の助剤、たとえば滑剤または錠剤砕解
剤の外に、たとえばタルク、乳糖またはデンプンのよう
な製薬的に通常の無機および／または有機担体物質を含
有することができる。作用物質の懸濁液または乳濁液の
ような液状調剤は、水または油のような通常の希釈剤お
よび／またはポリエチレングリコールおよびその他のよ
うな懸濁剤を含有することができる。付加的に、たとえ
ば防腐剤、味覚矯正剤およびその他のような他の助剤を
添加することもできる。
よび／または担体物質と一緒に固形または液状医薬調剤
中に含有されていてもよい。固形調剤の例として、錠
剤、糖衣錠、カプセル、粉末または顆粒のような経口適
用できる調剤または座薬も挙げられる。これらの調剤
は、製薬的に通常の助剤、たとえば滑剤または錠剤砕解
剤の外に、たとえばタルク、乳糖またはデンプンのよう
な製薬的に通常の無機および／または有機担体物質を含
有することができる。作用物質の懸濁液または乳濁液の
ような液状調剤は、水または油のような通常の希釈剤お
よび／またはポリエチレングリコールおよびその他のよ
うな懸濁剤を含有することができる。付加的に、たとえ
ば防腐剤、味覚矯正剤およびその他のような他の助剤を
添加することもできる。
【００７２】作用物質は、製薬的助剤および／または担
体物質と、自体公知の方法で混合し、配合することがで
きる。固形薬剤形の製造のためには、作用物質をたとえ
ば助剤および／または担体物質と通常の方法で混合し、
湿式または乾式造粒することができる。顆粒または粉末
は、直接カプセル中に充填するかまたは通常の方法で錠
剤核にプレスすることができる。これは、所望の場合公
知方法で施糖衣することができる。
体物質と、自体公知の方法で混合し、配合することがで
きる。固形薬剤形の製造のためには、作用物質をたとえ
ば助剤および／または担体物質と通常の方法で混合し、
湿式または乾式造粒することができる。顆粒または粉末
は、直接カプセル中に充填するかまたは通常の方法で錠
剤核にプレスすることができる。これは、所望の場合公
知方法で施糖衣することができる。
【００７３】次に記載した例は本発明を詳説するが、本
発明の範囲を制限するものでない。
発明の範囲を制限するものでない。
【００７４】例１ （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル］−メチル｝ピペラジ
ン合成ルート１ Ａ）ＤＭＦ１００ｍｌ中のＫ２ＣＯ３４３ｇの懸濁液
に、２０℃で保護ガス雰囲気下に１，４−ジクロロ−２
−ブチン２２ｍｌを添加した。混合物を５０℃に加熱
し、引き続きこの装入物にＤＭＦ２００ｍｌ中の（２
Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
ピペラジン５０ｇの溶液を滴加した。得られた混合物
を、５０℃で５時間撹拌した。室温で夜通し撹拌し、不
溶の沈殿物を濾別し、沈殿物を酢酸エチルそれぞれ２０
０ｍｌで２回後洗浄した。精製した濾液を真空中で蒸発
乾固し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；展開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６０
／４０〜３０／７０）により精製した。合した生成物画
分を、再び蒸発乾固した。（２Ｒ）−１−［３，５−−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ
−インドール−３−イルメチル）−４−（４−４−クロ
ロ−２−ブチン−１−イル）ピペラジン４０．４ｇが無
定形の帯黄色固体として得られ、これをさらに精製せず
に次ぎの合成工程に使用した。
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル］−メチル｝ピペラジ
ン合成ルート１ Ａ）ＤＭＦ１００ｍｌ中のＫ２ＣＯ３４３ｇの懸濁液
に、２０℃で保護ガス雰囲気下に１，４−ジクロロ−２
−ブチン２２ｍｌを添加した。混合物を５０℃に加熱
し、引き続きこの装入物にＤＭＦ２００ｍｌ中の（２
Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベン
ゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）
ピペラジン５０ｇの溶液を滴加した。得られた混合物
を、５０℃で５時間撹拌した。室温で夜通し撹拌し、不
溶の沈殿物を濾別し、沈殿物を酢酸エチルそれぞれ２０
０ｍｌで２回後洗浄した。精製した濾液を真空中で蒸発
乾固し、得られた油状物をカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル；展開剤：ｎ−ヘキサン／酢酸エチル６０
／４０〜３０／７０）により精製した。合した生成物画
分を、再び蒸発乾固した。（２Ｒ）−１−［３，５−−
ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ
−インドール−３−イルメチル）−４−（４−４−クロ
ロ−２−ブチン−１−イル）ピペラジン４０．４ｇが無
定形の帯黄色固体として得られ、これをさらに精製せず
に次ぎの合成工程に使用した。
【００７５】Ｂ）ジメチルスルホキシド（＝ＤＭＳＯ）
２００ｍｌ中の上記１Ａ）で得られたクロロブチニル−
ピペラジン誘導体４０．０ｇの溶液に、室温で保護ガス
雰囲気下にＮａＮ３５．７６ｇを添加した。生じた混合
物を、保護ガス雰囲気下室温で２４時間さらに撹拌し
た。この装入物に、水３００ｍｌ中の塩化アンモニウム
５０ｇの溶液を添加した。引き続き、水相をメチル−ｔ
ｅｒｔ．ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）５００ｍｌで抽
出した。有機相を順次に食塩飽和溶液２００ｍｌおよび
水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最
後に真空中で蒸発乾固した。残留する帯黄色の泡状物
を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；展開剤：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン６５／３５〜８０／２０）に
より精製した。合した生成物画分を再び蒸発乾固した。
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−［４−アジド−２−ブチン−１−イル］ピペ
ラジン３３．２ｇが帯黄色固体として得られ、これをさ
らに精製せずに次の合成工程に使用した。
２００ｍｌ中の上記１Ａ）で得られたクロロブチニル−
ピペラジン誘導体４０．０ｇの溶液に、室温で保護ガス
雰囲気下にＮａＮ３５．７６ｇを添加した。生じた混合
物を、保護ガス雰囲気下室温で２４時間さらに撹拌し
た。この装入物に、水３００ｍｌ中の塩化アンモニウム
５０ｇの溶液を添加した。引き続き、水相をメチル−ｔ
ｅｒｔ．ブチルエーテル（＝ＭＴＢＥ）５００ｍｌで抽
出した。有機相を順次に食塩飽和溶液２００ｍｌおよび
水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、最
後に真空中で蒸発乾固した。残留する帯黄色の泡状物
を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；展開剤：
酢酸エチル／ｎ−ヘキサン６５／３５〜８０／２０）に
より精製した。合した生成物画分を再び蒸発乾固した。
（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−［４−アジド−２−ブチン−１−イル］ピペ
ラジン３３．２ｇが帯黄色固体として得られ、これをさ
らに精製せずに次の合成工程に使用した。
【００７６】Ｃ）１Ｂ）で得られたアジド誘導体２５．
５ｇをモルホリン１０ｍｌに溶解し、４時間保護ガス雰
囲気下８０℃に加熱した。反応混合物を室温で夜通しさ
らに撹拌し、引き続き真空中で蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル５００ｍｌにとり、再び真空中で蒸発乾固し
た。得られた泡状物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；展開剤：酢酸エチル／エタノール１００／０〜
８５／１５）により精製した。合した生成物画分を蒸発
乾固した。表題化合物２２．０ｇは、帯黄色の無定形固
体として得られた、融点＝９２〜９８℃（ガラス転移温
度）、［α］Ｄ ２０＝５゜（ｃ＝１．０メタノール
中）。
５ｇをモルホリン１０ｍｌに溶解し、４時間保護ガス雰
囲気下８０℃に加熱した。反応混合物を室温で夜通しさ
らに撹拌し、引き続き真空中で蒸発乾固した。残留物を
酢酸エチル５００ｍｌにとり、再び真空中で蒸発乾固し
た。得られた泡状物をカラムクロマトグラフィー（シリ
カゲル；展開剤：酢酸エチル／エタノール１００／０〜
８５／１５）により精製した。合した生成物画分を蒸発
乾固した。表題化合物２２．０ｇは、帯黄色の無定形固
体として得られた、融点＝９２〜９８℃（ガラス転移温
度）、［α］Ｄ ２０＝５゜（ｃ＝１．０メタノール
中）。
【００７７】Ｄ）ＭＴＢＥ１００ｍｌ中の１Ｃ）で得ら
れた表題化合物３９．０ｇの溶液に、保護ガス雰囲気下
にエタノール（無水）２０ｍｌを添加した。得られた反
応混合物を４０〜５０゜に加熱し、この装入物にイソプ
ロパノール中の１．６ＮＨＣｌ８１ｍｌを添加した。反
応混合物を５０゜でさらに１０分間撹拌した。引き続
き、ＭＴＢＥ１０００ｍｌを徐々に添加し、それにより
塩が沈殿を開始した。沈殿を完全にするため、なお２時
間室温でさらに撹拌させ、液相を濾別し、塩をＭＴＢＥ
で２回洗浄した。真空中で乾燥した後、固形表題化合物
３９．５ｇが白ないしベージュ色の二塩酸塩として得ら
れた、融点＝２１３〜２１６℃；［α］Ｄ ２０＝−３．
６゜（ｃ＝１．０メタノール中）。
れた表題化合物３９．０ｇの溶液に、保護ガス雰囲気下
にエタノール（無水）２０ｍｌを添加した。得られた反
応混合物を４０〜５０゜に加熱し、この装入物にイソプ
ロパノール中の１．６ＮＨＣｌ８１ｍｌを添加した。反
応混合物を５０゜でさらに１０分間撹拌した。引き続
き、ＭＴＢＥ１０００ｍｌを徐々に添加し、それにより
塩が沈殿を開始した。沈殿を完全にするため、なお２時
間室温でさらに撹拌させ、液相を濾別し、塩をＭＴＢＥ
で２回洗浄した。真空中で乾燥した後、固形表題化合物
３９．５ｇが白ないしベージュ色の二塩酸塩として得ら
れた、融点＝２１３〜２１６℃；［α］Ｄ ２０＝−３．
６゜（ｃ＝１．０メタノール中）。
【００７８】合成ルート２ Ａ）１，４−ジクロロ−２−ブチン１７．０ｍｌを保護
ガス雰囲気下トルエン１００ｍｌに溶解し、溶液にＫ２
ＣＯ３４２．６ｇを加えた。生じた懸濁液を５０℃に加
熱した後、この装入物に徐々にトルエン１００ｍｌ中の
モルホリン１０ｍｌの溶液を滴加した。生じた反応混合
物を５０℃でなお５時間、引き続き室温で夜通し撹拌し
た。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、トルエンそれぞれ１００ｍｌ
で２回後洗浄し、合した濾液を真空中で濃縮した。残留
物をトルエン約１００ｍｌにとり、有機相を順にＮａＨ
ＣＯ３およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相
を真空中で蒸発乾固した。粗製１−（４−クロロ−２−
ブチン−１−イル）モルホリン１４．３ｇが油状物とし
て得られ、これを精製のため一シュウ酸塩に変えた：精
製のため、上記で得られた粗製化合物をＭＴＢＥ８０ｍ
ｌにとった。沈殿した沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥそれぞ
れ１００ｍｌで２回後洗浄した。合した濾液を保護ガス
雰囲気下５０℃に加熱した。この装入物に、エタノール
４０ｍｌ中のシュウ酸１０．０ｇの５０℃の温溶液を添
加した。室温に冷却した後、反応混合物をなお夜通し撹
拌した。生じたシュウ酸塩を濾別し、固体をＭＴＢＥそ
れぞれ２０ｍｌでなお３回後洗浄した。［１−（４−ク
ロロ−２−ブチン−１−イル）モルホリン］一シュウ酸
塩１３．０ｇが得られた、融点＝１４４〜１４６℃。
ガス雰囲気下トルエン１００ｍｌに溶解し、溶液にＫ２
ＣＯ３４２．６ｇを加えた。生じた懸濁液を５０℃に加
熱した後、この装入物に徐々にトルエン１００ｍｌ中の
モルホリン１０ｍｌの溶液を滴加した。生じた反応混合
物を５０℃でなお５時間、引き続き室温で夜通し撹拌し
た。Ｋ２ＣＯ３を濾別し、トルエンそれぞれ１００ｍｌ
で２回後洗浄し、合した濾液を真空中で濃縮した。残留
物をトルエン約１００ｍｌにとり、有機相を順にＮａＨ
ＣＯ３およびＮａＣｌの飽和水溶液で洗浄した。有機相
を真空中で蒸発乾固した。粗製１−（４−クロロ−２−
ブチン−１−イル）モルホリン１４．３ｇが油状物とし
て得られ、これを精製のため一シュウ酸塩に変えた：精
製のため、上記で得られた粗製化合物をＭＴＢＥ８０ｍ
ｌにとった。沈殿した沈殿物を濾別し、ＭＴＢＥそれぞ
れ１００ｍｌで２回後洗浄した。合した濾液を保護ガス
雰囲気下５０℃に加熱した。この装入物に、エタノール
４０ｍｌ中のシュウ酸１０．０ｇの５０℃の温溶液を添
加した。室温に冷却した後、反応混合物をなお夜通し撹
拌した。生じたシュウ酸塩を濾別し、固体をＭＴＢＥそ
れぞれ２０ｍｌでなお３回後洗浄した。［１−（４−ク
ロロ−２−ブチン−１−イル）モルホリン］一シュウ酸
塩１３．０ｇが得られた、融点＝１４４〜１４６℃。
【００７９】Ｂ）上記例１／合成ルート２Ａ）で得られ
たシュウ酸塩５１０ｍｇを、室温で保護ガス雰囲気下に
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。この装入物にＮａＮ３１５
４ｍｇを添加し、１０分間撹拌させた。引き続き、トリ
エチルアミン０．６ｍｌを添加した。生じた懸濁液をな
お１５分間さらに撹拌し、こうして生じた１−（４−ア
ジド−２−ブチン−１−イル）モルホリンを、さらに後
処理または特性確認せずに、直接懸濁液で次の合成工程
に使用した。
たシュウ酸塩５１０ｍｇを、室温で保護ガス雰囲気下に
ＤＭＦ１０ｍｌに溶解した。この装入物にＮａＮ３１５
４ｍｇを添加し、１０分間撹拌させた。引き続き、トリ
エチルアミン０．６ｍｌを添加した。生じた懸濁液をな
お１５分間さらに撹拌し、こうして生じた１−（４−ア
ジド−２−ブチン−１−イル）モルホリンを、さらに後
処理または特性確認せずに、直接懸濁液で次の合成工程
に使用した。
【００８０】Ｃ）上記例１／合成ルート２Ｂで得られた
アジド化合物の懸濁液を、酢酸エチル６０ｍｌで希釈し
た。この装入物に、ＴＨＦ中の（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジンの５５質
量％溶液１．５ｍｌを添加し、生じた混合物を１５時間
加熱沸騰させ、引き続きなお３日間室温でさらに撹拌し
た。生じる溶液を水それぞれ５０ｍｌで３回洗浄し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発濃縮および高
度真空中で乾燥した後に残存する残留物は、液体クロマ
トグラフィー／質量分析の組合せ（＝ＬＣ／ＭＳ）によ
り表題化合物と確認された。
アジド化合物の懸濁液を、酢酸エチル６０ｍｌで希釈し
た。この装入物に、ＴＨＦ中の（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
Ｈ−インドール−３−イルメチル）ピペラジンの５５質
量％溶液１．５ｍｌを添加し、生じた混合物を１５時間
加熱沸騰させ、引き続きなお３日間室温でさらに撹拌し
た。生じる溶液を水それぞれ５０ｍｌで３回洗浄し、有
機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した。蒸発濃縮および高
度真空中で乾燥した後に残存する残留物は、液体クロマ
トグラフィー／質量分析の組合せ（＝ＬＣ／ＭＳ）によ
り表題化合物と確認された。
【００８１】例２： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（ピペラジノメチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）］−メチル｝ピペラ
ジン Ａ）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−４−［４−−アジド−２−ブチン−１−イ
ル］ピペラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ参照）
を、保護ガス雰囲気下に酢酸エチル５０ｍｌに溶解し
た。この装入物に、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルピペ
ラジン０．４ｇを加え、生じた反応混合物を８時間還流
冷却下８０℃に加熱した。夜通し室温で撹拌させ、引き
続き有機相を水それぞれ１０ｍｌで３回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固し
た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１−メチル−インドール−３
−イルメチル）−４−｛［５−（４−ｔｅｒｔ．ブトキ
シカルボニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン１．
４ｇが、黄褐色の泡状物として得られ、これをさらに精
製せずに直接次の合成工程に使用した。
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（ピペラジノメチル）−２Ｈ−１，
２，３−トリアゾール−４−イル）］−メチル｝ピペラ
ジン Ａ）（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イル
メチル）−４−［４−−アジド−２−ブチン−１−イ
ル］ピペラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ参照）
を、保護ガス雰囲気下に酢酸エチル５０ｍｌに溶解し
た。この装入物に、ｔｅｒｔ．ブトキシカルボニルピペ
ラジン０．４ｇを加え、生じた反応混合物を８時間還流
冷却下８０℃に加熱した。夜通し室温で撹拌させ、引き
続き有機相を水それぞれ１０ｍｌで３回洗浄した。有機
相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発乾固し
た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−（１−メチル−インドール−３
−イルメチル）−４−｛［５−（４−ｔｅｒｔ．ブトキ
シカルボニルピペラジン−１−イル）−２Ｈ−１，２，
３−トリアゾール−４−イル］メチル｝ピペラジン１．
４ｇが、黄褐色の泡状物として得られ、これをさらに精
製せずに直接次の合成工程に使用した。
【００８２】Ｂ）上記２Ａ）で得られた化合物３３０ｍ
ｇを、メタノール１０ｍｌに溶解した。この装入物に、
イソプロパノール中の１．５ＮＨＣｌ１０ｍｌを添加
し、生じた反応混合物を夜通し室温で撹拌した。引き続
き、水１０ｍｌ中のＮａＯＨ０．４ｇの溶液を添加し
た。真空中で殆ど乾固するまで蒸発濃縮し、残留物をＣ
Ｈ ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出した。有機相を水１００ｍｌ
で洗浄し、真空中で蒸発乾固した。表題化合物の塩酸塩
２７０ｍｇが泡状物として得られた、融点＞２００℃。
ｇを、メタノール１０ｍｌに溶解した。この装入物に、
イソプロパノール中の１．５ＮＨＣｌ１０ｍｌを添加
し、生じた反応混合物を夜通し室温で撹拌した。引き続
き、水１０ｍｌ中のＮａＯＨ０．４ｇの溶液を添加し
た。真空中で殆ど乾固するまで蒸発濃縮し、残留物をＣ
Ｈ ２Ｃｌ２５０ｍｌで抽出した。有機相を水１００ｍｌ
で洗浄し、真空中で蒸発乾固した。表題化合物の塩酸塩
２７０ｍｇが泡状物として得られた、融点＞２００℃。
【００８３】例３： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１−メチル−インドール−３−メ
チル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）］−メチル｝ピ
ペラジン Ａ）ＴＨＦ１５０ｍｌ中のＫ２ＣＯ３７．４ｇの懸濁液
に、まずＴＨＦ中の（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル）−ピペラジンの５５質量％溶液
５０ｍｌ、引き続き水２５ｍｌを添加した。この装入物
に、ＴＨＦ５０ｍｌ中のｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル
無水物１２．２ｇの溶液を添加し、室温で１２時間撹拌
させた。真空中で反応混合物を濃縮した後、残留物をＭ
ＴＢＥ３００ｍｌにとり、有機相を順に水それぞれ１０
０ｍｌで２回、酒石酸の１５質量％水溶液５０ｍｌで１
回および水それぞれ１００ｍｌでなお４回洗浄し、引き
続き硫酸ナトリウム／ＳｉＯ２上で乾燥した。乾燥剤を
濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ
２０ｍｌにとった。６０℃に加熱した後、リグロイン１
２０ｍｌを添加し、引き続き体積を真空蒸留により約１
００ｍｌに減少させた。再びリグロイン１００ｍｌの添
加後、沈殿のため３日間放置した。沈殿した固体を濾別
し、リグロインそれぞれ３０ｍｌで３回後洗浄し、真空
中６０℃で乾燥した。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル）−４（ｔｅｒｔ．ブトキシ
カルボニル）ピペラジン８２．０ｇが固体として得られ
た、融点＝１５５〜１５６℃。
ベンゾイル］−２−（１−メチル−インドール−３−メ
チル）−４−｛［５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル）］−メチル｝ピ
ペラジン Ａ）ＴＨＦ１５０ｍｌ中のＫ２ＣＯ３７．４ｇの懸濁液
に、まずＴＨＦ中の（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インド
ール−３−イルメチル）−ピペラジンの５５質量％溶液
５０ｍｌ、引き続き水２５ｍｌを添加した。この装入物
に、ＴＨＦ５０ｍｌ中のｔｅｒｔ．ブトキシカルボニル
無水物１２．２ｇの溶液を添加し、室温で１２時間撹拌
させた。真空中で反応混合物を濃縮した後、残留物をＭ
ＴＢＥ３００ｍｌにとり、有機相を順に水それぞれ１０
０ｍｌで２回、酒石酸の１５質量％水溶液５０ｍｌで１
回および水それぞれ１００ｍｌでなお４回洗浄し、引き
続き硫酸ナトリウム／ＳｉＯ２上で乾燥した。乾燥剤を
濾別した後、濾液を真空中で濃縮し、残留物をＭＴＢＥ
２０ｍｌにとった。６０℃に加熱した後、リグロイン１
２０ｍｌを添加し、引き続き体積を真空蒸留により約１
００ｍｌに減少させた。再びリグロイン１００ｍｌの添
加後、沈殿のため３日間放置した。沈殿した固体を濾別
し、リグロインそれぞれ３０ｍｌで３回後洗浄し、真空
中６０℃で乾燥した。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス
（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−イ
ンドール−３−イルメチル）−４（ｔｅｒｔ．ブトキシ
カルボニル）ピペラジン８２．０ｇが固体として得られ
た、融点＝１５５〜１５６℃。
【００８４】Ｂ）上記３Ａ）で得られたＢＯＣ保護され
たピペラジン誘導体５．０ｇを、室温で保護ガス雰囲気
下に乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解した。この装入物
に、ＮａＨ（鉱油中６０％）０．２ｇを添加し、１０分
間さらに撹拌させた。引き続き、ＤＭＦ５ｍｌ中のＣＨ
３Ｉ１．９ｍｌの溶液を滴加し、添加完了後４時間室温
でさらに撹拌させた。反応混合物を氷１００ｇ、Ｎａ２
Ｓ２Ｏ３１８ｇおよび水５０ｍｌからなる混合物上に注
いだ。水相を酢酸エチル２００ｍｌおよびＭＴＢＥ１０
０ｍｌからなる混合物で抽出し、有機相を水で１回洗浄
し、真空中で蒸発乾固した。油状残留物をメタノール１
００ｍｌにとり、ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、
再び蒸発乾固した。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１−メチル−
インドール−３−イルメチル）−４−（ｔｅｒｔ．ブト
キシカルボニル）ピペラジン５．５ｇがガラス様固体と
して得られ、これを精製または特性確認せずに直接次の
合成工程に使用した。
たピペラジン誘導体５．０ｇを、室温で保護ガス雰囲気
下に乾燥ＤＭＦ１００ｍｌ中に溶解した。この装入物
に、ＮａＨ（鉱油中６０％）０．２ｇを添加し、１０分
間さらに撹拌させた。引き続き、ＤＭＦ５ｍｌ中のＣＨ
３Ｉ１．９ｍｌの溶液を滴加し、添加完了後４時間室温
でさらに撹拌させた。反応混合物を氷１００ｇ、Ｎａ２
Ｓ２Ｏ３１８ｇおよび水５０ｍｌからなる混合物上に注
いだ。水相を酢酸エチル２００ｍｌおよびＭＴＢＥ１０
０ｍｌからなる混合物で抽出し、有機相を水で１回洗浄
し、真空中で蒸発乾固した。油状残留物をメタノール１
００ｍｌにとり、ジエチルエーテル５０ｍｌで洗浄し、
再び蒸発乾固した。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（ト
リフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１−メチル−
インドール−３−イルメチル）−４−（ｔｅｒｔ．ブト
キシカルボニル）ピペラジン５．５ｇがガラス様固体と
して得られ、これを精製または特性確認せずに直接次の
合成工程に使用した。
【００８５】Ｃ）上記３Ｂ）で得られたインドリル−Ｎ
−メチル化ピペラジン誘導体５．９ｇを、メタノール６
０ｍｌ中に溶解した。この装入物に、水性１ＮＨＣｌ合
計１０ｍｌを徐々に添加し、室温で４８時間撹拌させ
た。反応混合物をメタノール１００ｍｌにとり、ｎ−ヘ
キサンそれぞれ２０ｍｌで２回洗浄した。メタノール相
を真空中で濃縮し、残留物を水１００ｍｌおよびＭＴＢ
Ｅ１００ｍｌからなる混合物にとり、夜通し放置した。
引き続き、有機相を上澄みとしてデカンテーションによ
り水相を除去し、０．１Ｎ水性ＨＣｌそれぞれ３０ｍｌ
で３回抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液で中
和し、それにより第一画分（２Ｒ）−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１−メ
チル−インドール−３−イルメチル）ピペラジンが無定
形固体として沈殿し、これはシュウ酸塩に変え、引き続
き中和により再び塩基に精製した。水相の中和により、
もう１つの固体画分が得られた。有機相および水相から
濾過により得られ、合した固体画分を、高度真空中で乾
燥した。上述した保護基脱離インドリル−Ｎ−メチル化
ぴピペラジン誘導体合計４．６ｇが得られた。
−メチル化ピペラジン誘導体５．９ｇを、メタノール６
０ｍｌ中に溶解した。この装入物に、水性１ＮＨＣｌ合
計１０ｍｌを徐々に添加し、室温で４８時間撹拌させ
た。反応混合物をメタノール１００ｍｌにとり、ｎ−ヘ
キサンそれぞれ２０ｍｌで２回洗浄した。メタノール相
を真空中で濃縮し、残留物を水１００ｍｌおよびＭＴＢ
Ｅ１００ｍｌからなる混合物にとり、夜通し放置した。
引き続き、有機相を上澄みとしてデカンテーションによ
り水相を除去し、０．１Ｎ水性ＨＣｌそれぞれ３０ｍｌ
で３回抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３の飽和水溶液で中
和し、それにより第一画分（２Ｒ）−１−［３，５−ビ
ス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１−メ
チル−インドール−３−イルメチル）ピペラジンが無定
形固体として沈殿し、これはシュウ酸塩に変え、引き続
き中和により再び塩基に精製した。水相の中和により、
もう１つの固体画分が得られた。有機相および水相から
濾過により得られ、合した固体画分を、高度真空中で乾
燥した。上述した保護基脱離インドリル−Ｎ−メチル化
ぴピペラジン誘導体合計４．６ｇが得られた。
【００８６】Ｄ）１，４−ジクロロ−２−ブチン０．５
２ｍｌを、上記３Ｃ）で得られた保護基脱離インドリル
−Ｎ−メチル化ピペラジン誘導体１．２ｇと、例１／合
成ルート１Ａ）に記載したように反応させた。クロマト
グラフィー（シリカゲル、展開剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン６５／３５〜８０／２０）後に、（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−４
−（４−クロロ−２−ブチン−１−イル）８４０ｍｇが
泡状物として得られ、これをさらに精製せずに次の合成
工程に使用した。
２ｍｌを、上記３Ｃ）で得られた保護基脱離インドリル
−Ｎ−メチル化ピペラジン誘導体１．２ｇと、例１／合
成ルート１Ａ）に記載したように反応させた。クロマト
グラフィー（シリカゲル、展開剤：酢酸エチル／ｎ−ヘ
キサン６５／３５〜８０／２０）後に、（２Ｒ）−１−
［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−
２−（１−メチル−インドール−３−イルメチル）−４
−（４−クロロ−２−ブチン−１−イル）８４０ｍｇが
泡状物として得られ、これをさらに精製せずに次の合成
工程に使用した。
【００８７】Ｅ）上記３Ｄ）で得られたクロロブチニル
−ピペラジン誘導体８２０ｍｇを、ＮａＮ３１３０ｍｇ
と、例１／合成ルート１Ｂ）に記載したように反応させ
た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−［１−メチルーインドール−３
−イルメチル］−４−［４−アジド−２−ブチン−１−
イル］ピペラジン７６０ｍｇが泡状物として得られ、こ
れをさらに精製せずに次の合成工程に使用した。
−ピペラジン誘導体８２０ｍｇを、ＮａＮ３１３０ｍｇ
と、例１／合成ルート１Ｂ）に記載したように反応させ
た。（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチ
ル）ベンゾイル］−２−［１−メチルーインドール−３
−イルメチル］−４−［４−アジド−２−ブチン−１−
イル］ピペラジン７６０ｍｇが泡状物として得られ、こ
れをさらに精製せずに次の合成工程に使用した。
【００８８】Ｆ）上記３Ｅ）で得られたアジド化合物７
４０ｍｇを、モルホリン１５ｍｌ中に溶解した。反応混
合物を、例１／合成ルート１Ｃ９に記載したように後処
理した。クロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２エタノール）後に、表題化合物４７０ｍｇが
白色固体として得られ、これをさらに精製せずに次ぎの
合成工程に使用した。
４０ｍｇを、モルホリン１５ｍｌ中に溶解した。反応混
合物を、例１／合成ルート１Ｃ９に記載したように後処
理した。クロマトグラフィー（シリカゲル、展開剤：Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２エタノール）後に、表題化合物４７０ｍｇが
白色固体として得られ、これをさらに精製せずに次ぎの
合成工程に使用した。
【００８９】Ｇ）上記３Ｆ）で得られた表題化合物４４
０ｍｇを、イソプロパノール中の１．６ＮＨＣｌ１ｍｌ
で、例１／合成ルート１Ｄ）に記載されたようにＨＣｌ
塩に変えた。表題化合物の二塩酸塩一水和物４２５ｍｇ
が固体として得られた、融点＝１９２〜２００℃。
０ｍｇを、イソプロパノール中の１．６ＮＨＣｌ１ｍｌ
で、例１／合成ルート１Ｄ）に記載されたようにＨＣｌ
塩に変えた。表題化合物の二塩酸塩一水和物４２５ｍｇ
が固体として得られた、融点＝１９２〜２００℃。
【００９０】例４： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（ジメチルアミノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル］−メチル｝ピペ
ラジン （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−［４−アジド−２−ブチン−１−イル］ピペ
ラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ）参照）６６０ｍ
ｇを、−２０℃に予備冷却したオートクレーブ中に加え
た。これに、−２０℃に冷却した、ＴＨＦ３０ｍｌ中の
ジメチルアミン２モルの溶液を添加した。オートクレー
ブを密閉した後、７０℃および２．０〜２．２ｂａｒの
圧力で１日間撹拌した。引き続き、他は不変の条件下で
なお夜通し室温でさらに撹拌させた。真空中で蒸発乾固
し、表題化合物７００ｍｇが泡状物として得られた。
ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−｛［５−（ジメチルアミノメチル）−２Ｈ−
１，２，３−トリアゾール−４−イル］−メチル｝ピペ
ラジン （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
ベンゾイル）−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチ
ル）−４−［４−アジド−２−ブチン−１−イル］ピペ
ラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ）参照）６６０ｍ
ｇを、−２０℃に予備冷却したオートクレーブ中に加え
た。これに、−２０℃に冷却した、ＴＨＦ３０ｍｌ中の
ジメチルアミン２モルの溶液を添加した。オートクレー
ブを密閉した後、７０℃および２．０〜２．２ｂａｒの
圧力で１日間撹拌した。引き続き、他は不変の条件下で
なお夜通し室温でさらに撹拌させた。真空中で蒸発乾固
し、表題化合物７００ｍｇが泡状物として得られた。
【００９１】造塩のために、表題化合物６８０ｍｇをメ
タノール１０ｍｌに溶解した。この装入物に、イソプロ
パノール中の１．５ＮＨＣｌ１．５ｍｌを添加し、引き
続き高度真空中で蒸発乾固した。残留物にメタノ−ルそ
れぞれ２０ｍｌを２回添加し、その都度再び蒸発乾固し
た。残留する固体をＭＴＢＥ１０ｍｌに懸濁させ、還流
冷却下に２時間加熱沸騰させた。室温に冷却し、引き続
き濾過した後、固体沈殿物をＭＴＢＥそれぞれ１０ｍｌ
で３回洗浄し、高度真空中で乾燥した。表題化合物の二
塩酸塩二水和物６７０ｍｇが無定形の固体として得ら
れ、このものは就中元素分析により特性が確認された。
タノール１０ｍｌに溶解した。この装入物に、イソプロ
パノール中の１．５ＮＨＣｌ１．５ｍｌを添加し、引き
続き高度真空中で蒸発乾固した。残留物にメタノ−ルそ
れぞれ２０ｍｌを２回添加し、その都度再び蒸発乾固し
た。残留する固体をＭＴＢＥ１０ｍｌに懸濁させ、還流
冷却下に２時間加熱沸騰させた。室温に冷却し、引き続
き濾過した後、固体沈殿物をＭＴＢＥそれぞれ１０ｍｌ
で３回洗浄し、高度真空中で乾燥した。表題化合物の二
塩酸塩二水和物６７０ｍｇが無定形の固体として得ら
れ、このものは就中元素分析により特性が確認された。
【００９２】上記の例に記載された方法またはこれに類
似の方法に従い、次の第３表に記載された式Ｉの化合物
も製造することができる。次の第３表および第４表にお
いて置換基Ｒ２およびＲ３が一緒に“α”を表す限り、
Ｒ２およびＲ３はそれに結合している窒素と一緒に、上
記に記載した式ａ（式中Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは表に
記載された意味を有する）の環状基を形成する：第３表： 一般式Ｉの他の化合物
似の方法に従い、次の第３表に記載された式Ｉの化合物
も製造することができる。次の第３表および第４表にお
いて置換基Ｒ２およびＲ３が一緒に“α”を表す限り、
Ｒ２およびＲ３はそれに結合している窒素と一緒に、上
記に記載した式ａ（式中Ｒ４、Ｒ５、Ａおよびｎは表に
記載された意味を有する）の環状基を形成する：第３表： 一般式Ｉの他の化合物
【００９３】
【表３】
【００９４】例８〜６５の次の化合物は、自動製造方法
により製造された。
により製造された。
【００９５】このために、バッチあたり酢酸エチル１ｍ
ｌ中の式ＩＶの（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール
−３−イルメチル）−４−（４−アジド−２−ブチン−
１−イル）ピペラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ参
照）０．０３ｍモルの溶液を、その都度酢酸エチル１ｍ
ｌ中の式Ｖの、反応体として定められた第二級アミン
０．０３ｍモルの溶液と反応させ、引き続き酢酸エチル
３ｍｌで希釈した。反応混合物に窒素ガスを当て、その
都度６時間７０℃で撹拌した。反応終点は、薄層クロマ
トグラフィーで決定した。反応完了後、個々の反応混合
物をその都度真空中で蒸発乾固した。残留物から、さら
に後精製せずにその都度、純度ないしは構造確認のため
の高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）用およ
び自動質量分析法用の試料を取り出した。
ｌ中の式ＩＶの（２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフ
ルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１Ｈ−インドール
−３−イルメチル）−４−（４−アジド−２−ブチン−
１−イル）ピペラジン（製造は例１／合成ルート１Ｂ参
照）０．０３ｍモルの溶液を、その都度酢酸エチル１ｍ
ｌ中の式Ｖの、反応体として定められた第二級アミン
０．０３ｍモルの溶液と反応させ、引き続き酢酸エチル
３ｍｌで希釈した。反応混合物に窒素ガスを当て、その
都度６時間７０℃で撹拌した。反応終点は、薄層クロマ
トグラフィーで決定した。反応完了後、個々の反応混合
物をその都度真空中で蒸発乾固した。残留物から、さら
に後精製せずにその都度、純度ないしは構造確認のため
の高性能液体クロマトグラフィー（＝ＨＰＬＣ）用およ
び自動質量分析法用の試料を取り出した。
【００９６】上記に記載した自動製造方法により、次の
第４表に記載された式Ｉの化合物を製造することができ
る。第４表に記載された式Ｉのすべての化合物は、イン
ドリルメチル基を有するピペラジン構造の炭素Ｃ−２に
おいてＲ−立体配置を有する。
第４表に記載された式Ｉの化合物を製造することができ
る。第４表に記載された式Ｉのすべての化合物は、イン
ドリルメチル基を有するピペラジン構造の炭素Ｃ−２に
おいてＲ−立体配置を有する。
【００９７】第４表：一般式Ｉの他の化合物
【００９８】
【表４】
【００９９】
【表５】
【０１００】
【表６】
【０１０１】例Ｉ： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）
−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−
［（５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）メチル］ピペラジンを含有する
カプセル カプセルを、カプセルあたり次の組成で製造する： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ー２−（ １Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［（５−（モルホリノメチル）−２ Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 ３００ｍｇ 酢酸エチル 適量（ｑ．ｓ．） 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、酢酸エ
チルの助けをかりて均質なペースト状混合物に処理し
た。ペーストを細砕し、生じた顆粒を適当な薄板上に拡
げ、溶媒を除去するため４５℃で乾燥する。乾燥した顆
粒を粉砕装置に通し、ミキサ中で次の助剤： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、およびその後内容４００ｍｇのカプセル（＝
カプセルの大きさ ０）中に充填する。
−２−（１Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−
［（５−（モルホリノメチル）−２Ｈ−１，２，３−ト
リアゾール−４−イル）メチル］ピペラジンを含有する
カプセル カプセルを、カプセルあたり次の組成で製造する： （２Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］ー２−（ １Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−［（５−（モルホリノメチル）−２ Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メチル］ピペラジン ２０ｍｇ トウモロコシデンプン ６０ｍｇ 乳糖 ３００ｍｇ 酢酸エチル 適量（ｑ．ｓ．） 作用物質、トウモロコシデンプンおよび乳糖を、酢酸エ
チルの助けをかりて均質なペースト状混合物に処理し
た。ペーストを細砕し、生じた顆粒を適当な薄板上に拡
げ、溶媒を除去するため４５℃で乾燥する。乾燥した顆
粒を粉砕装置に通し、ミキサ中で次の助剤： タルク ５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ トウモロコシデンプン ９ｍｇ と混合し、およびその後内容４００ｍｇのカプセル（＝
カプセルの大きさ ０）中に充填する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 405/14 Ｃ０７Ｄ 405/14 413/14 413/14 491/10 491/10 // Ａ６１Ｋ 31/496 Ａ６１Ｋ 31/496 31/497 31/497 31/506 31/506 31/5377 31/5377 (72)発明者 ウーヴェ シェーン ドイツ連邦共和国 ブルクドルフ フェー レンカンプ 12 (72)発明者 ホルガー ザン ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー カンプ シュトラーセ 52 (72)発明者 ラインハルト ブリュックナー ドイツ連邦共和国 ハノーヴァー ホンブ ルクヴェーク ８ (72)発明者 クリスティアン エークホウト ドイツ連邦共和国 リントヴェーデル ブ リューテンヴェーク 14 Ｆターム(参考） 4C050 AA04 BB07 CC17 EE01 FF01 GG01 HH04 4C063 AA03 BB03 CC42 CC54 CC75 DD34 DD42 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC42 BC50 BC73 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA66 ZB11 ZC02 ZC42
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式Ｉ 【化１】 ［式中Ｒ１は水素または低級アルキルを意味し、Ｒ２は
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、場合により低級
アルキルにより１回または２回置換された、場合により
１〜２個の二重結合を含有する５〜６個の環原子を有す
るシクロ（ヘテロ）アルキル、場合により（ヘテロ）フ
ェニル環においてハロゲン、低級アルキルおよび／また
は低級アルコキシにより１回または２回置換され、その
低級アルキル鎖が場合により低級アルキルまたはスピロ
−Ｃ４〜Ｃ５アルキルにより１回または２回置換されて
いる（ヘテロ）フェニル低級アルキル、またはフェニル
環において場合によりハロゲン、低級アルキルおよび／
または低級アルコキシにより１回または２回置換された
フェニル低級アルコキシを意味し、およびＲ３は低級ア
ルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルを意味
するかまたは場合により低級アルキルにより１回または
２回置換された、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘ
テロ）アルキルを意味し、またはＲ２およびＲ３は、そ
れが結合している窒素と一緒に式ａ 【化２】 （式中Ａは窒素、酸素、その二重結合が隣接する炭素と
一緒に基ａの３位に形成するメチレンまたはメチリデン
を意味し、ｎは１〜３の整数を意味し、Ｒ４は水素、低
級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコ
キシカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、場合によりハ
ロゲン、低級アルキルおよび／または低級アルコキシに
より１回または２回置換された（ヘテロ）フェニル、場
合により（ヘテロ）フェニル環においてハロゲン、低級
アルキルおよび／または低級アルコキシにより１回また
は２回置換され、その低級アルキル鎖が場合により低級
アルキルにより１回または２回置換されている（ヘテ
ロ）フェニル低級アルキル、５〜６個の環原子を有する
シクロ（ヘテロ）アルキルまたはそのシクロ（ヘテロ）
アルキル基が５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘテ
ロ）アルキル低級アルキルを意味しおよびＲ５は水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルを意味
するか、またはＲ４およびＲ５は一緒に基ａの炭素に結
合したスピロエチレンジオキシ、基ａの２個の隣接原子
に結合したＣ３〜Ｃ４アルキレンまたは基ａの２個の隣
接炭素を介して環付加したフェニルを意味する）の環状
基を形成するか、またはＲ２およびＲ３はそれが結合し
ている窒素と一緒に、その都度２個の隣接炭素原子を介
して結合したＣ４アルキレンにより２回置換されている
ピロリジン環を形成する］の化合物、ならびに式Ｉの化
合物の生理的に認容性の酸付加塩。 - 【請求項２】 Ｒ１は水素を意味し、Ｒ２は低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル、場合により低級アルキルに
より１回置換された５〜６個の環原子を有するシクロ
（ヘテロ）アルキル、場合によりヘテロフェニル環にお
いて低級アルキルまたは低級アルコキシにより１回また
は２回置換されたヘテロフェニル低級アルキルまたはフ
ェニル環において低級アルキルまたは低級アルコキシに
より１回または２回置換されたフェニル−Ｃ２〜Ｃ４ア
ルキルを意味しおよびＲ３は低級アルキルまたは低級ア
ルコキシカルボニル低級アルキルを意味する（但しＲ２
およびＲ３は同時にイソブチルを表さない）か、または
Ｒ２およびＲ３はそれが結合している窒素と一緒に式ａ
の環状基を形成し、式中、ｎは１〜３の整数を意味し、
但しｎは、Ｒ４およびＲ５が両方水素を意味しおよび同
時にＡがメチレンを表す限り２または３を表し、Ｒ４は
水素、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、ジ低級アルキル
アミノ低級アルキル、場合により低級アルキルまたは低
級アルコキシにより１回置換された（ヘテロ）フェニ
ル、場合により（ヘテロ）フェニル環においてハロゲ
ン、低級アルキルまたは低級アルコキシにより１回置換
された（ヘテロ）フェニル低級アルキル、５〜６個の環
原子を有するシクロ（ヘテロ）アルキルまたはそのシク
ロ（ヘテロ）アルキル基が５〜６個の環原子を有するシ
クロ（ヘテロ）アルキル低級アルキルを意味しおよびＲ
５は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アル
キルを意味する（但しＲ４およびＲ５は基ａの同じ環原
子に結合していない）か、またはＲ４およびＲ５は一緒
に基ａの炭素に結合したスピロエチレンジオキシまたは
基ａの２個の隣接環原子に結合したＣ３〜Ｃ４アルキレ
ンを意味する、請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項３】 １Ｈ−インドール−３−イル−メチル基
を有する、ピペラジン環の炭素Ｃ２がＲ−立体配置を有
する、請求項１または２記載の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項４】 場合により存在する基ａが、Ｒ４および
Ｒ５により置換されたピロリジンを表し、ここでＲ４お
よびＲ５は両方同時に水素を意味しないか、またはその
都度Ｒ４およびＲ５により置換された２，５−ジヒドロ
ピロール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたは
ジアゼパンを表す、請求項１から３までのいずれか１項
記載の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 請求項４記載の（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−｛［５−（モ
ルホリノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル］メチルピペラジン。 - 【請求項６】 請求項５記載の（２Ｒ）−１−［３，５
−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−（１
Ｈ−インドール−３−イルメチル）−４−｛［５−（モ
ルホリノメチル）−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−
４−イル］メチル｝ピペラジン二塩酸塩。 - 【請求項７】 請求項１記載の薬理学的有効量の化合物
および通常の製薬助剤および／または担体物質を含有す
る医薬品。 - 【請求項８】 一般式Ｉ 【化３】 ［式中Ｒ１は水素または低級アルキルを意味し、Ｒ２は
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、低
級アルコキシカルボニル低級アルキル、場合により低級
アルキルにより１回または２回置換された、場合により
１〜２個の二重結合を含有する５〜６個の環原子を有す
るシクロ（ヘテロ）アルキル、場合により（ヘテロ）フ
ェニル環においてハロゲン、低級アルキルおよび／また
は低級アルコキシにより１回または２回置換された、そ
の低級アルキル鎖が場合により低級アルキルまたはスピ
ロ−Ｃ４〜Ｃ５アルキレンにより１回または２回置換さ
れている（ヘテロ）フェニル低級アルキル、またはフェ
ニル環において場合によりハロゲン、低級アルキルおよ
び／または低級アルコキシにより１回または２回置換さ
れたフェニル低級アルコキシを意味しおよびＲ３は低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル低級アルキルまた
は場合により低級アルキルにより１回または２回置換さ
れた、５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘテロ）アル
キルを意味するか、またはＲ２およびＲ３はそれが結合
している窒素と一緒に式ａ 【化４】 （式中Ａは窒素、酸素、その二重結合が隣接炭素と一緒
に基ａの３位に形成されるメチレンまたはメチリデンを
意味し、ｎは１〜３の整数を意味し、Ｒ４は水素、低級
アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、低級アルコキ
シカルボニル、低級アルコキシカルボニル低級アルキ
ル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキル、場合によりハ
ロゲン、低級アルキルおよび／または低級アルコキシに
より１回または２回置換された（ヘテロ）フェニル、場
合により（ヘテロ）フェニル環においてハロゲン、低級
アルキルおよび／または低級アルコキシにより１回また
は２回置換され、その低級アルキル鎖が場合により低級
アルキルにより１回または２回置換されている（ヘテ
ロ）フェニル低級アルキル、５〜６個の環原子を有する
シクロ（ヘテロ）アルキルまたはそのシクロ（ヘテロ）
アルキル基が５〜６個の環原子を有するシクロ（ヘテ
ロ）アルキル低級アルキルを意味しおよびＲ５は水素、
低級アルキルまたは低級アルコキシ低級アルキルを意味
するか、またはＲ４およびＲ５は一緒に基ａの炭素に結
合したスピロエチレンジオキシ、基ａの２個の隣接原子
に結合したＣ３〜Ｃ４アルキレンまたは基ａの２個の隣
接炭素を介して環付加されたフェニルを意味する）の環
状基を形成するか、またはＲ２およびＲ３はそれが結合
している窒素と一緒に、その都度２個の隣接炭素原子に
結合したＣ４アルキルにより２回置換されているピロリ
ジン環を形成する］の化合物ならびにその生理的に認容
性の酸付加塩の製造方法において、 ａ）一般式ＩＩ 【化５】 ［式中Ｒ１は上記の意味を有する］の化合物を、一般式
ＩＩＩ 【化６】 ［式中Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有しおよび場合に
より存在する反応性基は適当な保護基により封鎖されて
いる］の化合物と反応させるか、または ｂ）一般式ＩＶ 【化７】 ［式中Ｒ１は上記の意味を有する］の化合物を一般式Ｖ 【化８】 ［式中Ｒ２およびＲ３は上記の意味を有しおよび場合に
より存在する反応性基は適当な保護基により封鎖されて
いる］の化合物と反応させ、および場合により存在する
保護基は次に再び脱離し、得られる式Ｉの化合物を、所
望の場合その酸付加塩に変えるかまたは酸付加塩を式Ｉ
の遊離化合物に変えることを特徴とする一般式Ｉの化合
物ならびにその生理的に認容性の酸付加塩の製造方法。 - 【請求項９】 一般式ＩＶ 【化９】 ［式中Ｒ１は水素または低級アルキルを意味する］の化
合物。
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-
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