CZ301695B6 - Deriváty N-triazolylmethylpiperazinu jako antagonistické látky neurokininových receptoru, jejich výroba a léciva - Google Patents
Deriváty N-triazolylmethylpiperazinu jako antagonistické látky neurokininových receptoru, jejich výroba a léciva Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301695B6 CZ301695B6 CZ20011813A CZ20011813A CZ301695B6 CZ 301695 B6 CZ301695 B6 CZ 301695B6 CZ 20011813 A CZ20011813 A CZ 20011813A CZ 20011813 A CZ20011813 A CZ 20011813A CZ 301695 B6 CZ301695 B6 CZ 301695B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- phenyl
- triazolylmethylpiperazine
- formula
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 141
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 1-(2h-triazol-4-ylmethyl)piperazine Chemical class C=1NN=NC=1CN1CCNCC1 FQXWSUOMZGXWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 6
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 title abstract description 18
- 108050000302 Neurokinin receptors Proteins 0.000 title abstract description 7
- 102000009493 Neurokinin receptors Human genes 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical class C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical class C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 16
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 14
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical class C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000980 1H-indol-3-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[*])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical class C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical class C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001064 morpholinomethyl group Chemical group [H]C([H])(*)N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003235 pyrrolidines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- -1 dimethylaminoethyl Chemical group 0.000 description 17
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 13
- 108010040718 Neurokinin-1 Receptors Proteins 0.000 description 13
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 13
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 102000002002 Neurokinin-1 Receptors Human genes 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 12
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 11
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical group 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000600903 Homo sapiens Substance-P receptor Proteins 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021260 Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000894906 Homo sapiens Galactosylgalactosylxylosylprotein 3-beta-glucuronosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobut-2-yne Chemical compound ClCC#CCCl RCHDLEVSZBOHOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 2-(piperazin-2-ylmethyl)-1h-indole Chemical class C=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1CNCCN1 ZOWMTYKIOFIWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 2
- PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorobut-1-ynyl)piperazine Chemical class ClCCC#CN1CCNCC1 PSXYBVZXJVVGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 2-butyne Chemical compound CC#CC XNMQEEKYCVKGBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000097 Neurokinin A Human genes 0.000 description 2
- 101800000399 Neurokinin A Proteins 0.000 description 2
- HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N Neurokinin A Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)O)C1=CC=CC=C1 HEAUFJZALFKPBA-YRVBCFNBSA-N 0.000 description 2
- 102000046798 Neurokinin B Human genes 0.000 description 2
- NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N Neurokinin B Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=CC=C1 NHXYSAFTNPANFK-HDMCBQFHSA-N 0.000 description 2
- 101800002813 Neurokinin-B Proteins 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003141 Tachykinin Human genes 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 150000001717 carbocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000006301 indolyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 2
- YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N methyl cellulose Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)O[C@H]1O[C@H]1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC YLGXILFCIXHCMC-JHGZEJCSSA-N 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 108060008037 tachykinin Proteins 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 2
- 208000009935 visceral pain Diseases 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- QESQMBFGNQJJSI-UHFFFAOYSA-N 3-azidobut-1-yn-1-amine Chemical class NC#CC(C)N=[N+]=[N-] QESQMBFGNQJJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYVDGPIIMBUKMN-OAQYLSRUSA-N C1CN([C@@H](CN1CC#CCN=[N+]=[N-])CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)C4=CC(=CC(=C4)C(F)(F)F)C(F)(F)F Chemical compound C1CN([C@@H](CN1CC#CCN=[N+]=[N-])CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)C4=CC(=CC(=C4)C(F)(F)F)C(F)(F)F GYVDGPIIMBUKMN-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102100037346 Substance-P receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)N2[C@@H](CNCC2)CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 ZBIMDTDFFRYUFG-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- KXZQSLRCBAWLFV-GOSISDBHSA-N [3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-[(2r)-2-[(1-methylindol-3-yl)methyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C([C@H]1CC2=CN(C3=CC=CC=C32)C)NCCN1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 KXZQSLRCBAWLFV-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000024330 bloating Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000001168 carotid artery common Anatomy 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl CKQQMPJQZXIYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000013160 medical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 239000002742 neurokinin 1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N phenylephrine Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 SONNWYBIRXJNDC-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960001802 phenylephrine Drugs 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010079 rubber tapping Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N substance P Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 ADNPLDHMAVUMIW-CUZNLEPHSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- LPXRHSMRLVOKLD-HXUWFJFHSA-N tert-butyl (3r)-4-[3,5-bis(trifluoromethyl)benzoyl]-3-(1h-indol-3-ylmethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C([C@H]1CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)N(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(F)(F)F)=C1 LPXRHSMRLVOKLD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl formate Chemical compound CC(C)(C)OC=O RUPAXCPQAAOIPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 210000004760 visceral afferent Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Deriváty N-triazomethyl-piperazinu obecného vzorce I, kde substituenty mají specifický význam, které úcinne antagonisticky pusobí na neurokininové receptory. Jsou popsány zpusoby výroby derivátu N-triazolylmethylpiperazinu a meziprodukty techto výrob a také léciva s obsahem slouceniny obecného vzorce I.
Description
Oblast techniky
Předložený vynález popisuje nové 2-indolylmethyl-píperazinové deriváty, které vykazují antagonistické vlastnosti na neurokininové receptory, a které mají dusík v základní piperazinové kostře substituovaný triazolylmethylovým zbytkem. Dále se vynález vztahuje na léčiva obsahu10 jící tyto nové deriváty N-triazolylmethyl-piperazinu. Konečně se vynález týká způsobu výroby nových piperazinových derivátů a meziproduktů při tomto způsobu.
Dosavadní stav techniky
Z WO 98/57954 jsou již známy sloučeniny strukturně podobné se sloučeninami podle předloženého vynálezu, kterým jsou připisovány všeobecné antagonistické účinky na tachykínin, neurokinin A a také na neurokinin B, a které jsou schopné ovlivnit centrální nervový systém (-CNS).
V EP 0 899 270 Al jsou popisovány sloučeniny 2-indolyImethy l-piperazinových derivátů, které mají rozdílný substituční vzor v porovnání se sloučeninami popisovanými v předloženém vynálezu, a které ukazuji antagonistické vlastnosti na neurokininové receptory.
Dále jsou z EP 0 655 442 Al známé další deriváty 2-indolylmethyl-piperazinu s rozdílným substitučním vzorem v porovnání s předloženým vynálezem, kterým jsou připisovány všeobecné antagonistické účinky na tachykínin, neurokinin A nebo neurokinin B, a na které se pohlíží jako na sloučeniny schopné ovlivnit CNS.
Podstata vynálezu
Předložený vynález sleduje úkol připravit nové sloučeniny s antagonistickými vlastnostmi na ovlivnění neurokininových receptorů (=NK), ale se zlepšeným účinným profilem, a které jsou vhodné jako účinné sloučeniny pro ošetření periferních potíží gastrointestinálního traktu, jaké představují především funkční a zánětlivé poruchy.
S překvapením bylo zjištěno, že se specifickými antagonistickými vlastnostmi na receptory NK1 vyznačuje skupina nových derivátů N-triazolylmethyl-piperazinu a svůj účinek rozvíjejí před40 nostně v periferních oblastech. Podle toho se skupina látek podle předloženého vynálezu zvláště hodí k ošetření periferních poruch vyvolaných působením receptorů NK-1, především k ošetření funkčních a zánětlivých stavů gastrointestinálního traktu.
Předmětem vynálezu jsou deriváty N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I
-1 CZ 301695 B6
kde
R1 je vodík nebo C1—C4—alkyl
R2 je C1-C4 alkyl; C1—C4—alkyl substituovaný di-C|-C4-alkylaminoskupinou; Ci-C4-alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 atomy v cyklu, který je případně jednou nebo dvakrát substituovaný Ci-C4-alkylem a který případně obsahuje 1 až 2 dvojné vazby; fenyl-C1-C4-alkyl nebo heterofenyl-Ci^C4alkyl ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu případně substituovaným jedním nebo dvěma atomy halogenu, C|-C4-alkylem a/nebo Ci-C4-alkoxylem a kde Ci-C4-alkylový řetězec s fěnylovou nebo heterofenylovou skupinou je případně substituován jednou nebo dvakrát C)-C4-alkylem nebo spiroalkylenem se 4 až 5 uhlíkovými atomy; nebo fenyl-Cj15 C4-alkoxyl případně jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem, Ci-C4-alkylem a/nebo
Ci~C4-alkoxylem a
R3 je C|-C4-alkyl, Ci^C4-alkyl substituovaný Ci-€4-alkoxy karbony lem nebo případně jednou nebo dvakrát Ci-C4-aIkylem substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atomy, nebo
R2 a R3 společně s dusíkem, na který jsou navázány, vytvářejí cyklickou skupinu obecného vzorce a kde fU
A je dusík, kyslík, methylen nebo methyliden, jehož dvojná vazba společně se sousedícím 30 uhlíkem v 3 poloze vytváří skupinu a;
n je celé číslo od 1 až do 3;
R4 je vodík, Ci-C4-alkyl, C1-C4-alkyl substituovaný Cj-C4-a Ikoxy lem, Ci-C4-alkoxykarbo35 nyl, C1-C4—alkyl substituovaný Ci^C4-alkoxykarbonylem, C,-C4-alkyl substituovaný diC]-C4-alkylaminoskupinou, fenyl nebo heterofenyl případně jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem, Ci-C4-alkylem a/nebo C|-C4-alkoxyIem; fenyl-C1-C4-alkyl nebo heterofenyl-Ci-C4-alkyl ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu případně substituovaný jed_ i.
ním nebo dvěma atomy halogenu, C}-C4-alkylem a/nebo Cj-O-alkoxylem a kde Ci-C4alkylový řetězec s fenylovou nebo heterofenylovou skupinou je případně substituován jednou nebo dvakrát Ci-C4-alkyIem; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl $ 5 až 6 atomy v cyklu; a
R5 je vodík, C(-C4-alkyl nebo Ci-C4-alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxyIem; nebo
R4 a R5 obsahují na společný uhlík skupiny a vázanou skupinu spiroethylendioxylovou, na dva sousedící atomy skupiny a vázaný alkylen nebo přes dva sousedící uhlíkové atomy skupiny io a připojený fenyl, nebo
R2 a R3 společně s dusíkem, na kteíý jsou vázané, vytváří pyrrolidinový kruh, který je vždy dvakrát substituován vázaným C4-alkylem přes dva sousedící uhlíkové atomy, jakož i fyziologicky snášenlivé kyselinové adiční sole derivátů N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I.
Dále jsou předmětem vynálezu léčiva obsahující sloučeniny obecného vzorce I. Konečně je předmětem vynálezu způsob výroby sloučenin obecného vzorce Ϊ a meziprodukty potřebné při uvede20 ném způsobu přípravy.
Pokud u sloučenin obecného vzorce I uvedené substituenty značí nižší alkylové nebo alkoxylové skupiny nebojsou takové skupiny obsaženy, mohou mít rovný nebo rozvětvený řetězec a obsahovat 1 až 4 uhlíkové atomy. Pokud substituentem je halogen, přichází v úvahu především fluor, chlor nebo brom, přednostně fluor nebo chlor.
Pokud substituenty sloučenin obecného vzorce I značí nebo tvoří cykloalkyl nebo heterocykloalkyl, může to být čistá karbocyklická sloučenina, nebo představují karbocyklické sloučeniny, ve kterých vždy 1 až 3 kruhové uhlíkové atomy jsou nahrazeny dusíkem, kyslíkem a/nebo sírou.
Dusíku a kyslíku jako heteroatomům je dávána přednost. Pokud substituenty sloučenin obecného vzorce I značí nebo tvoří fenylová nebo heterofenylová skupina, může tato být fenyl, nebo také fenyl, ve kterém jsou 1 až 3 kruhové uhlíkové atomy nahrazeny dusíkem. Pokud substituenty sloučenin obecného vzorce I značí nebo tvoří heterofenyl, značí to fenyl, ve kterém vždy 1 až 3 kruhové uhlíkové atomy jsou nahrazeny dusíkem.
R1 značí přednostně vodík, Pokud R1 označuje nižší alkyl, je dávána přednost methylu.
R2 označuje přednostně nižší alkyl, především methyl, ethyl, isopropyl nebo terc-butyl; dále nižší dialkylaminoskupinou substituovaný nižší alkyl, především dimethylaminoethyl nebo dimethyl40 amino-n-propyt; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxykarbonylem, především ethoxykarbonylmethylem; případně jednoduše nižším alkylem, především methylem substituovaný cyklo(hetero)alkyl s 5 až 6 kruhovými atomy, především případně substituovaným cyklopentylem, cyklohexylem nebo piperidinylem; případně v heterofenylovém kruhu jednoduše nebo dvojitě substituovaný nižším alkylem, především methylem, nebo nižším alkoxylem, obzvláště methoxylem, substituovaný heterofenylalkyl, především případně substituovaný pyridyl; nebo jednoduše nebo dvojnásobně nižším alkylem ve fenylovém kruhu, zvláště methylem, nebo nižším alkoxylem, především methoxylem, substituovaný fenyl-Cr-C4-alkyl.
R3 značí především nižší alkyl, obzvláště methyl, ethyl nebo isopropyl; nebo nižší alkyl substi50 tuovaný nižším alkoxykarbonylem, obzvláště ethoxykarbonylmethylem.
Přednost je dávána takovým sloučeninám obecného vzorce I, ve kterém R2 a R3 nejsou současně isobutylem.
-3CZ 301695 B6
Pokud R2 a R3 vytváří společně s dusíkem, na který jsou vázány, skupinu ve vzorci a, značí R4 přednostně vodík; nižší alkyl, obzvláště methyl nebo isopropyl; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxylem, zvláště methoxy methy lem; nižší alkyl substituovaný nižším alkoxy karbony lem, zvláště ethoxykarbonylmethylem; nižší alkyl substituovaný dialkylaminoskupinou, především dimethy lam inoethy lem; případně fenyl nebo heterofenyl substituovaný nižším alkylem, zvláště methylem, nebo nižším alkoxylem, zvláště methoxy lem; zvláště případně substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidyl nebo pyrazolyl; případně nižší fenylalkyl nebo heterofenyalkyl substituovaný ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu jednoduše halogenem, nižším alkylem, zvláště methylem, nebo nižším alkoxylem, zvláště methoxy lem, zvláště případně substituovaný benzyl nebo nižší pyridylalkyl; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 kruhovými atomy, zvláště cyklohexyl, pyrrolidinyl nebo piperidinyl; nižší alkyl s nižším cykloalkylem nebo heterocykloalkylem, jehož cykloalkylový nebo heterocykloalkýlový kruh vykazuje 5 až 6 kruhových atomů, zvláště pyrrolidinyl-Ci-Cr-alkyl, morfolinoethyl nebo cyklohexylmethyl.
V předložené případné skupině obecného vzorce a značí R5 přednostně vodík; nižší alkyl, zvláště methyl; nebo nižší alkyl, substituovaný nižším alkoxylem, zvláště methoxymethylem.
Přednost je dávána takovým sloučeninám podle obecného vzorce I, ve kterém případně přítomné skupiny vzorce a R4 a R5 nejsou vázány na stejný atom ve skupině a s výjimkou upřednostňova20 ných sloučenin obecného vzorce I, ve kterém R4 a R5 značí spiroethylendioxyl vázaný společně najeden uhlík skupiny a. Rovněž je dávána přednost sloučeninám obecného vzorce I, ve kterých R4 a Rs značí alkyl s C3 až C4, vázaný na dva sousedící atomy ve skupině a.
V případně přítomné skupině obecného vzorce a uvedené n je celé Číslo od 1 do 3. Pokud R4 a R5 j sou oba vodíky a A značí současně methylen, je hodnota n přednostně 2 nebo 3.
Všeobecně mohou substituenty R4 a R5 ve skupině a být vázány na každý kruhový atom v této skupině, včetně A tvořeného kruhovým atomem, které však neznamenají kyslík. Pokud kruhový atom skupiny a je substituován R4 nebo R5, nastupuje R4 nebo Rs na místo případně přítomného atomu vodíku, takže zůstanou zachovány dřívější vazební hodnoty kruhových atomů skupiny a. Pokud však A je methyliden, je jeho dvojná vazba přednostně utvořena se sousedícím atomem uhlíku v třetí poloze skupiny a, který v takovém případě rovněž utvoří skupinu methyl ídenu.
Upřednostňovány jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých případně přítomná skupina a je tvořena substituovaným pyrrolidínem namísto R4 a R5, přičemž R4 a R5 neznamenají oba současně vodík, nebo kde v případně přítomné skupině a představují vždy R4 a R5 substituovaný 2,5dihydropyrol, piperidin, piperazin, morfolin nebo diazepan.
Zvláště upřednostňovaná sloučenina obecného vzorce I je (2R)-[3,5-bis(trifluormethyl)40 benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-y Imethy l)-4- {[5-(morfolinomethyl)-2H-l ,2,3-triazoI-4-yl]methyl}piperazin.
Sloučeniny obecného vzorce l, jakož i jejich adiční kyselinové sole mohou být připraveny následujícími postupy:
a) sloučenina obecného vzorce II
-4CZ 301695 B6 (Π),
ve kterém R1 má shora uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
N—CH2“ C c— ch2—n3 (IU), ve kterém R2 a R3 mají shora uvedený význam, a přítomné reaktivní skupiny se ochrání vhodným blokováním ochrannými skupinami, nebo
b) sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém Rl má shora uvedený význam, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce V
R2
NH (V), ve kterém R2 a R3 mají shora uvedený význam, a případně přítomné reaktivní skupiny se ochrání vhodným blokováním ochrannými skupinami, a případně přítomné ochranné skupiny se následně odštěpí, a získaná sloučenina podle obecného vzorce I se podle přání převede na kyselinovou adiční sloučeninu nebo kyselinová adiční slouče25 nina se převede na sloučeninu obecného vzorce I.
-5CZ 301695 B6
Podle pracovního postupu a) je možno sekundární aminovou funkční skupinu substituovaného derivátu piperazinu vzorce II nechat zreagovat s N, N-d i substituovaným azidobutinaminem vzorce III, aby se připravila sloučenina obecného vzorce I. Reakci je možno provést za vhodných reakčních podmínek v inertním rozpouštědle, jako je dipolámí aprotické rozpouštědlo, např.
ethylacetát nebo dimethylformamid (= DMF), nebo přednostně ve směsi takových rozpustidel. Přednost je dávána směsi ethylacetátu a DMF. Vhodné reakční teploty leží mezi teplotou místnosti a teplotou varu rozpouštědla, případně směsi rozpouštědel. Pokud se použijí sloučeniny obecného vzorce IH, které obsahují dodatečné, za reakčních podmínek reaktivní funkční skupiny, je třeba tyto dodatečné funkční skupiny vhodně blokovat známými ochrannými skupinami.
Vhodné ochranné skupiny, které jsou zaváděny známými způsoby a později mohou být známými pracovními postupy zase odštěpeny, jsou popisované v J. A. W. McOmie, „Protective Groups in Organic Chemistry“, Plenům Press, 1973, nebo zT. W. Green a P. G. M. Wuts, „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley and Sons, 1991. Odborník si vybere vhodné ochranné skupiny na základě rutinních zkušeností.
Sloučeniny obecného vzorce II a jejich stereoizomemí formy jsou známé z EP 0 655 442 Al a mohou být připraveny podle postupu uvedeného v této patentové přihlášce nebo způsobem analogickým k popsanému pracovnímu postupu.
Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny reakcí za použití sloučeniny obecného vzorce VI
N—CH2“ C^C—CH2 —Y (VI),
R ve kterém R2 R3 mají shora uvedený význam a ve kterém Y označuje odštěpitelnou skupinu, kterou je možné k přípravě azidu přeměnit vhodným azidem alkalického kovu, přednostně azidem sodným. Jako odštěpitelná skupina Y přichází v úvahu především halogen, přednostně chlor, aleje možné použít i sulfonyloxy skupiny, které představují výhodně odštěpitelná skupiny, např. nižší alkansulfoxylovou skupinu, jako methansulfoxyl, nebo případně v benzenovém kruhu halo30 genem nebo nižším alkylem substituovanou benzensulfony loxy lovou skupinu, jako p-toluensu I fony loxy 1.
Sloučeniny obecného vzorce VI je možno připravit obecně známou reakcí sloučeniny V se sloučeninou obecného vzorce VII
Y— CH2— C = C—CH2—Y VII, ve kterém Y má shora uvedený význam. Získané sloučeniny podle vzorce VI je možno podle přání ještě přečistit, K přečištění je možné sloučeniny podle obecného vzorce VI převést např. na oxaláty a přečištění provést známým krystalizačním způsobem. Dříve jmenované soli sloučenin podle vzorce VI mohou však být použity přímo k dalším reakcím.
Sekundární aminy obecného vzorce V jsou všeobecně známé. Sloučeniny obecného vzorce VII jsou rovněž obecně známé. Přednostně je možné jako sloučeninu vzorce Vil použít 1,4—dichior—
2-butin.
Podle varianty výrobního způsobu b) je možno nechat zreagovat piperazin-N-butinazid vzorce IV se sekundárním aminem vzorce V, aby se získala sloučenina vzorce I. Reakci je možno provést známým způsobem, např. podle způsobu, který uvádí K. Banert v Chemische Berichte so 122 (1989), 1963-1967, nebo podobným způsobem, reakcí v inertním rozpouštědle, jako je ethy 1-6CZ 301695 B6 acetát, nebo v některém etheru, např. tetrahydrofuranu (= THF), nebo dioxanu. Pokud je to možné, lze použít ve výhodném pracovním postupu sekundární amin vzorce V samotný jako rozpouštědlo, jako např. morfolin. Vhodná reakční teplota musí být zvolena v závislosti na použitém sekundárním aminu vzorce V. Pokud je amin vzorce V při teplotě místnosti kapalný nebo tuhý, je možno pracovat při teplotě mezi teplotou místnosti a teplotou varu běžného rozpouštědla, např. při teplotě až asi do 100 °C. Pokud se použijí lehce těkající aminy vzorce V, např. dimethylamin nebo diethylamin, je účelnější pracovat při nízkým teplotách, např. mezi -78 a -10 °C, výhodně při zvýšeném tlaku, např. při tlaku 1,5 - 105 Pa až 3 10s Pa (1,5 až 3 bary). Reakce za zvýšeného tlaku mohou být všeobecně prováděny v autoklávu. Pokud se použijí podle vzorce V aminy, které io mají za daných reakčních podmínek vedlejších reaktivní funkční skupiny - např. druhou sekundární aminovou funkční skupinu, pokud se např. použije piperazin - je vhodné tyto vedlejší funkční skupiny účelně chránit jejich zablokováním známými ochrannými skupinami. Vhodné ochranné skupiny, které se zavádějí známými způsoby a později se stejně známými postupy opět odštěpí, jsou známé z publikací uvedených pod výrobními způsoby varianty a). Pokud se jako amin podle vzorce V použije piperazin, je dávána přednost skupině terc-butoxykarbonylu jako ochranné skupině. Odborník však může druh ochranné skupiny snadno zvolit na základě svých zkušeností.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou nové sloučeniny, které jsou vhodné jako meziprodukty v přípravě nových účinných látek, např. při přípravě sloučenin vzorce I. Sloučeniny vzorce IV mohou být připraveny, když se sloučeniny s obecným vzorcem VIII
ve kterém R1 a Y mají stejný význam jak bylo dříve uvedeno, nechá zreagovat s azidem alkalického kovu, přednostně s azidem sodným, za známého postupu pro přípravu azidu.
Sloučeniny obecného vzorce VIII je možno připravit reakcí sloučeniny vzorce II se sloučeninami vzorce VII známým způsobem.
Sloučeniny vzorce I je možno z reakční směsi izolovat a přečistit běžně známým postupem. Adiční sole s kyselinami se převádějí na volné zásady běžně známým způsobem a ty je možno podle přání převést rovněž známým způsobem na fyziologicky snášenlivé adiční kyselinové sole.
Jako fyziologicky snášenlivé sole sloučenin vzorce I přicházejí v úvahu sole s anorganickými kyselinami, např. s kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, nebo s halogenovodíkovými kyselinami, přednostně s kyselinou chlorovodíkovou, nebo s organickými kyselinami, např. s nižšími alifatickými mono-, di- nebo trikarboxylovými kyselinami, jako jsou kyselina maleinová, fumarová, mléčná, vinná, citrónová, nebo se sulfokyselinami, např. s nižšími alkanovými sulfonovými kyselinami, jako je methansulfonová kyselina nebo případně v benzenovém kruhu halogenem nebo nižším alkylem substituované benzosulfonové kyseliny, jako p-toluensulfonová kyselina.
Upřednostňovaná sůl sloučeniny vzorce Ϊ je (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(lH-7CZ 301695 B6 indol-3-ylmethy 1)-4-( [-5-morfo 1 inomethy l)-2 H-l ,2,3—triazol—4—yl] methyl} piperazi ndihydrochlorid, protože je příkladně dobře rozpustná ve vodě.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují vždy chirální uhlíkový atom, totiž uhlík v poloze 2 pipe5 razinové základní kostry nesoucí zbytek lH-indol-3-yl-methylu. Sloučeniny vzorce I mohou tedy existovat ve více stereoizomemích formách. Předložený vynález zahrnuje jak smíšené optické izomery, tak i opticky čisté izomerícké sloučeniny vzorce 1. Přednost se dává sloučeninám vzorce I, u kterých je indolylmethylový zbytek umístěn v poloze 2R piperazinového kruhu. Pokud při syntéze sloučenin vzorce I se použijí jako výchozí sloučeniny směsné optické izomery io vzorce H nebo sloučeniny vzorce IV, získají se sloučeniny vzorce 1 ve formě směsných optických izomerů. Pokud se však vyjde ze stereochemicky jednotných forem, získají se jednotné sloučeniny vzorce I. Stereochemicky jednotné sloučeniny vzorce I je možno získat ze směsi optických izomerů za využití známých způsobů, např. za použití chromatografického dělení na chirálních dělicích materiálech nebo reakcí s vhodnými opticky aktivními kyselinami, např.
s kyselinou vinnou nebo kafr-10-sulfonovou kyselinou, a následným dělením získaných diastereomemích solí na optických antipodech frakční krystalizaci.
Sloučeniny vzorce I mohou mít 1,2,3-triazolový kruh v několika tautomemích formách, při kteiých je vodíkový atom vázaný na různé atomy 1,2,3-triazolového kruhu. V rámci predložené20 ho vynálezu jsou zahrnuty všechny sloučeniny vzorce I všech možných tautomemích forem triazolového kruhu.
Sloučeniny vzorce I ajejich adiční sole s kyselinami vykazují antagonistické vlastnosti na neurokininové receptory (= NK) a jsou vhodné pro ošetřování nemocných stavů u větších savců, zvláš25 tě u lidí, v případech, při kterých se zúčastňují neurokiny jako přenosové látky. Pri tom se vyznačuje skupina sloučenin podle předloženého vynálezu zvláště příznivým účinným profilem, který se vyznačuje vysokou selektivní aktivitou na receptory na NK-1. Dále se vyznačuje skupina sloučenin podle předloženého vynálezu dobrou snášenlivostí také při podávání během delšího časového období jejich používání a s porovnatelně dobrou orální biovyužitelností.
Na základě své účinné charakteristiky a svými selektivními a reversi bilními vazebními schopnostmi na receptory NK-1 je skupina sloučenin podle předloženého vynálezu zvláště vhodná k omezování pochodů, při kterých se na NK-1 receptory vázající neurokininy zúčastňuje látka, jako je substance P. Tím jsou tyto sloučeniny vhodně k selektivnímu ošetřování nemocných stavů, u kterých se na jejich vývoji účastní substance P. Substance P hraje např. roli při přenosu bolesti, při zvracení, při neurogenních zánětech, zánětech močového měchýře, při zánětlivých nemocích kloubů a při astmatických potížích. Vzhledem k jej ich přednostnímu způsobu řízení účinku na periferní oblasti je účinný vliv těchto sloučenin vhodný pro ošetřování periferních patologických poruch, obzvláště funkčních a zánětlivých poruch v gastrointestinálním traktu.
K funkčním poruchám, které je možno za použití sloučenin podle vynálezu účinně ošetřovat, náleží především ty tzv. „irritable bowel syndrome“ (=IBS) nebo poruchy známé jako dráždivě střevní syndromy dolní části střev. Podstatou syndromů IBS jsou bolesti ve spodní břišní části, které se zdají spočívat na přecitlivělosti viscerálního afferentního nervového systému, na anomáliích stolice a zvláště na anomálně zrychleném průchodu stolice v kolonu. Zvýšená viscerální bolestivá citlivost na mechanické nebo chemické dráždění intestinální traktu vede k tomu, že u pacientů s IBS se již při malých protaženích kolonu následkem fyziologických trávících jevů např. již při malé tvorbě plynů a malém nadýmání, které jsou zdravým sotva zaznamenávány, dochází ke vzniku silných viscerálních bolestí. K zánětlivým poruchám podmíněným nepříznivými stavy gastrointestinálního traktu, které sloučeniny podle vynálezu jsou schopné příznivě ovliv50 nit, náleží stavy obecně označované pojmem IBD (= inflammatory bowel disease), které zahrnují zánětlivé poruchy v oblasti tenkého a tlustého střeva, mezi jiným Colitis ulcerosa a Morbus Crohn. Účinný profil sloučenin podle vynálezu se vyznačuje dále dobrou biosnášenlivostí s příznivou selektivou a účinným antagonistickým vlivem na neurokininové receptory, především v periferní oblasti, a příznivým působením na nežádoucí doprovázející účinky, objevující se při léčebných terapiích. Tak při dávkování dostačujícím k blokování receptorů NK-1 během farma-8CZ 301695 Bó kologických zkušebních testů nebyly zjištěny doprovázející kardiovaskulární antagonistické účinky na vápník. Dále je možno u sloučenin podle vynálezu předpokládat, že nevyvolají význačné doprovodné účinky na centrální nervovou soustavu.
Popis farmakologických zkušebních způsobů
Uvedené číselné značení příkladů zkoušených farmakologických zkušebních látek při farmakologických zkouškách se vztahují na následně popisované výrobní příklady.
1. Stanovení vazebných schopností zkoušených sloučenin na receptory NK-1 in vitro.
Afinita zkoušených sloučenin na humánní receptory NK-1 byla zjišťována in vitro. Určováno bylo omezení vazby fyziologického neurokininu (=látka P) na receptory neurokininu-1.
Studie vazebních schopností receptorů byla provedena za použití [3H] látky P jako ligandu. Při vazební zkoušce byly použity různé vzorky preparovaných membrán buněk CHO (= vaječné buňky čínského křečka, chinese hamster oocytes), zastupující humánní receptory NK-1 (,Accession Number“ příslušející sekvence nukleové kyseliny = M74290; „Accession Number“ příslušející proteinové sekvence = P25103; viz Takeda, Y., Chou K. B., Takeda J.: SachaisB. S., a Krause J. E., Biochemical and Biophysical Research Communications, 179(3) (1991), 1232— 1240), inkubovány se značkovaným ligandem, při čemž inkubační sady neobsahovaly zkoušenou sloučeninu nebo přísady zkoušené sloučeniny o různé koncentraci. Pak byly na sloučeniny vázané ligandy a volné ligandy vzájemně odděleny filtrací na skleněných vláknech. Podíl zůstávající na filtru byl několikrát promyt pufrovaným roztokem a následně změřena radioaktivita zbytku zachyceného na filtru za použití scintilaČního beta-sčítače.
U sloučenin příkladů 1 a 8 až 65 byla afinita na humánní receptory NK-1 vždy provedena jedním měřením zkoušené sloučeniny o koncentraci 10“7 mol/1. Všechny uvedené zkoušené sloučeniny ukazovaly na 2ákladě této zkoušky potlačení fyziologického ligandu na NK-1 receptory látkou P z > 75 %. Sloučeniny příkladů 1, 8 až 15, 17 až 29, 34 až 47, 49 až 55, 57, 59 až 60 a 62 až 65 ukázaly potlačení vždy z > 90 %.
U sloučenin podle příkladu 2 a 4 až 6 byla vždy pro koncentraci zkoušené sloučeniny stanovena hodnota IC5o, která označuje polovinu maximálního potlačení vázaného ligandu. Z této hodnoty se pak vypočítala odpovídající inhibiční konstanta (hodnota Kj) zkoušené látky jako negativní dekadický logaritmus hodnoty Kj (= hodnota pK,). Hodnota pKj je mírou afinity zkoušené sloučeniny na humánní receptory NK-1. Při tomto zkušebním postupu byly získány hodnoty pKj uvedené v následující tabulce.
Tabulka 1, Afinita zkoušených sloučenin na humánní receptory NK-1.
| 2 | 8,4 |
| 4 | 8,3 |
| 5 | 8,3 |
| 6 | 8,4 |
-9CZ 301695 B6
2. Stanovení funkčního NK-1 antagonizmu zkoušených sloučenin na izolované tkáně morčat in vitro.
Antagonistická účinnost zkoušených sloučenin na receptory NK-1 byla měřena in vitro na izolovaných, v kyslíkatém živném roztoku umístěných kruhových preparátech aorty morčat Pirbright-White. Stanovena byla stimulací látkou P vyvolané omezené tónusové reakce aortových preparátů za působení zkoušených sloučenin antagonistů NK-1.
ίο K proměření kontrakce tkáňového svalstva byly preparáty upevněny na háčku, spojeny nití s přístrojem pro měření síly a kontrakce byly vždy registrována zapisovačem. Aortální preparáty byly tónovány fenylefrinem. Pak byly receptory NK-1 zkoušených preparátů před a po podání dávky zkoušené sloučeniny stimulovány 0,01 μπιοί látky P, čímž se vyvolala relaxace tónusu. Relaxace před a po podání zkoušené látky byly kvantifikovány v procentech. Byla vypočtena účinná kon15 centrace polovičního maximálního omezení relaxace tónusu (= E5o). Jako charakteristický ukazatel je udáván záporný dekadický logaritmus hodnoty EC50 (= pEC50). Hodnota pEC50 značí funkční účinnost zkoušené sloučeniny na receptory NK-1. Podle uvedeného zkušebního modelu jsou v následující tabulce 2 uvedené hodnoty pEC5o zkoušených sloučenin.
Tabulka 2. Funkční antagonizmus zkoušených sloučenin na NK-1 u izolované tkáně morčete
3. Stanovení antagonistické účinnosti látky P zkoušených sloučenin in vitro
K důkazu antagonistické účinnosti látky P zkoušených sloučenin byly jako standardní zkušební modely látky P využity indukované farmakologické efekty, vyvolávající přechodnou hypotenzi u morčete, po intravenózní (- i.v.) aplikaci látky P. Omezení způsobené zkoušenými sloučenina30 mi vzhledem k indukovanému snížení krevního tlaku, vyvolaného látkou P, bylo sledováno jednak po intravenosním a pak i po perorálním (= p.o.) podání zkoušené sloučeniny.
Samčím morčatům byl pod narkózou (Ketamin 67 mg/kg, Xylazin 13 mg/mg) vždy implantován katétr do jedné arterie carotis communis a do jedné véna jugulais. Arterielní katétr sloužil k měře35 ní krevního tlaku. Venosním přístupem se uskutečňovalo u i. v. zkoušky podání látky P, a také se zde dávkovala zkoušená sloučenina. Po vyrovnávací fázi, trvající asi 20 minut, bylo každému zvířeti jako zkušební stimul podáno 50 pmol látky P (bolus, i. v.). Jednu minutu po podání zkušebního stimulu se vždy zjišťoval uvedenou dávkou indukované maximální vyvolaný pokles krevního tlaku jako kontrola pro pozdější stimulaci receptorů NK-1 zkoušenou sloučeninou. Pak byla přidána zkoušená sloučenina. U i. v. zkoušky byla zkoušená sloučenina podávána v dávkách od 0,01 do 0,1 pmol/kg. U zkoušky p. o. byla zkoušená sloučenina podávána v dávkách od 0,1 do
3,2 pmol/kg. Jako nosná látka byla u zkoušek p. o. použita tyloza, resp. tyloza/ethanol. Pak byl vždy sledován rozsah inhibitorového poklesu krevního tlaku způsobeného zkoušenou sloučeni-10CZ 301695 B6 nou, počínaje 1 minutou po nadávkování zkoušené sloučeniny, až do trvání 90 minut po podání zkoušené látky, v časových intervalech po 15 minutách. Z naměřených hodnot byly na základě
EDS0 určeny dávky, při kterých v závislosti na čase nestalo právě 50% omezení poklesu krevního tlaku indukovaného látkou P, za působení zkoušené sloučeniny. Charakteristická veličina je udávána v záporném dekadickém logaritmu hodnoty EDSo (= pEDs0).
Uvedený zkušební postup ukázal, že zkoušená sloučenina 1 po jedné hodině po jejím podání i. v. ukázala hodnotu pED50 rovnou 7,6. Stejná zkoušená sloučenina příkladu 1 ukázala jednu hodinu po p. o. podání hodnotu pED50 6,2. Sloučenina příkladu 6 ukázala 1 hodinu po i. v. podání hodnoío tu pED50 7,0. Tyto hodnoty dokazují vysokou farmakologickou účinnost sloučenin podle obecného vzorce I, obzvláště také při orálním podávání.
Stejným zkušebním postupem byly zkoušeny zkušební sloučeniny také na antagonistické vlastnosti na vápník, ovlivňující pokles krevního tlaku. Při tom se zkoušela účinnost zkoušených slou15 čenin na bazální krevní tlak. Sloučenina příkladu 1 neukázala ve zkoušeném dávkovacím rozsahu (dávky i. v. až do OJ gmol/kg a p. o, dávky až do 3,2 μιηοΐ/kg) žádný význačný pokles krevního tlaku. To je známa toho, že v uvedeném zkoušeném rozsahu nenastávají žádné vedlejší antagonistické účinky na vápník. Nepatrné doprovázející antagonistické účinky zkoušených sloučenin podle předloženého vynálezu na vápník, je možné dokázat také standardními zkušebními způso20 by in vitro, např. na izolované tkáni ilea u morčat.
Podle provedené standardní zkoušky na určení permeabilních sloučenin ZNS s antagonistickými účinky na NK-1 („gerbil foot tapping test“, viz Ν. M. Rupniak, A. R. Williams, European Journal of Pharmacology 265 (1994), 179-183), neukázala sloučenina příkladu 1 i při vysokých dávkách až do 30 mg/kg p. o. žádné typické účinky permeabilních ZNS na antagonisty NK-1.
Sloučeniny podle obecného vzorce I mohou být podávány v běžných farmaceutických přípravcích. Podávané dávky mohou být individuálně rozličné a přirozeně se liší podle druhu ošetřovaného stavu a použité sloučeniny. Všeobecně jsou vhodné pro podávání lidem a větším živoči30 chům ve formě léčiv s obsahem od 0,1 do 80 mg, výhodněji 1 až 10 mg účinné látky v jedné dávce.
Sloučeniny podle předloženého vynálezu mohou být v běžných farmaceutických výrobcích přítomny společně s pomocnými a/nebo nosnými látkami v tuhém nebo kapalném stavu. Jako příklady tuhých preparátů budiž jmenovány orálně podávané přípravky jako tablety, dražé, kapsle, prášky nebo granuláty, nebo také jako Čípky. Tyto přípravky mohou obsahovat farmaceuticky běžné anorganické a/nebo organické nosné látky, jako např. talek, mléčný cukr nebo škrob, kromě farmaceuticky obvyklých pomocných látek, např. kluzných látek nebo látek způsobujících rozpad tablet. Kapalné přípravky jako suspenze nebo emulze účinných látek mohou obsahovat běžná ředidla jako vodu, oleje a/nebo suspendující přísady, jako polyethylenglykoly a podobně. Navíc je možno přidávat i jiné pomocné látky, jako např. konzervační prostředky, látky upravující chuť a podobně.
Účinné látky mohou být s farmaceutickými pomocnými a/nebo nosnými látkami míšeny a složení upravováno běžnými známými postupy. Při výrobě tuhých forem léčiv mohou být účinné sloučeniny smíšeny obvyklým způsobem např. s pomocnými a/nebo nosnými látkami obvyklým způsobem nebo granulován na mokré nebo suché cestě.Granulát nebo prášek může být plněn přímo do kapslí nebo obvyklým způsobem slisován do tvaru tablet. Ty je možno podle přání známými postupy upravovat na dražé.
-11 CZ 301695 B6
Příklady provedení vynálezu
V následujícím uvedené příklady mají za úkol blíže osvětlit předložený vynález aniž by jakkoliv omezovaly rozsah vynálezu.
Příklad 1 i o (2R)-1 -[3,5-bis(trif1uormethy l)benzoy 1]—2—(1 H-indol-3-yl-methy l)-4-{ [5-morfolinomethyl}2H-I -2,3-tríazol-4-y l]-methyl} piperazin Způsob syntézy 1
A) K suspenzi 43 g K2CO3 ve 100 ml DMF bylo při teplotě 20 °C pod ochrannou atmosférou přidáno 22 ml 1,4-dichlor-2-butinu. Směs byla zahřáta na 50 °C a pak se k tomuto roztoku po kapkách přidával roztok 50 g (2R}-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]--2-(lH-indol-3yl-methyl)piperazinu v 200 ml DMF. Získaná směs byla míchána 5 hodin pri 50 °C. Při teplotě místnosti se míchalo přes noc, pak se odfiltrovala nerozpuštěná sraženina a sraženina se promyla dvakrát vždy 200 ml ethylacetátu. Spojené filtráty byly ve vakuu odpařeny do sucha a získaný olej přečištěn sloupcovou chromatografií (silikagel; rozpouštědlo: n-hexan/ethylacetát 60/40 až 30/70). Přečištěné reakční frakce byly znovu odpařeny do sucha. Bylo získáno 40,4 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]2-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]2-( 1 H-indol-3-ylmethy 1)-4-(4-chlor-2-butin-1-yl)piperazin jako amorfní žlutavá tuhá látka, která byla bez dalšího čistění použita při dalším syntézním kroku.
Β) K roztoku se 40,0 g chlorbutynylpiperazinového derivátu, získaného postupem uvedeným pod 1 A), ve 200 ml dimethylsulfoxidu (= DMSO) bylo pri teplotě místnosti pod ochrannou atmosférou přidáno 5,76 g NaN3. Získaná směs byla pod ochrannou atmosférou míchána po dalších 25 hodin. K tomuto roztoku se pak přidal roztok 50 g chloridu amonného ve 300 ml vody. Na to byla vodná fáze extrahována 500 ml methyl-terc-butyletherem (=MTBE). Organická fáze se postupně promývala 200 ml nasyceného roztoku kuchyňské soli a 200 ml vody, usušila pod síranem sodným a konečně odpařila ve vakuu do sucha. Zbylá žlutavá pěna byla přečištěna sloupcovou chromatografií (silikagel; promývací roztok: ethyl acetát/n35 hexan 65/35 až 80/20). Vyčištěné frakce produktu byly znova odpařeny do sucha, Bylo získáno 33,2 g (2R)-1-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoylJ-2-(l H-indol-3-ylmethyl)-4-[4azido-2-butin-l-yl]piperazinu jako žlutavá tuhá látka, která byla bez dalšího čištění použita k dalšímu kroku syntézy.
C) 25,5 g azidoderivátu získaného podle předcházejícího postupu, (popsaného v 1B), bylo rozpuštěno v 10 ml morfol inu a 4 hodiny zahříváno na 80 °C pod ochrannou atmosférou. Reakční směs byla pod ochrannou atmosférou míchána přes noc a pak odpařena ve vakuu do sucha. Zbytek byl rozpuštěn v 500 ml ethylacetátu a znovu odpařen ve vakuu do sucha. Získaná pěna byla čištěna sloupcovou chromatografií (silikagel; promývací roztok: ethyl45 acetát/ethanol 100/0 až 85/15). Získané frakce byly odpařeny do sucha a bylo získáno 22,0 g sloučeniny uvedené na titulním místě jako žlutá amorfní tuhá látka, teplota tání 92 až 98 °C (teplota přechodu do skelného vzhledu), [a]D 20 = 5° (c =1,0 v methanolu).
D) K roztoku 39,0 g sloučeniny podle titulního názvu, získané podle předcházejícího postupu popsaného pod ÍC), ve 100 ml MTBE bylo přidáno 20 ml ethanolu pod ochrannou atmosférou. Reakční směs byla ohřátá na 40 až 50 °C a kní přidáno 81 ml roztoku 1,6 N HCl v isopropanolu. Získaná reakční směs byla míchána dalších 10 minut při 50 °C. Pak bylo pomalu přidáno 1000 ml MTBE a požadovaná sůl se počala vylučovat. K dokončení vysrážení se směs míchala pri teplotě místnosti další 2 hodiny, sraženina se oddělila od kapalné fáze filtrací a promyla dvakrát MTBE. Po usušení ve vakuu bylo získáno 39,5 g tuhé slou-12CZ 301695 B6 čeniny uvedené na titulním místě jako bílý až béžový dihydrochlorid, s teplotou tání 213 až
216 °C; [a]o20 = -3,6° (c = 1,0 v methanolu).
Způsob syntézy 2
A) 17,0 ml 1,4-dichlor-2-butinu bylo pod ochrannou atmosférou rozpuštěno ve 100 ml toluenu a k roztoku přidáno 42,6 g K2CO3. Po ohřátí získané suspenze na 50 °C se k tomuto roztoku pomalu po kapkách nechalo přitéci 10 ml morfolinu ve 100 ml toluenu. Vzniklá reakční směs byla ještě po dalších 5 hodin míchána pri 50 °C a dodatečně pri teplotě místnosti přes to noc. K2CO3 byl odfiltrován a spojené filtráty zahuštěny ve vakuu. Směs byla pak rozpuštěna ve 100 ml toluenu a organická fáze byla postupně promyta nasycenými vodnými roztoky NaHCO3 a NaCl. Organická fáze byla odpařena do sucha ve vakuu. Bylo získáno 14,3 g surového l-(4-chlor-2-butin-l-yl)morfolÍnu jako olej, který byl k přečištění převeden na monooxalát:
K přečištění bylo 14,0 g surové sloučeniny získané podle předcházejícího postupu rozpuštěno v 80 ml MTBE. Vyloučená sraženina byla odfiltrována a promyta dvakrát vždy 100 ml MTBE. Spojené filtráty byly pod ochrannou atmosférou ohřátý na 50 °C. K nim byl přidán roztok 10,0 g kyseliny šťavelové ve 40 ml ethanolu, zahřátém rovněž na 50 °C. Po ochlazení na teplotu místnosti byla reakční směs míchána po celou noc. Vzniklý šťavelan byl odfiltrován a tuhá látka promyta ještě třikrát vždy s 20 ml MTBE. Bylo získáno 13,0 g [l-<4-chlor2-butin-l-yl)morfolinmonooxaIátu, teplota tání 114 až 146 °C.
B) 510 mg oxalátové soli získané podle předcházejícího postupu 1 podle syntézního způsobu
2A) bylo pri teplotě místnosti pod ochrannou atmosférou rozpuštěno v 10 ml DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 154 mg NaN3 a mícháno po 10 minut. Pak bylo přidáno 0,6 ml triethylaminu. Vzniklá suspenze byla dále míchána po 15 hodin a vzniklý l-{4-azido-2» butin-l-yl)morfolin přidán přímo bez dalšího zpracování nebo charakterizace do suspenze v příštím syntézním postupu.
C) Suspenze azidoslouěeniny získaná podle příkladu 1 syntézního způsobu 2B byla zředěna 60 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 1,5 ml roztoku 55% (hmotn. %) roztoku (2R)-l-[3>5-bis(trifluormethyl)-benzoyI]-2-(lH-indol-3-ylmethyl)piperazinu v THF, směs ohřívána do varu po 15 hodin a pak míchána ještě 3 dny při teplotě místnosti. Vzniklý roztok byl třikrát promyt vodou a organická fáze usušena pod síranem sodným. Po zahuštění a dosušení ve vysokém vakuu byl zbytek identifikován jako sloučenina uvedená na titulním místě za použití kombinovaných postupů kapalinové chromatografie a hmotové spektroskopie (= LC/MS).
Příklad 2 (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-4-{[5-pÍperazinomethyl)2H-1,2,3-triazoM-y I)]-methyl} píperazin
A) 1,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]piperazinu (příprava viz příklad 1 syntézního způsobu 1B) byl pod ochrannou atmosférou rozpuštěn v 50 ml ethylacetátu. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,4g terc-butoxykarbonylpiperazinu a reakění směs ohřívána po 8 hodin na 80 °C pod zpětným chladičem. Míchalo se dále přes noc při teplotě místnosti a konečně se organická fáze promyla 15% (hmotn. %) vodným roztokem kyseliny vinné a na to ještě čtyřikrát vždy 100 ml vody. Pak bylo sušeno směsí síranu sodného/SiO2. Po odfiltrování sušicího prostředku byl filtrát zahuštěn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v 20 ml MTBE.
Po zahřátí na 60 °C bylo přidáno 120 ml lígroinu a objem následně zmenšen vakuovou destilací na 100 ml. Po novém přídavku 100 ml lígroinu byl roztok ponechán stát 3 dny k vysrá55 žení. Vyloučená sraženina byla odfiltrována, promyta třikrát vždy s 30 ml lígroinu a usušena
-13CZ 301695 B6 při 60 °C ve vakuu. Bylo získáno 82,0 g (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl-2-(lHi n do l-3-yl-methyl)-4(terc.-butoxy karbony l)pipera2Ínu jako tuhá látka s teplotou tání 155 až 156°C.
Β) K 330 mg sloučeniny získané podle postupu popsané v předcházejícím 2A) bylo rozpuštěno v 10 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno 10 ml 1,5 N HCI v izopropanolu a vzniklá reakční směs byla přes noc míchána při teplotě místnosti. Pak byl přidán roztok 0,4 g NaOH v 10 ml vody. Ve vakuu bylo odpařeno skoro do sucha a zbytek extrahován 50 ml CH2CI2. Organická fáze byla promyta 100 ml vody a ve vakuu odpařeno do sucha.
Bylo získáno 270 mg chlorovodíkové soli titulní sloučeniny jako pěna, teplota tání >200 °C.
Příklad 3 (2R)-1 -[3,5-bis(trifluormethyI)benzoy l]-241 H-indol-3-y 1-methy 1)—4— {[5-{morfolinomethy 1)2H-l,2,3-triazol-4-yl)]-methyl}piperazin
A) K suspenzi 7,4 g K2CO3 ve 150 ml THF bylo přidáno napřed 50 ml 55% (hmotn. %) roztoku (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmethyl)piperazinu v THF a potom 25 ml vody. K tomuto roztoku byl přidán roztok 12,2 g terc-butoxykarbonylhydridu v 50 ml THF a směs byla 12 hodin míchána při teplotě místnosti. Po zahuštění reakční směsi ve vakuu byl zbytek rozpuštěn v 300 ml MTBE a organická fáze byla postupně promyta dvakrát vodou, jednou 50 ml 15% (hmotn. %) vodným roztokem kyseliny vinné aještě čtyřikrát vždy 100 ml vody a dodatečně usušena síranem sodným/Si02. Po odfiltrování od sušicího prostředku byl filtrát zahuštěn ve vakuu a zbytek rozpuštěn v 20 ml MTBE.
Po ohřevu na 60 °C bylo přidáno 120 ml ligroinu a objem snížen vakuovou destilací o 100 ml. Po opětovném přídavku 100 ml ligroinu byl roztok ponechán stát po tři dny, aby se žádaná sloučenina vyloučila. Vysrážená sloučenina byla pak odfiltrována, promyta ještě třikrát 30 ml ligroinu a usušena při 60 °C ve vakuu. Bylo získáno 82,0 g (2R)—1—[3,5—bis(tri30 fluormethyl)benzoyl]-2-(l H-indol-3-ylmethyl)-4(terc-butoxykarbonyl)piperazin jako tuhá látka. Teplota tání = 155 až 156 °C.
B) 5,0 g sloučeniny získané podle předcházejícího 3A) a BOC chráněného piperazinového derivátu bylo při teplotě místnosti pod ochrannou atmosférou rozpuštěno ve 100 ml suchého
DMF. K tomuto roztoku bylo přidáno 0,2 g NaOH (60 % v minerálním oleji) a mícháno po dalších 10 minut Následně se přikapával roztok 1,9 ml CH3J v 5 ml DMF a po skončeném přidávání byl roztok míchán pri teplotě místnosti po 4 hodiny. Reakční směs byla nalita na směs 100 g ledu, 18 g Na2S2O3 a 50 ml vody. Vodná fáze se extrahovala směsí pozůstávající z 200 ml ethylacetátu a 100 ml MTBE, organická fáze byla promyta jednou vodou a odpaře40 na do sucha ve vakuu, Olejovitý zbytek byl rozpuštěn ve 100 ml methanolu, promyt 50 ml diethyletheru a znovu odpařen do sucha. Bylo získáno 5,5 g (2R)-l-(3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(l-methyHndol“3-ylmethyl)-4-(terc.-butoxykarbonyl)piperazin jako sklovitá tuhá látka, která byla bez čistění a charakterizace použita v následujícím syntézním postupu.
C) 5,9 g indolyl-N-methylovaného piperazinového derivátu získaného podle pracovního popisu uvedeného v bodu 3B) bylo rozpuštěno v 60 ml methanolu. K tomuto roztoku bylo přidáno celkem 10 ml vodného roztoku 1 N HCI a roztok byl míchán po 48 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs byla rozpuštěna ve 100 ml methanolu a promyta dvakrát vždy 20 ml n50 hexanu. Methanolová fáze byla zahuštěna ve vakuu a zbytek rozpuštěn ve směsi 100 ml vody a 100 ml MTBE a ponechán stát přes noc. Následně byla odsátá organická fáze oddekantována a třikrát extrahována vždy 30 ml 0,1 N vodným roztokem HCI. Pak se organická fáze neutralizovala nasyceným vodným roztokem K2CO3, při čemž se vyloučil první podíl (2R)- l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-( l-methyl-indol-3-ylmethyl)piperazinu jako amorfní tuhá látka, která byla k přečištění převedena na Šťavelan a následnou neutralizací
-14CZ 301695 B6 zpět na volnou bází. Neutralizací vodného roztoku byl získán další podíl tuhé frakce. Spojené frakce tuhých látek získané filtrací organického a vodného roztoku, byly usušeny ve vysokém vakuu. Celkem bylo získáno 4,6 g v předchozím uvedeného indolyl-N-methylovaného piperazinového derivátu, zbaveného ochranné skupiny.
D) 0,52 g 1,4—dichlor-2-butinu bylo zreagováno s 1,2 g v předchozím podle bodu 3C) získaného, ochranné skupiny zbaveného indolyl-N-methylovaného piperazinového derivátu podle pracovního postupu popsaného vpříkladu 1/syntézního způsobu 1A). Po chromatografii (silikagel, promývací roztok: ethylacetát/n-hexan 65/35 až 80/20) bylo získáno 840 mg io (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(l-methyl-indol-3-ylmethyí]-4-(4-chlor-2butin-l-yl) jako pěna, která byla bez dalšího čištění použita v dalším syntézním postupu.
E) 820 mg chlorbutinylpiperazinového derivátu získaného podle předešlého popisu podle bodu 3D bylo zreagováno se 130 mg NaN3 postupem popsaným v příkladu ΐ/syntézního způsobu
1B. Bylo získáno 760 mg (2R)-l-[3,5-bis(trifluonnethyl)benzoyl-2-[l-methyl-indol-3ylmethyl]-4-[4-azido-2-butin-I-yl]piperazinu jako pěna, která byla bez dalšího čištění použita v následujícím syntézním postupu.
F) 740 mg azidosloučeniny získané podle popisu v předcházejícím bodu 3E), bylo rozpuštěno v 15 ml morfolinu. Reakční směs byla zpracována podle popisu uvedeného v příkladu 1/syntézního způsobu IC). Po chromatografii (silikagel, promývací roztok: CH2C12/Ethanol) bylo získáno 470 mg sloučeniny podle titulního složení jako bílá tuhá látka, která byla bez dalšího čištění použita pro následující syntetický postup.
G) 440 mg sloučeniny se složením uvedeným v titulním názvu pod bodem 3F), bylo postupem popsaným v příkladu 1/syntézní způsob ID) 1 ml roztoku 1,6 N HCI v isopropanolu, převedeno na sůl HCI. Bylo získáno 425 mg dihydrochloridového monohydrátu titulní sloučeniny jako tuhá látka. Teplota tání 192 až 200 °C.
Příklad 4 (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(lHHndol-3-ylmethyl)-4-{[5-(dimethyIaminomethyl)-2H-1,2,3-triazoM-yl]piperazin}
660 mg (2R)-l-[3,5-bis(trÍfluonnethyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-4-[4-azido-2butin-l-yl]piperazinu (příprava viz příklad 1/syntézní způsob 1B) bylo vloženo do autoklávu předchlazeného na -20 °C. K němu byl přidán na -20 °C ochlazený roztok 2 molu dimethylaminu v 30 ml THF. Po uzavření autoklávu byl autokláv jeden den míchán při teplotě 70 °C a při tlaku 2 · 105 Pa až 2,2 * 105 Pa (2,0 až 2,2 baru). Následně byl ponechán za jinak nezměněných podmínek za stálého míchání při teplotě místnosti přes noc. Pak se reakční směs odpařila ve vakuu do sucha a bylo získáno 700 mg sloučeniny o složení uvedeném v titulu jako pěna.
K vytvoření soli bylo 680 g sloučeniny podle titulu rozpuštěno v 10 ml methanolu. K. tomuto roztoku bylo přidáno 1,5 ml 1,5 N HCI v isopropanolu a následně odpařeno ve vakuu. Zbytek byl podvakrát vyjmut vždy s 20 ml a vždy znova odpařen do sucha. Zbylá tuhá látka byla suspendována v 10 ml MTBE a pod zpětným chladičem 2 hodiny zahřívána do varu. Po ochlazení na teplotu místnosti a následné filtraci byla tuhá sraženina promyta třikrát vždy 10 ml MTBE a usušena ve vysokém vakuu. Bylo získáno 670 mg dihydrochloridové dihydrátové soli podle so titulního názvu jako amorfní tuhá látka, jejíž složení bylo kromě jiného potvrzeno elementární analýzou.
Podle postupů popsaných v předcházejících příkladech nebo podle analogických způsobů mohou být připraveny i následující sloučeniny podle obecného vzorce I, uvedené v následující tabulce 3.
Pokud v následujících tabulkách 3 a 4 jsou uváděny substituenty R2 a R3 společně za označení
- 15CZ 301695 B6 „a“, vytváří R2 a R3 společně s dusíkem, na který jsou navázány, dříve popisovanou (viz str. 3) cyklickou skupinu vzorce a, ve kterém R4, R5, A a N mají vždy význam uvedený v těchto tabulkách.
Tabulka 3: Další sloučeniny podle obecného vzorce 1
| íslsl | BII··» | ee 9» | |||||
| A | H | et | et | - | |||
| R | H | í-pr | i-pr | - | - | ||
| S | H | a | a | H | H O | 2 |
io Použité zkratky: i-pr = isopropyl; et = ethyl
Následující sloučeniny příkladů 8 až 65 byly připraveny automatizovaným výrobním způsobem.
K tomuto automatizovanému postupu byl použit roztok 0,03 mmolu (2R)-l-[3,5-bis(trifluor15 methy I)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-4-(4-azido-2-butin-1 -y l)piperazin obecného vzorce IV (přípravu viz 1/syntézní postup 1B) v 1 ml ethylacetátu, k reakci vždy s roztokem 0,03 mmol reakčního partnera uvažovaného sekundárního aminu obecného vzorce V v 1 ml ethylacetátu, který byl následně zředěn 3 ml ethylacetátu. Na reakční směs byl přiváděn dusík a směs byla vždy po dobu 6 hodin míchána při 70 °C. Konec reakčního pochodu byl sledován tenkovrstvou chromatografii. Po ukončení reakce byly jednotlivé reakční směsi vždy odpařeny ve vakuu do sucha. Ze zbytku byl bez jakéhokoliv dalšího přečisťování odebrán vzorek pro vysoce výkonnou kapalinovou chromatografii (= HPLC) a pro automatický rozbor hmotovou spektroskopii k určení čistoty, resp. k potvrzení struktury.
Podle shora uvedeného automatizovaného pracovního způsobu mohou být připraveny sloučeniny podle obecného vzorce I, které jsou uvedeny v tabulce 4. Všechny sloučeniny podle vzorce I uvedené v tabulce 4 vykazují na uhlíkovém atomu C-2 piperazinové kostry kruhovou konfiguraci R nesoucí indolylmethylový zbytek.
-16CZ 301695 B6
Tabulka 4: Další sloučeniny podle obecného vzorce I
Použité zkratky: c - cyklo; me - methyl; et - ethyl; fe - fenyl; bzn - benzyl; i-pr - isopropyl; í-bu - isobutyl; t-bu - terc-butyl
- 17CZ 301695 B6
-18CZ 301695 B6
Tabulka 4: Pokračování
-19CZ 301695 B6
Příklad I
Kapsle obsahující (2R)-l-[3,5-bis(triť1uormethyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-y Imethy l)-4-{ [55 (morfolinomethyl)-2H-l ,2,3-triazol-4-yl]methyl}piperazin
Byly připraveny kapsle s následujícím složením v každé kapsli:
(2R}-l-[3,5~bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmethyl)10 -4-{[5-(rnorfolinomethyl)-2H-l,2,3-triazol^l-ynmethyl}piperazin 20 mg
Kukuřičný škrob 60 mg
Mléčný cukr 300 mg
Ethylacetát q.s.
Účinná sloučenina, kukuřičný škrob a mléčný cukr byly za pomoci ethylacetátu zpracovány na homogenní směs. Pasta byla rozmělněna a vzniklý granulát byl umístěn na vhodném plechu k odstranění rozpouštědla a sušen při 45 ĎC. Usušený granulát byl protlačen rozmělňujícím strojem a v mixéru smíšen s následujícími pomocnými látkami:
Talek 5 mg
Stearan hořečnatý 5 mg
Kukuřičný škrob 9 mg a pak naplněn do kapslí o obsahu 400 mg (= velikost kapslí 0).
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce IR1 je vodík nebo C1—C4—alkyl40 R2 je C]-C4 alkyl; C|-C4-alkyl substituovaný di—Ci—C4—alky laminoskupinou; Cj-C4-alkyl substituovaný Ci^C4-alkoxykarbonylovou skupinou; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až6 atomy v cyklu, který je případně jednou nebo dvakrát substituovaný C|-C4-alkylem a který případně obsahuje 1 až 2 dvojné vazby; feny 1-Ci—C4—alkyl nebo heterofenyl-Ci-C4-20CZ 301695 B6 alkyl ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu případně substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, Ci-C4-alkyIem a/nebo Ci^-alkoxylem a kde C]-C4-alkylový řetězec s fenylovou nebo heterofenylovou skupinou je případně substituován jednou nebo dvakrátCi-C4-alkylem nebo spiroalkylenem se 4 až 5 uhlíkovými atomy; nebo fenyl-Ci-C45 alkoxy 1 případně jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem, Ci-C4-alkylem a/nebo CjC4-alkoxylem aR3 je Ci-C4-alkyl, Ci~C4-alkyl substituovaný Ci-C4-aIkoxykarbonylem nebo případně jednou nebo dvakrát C]-C4-alkylem substituovaný cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 kruío hovými atomy, neboR2 a R3 společně s dusíkem, na který jsou navázány, vytvářejí cyklickou skupinu obecného vzorce aR4 kdeA je dusík, kyslík, methylen nebo methyliden, jehož dvojná vazba společně se sousedícím uhlí20 kem v 3 poloze vytváří skupinu a;n je celé číslo od 1 až do 3;R4 je vodík, C|-C4-alkyl, Ci-C4-alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxylem, Ci-C4-alkoxykarbo25 nyl, Cj-C4-alkyl substituovaný C|-C4-alkoxykarbonylem, Cj-C4-alkyl substituovaný diCi-C4-alkylaminoskupinou, fenyl nebo heterofenyl případně jednou nebo dvakrát substituovaný halogenem, Cj-Cr-alkylem a/nebo Ci-C4-aIkoxylem; fenyl-Ci-C4-alkyl nebo heterofenyl-Cj^C4-alkyl ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu případně substituovaný jedním nebo dvěma atomy halogenu, C|-C4-alkylem a/nebo C|-C4~alkoxylem a kde Ci-C430 alkylový řetězec s fenylovou nebo heterofenylovou skupinou je případně substituován jednou nebo dvakrát Ci-C4-alkylem; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 atomy v cyklu; aR5 je vodík, Ci-C4-alkyl nebo Ci-C4-alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxylem; neboR4 a Rs obsahují na společný uhlík skupiny a vázanou skupinu spiroethylendioxylovou, na dva sousedící atomy skupiny a vázaný alkylen nebo přes dva sousedící uhlíkové atomy skupiny a připojený fenyl, nebo40 R2 a R3 společně s dusíkem, na který jsou vázané, vytváří pyrrolidinový kruh, který je vždy dvakrát substituován vázaným C4-alkylem přes dva sousedící uhlíkové atomy, přičemž heterocykloalkyl obsahuje v kruhu 1 až 3 atomy dusíku, kyslíku a/nebo síry a heterofenyl obsahuje v kruhu 1 až 3 atomy dusíku, jakož i fyziologicky snášenlivé kyselinové adiční45 sole derivátů N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I.-21 CZ 301695 B6
- 2. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kdeRl je vodíkR2 je C|-C4-alkyl, C|—C4—alkyl substituovaný diCi-C4-alkylaminoskupinou, Ci-C4-alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxy karbony lovou skupinou, cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 atomy v cyklu případně jednou substituovaný C|-C4-alkylem; heterofenykC|-C4-alkyl v heterofenylovém kruhu případně jednou nebo dvakrát substituovaný Ci-C4-alkylem nebo10 Ci-C4-alkoxylem nebo fenyl-C2-C4-alkyl ve fenylovém kruhu jednou nebo dvakrát substituovaný C|-C4-alkylem nebo C|-C4-alkoxylem aR3 je C|—C4—alkyl nebo Ci—C4—alkyl substituovaný Ci-C4-alkoxykarbonylovou skupinou, s tím, že R2 a R3 nejsou současně isobutylovou skupinou, neboR2 a R3 tvoří společně s dusíkem, na který jsou navázané, cyklickou skupinu s obecným vzorcem a, ve kterém značí n je celé číslo od 1 do 3, s tím, že n je 2 nebo 3, pokud R4 a R5 jsou oboje vodík a současně A 20 je methylen,R4 je vodík, C]-C4-alkyl, Ci-C4-alkyl substituovaný C|-C4-alkoxylem, C|-C4-aIkyl substituovaný C]-C4-alkoxy karbony lovou skupinou, C(-C4-alky! substituovaný di-Ci-C4-alkylaminoskupinou, fenyl nebo heterofenyl případně jednou substituovaný Ci-C4-alkylem nebo25 Ci-C4-alkoxylem; feny 1-C]-C4-alkyl nebo heterofeny 1-C]—C4—alkyl ve fenylovém nebo heterofenylovém kruhu případně substituovaný jednou halogenem, Ci-C4-alkylem nebo CiC4-alkoxylem; cykloalkyl nebo heterocykloalkyl s 5 až 6 atomy v cyklu; nebo cykloalkylC]-C4 alkylový nebo heterocykloalkyl-C|-C4-alkylový zbytek obsahující 5 až 6 atomů v kruhu, aR5 je vodík, C)-C4-alkyl nebo C|-C4-alkyl substituovaný C(-C4-alkoxylem, stím, že R4 a R5 nejsou vázány na stejný kruhový atom skupiny a, neboR4 a R3 je společně na uhlík skupiny a navázaný spiroethylendioxyl, na dva sousedící atomy35 skupiny a vázaný C3-C4-alkylen, přičemž heterocykloalkyl a heterofenyl mají shora uvedený význam.
- 3. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kde uhlík C40 2 piperazinového kruhu, na který je vázán 1 H-indol-3-yl-methylový zbytek, vykazuje konfiguraci R.
- 4. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce 1 podle nároků 1 až 3, kde případně přítomná skupina a je nahrazena R4 a R5 substituovaným pyrrolidinem, přičemž R4 a R5 nejsou45 současně oba vodík, nebo jsou vždy R4 a R5 substituovaným 2,5-dihydropyrrolem, piperidinem, piperazínem, morfolinem nebo diazepanem.
- 5. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu podle nároku 4, kterým je (2R)-I-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-(lH-indol-3-ylmethyl)-4-{[-(morfolino-methyl)-2H-l,2,3-triazoí-4-yl]50 methyl} piperazin.
- 6. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu podle nároku 4, kterým je (2R)-l-[3,5-bis(trifluormethyl)benzoyl]-2-( 1 H-indol-3-ylmethyl)-4-{[-(morfolíno-methyl)-2H-1,2,3-triazol-4yl]methyl}piperazindihydrochlorid.-22CZ 301695 B6
- 7. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje farmakologicky účinné množství derivátu N-triazolylmethylpiperazinu podle nároku 1 a obvyklou farmaceutickou pomocnou látku a/nebo nosič.5
- 8. Způsob výroby derivátu N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I podle nároku 1, jakož i jejich fyziologicky snášenlivé adiční kyselinové sole, kde jednotlivé substituenty mají význam uvedený v nároku 1, vyznačující se tím, žea) derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce II io (II), se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III,N—€H2-C c—ch2—n3 (III), kde případně přítomné reaktivní skupiny jsou blokovány vhodnými ochrannými skupinami, nebo20 b) derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce IV-23CZ 301695 B6 a kde jsou případně přítomné reaktivní skupiny blokovány vhodnými ochrannými skupinami a následně jsou případně přítomné ochranné skupiny opět odštěpeny za vzniku derivátu N-triazoly Imethy lpi perazi nu obecného vzorce I a derivát N-triazo lyl methy lpiperazinu obecného vzor5 ce I lze převést na adiční kyselinovou sůl, nebo adiční kyselinovou sůl lze převést na volný derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I.
- 9. Derivát N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce IVIR1 kdeR! je vodík nebo Ci—C4—alkyl, jako meziprodukt pro výrobu derivátu N-triazolylmethylpiperazinu obecného vzorce I podle nároku 1.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10036818A DE10036818A1 (de) | 2000-07-28 | 2000-07-28 | Neue N-Triazolylmethyl-Piperazinderivate als Neurokininrezeptor-Antagonisten |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011813A3 CZ20011813A3 (cs) | 2002-03-13 |
| CZ301695B6 true CZ301695B6 (cs) | 2010-05-26 |
Family
ID=7650544
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011813A CZ301695B6 (cs) | 2000-07-28 | 2001-05-23 | Deriváty N-triazolylmethylpiperazinu jako antagonistické látky neurokininových receptoru, jejich výroba a léciva |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6407106B1 (cs) |
| EP (1) | EP1176144B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002053577A (cs) |
| KR (1) | KR100924405B1 (cs) |
| CN (1) | CN1167698C (cs) |
| AR (1) | AR028743A1 (cs) |
| AT (1) | ATE244716T1 (cs) |
| AU (1) | AU779318B2 (cs) |
| BR (1) | BR0103048A (cs) |
| CA (1) | CA2354213C (cs) |
| CZ (1) | CZ301695B6 (cs) |
| DE (2) | DE10036818A1 (cs) |
| DK (1) | DK1176144T3 (cs) |
| DZ (1) | DZ3119A1 (cs) |
| ES (1) | ES2201007T3 (cs) |
| HK (1) | HK1042699A1 (cs) |
| HU (1) | HU226687B1 (cs) |
| IL (1) | IL144299A (cs) |
| IN (1) | IN191021B (cs) |
| NO (1) | NO323233B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ513041A (cs) |
| PL (1) | PL210436B1 (cs) |
| PT (1) | PT1176144E (cs) |
| RU (1) | RU2288918C2 (cs) |
| SK (1) | SK284802B6 (cs) |
| TW (1) | TWI304403B (cs) |
| UA (1) | UA73728C2 (cs) |
| ZA (1) | ZA200105737B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA77515C2 (en) | 2002-04-04 | 2006-12-15 | Diazabicyclo alkane derivatives possessing neuroldnin-nk1 receptor antagonistic activity | |
| JP4559087B2 (ja) * | 2002-04-26 | 2010-10-06 | イーライ リリー アンド カンパニー | タキキニン受容体アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体 |
| US7179804B2 (en) * | 2002-04-26 | 2007-02-20 | Eli Lilly And Company | Tachykinin receptor antagonists |
| US20060160794A1 (en) * | 2003-06-12 | 2006-07-20 | Amegadzie Albert K | Tachykinin receptor antagonists |
| US20070082905A1 (en) * | 2005-05-27 | 2007-04-12 | De Vries Michiel H | Pharmaceutical compositions comprising n-triazolymethyl-piperazine compounds and methods of using same |
| CN101228137B (zh) * | 2005-07-25 | 2010-09-29 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 被取代的三唑衍生物和它们作为神经激肽3受体拮抗剂的用途 |
| PE20081229A1 (es) * | 2006-12-01 | 2008-08-28 | Merck & Co Inc | Antagonistas de receptor de orexina de diazepam sustituido |
| JP2010516731A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | グラクソ グループ リミテッド | ２−メトキシ−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンジル］−（２ｓ−フェニル−ピペリジン−３ｓ−イル）−アミンを含む医薬組成物 |
| US20120258093A1 (en) | 2009-08-20 | 2012-10-11 | Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) | Vla-4 as a biomarker for prognosis and target for therapy in duchenne muscular dystrophy |
| WO2013004766A1 (en) | 2011-07-04 | 2013-01-10 | Ferrari Giulio | Nk-1 receptor antagonists for treating corneal neovascularisation |
| US20210015834A1 (en) | 2018-02-26 | 2021-01-21 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Nk-1 antagonists for use in the treatment of ocular pain |
| US20230134843A1 (en) | 2020-03-11 | 2023-05-04 | Ospedale San Raffaele S.R.L. | Treatment of stem cell deficiency |
| CN115184498B (zh) * | 2022-07-15 | 2023-02-21 | 山东京卫制药有限公司 | N-Boc-哌嗪中有关物质哌嗪的检测方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655442A1 (en) * | 1993-11-29 | 1995-05-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists |
| WO1998057954A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists |
| EP0899270A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten |
| US6087357A (en) * | 1995-12-18 | 2000-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5883098A (en) | 1993-11-29 | 1999-03-16 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives |
| EP0846116A1 (en) * | 1995-05-25 | 1998-06-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-benzoyl-2-(indolyl-3-alkyl)-piperazine derivatives as neurokinin receptor antagonists |
| GB9513118D0 (en) * | 1995-06-28 | 1995-08-30 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| KR100458346B1 (ko) * | 1996-03-29 | 2005-06-21 | 듀파 인터내셔날 리서치 베 파우 | 피페라진및피페리딘화합물 |
| DE19824865A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Solvay Pharm Gmbh | Neue Harnstoffderivate |
| ES2162731B1 (es) * | 1999-06-04 | 2003-02-16 | Faes Fabrica Espanola De Produ | Nuevas arilpiperacilnilalquil-3(2h)-piridacinonas. |
-
2000
- 2000-07-28 DE DE10036818A patent/DE10036818A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-05-23 CZ CZ20011813A patent/CZ301695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 SK SK757-2001A patent/SK284802B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-06-21 AR ARP010102959A patent/AR028743A1/es active IP Right Grant
- 2001-07-10 CN CNB011228261A patent/CN1167698C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-11 HU HU0102931A patent/HU226687B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 TW TW090117136A patent/TWI304403B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-07-12 ZA ZA200105737A patent/ZA200105737B/xx unknown
- 2001-07-12 IL IL14429901A patent/IL144299A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-16 IN IN672MU2001 patent/IN191021B/en unknown
- 2001-07-18 NZ NZ513041A patent/NZ513041A/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-07-18 KR KR1020010043215A patent/KR100924405B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-07-19 AT AT01117433T patent/ATE244716T1/de active
- 2001-07-19 DK DK01117433T patent/DK1176144T3/da active
- 2001-07-19 PT PT01117433T patent/PT1176144E/pt unknown
- 2001-07-19 EP EP01117433A patent/EP1176144B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 ES ES01117433T patent/ES2201007T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-19 DE DE50100358T patent/DE50100358D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-25 JP JP2001224792A patent/JP2002053577A/ja active Pending
- 2001-07-26 CA CA2354213A patent/CA2354213C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-07-26 BR BR0103048-5A patent/BR0103048A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-07-26 AU AU57675/01A patent/AU779318B2/en not_active Ceased
- 2001-07-27 US US09/915,558 patent/US6407106B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-27 PL PL348946A patent/PL210436B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 NO NO20013709A patent/NO323233B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-07-27 UA UA2001075403A patent/UA73728C2/uk unknown
- 2001-07-27 RU RU2001121084/04A patent/RU2288918C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-07-28 DZ DZ010054A patent/DZ3119A1/xx active
-
2002
- 2002-05-31 HK HK02104096A patent/HK1042699A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0655442A1 (en) * | 1993-11-29 | 1995-05-31 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as Tachykinin antagonists |
| US6087357A (en) * | 1995-12-18 | 2000-07-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Piperazine derivatives as tachykinin antagonists |
| WO1998057954A1 (en) * | 1997-06-17 | 1998-12-23 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aroyl-piperazine derivatives, their preparation and their use as tachykinin antagonists |
| EP0899270A1 (de) * | 1997-08-27 | 1999-03-03 | Solvay Pharmaceuticals GmbH | Indolmethyl-N,N'-bisacylpiperazine als Neurokininrezeptorantagonisten |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6251900B1 (en) | Heterocyclic compounds and antitumor agent containing the same as active ingredient | |
| KR20010043032A (ko) | 1-[(1-치환-4-피페리디닐)메틸]-4-피페리딘 유도체, 그의제조방법, 그것을 함유하는의약조성물 및 이 화합물의중간체 | |
| US20040224967A1 (en) | Phenylaminopyrimidine derivatives and methods of use | |
| US5376666A (en) | Angiotension-II receptor blocking, azacycloalkyl or azacycloalkenyl | |
| CZ20022497A3 (cs) | Nové deriváty 1,3-dihydro-2H-indol-2-onu, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje | |
| CZ301695B6 (cs) | Deriváty N-triazolylmethylpiperazinu jako antagonistické látky neurokininových receptoru, jejich výroba a léciva | |
| CZ20022880A3 (cs) | Deriváty chinolinu jako alfa 2 antagonisté | |
| JP2006506380A (ja) | 月経困難症の治療用トリアゾール化合物 | |
| CZ20013402A3 (cs) | 1-arensulfonyl-2-aryl-pyrrolidinové a piperidinové deriváty pro léčení poruch CNS | |
| NZ289498A (en) | Piperidinylpiperazine derivatives such as various piperidinylpiperazinylacetylphenoxy acetic acid derivatives, pharmaceutical compositions | |
| SK40396A3 (en) | Benzonitrile and benzofluoride derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing its | |
| JP4740116B2 (ja) | 精神疾患および神経障害の処置のための５−ｈｔ受容体アンタゴニスト | |
| US20040162278A1 (en) | Triazole compounds useful in therapy | |
| CA2781858C (en) | Modulators of tnf-.alpha. signaling | |
| CZ212594A3 (en) | Indole derivatives, process of their preparation, intermediates of such process, pharmaceutical compositions containing said derivatives and the use of the derivatives | |
| US6028073A (en) | N-substituted 3-azabicyclo (3.2.0)heptane derivatives useful as neuroleptics | |
| JPH02209876A (ja) | イミダゾール誘導体 | |
| BG63305B1 (bg) | Фармацевтични пиперазинови производни | |
| CZ290442B6 (cs) | (R)-5-Brom-N-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1H-1,4-diazepin-6-yl)-2-methoxy-6-methylamino-3-pyridinkarboxamid, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který jej obsahuje | |
| AU631982B2 (en) | 5-aryl-4-alkyl-3h-1,2,4-triazole-3-thiones useful as memory enhancers | |
| AU2003243089A1 (en) | Novel compounds, their use and preparation | |
| EP0376155A1 (en) | N-Pyridinyl-9H-carbazol-9-amines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| JP2001122784A (ja) | １−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］−４−ピペリジン誘導体からなる医薬 | |
| MXPA01007227A (en) | N-triazolylmethyl-piperazine derivatives as neurokinine receptor-antagonists | |
| CZ327494A3 (en) | Esters of nicotinic acid and process for preparing thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120523 |