HUT54610A - Process for producing optically active 2-aryl-alkanoil acids, first of all 2-aryl-propionic acids - Google Patents

Description

Eljárás optikailag aktív 2-aril-alkánsavak, főként

2-aril-propionsavak előállítására

MEDICE Chem.-pharm. Fabrik Pütter GmbH & Co. KG.,

ISERLOHN, NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG

Feltalálók:

dr. PARADIES Henrich Η., ISERLOHN,

HANNA Samir Β., ROLLA,

V SCHNEIDER Bernd, ISERLOHN,

NÉMET SZÖVETSÉGI KÖZTÁRSASÁG bejelentés napja: 1990. 05. 16.

Elsőbbsége: 1989. 05. 16. (352,269),

NÉMET SZÖVETSEbl/KÖZTÁRSASÁG

A találmány tárgya eljárás 2-aril-alkánsavak, főként 2-aril-propionsavak optikailag tiszta enantiomerjeinek sztereospecifikus, kémiai szintézissel, magas kitermeléssel és nagy mennyiségben történő előállítására.

1981-ben Shen [Shen T. Y., Wolff, M. F. (ed) Burger’s Medicina! Chemistry, 4. kiadás, III. rész, Wiley, Interscience, New York, 1205 - 1271] orvosi szempontból áttekintést adott az aril-ecetsavakról és ezek 2-metil-analógjairól, főként a

2-aril-propionsavakról. Különösen figyelemreméltó, hogy az in vitro gyulladásgátló aktivitás az S-enantiomernek tulajdonítható, mely az (R,S)-2-aril-propionsav racemát egyik optikailag aktív enantiomerje, mely 150-szer aktívabb, mint maga az R-enantiomer, mint azt Adams és munkatársai [lásd Adams és munkatársai, J. Pharm. Pharmacol., 28, 256. (1976);

;A. J. Hutt és J. Caldwell, Chemical Pharmacokinetics, 9, 371. (1984)] leírták. Továbbá ismertették a 2-aril-propionsavak R-/-/-enantiomerjének emberi anyagcsere által bekövetkező királis inverzióját a biológiailag aktiv S-/+/-enantiomerré, főként ibuprofén [R,S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav] esetén} az S-(+)-enantiomer gyógyászati aktivitásának elvég a naproxén S-enantiomerjével végzett kísérletekkel is megerősítették • · «

- 3 /A. J. Hutt és J. Caldvell, J. Pharm. Pharmaool.. 35, 1983, 693-693/· Továbbá embereknél nem lépett fel az S-/+/-alak megfelő R-/-/-enantiomerré történő metnbolikus királis inverziója, habár patkányoknál megfigyelhető volt bizonyos sztereókémiai inverzió, valószínű az /S/-/+/- és /R/-/-/-enantiomernek a hatás helyén fellépő, ismeretlen sztereokémiái kölcsönhatása következtében·

Ilyen körülmények között az R-/-/-2-aril-propionsavak gyógyászatilag aktív S-/+/-enantiomerekké történő átalakulása jelentős gyógyászati hatású reakció, valószínű, hogy a 2-aril-a lkán savak S-/+/-enantiomer jének alkalmazása a racemátokkal szemben határozottan előnyös· Az S-/+/-enantiomer alkalmazása lehetővé teszi az adott dózis csökkentését, moly csökkenti a gastro-intestinális mellékhatásokat/ valamint az akut toxici— tást, megszünteti az inverzió sebességében és mértékében előforduló változékonyságot és ezenkívül csökkent minden toxioitást, mely a nem specifikus reakciók következtében lép fel·

Ezért szükség volt egy olyan eljárásra, mely során sztereospecifikus-kémiai módszer felhasználásával az S-/+/—enantiomerek 98 %—osnál nagyobb optikai tisztaságban és gazdaságos kitermeléssel ipari méretekben állíthatók elő. A 2-aril-alkánsavak, főként a 2-aril-propionsavak optikailag tiszta enantiomerjel, melyeket gyógyászati célra tiszta, optikailag aktív sztereoizomer alakjában, például S-/+/-/6-matoxi-2-naftil/-propionsavat /naproxén/ vagy S-/+/-ibuprofént alkai• · ·

- 4 ma zva próbáltak ki, a racém elválasztásoknál szokásos módszerekkel, optikailag aktiv bázisok, például 2-f enil-etil-amin, N-metil-glükamin, kinkonidin, bruoin vagy D-/-/-treo-l-p-nit— ro-fenil-2-amino-l,3-diol segítségével vagy biokémiai racemát-elválasztással /B-Cesti és P· Plccardl, Búr. Pat. Anm· EP 195 717; 19^6, J. S. Nioholson és J. G« Tantum, U. S. Patent 4 209 638, I98O/ vagy nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás technikával /lásd G. Blashke, Angew· Chémi 92, 14-25, 1980/ nyerhetők· Azonban minden ilyen eljárás, melyben optikailag aktiv bázisokat vagy enzimeket /sertésmáj-észteráz/ használnak, hátránya az, hogy magas az anyagköltség, a munka-ráfordítás és a nem kívánt sztereoizomer racemizálásához és visszanyeréséhez szükséges felszerelés, nem számítva azt az energiát amely az oldószer visszanyeréséhez szükséges és azt hogy a nagy optikai tisztaságú kristályos vegyületek a kiindulási folyadékokból csak.csekély termeléssel nyerhetők· Ezen lépések kiküszöbölése ennek megfelelően lényeges megtakarítást eredményez az anyagköltségekben, az előállítási ráfordításokban és a felszerelésekben·

Racém 2-aril-alkánsavak, főként 2-aril-propionsavak és főként R,S-ibuprofén előállítására szolgáló szintézis-eljárások ismertek; lásd például Tanonaka, T. és munkatársai, DE 3523082 Al, /1986/, itt mikroorganizmusokat használnak; JP-PSEN 40-7491 /1965/; 47-18105, /1972/; JP-OS 50-4040, /1975/; DE 2404159 /1974/; DE-1443429 /1968/ J. S. Nioholson és S. S. Adams; DE 2614306 Bruzzese, T· és munkatársai, /1976/; DE • «

- 5 2605650 Gay, A., /1976/; DE 2545154 Heusser, J., /1976/; és

DE 2404160 Kogure, K., és munkatársai /1974/·

Meglepő módon kevés sztereospeoifikus kémiai szintézis ismert 2-aril-alkánsavak, főként 2-aril-propionsavak előállítására. Piccolo és munkatársai /J. Org. Chem,, 50. 3945-3946, 1935/ leírtak egy sztereospeoifikus szintézist, melyben benzol vagy izobutil-benzol /S/-metil-2-^”/klór-szulfonil/-oxi7- vagy -2-/meziloxi/-propionáttal, aluminiwnklorid jelenlétében történő alkilezésével, az /S/-metil-2-fenil-propionát jó termeléssel /50-80 %/ és 97 %-osnál nagyobb kiváló optikai aktivitással - melyet a megtámadott szénatomok konfigurációjának inverziója révén, rotáció segítségével határoztak meg - képződik. A reakciókörülmények hasonlóak azokhoz, melyeket néhány szabadalmi bejelentésben /Jpn· Kokai Tokkyo Koho 5808045; Chem. Abstracts, 1983, 98; 143138 k; Jpn· Kokai Tokkyo Koho 7979246; Chem· Abstraots, 1980, 92,6253 f/ ismertetnek, melyekben racém reagenseket alkalmaznak. Ilyen jellegű reakciók kiterjesztését más aromás anyagokra, például toluolra, izobutil-benzolra, tetralinra, anizolra, naftalinra,

2-metoxi-naftalinra a következő helyeken írnak le: Jpn. Kokai Tokkyo Koho 7971932; Chem, Abstracts 1979, 91. 20125 b; Jpn. Kokai Tokkyo Koho 78128327; Chem, Abstracts 1978; 89, 23975 y; Jpn. Kokai Tokkyo Koho 81145241; Chem· Abstracts 1982, 96, 68650 z; Jpn. Kokai Tokkyo Koho 78149945; Chem. Abstracts 1979, 90, 168303 h; Jpn· Kokai Tokkyo Koho 7844537; Chem· Abstraots

1978, 89, IO8693 h; Jpn· Kokai Tokkyo Koho 77131551; Chem

Abstracts 1978, 88, 104920 h. Egy rövid közleményben Piccolo és munkatársai /J. Org. Chem. 52, 10, 1987/ leírnak egy szintézist, mely R-/-/-ibuprofénhez vezet, mig Tsuchihashi és munka-kár·.<8 ni ^§ur. Pat. Arim. EP 67 698, /1982/; Chem, Abstraots 98, 178945 y, /1983/-,7 az R-/-/-ibuprofén-metilészter sztereo. specifikus szintézisét ismertetik, mely során kiváló, körülbelül 75 %-os termeléssel és nagy optikai tisztasággal /95 %-osnál nagyobb/ képződik a vegyület, ellentétben Piocolo és munkatársai által a J. 0rg« Chem, 32, 10 1987, helyen közöltökkel, mely szerint ők az R-/-/-ibuprofént csak 15 %-os optikai tisztasággal nyerték. Ugyanezek a szerzők azonban az S-/+/-ibuprofént illetően 68 %-os termelést és csak 75-78 %-os optikai tisztaságot említenek. Hayashi és munkatársai /J, Org. Chem. 48, 2195, 1983; Asymmetrio Reaotions and Prooesses In Chemistry: eds. E. L. Éllel és S, Otsuka, ACS-Symposium Ser. 1985, 1982, 177/ ismertetnek egy sztereospecifikus szintézist az S-/+/-ibuprofén előállítására, mely asszimetrikus Grignard-kereszt-kapcsolással történik, mely reakciót királis foszfin-nikkel- és foszfin-palládium komplexekkel katalizálnak. A fent említett fémfoszfinkomplexek - ideértve az aminosavakat is - befolyása alatt az alkenil-halogenidekkel alkotott kapcsolási termékek enanatiomer feleslege erősen függ a Ugandáin októl és 60-70 %-os enantiomer felesleg esetén 94 %-ig terjedhet. Nagyon hasznos ligandumokat találtak a királis 2-amino-alkil-foszfinekkel, melyekkel ésszerű kémiai termelés és magas optikai tisztaság érhető el. Továbbá Sato és Murai /Jpn.

Kokai Tokkyo Koho JP 61 210 049 t 86 210 049, 1986/ optikailag aktiv 2-aril-alkonátokát Fridel-Crafts-szintézissel állított elő, mely során az S-/+/-ibuprofent 46 %-os termeléssel nyerték· Giordano és munkatársai leírnak egy eljárást /EP. Anm. 0 158 913, 1985/ optikailag aktív 2-aril-alkánsavak és közbenső termékeik előállítására, mely során a ketál-csoportban az alifás szénatomot halogénezik és a halogén-ketált átrendezik, igy a gyógyászatilag aktiv 2-aril-alkánsavakat nyerik· Sztereokémiái szintézist ismertetnek Róbert són és munkatársai /EP. Anm. 0 203 215 A2, 1986/, ahol a 2-/R^/-alkán.t szénforrásként használják a Cordyceps gomba, főként a Cordioeps militaris gomba számára és az enantiomer S-/+/-termék nagy optikai tisztasággal képződik, cí-hidroxi-észterek szintézisét ismertetik Larsen és munkatársai ^J. Amer. Chem. Soc. /1989/, 11, 7650-76517, melyeket királis reagensekként alkalmaznak a 2-aril-propionsavak egy sztereospecifikus szintézisénél.

Ebben az esetben a racém 2-aril-propionsavak aszimmetrikus transzformációja a megfelelő S- vagy R-enantiomerekké, tercier amin jelenlétében, királis alkoholokkal, például /S/~ -etil-laktáttal, R-izobutil-laktáttal vagy -hidroxi-laktónokkal, aril-metil-ketonokon, mint közbenső termékeken keresztül, nagy enantioszelektivitássel végezhető.

Gyulladásgátló 2-aril-propionsavak szintézisére módszereket Rieu és munkatársai is felsorolnak egy áttekintést adó oikkben /J. P. Rieu, A. Boucherle, H. Coussee és G. Mouzin, ♦ · *

- 8 Tetrahedron Report No· 205, 4095-4131, 1936/· Ez a cikk azonban többet foglalkozik a ra cérnát okkal, mint a 2-aril—propionsavak sztereospecifikus kémiai szintézisének magyarázatával·

A találmány oélkitűzése az, hogy sztereokémiailag specifikus eljárást nyújtson az optikailag aktiv 2-aril-alkánsavak, főként nagy optikai tisztaságú 2-aril-propionsavak előállítására.

A találmány tárgya eljárás sztereospecifikus, gyógyászatilag aktiv I általános képletű vegyületek - mely képletében

R rövidszénláncú alkilcsoport és

Ar monociklusos, policiklusos vagy ortokondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás gyűrűben legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, és mely az aromás gyűrűben szubsztituált vagy szubsztituálatlan lehet fiziológiailag elfogadható sóik és észtereik előállítására, azzal jellemezve, hogy a/ agy 1’ általános képletű karbonil-vegyületet - ahol R és

Ar az előzőekben megadott jelentésű, egy sztereospecifikus reagenssel, redukálószer és szerves oldószer jelenlétében az enantiomer karbinollá alakítunk, és b/ a keletkezett enantiomer karbinolt a végtermékké reagáltatjuk.

• ·

- 9 A következőkben a találmány szerinti eljárást példaként, néhány kiválasztott, találmány szerinti vegyületen és eljárási lépésen keresztül mutatjuk be· Ennek ellenére az átlag szakemberek számára minden további nélkül felismerhető, hogy az igénypontokban jellemzett vegyületek és eljárási lépések, vagy további nyilvánvaló vegyületek vagy eljárási lépések a találmány szerint helyettesíthetők.

A találmány szerint R 1-9» előnyösen 1-4, főként, előnyösen 1 szénatomos alkilcsoport, és az aromás osoport fenil-, difenil- vagy naftilcsoport, mely aromás csoportok egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilén-, benzil-, hidroxi-, 1-2 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és benzoilcsoporttal lehetnek, szübsztituáltak az Ar csoport a következő csoportokat jelentheti*

4- izobutil-fenilosoport

6-metoxi-2-naftilcsoport

3- fenoxi-fenilcsoport

2’-fluor-4-difenilcsoport *-fluor-4-difenilosoport

5- klór-6-metoxi-2-naftilosoport

5- bróm-6-metoxi-2-naftilosoport

4- klór-fenilcsoport

4- difluor-metoxi-fenilcsoport

6- hidroxi-2-naftil- és

5- bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport, és

előnyösen a karbonil-vegyiilet olyan I* * általános képletű vegyület, és a sztereospecifikus reagens előnyösen/+/-4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol vagy /1S,2S/-/+/-2-amino-l-fenil-propán-1,3-diol vagy 2,2* -dihidroxi-1,1 * -dinaftil vagy S-/-/-l,l-difenil-prolinol, ahol a sztereospecifikus reagensnek megfelelően a redukálószert a királis komplexszerekkel összhangban a következő ve gyületcsoportokból választjuk ki:

a/

LíA1H₄, LíBH_4> NaBH₄ valamint KBH₄, mely csoportból a LiAlH₄ előnyös, b/ o/ az

NaAlH^, AIH^.THF, Mg/AlH^/g, BH^.THF

A1/BH₄/₃.THF; Ca/BH₄/₂.THF; Sr/BH^ .Et₂0; Ba/BH^ .Ei^O/THF/: az előnyös, ha a sztereospecifikus reagens BH^.THF és S-/-/-1,1-dif enil-prolinol, vagy

LiAlH^ és /+/-4-dimetil-amino-3-metil-l, 2-difenil-2-butanol vagy LiAlH^ és 2,2*-dihidroxi-l,l’-dinaftil által alkotott komplex·

1,2-dimetoxi-etán vagy egy éter, például dietiléter, és a szte reospecifikus reagens előnyösen molekulaszűrő jelenlétében ak tiv· Molekulaszűrőként előnyösen zeolitot használnak, mely előnyösen, meghatározott póruscsatornával rendelkezik, mely 12, vagy 8 gyűrűvel határolt, és a molekulaszűrő nagy mennyisé gű víz és oxigén befogadására képes, a vízbefogadó képesség előnyösen 10-20 cm^/100 g aktiv mole-

- 11 ο kulaszűrő és az oxigén befogadóképesség 10-14 cnr/100 g aktív molekulaszűrő, továbbá előnyös ha molekulaszűrőként ZSM-5 Jelű zeolitot használunk és előnyösen az alkalmazott molekulaszűrő és sztereospeoifikus katalizátor aránya 1 15 g/mmol, előnyösen 2-10 g/mmol, és ezentúl előnyösen 2 g/mmol, és különösen előnyös, ha a ZSM-5 zeolit aránya a sztereospecifikus katalizátor mennyiségéhez viszonyítva 5 g/mmöl vagy 10 g/mmol·

A karbonil-vegyületet előnyösen a LiAlH^-komplex képzése után adagoljuk és a litiumaluminiumhidriddel alkotott sztereospeoifikus reagensa szerves oldószerben komplex alakjában van jelen. A LiAlH^-komplexet előnyösen úgy állítjuk elő, hogy egy szerves oldószerhez keverés közben adjuk hozzá

sztereospecifikus reagenst

előnyösen

állítjuk

100 ml szerves oldószerhez 1,0—100 ml sztereospeoifikus rea genst és 0,5-15 g, előnyösen 0,5-10 g, és különösen előnyösen

0,5-5 β molekulaszúrőt adunk, és -60 C° és 22 C° közti hőmérsékleti tartományban, állandó keverés közben 10-1Ό0 ml 1,0-2,0 molos LÍAIH4 oldatot adunk hozzá, mialatt 10-20 rpm sebességgel .addig keverjük, mig egy homogén szuszpenzió nem képződik; a komplexképzéshez redukálószerként előnyösen egy, az igény pontokban jellemzett vegyületet használunk és a homogén szusz·»*·· ··

- 12 penziót -60 C° és 22 C° közti hőmérsékleten 5-100 percen át forraljuk visszafolyatás közben.

A találmány szerint előnyös·, ha a LiAlH^-komplexet a képzése után 5-100 percen át 0—60 C°-on állni hagyjuk vagy 5-100 percen át keverjük, hogy a karbonil-vegyülettel reagáltatva a karbinol R-/-/-alakját nyerjük, vagy a LiAlH^-komplexet képződése után 10-100 percen át hagyjuk állni 0-22 C°-on, vagy 10-100 percen át keverjük, hogy a karblnol S-/+/-alakját nyerjük, vagy a LiAlH^-komplexet 8 órán át éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban, -7 C° és 0 C° közti hőmérsékleten állni hagyjuk, mielőtt a karbonil-vegyületet hozzáadnánk, hogy a karbinol S-enantiomerjét nyerjük, vagy a LiAlH^-komplexet 0 C° és -60 C° közti hőmérsékleten állítjuk elő, és 0-10 perccel a komplex képződése után hozzáadjuk a karbonil-vegyületet, hogy a karbinol R-enantiomerjét nyerjük, és előnyösen a karbonil-vegyülettel történő reakciót levegő és nedvesség kizárása mellett végezzük.

A LiAlH^ és a sztereospeclfikus reagens mólaránya előnyösen 1,0:0,2 - 1,0:3,0 közt van, ez az arány előnyös ha 1,0:2,3 - 1,0:2,5 közé esik, ezentúl előnyös ha a LiAlH^-komplex és a karbonil-vegyület aránya 1,0:0,2 - 1,0:2,5; a következő mólarányok szintén előnyösek:

LlAlH|-komplex: karbonil-vegyület = 1,0:2,5; LiAlH^: sztereospeclfikus reagens = 1,0:0,7;

= 1,0:1,0;

- 13 = 1,0:2,Ο; = 1,0:2, 5; — 1,0:3,0.

Szerves oldószerként előnyösen benzolt, toluolt, pentánt vagy hexánt használunk, amennyiben a karbonil-vegyület arilcsoportjaiban a metoxi- és/vagy klór- és/vagy bróm- és/ /vagy fluor-szubsztituensek állnak.

Előnyös az a találmány szerinti eljárás, mely során a/ egy keletkezett enantiomer R- vagy S-karbinolt sztereospecifikus halogénezősnek vetünk alá, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenidet nyerjük, és b/ ezt a halog&nidet a konfiguráció megtartása mellett fémezéssel szerves fém-vegyületté alakítjuk és c/ és ezt a szerves féra-vegyületet a konfiguráció megtartása mellett karbonizálással a végtermékké reagáltatjuk.

Továbbá előnyös, hogy a halogenid optikai tisztasága /aktivitása/ legalább 80 %, előnyös hogy az S-karbinolt SOgClg-, SOgBr^-, SOBr^-, SOCl^-dal vagy cianurkloriddal S-halogeniddé alakítjuk, mely legalább 95-98 tömegszázalékban tartalmazza az S-konfigurációjú halogenidet, vagy az R-karbinolt SO^Clg-, SOgBrg-, SOClg-, S0Br₂-dal vagy cianurkloriddal R-halogeniddé alakítjuk, mely legalább 95--98 tömegszázalékban tartalmazza az R-halogenidet, vagy hogy az R- vagy S-karbinolt SO^Clg- vagy SOgBrg-dal vagy SOClg- vagy SOBr^-dal piridin és viz jelenlétében S— vagy R-halogeniddé alakítjuk, mely során a halogén!-

• · det S— vagy R-kofiguráclóban legalább 95-98 %-os termeléssel nyerjük.

- 14 A sztereospecifikus halogénezést előnyösen vízmentes

1,4-dioxánban vagy vízmentes piridinben, tionilklorid, tionilbromid vagy cianurklorid jelenlétében végezzük, továbbá előnyös, ha az enantlomer karbinolt porított cianurklorid /1: mól/ vagy bázis jelenlétében a karbinol forráspontjánál 10-20 C°-kal magasabb h mérsékleten melegítjük, és 1-1,5 óra múlva a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és nagyvákuumban desztilláljuk, ezután a fémezés és karbonizálás következik, továbbá előnyös, hogy ha a sztereospecifikus halogénezést a tionilklorid vagy tionilbromid megfelelő moláris mennyiségével, -10 C° és -20 C° közti hőmérsékleten, előnyösen -20 C°-on végezzük, majd ezután következik a fémezés és a karbonizálás.

Továbbá előnyös, ha a/ az R- vagy S-halogenidet magnéziummal, éterrel vagy tetrahidrof uránnal készített oldatbein, 4-15 C°-on, az S- illetve R-konfiguráoió megtartásával alakítjuk a megfelelő R- vagy S-szerves-Grignard-fémvegyületté, és

vezetve nyerjük a végterméket, mely soxán előnyösen az S-halogenideket S-magnézium-halogeni— dokké alakítjuk, melyek legalább 90 tömeg %-ban tartalmazzák a szerves, S-konfigurációjú magnéziumhalogenideket, továbbá előnyösen az R-halogenideket a szerves R-magnézium-halogenidekké alakítjuk, melyek legalább 90 tömeg %-ban tartalmazzák az R- 15 -konfigurációjú szerves ma gnéz ium-ha 1 ogenideke t, továbbá a találmány szerinti S- vagy R-enantiomereket előnyösen úgy nyerjük, hogy S- vagy R-ma gnéz ium-ha logenidek oldatán keresztül széndioxidot vezetünk, igy az S- vagy R-karbonsavakat . nyerjük, melyek legalább 95-98 tömeg %-ban tartalmazzák Svagy R-konfigurációjú karbonsavakat·

Előnyös továbbá, ha a fémezést metillitiummal végezzük, vagy ha a fémezést higany-vegyületekkel végezzük, és előnyösen higanyvegyülétként HgClg-ot, HgBrg-ot, Hg/CN/g-ot vagy Hg/SCN/g-ot használunk, továbbá előnyös, ha az R-halogenideket szerves R-higany-halogenidekké alakítjuk, melyek legalább 95-9θ tömeg %-ban tartalmazzák az R-konfigurációjú szerves higanynál ogenideke t, szintén előnyös, ha az S-halogenideket szerves S-higany-halogenidekké alakítjuk, melyek legalább 95-98 tömeg %-ban tartalmazzák az S-konfigurációjú higany-halógón ideköt, vagy az S- vagy R-halogenideket az S- vagy R-szerveshigany-halogenidekké alakitjuk, melyek legalább 95 tömeg %-ban tartalmazzák az S- vagy R-konfigurációjú szerves higany—halogenideket·

Szintén előnyös, ha az enantiomer R- vagy S-halogenideket nátrium-tetrakarbonil-feráttal /11/ / NagFe/CO/^/ trifenilfoszfin jelenlétében /Ph^P/ reagáltatjuk igy közbenső termékként a 111 képletű vegyület képződik, melyet Jódos vízzel oxidálva a megfelelő savvá alakítunk át, előnyös, ha az enantiomer R- vagy S-halogenideket a nátrium-tetrakarbonil-ferráttal /11/ / NagFe/CO/^ / moláris mennyiségű trifenil- 16 -

lő amiddá alakítjuk, továbbá előnyös, ha a nátrium-tetrakarbonil-ferrátot /11/ Fe/CO/^-t nátriumamalgámmal /NaHg/ tetra— hidrofurános közegben kezelve állítjuk elő, a szekunder ami nok előnyösen rövidszénláncú dialkilaminok, melyekben az alkil csoport ok 1-6 szénatomosak és különösen előnyös, ha szekunder amlnokként dimetilamint, dietllamlnt vagy dibutilamint használunk.

Továbbá előnyös, ha az enantlomer R- vagy S-halogeni— deket NagFe/CO/^-tal szénmonoxld jelenlétében reagáltatjuk, eközben a IV képletű közbenső termék képződik, melyet oxigénnel vagy NaOCl—tál és aztán savas hidrolízissel a megfelelő enantlomer savvá reagáltatunk, vagy ha az enantlomer R- vagy S-halogenldeket nlkkelkarbonlllal /Ni/C0/^_7 ®gy alkohol és konjugált bázisa jelenlétében az A reakcióvázlat szerint átalakítjuk. Ebben az esetben a halogonid bromldot, klórIdőt vagy jodldot jelent, ROH butanol, és R’ arilcsoport·

Előnyös, ha az R-halogenldet a megfelelő S-karbonsawá alakítjuk, mely legalább 95-98 tömeg %-ban tartalmazza az S-konfiguráoiójú karbonsavat, előnyös ha az R-halogenidet nátrium- vagy káliumcianid vízzel készített oldatával a megfelelő S-clanlddá és ezután NaOH-dal és HgOg-dal a megfelelő S-karbonsavvá reagáltatjuk, továbbá előnyös, ha az S-halogenidet higany-/ll/-oianiddal a megfelelő S-higanycianiddá reagáltatjuk, mely legalább 95 tömeg %-ban tartalmazza az S-konfigu·::· ·.”· ’···· ··· • · · · ·.. ·. :··. ·· ···· ·· rációJú szerves higanyoianidot, szintén előnyös, ha az optikailag aktiv R-karbinolokat higany-/ll/-cianid jelenlétében a megfelelő szerves S-higany-cianidokká reagáltatjuk, melyek legalább 95 tömeg %-ban tartalmazzák az S-konfigurációJú szerves higanycianidokat.

Különösen előnyös, ha a végtermék ibuprofén vagy naproxén.

Továbbá előnyös, ha a sókomplexek a 2-aril-alkánsavakat és a D-glükamint 1:1 sztöchimetrikus arányban tartalmazzák, mely komplexekben az S-konfigurációjú legalább 70-95 tömeg %, különösen előnyösen 90 tömeg %, vagy szintén előnyös, ha a sókomplexek a 2-aril-alkánsavakat és D-ribamint tartalr· maznak 1:1 sztöchiometrikus arányban, ahol az S-konfigurációjú komplex legalább 70-98 tömeg %-ban, főként előnyösen legalább 90 tömeg %-ban van jelen, vagy szintén előnyös, ha a sókomplexek a 2-aril-alkánsavakból és kationos detergensékből melyek 14-16 szénatomot tartalmazó lánchosszúságúak - képződnek, vagy ha a sókomplexek 2-aril-alkánsavakat és hexadecil-piridiniumot tartalmaznak sztöchiometrikus, 1:1 arányban, ahol S-konfigurációjú komplex legalább 70-98 tömeg %-ban van jelen, vagy szintén előnyös, ha a sókomplexek 2-aril-alkánsavalcat és benzetoniumot tartalmaznak sztöchiometrikus 1:1 arányban, ahol az S-konfigurációJú komplex legalább 70-98 tömeg %-ban van Jelen·

Előnyös ha a komplexek ! x ÍO^-^ M/l - 1 x 10 M/l kritikus: micellakoncentrációjú /KMK/ felületaktivitással ren-

delkeznek, előnyös ha az 1:1 komplexek S-/+/-ibuprofénből és R-liziriből állnak, ahol az S-/+/-ibuprofén optikai tisztasága 94-98 %, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-naproxénből és R-lizinből állnak, ahol az S-/+/-naproxén optikai tisztasága 94-98 %, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-ibuprofénből és R-argininből állnak, ahol az S-/+/-ibuprofén optikai tisztasága 94-98 %, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-naproxénből és R-argininből állnak, ahol az S-/+/-naproxén optikai tisztasága 96-98 %, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-ibuprofénből és N-metil-2-D-glükozaminból állnak, ahol az S-/+/-ibuprofén optikai tisztasága 94-98 %, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-naproxénből és N-metil—K-D-glúkozaminból állnak, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-ibuprofénből és N-metil-a-D-galaktozaminból állnak, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-naproxénből és N-metil-»-D-galaktozaminból állnak, továbbá előnyös ha az 1:1 komplexek S-/+/-ibuprof énből és koliriból állnak, továbbá előnyös, ha az 1:1 komplexek S-/+/-naproxénből és kolinból állnak, ahol előnyösen szervetlen sókként főként az S-/+/-ibuprofén és S-/+/-naproxén alkálifém- és alkáliföldfémsóit, továbbá előnyösen az S-/+/-ibuprofén és az S-/+/-naproxén magnéziumsóit használjuk és az S-/+/-ibuprofén és S-/+/-naproxén nátriumsóit előnyösen 10 térfogat % nátriumkarbonát jelenlétében alkalmazzuk·

Továbbá a találmány szerint előnyös, ha az előállított készítményeket gyulladásgátló és antipiretikus hatású gyógyá- 19 szati készítmények előállítására használjuk·

A találmány az a 2-aril-alkánsa vak, főként a 2-aril-propionsavak R- vagy S-enantiomerjeínek előállítására szolgáló sztereospecifikus szintézist ír le, mely kémiai berendezésekben könnyen elvégezhető· Ennek az eljárásnak előnye, hogy az előállításhoz egyszerűen nyerhető és gazdaságos kémiai anyagokat, például ketonokat használ, és az asszimetrikus redukciót litiumaluminiumhidrid-komplexek és /2S,3R/-4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol vagy 2,2’-dihidroxi-ljl’-dinaftil /mely a reakcióban ismételten felhasználható/ által alkotott királis reagensekkel, tionilkloriddal /-bromiddal/ magnéziummal vagy cianiddal és nátriumkarbonilferráttal /Na₂Fe/C0/^, Colimán’s-reagens/ együtt végezve az S-/+/vagy R-/-/-2-aril-alkánsavakat, előnyösen az S-/+/-ibuprof ént és S-/+/-naproxént gazdaságos termeléssel, nagy optikai tisztaságban /98 %-nál nagyobb/ állítja elő.

Asszimetrikus ketonokból kiindulva - melyeket például Friedel-Crafts reakcióval nyerünk - a megfelelő karbinol fivagy R-enentiomerjévé történő sztereospecifikus redukciót, komplex redukálószerrel — mely például lítiumaluminiumhidridből és egy optikailag tiszta diamino-alkoholból áll - végezzük, ennek során jó termelés érhető el és az enantiomer /R vagy S/ nagy optikai tisztasággal rendelkezik. A kémiai szintézisnél az egymást követő reakciólépések magukba foglalnak egy halogénezési reakciót, mely a királis konfiguráció rotációjának megtartása közben történik, közel kvantitatív tér- 20 meléssel. A találmány tárgya eljárás optikailag aktív 2-aril-alkánsavak, főként 2-aril-propionsavak jó termeléssel és nagy optikai tisztaságban /98 %-nál nagyobb/ történő előállítására, ideértve az új, kiváló optikai tisztaságú közbensőtermékeket is /97 %-nál nagyobb; a meghatározás rotációval és NMR- módszerrel történt/· A találmány tárgya főként, eljárás egy klrális alkohol, királis szerves magnézium- vagy szerves higanyvegyület előállítására, mely sztereoszelektiv szintézis és két főlépésből áll: királis alkohol sztereoszelektiv halogénezése, ezt követi egy fémezési reakció vagy egy alkálicianiddal végzett reakció és végül a konfiguráció retenoiója közben karbonsavvá történő átalakítás· A találmány tárgya főként egy összeségében enantiomer-szelektiv szintézis, mivel a két, R és S enantiomer alak előállítását, elválasztva, jó termeléssel és kiváló optikai tisztaságban racemizálás nélkül, csak az oldószer, és a hőmérséklet változtatásával vagy királis komplex adagolásával teszi lehetővé·

Három különböző eljárási mód ajánlható optikailag tiszta 2-aril-alkánsavak jó termeléssel történő előállítására: 1/ A halogenideket magnéziummal vagy higannyal fémezzük és ezután széndioxiddal kezeljük;

11/ A megfelelő nltrileket állítjuk elő a királis szénatomok konfigurációjának megváltoztatásával /R * S, vagy S ·* R/ és ezután hidrolízissel alakítjuk 2-aril-alkánsavakká;

Ili/ Az enantiomer halogenideket nátrium-tetrakarbonil-ferrát— -II ^a^Fe/CO/-vei szénmonoxid /00/ jelenlétében kezeljük, ezután nátriumhipoklorittal /NaOCl/ kezelve és savas hidrolízissel vagy egy halogénnel /például J^-dal/ alkohol jelenlétében kezelve, az enantiomer észtert vagy Jg és viz jelenlétében kezelve a megfelelő szabad karbonsavat nyerjük·

E kémiai eljárás során a 2-aril-alkánsavakat, főként a 2-aril-propionsavakat nagy optikai tisztaságú vegyületekként nyerjük jó termeléssel.

A találmány szerint előállított 2-aril-alkánsavak 1 általános képletűek, mely képletében R rövidszénláncu alkilcsoport, Ar előnyösen monociklusos, policlklusos vagy orto-kondenzált policlklusos aromás csoport, mely az aromás rendszerben legfeljebb 12 szénatomot tartalmaz, Így például fenil—, difenil- vagy naftilcsoport, Ezen aromás csoportok egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkilén-, benzil-. hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenoxi- és benzoilcsoporttal lehetnek szubsztituálva· Ilyen jellegű szubsztituált árucsoportok például a 4-izobutil-fenilcsoport, 3-fenoxi-fenil-, 2-fluor-4-difenil-, 4*-fluor-4-difenil-, 6-metoxi-2-naftil-, 5-klór-ó-metoxi-2-naftil- és 5-bróm-6-metoxi-naftil-, 4-klór-fenil-, 4-difluor-metoxi-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil- és 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport·

Az ebben a szabadalmi bejelentésben alkalmazott megjelölések és kifejezések a következő jelentésúek:

Királis egy olyan kémiai szerkezet, mely legalább egy asszimetrikus szénatomot tartalmaz· Az asszimetrikus szénatom •»R« vagy S minősítését a Cahn-Ingold-Prelog-szabályzattal összhangban osztályoztuk· Enantiomer vagy enantiomorf kifeje♦ · zéssel egy olyan molekula Jellemezhető, mely mindenkori tükörképével nem hozható fedésbe. Az enenatiomer felesleg definíciónak a jelentése: a túlsúlyban levő enantiomer és a másik enantiomer tartalom %-ban kifejezett különbsége.

Az alábbiakban megadott II általános képletű ketonok ismertek és az ismert eljárással, Friedel-Crafts-acilezéssel nyerhetők, esetenként a szokásos módon nem állíthatók elő.

A megfelelő S-/+/-2-/4-izobutil-fenil/-2-hidroxi-etánt /111/ az asszimetrikus keton /11/ sztereospecifikus redukciójával képezzük. A redukció LiAlH. és “1,2-difenil-2-butanol által alkotott komplexszel éteres /vagy tetrahidrofurános/ közegben történik. Attól függően, hogy ezt a specifikus reakciót milyen körülmények között végezzük, igy például a hőmérséklettől a redukáló reagensek a— dagolásától és a reakcióidőtől függően könnyen az S—2—/4-izo— butil-fenil/-2-hidroxi-etánt vagy a megfelelő R-enantiomer nyerhetjük jó termeléssel /majdnem 100 %/ és nagy opt-ikai tisztaságban /nagyobb mint 95 %/·

Az S— vagy R-enantiomer találmány szerinti szintézise követhető az 1. reakció vázlaton, míg a 2. és 3. reakció vázlat az S—/+/— vagy R-/-/-ibuprofén előállítását mutatja be.

Az 1. reakcióvázlat a 2-aril-propionsavak tiszta enantiomerjei előállításának általános módját ábrázolja, mely módszer ipari eljárásoknál is alkalmazható.

- 23 A XI képletű keton litiumaluminiumhidrid /LiAlH^/ és /+/-/2S, 3R/-4-dimetil-amino-3-met il-1,2-dif enil-2-butanol komplexével végzett asszimetrikus redukciója /S. Yamaguchi és H. S. Mosher, J. Org. Chem. 38, 1870, 1973/ vagy /S/-/+/-2-/4-izobutil-fenil/-2-hidroxi-etánhoz vezet - 98-99 %-os enantiomer tisztaságban - attól függően hogy ezt a reagenst azonnal előállítása után vagy egy éjszakán át tartó állás vagy néhány percnyi visszafolyatás közben történő forralás után használjuk fel. A komplexáló reagens /kiraldid reagens/ öregitésével elért speciális sztereoszelektivitás fordulás arra használható fel, hogy a 2-szubsztituált 2-hidroxi-etán-származékokat nagy optikai tisztaságban és nagyon jó 95 %-os, vagy ennél nagyobb termeléssel állítsuk elő. Ez a nagy optikai tisztaságú kémiai termelés előnyösen különböző 1’ általános képletű karbonilvegyületek felhasználásával érhető el, mely képletben R 4-izobutil-fenilcsoport, 6-metoxi— -2-naftil-, 3-fenoxi-fenil-, 2^,-fluor-4-difenil-, 4^,-fluor-4-difenil-, 5-klór-6-metoxi-2-naftil-, 5-bróm-6-metoxi-2-naftil—, 4-klór-fenil-, 4“difluor-metoxi-fenil-, 6-hidroxi-2-naftil-, vagy 5-bróm-6-hidroxi-2-naftilcsoport·

A sztereoszelektivitás meghatározása NMR-módszerrel történik, a keletkezett karbinolt /R/-/+/-2-metoxi-2-trifluor-metil-fenil-ecetsavból piridines közegben előállított feleslegével kezeljük /J. A. Dalé, D. C. Dúl és H. S. Mosher, J, Org. Chem, 34, 2543, /19ó9/_7· A metilfenilkarbinolból az R,R-diasztereomer O-metil- és «-metilcsoportjainak jelei ma- 24 gasabb mezőkben jelentkeznek, mint az R,S-diasztereomer ugyanilyen jelel· A jelek /peaks/ Τ-60-műszeren egymástól tisztán elválnak és az mutatkozott, hogy a relatív jelmagasság jó közelítéssel az izomerösszetételt adja. Továbbá a 2-CFycsoport ^^F-rezonanciája 94,1 MhZ-nél szint én a lka Ima zható és könnyen integrálható· Szintén szükséges lehet egy NMR-eltoló reagens, például Fn/fod/^ /O,1M/ alkalmazása, hogy a különböző R,R-diasztereomereket és R,S-diasztereomereket megkülönböztethessük, hogy a mindenkori O-metil-jelek kvantitatív integrációja könnyen lehetséges legyen.

A II általános képletű prokirális karbonil vegyületek egy másik hatásos asszimetrikus redukciójánál hidrid reagenst alkalmazunk, mely egy királis segédligandumot tartalmaz, igy például a redukciót LiAlH^ és optikailag tiszta 2,2’-dihidro— xi-1,1*-dinaftil komplexével egy R’OH hidroxil-vegyületet jelenlétében végezzük. Az enantio-szelektivitás gyakorlatilag teljes összhangban van /vö. az alábbi 4· reakcióvázlattal/ Noyari és munkatársai által végzett legújabb kísérletekkel /R. Noyari, I. Tomino és Y. Tanimoto J, Amer.Chem.Soo. 101, 3129-3130, 1979/.

Ezek szerint a karbinolok R- és S-alakjai optikailag tiszta formában könnyen előállithatók, karbonil-vegyületekből· Kiindulva a két enantiomer szintézise két módszerrel lehetséges. Továbbá egyes dialkil-ketonok redukciója nem eredményez olyan kielégítő optikai termelést, mint az említett asszimetrikusan szubsztituált II képletű ketonok redukciója.

• « ·

- 25 A LiAlH^-/+/-4-dimetil-amino-3“met 11-1,2-difenil-2-butanol II képletű ketonokkal végzett reakciója során úgy találtuk, hogy az optikai termelés a reakcióhőmérséklet csökkentésével növekszik, ha oldószerként étert alkalmazunk. Azonban, ha oldószerként tetrahidrofuránt, vagy 1,2-dimetoxi-etánt használunk, a reakcióhőmérséklet nem kritikus, ha azt 30 C° alatt van. Mindkét esetben a kémiai termelés majdnem 95 %·

Az eljárás, mely szerint 2-szubsztituált 2-hidroxi-etán optikailag tiszta S- vagy R-enantiomerjeit magas kémiai termeléssel nyerjük függ a II képletű keton R-/-/- vagy S-alakjának szintézisétől, ideértve a karbonsavak S- vagy R-enantiomerjelnek ezt követő szintézisét is. Úgy találtuk, hogy a hőmérsékletnek, az oldószer-koncentrációnak, reakcióidőnek, reagensek arányának és a keverés sebességének befolyása a redukció sztereoszelektivitására, jelentőséggel bir az optikailag tiszta S— vagy R-enantiomerek magas kémiai termelését /90 %-nál nagyobb/ illetően.

A megfelelő /R vagy S/ nagy optikai tisztaságú enantiomerek karbinollá történő redukciója során kiemelkedő jelentőségű a kémiai termelés észlelt növekedése, mely esetben a sztereoszelektivitás nagy mértékben függ a reakció időtartamától, mely azt jelenti, hogy a reagenst, például a LiAlH^R^CH-t </R^SOH a /+/-/2S,3R/-4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanol7 állni hagyjuk, mielőtt a keton redukálásához szubsztrátumként felhasználnák. Ennek megfelelő a keverés sebessége és

- 26 az idő fontos tényezők az R- vagy S-enantiomerek magas kémiai termeléssel, nagy optikai tisztaságban történő előállításánál. Amennyiben az R-/-/- vagy S-/+/-alakot a karbónil-vegyületből állítjuk elő az idő-paraméter a sztereoszelektivitást befolyásolja, és a keverés melyet levegő és nedvesség kizárása mellett végzünk a kémiai kitermelést határozza meg. A találmány szerint ha például a 2-/4-izobutil-fenil/-metil—ketont vagy az l-/4-2-metil-propil7-©tanont a reagenshez, például a LiAlH^R^OH-hoz öntjük, 4 C°-on /0 C° - 4 C°/ 1 vagy 5 perccel a reagens előállítása után, amennyiben a reakcióelegyet állandóan keverjük majdnem kvantitatív termeléssel nyerjük az R-/-/-2-/4-izobutil-fenil/-2-hidroxi-etánt· A redukálószer előállítása úgy történik, hogy a LiAlH^R^KOH-t a ketonnal 1,0: :2,5 mólarányban keverjük össze, eközben normál módon 0-4 C°— -on éteres oldatban egy pépszerú anyag keletkezik; azonban állandóan keverni kell hogy aktív redukálószert nyerjünk·

A redukálószer, például a LiAlH^R^K0H éteres oldatban történő előállítása, elsősorban kolloidális állapot és kevésbé a szuszpendált állapot, befolyásolja az optikai tisztaságot; a karbonil-vegyület majdnem kvantitatív redukciója, melyet a keton és a LiAlH^R OH együttes keverése és a redukálószer, a LiAlH^R^SCH kolloidális állapota szab meg, meghatározza a reagens optikai tisztaságát, mely közel 95-98 %·

Amennyiben azonban a redukálószert 8 órán át hagyjuk állni vagy éterben forraljuk visszafolyatás közben, anélkül hogy kevernénk, és ezután adjuk hozzá ugyanazt a karbonil-ve- 27 gyületet, a karbinol S-/+/-alakját 95-93 %-os termeléssel és %-os optikai tisztaságban nyerjük·

A sztereoszelektivitásban megfigyelt változás kapcsolatban van a LiAlH^/R^OH/^ kolloidál is állapotával és az oldhatóbb “LiAlH. /R^MOH/ ” + nH_ alakkal, mely még mindig kolloidális állapotú, de inkább mikroemulzió állapotban van. Rövid időn át /időt percekben mérjük/ tartó keverés /állandó elegyités/ eredményét lényegében a következő reakció vázlattal irja le:

LiAlH^+nROH = LiAlH^/OR*/ + nH₂ mely hidrogén fejlődésével és mikro emulzió, és kisebb mennyiségű csapadék képződésével mérhető. A LiAlH^__n/CR^s/ vagy a kezdeti LiAlH^^R CH komplex éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatának sűrűsége logikusan gyakorlatilag, a sztereoszelektivitást, és minden változás mely a kolloidális rendszerben előfordul, inkább a kémiai termelést befolyásolja, mint az optikai tisztaságot. A találmánnyal összhangban a karbinol S-enantiomerjét a megfelelő /1 vagy I’/ általános képletű vegyületből mint kiindulási anyagból eredményesen előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a redukálószert a megfelelő keton hozzáadása előtt éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban -7 C° és 0 C° közti hőmérsékleten 8 órán át állni hagyjuk. A redukciót 10-12 óarán át folytatjuk 20 C^O-on, állandó keverés közben, ez idő alatt a reakció befejeződik.

A karbinol R-enantiomerjét a megfelelő ketonból /II képlet/ előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a LiAlH^__n/0R^S/, komplex redukálószert 0 C° /legfeljebb -50 C°-ig/ hőmérsékleten képezzük és a megfelelő keton éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatához, azonnal /5-10 percen belül/ hozzáadjuk és 8-12 órán át keverjük 20 C°-on.

>

Úgy találtuk, hogy az R-karbinollá történő redukció során a sztereoszelekrivitás nő, ha az aktív redukáló-komplexet csökkentett hőmérsékleten /-70 C° és 0 C° közti hőfokon/ állítjuk elő, mig az S-karbinollá történő redukció esetén az oldható aktív redukáló-reagens sztereoszelektivitása a hőmérséklettel csökken. Az aktív reakciópartnerek például a LiAlH^__n/0R^s/n előállításánál alkalmazott hőmérséklet és a redulálószer öregedése /az az időtartam, mig a LiAlH^en/R^s/n-t állni hagyjuk/ fontos a sztereoszelektivitás szempontjából. Azonban a reakcióelegy, mely LiAlH^__n/OR^K/_n-bol és a ketonból áll sűrűségének, az ipari eljárást tekintve a keton hozzáadásának teljes ideje alatt állandónak kellene lennie. Amennyiben a hozzáadott keton térfogat sebessége az aktív redulálószerhez viszonyítva egyensúlyban /steady state/ van, a reakcióelegyből történő kifolyási sebesség azonos lesz a reagáló keton betáplálás! sebességével. Műszaki kifejezéssel élve, e reakcióelegyet homogén reakciókeverékként kezelhetjük, mert teljes keveredés áll be molekuláris szinten különösebb várakozási idő nélkül. Amennyiben kolloidális részecskékből álló szuszpenziót adagolunk, annak ellenére, hogy ez az egyes részecskék közötti várakozási idő differenciálódását eredményezi, az átlagos várakozási idő megfelel a térfogat és a betáplálás!

- 29 térfogat sebesség arányának, ha a rendszert ideálisan keverjük. és elegyítjük·

A keton megfelelő enantiomer karbinollá történő átalakításának reakciókinetikája növelhető, ha a reakciót 3A vagy 4A jelű molekulaszűrő /zeoli/ jelenlétében végezzük. A molekulaszűrő felhasználásának előnyei, melyeket az eljárás során tapasztaltunk: gazdaságos, a termék könnyen elkülöníthető, nagyobb a kémiai termelés, ideértve az optikai tisztaságot és az enantiomer felesleget, valamint további előny, hogy a terméket in situ alakíthatjuk valamely származékává. A találmány szerint a ketonok megfelelő enantiomer karbinolokká történő redukcióját viz távollétében végezzük; a viz /i/, mely a nem teljesen vizmentes reagensekből, oldószerekből, berendezésekből és nedvességből származik, a dioléter /ii/, mely viz jelenlétében a mellékreakciók során termelődik, /iii/ a hidrogénperoxid és /iv/ a redukáló királis komplex nem megfelelő kolloidális állapota mind hátrányos, amennyiben a reakció során nem alkalmazunk molekulaszűrőt, ami a megfelelő, optikailag tiszta karbinolok kémiai termelésének csökkenését okozza.

Úgy találtuk hogy a legnagyobb sztereoszelektivitást a LiAlH^_-n/CR^M/_n, reaktiv redukáló szerben a LiAlH^-nek és a R OH-rnak olyan arányánál érjük el, mely összhangban van Yamaguchi és Mosher /J, Org. Chem. 38, 1870, 1973/ által közöltökkel, és 1,0:2,3 és 1,0:2,5 arányok közé esik, és ezek * az itt leirt eljárást illetően nem tűnnek döntőnek. Úgy találtuk, hogy amennyiben az aktiv redulálószert, a

LiAlH^__n/0H*/_n-t éter, tetrahidorfurán, vagy 1,2-dimetoxietán helyett benzolban, tluolban, pentánban vagy hexánban állítjuk elő, a nagyobb polaritású oldószer például éter, vagy · más hasonlók alkalmazása a sztereoszelektivitást nem javítja· Azonban a nem poláros oldószerek nagyon jól használhatóak a ketonok aktiv redukálószerrel történő reakciójánál, amennyiben az árucsoportokban a metoxi- és/vagy klór- és/vagy brómés/vagy fluor-szubsztituensek vannak, mert ezekre az oldószerekre a redukálószer nincs hatással, igy ennek megfelelően jó kémiai termeléssel és nagy optikai tisztaságban nyerjük a terméket. Ennek a királis redukálószemek az alkalmazása enanti— omer karbinolok nagy optikai tisztaságban és nagy mennyiségben történő előállításánál előnyös a /+/-4-dimetil-amino—3-metil-l,2-difenil-2-butanol visszanyerése szempontjából, melyet sósavval reagáltatva és nátriumkarbonáttal semlegesítve végzünk· Ennek megfelelően az optikailag aktiv diaminoalkoholt ismét felhasználhatjuk, ezáltal ez a reakciólépés a kisebb ráfordítás és majdnem kvantitatív termelés következtében nagyon gazdaságos·

2,3’“dihidroxi-l,l’-dinaftil felhasználása esetén ugyanaz az eljárás alkalmazható, mint melyet ennek a speciális redulálószernek visszanyerése esetén is említettünk, /lásd. 4. reakcióvázlat/·

A királis alkohol előállításának egy további nagyon gazdaságos módja - melyet a 3· reakcióvázlat mutat be.- szerint az asszimetrikus, például II képletű ketont bórhidridből

ból, S-/-/-l,l-difenil-prolinolból álló komplexszel redukáljuk /Corey és munkatársai, J. Amer. Chem. Soc·, 109. 5551, 1987/. A sztereospecifikus redukciót az 5a reakcióvázlat mutatja be. E redukció során a kémiai termelés 95-99,7 %, az enantiomer felesleg 97 %·

Az enantiomer karbinol sztereospecifikus halogénezését a királis szénatom konfigurációja retenciójának megtartása mellett tionilkloriddal, tionilbróraiddal vagy cianurkloriddal végezhetjük, mely reakció során a terméket jó kémiai termeléssel /majdnem kvantitatív/ és nagy optikai tisztaságban nyerjük. A halogénezést előnyösen vízmentes 1,4-dioxánban végezzük, amennyiben a karbinolokát nagy mennyiségben reagáltatjuk, használhatunk vízmentes piridint is. Az enantiomer karbinol okát normál esetben 1,4-dioxánban, 20 C°-on sztöchiometrikus mennyiségű tionilklorid hozzácsepegtetésével állandó keverés közben egy óra alatt oldjuk. Abban az esetben, ha tionilkloridot vagy -bromidot használunk a reakciót további 30 percen át kell folytatni. A tionilklorid vagy tionilbromid felesleget úgy távolitjuk el, hogy a reakcióoldaton keresztül, 20 C°-on körülbelül 5 órán át vezetünk száraz nitrogén áramot, mig az R- vagy S-enantiomer-kloridot nagyvákuumban desztillálva nyerjük vissza.

Az enantiomer-klorid előállításának egy tipikus módja szerint az enantiomer karbinolt poritott cianurkloriddal /1 mól/ a karbinol forráspontja fölött 10-20 C°-kal vagy bázis

jelenlétében melegítjük. A hozzá- 32 adás után körülbelül 1-1,5 órával a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és nagyvákuumban desztilláljuk. Ennek az eljárásnak az a jelentősége, hogy sem izomerizáció sem racemizáció nem lép fel.

Az enantiomer karbinolok kloridokká vagy bromidokká történő átalakítása során a tionilklorid vagy -bromid használatának az az előnye, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenideket a szerves magnézium-vegyületek előállítása céljából /IV, 2. reakcióvázlat/ nem kell többet desztillálni és az S— vagy R-enantiomer-2-propionsavak előállításánál utolsó lépésként a karbónizálás következik /2, 4 reakció vázlat/.

Például optikailag aktiv /+/-l-bróm-l-metil-2,2-difenil-oiklopropán felhasználásával egy optikailag aktiv Grignard-reagens /Η. M. Walborsky és A. E. Young, J. Amer. Chem. Soc., 83, 2595 /1961/_7 és egy aktiv szerves litium-vegyület /H. M. Walborsky és F. J. Impastato, J. Amer, Chem, Soc., 81, 5835 /1959/..7 állitható elő. Jellemző módon a szerves litium-vegyületet a konfiguráció és az optikai aktivitás 100 %-os retenciója közben karbonizálhatjuk.

Normál módon a Gringnard-vegyületek képzésének tudományos adatai a ^MD-modellel^K vannak összhangban - különösen primer alkil-halogenidek esetén — mely részben az oldatban mindenkor előforduló szabad diffundálásból adódik /Garat és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., 1985, x 108, 2490/ +, ennek meg az az eredménye, hogy racemizáció lép fel és csekély enantiomer felesleg képződik. Ez a következtetés, azonban nem « ·

- 33 vonatkoztatható közvetlenül más anyagokra· ügy találtuk, hogy a királis 2-S-/+/-klór- vagy -bróm-/4-izobutil-fenil/-etán vagy a megfelelő 2-R-enantiomer /1. és 2. reakcióvázlat/, magnéziummal éteres vagy tetrahidrofurános oldatban, 4-15 C°-on történő reakciója az S- vagy R konfiguráció megmaradása mellett minden említésreméltó racemizálódás nélkül megy végbe· Ugyanezeket a reakciókat protonmentes oldószerekben is végezhetjük, e reakciók során a kémiai termelés és optikai tisztaság tekintetében a konfiguráció retenciójának megtartása mellett hasonló eredményeket érhetünk el. A kémiai szintézis kivitelezésénél nem szükséges a megfelelő királis-2-szubsztituált etán S-/+/- vagy R-/-/-Grignard-vegyületeit izolálni ahhoz, hogy a királis 2-aril-alkánsavakat nyerjük. Az enantiomer

2-aril-alkánsavakat, főként a 2-aril-propionsavakat könnyen előállíthatjuk, ha a Grignard-vegyületeket tartalmazó oldaton keresztül széndioxidot vezetünk. Úgy találtuk, hogy a Grignard-vegyületek előállítása és az ezt követő széndioxiddal történő kezelés csaknem kvantitatív termeléssel végezhető, és az szabályként is érvényes lehet, hogy az optikai tisztaság a kérdéses pálya s-jellegéaek növekedésével növekszik/ ez alátámasztható a megfelelő nagy optikai tisztaságú higany-H-vegyületeknek a konfiguráció megtartása mellett történő képzésével /2. reakcióvázlat/. Stabil higany-szén-kötés esetén a helyzet könnyen magyarázható azzal, hogy a 6 s-elektronok egyike egy szabad 6-p-pályára emelkedett /4^^5ύ^θ03^' —» 4f^>1^d.^^6s^'6p^/ és ez két félig telített, nem egyenértékű pályát eredményezett. Az enerdiaszabályokból következően a 6-p-pályáról kiinduló kö- tés stabilabb, mint a 6-s-pályán keresztül létrejött kötés, mert 6-p-pályával nagyobb átfedés lehetséges· Nagyon stabil helyzet alakul ki a halogenidek megfelelő R- vagy S-enantiomerjeinek higany-vegyületein keresztül /2. reakció vázlat/, amennyiben a kötés kialakulásakor a 6s- és 6p-pálya kapcsolódik, igy új, két sp-pálya jön létre, melyek egyenértékűek.

Ahhoz, hogy a Grignard-vegyületek képzésekor /2. reakcióvázlat, IV/ és ezt követően a szerves királis magnéziumvegyületek megfelelő karbonsavakká történő átalakításakor a konfiguráció megtartása mellett, jó kémiai termelést érjünk el, szükséges, hogy tiszta és nagyon reakcióképes magnéziumfelület álljon rendelkezésünkre, ebben az esetben a magnéziumfelületre adszorbeálódott gyökök /S-gyökök./ nagy mennyiségben kapcsolódnak a felülethez, és a találmány szerint nem dimerizálódnak, ha az aktiv külső felületen COg van jelen. Ennek megfelelően éterrel, tetrahidrofuránnal vagy protonmentes oldószerrel, pélául hexánnal, benzollal vagy toluollal készített oldatban nem lép fel dimerizálódás vagy diszproporcionálódás, mert a gyököt nem az oldatban állítjuk elő, hanem a fém-magnézium felületén stabilizáljuk.

Amennyiben a fémezési reakciót metillitiummal végezzük /CH^Li, R-Li/ /2. reakoióvázlat/, a megfelelő R- és S-enantiomereket a konfiguráció megtartása mellett jó kémiai termeléssel fémezhetjük, majd kanonizálhatjuk, mely reakció során az R- és S-enantiomerek nagy optikai tisztaságú 2-aril-propionsavai képződnek.

- 35 A magnéziummal és metillitiummal alkotott megfelelő, nagy optikai tisztaságú enantiomerek szerves-fém-vegyületeinek előállításánál ugyanúgy elsődleges jelentősége van a széndioxid sztereoszelektiv beépítésének, mint az R’-HgX vegyül etek esetén, ahol X jelentése például, bróm-, klór- vagy CH^COO*-csoport· Ez nem jelenti szükségszerűen azt, hogy ezeket a sztereospeoifikus vegyületeket, habár újak és ilyen nagy optikai tisztaságban eddig még nem állították elő őket, izolálni és ezt követően széndioxiddal kezelni kell. A szerves fém-vegyületek 1, és 2. reakcióvázlat szerinti képzése egy lépést jelenthet illetve közvetlenül kapcsolódhat a széndioxiddal történő kezeléssel, igy nem szükséges a szerves fém-vegyületeket izolálni.

A 2-aril-alkánsavak, főként a 2-aril-propionsavak nagy optikai tisztaságú enantiomorjei - melyek a találmány szerint a 3· és 4. reakcióvázlatban ismertetett módon 2-aril-2-halogenid-etánokból könnyen előállithatók - előállításának egy másik módja a 2-aril-2-halogenidek nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-vel ^Na^Fe/CO/^7 trifenilfoszfin /Ph^P/ jelenlétében történő átalakítása, majd ezt követi a megfelelő savvátörténő oxidálás, melyet jódos-vizzel végzünk vagy egy szekunder amin jelenlétében az optikailag tiszta amidot állítjuk elő /5. reakcivázlat/. A NagFe/CO/^ reagenst úgy állíthatjuk elő, hogy Fe/CO/^-ot nátriumamalgámmal /NaHg/ kezelünk tetrahidrof urános közegben.

- 36 A tiszta, enantiomer 2-aril-2-halogenid-etán /2. reakcióvázlat/ savszármazékokká történő átalalkitásához egy másik eljárás szerint szintén Na^Fe/CO/^ használata szükséges. Azonban CO jelenlétében /6. reakció vázlat/ és a IV képletű közbenső terméket oxigénnel vagy nátriumhipoklorittal kezelve, majd a megfelelő enantiomer savvá hidrolizálva az előállítást nagy optikai tisztaságban és körülbelül 75-80 % termeléssel /lásd 6. reakcióvázlatot/ végezhetjük.

A nátriumtetrakarbonil-ferrát-II és trifenilfoszfin /Ph^P/ vagy szőnmonoxid által alkotott komplex felhasználása főként a 2-alkil-alkánsavak szintézisénél nyújt nagy segitséget, éspedig magas nukleof ili+^s^t és a rendszer integrálódó inverziós-reakcióinak egyszerűsége következtében. Ennek megfelelően a halógénidek - melyeket e találmány szerint állítunk elő - és a tozilátok a NagFe/CO/^-tal tipikus S_n2-kinetikával, sztereokémiával /inverzió/ reagálnak, úgy hogy koordinált, telitett anionos d -alkil-vas-/0/-komplexeket nyerünk. Az 5· és 6. reakcióvázlat az alkil- és savhalogenidek alkánokká, aldehidekké, ketonokká és sztereospecifikus karbonsavakká, valamint ezek származékaivá történő átalakításának útját mutatja be.

Hasonló eljárást alkalmazunk, a halogenidek /2. reakcióvázlat, IV/ észterekké történő átalakításánál, melyet úgy végzünk, hogy az enantiomer /R vagy S/ halogenidet nikkel-karbonillal /Ni/C0/^_7 kezeljük, alkohol, előnyösen primer butanol és konjugált bázis jelenlétében. Ezt a folyamatot az ·♦♦· ··

- 37 A reakcióvázlat mutatja be.

A legjobb kémiai termelés akkor érhető el, ha Haljelentése Br, ezzel szemben Hal = Cl és I esetén a termel és csekélyebb /körülbelül 65 %/· Azonban akármelyik halogenidet használjuk nagy optikai tisztaságú terméket nyerünk.

A ketont egy sztereoszelektiv eljárás szerint jó kémiai termeléssel />90 %/ nagy optikai tisztaságú />97 %/ megfelelő enantiomer alkohollá redukálhatjuk, ez úgy lehetséges, hogy az R-alkoholból közvetlenül az S-karbonsavakat vagy NaCN és dimetilszulfoxid jelenlétében 40-50 C°-on a halogenid R-alakján keresztül /2., 7 · és 8. reakció vázlat/ a megfelelő nitrilt állítjuk elő.

Ezután az enantiomer S-nitrileket hidrolizálhatjuk, hogy az amidokat vagy a megfelelő savakat nyerjük. Amennyiben az S—savat akarjuk előállítani reagensként körülbelül 6—8 % Η^Ο^ tartalmú vizes nátriumhidroxidot választunk, habár szintén eredményesen dolgozhatunk, ha savkatalizálta hidrolízist végzünk. A kémiai termelést erősen poláros, proton-mentes komplexáló oldószerek, mint például a 2-aril-propionsavak szintézisénél, HMPT alkalmazásával vagy a cianidion kvaterner ammóniumsókét történő komplexálásával javíthatjuk. Ennek az eljárásnak az előnye hogy a kondenzáció könnyen folytonos eljárásnak tekinthető, például Et^CN” vagy 0^Η^0Η₂Ν⁺0Ν esetén, ahol egy fázis-transzfer katalizátort vagy kristályos anyagot például diciklohexán 18-korona-6-étert alkalmazunk.

···· ·· ·· ···« ·· • · · · · · · • ·· ♦· * ··· • *> · ·» ♦ » « « «

- 38 Az S-enantiomer nitrilek Et^N⁺CN-dal vagy Na/K/CN-dal történő előállítását az ismert eljárásoknak megfelelően végezhetjük, mely eljárásokat például a következő helyeken ismertetik: J. M. Teulon és munkatársai, J. Med. Chem. 21 /9/ 901, /1978/, N. Tokutake, Chem, Abstraots 88, 5O512f^ S. Kothioki és munkatársai, Chem. Abstracts, 9° IO36526; H, Kobler és munkatársai, Liebig's Ann, Chem. 1946, /1978/; T. Amano és munkatársai Chem, Abstracts 13, 2611 p; Nissan Chemical Industries, Ltd·, Chem, Abstracts. 101, 9O6O3e, /1984/, Nissan Chemical Industries Ltd·, Chem. Abstracts, 101, 6855 h; J. A. Foulkes és J. A. Hutton, Synth. Commun. 9 /7/, 625 /1979/· Ezek az említett eljárások azonban csak a racemátokhoz vezetnek.

A 2-aril-aklánsavak, főként a 2-aril-propionsavak vizben általában alig oldhatók, ezért a reakciók végén az optikailag aktív 2-aril-propionsavakat szűréssel és más hasonló módon könnyen elkülöníthetjük. Azért, hogy a szerves oldószerekből és hasonlókból történő szűrést vagy kristályosítást kiküszöböljük, a 2-aril-propionsavak megfelelő enantiomerjeinek alacsony olvadás- és forráspontja következtében a nagyvákuumban /körülbelül 0,06 hgmm/ végzett desztilláció megfelelő eljárás a további tisztítás szempontjából. Továbbá olyan gyógyászati terméket, melynek tisztasága az US-gyógyszerkönyvben előírtaknak felel meg, úgy nyerünk, hogy a szűréssel, kicsapással vagy nagyvákuumban történő desztillálással elkülönített terméket sav-bázis kezelésnek vetjük alá.

··»· «V ·· ···· ··

- 39 A 2-aril-propionsavak találmány szerinti sztereospeoifikus szintézisének fő előnyei ipari tekintetben a következők:

az eljárás sztereoszelektiv és a 2-aril-propionsavak jó kémiai termeléssel és enantiomer arányban képződnek, mely enantiomer arány magasabb mint az ismert szintetikus ’ eljárások epimer aránya;

ii/ a reakcióban alkalmazott oldószerek gazdaságos, alacsony költségeket igényelnek és előnyösek a biztonság szempontjából;

111/ a királis komplexek újra felhasználhatók és nagy enantiomer feleslegnél az R- és S- enantiomer irányába hatnak; az új királis komplexekre történő ráfordítás ezáltal csökken;

ív/ nem szükségesek további komplexek, mivel a reakciók vagy a konfiguráció megtartása mellett, vagy optikailag tiszta nitrilek előállítása esetén jó kémiai termeléssel nagy optikai tisztaságban racemizálás nélkül mennek végbe;

v/ á segédanyagok gazdaságosak és csekély ráfordítást igényelnek;

vi/ á különböző kémiai lépéseket két reaktorban végezhetjük illetve a reaktorok számát ennyire csökkenthetjük, mivel a közbenső termékeket nem kell elkülöníteni.

vix/ az optikailag aktiv 2-aril-propionsavakat /S vagy R/ egyszerűen_:igy szűréssel, kicsapással vagy nagy vákuumban történő desztillálással nyerhetjük ki a reakcióelegyből;

• · ·· •·· • ♦ ··

- 40 viii/ a szintézis ipari méretekben történő végrehajtásánál nem szükséges nagy energia ráfordítás·

A 2-aril-propionsavaknak előnyösen S-alakját tartalmazó gyógyászati felhasználásra alkalmas, vegyület az 1-amin.o-1-dezoxi-D—glucit /D-glükamin/ és az S-/+/-aril-propionsavak által alkotott komplex. Ezeknek a vegyületeknek előnye, hogy vizoldhatóak és lipofil tulajdonságúak, ha azokat transzdermális leadórendszerekként vagy -rendszerekben használják és in vivő és in vitro körülmények között felületaktivitásuk következtében mikrobaellenes tulajdonságot mutatnak és vegyes micellákat alkotnak a foszfolipidőkkel.

Úgy találtuk, hogy az 1-amino-l-dezoxi-D-glucit, például az R-/-/-ibuprofénnel 1:1 arányú komplexet alkot, mely hidrogénatomon keresztül kapcsolódik /9· vázlat/· A kristály a = 8,275 b = 40, 872 S és c = 6,420 X méretű egységekből áll, melyet 4 molekula alkot, melyek a P ^₁2₁2g /$ 19/ tércsoportnak felelnek meg. Az 1:1 arányú komplex komplex-szerkeze te erős kötést mutat az S-ibuprofén karboxilcsoportjának hid rogénatomja és az l-amino-l-dezoxi-glucit 0^-oxigénatomja között, anélkül, hogy az 1-aminocsoport hidrogénatomja abban részt venne /9· vázlat/, hasonló az S-/+/-ibuprofén-D-glüka min-komplexhez·

A /R,S/-ibuprofén szintén 1:1 komplexet alkot, eközben mind az enantiomer S-/+/-ibuprofén-D-glükamin-szerkezetet, mind a megfelelő R-/-/-ibuprofén-D-glükamin-szerkezetet mutatja. /10. vázlat/.

- 41 Miután az S-/+/-ibuprofén és D-glükamin vagy D-ribamin sztöchiometrikus komplexét előállítottuk, lehetséges hasonló kémiai alapokon h, például a karbonsavak és a D-glükamin-hidroxilcsoportjának olvadékban történő kölcsönhatása során gyógyászati készítményt előállítani· Ennek az olvadéknak a gyantája például polioxietilén-glikolát vagy polioxietilénegységekből áll melyek általában 400 és legfeljebb 6000 átlagos molekula súlyúak. A polioxipropilénoxidok szintén igen alkalmasak - mert képesek hidrogén - akeeptorokat biztosítani, melyek a karbonsavak deprotonálódásakor képződnek, eközben nagyon stabil hidrogénkötések alakulnak ki a 2-aril-alkánsavak és e mátrix között. A tiszta, mikrokristályos gyógyszerekkel, például az S-/+/-ibuprofénnel szemben az ilyen gyógyászati készítményeknek különböző előnyei vannak, nevezetesen az oldhatósági tulajdonságok, az egyszerű kezelés következtében a kémény kapszulába történő töltés, és a legfontosabb, hogy az S-/+/-±buprofén, a naproxén és más 2-aril-propionsavak enantiomer-tiszta alakban az olvadékban ugyanúgy viselkednek, mint vizes oldatokban, miközben például az S-/+/-ibuprofén félig hig molekuláris oldata a són belül képződik. Ez a váratlan viselkedés mind olvadékban, mind vizes oldatban - melyet szórási kísérletekkel bizonyítottunk és egy példa kapcsán leírtunk - biztosítja az S-/+/-ibuprofén stabilitását és a kírális konfiguráció retencióját minden racemizálás nélkül, mely például akkor lép fel, ha az R-/-/-ibuprof én tab-. lettákra vagy mikrokristályokra az R-enantiomer alak moláris térfogatának változása céljából nyomást gyakorolunk. Ez szintén megtörténhet amikor S-/+/-ibuprofén-mikrokristályokra nyomást gyakorlunk, úgy hogy olyan szilárd gyógyászati készítmény előállítása kívánt, mely többek között ezeket a hátrányokat kiküszöböli. Továbbá a gyanták, melyek a megfelelő 400-6000 közti molekulasúly szerinti lánchosszúságú polietilénoxid-egységőkből állnak és körülbelül 50—55 C° olvadáspontúak, az S-/+/-ibuprofént molekuláris oldat alakjában ebben az olvadékban teljesen feloldhatják. A gyógyszer ebben az olvadékban úgy viselkedik, mint egy oldószerben /polioxietilénoxid/ oldott anyag /gyógyszer, például A-/+/-ibuprofén, S-naproxén7 molekuláris oldata, fizikai értelemben az oldatok kémiája szabályai szerint. Ez feltételezi, hogy az S-/+/-ibu— profén nem válik ki ebből az olvadékból, ez akkor történne, ha a szilárd oldat a gyógyszerrel túltelített lenne. Az S-/+/-ibuprofén polietilénoxiddal /oldószer/ készített izotróp oldata mind olvadékban, mind hígított vizes közegben kisszögu röntgen - és neutron szóródással követhető és szintén öszszevethető a szilárd állapotú olvadékkal /11. és 12. vázlat/·

Különösen a királis vegyületek, melyeket gyógyszerként meghatározott gyógyászati készítmények alakjában alkalmaznak, nehézségeket okozhatnak, például racemizálás során más, polimorf fizikai alakot vehetnek fel, az enantiomer aktív gyógyszer romolhat vagy roncsolódhat, és nem kívánatos mellékreakciók léphetnek fel az in vivő és in vitro oldásoknál. A gyógyászati készítmények konfigurációja retencióját és stabili- 43 tását, a tiszta enantiomer 2-alkánsavakát, például az S-/+/— -ibuprofént és az S-/+/-naproxént tekintve, ideértve a megfelelő oldódási sebességet, in vitro és in vivő a találmány szerint úgy javíthatjuk, hogy az enantiomer, tiszta 2-aril-propionsavakat egy olvadékban - mely polioxietilénglikolból, polietilénoxidból vagy ezek keverékéből áll - melyek átlagos molekulasúlya 300-tól 6000-ig terjed - oldjuk· Ezenkívül ezek a gyanták többnyire vizoldhatók, ha vizes oldatokkal, például szuszpenziókkal, emulziókkal - ideértve a mikroemulziókat is - jönnek érintkezésbe, és viasszal vagy pasztákkal - melyeket általánosan használnak lágyzselatin-kapszulák töltésére - kevert olajjal formaüregbe kerülnek. Ezeket és más gyógyászati szempontból jelentős, nem-vizes oldatokat, emulziókat és hasonlókat ismertetnek a következő helyeken: Sohick és munkatársai, Emulsions and Emulsions Technology”

6. kötet, Surfactant Science Series, II, 13· fejezet, Cosmetic Emuisión, 1974, 729-73θ> kiadó J. Tissaut-Maróéi Dekker Inc·, N. Y., U· S., M· J. Schick, Nonionic Surfactans” Physical Chemistry, 1988 Marcel Dekker, Inc. N, Y. és Basel.

A 83109839.4 számú EP Anhydrous Emulsion and the Size Thereof**, egy gyógyászati készitmény - mely 37°C-on olvad - előállítását mutatja be, azonban egy emulzió fizikai-kémiai alapjain. Ezeknek a készítményeknek azonban az a hátránya, hogy a tixotróp folyamatok következtében nem lehetnek jól záróak, amikor keményzselatin kapszulákba töltik azokat.

Az uj eljárás, mely egy olvadék, megfelelő mátrixban történő előállítására szolgál, mely olvadék Z-aril-alkánsavak vagy 2-aril-propionsavak meghatározott mennyiségét tartalmazza, a következő előnyökkel rendelkezik:

i) fizikai értelemben valódi oldat ii) nagyon megbízható dózisalak, mely nagy homogenitásu, ami valódi fizikai oldatokban fordul elő iii) könnyen kezelhetők, amikor keményzselatin kapszulákként használjuk azokat iv) molekuláris alapon nem mutatkoznak szétválási jelenségek

v) jobb in vitro és in vivő feloldódás érhető el, és vi) gyors a gyógyszer reszorpciója.

Az enantiomer -aril-propionsavak felületaktivitása csak az S-alakhoz kapcsolódik. Ezt a speciális aktivitást növelhetjük, ha D-glükaminnal komplexet képzünk, mint ahogy az előzőekben leírtuk, vagy növelhető az aktivitás D-rubaminnal vagy kationos reagensekkel, és főként n-hexadecil-piridinium- vagy benzetónium-kationoknak az S- -aril-propionsavak karboxo-csoportjaihoz történő kapcsolásával. A felületaktivitás és ezzel a mikróbaelleni aktivitás növekedése kapcsolatban van a hexadecil-piridinium- vagy benzetónium-csoportok hidrofób láncával, azok csekély kritikus micella-koncentráciőjával (KMK) - mely körülbelül 1,5 x 10”^ mol/liter például az S-(+)-ibuprofénnel történő képzésekor. Ennek a gyógyászati készítménynek az előnye, hogy a dózis csökkenthető, mert az S-(+)-ibuprofén a membránon és a bőrön keresztül gyorsabban hatol át, és az S-(+)-ibuprofén micellálódása és gyorsabb célbaérése következtében gyorsabban éri el a célsejteket. Ezért orvosi szempontból a l-(S)-aril-propionsavak vagy -alkánsavak kationos detergensekkel, D-glükaminnal vagy D-ribaminnal alkotott komplexeinek felhasználása a nem-szteroidális anyagok dózisát, a kationos felületaktív- vagy D-cukor -alkoholok hordozóanyag-funkciója következtében erősebben csökkenti, mintha alkáli- vagy alkáli-földfémeket, vagy akár (S,R)-lizin-sókat vagy ^-aril-alkánsavakat használnánk.

A röntgensugár elhajlási diagrammok, ugyanúgy, mint a kis szögű röntgensugárzás szórásprofilok (11. és 12.. ábra) egy diffúz szórás értelmében szerkezetnélküli viselkedést mutatnak. Ez azért lehetséges, mert a szórási adatokat nagy és kis szórásszögeknél termodinamikus körülmények között a polioxi-etilén lánc (mátrix) és az oldhatóvá tett gyógyszer, például S-(+)vagy R-(-)-ibuprofén utólagos összelektronmegoszlásaként kell kezelni, ügy találtuk, hogy a mátrixot és az olvadékban oldott gyógyszert [S-(+)-ibuprofént] tartalmazó olvadék (ligandum) szórási görbéi, hasonló szórási profilt mutatnak, ha a szilárd olvadékot vizes közegben oldjuk. Fontosnak találtuk, hogy az S-(+)-ibuprofén vagy az S-(+)-naproxén molekulák folyékony olvadékban ugyanúgy, mint szilárd olvadékban történő bizonyos mértékű csoportosulása részben a hidrofil, lineáris makromolekulák, például a PEG 1500 vagy polimorfilén-oxidok mentén törtéiik. ügy találtuk, hogy a folyékony olvadékban az átlagos, sulymértékes molekulasúly

2.5 000 + 5 000 nagyságrendű, ugyanez érvényes az S-(+)-ibuprofént tartalmazó szilárd olvadékokra és vizes oldatokra. Az átlagos elektronikus tömegsugár (Rg) 45,0 + 5,0 X, ügy, hogy a lineárisan kapcsolódó -CE^ vagy -OCHj,- csoportok konformációja egy lineáris cikk-cakk vagy meander (kigyóvonal) konformációnak felel meg.

S-(+)-ibuprofén vagy más enantiomer Λ-aril-alkánsav hozzáadása esetén az átlagos molekulasúly (MW_QV) függvénye az enantiomer gyógyászati hatóanyag koncentrációjának, mely egy egykomponensii oldat két viriál-koefficiensének és az izoterm kompressziós-koefficiensnek a változásával irható le. A két viriál-koefficiens értékeinek növekedése, az S-(+)- vagy R-(-)-ibuprofént tekintve, kapcsolatban van az enantioraer alak olvadékon belüli térfogatának növekedésével. A szilárd és folyékony olvadékban és vizes oldatban megnyilvánuló váratlan oldat-magatartás molekuláris magyarázata kapcsolatban van az enantiomer 2,-aril-propionsavak exponált, például az izobutil-benzol- vagy naftilosoportok CH^- csoportokra exponált hidrofób tartományával. A Z-aril-propionsavak enantiomer gyógyászati hatóanyagai e specifikus kötésének szabad energiája (G) 0,5 - 0,7 k_g-T polietilén-glikol molekulánként, S-(+)-ibuprofén esetén 0,56 k_s.T, polietilén-glikol molekulánként vagy 0,50 k_.T, polioxi-etilén egységénként. Hasonló érték állapítható meg az R-(-)-ibuprofén esetén, habár kissé eltérő az S-enantiomereknél mérteknél, igy 0,45 - 0,51 k_s.T, polietilén-glikol molekulánként vagy 0,46 k-T, polioxi-etilén egységenként. A racemát a tiszta enantiomerekétől nagyon eltérő G-értéket mutat, mégpedig G = 2,,5 k_s.T/polietilén-glikol molekulánként. Az olvadéknak és vízzel készitett oldatának is nagyon valószínű geometriai rajzolata, olyan mint egy 'nyaklánc'*'. Esetlegesen előfordulnak PEO- vagy PEG egység halmazok, hogy körülvegyék az S-(+)-ibuprofénvagy naproxán- molekula hidrofób-magját, mig a hidrofil karbonsavak az oxi-etilén (-CH^-O)-egységek, vagy a PEG (CHj/OH)-egységéinek közelében lokalizáltak. A ü-aril-propionsav-sztereoizomerek protonjai vándorolnak az éteres- vagy a PEO és PEG molekulák hidroxilcsoportjai és a karboxocsoportok között; ezt a jelenséget szintén FT-IR-vizsgálattal tudtuk kimutatni. Ez a helyzet szintén fellép abban az esetben, ha vízzel oldatokat képzünk, ezt a vizmolekulák és PEO és PEG-csoportok kölcsönhatása támasztja alá, ezalatt a 2.-aril-propionsav-sztereoizomereket alkálikus pH-nál előforduló nem-kivánatos protonálódással vagy racemizációval szemben védjük, és megtartjuk a konfiguráció retencióját. A szilárd olvadék, például PEG vagy PEO az oldott

S-(+)-ibuprofénnel, szórási görbéi (11. és ix. vázlat) nem mutatnak interpartikális-interferenciahatást, még akkor sem, ha a kísérleteket vizes oldatokban végezzük, ügy találtuk, hogy ezek a speciális olvadékok, melyek

S-(+)-ibuprofént tartalmaznak, nem mutatnak demixing-jelenséget, mikor növekvő hőmérséklettel folyékonyak lesznek, úgy, ahogy ez a PEG és PEO vizes oldatában észlelhető.

* ·

- 49 ’

Érdekes módon ugyanezt tapasztaltuk, amikor az olvadék (szilárd) 37 - 40°C között oldódik. Normál módon az ilyen jellegű keverékek növekvő hőmérséklettel elválnak (fázis-szétválás), ez a keverék alkotórészeitől függ, ha azok elérik a fázis-elválási hőmérsékletet. A találmány szerint ez az eset nem fordul elő, mert a taszító erők az enantiomer Z-aril-propionsavak hozzáadásával mind olvadékokban, mind vizes oldatokban csökkennek. Ez szintén kitűnik az olvadékok nagy szórási vektoroknál történő szórási görbéinek felrajzolásával (13., 14. vázlat).

Jelen találmány további feladatainak kitűzését, jellemzőit és előnyeit a kiviteli példák alapján a következő leírás mutatja be.

Az enantiomer 1-karbinolok előállítására szolgáló minden szintetikus eljárás során a nedvesség kizárása mellett, előnyösen nitrogén atmoszférában dolgozunk.

A (+)-(2.S,3R)-4-dimetil-amino-3-metil~l,Z-difenil-Z-butanolnak (R^KOH) a következő fizikai állandókkal kellett rendelkezniük: [ajp? - ₊ 8,00° (c = 9,52, EtOH), olvadáspont: 56°C és a tárolása exszikkátorban, felett nitrogén jelenlétében történt. Ezt az alkoholt a hidrokloridból ismét kinyertük és újból felhasználtuk. Az oldószereket, például az étert (Et^O) tetrahidrofuránt,

1,1-dimetoxi-etánt és benzolt LiAlH^ felett desztilláltuk és molekulaszürő felett kellett tárolni. A LiAlH^ oldat készletek tárolását N^ atmoszférában kellett végezni, és felhasználásuk előtt nitrogén atmoszférában 1G£ jelű üvegszürőn keresztül átszűrni.

1. példa

R-(+)-X-(4-izobutil-fenil)-hidroxi-etán előállítása g R^K0H-t oldunk 10 ml dietil-éterben, és ehhez az oldathoz 0°C-on állandó keverés közben 10 ml, 1 mólos LiAlH^ oldatot adunk. 0°C-on fehér, pasztaszerű csapadék képződik. Fontos, hogy ezt a csapadékot erősen keverjük, hogy homogén szuszpenziót nyerjünk. Az R^SOH LiAlH^ komplex képződését - melynek 0°C-on 5 percen belül meg kell történnie - követően 10 g (5 mmól) l-[4-(2,-metil-propil)-fenil]-etanon 10 ml éterrel készített oldatát csepegtetjük állandó keverés közben a szuszpenzióhoz, mig a hőmérsékletet 1 órán át 0 - 5°C-on tartjuk. A keton hozzáadása után tiszta, átlátszó oldatot nyerünk, melyet a reakció teljessététele céljából 12, órán át keverünk 0 - 5°C-on. Ezt a keveréket 0,5 ml vízzel hidrolizáljuk és sósavval hígítjuk, melyet azért adunk hozzá, hogy az R^x0H későbbi, ismételt felhasználása lehetséges legyen. A reakcióelegyet további két órán át keverjük 20°C-on, igy ismét átlátszó oldat képződik. A tiszta oldatot dietil-éterrel extraháljuk, az R^s0H HCl-t a vizes fázis és az R-(+)-^-(4-izobutil)-hidroxi-etánt a szerves fázis tartalmazza. Az éteres extraktumokat egyesitjük, töményitjük és nagyvákuumban (0,1 Hgmm; forrpontí 80°C) desztilláljuk, igy egy tiszta, átlátszó, eléggé sürünfolyó folyadékot (11,5 g, termelés: 94 nyerünk, mely HPLC-technikával mérve kiindulási ketont már nem tartalmaz.

• «

- 51 Az optikai tisztaságot MTPA-származékká átalakítva határoztuk meg és az Nlffi-spektrum mérése alapján 98 % az enantiomer-felesleg.

A sav-extraktum semlegesítésével újra a királis R^sOH-hoz jutunk, melynek törésmutatója: [a]p° = + 8,2.1° (c = 11,0, EtOH).

Azt figyeltük meg, hogy molekulárszürő, például zeolit hozzáadása, az enantiomer R-(+)-karbinol, 0°C-on l-[4-(metil-propil)-fenil]-etanon redukciójából történő képződésének kinetikája emelkedik. 5 g R^s0H-t 5 ml dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, benzolban, 1,2,-dimetoxi-etánban vagy toluolban 0,2 g kereskedelemben kapható aktiv 4a jelű molekulaszürő jelenlétében oldunk, és nitrogén atmoszférában erősen keverjük. Ehhez a keverékhez állandó keverés közben 5 ml 1 mólos LiAlH^-oldatot adunk O°C-on. Az aszimmetrikus keton megfelelő enantiomer R-karbinollá történő átalakításának idejét két óra hosszára vagy ennél kevesebbre csökkenthetjük. A molekularszürőt centrifugálhatjuk és hasonló módon, mint az R^SOH esetén említettük, ismét felhasználhatjuk.

Egy másik eljárási mód szerint a ketont azonnal az R OH LiAlH^ reagens képzése után molekulaszürő jelenlétében adagoljuk, melynek az az előnye, hogy az

- 52 előállított R-karbinol nem tartalmaz kiindulási ketont. Ez főként azért fontos, hogy R-2-naftil-2-hidroxi-etánt vagy az R-2-[2-fluor-4-difenil]-2-hidroxi-etánt, R-2-[4-klór-2-fenil]-2-hidroxi-etánt, R-2-[6-hidroxi-2-naftil]-2-hidroxi-etánt és az R-2-[6-metoxi-2-naftil]-2-hidroxi-etánt illetően csaknem kvantitatív kémiai termelést érjünk el.

2.. példa

S-(4-Izobutil)-2-hidroxi-etén előállítása g R^s0H-t (35 mmól) oldunk 20 ml dietil-éterben, majd 15,6 mmól LiAlH^ 30 ml dietil-éterrel készített oldatát adjuk hozzá, és 20°C-on keverjük 0,2 g molekulaszürő jelenlétében. Ezt a szuszpenziót a molekulaszűrő jelenlétében 10 percen át forraljuk visszafolyatés és állandó keverés közben. Az oldatot, mely molekulaszürő jelenlétében tiszta, 20°C-on tartjuk 20 - 24 órán át lassú keverés közben; abban az esetben azonban, ha a keverés gyorsabb,a királis komplex képzése molekulaszürő jelenlétében 2 óra múlva befejeződik. A redukciót, mint ahogy leírtuk, 10 mmól (2,0 g) 1-[4-(2-metil-propil)]-fenil-etanon hozzácsepegtetésével, a reakciót 8 órán át folytatva végezzük. A megfelelő S-(-)-karbinollá történő *··· «· «· «··« ·· • · * · · « · • ·* · · · · ·· • · · · · ·· · · » redukció reakcióideje molekulaszürő jelenlétében, anélkül, hogy a hőmérsékletet 10°C fölé emelnénk, gyors keveréssel csökkenthető. Az S-(-)-karbinol feldolgozását az előzőekben leírtak szerint végezzük.

Az optikai tisztaság - NMR-eljárással meghatározva - 97 és a kémiai termelés közel 95 %.

A keton redukcióját protonmentes oldószerben, például benzolban, toluolban vagy hexánban is végezhetjük. Azért, hogy az enantiomer-karbinolokat jó termeléssel nyerjük, szükséges, hogy ezeket a reakciókat erős keverés közben, molekulaszürő és üveggyöngy jelenlétében végezzük. A reakcióidők, az alkalmazott, az aszimmetrikus ketonhoz hozzáadott molekulaszürő, az R^KOH és LiAlH^ aránya, és a hőmérsékleti körülmények hasonlóak az előzőekben leírtakhoz.

A fent leirt redukciót erős keverés közben folyamatosan működő tank-reaktorban végezhetjük, mert ezek, főként folyadékfázisban végzett reakciók esetén ipari méretekben történő előállításra alkalmasak. így állandó termékminőséget (optikai tisztaság) érünk el. Az automatikus ellenőrzés egyszerű, és csekély munkaerő-felhasználást igényel. A tank-reaktorban a reagenseket, például az R^SOH.LiAlH^-et és a ketont azonnal a tartályba történő behelyezés után hígítjuk - ez a kívánt

- 54 ···· ·· • · • ·* reakciót elősegíti (állandó LiAlH^ R*OH arány), és a melléktermékek képződését visszaszorítja - a tankban levő térfogatot és hőmérsékletet könnyen ellenőrizhetjük; igy, főként molekulaszürők jelenlétében, ha az állandó keverés sebességét jól szabtuk meg, forráspontok előfordulása kis valószínűségű.

A reakciót nedvesség kizárása mellett végezve, és az enantiomer karbinolokat nagyvákuumban desztillálva a kémiai termelés 85 - 98

3. példa

A keton (-)-I,l-dihidroxi-í,1-dinaftillái történő redukálása (-)-2-(4-izobutil-fenil)-2-hidroxi-etánná

1,5 mólos tetrahidrofuránnal készített LiAlH^ (8,0 mmól) oldathoz nitrogén atmoszférában molekulaszűrő (0,2 g, 4a jelű zeolit) jelenlétében tetrahidrofuránnal készített etanolos oldatot (2 mólos, 8,50 mmól) adunk O°C-on. Ehhez az oldathoz állandó keverés közben

3-(-)-2,2*-dihidroxi-1,1-dinaftil reagens (8,5 mmól) tetrahidrofuránnal (0,64 mmól) készített oldatát adjuk 0°C-on. Az S-(-)-2,2^,-dihidrozi-i,i-dinaftil-reagens O°C-on történő hozzáadása után az oldatot 1 órán át keverjük 0°C-on; egy fehér csapadék szokásosan megfigyelhető képződésé nélkül, a képződött királis reagenst ·«« ·· ·· #·©· ·· • a · · a · · • ·· ·· a ··· ·« · ♦ * · · · a

- 10°C-ra hiitjü.k le, és 2.,50 mmól l-[4-(2.-metil-propil)]-fenil-etanon tetrahidrofuránnal készített oldatát (1 mólos) adjuk hozzá állandó keverés közben, majd 8 órán át keverjük -20°C-on. A reakciót 1,0 n sósav-oldat hozzáadásával megállítjuk, a királis reagenst ismét elkülönítjük, a feldolgozást éterrel desztillálva végezzük, igy optikailag tiszta S-( -)-(4-izobutil-fenil)-2-hiclroxi-etánt nyerünk, melynek mennyisége 310 mg, termelés 81 $, az optikai tisztaság az enantiomer felesleget és konfigurációt tekintve csaknem 95 A királis reagenst benzolból történő ujrakristályositás után minden további racemizálás nélkül ismét felhasználhatjuk.

4. példa

S-(+)-2.-(4-Izobutil-fenil)-propionsav előállítása g S-(-)-2-(izobutil-fenil)-2-hidroxi-etánt (56 mmól) keverés közben oldunk 20 ml 1,4-dioxánban, 0°C-on, 4A jelű molekulaszörő jelenlétében. Ehhez az oldathoz 5,0 ml SO^Cl^ (60 mmól) 5 ml 1,4-dioxánnal készített oldatát csepegtetjük 10 perc alatt, eközben a hőmérsékletet 20°C-on tartjuk. Egy óra múlva a reakció befejeződik. A tionil-kloridot, nitrogénnek az oldaton keresztül történő átáramoltatása közben végzett lepárlással nyerjük vissza. Az S-(-)-2,-(4-izobutil-feni1)-2-^1őr-etant nem kell elkülöníteni, mert az oldatot ismét azonnal felhasználjuk Mg- vagy Hg(OOCCH^)₂-tal végzett fémezési reakcióban. Ehhez az oldathoz, mely lí g S-(-)-2-(-)-4-izobutil-fenil-2-klór-etánt tartalmaz, 1,40 Mg-ot (0,055 mól) adunk 0°C-on, jód jelenlétében. 10 - 30 perc múlva heves reakció lép fel úgy, hogy néha hűtés szükséges, hogy a Wurtz-szintézist és a biradikálisok képződését elkerüljük. Az oldat szine a reakció végére világossárgáról világosbarnára változik, ha 0 - 5°C-on a reakcióélegyen keresztül állandó keverés közben széndioxidot vezetünk. A Grignard-vegyületet - mely S0₂Br₂ felhasználása esetén S-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-klór-etán vagy egy bromid - dietil-éterrel vagy tetrahidrofuránnal (vagy.benzollal, toluollal) higitjuk, ha az oldaton keresztül állandó keverés közben száraz CO₂-t vezetünk át, mely azt célozza, hogy az S-(+)-ibuprofént magas kitermeléssel és nagy optikai tisztaságban nyerjük. A C0₂ S-Grignard-vegyülethez történő állandó adagolása és az S-karbonsav előállítása miatt szükséges vízmentes 1,4-dioxán folyamatos adagolása, melynek sorén az S-karbonsav képződik, és az oldószer telítődik. 20 perc múlva a reakció befejeződik, a szilárd maradékokat eltávolítjuk és nagyvákuumban desztillálunk. Az oldatot töményitjük és 2 Hgmm (0,06 - 2 Hgmm) nyomáson és 120 - 19e°C-on .desztillálunk, igy 9,30 g (80 1) S-(+)-ibuprofént nyerünk.

NMR (CDCl^): s 0,91 (d, J = 7 Hz, 65), 1,50 (d, J = 8 Hz, 3H), 1,84 (nonet, 1H), 2,96 (széles d, 27 H7, 2H), 3,72 (g, 1H), 7,01 - 7,32 (AA’BB’, 4H),

9,78 (széles s, ΙΗ), [α]θ⁵ = + 58° (95 #, EtOH).

5. példa

R-(-)-2-(Izobutil-fenil)-2-propionsav előállítása

Ebben a. példában ugyanazt az eljárást alkalmazhatjuk, melyet a 3. példában ismertettünk. Azonban az R-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-klór-etánt könnyen előállíthatjuk S-(-)-2-(4-izobutil-fenil)-2-hidroxi-etánból S0₂Cl₂-dal, piridinben, viz jelenlétében reagáltatva. 10 g S-(-)-2-(4-izobutil-fenil)-2-hidroxi-etánt (56 mmól) oldunk 20°C-on 10 térfogat# vizet tartalmazó 15 g piridinben. A reakcióelegyhez állandó keverés közben 6,7 g (4,1 ml-rel egyenértékű) S0₂Cl₂-ot adunk, és 20 percen át forraljuk visszafolyatás közben. A SO₂C1₂ és piridin felesleg (forráspont 116°C, 760 Hgmm-nél) eltávolítása után a kloricLot 6 Hgmm-en (forráspontja 98,3°C) desztilláljuk, igy

9,59 g R-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánt (86,6 #) nyerünk.

NMR (CCl^): 0,90 (d, J = 7 Hz, 6H), 1,84 (d, J = 7 Hz, (3H), 1,86 (nonet, 1H), 2,48 (d,

J = 7Hz, 2H), 5,15 (q, IH),

7,10 - 7,44 (AA’BB’4H).

Elemanalizis a C^^yJCl képlet alapján:

számított:	C: 73,26, H: 8,7,	Cl: 18,01
talált:	C: 73,40, H: 8,79,	Cl: 18,09
Γ„Ί 25_ [aj^ - -	-29,5° (c = 1,9 C014).
	A megfelelő Grignard-reagens	cLietil- éterrel
készített	oldatát (0,9 - 1,5 mólos) a	3· példában le-

Írtakhoz hasonlóan úgy állítjuk elő, hogy a halogenid dietil-éterrel készített oldatát 4°C-on lassan hozzáadjuk a magnéziumhoz (termelés körülbelül 80 %). A Hg/OOC CH3/2, [Hg/CHg/Jg ^vagy HgClg jelenlétében történő karbonizálást vagy higanyozást a 4. példában leirt eljáráshoz hasonlóan végezzük. Az R-(-)-ibuprofént 78 $-os kémiai termeléssel, csaknem 98 $-os optikai tisztasággal nyerjük.

6. példa

S-(+)-Ibuprofén szintézise nitrilen keresztül hidrolizálással g R-(+)-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánt (50,5 mmól) oldunk 25 ml etanol és 15 ml viz elegyében, és 2,95 g (60 mmól) nátrium-oianid 10 ml vizzel készített oldatát csepegtetjük hozzá állandó keverés közben. A reakcióelegyet 1 órán át forraljuk visszafolyatás közben, majd hagyjuk 20°C-ra hülni. A kicsapódott nátrium-kloridot szűrjük, a szürletet, melyben viz és etanol van, szárítjuk, és a visszamaradó folyadékból, mely az S-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-2-etil-cianidot tartalmazza, az etanolt ledesztilláljuk (termelés 88 #). Ezt az S-(+)-cianidot 15 ml etanol és 30 ml viz - mely 9 g (0,45 mól) nátrium-hidroxidot és 10 térfogat# hidrogén-peroxidot tartalmaz - elegyében oldjuk, és egy órán át forraljuk visszafolyatás közben. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után 100 ml vizzel hígítjuk a reakcióelegyet, mig egy tiszta, átlátszó oldatot nem nyerünk. Ezt az oldatot 0°C-ra hütjük le, és 100 ml hig sósavat adunk hozzá, amikoris az S-(+)-ibuprofén apró, kristályos anyag formájában kicsapódik. Az S-(+)-ibuprofén kristályokat összegyűjtjük, hig sósavval mossuk és kalcium-klorid felett szárítjuk. A kémiai termelés 94 $, olvadáspont:

- 54°C.

[a]_D = + 60° (95 % EtOH).

7. ..példa

Az S-(+)-ibuprofén szintézise R-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánból nátrium-tetrakarbonil-ferráttal és szénmonoxiddal ml R-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánt (50,5 mmól) oldunk 150 ml dimetil-formamidban (0,033 mól) gyors keverés közben nitrogén áramban, és 10,8 g nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-t - melyet frissen állítunk elő úgy, hogy vas-pentakarbonilt [Fe(CO)^] nátrium-amalgámmal és tetrahidrofuránnal kezelünk 20°C-on adunk hozzá állandó keverés közben. Az oldatot 10°C-ra hütjük le, és szénmonoxidot áramoltatunk át rajta. Normál esetben a reakció 1-2 órán belül befejeződik - a reakcióidő függ a hőmérséklettől és az oldószertől (tetrahidrofurán, dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid) könnyen észlelhető, mert nitrogén jelenlétében a szénmonoxid felesleg elillan. A megfelelő S-(+)-2-(izobutil-fenil)-propionsawá történő oxidativ hasítást nátrium-hipoklorit vizes oldatának, majd 0,1 mólos sósav-oldatnak a hozzáadásával érjük el, eközben a hőmérsékletet 10°C-on tartjuk. Ügyelni kell arra, hogy a sósavat elegendő mennyiségben adagoljuk, mivel a protonok nagyobb része az S-(+)-ibuprofén vizes oldatban történő kicsapására, a szabad sav visszanyerésére használódik fel.

Az S-(+)-ibuprofén megfelelő amidját úgy állíthatjuk elő, hogy szénmonoxid helyett trifenil-foszfint (Ph.jP) használunk nátrium-tetrakarbonil-ferrát (II) [NagFetCO)^] jelenlétében. 10 g R-(+)-2-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánt diszpergálunk 30 ml benzolban 10,8 g nátrium-tetrakarbonil-ferrát-(II) jelenlétében, 20°C-on. 13,4 g trifenil-foszfint (0,051 mól) oldunk benzolban, és ezt 20 perc alatt adjuk hozzá a reakcióelegyhez, nitrogén atmoszférában. A reakcióelegyet 3 órán át forraljuk állandó keverés és visszafolyatás közben; 1 órán át állni hagyjuk 2O°C-on, majd metil-benzilamidot adunk hozzá. Az apró, kristályos S-(+)-ibuprofén-metil-benzilamidot szűrjük, tetrahidrofurán-dimetilformamid elegyből átkristályositjuk, és HPLC-analízissel vizsgáljuk az optikai tisztaságot. A HPLC-analizis 98 % diasztereoizomer S-2-(4-izobutil-fenil)-propionsav jelenlétet mutat 2,79 perc reakcióidőnél és 2 % diasztereomer R-7-(4-izobutil-fenil)-propionsav jelenlétét 2,38 perc retencióidőnél. Amennyiben az S-2-karbonsavat a megfelelő R-(+)-(4-izobutil-fenil)-2-klór-etánból állítjuk elő szénmonoxid jelenlétében, a kémiai termelés csaknem 95 95-os, és az optikai tisztaság 95 - 98 $ illetve trifenil-foszfin használata l esetén 90 $.

8. példa

S-(+)-Ibuprofén és 1-amino-l-dezoxi-D-glucit komplexének előállítása

206,27 mg (250,0) S-(+)-ibuprofént és 236,72 mg (181,19) 1-amino-l-dezoxi-D-glucitot oldunk 6 ml vizben, és 45°C-on 1 órán át kezeljük ultrahanggal. A tiszta oldatot tárolhatjuk és sterilizáció után gyógyászati célokra felhasználhatjuk. A komplexet éteres vagy alkoholos oldatból kristályosíthatjuk úgy, hogy ezt az oldószert állandó keverés közben az S-(+)-ibuprofén és az

1-amino-l-dezoxi-D-glucit vizzel készített oldatához (pH » 7,5) adjuk. A mikrokristályos csapadékot szűréssel, majd ezt követően kalcium-klorid felett, nitrogén atmoszférában szárítva különíthetjük el. Abban az esetben, ha nem mikrokristályos alakú termékre van szükség, a mikrokristályos terméket utólag centrifugálhatjuk, a fennmaradó anyagot eldobhatjuk, és a csapadékot foszforpentoxid-kalcium-klorid felett 30°C-on sáritjuk. Az amorf komplex olvadáspontja 61 °C, ez a kristályos anyagnál 59°C.

Egyéb oldószereket, például acetont vagy alkil-arilketonokat, dimetil-formamidot, petrolétert használva a kristályosításhoz, különböző kristály-alakú anyag képződése figyelhető meg, mely e speciális komplex polimorfizmusának meghatározott fokát jelenti.

9. példa

S-(+)-2-(6-Metoxi-2-naftil)-propionsav szintézise

Ezt a vegyületet jó kémiai termeléssel (80 %) nagy optikai tisztaságban (95 %) nyerhetjük a 4. és 5. példákban ismertetett módon, főként abban az esetben, ha Colimán’s-reagenst használunk szénmonoxid jelenlétében, majd ezt követően hipoklorittal oxidálunk.

A 252 - 253°C olvadáspontu kiindulási anyag visszakristályositása során egy 154°C olvadáspontu kristályos terméket nyerünk (pontosan 152 - 154°C. [α]β⁵ = + 64,5° (c = 1,08 CHC1₃).

NMR (CHCips 1,6 (d, 3H, CH-CH^), 3,92 (s, 3H, OCH₃),

3,88 (g, 1H, CH), és 7 - 7,9 (m, 6h, aromás).

Tömegspektrum (PAB), glicerin-mátrix: m/z = 23 £M + Hj⁺, 185 [M-HCOOH + H] ⁺ , 323 [M + 6 + H]⁺, 115 [6 + Na]⁺ és 229 [-H], 6 = glicerin.

- 64 Az optikai tisztaságot úgy mértük, hogy ezt a vegyületet S-(-)-metil-benzil-amin felhasználásával a megfelelő amiddé alakítottuk az előzőekben leirt módon, a meghatározásnál HPLC-technikát alkalmaztunk, és a következő eredményeket nyertük:

A képződött diasztereomer kromatográfiás összetétele:

3,6 $ R-(2-(6-metoxi-2-naftil)-propion-amid) 6,15 perc és 96,4 $ S-(2-(6-metoxi-2-naftil)-propionamid) 6,95 perc.

10. példa

2-S-(+)-(5-Bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-

-észter szintézise

A ketont az 1. és 2. példában leírtak szerint (+)-(2S,3R)-4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanollal és LiAlH^-del sztereospeoifikusan redukáljuk a megfelelő R-karbinollá, ezt R-halogeniddé alakítjuk, és trifenil-foszfin jelenlétében nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-vel kezelve a megfelelő karbonsavat állítjuk elő. A kémiai termelés 75 az optikai tisztaság csaknem 95 $. A termék olvadáspontja 16s°C. [α]ρθ = + 42,7° (o = 0,8 kloroformban).

A metil-észtert könnyen előállíthatjuk, mégpedig úgy, hogy a karbonsavat diazometánnal reagáltatjuk, ezután az oldószert csökkentett nyomáson lepároljuk, igy optikailag tiszta 2-(S)-(+)-5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav-metil-észtert nyerünk. A termék olvadáspontja 96°C.

[a]p° = + 52,5° (c = 0,5, CHCip.

A termék az ^Ή-ΝΜΒ (200 MHz)-analízis szerint optikailag tiszta, az analízist kloroformban végeztük, miközben a fent leírtak szerint egy optikailag aktiv eltoló-reagenst [EuIII-trix/3-heptaf luor-propil-hidroxi-metilén)-d-kámforátot] használtunk.

···· ·· · · ···» · · • · · · · · · · · · · · «··

11. példa

Az R-(-)-2-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsav szintézise

A ketont a 2. példában leírtakhoz hasonlóan (-)-2,2-dihidroxi-l,1 *-dinaftil-LiAlH^-ROH-komplexszel molekulaszürő jelenlétében redukálva optikailag tiszta S-2-(3-bróm-6-metoxi-2-naftil)-hidroxi-etánt (98 %) nyerünk, majdnem kvantitatív termeléssel.

A szintézist nitrilen keresztül folytatjuk, majd ezt oxidáljuk a megfelelő karbonsavvá, igy csaknem 75 %-os kémiai termeléssel nyerjük az optikailag tiszta 2-R-(-)-(5-bróm-6-metoxi-2-naftil)-propionsavat, mely 16s°C-on olvad.

[a]_D = - 42,0° (c ss 0,6 %, kloroform).

12. példa

2-(S)-(+)-(4-Klór-fenil)-3-metil-butánsav szintézise l-(4-klór-fenil)-3-metil-bután-l-on-ból

A ketont 3-metil-butiril-kloridból (128,6 g,

107 mól) Friedel-Crafts reakcióval, aluminium-kloriddal (153,7 g, 1,15 mól) metilén-kloridos közegben klór-benzol • · ·

- 67 (100 g, 0,80 mól) állandó hozzáadása közben állítjuk elő. Ennek a ketonnak a (+)-(2S,3R)~4-dimetil-amino-3-metil-l,2-difenil-2-butanollal LiAlH^ jelenlétében történő sztereospecifikus reakcióját az 1. példában leírtak szerint, 20°C-on végezzük. Az R-karbinolt - melynek optikai tisztasága 90 $-os - SogClg-dal és piridinnel a megfelelő R-halogeniddé alakítjuk, és ezután az 5. példában leírtakhoz hasonlóan kezeljük nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-vel szénmonoxid jelenlétében.

A keletkezett nyers karbonsavat DEAE-Sephadex-A50-en keresztül tisztítjuk, miközben 7,9 pH-értéknél lineáris gradienst alkalmazunk, éspedig K2^h:po!j“⁰^ használva, és ennek töménységét 0,001 mólostól 0,01 mólosig változtatva, összesen 1000 ml mennyiségben. Az optikailag tiszta (+) anyagokat tartalmazó frakciókat egyesítjük, liofilizáljuk, és optikai tisztaságukat vizsgáljuk. Az össz-kémiai termelés 71 $-ot tesz ki.

[a]_D = + 39,7 ⁰ (c = 1 kloroform).

— ős ~

13. példa

A megfelelő bifenil- és fenoxi-propionsav-származékokat az 1 - 5. példákban említett eljárásokhoz hasonlóan állíthatjuk elő.

A következőkben néhány vegyületet sorolunk fel, melyeket az 1 -5. példákban leírtakhoz hasonlóan állíthatunk elő, szintén megadjuk az optikai aktivitás mértékét és a kémiai termelést.

S-(+)-2-(2-fluor-4-bifenil)-propionsav.

= + 44,7°, kémiai termelés 80 %.

S-(+)-2-C2-(4-(2-fluor-fenoxi)-fenil)] -propionsav. [oc]p = + 49°, kémiai termelés 70 és S-(+)-2-(2-hidroxi-4-bifenil)-propionsav, [a]p = + 47°.

14. példa

Az S-(+)-ibuprofén és a polietilén-glikol 1500 szilárd olvadékának előállítása

500 g polietilén-glikol 1500-at viz jelenlétében egy tartályban 55°C + 3°C-on állandó keverés közben megolvasztunk. Ezt követően 500 g S-(+)-ibuprofént adunk hozzá állandó keverés közben. Az is lehetséges, hogy 500 g polietilén-glikol 1500-at 500 g S-(+)-ibuprofénnel összekeverünk, és egy tartályban, állandó keverés közben • 4

- 69 megolvasztunk 55°C-on. így egy tiszta, folyékony olvadékot nyerünk, mely nappali megvilágításnál vizsgálva átlátszó, ha ezt az olvadékot 40°C-ra hütjük le. Ezt a 40°C-os folyadékot bármely kívánt dózisformában könnyen kemény zselatin kapszulákba tölthetjük. Ezután a kemény zselatin kapszulákat 32°C-on állni hagyjuk, eközben szilárd testek keletkeznek, melyeket nem szükséges tovább sűríteni.

Azért, hogy a keverék folyékony alkotórészeinek gyors szilárdulását érjük el, S-(+)-ibuprofén vagy (R,S)-ibuprofén kristályokkal olthatjuk be, hogy növeljük a kristálygóc-képződési helyek számát.

«··· *· • * • ·· « ···· • · · · • ··

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (92)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás gyógyászatilag aktiv, sztereo- l

   specifikus (I) általános képletű vegyület - mely képletben R rövidszénláncu alkilcsoport és Ar monociklusos, policiklusos vagy ortokondenzált policiklusos aromás csoport, mely az aromás gyűrűben legfeljebb

   12. szénatomot tartalmaz, és mely az aromás gyűrűben szubsztituálatlan vagy szubsztituált lehet - és fiziológiailag elfogadható sói és észterei előállítására, azzal jellemezve, hogy

   a) (!’) általános képletű karbonil-vegyületet

   - mely képletben R és Ar az előzőekben megadott jelentésű - egy sztereospecifikus reagenssel redukálószer és oldószer jelenlétében az enantiomer karbinollá alakítunk , és

   b) a keletkezett enantiomer karbinolt végtermékké reagáltatjuk.
2. 2.. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, mely képletben R 1-9, előnyösen 1-4, főként 1 szénatomos alkilcsoport és az aromás csoport egy fenil-, difenil- vagy naftilcsoport, mely aromás csoportok szubsztituensekként egy vagy több halogénatomot, 1-4 szénatomos alkiléncsoportot, benzil-, hidroxi-, 1-2. szénatomos alkoxi-, fenoxi71 vagy benzoilcsoportot tartalmazhatnak, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.
3. 3. Az 1. vagy 2.. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállitására, mely képletben Ar
4. 4- izobutil-fenil-csoport,

   6-met oxi-2.-naf til-,

   3- fenoxi-fenil-,

   1’-fluor-4-difenil-,

   4 *-fluor-4-dif enil-,
5. 5- klór-6-metoxi-Z-naftil-,

   5- bróm-6-metoxi-l-naftil-,

   4- klór-fenil-,

   4- difluor-metoxi-fenil-,
6. 6- hidroxi-2,-naftil- vagy

   5- bróm-6-hidroxi-Z-naftil-csoport, azzal jellemezve, hogy a megfelelően szubsztituált kiindulási anyagokat használjuk.

   4. Az 1 - 3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként olyan (I”) általános képletű karbonil-vegyületet használunk, mely képletben Ar

   4-izobutil-fenil-csoport,

   6- met oxi-2.-naf til-,

   3- fenoxi-fenil-, l’-fluor-4-difenil-,

   4*-fluor-4-difenil-,

   5-klór-6-metoxi-2-naftil-,

   5- bróm-6-metoxi-2-naftil-,

   4- klór-fenil-,

   4- difluor-metoxi-fenil-,

   6- hidroxi-2-naftil- vagy

   5- bróm-6-hidroxi-2-naftil-csoport.

   5. Az 1 - 4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztereospecifikus reagensként (+)-4-dimetil-amino-3-metil-l,1-difenil-2-butanolt vagy (1S, S)-(+)-2-amino-l-fenil-propán-l,3-diolt vagy (ÍR, R)-(-)-l-amino-i-fenil-propán-i,3-diolt használunk.

   6. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztereospecifikus reagensként 2. ,2*-dihidroxi-l,1’-dinaftilt használunk.
7. 7. Az 1 - 5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztereospecifikus reagensként S-(-)-l,1-difenil-prolinolt használunk.
8. 8. Az 1 - 7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospecifikus reagenshez redukálószerként a királis komplexképző-szerrel összhangban az alábbi redukálószereket használjuk:

   a) LiAlHjp LiBHjp NaBH^, valamint KBH^, melyek közül a LiAlH^ előnyös;

   b) NaAlHjp AlHp THF, Mg(AlH^)^, BH^.THF;

   c) A1(BH₄)₃.THF, CatBH^.THF, Sr(BH₄)_z.Et^O,

   Ββ(ΒΗ^.Ε^0 (THE).
9. 9. Az 1 - 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztereospecifikus reagensként BH^.THF és S-(-)-i,1-difenil-prolinol által alkotott komplexet használunk.
10. 10. Az 1 - 8. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy sztereospecifikus reagensként egy LiAlH^ és (+)-4-dimetil-amino-3-metil-l ,1-difenil-Z.-butanol vagy LiAlH^ és Z ,2.*-dihidroxi-l ,1»-dinaftil által alkotott komplexet használunk.
11. 11. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szerves oldószerként tetrahidrofuránt (THE), 1 ,L-dimetoxi-etánt vagy egy étert használunk.

    11. Az 1 - 10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy éterként előnyösen dietil-étert használunk.
12. 13. Az 1 - 11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospecifikus reagenst molekulaszürő jelenlétében használjuk.
13. 14. Az 1 - 13. igénypontok ‘bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy molekulaszürőként zeolitot használunk.
14. 15. Az 1 - 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan zeolitot használunk, mely határozott póruscsatornával rendelkezik, mely 12-, 10 vagy 8 gyűrű által határolt.
15. 16. Az 1 - 15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy nagy viz- és oxigén-kapacitású molekulaszűrőt használunk.
16. 17. Az 1 - 16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan molekulaszürőt használunk, melynek a viz-adszorpciós-kapacitása előnyösen 10-20 cm /100 g aktív molekulaszürő.
17. 18. Az 1 - 17. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan molekulaszürőt használunk, melynek oxigén-abszorpoiós-kapacitása elő- nyösen 10 - 14 cm /100 g aktív molekulaszürő.
18. 19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy molekulaszürőként előnyösen ZSM-5 jelű zeolitot alkalmazunk.
19. 20. Az 1 - 19. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospecifikus katalizátor mennyiségéhez viszonyítva a molekulaszürőt 1 - 15 g/ mmol, előnyösen 2.-10 g/mmol, és főként 2. g/mmol arányban alkalmazzuk.
20. 21. Az 1 - 20. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a ZSM-5 jelű zeolitot a sztereospecifikus katalizátor mennyiséghez viszonyítva 5 g/mmól vagy 10 g/mmól arányban alkalmazzuk.
21. 22. Az 1 - 21. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonil-vegyületet a LiAlH^-komplex képzése után adagoljuk.
22. 23. Az 1 - 22. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospecifikus reagenst litium-aluminium-hidriddel alkotott komplexe alakjában, szerves oldószerben oldva alkalmazzuk.
23. 24. Az 1 - 23. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet úgy képezzük, hogy egy szerves oldószerhez keverés közben adagoljuk a sztereospecifikus reagenst, és a LiAlHj^-et előnyösen molekulaszürő jelenlétében.
24. 25. Az 1 - 24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet úgy képezzük, hogy 10 - 100 ml szerves oldószerhez

    1,0 - 100 ml sztereospecifikus reagenst és 0,5 - 15 g, előnyösen 0,5 - 10 g és különösen előnyösen 0,5 - 5 g molekulaszürőt adunk, és -60°C és 22°C közötti hőmérsékleten oldjuk, és ehhez az oldathoz -60°C és 22°C közötti hőmérsékleten, állandó keverés közben 10 - 100 ml

    1,0 - 2,0 mólos LiAlH^-oldatot adunk 10 - 20 rpm keverési sebesség mellett, és addig keverjük, mig homogén l szuszpenziót nem nyerünk.
25. 26. Az 1 - 25. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a komplexképzéshez redukálószerként egy, a 8. igénypontban említett vegyületet használunk.
26. 27· Az 1 - 26. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a homogén szuszpenziót -60°C és 22°C közötti hőmérsékleten 5 - 100 percen át forraljuk visszafolyatás közben.
27. 28. Az 1 - 27. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet képződése után 5 - 100 percen át 0 - 60°C-on állni hagyjuk, vagy 5 - 100 percen át keverjük, hogy^karbonil-vegyület reakciója során a karbinolt R-(-)-alakban nyerjük.
28. 29. Az 1 - 28. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet képződése után 10 - 100 percen át hagyjuk állni 0 - 22°C-on, vagy 10 - 100 percen át keverjük, hogy a karbinolt

    S-(+)-alakban nyerjük.
29. 30. Az 1 - 29. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban 8 órán át

    -7°C és 0°0 közötti hőmérsékleten állni hagyjuk, a karbonil-vegyület hozzáadása előtt, hogy a karbinol S-enantiomerjét nyerjük.
30. 31. Az 1 - 30. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet 0°C és -60°C közötti hőmérsékleten képezzük, és a képződés után 0-10 perccel később adjuk hozzá a karbonil-vegyületet, hogy a karbinol R-enantiomerjét nyerjük.
31. 32. Az 1 - 31· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a karbonil-vegyületet oxigén és viz kizárása mellett végezzük.
32. 33. Az 1 - 32. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez képest 1,0 : 0,2 és 1,0 : 3,0 közé eső mólarányban alkalmazzuk.
33. 34. Az 1 - 33. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 2,3 és 1,0 : 2,5 közé eső mólarányban alkalmazzuk.
34. 35. Az 1 - 34. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlR^-komplexet a karbonil-vegyülethez viszonyítva 1,0 : 0,2 és 1,0 s 2,5 közé eső mólarányban alkalmazzuk.
35. 36. Az 1 - 35. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-komplexet a karbonil-vegyiilethez viszonyítva 1,0 : 2,5 mólarányban alkalmazzuk.
36. 37. Az 1 - 36. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereospecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 0,7 mólarányban alkalmazzuk.
37. 38. Az 1 - 37. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 1,0 mólarányban alkalmazzuk.
38. 39. Az 1 - 38. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 2,0 mólarányban alkalmazzuk.
39. 40. Az 1 - 39. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 2,5 mólarányban alkalmazzuk.
40. 41. Az 1 - 40. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a LiAlH^-et a sztereóspecifikus reagenshez viszonyítva 1,0 : 3,0 mólaráyban alkalmazzuk.
41. 42. Az 1 - 41. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy amennyiben a karbonil-vegyület arilcsoportjóban a metoxi- és/vagy klórés/vagy bróm- és/vagy fluor-szubsztituensek vannak, szerves oldószerként benzolt vagy toluolt vagy pentánt vagy hexánt használunk.
42. 43. Az 1 - 42. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

    a) egy keletkezett R- vagy S-karbinolt sztereóspecifikus halogéhezésnek vetünk alá, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenidet nyerjük, és

    b) ezt a halogenidet a konfiguráció megtartása mellett fémezéssel szerves fém-vegyületté alakítjuk, és

    c) ezt a szerves fém-vegyületet a konfiguráció megtartása mellett karbonizálássál a végtermékké reagáltatjuk.
43. 44. Az 1 - 43· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületeket állítunk elő, melyek optikai tisztasága (a halogenid aktivitása) legalább 80 $-os.
44. 45. Az 1 - 44. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-karbj.nolt SOgClg-dal, SOgBrg-dal, SOBrg-dal, S0Cl₂-dal vagy cianur-kloriddal olyan S-halogeniddé reagáltatjuk, mely legalább 95 - 98 tömegé S-konfigurációju halogenidet tartalmaz.
45. 46. Az 1 - 45. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-karbinolt S0₂Cl₂-dal, S0₂Br₂-dal, S0Br₂-dal vagy S0Cl₂-dal vagy cianur-kloriddal olyan R-halogeniddé reagáltatjuk, mely legalább 95 - 98 tömeg# R-konfigurációju halogenidet tartalmaz.
46. 47· Az 1 - 46. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan S- vagy R-halogenidek előállítására, melyek az S- vagy R-konfigurációju halogenidet legalább 95 - 98 tömeg#-ban tartalmazzák, azzal jellemezve, hogy az R- vagy S-karbinolt piridin vagy viz jelenlétében reagáltatjuk S0₂01₂-dal vagy S0₂Br₂-dal vagy SOC1₂-dal vagy S0Br₂-dal.
47. 48· Az 1 - 47. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospecifikus halogénezést vízmentes 1,4-dioxánban vagy vízmentes piridinben tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal vagy cianur-kloriddal reagáltatva végezzük.
48. 49. Az 1 - 48. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomer karbinolt porított cianur-klorid (1 mól) vagy bázis jelenlétében 10 - 20°0-szal a karbinol forráspontja fölött melegítve, és 1 - 1,5 óra múlva ezt a reakcióelegyet lehűtve, szűrve és nagyvákuumban desztillálva végezzük a fémezéstés a karbonizálást.
49. 50. Az 1 - 49. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sztereospeoifikus halogénezést megfelelő mólnyi mennyiségű tionil-kloriddal vagy tionil-bromiddal -10-°C és -20°C közötti hőmérsékleten, előnyösen -20°C-on végezzük, majd ezt követően hajtjuk végre a fémezést és karbonizálást.
50. 51. Az 1 - 50. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy

    a) az R- vagy S-halogenidet éterrel vagy tetrahidrofuránnal készített oldatban 4 - 15°C-on és R- illetve S-konfiguráció megtartása mellett a megfelelő R- vagy S-szerves fém-Grignard-vegyületté reagáltatjuk, és

    b) ezen a Grignard-vegyületet tartalmazó oldaton keresztül széndioxidot vezetve állítjuk elő a végterméket.
51. 52. Az 1 - 51. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-halogenideket olyan szerves S-magnézium-halogenidekké alakitjuk át, melyek az R-konfigurációjú szerves magnézium-halogenideket legalább 90 tömegű-ban tartalmazzák.
52. 53. Az 1—— 52. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-halogenideket olyan szerves R-magnézium-halogenidekké alakítjuk, melyek legalább 90 tömegű-bán tartalmazzák az R-konfigurációju szerves magnézium-halogenideket.
53. 54. Az 1 - 53. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti S- vagy R-enantiomereket úgy állítjuk elő, hogy az S- vagy R-magnézium-halogenidek oldatán keresztül széndioxidot áramoltatva olyan S- vagy R-karbonsavakhoz jutunk, mely az S- vagy R-konfigurációju karbonsavakat legalább 95-98 tömegű-ban tartalmazz ak.
54. 55. Az 1 - 54. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémezési reakciót metil-litiummal végezzük.
55. 56. Az 1 - 55. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a fémezési reakciót higany-vegyűletekkel végezzük.

    • · « /
56. 57· Az 1 - 56* igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy higany-vegyihletként HgClg-ot, HgBr₂-ot, Hg/CN/₂-ot vagy Hg/SCN/₂-ot használunk.
57. 58. Az 1 - 57. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-halogenideket olyan szerves R-higany-halogenidekké alakítjuk, melyek legalább 95 - 98 tömeg#-ban tartalmazzák az R-konfigurációju szerves higany-halogenideket.
58. 59. Az 1 - 58. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-halogenideket olyan szerves S-higany-halogenidekké alakítjuk, melyek az S-konfigurációju szerves higany-halogenideket legalább 95 - 98 tömeg#-ban tartalmazzák.
59. 60. Az 1 - 59. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S- vagy R-ha-

    1ogenideket olyan R- vagy S-szerves higany-halogenidekké alakítjuk, melyek az S- vagy R-konfigurációju szerves higany-halogenideket legalább 95 tömeg#-ban tartalmazzák.
60. 61. Az 1 - 60. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenideket nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-vel [NagFe/CO/^] trifenil-foszfin (Ph₂P) jelenlétében reagáltatva a (III) képletű közbenső terméket állítjuk elő, amelyet jódos vízzel oxidálva a megfelelő savvá alakítunk át.
61. 62. Az 1 - 61. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomer R- vagy

    S-halogenideket ná trium-te trakarbonil-ferrát-II-ve 1 [NagFe/CO/^] moláris mennyiségű trif enil-f oszf in·? (Ph^P) és egy szekunder amin jelenlétében a megfelelő amiddá alakítjuk.
62. 63. Az 1 - 62. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a nátrium-tetrakarbonil-ferrát-II-t Fe/CO/^-t nátrium-amalgámmal (NaHg) tetrahidrofurános közegben kezelve állítjuk elő.
63. 64. Az 1 - 63. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szekunder aminokként rövidszénláncu n-dialkil-aminokat használunk, melyek az alkilcsoportokban 1-6 szénatomot tartalmaznak.
64. 65. Az 1 - 64. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szekunder aminként előnyösen dimetil-amint,vagy dibutil-amint használunk.
65. 66. Az 1 - 65. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenideket Na^e/CO/^-tal szénmonoxid jelenlétében reagáltatva a (IV) általános képletű közbenső terméket ««·· «« ·* ·*«· ·· • · · · · · · állítjuk elő, melyet oxigénnel vagy NaOCl-tal kezelve, majd savas körülmények között hidrolizálva alakítunk a megfelelő enantiomer savvá.
66. 67. Az 1 - 66. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az enantiomer R- vagy S-halogenideket nikkel-karbonillal [Ni/CO/^] alkohol és konjugált bázisa jelenlétében az A-reakcióvázlattal - ahol a halogenid Br-, Cl- vagy J-atomot jelent, ROH butanól és R’ jelentése arilcsoport - leirt módon átalakítjuk.

    6δ. Az 1 - 67. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-halogenidet olyan megfelelő S-karbonsawá alakítjuk, mely legalább

    95 - 98 tÖmeg^-ban tartalmazza az S-konfigurációju karbonsavat.
67. 69. Az 1 - 68. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R-halogenidet nátrium-cianid vagy kálium-cianid vízzel készített oldatával a megfelelő S-cianiddá alakítjuk, melyet aztán NaOH-dal és HgC^-dal a megfelelő S-karbonsawá tovább reagáltatunk.
68. 70. Az 1 - 69. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-halogenidet nátrium-cianid vagy kálium-cianid vízzel készitett oldatával a megfelelő R-cianiddá alakítjuk, melyet aztán NaOH-dal és HgOg-dal a megfelelő R-sawá reagáltatunk tovább.

    ·♦··
69. 71. Az 1 - 70· igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-halogenidet higany(II)-cianiddal a megfelelő S-higany-cianiddá reagáltatjuk, mely legalább 95 tömegé S-konfiguráciőju szerves higany-cianidot tartalmaz.
70. 72. Az 1 - 71. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív R-karbinolokat higany(Il)-cianid jelenlétében a megfelelő szerves S-higany-cianidokká reagáltatjuk, melyek legalább 95 tömeg^-ban tartalmazzák az S-konfigurációju szerves higany-cianidokat.
71. 73. Az 1 - 72. igénypontok bármelyike szerinti eljárás ibuprofén előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
72. 74. Az 1 - 72. igénypontok bármelyike szerinti eljárás naproxán előállitására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
73. 75. Az 1 - 74. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 2-aril-alkánsavakat és a D-glükamint ,1:1 sztöchiometrikus arányban tartalmazó sókomplexek előállitására, azzal jellemezve, hogy a komplexekben az S-konfigurációju alak legalább 70-95 tömeg%-ban van jelen.

    *··· ·» *· ···< »» • · » · V· 4 • · · *· ·· ·4 • · 4 4 · · 4 · ·4

    - 8776· Az 1 - 75. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 2-aril-alkánsavakat és a D-glükamint 1 : 1 sztöchiometrikus arányban tartalmazó sókomplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy a komplexekben az S-konfigurációjú alak legalább 70 - 98 tömeg#-bán van jelen.
74. 77. Az 1 - 76. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a sókomplexeket

    2-aril-alkánsavak és 14 - 16 szénatom-lánchosszuságu kationos detergensek felhasználásával állítjuk elő.
75. 78. Az 1 - 77. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 2-aril-alkánsavakat és hexadecil-piridiniumot sztöchiometrikus 1 : 1 arányban tartalmazó sókomplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy a komplexek az S-konfigurációjú alakot legalább 70-98 tömeg#-ban tartalmazzák.
76. 79. Az 1 - 78. igénypontok bármelyike szerinti eljárás a 2-aril-alkánsavakat és benzetóniumot^ sztöchiometrikus ifi arányban tartalmazó sókomplexek előállítására, azzal jellemezve, hogy a komplexek az

    S-konfigurációjú alakot legalább 70-98 tömeg#-ban tartalmazzák.

    9999 99

    9 9

    9 99 ti
77. 80. Az 1 - 79. igénypontok bármelyike szerinti eljárás mikroba-elleni sók előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
78. 81. A 72. vagy 76. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan komplexeket állítunk elő, melyek 1 x 10~² M/l - 1 x 10“^ M/l kritikus micella-koncentrációval (KMK) rendelkeznek.
79. 82. A 75. és 76. igénypontok szerinti eljárás az S-konfigurációjú vegyületet legalább 90 tömeg^-ban tartalmazó termék előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
80. 83. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-ibuprofén és R-lizin 1 s 1 arányú komplexének előállítására, mely az S-(+)-ibuprofént 94 - 98 $ optikai tisztaságban tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
81. 84. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-naproxén és R-lizin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, mely az S-(+)-naproxént legalább 94 - 98 # optikai tisztaságban tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használ- • juk
82. 85. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-ibuprofén és R-arginin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, mely az S-(+)-ibuprofént legalább 94 - 98 $ optikai tisztaságban tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.

    8Ő. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-naproxén és R-arginin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, mely az S-(+)-naproxént 96 - 98 $ optikai tisztaságban tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
83. 87. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-ibuprofén és N-metil-2-D-glókózamin 1 í 1 arányú komplexének előállítására, mely az S-(+)-ibuprofént 94 - 98 $ optikai tisztaságban tartalmazza, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
84. 88. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-naproxén és N-metil-a-D-glükózamin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.

    »··· ·· ·· *··· ·· • · 9 9 · · ·
85. 89. Az 1 --82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-ibuprofén és N-metil-a-D-galaktózamin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
86. 90. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-naproxén és N-metil-a-D-galaktózamin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
87. 91. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-ibuprofén és kolin 1 í 1 arányú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
88. 92. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás S-(+)-naproxén és kolin 1 : 1 arányú komplexének előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
89. 93. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy szervetlen sókként az S-ibuprofénnek és az S-naproxénnek főként alkálifém- és alkáli-földfém-sóit használjuk.
90. 94. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy előnyösen az S-(+)-ibuprofén és S-(+)-naproxén magnéziumsóját használjuk.
91. 95. Az 1 - 82. igénypontok bármelyike sze- rinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az S-(+)-ibuprofén és az S-(+)-naproxén nátriumsóját 10 térfogata nátrium-karbonát jelenlétében használjuk.
92. 96. Eljárás az 1 - 95. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű gyulladásgátló és antipiretikus készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat a gyógyszerkészitésnél használatos hordozóanyagokkal együtt, szokásos dózisformákká dolgozunk fel.

    A meghatalmazott