JP2001501921A - 免疫調節作用を有する調合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 水溶媒相に接触した場合にリオトロピック液晶を形成する薬剤送達系の形態を取った、特に体内使用される薬理学的組成物。薬理学的組成物は、（Ａ）Ｎ末端をメチル化した環状ウンデカペプチドまたはマクロライド抗生物質からなる群から選択される、免疫調節作用を有する疎水性有効成分が担体媒体中に１〜３５重量％含まれることで構成され、担体媒体は、（Ｂ）生体膜に薬剤を接触、透過させるための、１〜４０重量％の少なくとも１種類の吸収促進剤と、（Ｃ）非脂質性賦形剤であって、（Ｃ１）１〜８０重量％の、ＨＬＢが９よりも大きい界面活性剤または界面活性剤の混合物と、（Ｃ２）１〜３０重量％の、１種類以上の高級脂肪アルコールを含む親油性溶媒と、（Ｃ３）１〜５０重量％の、少なくとも１種類の補界面活性剤との内の少なくとも１つを含む前記非脂質性賦形剤とを含み、各成分の重量比率Ａ：Ｂ：Ｃは１：０．５〜４：５〜８である。

Description

【発明の詳細な説明】 免疫調節作用を有する調合物 本発明は主としてサイクロスポリンを有効成分とする、医薬品としての免疫調 節作用を有する調合物に関する。本発明は体内にて用いられるための調合物に関 し、更に局所薬に関する。 サイクロスポリンは免疫抑制作用を有する環状ウンデカペプチドであり、特に 臓器移植において使用される。サイクロスポリンはまた、自己免疫疾患及び関節 炎やリウマチなどの炎症の治療に使用される。更なる用途として抗寄生虫剤とし ての使用や癌治療における使用などがある。免疫抑制作用のないサイクロスポリ ンの中にはＨＩＶ−１ウイルスの増殖を阻害する効果を示すものがあり、こうし た化合物をエイズやエイズに関連した疾患の治療や予防に用いることが可能であ る。 これまでに様々な異なるサイクロスポリンが特定されている。サイクロスポリ ンは非常に疎水性が大きいため、適当な生体利用率を有する投薬形態に調製する ことが困難である。サイクロスポリンの水に対する溶解度は通常２５ｍｇ／ｍｌ 以下である。サイクロスポリンの高い親油性はｎ−オクタノール／水系における 分布係数Ｐによって示される。サイクロスポリンではｌｏｇＰ＝２．０８〜２． ９９という値が報告されている。 ミグリオール（Miglyol）(商標)、キャプテックス（Captex）(商標)、マイリ トール（Myritol）(商標)、キャプマル（Capmul）(商標)などの商標名で市販さ れている中鎖または長鎖脂肪酸の分子間エステル化により得られるトリアシルグ リセロールや、特に精製された天然の植物性または動物性油脂の混合物が親油性 の担体としてしばしば用いられる。モノアシルグリセロール、ジアシルグリセロ ール、及びトリアシルグリセロールの混合物が使用される場合もある。脂質は小 腸上皮細胞の細胞膜を通じて輸送されないため、胃腸管内において分解されな くてはならない。脂質分解酵素によって分解された脂質は小腸の上部において吸 収される。これらの酵素はトリアシルグリセロールのエステル結合の特に１位と ３位の部位を攻撃し、２−モノアシルグリセロールと脂肪酸とを生じる。これら の生成物は細胞膜を通じて輸送されることが可能であり、小胞体におけるトリア シルグリセロール再合成の基質となる。小腸上皮組織の不混和性の水の層による 親水性のバリアが乗り越えられた場合にのみ細胞膜を通じた輸送が可能となる。 このバリアを乗り越えるためには親油性物質はミセル溶液の形を取らなければな らない。 脂肪酸及びモノアシルグリセロールは共に水溶性であるため、界面活性物質に よって小腸内腔において分散させられなければならない。胆汁酸により約４０〜 ８０ｎｍの大きさの、モノアシルグリセロール、脂肪酸、及びコレステロールの 混合ミセルが形成されるが、トリアシルグリセロールは胆汁酸によって分散され ない。しかし食物から摂取されるトリアシルグリセロールの５０％以上が胆汁酸 なしでも吸収され得る。構造的に液晶に類似したラメラ化学種が小腸内腔におい て分散せられた脂質から分離されている。この転移状態の物質は適当量の胆汁酸 の存在下で自然に溶解し、親油性の物質をミセル内に放出する。こうした混合ミ セルからの輸送が健康な人間における脂質の再吸収の主要な経路であるものと考 えられる。 トリアシルグリセロール、またはモノアシルグルセロールとジアシルグリセロ ールとトリアシルグルセロールとの混合物、またはモノアシルグリセロールとジ アシルグリセロールとの混合物は、脂肪分解の過程がｐＨや、小腸内腔に存在す る補リパーゼ、胆汁酸、重炭酸イオンといった多くの因子によって影響されるた め、親油性薬剤の適当な担体ではない。しかし市販の調合物の幾つかにおいては こうした系が用いられている。例としては、コンスプレン（Conspren）(商標)、 サンディマン（Sandimmun）(商標)、インプランタ(Implanta)、ネオラール（Neo ral）(商標)の商標名で市販されているものなどがある。トリアシルグリセロー ルを用いた系は、英国特許公開公報第GB−A−２２２２７７０号、国際 公開公報第９４／０５３１２号、及び欧州特許公開公報第EP−A−６５０７２１ 号においても開示されている。分子間のエステル化によって得られるトリアシル グルセロールとHLB値の小さい界面活性剤との組み合わせが国際特許公開公報第 ９４／０８６０３号及び国際特許公開公報第９４／０８６０５号に開示されてい る。脂肪酸をグリセロールまたはソルビトールとエステル結合させたトリアシル グルセロール担体が英国特許公開公報第GB−A−２２２８１９８号に開示されて いる。 ポリエトキシ化された植物性油脂をグリセロールとエステル交換させて得られ る生成物の使用、及びモノアシルグリセロール、ジアシルグリセロール、トリア シルグルセロールの混合物の親油性担体としての使用が英国特許公開公報第GB− A−２２７０８４２号に開示されている。この化合物はラブラフィル（Labrafil ）(商標)の商標名で市販されている。 欧州特許公開公報第EP−A−０３１４６８９号及び欧州特許公開公報第EP−A− ０１２６７５１号は吸収の前段階の脂肪分解の必要性の問題を解決するための液 晶の生成を開示している。ここでは、安定性の問題に加えて有効成分の適正な生 体利用率を得ることは困難である。サイクロスポリンのような吸収性の悪い薬剤 に対してこれらの制御された薬剤放出系が適当に用いられるということに関して は、吸収ウインドウが狭いことにより疑問が投げかけられている。欧州特許公開 公報第EP−A−０３１４６８９号に開示されているこうした組成物はトリアシル グルセロールを含有する。 本発明の目的は、脂肪分解性無関係賦形剤、吸収促進剤、及び有効成分に基づ いた、生体利用率の高い薬理学的組成物であって、胃腸管において用いられると 液晶中間相を生成し、更に溶解して非常に良好な懸濁液を生じる薬理学的組成物 を提供することにある。本発明に基づいた薬理学的組成物により、脂肪分解不全 や胆汁不全の場合（例、ゾリンジャー・エリソン症候群）にも容易に吸収されて 薬剤の生体利用率を高める基質が生成される。同時に本発明の好ましい調合物は 、水溶媒に適用した場合に転移液晶相を生じ、これにより混合ミセルからの公知 の 吸収に加えて、小腸内腔からの別の脂質吸収ルートが与えられる。 本発明に基づけば、水溶媒相に接触するとリオトロピック液晶を生じるように 構成された免疫調節のための薬理学的組成物は、 ａ）１〜３５重量％の、Ｎ末端をメチル化した環状ウンデカペプチドまたはマ クロライドラクトンから選択される有効成分と、担体媒体とを含み、 前記担体媒体は、 ｂ）１〜４０重量％の少なくとも１種類の吸収促進剤と、 ｃ）非脂質性賦形剤であって、 （ｉ）１〜８０重量％の、ＨＬＢが９よりも大きい界面活性剤または界面 活性剤の混合物と、 （ｉｉ）１〜３０重量％の、１種類以上の脂肪アルコールを含む親油性溶 媒と、 （ｉｉｉ）１〜５０重量％の、少なくとも１種類の界面活性剤との内の少 なくとも１つを含む非脂質性賦形剤とを含み、各成分の重量比率ａ：ｂ：ｃは１ ：０．１〜２０：０．５〜３５であり、これらの成分の合計は１００％となる。 本明細書中における液晶とは、固体結晶と、液体や溶液の長距離秩序及び短距 離秩序に近い性質によって特徴づけられる等方性の液体との中間的状態を示す。 本発明の組成物から得られる液晶相は熱力学的に安定な、粘性の、光学的等方性 を有する相であって、両親媒性の調合物及び水を含む。 成分ａの有効成分としてサイクロスポリンを用いることが可能で、例として、 免疫抑制効果を有するシクロスポリン、[Ｎｖａ]²−シクロスポリン、[Ｍｅｌｌ ｅ]⁴−シクロスポリン、及び[３−０−ａｃｙｌＭｅＢｍｔ]¹−シクロスポリン から選択される少なくとも１種類のサイクロスポリンを用いることが可能である 。 また、成分ａとして、ストレプトマイセス属の細菌が産生するマクロライドラ クトンまたはその誘導体、好ましくはラパマイシンまたはタクロリムスの群から 選択される免疫調節作用を有する物質を使用することも可能である。 成分ｂは以下から選択することが可能である。 Ｂ１ 好ましくは融点が２５℃よりも低い、Ｃ_8-22飽和または不飽和脂肪酸。 Ｂ２ 以下の一般式にて表される脂肪酸のポリグリセロールエステルから選択 される極性プソイド脂質：ただしｎは０から１４までの整数であり、Ｒ＝ＨまたはＣ_8-22の飽和及び／また は不飽和脂肪酸及び／または水酸化脂肪酸またはこれらの混合物から誘導された アシル基である。 Ｂ３ 高級脂肪酸を有するグリセロールモノエステル、またはＢ：Ａの比率が ０．５：１〜６：１であるような成分Ｂ１、Ｂ２及びＢ３の適当な組み合わせ。 成分Ｃは以下の化合物の内の少なくとも一つを含む非脂質性賦形剤を含む： Ｃ１ １〜８０重量％の、ＨＬＢ＞９である界面活性剤または界面活性剤の混 合物。 Ｃ２ Ｃ₁₂〜Ｃ₂₂の不飽和脂肪アルコール。ただし成分Ｃ２とＣ１との比率は 好ましくは０．１：１〜４．５：１である。 Ｃ３ １〜５０重量％の、好ましくは以下に示す化合物から選択される少なく とも１種類の補界面活性剤： Ｃ３．１ 一般式、Ｈ−[Ｏ−ＣＨ₃−ＣＨ₂−]ｎ−ＯＨで表されるポリエーテル 。ただしｎは２から２０までの整数。 Ｃ３．２ 一般式（２）で表される環状ポリエーテル： Ｃ３．３ 炭素原子が３個である多価アルコール、及び／または、脂肪酸のソル ビタン、脂肪酸のマクロゴールソルビタン、ポリオキシエチル化された脂肪酸と 前記多価アルコールとのモノエステル〜ポリエステル、または脂肪酸のモノエス テル〜ポリエステルから選択される物質。 ただし成分Ｃ３の全体量は５〜３０重量％である。 本発明に基づく調合物は、外観、味、及び微生物汚染や自己酸化反応に対する 安定性を調整したり、調製時に調合物をリオトロピック結晶に変化させるための 少なくとも１種類の成分Ｄを含む場合もある。成分Ｄ：（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）の比は０ ．０１〜１０：１であり、好ましくは０．１〜６：１である。 本発明に基づく調合物は多くの利点を有する。本発明の好ましい組成物に水溶 媒相を加えることによりゲル状の組成物が得られる。局所的に作用するゲル状の 投薬形態の調製が容易であることにより、使用の直前に必要な量だけこうしたゲ ルを調製することが可能である。一般的に使用される低沸点の親水性溶媒の使用 を避けることが可能である。こうした溶媒はカプセルの壁を透過するため、カプ セルなどの投薬形態の製造を困難なものにする。 本発明の別の実施形態では自己集合薬剤送達系（ＳＡＤＤＳ）が提供される。 自己集合薬剤送達系は、物質が均一に分散した、室温で液体、半固体、または固 体である薬理学的組成物と考えられるが、水溶媒相と接触した場合にほぼ液晶状 の自己集合分散液を生成する溶液であることが好ましい。ここで水溶媒相とは水 や、胃液、小腸液、涙、血液、電解質液などの生理液、及びグリセロールを指す 。 ＳＡＤＤＳは初めに約０．５〜８０重量％の特定量の水溶媒相を含む。物質が水 溶媒相に完全に分散した場合の粒子の大きさは好ましくは最大１０００ｎｍであ る。こうした分散液はほぼまたは完全に透明であり、粒子の大きさや性質に応じ てやや青味がかった色や濃いミルク色の外観を呈する。分散した粒子の大きさの 分布が１個の最大値を有する必要はない。本発明の薬理学的組成物は異なる大き さの粒子分布を示す場合もある。 ＳＡＤＤＳは通常、油または油性相と非イオン性界面活性剤との混合物である 。更にこうした系は、薬剤の溶解を促したり、調合物の表面張力や微生物学的性 質または感覚受容性などの性質を調整するための別の補助的な物質を含有する場 合もある。 これらの系はまた、水や水性媒体に接触した場合にゲル状の中間相が生成する ことによって特徴づけられる。こうした相はｉｎ ｖｉｔｒｏ及びｉｎ ｖｉｖｏ のいずれにおいても生成が可能であり、ｉｎ ｖｉｔｒｏの場合には１：６（自 己分散系：水性媒体）の比となるように水性媒体を加え、ｉｎ ｖｉｖｏの場合 には胃腸管、結膜嚢、粘膜に対して使用することによりそれぞれ生成する。この 中間相はリオトロピック液晶の特性を有する。更なる分散により、系の極性や親 水／親油バランスに応じて一種類の物質の分散液が生成する。均一な分散液の生 成率は一定の分散条件における賦形剤中の親水性成分の粘度及び比率に依存し、 親油性溶媒と界面活性剤との適当な比を選択するか、適当な補界面活性剤を選択 することにより変化させることが可能である。これらの性質により系の様々な変 更が可能であり、胃腸管内において薬剤の目的とする分布を得ることが可能であ る。 以上の方法によって調製される本発明の薬理学的組成物は、最初に半固体状の 形態またはゲル状の中間相として水性媒体中に分散させることが可能であり、こ の後溶解して必要とされる分散液を生じる。 こうした中間相は通常、極性の脂質と水性媒体との穏やかな相互作用によって 生成し、その秩序だった分子構造のために「リオトロピック液晶」と呼ばれる場 合がある。発明者等は分子集合の性質に基づき、ラメラ型Ｌａ相、立方体型Ｃ相 、六角形型Ｈ₁相（正常）及びＨ₂相(逆)、ミセル型Ｌ₁相及びＬ₂相（逆）に分類 した。中間相の分類の一般的な方法としては、Ｘ線回折、容量変化、レオロジー 、ＮＭＲ、熱量測定、偏光顕微鏡などがある。 Ｃ２の項で定義した物質は非極性の脂肪アルコールであり、極性脂質のグルー プには属さないが、これをＣ１の物質と０．１：１〜４．５：１の比で組み合わ せて有利に使用することが可能である。この混合物は水性媒体と接触するとＬａ 、Ｈ₁、Ｌ₁またはＨ₂中間相を生じる。生じる中間相がどの型であるかは、系に 入り込んだ、または意図的に加えられた水性媒体によって決まるか、またはＣ２ 成分によって変えることが可能である。Ｂ及びＣの項にて定義した物質の適切な 組み合わせにより、過剰量の水性媒体がある場合に、必要とされる型の中間相、 好ましくはラメラ型または六角形型、が系において自然に生成する。 成分Ａとして、Ｎ末端をメチル化した環状ウンデカペプチドまたはマクロライ ド系抗生物質からなる群から選択される、免疫調節作用を有する疎水性有効成分 を使用することが可能である。免疫抑制作用を有するサイクロスポリン、特にシ クロスポリン(サイクロスポリンＡとしても知られる)、[Ｎｖａ]²−シクロスポ リン(サイクロスポリンＧ)、[Ｍｅｌｌｅ]⁴−シクロスポリン、及び[３−０−ａ ｃｙｌＭｅＢｍｔ]¹−シクロスポリンを使用することが有利である。また成分Ａ として、グラム陽性菌であるストレプトマイセス、好ましくはラパマイシンを産 生するStreptmyces hygroscopicusまたはタクロリムスを産生するStreptmyces tsukubaensisによって産生されるマクロライドペプチドまたはラクトンからなる 群から選択される有効成分を使用することも可能である。本発明の薬理学的組成 物は１〜３５．０重量％の有効成分を含有し得る。 成分Ｂ₁としては、Ｃ_8-22の飽和または不飽和脂肪酸からなる群から選択され る化合物を使用することが可能であり、好ましくは、 カプリル酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、ガドエライジン酸 、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、及びドコサヘキサエン酸などの融点 が ２５℃よりも低い脂肪酸が使用される。 人間では炭素鎖が９個よりも長い不飽和脂肪酸は合成できず食物から摂取しな ければならないため、これらの脂肪酸を本発明に基づく調合物において有利に使 用することが可能である。ヘンケル社（Ｈｅｎｋｅｌ）から販売されているエデ ノール(Ｅｄｅｎｏｒ)(商標)ＳＢ０５やエメリー(Ｅｍｅｒｙ)(商標)６４４など の市販の脂肪酸混合物もまた、本発明に基づく薬理学的組成物の目的に好適であ る。 成分Ｂ２としては、（３）式にて表される中鎖及び長鎖脂肪酸を有するポリグ リセロールエステルが有利に使用される。その一般的な化学式を以下に示す：ただしｎは０から１４までの整数であり、Ｒ＝ＨまたはＣ_8-22の飽和脂肪酸、不 飽和脂肪酸、または水酸化脂肪酸のアシル誘導体である。 通常、脂肪酸を有するポリグリセロールエステルは、ポリグリセロールを適当 な脂肪酸にて部分的にエステル化するか、植物油とポリグリセロールとの間でエ ステル交換を行うことにより調製される。それぞれのポリグリセロールエステル はケン化数によって特徴づけられる。ヒドロキシル価は重合化の度合いによって 最もよく示される。以下に示すポリグリセロールエステルが本発明に基づく好ま しい調合剤において好適に用いられる。 モノオレイン酸ジグリセリン ＤＧＭＯ−Ｃ、ＤＧＭＯ−９０ モノオレイン酸ヘキサグリセリン NIKKOL HEXAGLYN １−Ｏ ジオレイン酸ヘキサグリセリン Plurol oleique WL １１７３ モノステアリン酸オクタグリセリン SANTONE ８−１−Ｓ モノオレイン酸オクタグリセリン SANTONE ８−１−Ｏ モノラウリン酸デカグリセリン NIKKOL DECAGLYN １−Ｌ モノミリスチン酸デカグリセリン NIKKOL DECAGLYN １−Ｍ モノステアリル酸デカグリセリン NIKKOL DECAGLYN １−Ｓ モノオレイン酸デカグリセリン NIKKOL DECAGLYN １−Ｏ NIKKOLはニッコーケミカル（Ｎｉｋｋｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ）社の商標 名であり、SANTONEはダーキーフード社（Ｄｕｒｋｅｅ Ｆｏｏｄｓ Ｃｏ）の 商標名である。Plurol oleiqueはガッテフォッセ社（Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ Ｃ ｏ）の商標名である。 本発明の調合剤において使用される好ましいポリグリセロールエステルは以下 に示す純度試験によって特徴づけられる。すなわち、酸価−最大６、重金属含有 量−最大１０ｐｐｍ、水の含有量−最大２％、脂肪酸のナトリウム塩の含有量− 最大２％（ステアリン酸ナトリウムなど）、全灰分−最大１％である。 成分Ｂ３のモノアシルグリセロールは少なくとも９０％のモノエステルを含有 し得る。グリンステッド社（Ｇｒｉｎｓｔｅｄ Ｃｏ）の製造する、以下に示す 物理的または化学的特性を有する製品が好ましく用いられる。 脂肪酸の組成 ＧＭＯ ＧＭＯ９０ オレイン酸 最小７８％ 最小９２％ リノール酸及びリノレン酸 最大１５％ − リノレン酸 − 最大６％ Ｃ₁₆、Ｃ₁₈、Ｃ₂₀飽和脂肪酸 最大１０％ − Ｃ₁₆、Ｃ₁₈飽和脂肪酸 − 最大２％ 遊離脂肪酸の含量 最大１．５％ 最大０．５％ Myverol１８−９９（モノオレイン酸グリセリン）及びMyverol１８−９２（モ ノリノール酸グリセリン）の商標名でイーストマン社（Ｅａｓｔｍｅｎ Ｃｏ） が製造する同様な製品を、モノエステルの含量が最低でも９０％となるようにし て使用することも可能である。 ラロダンファインケミカルズ社（Ｌａｒｏｄａｎ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａ ｌｓ Ｃｏ）(スウェーデン)やザ・ニッシンオイルミルズリミテッド社（Ｔｈｅ Ｎｉｓｈｉｍ Ｏｉｌ Ｍｉｌｌｓ Ｌｔｄ）が製造する、モノオクタン酸グリ セリンやモノデカン酸グリセリンといった、Ｃ₆〜Ｃ₁₀のより短いアルキル鎖を 有するグリセリンモノエステルを使用することも可能である。 上述の吸収促進剤の適当な組み合わせを用いて疎水性の有効成分の望ましい血 中レベルを得ることが可能である。 成分Ｃ１の界面活性剤またはその混合物により９よりも大きい親水親油性バラ ンス（ＨＬＢ）の値が得られる。ＨＬＢが９よりも大きくなるような界面活性剤 の混合物を用いることも可能である。ＨＬＢ値は足し合わせることが可能である ため、各界面活性剤の既知のＨＬＢ値と各界面活性剤成分の混合比率とを用いた 次の式に基づいて混合界面活性剤のＨＬＢ値を算出することが可能である。すな わち、 ただし、ＨＬＢ_C＝混合界面活性剤のＨＬＢ値 ＨＬＢ_A＝界面活性剤ＡのＨＬＢ値 ＨＬＢ_B＝界面活性剤ＢのＨＬＢ値 Ｘ_A ＝混合界面活性剤中の界面活性剤Ａの割合 Ｘ_B ＝混合界面活性剤中の界面活性剤Ｂの割合 である。 例として、水素添加した、またはしないＣ_8-22の脂肪酸とマクロゴールグリセ ロールとのエステルとして特徴づけられる界面活性化合物を使用することが可 能である。本発明に基づけば、一般式（４）で表される、ヒマシ油部分を有する マクロゴールグリセロールを有利に使用することが可能である。 また、一般式（５）で表される、水素添加されたヒマシ油部分を有するマクロゴ ールグリセロールを有利に使用することが可能である。 以下に示す、反応したエチレンオキシドのモル数（ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ） 及びＨＬＢ値によって特徴づけられる物質が特に有利である。 トリリシノール酸マクロゴール（1540）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝３５ ＨＬＢ＝１２−１４ ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（1760）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝４０ ＨＬＢ＝１２．５−１６ ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（2200）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝５０Ｈ ＬＢ＝１３．５ ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（2640）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝６０Ｈ ＬＢ＝１４．５ ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（3520）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝８０Ｈ ＬＢ＝１５ ヒドロキシステアリン酸マクロゴール（4400）グリセロール （ｌ＋ｍ＋ｎ＋Ｘ＋Ｙ＋Ｚ）＝１００Ｈ ＬＢ＝１６．５ 上記の物質に特徴的な物理化学的なパラメータは次のようなものである。すな わち、酸価＜２、ヒドロキシル価＝４０−７０、ヨウ素価＜１^*、ケン化価＝４ ０−７０、含水量＜３％(^*トリリシノール酸マクロゴール（1540）グリセロール では２８−３２)。 これらの物質は様々な商標名で市販されており、例としてCremophor(商標)、N ikkol(商標)、Simulsol(商標)、Mapeg（商標）などがある。これらの物質は可溶 化性を有するため、局所的投与、経口投与、静脈内投与される薬剤において一般 的に使用されている。 商標名Gelucir、好ましくはGelucir５０／１３及び４４／１４、にて市販され ている、モノ、ジ、及びトリアシルグルセロールのモノ及びジマクロゴールエス テルの混合物を使用することが可能である。 混合物中の脂肪酸の各アシル基の割合は次のようなものである。 割合（％） Gelucir ５０／１３ ４４／１４ Ｃ₈ カプリル酸 ＜３ １０ Ｃ₁₀ カプリン酸 ＜３ ９ Ｃ₁₂ ラウリン酸 ＜５ ５０ Ｃ₁₄ ミリスチン酸 ＜５ ２４ Ｃ₁₆ パルミチン酸 ５０ １４ Ｃ₁₈ ステアリン酸 ５８ １５ 物理化学的な性質は次のようなものである。 酸価＜２．００、ケン化価＝６５−９５、ヨウ素価＜２、ヒドロキシル価＝３６ −５６、過酸化物価＜６、塩基性不純物＜８０ｐｐｍ、水性グリセロール含量＜ ３．００％ 別の好ましい物質としてカプリロカプリン酸マクロゴール（352）グリセロー ルがあり、次の物理化学的性質を特徴とする。 ＨＬＢ＝１４、エチレンオキシドのモル数＝８、酸価＜１．００、ケン化価＝８ ５−１０５、ヨウ素価＜２、過酸化物価＜１２．５、遊離グリセロール含量＜５ ．０ この物質はLabrasolの商標名で市販されている。 以下の物理化学的なパラメータによって特徴づけられる、マクロゴール（660 ）−12−ヒドロキシステアリン酸などの脂肪酸のマクロゴールエステルが成分Ｃ １として好適である。その物理化学的特徴とは、酸価＜１、含水量＜０．５％、 ケン化価＝５３−６３、ヒドロキシル価＝９０−１１０である。この化合物はSo lutolの商標名で市販されている。 Pyroterの商標名で市販されているピロリドンカルボキシル酸とマクロゴール グリセロール脂肪酸エステルとのエステルもまた好適である。次に示すパラメー タによって特徴づけられる、Pyroter GPI−２５及びPyroter CPI−４０として知 られる化合物が有利に使用される。 GPI−２５ CPI−４０ HLB １３．４ ９．３ エチレンオキシドのモル数 ２５ ２０ 酸価 ＜３ ＜１３ ケン化価 ６７−８３ ８９−１０５ 含水量 ＜０．３％ ＜０．３％ 密度 １０８０−１１１０ １０２５−１０５５ Ｃ１成分としてポロキサマーポリオール（Poloxamer Polyols）を使用するこ とが可能である。これらの物質はエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブ ロック共重合体であり、一般式（６）にて表される。 ＨＯ（Ｃ₂Ｈ₆Ｏ）_b（Ｃ₂Ｈ₄Ｏ）_aＨ （６） ただしａ及びｂの値は以下の通りである。 ａ ｂ ポロキサマー124 １２ ２０ ポロキサマー188 ８０ ２７ ポロキサマー237 ６４ ３７ ポロキサマー338 １４１ ４４ ポロキサマー407 １０１ ５６ 物理化学的な性質は次の通りである。 Ｃ２成分としてＣ_8-22の不飽和脂肪アルコールを使用することが可能である。 オレイルアルコール（９−オカデセン−１オル）を有利に用いることが可能であ る。 成分Ｃ３．１として、式Ｈ−[Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−]₃−ＯＨで表されるポリエ ステルであって、ｎは２〜１４０の整数、好ましくは２〜２０の整数であるポリ エステルを使用することが可能である。平均分子量が２００〜６００である液状 または半固体状ポリエチレングリコールが好ましい。 使用することが可能である好適なポリエチレングリコールは次に示す物理化学 的な性質を有する。 ^*５０％水溶液 ソルビトール、マンニトール、イジトールなどのアルコール性ヘキソースのア ンヒドロ誘導体のアルコキシ化によって得られる環状ポリエステルをＣ３．２成 分として使用することが可能であり、例としてイソソルビド、イソアイダイド、 イソマンニドがある。 塩化メチルなどとの更なる反応により好適な２，５‐ジ‐Ｏ‐メチル誘導体が 生成する。特に好適なものとして、ARLASOLVE DMIの商標名（ICI社）にて製造さ れる２，５‐ジメチルイソソルビドがあり、以下の物理化学的性質を有する。 沸点約２３４℃、２５℃での密度＝１．１６４ｇ・ｃｍ^-3、２５℃での屈折率１ ．４６２、２５℃での粘度＝約５mPa・ｓ、２５℃での誘電定数ｃｃａ７、ヒル デブランド溶解度パラメータ＝１０．１ｃａｌ^-3/2 好ましいＣ３．３成分として1,2‐プロパンジオール及び1,2,3‐プロパントリ オールがある。Ｃ_8-22脂肪酸や水素添加された脂肪酸とマクロゴールソルビタン とのエステルとして特徴づけられる化合物を使用することも可能であり、Ｔｗ ｅｅｎ(ＩＣＩ社)、Ｍｏｎｔａｎｏｘ（Ｓｅｐｐｉｃ社）などの商標名にて市販 されている化合物が有利に使用される。特に好適な化合物として、ポリオキシエ チレン（２０）‐ソルビタンモノオレイン酸(Ｓｗｅｅｎ ８０)、ポリオキシエ チレン（２０）‐ソルビタンモノステアリン酸(Ｔｗｅｅｎ ６０)、ポリオキシ エチレン（２０）‐ソルビタンモノパルミチン酸(Ｔｗｅｅｎ ４０)、ポリオキ シエチレン（２０）‐ソルビタンモノオレイン酸（Ｔｗｅｅｎ ２０）などがあ る。 特に本発明の調合物が胃腸管内の水性媒体に接触するような場合や、投与に先 立って溶液を希釈して濃度を小さくするような場合に、成分Ｃ３の化合物によっ て調合物の物理的性質を調整することが可能である。 吸収促進剤及び非脂質性賦形剤の組み合わせが胃腸管において用いられた際の 分散の度合いが予測可能であれば、親水性界面活性剤を用いた場合にもバランス のとれた薬理学的組成物を用いることにより、有効成分の求められる生体利用率 を得ることが可能である。ＳＡＤＤＳではこうした界面活性剤が大量に必要とさ れるが、これらの化合物は脂肪分解を阻害する。本発明に基づけば、この脂肪分 解の問題を非脂質性賦形剤を用いることによって防止することが可能である。し かし実施例ＸＩ及び図１から理解されるように非脂質性賦形剤に基づいた調合物 は望ましい血中レベルを得るうえでは充分ではなく、したがって吸収促進剤の使 用が必要となる場合がある。 本発明を以下の図１〜４を参照しながら実施例によって更に詳細に説明するが これは発明の限定を目的としたものではない。 図１は、本発明の調合物及び比較例について血中のサイクロスポリンレベルと 時間との関係を示すグラフである。 図２は、補界面活性剤に対する粘度の依存性を示すグラフである。 図３は、本発明に基づく製品と比較製品とを比較した場合の薬物速度論的プロ ファイルを示すグラフである。 図４は、水を加えた場合の特異的熱吸収を示すグラフである。 以下に本発明の薬理学的組成物の異なる組成の実施例をまとめる。実施例Ｉ−１ 実施例II−１ 実施例II-２ 実施例II−３ 実施例II−４ 実施例III−１ 実施例IV 実施例Ｖ 実施例VI 実施例VII 実施例VIII 実施例IX 実施例Ｘ 一般的な調製法 成分Ａを成分Ｂ１、Ｃ２及びＣ３と混合した。混合物を温度が４０℃を越えな いように連続的に攪拌して溶解した。Ｂ及びＣまたはＤの残りの成分を加え、温 度を上げて混合物を均一化した。必要に応じて生成物を濾過した。このようにし て得られた更なる操作が行われる中間生成物を、ゼラチンカプセル、デンプンカ プセル、チューブまたは注射器に充填するか、または他の１単位分の投薬形態と して調製するためにビンなどの容器に入れた。実施例XI 生体利用率を比較することにより吸収促進剤の役割が確認された。吸収促進剤 を含む調合物Ｉ-１と文中「ブランク」として示した吸収促進剤を含まない調合 物と比較した。技術的な観点から見てＢ１とＣ２とは同様の効果を有する（いず れも有効成分をよく溶かす）ため、ブランク組成物においては成分Ｂ１を成分Ｃ ２に置き換えた。 ブランクとして示した比較試料の組成は以下の通りである。 比較例を含む２つの実験において１０頭のビーグル犬に１００mgのシクロスポ リンを投与した後、薬物速度論的な比較を行った。体重９〜１５ｋｇの生後１２ 〜３６ヶ月のオスを用い、１日３００ｇの標準的なペレット食と水を与えた。 １８時間絶食させた後、薬剤を投与し、０、１、２、３、５、８、１２、２４ 時間後に前脚の静脈から血液を採取した。血液サンプルをコンプレクソンで安定 化させ、非特異的ラジオイムノアッセイを行うために直ちに凍結した。２つの調 合物の生体利用率の比較を図１にまとめた。吸収促進剤を含む調合物は顕著に高 い生体利用率を示した。実施例XII 生成した中間相の粘度に対する成分Ｃ３の影響を評価した。実施例II−１〜II −４に基づいて調製した標準調合物に一定量の水を加え、レオロジー的な性質を 評価した。 調製法 成分Ａを成分Ｂ１、Ｂ２及びＣ３と混合し、４０℃を越えない温度で攪拌して 溶かした。成分Ｃ１を加え混合物が透明となるまで引き続き攪拌した。得られた 溶液をGVHP０．２２μｍ（ミリポア）の膜フィルターを用いて約０．２〜０．５ MPaのＮ₂圧にて加圧濾過した。補界面活性剤としてArlasolveDMI、プロピレング リコール、ポリエチレングリコール４００、及びポリソルベート２０を用いた。 この混合物に注射用の水を３：１（混合物：水）の比で加え、得られたゲル状 の中間相を適当に均一化した。 以上のように調製した系のレオロジー的性質を、温度２０℃、SC4−21スピン ドル、ブルックフィールドTC500ウルトラサーモスタットの一定条件の下で ブルックフィールドDV−III回転式粘度計にて評価した。評価はPCにて行った(Rh eocalcプログラムバージョン１．３)。 図２のグラフは、生体内で生じる相のレオロジー的なパラメータは成分Ｃ３の 適当な選択により変化させることが可能であることを示している。また、必要な 時刻に調合物に一定量の水を加えることによりレオロジー的な性質を大きく変化 させ、局所的に作用させることが可能であることもこのグラフに示されている。実施例XIII 調合物III−１の生体利用率を市販の製品であるConsupren（商標）経口液と比 較した。調合物III−１は次のように調製した。 シクロスポリンを４０℃を越えないような温度にてオレイン酸とオレイルアル コールとの混合物に溶かした。同時にモノラウリン酸デカグリセリン、ヒドロキ システアリン酸マクロゴール（1760）グリセロール、及びＤ‐α‐トコフェロー ルを高めの温度（約５０℃）にて混合した。適当に均一化したこれら２つの混合 物を同じ温度にて混合し、０．２２μｍの膜フィルターで加圧濾過した後、蒸留 水を加えた。リオトロピック結晶として得られた生成物を、「０」サイズのハー ドゼラチンカプセルに１カプセル当たり５００ｍｇとなるように充填した。 １０頭のビーグル犬を用いた、比較例を含む２つの実験においてシクロスポリ ン１００ｍｇを投与した後に薬物速度論的な比較を行った。体重９〜１５ｋｇの 生後１２〜３６ヶ月のオスを用い、１日３００ｇの標準的なペレット食と水を与 えた。 １８時間絶食させた後、薬剤を投与し、０、１、２、３、５、８、１２、２４ 時間後に前脚の静脈から血液を採取した。血液サンプルをコンプレクソンで安定 化させ、非特異的ラジオイムノアッセイを行うために直ちに凍結した。 調合物IIIと標準製品Consupren（商標）経口液との薬物速度論的な比較を図３ にまとめた。本発明に基づく組成物の生体利用率は標準製品Consupren（商標） 経口液の生体利用率と比較して高いことが示されている。実施例XIV 示差走査式熱量測定法を用いて希釈による変化の特徴づけ及び分類を行った。 以下に示す調合物を調製した。 調製した試料を液晶構造を生成するために以下に示したモル分率の水で希釈し た。希釈した試料を一定条件（温度範囲３０〜２００℃、温度ステップ１０℃／ 分）の下でMettlerDSC12装置を用いて示差走査式熱量測定法により検定した。結 果をMetlerTA89Eソフトウェアにて評価したものを以下の表に示す。 示差走査式熱量測定の結果によれば、水の含量が大きい場合に系は安定し、溶 融するためにより多くのエネルギーを必要とした。 Ｘ_{1( 水)} ＝ 水のモル分率 ｔ₁（℃）＝ 転移温度（℃） ｔ₂（℃）＝ 転移温度（℃） ΔＨ₁ ＝ １モル吸収熱量 ΔＨ₂ ＝ ２モル吸収熱量

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 フセック、アレス チェコ共和国 746 01 オパヴァ スク リヴァンシ ４ (72)発明者 マータ、ヴラディミール チェコ共和国 370 01 チェコ ブゥデ ョヴィツェ ネトリッカ ５ (72)発明者 ストゥクリック、ヨーセフ チェコ共和国 747 63 フラビィネ フ ラビィネ 121 (72)発明者 アンドリゼック、トーマス チェコ共和国 746 01 オパヴァ ロル ニッカ 36

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 水溶媒相に接触するとリオトロピック液晶を生じるように構成された免 疫調節のための薬理学的組成物であって、 ａ）１〜３５重量％の、Ｎ末端をメチル化した環状ウンデカペプチドまたはマ クロライドラクトンから選択される有効成分と、担体媒体とを含み、 前記担体媒体は ｂ）１〜４０重量％の少なくとも１種類の吸収促進剤と、 ｃ）非脂質性賦形剤であって、 （ｉ）１〜８０重量％の、ＨＬＢが９よりも大きい界面活性剤または界面 活性剤の混合物と、 （ｉｉ）１〜３０重量％の、１種類以上の脂肪アルコールを含む親油性溶 媒と、 （ｉｉｉ）１〜５０重量％の、少なくとも１種類の補溶媒との内の少なく とも１つを含む前記非脂質性賦形剤とを含み、各成分の重量比率Ａ:Ｂ:Ｃは１： ０．１〜２０：０．５〜３５であり、これらの成分の合計は１００％となる組成 物。 ２． 前記成分の比率Ａ：Ｂ：Ｃは１：０．５〜４：５〜８であることを特徴 とする請求項１に記載の組成物。 ３． 前記有効成分は、シクロスポリン、[Ｎｖａ]²−シクロスポリン、[Ｍｅ ｌｌｅ]⁴−シクロスポリン、及び[３−０−アシルＭｅＢｍｔ]¹−シクロスポリ ンから選択されることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。 ４． 前記有効成分はラパマイシン、タクロリムス、またはこれらの誘導体で あることを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。 ５． 前記成分Ｂは、 Ｂ１ Ｃ_8-22の飽和または不飽和脂肪酸またはこれらの混合物と、 Ｂ２ 一般式が、として表される脂肪酸のポリグリセロールエステルであって、ｎは０から１４ま での整数であり、Ｒ＝ＨまたはＣ_8-22の飽和及び／または不飽和脂肪酸及び／ま たは水酸化脂肪酸またはこれらの混合物から誘導されたアシル基である前記脂肪 酸のポリグリセロールエステルと、 Ｂ３ 高級脂肪酸を有するグリセロールモノエステルまたはこれらの 混合物との内の少なくとも一つを含み、 Ｂ：Ａの比率は０．５：１から６：１であることを特徴とする請求項１ 乃至４のいずれか１項に記載の組成物。 ６． 前記成分Ｃ２は、一種類以上のＣ_12-22の不飽和脂肪アルコールを含む ことを特徴とする請求項１に記載の組成物。 ７． 成分Ｃ１と成分Ｃ２とをＣ１：Ｃ２の比率が４．５：１から０．１：１ であるように含むことを特徴とする請求項６に記載の組成物。 ８． 前記成分Ｃ３は、 Ｃ３．１ 一般式、Ｈ−[Ｏ−ＣＨ₃−ＣＨ₂−]ｎ−ＯＨで表されるポリ エーテルであって、ｎは２から２０までの整数である前記ポリエーテルと、 Ｃ３．２ 一般式が、 として表される、ＲがＣ_1-3のアルキル基である前記環状ポリエーテルと、 Ｃ３．３ 炭素原子が３個である多価アルコール、及び／または、脂肪 酸のソルビタン、脂肪酸のマクロゴールソルビタン、ポリオキシエチル化された 脂肪酸と前記多価アルコールとのモノエステル〜ポリエステル、または脂肪酸の モノエステル〜ポリエステルとであり、 成分Ｃ３の全体量は５〜３０重量％であることを特徴とする請求項１乃 至７のいずれか１項に記載の組成物。 ９． 外観、味、安定性を調整するための、または、調製時に調合物をリオト ロピック結晶に変化させるための成分Ｄを更に含むことを特徴とする請求項１乃 至８のいずれか１項に記載の薬理学的組成物。 １０． 前記成分Ｄ：（Ａ＋Ｂ＋Ｃ）の比は０．０１〜１０：１であり、好まし くは０．１〜６：１であることを特徴とする請求項９に記載の組成物。 １１． 前記組成物は親水性の相に接触した場合にゲル状の非複屈折性の相を形 成することを特徴とする請求項１乃至１０のいずれか１項に記載の組成物。