[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU211571A9 - Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them - Google Patents

Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them Download PDF

Info

Publication number
HU211571A9
HU211571A9 HU95P/P00688P HU9500688P HU211571A9 HU 211571 A9 HU211571 A9 HU 211571A9 HU 9500688 P HU9500688 P HU 9500688P HU 211571 A9 HU211571 A9 HU 211571A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
formula
guanidine
imidazolidinylidene
dimethyl
Prior art date
Application number
HU95P/P00688P
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Balasubramanian Gopalan
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of HU211571A9 publication Critical patent/HU211571A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/12—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D225/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D225/04—Heterocyclic compounds containing rings of more than seven members having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/50—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with carbocyclic radicals directly attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Soy Sauces And Products Related Thereto (AREA)
  • Investigating Or Analysing Materials By Optical Means (AREA)
  • Thermotherapy And Cooling Therapy Devices (AREA)

Description

Ez a találmány antidiabetikus szerekként, elsősorban hipoglikémiás szerekként hatásos, új gyógyászati szerekre, ilyen szerek előállítási eljárásaira és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A jelen találmány az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyszerészetileg elfogadható sóikat szolgáltatja; a képletben n értéke 0 vagy 1,
R] és R2 azonos vagy eltérő, és jelentésük (a) 1-3 szénatomos alifás csoport, és ez az alifás csoport adott esetben metoxi-csoporttal szubsztituált, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R, és R2 nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált (II) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben
R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
B jelentése 2—4 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom szakít meg. és ez az alkilcsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy az alkiléncsoport két szomszédos szénatomján elhelyezkedő szubsztituensek benzolgyűrűt alkotnak vagy B 3 szénatomos alkeniléncsoport;
R3 egyenes vagy elágazó szénláncú. 1-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (III) általános képletű csoport. amelyben R4 és R’4 azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
R5 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alifás csoport, és ez az alifás csoport adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált;
R4 (a) hidrogénatom, (b) egyenes vagy elágazó szénláncú alifás csoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy acilezett származékával, 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal. 1-3 szénatomos alkiltiocsoporttal. adott esetben alkilezett aminocsoporttal. 3-7 szénatomos karbociklusos csoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált vagy (c l 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
azzal a feltétellel, hogy ha -NR,R2 dialkil-aminocsoport és R3 (III) általános képletű csoport, akkor R4, R'4, R5 vagy R6 legalább egyike nitrogénatomtól eltérő; vagy R3 és R5 a szén- és hidrogénatommal együtt, amelyekhez kapcsolódnak, (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben Rf, a fenti jelentésű.
Rg és R]u azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport. amely adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált és
D oxietiléncsoport. amelynek oxigénatomja az R9 és R]o csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódik. vagy adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
vagy R, és R5 a szén- és nitrogénatommal együtt.
amelyhez kapcsolódnak, (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben R^ a fenti jelentésű,
R] ] hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport és
E adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2^1 szénatomos alkiléncsoport;
vagy R5 es R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak. (VI) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben
G 4-5 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, mely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, van megszakítva, és ez az alkiléncsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és
R7 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, adott esetben jelenlévő szubsztituens halogénatom, adott esetben metil ti o-csoporttal szubsztituált 1^4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport.
1-3 szénatomos alkiltiocsoport,1-3 szénatomos alkilszulfinilcsoport, 1-3 szénatomos alkilszulfonilcsoport, összesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonílcsoport. trifluor-metil- vagy cianocsoport közül kiválasztva.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek. amelyek képletében n értéke 0, R, és R2 azonos vagy különböző jelentésű, és 1-3 szénatomos, adott esetben metoxi-csoporttal helyettesített alkilcsoportot, illetve allil-, vagy ciklohexilcsoportot jelent. Különösen kiemelkedő jelentőségűek azok az (I) általános képletű vegyületek. amelyek képletében n értéke 0, és Rj valamint R2 egyaránt alkil-. allil- vagy 2-metoxi-etil-csoportot jelent, vagy R, jelentése metilcsoport, és R2
2-meloxi-etil-, illetve ciklohexilcsoportot jelent.
Rendkívüli jelentőségűek az (I) általános képletű vegyületek közül mindazok, amelyek képletében n értéke 0. és az R|R;N általános képletű csoport jelentése dimetil-amino-. dietil-amino-, diallil-amino-, metil-(2metoxi-etil)-amino-. ciklohexil-metil-amino- vagy bisz(2-metoxi-etil)-amino-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek azon köréből, amelyek képletében n értéke 0, és az R,R2N- általános képletű csoport egy (II) általános képletű heterociklusos csoportnak felel meg, kiemelkedő jelentőségűek azok, ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és B jelentése az etilén-, metil-etilén-, ο-fenilén-, trimetilén-.
2-metil-trimctilcn-, tetrametilén- vagy propenilén-csoportok, illetve a -CH2-O-CH2-, -CH(CH3)-OCH(CH3)-, -CH2-S-CH2-, -CH2-S(O)-CH2- vagy CH2-N(CH3)-CH2- képletű csoportok valamelyike. Rendkívüli jelentőségüknél fogva az (I) általános képletű vegyületek azon köréből tehát, amelyek képletében n értéke 0, és az R, R2N- általános képletű csoport egy (II) általános képletű heterociklusos csoportot szimbolizál, kiemelkednek azok. amelyeknél a szóbanforgó heterociklusos csoport 1 -pirrolidinil-. 2-metil-pirrolidin-l-il-, piperidino-, 4-metil-piperidino-, l-hexa-hidroazepinil-, morfolino-. 2,6-dimetil-morfolino-. tiomorfolino-, tio2
HU 211 571 A9 morfolin-l-oxid-4-il-, 2-izoindolil-, 4-metil-piperazin-lil- vagy 1,2,5,6-tetrahidropiridin-l-il-csoport.
Ha az (I) általános képletben n értéke 1, akkor azokat a vegyületeket tartjuk jelentősnek, amelyek képletében az R,R2N- általános képletű csoport megfelelője morfolino- vagy tiomorfolino-csoport.
A kiemelkedő jelentőségű vegyületek körébe soroljuk azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R3 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil- vagy pentilcsoport, illetve ciklo-alkilcsoportként ciklohexilcsoport.
Ha azokról az (I) általános képletű vegyületekről beszélünk, amelyek képletében R, egy (III) általános képletű csoportot jelent, akkor előnyös, ha R4 és R4’ jelentése hidrogénatom, valamint metil- vagy etilcsoport, vagyis a kiemelkedő jelentőségű vegyületek képletében R3 amino-, metil-amino-, dimetil-amino- vagy etil-amino-csoportot jelent.
Ha az (I) általános képletben R5 jelentése különbözik attól a jelentéstől, aminek folytán valamilyen heterociklusnak részét képezi, akkor R5 előnyösen hidrogénatomot. 1-3 szénatomos alkilcsoportot, például metil- vagy etilcsoportot, illetve metoxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoportot, például metoxi-etil-csoportot, valamint allil-csoportot jelent.
A kiemelkedő jelentőségű (I) általános képletű vegyületek képletében R6 jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilcsoport. például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil- vagy pentilcsoport; hidroxi-alkil-csoport. például 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-. 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-butil-, 2-hidroxi-2-metil-propil- vagy 2,3-dihidroxi-propil-csoport. illetve ezek acilezett. így acetilezett vagy benzoilezett származékai, például 2-acetoxi-etil- vagy 2(benzoil-oxi)-etil-csoport; továbbá metoxi-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, például 2-metoxi-etil-csoport; metil-tio-csoporttal szubsztituált alkilcsoport, például 2-(metil-tio)-etil-csoport; fenilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például benzil- vagy fenetilcsoport; cianocsoporttal szubsztituált alkilcsoport, például 2-ciano-etil-csoport; valamint egyenes vagy elágazó láncú, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, például allil- vagy 2-metil-allil-csoport.
Ha az (I) általános képletben R^ jelentése cikloalkil-csoport, akkor azok a vegyületek kedvezményezettek, amelyek képletében R^ 5 vagy 6 szénatomos, így eiklopentil- vagy ciklohexil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy meghatározott körét alkotják azok, amelyek képletében R3 és R5 jelentése eltér attól, ahol R3 és R5 együttesen a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust képez, és ezen körben kiemelkedő jelentőséggel bírnak azok a vegyületek, amelyeket az R5R6-N-C(R3)=N- általános képletű vegyületek származékainak. vagyis N’-szubsztituált amidineknek, illetve 2-szubsztituált guanidineknek tekintve - a szabad vegyérték itt egy megfelelően helyettesített fenilcsoporthoz kapcsolódik - a következőképpen nevezzük:
acetamidin, N-metil-acetamidin, N-N-dimetil-acetamidin, Ν,Ν-dietil-acetamidin, N-(2-acetoxi-etil)-acetamidin, N-butil-acetamidin, N-pentil-acetamidin, Nmetil-propionsavamidin, Ν,Ν-dimetil-propionsavamidin, N-etil-propionsavamidin, butánsavamidin, N-metil-butánsavamidin, Ν,Ν-dimetil-butánsavamidin, Netil-butánsavamidin, 2-metil-propánsavamidin, N-metil-2-metil-propánsavamidin, N,N-dimetil-2-metil-propánsavamidin, pentánsavamidin, N-metil-pentánsavamidin, Ν,Ν-dimetil-pentánsavamidin, 2,2-dimetilpropánsavamidin, N-metil-2,2-dimetil-propánsavamidin, N,N-dimetil-2,2-dimetil-propánsavamidin, N-metil-hexánsavamidin, N-metil-ciklohexánkarboxamidin, guanidin, 1-metil-guanidin, 1,1-dimetil-guanidin, 1,3dimetil-guanidin, 1-etil-guanidin, 1-etil-1-metil-guanidin, 1,1 -dietil-guanidin, 1,3-dietil-guanidin, 1,1,3-trimetil-guanidin, 1,1,3,3-tetrametil-guanidin, 1 -etil-3metil-guanidin, l-etil-l,3,3-trimetil-guanidin, 1-butil1,3,3-trimetil-guanidin, 1-metil-1-propil-guanidin, 1butil-1-metil-guanidin, l-(szek-butil)-3-metil-guanidin, l-(terc-butil)-3-metil-guanidin, l-izobutil-3-metilguanidin, l-butil-3-metil-guanidin, l-melil-3-pentilguanidin, l-ciklopentil-3-metil-guanidin, 1-(2-metoxietil)-guanidin, 1-metil-l-(2-metoxi-etil)-guanidin, 1metil-3-(2-metoxi-etil)-guanidin, l-etil-l-(2-metoxietil)-guanidin, l,l-bisz(2-metoxi-etil)-guanidin, 1-metil-l-[2-(metil-tio)-etil]-guanidin, 1-allil-1-metil-guanidin, l-allil-3-metil-guanidin, 1-allil-1,3,3-trimetil-guanidinés 1,1-diallil-guanidin.
Az (I) általános képletű vegyületek egy meghatározott, kiemelkedő jelentőségű csoportját alkotják azok, amelyek képletében R3 és R5 együttesen a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos csoportot képez, ahol a heterociklus képletében és R)# azonos vagy különböző jelentésűek, és jelentésük hidrogénatom, illetve 1-3 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil- vagy izopropilcsoport, amely adott esetben metoxicsoporttal helyettesített, vagyis R9 és/vagy R|0 jelentése például metoxi-etil-csoport. D pedig az etilén-. trimetilén-. tetrametilén-, pentametilén-, 1,1-dimetil-etilén- vagy oxi-etilén csoportok valamelyikét jelenti, továbbá R6 jelentése előnyösen hidrogénatom, valamint metil-, etil-, izopropil-, ciklohexil-, 2-cianoetil-, 2-acetoxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport. Kiváltképpen jelentősek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében a (IV) általános képletű csoport jelentése 2-pirrolidinilidén-, l-metil-2-pirrolidinilidén-, l-etil-2-pirrolidinilidén-, l-izopropil-2-pirolidinilidén-, l-ciklohexil-2-pirrolidinilidén-, l-(2-metoxietil)-2-pirrolidinilidén-, l,3-dimetil-2-pirrolidinilidén-, 5,5-dimetil-2-pirrolidinilidén-, 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-, 1,5,5-trimetil-2-pirrolidinilidén-, 3-izopropil-l-metil-2-pirrolidilidén-, l-etil-3.3-dimetil-2-pirroiodinilidén-, 3,3-dietil-l-metil-2-pirrolidinilidén-, 2-piperidinilidén-, l-metil-2-piperidinilidén-, 1,3-dimetil2-piperidinilidén-, 1 -elil-2-piperidinilidén-, 1-izopropil-2-piperidinilidén-, 1 -(2-ciano-etil )-2-piperidinilidén-. I-(2-acetoxi-etil)-2-piperidinilidén-, l-metil-3(2-metoxi-etil)-2-piperidinilidén-. 2-hexahidroazepini3
HU 211 571 A9 lidén-, l-metil-2-hexahidroazepinilidén-, 2-oktahidroazocinilidén- vagy 3-morfolinilidén-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik kiemelkedő jelentőségű csoportját alkotják azok, amelyek képletében R3 és R5 együttesen a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos csoportot képez, ahol a heterociklus képletében E jelentése etilén-, 1,1 -dimetil-etilén-, 1,2dimetil-etilén-, trimetilén-, propilén- vagy tetrametiléncsoport, Rn hidrogénatomot, illetve metil- vagy etilcsoportot jelent, és Ré jelentése hidrogénatom, illetve metiletil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, allil-, 2metil-allil-, 2-hidroxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-(benzoiloxi)-etil-, 2-metoxi-etil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, 3hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil-, 2-hidroxi-butil-, 2,3-dihidroxi-propil- vagy 2-(dimetil-amino)-etil-csoport.
A különösképpen jelentős (1) általános képletű vegyületek képletében az (V) általános képletű csoport megfelelője 2-imidazolidinilidén-, 1-metil-2-imidazolidinilidén-, 4-metil-2-imidazolidinilidén-, 4,4-dimetil2-imidazolidiniliden-, 4,5-dimelil-2-imidazolidiniliden-. I-etil-2-imidazolidmilidén-, l-propil-2-imidazoIidinilidén-. 1 -izopropil-2-imidazolidinilidén-, 1-butil2- imidazolidinilidén-. 1 -izobutil-2-imidazolidinilidén-.
1- pentil-2-imidazolidinilidén-. 1 -allil-2-imidazolidinilidén-. l-(2-metil-allil)-2-imidazolidinilidén-. l-(2hidroxi-etil)-2-imidazolidini lidén-, 1 -(2-hidroxi-e ti 1)3- melil-2-imidazolidinihdén-. l-(2-aceloxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, 1 - [2-( benzoil-oxi )-etil ]-2-imidazolidinilidén-. l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-3-metil-2-imidazolidinilidén-. I-(2-hidroxi-etil)-,4,5-dimetil-2-imidazolidinilidén-. 1-(2-metoxi-etil )-imidazolidinilidén-. 3-metil1 -(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, l-ciklohexil-2imidazolidinilidén-, l-benzil-2-imidazolidinilidén-, 1fenetil-2-imidazolidinilidén-, l-[2-(dimetil-amino)et il ]-2-imidazolidinilidén-. 1 -(3-hidroxi-propiI )-2-imidazolidinilidén-, 1-(2-hidroxi-propil )-2-imidazolidinilidén-. l-(2-hidroxi-2-metil-2-propil)-2-imidazolidinilidén-. 1 -(2-hidroxi-butil)-2-imidazolidinilidén-, 1(2,3-dihidroxi-propil j-2-imidazolidinilidén-. 1,3-dimetil2- imióazolidinilidén-. l,3-dietil-2-imidazolidinilidcn-, l-etil-3-metil-2-imidazolidiniiidén-, I-butil-3-metil-2imidazolidinilidén-. l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidén-, l-metil-2-perhidropirimidinilidén- vagy
1.3- diaza-cikloheptilidén-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy további kiemelkedő jelentőségű csoportját alkotják azok, amelyek képletében R5 és R6 együttesen a nilrogénatommal. amelyhez kapcsolódnak, egy (VI) általános képletű heterociklusos csoportot képez, ahol a (VI) általános képletben G jelentése tetrametilén, pentametilén, 3-oxa-penlametilén-. 3-tia-pentametilén-. 3-metil-3-aza-pentametilén-. 3-metil-pentametilén- vagy
2.4- dimetil-3-oxa-pentametilén-csoport. A különös jelentőségű vegyületek képletében az R5R6N- általános képletű csoport helyén 1-pirrolidinil-. piperidino-. 4metil-piperidino-. morfolino-. 2,6-dimetil-morfolino-, tiomorfolino- vagy 4-metil-piperazin-1-il-csoporl áll.
Azoknak az ti t általános képletű vegyüleleknek az esetében, amelyek képletében R5 és R6 együttesen a nitregénatommal, amelyhez kapcsolódnak egy (VI) általános képletű heterociklusos csoportot képez, a vegyületeket egy R<RÍN-C(RJ)=N- általános képletű, 2helyzetben - ez a szabad vegyérték helye - egy megfelelő helyettesítőket viselő fenilcsoporttal szubsztituált guanidinszármazéknak tekintve, név szerint a következők azok, amelyek kiemelkedő jelentőségűek:
1,1 -(3-oxa-pentametilén)-guanidin, 1,1 -dimetil3,3-(3-oxa-pentametilén)-guanidin, 1,1 -(2,4-dimetil-3oxa-pentametilén)-guanidin, l,l-(3-tia-pentametilén)guanidin, l,l-(3-metil-pentametilén)-guanidin, 1,1-(3metil-3-aza-pentametilén)-guanidin, l-metil-3,3-tetrametilén-guanidin. 1,1-pcntamctilén-guanidin és 1,1-dimetil-3,3-pentametilén-guanidin.
A jelentős (I) általános képletű vegyületek képletében R7 jelentése hidrogénatom, illetve R7 egy vagy több, előnyösen egy vagy két szubsztituenst jeleni az alábbiak közül: fluor- vagy klóratom, valamint metil-, etil-, izobutil-. (metil-tio)-metil-, metoxi-, dimetoxi-, metoxi-karbonil-, metil-tio-, metil-szulfinil-, metilszulfonil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport.
Jellegzetes (I) általános képletű vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - a következők:
4-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-{2-[(l-metil-2-piperidinilidén)-amino]-fenil}-morfolin.
4-[2-(l-etil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin. 4-(2-(1-izopropil-2-pipe ridinilén-amino )-fenil]-morfo1 in,
4-[2-(2-hexahidroazepnilidén-amino)-fenil]-morfolin, 4-(2-( l-metil-2-hexahidroazepinilidén-amino)-fenil]morfolin,
4-[2-(2-oktahidroazocinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[2-(2-pirrolidinilén-amino)-fenil]-morfolin,
4-(2-( l-metil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin, 4-(2-( 1,3-dimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin.
4-(2-( 1,3,3-lrimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]morfolin.
4-(2-( l-etil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin, 4-(2-(1 -(2-meto.xietil )-2-pirrolidinilidén-amino]-fenil J-morfolin.
4-[2-(l-ciklohexil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]morfolin,
4-[2-(3,3-dimetil-l -etil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil (-morfolin,
4-[2-(3,3-dietil- l-metil-2-pirroIidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[2-(3-izopropil- l-melil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-(2-( l,3-dimetil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[3-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[3-metil-2-( l-metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]morfolin.
4-[4-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-metil-2-( l-metil-2-pipendinilidén-amino)-fenil]morfolin.
HU 211 571 A9
4-[5-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[6-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-etil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[3-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-klór-2-( 1 -metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil(morfolin,
4-[5-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[6-k]őr-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-fluor-2-(2-piperidinilidén-amÍno)-fenil]-morfolin,
4-[4-fluor-2-(l-metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil(morfolin,
4-[4-metoxi-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin.
4-[4-meloxikarbonil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
4-[4-metilszulfonil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil(morfolin,
4-(2-[l-(2-acetoxietil)-2-piperidinilidén-amino]-fenil}-morfolin,
4-{ 2-[ l-metil-3-(2-metoxietil)-2-piperidinilidén-amino]-fenil (-morfolin,
4-[2-(3-metil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin,
N-mctil-N'-(2-morfolinofenil)-acetamidin
N-(2-morfolinofenil)-N’-propilacetamidin
N-( n-butil )-N’ -(2-morfolinofenil)-acetamidin
N-(n-pentil)-N’-(2-morfolinofenil)-acetamidin
N-(2-acetoxietil)-N'-(2-morfolinofenil)-acetamidin
N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)-acetamidin
N,N-dietil-N-(2-morfolinofenil)-acetamidin
N-metil-N’-(2-morfolinofenil)-propionsavamidin
N-etil-N'-(2-morfolinofeniI)-propionsavamidin
N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)-propionsavamidin
N-metil-N'-(2-morfolinofenil)-buiánsavamidin
N-etil-N’-(2-morfolinofenil)-butánsavamidin
N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)-butánsavamidin
N-metil-N'-(2-műrfolinofenil)-2-metil-propionsavamidin
N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)-2-metilpropionsavamidin
N-meti]-N’-(2-morfolinofeni])-pentánsavamidin N,N-dimetil-N’-(2-morfolinofenil)-pentán savamidin N-metil-N’-(2-morfolinofenil)-2,2-dimetil-propánsavamidin
N.N-dimetil-N’-(2-morfolino-fenil)-2,2-dimetil-propánsav-amidin
N-metil-N’-(2-morfolino-fenil)-hexánsavamidin
N-metil-N'-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-butiramídin
N-metil-N’-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-2,2-dimetil-propánsav-amidin
N-metil-N’-(2-morfolino-fenil)-ciklohexánkarboxamidin
N-metil-N’-(2-piperidino-fenil)-2,2-dimetil-propánsav-amidin l-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin l-[2-(l-metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin I-[ 2-( 1 -etil-2-piperidini!idén-amino)-fenil]-pirrolidin I-|4-klór-2-( l-metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]pirrolidin
- [ 3-metil - 2-(1 -metil-2-piperidiniIidén-amino)-fenil(pirrolidin
-[2-( 1 -metil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin l-[2-(l,3-dimetil-2-pirTolidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin l-[2-(l-metil-2-hexahidroazepinilidén-amino)-fenil(pirrolidin l-[4-metil-2-(2-pieridinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin l-[4-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil[-pirrolidin l-[3-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin l-[6-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin
4-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-tiamorfolin l-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-piperidin
-[2-( 1 -metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]-piperidin
1- [2-(2-pipendinilidén-amino)-fenil]-hexahidroazepin 2,6-dimetil-4-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-metil-l-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-piperidin 1 -[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil(-1,2,5,6-letrahidropiridin
2- metil-l-[2-(2-piperidinilidén-amino)-feml(-pirrolidin 2-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-izoindolin 4-(2-(1-metil-2-piperidinilidén-amino)-fenil]-tiomorfolin
4-[4-metil-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-tiomorfolin
N-(2-metoxi-etil)-N-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-metil-amin
N-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-dimetil-amin
N-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-diallil-amin
N-ciklohexil-N-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil(metil-amin
N-[2-(2-piperidinilidén-amino-fenil]-bisz(2-metoxietil)-amin
4-(2-( 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinil idén-amino)-fenil]-tiomorfolin
1-(2-( 1,3,3-trimetil-2-pinrolidinilidén-amino)-fenil]-piperidin
-(2-( l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-4metil-piperazin
-[2-( 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]pirrolidin
4-[4-metil-2-( 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino)fenil]-morfolin l-[2-(l-metil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-piperidin I [2-( 1,3-dimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-piperídin
4-(2-(5,5-dimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-[l,5-5-trimeul-2-pirrolidinilidén-amíno)-fenil]-morfolin
N-[2-(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-fenillbisz(-metoxi-etil)-amin
N-(2-morfolin-fenil)-acetamidin
N-(5-metil-2-morfolin-fenil)-acetamidin
N-(2-morfolin-fenil)-propionsavamidin
N-(2-morfolin-fenil)-butánsavamidin
N-(2-morfolin-fenil)-2-metil-propánsavamidin
N-(5-metiltio-2-morfolin-fenil)-2-melil-propánsavamidin
N-(5-fluor-2-morfolin-fenil)-2-metil-propánsavamidin
N-(2-morfolin-fenil)-pentánsavamidin
HU 211 571 A9
N-(2-morfolin-fenil)-2,2-dimetil-propánsav-amidin
4-(2-(l-(eiano-etil)-2-piperidinilidén-amino]-fenil(morfolin
4-(2-(3-morfolinilidién-amino)-fenil (-morfolin 4-(2-(2-piperidinilidén-amino)-benzil]-morfolin 4-(2-( l-metil-2-pirToiidinilidén-amino)-benzil] -morfolin
4-[4-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-benzil]-morfolin 4-(2-(1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino)-benzil(morfolin
N-metil-N‘-(2-morfolin-metil-fenil)-2,2-dimetil-propánsavamidin
4-(2-( l,3-dimetil-2-imidazolidinilén-amino)-fenil]morfolin
4-(2-( l,3-dimetil-2-imidazolídinilén-amino)-4-fluorfenil(-morfolin
4-(2-(1.3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-3-metilfenil]-morfolin
4-(2-(1.3-dimetil-2-imidazolidinilén-amino)-4-metilfenil]-morfolin
4-(2-(1,3-dimetil-2-imidazoiidiciilén-amino)-5-metilfenil]-morfolin
4-(4-klór-2-( 1.3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)fentlj-morfolin
4-|2-l 1,3-dimetil-2-imidazolidinilén-amino)-4-metoxifenil]-morfolin
4-(4,5-dimetoxi-2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidénaminol-fenilj-morfolin
1-(2-( 1.3-dimetil-2-imidazolidinilidén-aminoi-fenil(pirrolidin l-(2-t 1.3-dimetil-2-imidazo]idinilén-amino>-3-metilfeml]-pirroltdin
1-(2-( 1.3-dimetil-2-imidazolidini (idén-ami no)-fenil(piperidin
4-(2-( l,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]tiomorfolin
2.6-dimetil-4-(2-(l,3-dimetil-2-imidazolidinilidénamino)-fenil (-morfolin
N-[2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil(dietilamin
1- (2-(1.3-dimeti]-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil (-2metil-pirrolidin
4-[3-klór-2-( l,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)fenil]-morfolin
-(2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-4-metilfenil]-pirrolidin
Ν-[2-( 1,3-dimetil-2-imidazo(idinilidén-amino)-fenil]bisz(2-metoxi-etil)-amin
4-(2-( 1.3-dietil-2-imidazolid inilidén-aini no )-fenil(morfolin
4-(2-(1,3-dimetil-2-imidazol idi nilidén-amino)-6-metilfenil ]-pirrolidin
4-(2-( l-etil-3-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-(2-( 1 -butil-3-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-{2-[]-(2-benzoiloxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinilidén-amtno|-fenil (-morfolin
2- (2-morfolin-fenil)-1.1,3.3-tetraInetil-guanίdin-l-etil2-(2-morfolin-fenil)- 1.3,3-trimetil-guanidin l-allil-2-(2-morfolin-fenil)-l,3,3-trimetil-guanidin l-butil-2-(2-morfolin-fenil)-l,3,3-trimetil-guanidin l-pentil-2-(2-morfolin-fenil)-l,3,3-trimetil-guanidin 4-(2-(1 -metil-3-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidénamino(-fenil)-morfolin
4-(2-(1 -metil-3-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidénamino]-fenil (-morfolin
N,N-dimetil-N’-(2-morfolin-fenil)-morfolin-4-karboxamidin
N,N-dimetil-N'-(2-morfolin-fenil)-piperidin-l-karboxamidin
4-(2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil(tiomorfolin-l-oxid
4-[2-(2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin 4-(2-( l-metil-2-imidazolidinilidén-amino-feniI]-morfolin
4-(2-( l-etil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfοΙ in
4-(2-( l-propil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-(2-( 1-izopropil -2-imidazolidinil idén-amino)-fenil(morfolin
4-(2-( l-butil-2-imidazolidinilidén-amino)-feníl]-morfolin
4-|2-(l-izobuuI-2-imidazolidinil-amino)-fenil]-morfoí in
4-(2-( l-pentil-2-imidazolidinil-amino)-fenil]-morfolin 4-(2-( 1 -allil-2-imidazolidinilidén-amino)- fenil-4- {2(l-(2-hidroxi-ettll-2-imidazolidinilidén-amino]-fenil(morfolin
4-(2-( 1 -(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidiniiidén-amino(3- metil-fenil}-morfolin
4- )-2-( l-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino]fenil (-morfolin
4-(2-( l-ciklohexil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil(morfolin
4-(2-( l-benzil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-(-( l-(2-fenil-etil )-2-imidazolidinilidén-amino]-fenil (-morfolin
4-(2-( l-(2-dtmeti l-amino-etil)-2-i midazolidini lidénamino(-fenil (-morfolin
4-(2-(1 -(2,3-dihidroxi-propil)-2-imidazolidinilidénamino]-fenil) -morfolin
4-(2-[l-(2-metil-alli])-2-imidazolidinilidén-amino]-fenil (-morfolin
N-[2-(l-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil(bisz(2-metoxi-ctil)-amin
N-{2-( I-(2-hidrcixi-elil)-2-imidazolidinilidén-amino(fenil)-bisz(2-metoxi-etil)-amin
4-(2-( l-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-tiomorfolin
-(2-( l-metil-2-imidazol idinilidén-amino)-fenil]-pirrolidin
4-(2-( l-butil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-tiomorfolin
4-(2-( 1 -metil-2-imidazolidinilidén-amino)-3-metil-fenil (-morfolin
4-(2-( l-metil-2-imidazol idi nilidén-amino)-4-meliI-fenil (-morfolin
HU 211 571 A9
1-(2-( l-(2-hidroxi-etil )-2-imidazolidinilidén-amino]fenil}-pirrolidin
1-(2-(1 -(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidimlidén-amino]fenil) -2-metil-pirrolidin
4-[4-metil-2-(l-butil-2-imidazolidinilidén)-fenil]-morfolin l-[2-(2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-piperidin 1 -(2-( 1 -metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-piperidin
-(2-(1 -metil-2-imidazolidinilidén-amino)-3-metil-fenil]-piperidin
4-(2-( 1 -(2-hidroxi-eIil)-2-imidazolidinilidén-amino]fenil)-tiomorfolin
1- (2-( l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino]fenil)-piperidin
4-(2-(1-( 3-hidroxi-propil)-2-imidazolidinilidén- amino]-fenil) -morfolin
4-(2-(1-(2-hidroxi-propil)-2-imidazolidi nilidén-amino(-fenil)-morfolin
4-{2-[l-(2-hidroxi-butil)-2-imidazolidinilidén-amino]fenil (-morfolin
4- {2-[ l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-imidazolidinilidén-amino]-fenil)-morfolin
4-[2-(4-metil-2-imidazolidinilidén-amino)-fenil]-morfolin
4-(2-(4,5-dimetil-2-imidazolidinilidén-ainino)-fenil]morfolin
4-(2-[4.5-dimetil-l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino]-fenil}-morfolin
4-(2-( l-izopropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidénamino)-fenil]-morfolin
4-(2-( 1 -metil-perhidropirimidin-2-ilidén-amino)-fenil]-morfolin
2- (2-morfoli-fenil-imino)-l,3-diazacilloheptán
1.1 -dimetil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
1.3- dimetil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
1.3.3- trimetil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-etil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin 1 3-dietil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
4-| 2-| l-(2-acetoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino(fenil (-morfolin
4-(2-( l-(2-benzoiloxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino(-fenil)-morfolin l-(butil)-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-(2-metoxi-etil)-2-(2-piperidin-fenil)-guanidin l-(2-metiltio-etil)-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-(2-metoxi-etil)-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-( propil )-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-(2-metoxi-etil)-3-metil-2-(morfolm-fenil)-guanidin l-eiklopentil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin
N-metil-N’-(2-morfolin-fenil)-pinOlidin-l-karboxamidin l-(butil)-2-(2-morfolin-fenil)-3-etil-guanidin
1.3- dimetil-2-(5-klór-2-morfolin-fenil)-guanidin
-allil-2-[2-( l-pirrolidinil)-fenil]-3-metil-guanidin
1.3- dimetil-2-(5-metil-2-morfolin-fenil)-guanidin 4-(2-( l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén-amino(4-nielil-fenil (-morfolin
-metil-2-(2-morfolin-fenil )-3-(penlil (-guanidin l-(butil)-2-(5-metil-2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-(butil)-2-(6-metil-2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-(butil)-2-(5-fluor-2-morfolin-feníl)-3-metil-guanidin l-(butil)-2-(5-metiltio-2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-izobutil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-szek-butil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-terc-butil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin l-allil-2-(2-morfolin-fenil)-3-metil-guanidin
1- (butil)-2-(2-tiomorfolin-fenil)-3-metil-guanidin
1,1 -dimetil-2-(2-morfolin-5-trifluor-metil-fenil)-guanidin
1,1 -dimetil-2-(5-ciano-2-morfolin-fenil)-guanidin l,3-dipropil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
2- (2-morfolin-fenil>guanidin
1,1 -dimetil-2-(5-metil-2-morfolin-fenil (-guanidin
1.1- dimetiI-2-(6-metil-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(4-klór-2-morfolin-fenil)-guanidin
1,1 -dimetil-2-(3-klór-2-morfolin-fenil>guanidin
1.1- dimetil-2-(5-metoxi-2-morfolin-fenil (-guanidin
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(4-melil-2-morfolin-fenil (-guanidin
1,1 -dimetil-2-(5-etil-2-morfolin-fenil)-guanídÍn
1.1- dimetil-2-(5-metiltio-metil-2-morfolin-fenil (-guanidin
1,1 -dietil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
1-(butil)-l-metil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- bisz(2-metoxi-etil)-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin N-(2-morfolin-fenil)-morfolin-4-karboxamidin N-(2-morfolin-fenil)-pirrolidin-l-karboxamidin
1.1- dimetil-2-(2-piperidin-fenil)-guanidin
1,1 -dimetil-2-2-(l-pirrolidinil)-fenil-guanidin
1,1 -dimetil-2-(2-tiomorfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(2-dimetilamino-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(2-[N-(2-metoxi-etil)-N-metil-amino]fenil (-guanidin
1,1 -dimetil-2-[2-(4-metil-1 -piperazinil)-fenil]-guanidin
N-(2-piperidin-fenil)-morfolin-4-karboxamidin
N-(2-piperidin-fenil)-piperidin-l-karboxamidin
l.]-dimetiI-2-(5-metoxi-karbonil-2-morfolin-fenil)-guanidin l-metil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-etil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-butil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
-etil-1 -metil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
1-metil-l-(2-metiltio-etil)-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin
-(2-metoxi-eiil)-1 -metil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-allil-l-metil-2-(2-morfolin-fenil)-guanidin l-etil-l-(2-metoxi-etil)-2-(-morfolin-fenil)-guanidin 1 ,l-diallil-2-(2-morfolin-fenil (guanidin N-(2-morfolin-fenil)-4-metil-piperazin-l-karboxamidin
N-(2-morfolin-fenil)-2,6-dimetil-morfolin-4-karboxamidin
N-(2-morfolin-fenil)-tiomorfolin-4-karboxamidin
N-(2-morfolin-fenil)-4-metil-piperidin-l-karboxamidin
N-í2-morfolin-fenil)-tiamorfolin-l-karboxamidin
HU 211 571 A9
1.1- dimetil-2-(5-klór-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(5-fluor-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(3-metil-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimeul-2-(4-metoxi-2-morfolin-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(5-izobutil-2-morfolin-fenil)-guanidin
1,1 -dimetil-2-(5-metilszulfinil-2-morfolin-fenil)-guanidin
4-[2-( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén-amino)-benzil]morfolin
4-[4-klór-2-( 1,3-dimetil-2-irnidazolidinilidén-amino)benzilj-morfolin
N,N-dimetil-N'-(2-morfolin-metil-fenil)-guanidin
N-(2-morfolin-metil-fenil)-rnorfolin-4-karboxamidin
Összegezve az eddig elmondottakat, a kiemelkedő jelentőségű (I) általános képletű vegyületek egyik csoportja tehát azokból a vegyületekből áll, amelyek képletében n értéke 0, az R|R2N- általános képletű csoport megfelelő morfolino-, tiomorfolino-, piperidino-, vagy
1- pirrolidinjl-csoport, R3 jelentése aminocsoport, R5 egy 1-4 szénatomos, alifás szénhidrogénből származtatható csoportot, például metil-, etil-, vagy allilcsoportot jelent, és R6 jelentése is valamely 1-4 szénatomos, alifás szénhidrogénből származtatható csoport, amely adott esetben metoxi- vagy metil-tio-csoporltal szubsztituált, például metil-, etil-, allil-, metoxi-etil-, vagy (metil-tio)-etil-csoport, vagy R< és R6 együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (VI) általános képletű heterociklusos csoportot, például morfolino- vagy tiomorfolino-csoportot képez, és R7 jelentése hidrogén-, fluor- vagy klóratom, illetve metil-, etil-, (metil-tio)-metil- vagy metil-tio-csoport.
Ennek a vegyülelcsoportnak jellegzetes képviselői a következők:
1,1 -dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin
2- (5-fluor-2-morfolino-fenil )-1,1 -dimetil-guanidin 2-(5-klór-2-morfolino-feni 1)-1,1 -dimetil-guanidin
1, l -dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil )-guanidin
1.1- dimetil-2-(6-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin 2-( 5-etil-2-morfolino-fenil )-1,1 -dimetil-guanidin
1. l-dimetil-2-{5-[ (metil-tio)-melil ]-2-morfolino-fenil (-guanidin
1,1 -dimetil-2-[5-(mctil-tio)-2-morfolino-fenil]-guanidin 1 -etil-1 -metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin
1.1 -dietil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin
-metil-l-(2-metoxi-etil)-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin l-metil-1 -[2-(metil-tioj-etilj -2-(morfolino-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(2-tiomorfolino-fenil)-guanidin
1.1- dimetil-2-(2-piperidino-fenil)-guanidin
1.1 -dimetil-2-[2-( I-pirrolidinil)-fenil]-guanidin N-(2-morfolino-fenil)-morfolin-4-karboxamidin és N-(2-morfolino-fenil)-tiomorfoIin-4-karboxamidin, valamint mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
A kiemelkedő jelentőségű vegyületek egy másik csoportjába azok az (I) általános képletű vegyületek tartoznak, amelyek képletében tt értéke 0. az R,R2Náltalános képletű csoport helyén morfolino- vagy tiomorfolinocsoport áll, Rj egy (111) általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metil-csoport, és R4’ jelentése hidrogénatom, Rt ugyancsak hidrogénatomot jelent, és R^ jelentése valamely IX szénatomos, alifás szénhidrogénből származtatható csoport, például metil-, butilvagy terc-butil-csoport, amely adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált, mint például a metoxi-etil-csoport, továbbá R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom, illetve metil-tio- vagy (metil-tio)-metil-csoport.
A kiemelkedő jelentőségű vegyületek eme második csoportjába tartoznak név szerint felsorolva például az alábbiak:
l-butil-3-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin 1 -(terc-butil )-3-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin l-(terc-butil)-2-(4-fluor-2-morfolino-fenil)-3-metil-guanidin
1-Oerc-butil)-3-metil-2-(4-metil-2-morfolino-fenil )guanidin l-(lerc-butil)-3-metil-2-[4-(metil-tio)-2-morfolino-fenil j-guan idi n.
1-(terc-butil )-3-metil-2-{ 4-[(metil-tio)-me til]-2-morfolino-fenilj-guamdin, l-metil-3-(2-metoxi-etil)-2-(2-morfolino-feml)-guanidin
1,3-dimetil-2-(2-tiomorfolino-fenil)-guanidin és 1 -(terc-butil i-3-meiil-2-(2-tiomorfolino-fenil )-guanidin valamint mindezen vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az (I) általános képletű, kiemelkedő jelentőségű vegyületek egy további csoportját alkotják azok a vegyületek, amelyek képletében tt értéke 0. az R|R2Náltalános képletű csoport helyén morfolino- vagy liomorfolino-csoport áll, R, jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, például metil- vagy terc-butil-csoport, R5 és R6 egyaránt hidrogénatomot jelent, és R7 jelentése hidrogén- vagy fluoratom. illetve metil-. metil-tio- vagy (metil-tio)-meiil-csoport.
Ez utóbbi kiemelt vegyületcsoport jellegzetes képviselői az alábbi vegyületek:
N-(2-morfol ino- fen il )-acetamidi n,
N-(4-fluor-2-morfolino-fenil)-acetamidin,
N-(4-metil-2-morfolino-fenil)-acetamidin,
N-[4-(metil-tio)-2-morfolino-fenil]-acetamidin,
N-(4-[(metil-tio)-metil]-2-morfolino-fenil]-acetamidin,
N-(2-tiomorfolino-fenil)-acetamidin
N-[2-(morfolíno-metil)-fenill-acetamidin
N-(2-morfolino-fenil)-2,2-dimetil-propánsavamidin és
N-[2-(morfolino-metil)-fenil]-2,2-dimetil-propánsavamidin, valamint a felsorolt vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal képzett sók formájában is előállíthatók. Ilyen só például a hidroklorid, hidrobromid. hidrojodíd. szulfát, nitrát, maleát, acetát, citrát, fumarát. tartavát, szukcinát, benzoát és a pamciát, valamint a savas karakterű aminosavak sói, köztük például a glutaminsavval képzett sók. Az (I) általános képletű
HU 211 571 A9 vegyületek és sóik előfordulhatnak továbbá szolvatált formában is, például hidráiként.
Az (1) általános képletű vegyületek némelyike egy vagy több aszimmetriacentrumot foglal magában, következésképpen különböző, optikailag aktív formái lehetségesek. Ha a vegyület egyetlen királis centrummal rendelkezik, akkor két enantiomer formája létezhet, és a találmány oltalmi köre kiterjed mindkét enantiomerre, valamint azok keverékére is. Ha több királis centrum található a molekulában, akkor a vegyület diasztereoizomerek formájában létezhet, és a találmány oltalmi köre valamennyi diasztereomert felöleli, beleértve azok elegyeit is.
A találmány tárgya továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek hatóanyagként valamely (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható hígítóvágy hordozóanyagokkal kombinálva.
Gyógyászati alkalmazás céljából a hatóanyagokat bejuttathatjuk a szervezetbe orálisan, azaz szájon át, rektálisan azaz a végbélen keresztül, valamint parenterálisan, azaz az emésztőrendszer megkerülésével, továbbá alkalmazhatjuk a hatóanyagokat helyileg is, mindazonáltal az orális alkalmazást részesítjük előnyben.
Az elmondottaknak megfelelően tehát a gyógyszerkészítmények az ismert gyógyszerformák bármelyikeként előállíthatók, vagyis lehetnek orális, rektális, parenterális vagy helyi alkalmazásra szánt készítmények. A különböző gyógyszerformák előállításához megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható vivő- és egyéb segédanyagok jól ismertek a szakemberek előtt, hogy csak egyet említsünk ezek közül, síkosítószerként például magnézium-sztearátot használnak, és ugyancsak jól ismertek a készítmények, például tabletta előállítására alkalmas eljárások. A szakemberek ismerik annak a módját is, hogy tartós hatású olyan tablettát állítsanak elő, amelyből a találmány szerinti hatóanyagok csak hosszabb időtartam alatt válnak szabaddá. Az ilyen tablettákat, ha úgy kívánjuk, ismert eljárásokat követve bélben oldódó bevonattal láthatjuk el, amely bevonat például cellulóz-acetát-ftalát lehel. Hasonlóképpen készíthetünk például kemény vagy lágy zselatin alapanyagú kapszulákat is, amelyek a hatóanyagot más kötőanyagokkal együtt vagy ilyen nélkül tartalmazzák, és amelyek előállítása ugyancsak a szokásos általánosan ismert eljárásokkal történhet, továbbá ezeket a kapszulákat is elláthatjuk ismert módon bélben oldódó bevonattal. A tabletták és a kapszulák általában 50 és 500 mg közötti mennyiségben tartalmazzák a hatóanyagot .
Előállíthatunk azonban más orális készítményeket is, ilyenek például a vizes oldatok, amelyek oldott állapotban tartalmazzák a hatóanyagot, a vizes szuszpenziók, amelyeknél a hatóanyagot vizes közegben, valamilyen alkalmas nem mérgező szuszpendálószer, például (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsójának segítségével oszlatjuk el. vagyis az olajos szuszpenziók, amelyek a találmány szerinti hatóanyagokat a valamilyen célnak megfelelő növényi olajban, például arachidonolajban szuszpendálva tartalmazzák.
Némely gyógyszerforma esetében előnyös, ha a találmány szerinti hatóanyagokat nagyon kicsi részecskékre aprítva, úgynevezett mikronizált formában alkalmazzuk. Ilyen kis szemcsméretú anyagot például fluidizációs malomban állíthatunk elő.
Kívánt esetben a gyógyszerkészítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül más, velük összeférhető, farmakológiailag ugyancsak hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
A gyógyszerkészítményeket, amelyek valamely (I) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazzák, hiperglikémiában szenvedő emberek, vagyis olyan betegek kezelésére alkalmazhatjuk, akiknek a betegsége abban nyilvánul meg, hogy vérükben a cukortartalom a normálisnál magasabb. Az ilyen paciensek kezelését általában valamely (I) általános képletű hatóanyag 50-3000 mg-os napi adagjával végezzük. Az alkalmazás módjaként előnyben részesítjük az orális kezelést.
Az alábbiakban ismertetjük a találmány lényegét, vagyis azokat az eljárásokat, amelyekkel az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyüleket mindenekelőtt úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű anilin-származékot valamilyen kondenzálószer, például foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid, foszgén. foszfor(V)-klorid vagy benzolszulfonil-klorid jelenlétében egy R3-CO-NR5R6 általános képletű savamiddal vagy karbamidszármazékkal reagáltatunk.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, és R5 együttesen a nitrogénatommal és a szénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (IV) általános képletű heterociklusos csoportot képez, előállíthatjuk úgy, hogy egy (VII) általános képletű anilint
a) egy (VIII) általános képletű laktámmal reagáltatunk valamilyen kondenzálószer, például foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid, cianur-klorid, foszgén, szén-tetraklorid-trifenil-foszfin, foszfor(V)-klorid vagy benzolszulfonil-klorid jelenlétében;
b) egy (IX) általános képletű vegyülettel - a képletben R12 jelentése klóratom, diklór-foszforil-oxi-, klórszulfinil-oxi-, klór-formil-oxi- vagy fenil-szufoniloxi-csoport, B pedig valamilyen aniont, például halogenidiont, elsősorban kloridiont, vagy POCI4. iont jelent - reagáltatunk;
c) egy (X) általános képletű vegyülettel - a képletben R,, alkilcsoportot jelent, B'jelentése pedig valamilyen anion, például tetrafluoro-borát- vagy metilszulfát-ion - reagáltatunk;
d) valamilyen szulfonil-klorid, például benzolszulfonil-klorid jelenlétében egy (XI) általános képletű ketoximmal - ez esetben Ré jelentése hidrogénatom lesz - reagáltatunk.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 és R5 együttesen a szénatommal és nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos csoportot képez, egy (VII) általános képletű anilin és egy (XII) általános képletű karbamidszármazék valamilyen kondenzálószer, például foszfor-triklorid-oxid, szulfinil-klorid-.
HU 211 571 A9 foszgén, foszfor(V)-klorid vagy benzolszulfonil-klorid jelenlétében kivitelezett reakciójával állíthatjuk elő. Ugyanezek az (I) általános képletű vegyületek, vagyis amelyek képletében R3 és R5 együttesen a szénatommal és a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, egy (V) általános képletű heterociklusos csoportot képez, úgy is előállíthatók, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet, adott esetben valamilyen só, például hidrojodid-só formájában - a képletben R)4 és R,5 jelentése hidrogénatom ~ egy (XIV) általános képletű diaminnal reagáltatunk.
Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 jelentése 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és az R5R6N- általános képletű csoport helyén aminocsoport áll, akkor úgy járhatunk el, hogy a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet, vagy esetleg annak valamilyen sóját, például hidrokloridját, egy R3-CN általános képletű cianovegyülettel reagáltatjuk, adott esetben aluminum-klorid jelenlétében.
Az (I) általános képletű vegyületek köréből mindazokat, amelyek képletében R3 aminocsoportot jeleni, előállíthatjuk oly módon, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet - adott esetben valamilyen sójaként, például hidrokloridjaként - egy RjRjNCN általános képletű ciánamiddal reagáltatunk. A reakció kivitelezése során eljárhatunk úgy is, hogy valamilyen folyékony reakcióközeget alkalmazunk, például krezolban reagáltatjuk a kiindulási vegyületeket, de az is lehetséges, hogy mindenféle reakcióközeg nélkül, a reaktánsok hevítésével váltjuk ki a reakciót.
Azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R3 jelentése aminocsoport, a (XV) általános képletű vegyületekből is előállíthatók, ha a megfelelő származékot egy R5R6NH általános képletű aminnal, adott esetben valamilyen folyékony reakcióközegben, például alkoholban reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyülekel, amelyek képletében R3 jelentése egy (III) általános képletű csoport, és a (III) általános képletben R4 alkilcsoportot, R4’ alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent, előállíthatjuk egy (XIII) általános képletű vegyületből - a képletben Rl4 jelentése megegyezik R4 jelentésével, és hasonlóképpen R15 is ugyanazt jelenti, mint R4’ - oly módon, hogy azt egy R5R6NH általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reagáltatást valamilyen alkoholban, például etanolban vagy tuanolban végezhetjük, adott esetben valamilyen bázis. így piridin vagy trietil-amin jelenlétében, vagy kálium-hidroxid és ólom-acetát jelenlétében. Ha az R5R6NH általános képletű amin maga az ammónia, akkor eljárhatunk úgy is, hogy az ammóniát feloldjuk a reakcióközegben, és a reakciót zárt rendszerben, magasabb hőmérsékleten is kivitelezhetjük.
Ha az előállítandó (1) általános képletű vegyület képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, amely általános képletben R4 jelentése alkilcsoport, R4' jelentése hidrogénatom vagy alkil-csoport. akkor követhetjük azt az eljárást, hogy egy (XVI) általános képletű tiokarbamidszármazékot - a képletben R]4 az R4, R|j pedig az R4’ jelentésének megfelelő csoportot jelent - valamilyen bázis, például káliumhidroxid vagy kálium-karbonát, valamint ólom-acetát jelenlétében egy R5RjNH általános képletű aminnal reagáltatunk. Ha az R5R6NH általános képletű amin megfelelője maga az ammónia, akkor azt feloldhatjuk valamilyen alkoholban, például etanolban, és ez az alkohol lesz a reakcióközeg, továbbá végezhetjük a reagáltatást magasabb hőmérsékleten is, lezárt reakcióedényben.
Az (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, és a (III) általános képletben R4 alkilcsoportot, R4’ pedig hidrogénatomot jelent, továbbá Rs jelentése szintén hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVII) általános képletű karbodiimidet reagáltatunk egy R„-NH2 általános képletű aminnal.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0, és az R]R2N- általános képletű csoport megfelelője morfolino-, tiomorfolino-, 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoport, egy (XVIII) általános képletű vegyület és egy (XIX) általános képletű bifunkciós reagens - a képletben K jelentése valamilyen kilépő csoport, például halogénatom, így klór- vagy brómatom. illetve tozil-oxi-csoport, L jelentése pedig oxigén- vagy kénatom, kémiai kötés vagy metilén-csoport - reakciójával állíthatjuk elő.
Ha egy olyan (I) általános képletű vegyületet akarunk előállítani, amelynek képletében R3 egy (III) általános képletű csoportot jelent, és a (Hl) általános képletben R4 propilcsoportot. R4’ pedig hidrogénatomot jelent, továbbá R< jelentése hidrogénatom, és Rj jelentése propilcsoport, akkor úgy járhatunk el, hogy egy R6-NH; általános képletű amint, amelynek képletében R6 jelentése propilcsoport, egy (XVI) általános képletű tiokarbamiddal - a képletben R14 és R,5 egyaránt metilcsoportol jelent - reagáltatunk kálium-hidroxid és ólom-acetát jelenlétében, amikor is mind a tioxocsoport, mind a dimetil-amino-csoport kicserélődik az R6NH- általános képletű csoportra.
Ha az előállítandó (I) általános képletű vegyület képletében R3 egy olyan (III) általános képletű csoportot jelent, ahol R4 jelentése metilcsoport, és R4’ hidrogénatomot jelent, továbbá R5 jelentése is hidrogénatom, Rj pedig metilcsoportot jelent, akkor úgy járhatunk el, hogy egy Rj-NH; általános képletű amint, amelynek képletében R6 jelentése metilcsoport, egy megfelelő (XIII) általános képletű vegyúletettel - az Rl4R]jN - általános képletű csoport helyén butil-amino-csoport áll - reagáltatunk, aminek eredményeképpen mind a metil-tio-csoport. mind az R|4R]5N- általános képletű csoport kicserélődik az R6-NH- általános képletű csoportra.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az R,R2N- általános képletű csoport tiomorfolin-l-oxi-4-il-csoporttal azonos, a megfelelő (I) általános képletű vegyület - a képletben az R,R;N- általános képletű csoport helyett tiomorfolinocsoport áll IO
HU 211 571 A9 például nátirum-metaperjodáttal kivitelezett oxidációjával állíthatjuk elő.
Ha az (1) általános képletű vegyület képletében jelentése valamilyen acil-oxi-csoporttal helyettesített csoport, akkor ezeket a vegyületeket előállíthatjuk a megfelelő hidroxil-vegyület acílezésével, például acetilezhetjük vagy benzoilezhetjük a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra egy hidroxilcsoportot viselő szubsztituenst jelent.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket amelyek képletében R7 jelentése valamilyen alkil-szulfinilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R7 alkiltio-csoportot jelent, oxidáljuk, célszerűen például nátrium-metapeijodáttal.
A (VII) általános képletű vegyületeket a megfelelő (XX) általános képletű nitroszármazékok redukciójával állíthatjuk elő, ami történhet például
a) hidrogéngázzal Raney-nikkel katalizátor jelenlétében;
b) hidrogéngázzal csontszenes palládiumkatalizátor jelenlétében;
c) nátrium-szulfiddal;
d) etil-acetát vagy etanol és sósav elegyében ón(ÍV)klorid-víz( 1 /2) redukálószer alkalmazásával; vagy
e) fémvassal valamilyen sav jelenlétében.
A (IX) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében Ri; jelentése diklór-foszfiril-oxi-. klór-szulfiníl-oxi-. klór-karbonil-oxi- vagy fenil-szulfonil-oxicsoport, a megfelelő (VIII) általános képletű vegyületekből állíthatjuk elő, ha azokat a fenti sorrendet figyelembe véve vagy foszfor-triklorid-oxiddal, vagy szulfinil-kloriddal. vagy foszgénnel. vagy benzol-szulfonilkloriddal reagáltatjuk.
A (X) általános képletű vegyületek előállítása céljából úgy járhatunk el, hogy egy (VDI) általános képletű vegyületet valamilyen alkilezőszerrel, például dialkilszulfáttal, trialkil-oxónium-tetrafluoro-boráttal vagy bór-fluorid-dietil-éter (1-1) jelenlétében valamilyen diazo-alkánnal reagáltatunk, majd az alkilezést követően a reakcióelegyet például nátrium-karbonáttal vagy nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk.
A (XIII) általános képletű vegyületek előállítása úgy történhet, hogy a megfelelő (XVI) általános képletű tiokarbamidot metil-jodiddal reagáltatjuk.
A (XV) általános képletű vegyületek előállításának egyik módja, hogy egy (XIII) általános képletű vegyületet. amelynek képletében R14 és R15 egyaránt hidrogénatomot jelent. vagy Rl4 jelentése benzoilcsoport, és Rl5 jelent hidrogénatomot, ólom-acetát jelenlétében kálium-hidroxiddal reagáltatunk.
A (XV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a megfelelő (XVI) általános képletű tiokarbamidokat, amelyek képletében mind R14, mind Rl0 jelentése hidrogénatom, valamilyen bázis, például nátrium-karbonát, valamint valamilyen rézkatalizátor, például rcz(l)-klorid és réz(IIj-klorid keverékének jelenlétében. nátrium-kloritlal reagáltatjuk.
A (XVI) általános képletű tiokarbamidok, amelyek képletében R,4 és R15 jelentése egyaránt hidrogénatom.
egy (XXI) általános képletű izotiocianát és ammónia reakciójával állíthatók elő.
Azok a (XVI) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rl4 jelentése alkilcsoport, míg R,5 hidrogénatomot jelent, úgy állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletű anilint egy R14-NCS általános képletű alkil-izotiocianáttal reagáltatunk.
A (XVII) általános képletű karbodiimidek előállítása végett egy (XVI) általános képletű tiokarbamidot, amelynek képletében R14 az R4 csoporttal azonos jelentésű, és Ri5 jelentése hidrogénatom, nátrium-klorittal reagáltatunk.
A (XVIII) általános képletű vegyületek előállítása történhet a megfelelő (XXII) általános képletű vegyület redukciójával, amit például hidrogéngázzal végezhetünk Raney-nikkel jelenlétében.
A (XX) általános képletű vegyületek közül minazokat, amelyek képletében n értéke 0, és az R,R2Náltalános képletű csoport megfelelője morfolino-, tiomorfolino-, 1-pirrolidinil- vagy piperidinocsoport, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő 2-nitro-anilint egy (XIX) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk.
Ha a (XX) általános képletben n értéke 0. és az R|R2N- általános képletű csoport helyén morfolino-, tiomorfolino-, 1-pirrolidinil-, piperidino-, 1-hexahidroazepinil- vagy 4-metiI-piperazin-l-il-csoport áll, akkor úgy is eljárhatunk ezen vegyületek előállítása végett, hogy a fenti sorrendnek megfelelően vagy morfolint, vagy üomorfolint. vagy pirrolidint, vagy piperidint, vagy hexahidroazepint, vagy 1-metil-piperazinl reagáltatunk a megfelelő 2-halogén-nitro-benzollal, például 2-fluor-nitro-benzollal vagy 2-klór-nitro-benzollal. A reagáltatást végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamilyen oldószer, például benzol, etanol vagy acetonitril jelenlétében.
A (XXI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő (VII) általános képletű vegyületet valamilyen cseppfolyós reakcióközegben, például dioxában tiofoszgénnel reagáltatjuk.
A (XXII) áltános képletű vegyületek előállítása történhet a megfelelő R3-CO-NR5R6 általános képletű savamidból vagy karbamidból, amelyet valamilyen kondenzálószer, például foszfor-triklorid-oxid vagy szulfinil-klorid jelenlétében egy 2-nitro-anilin-származékkal reagáltatva kapjuk a kívánt terméket. Úgy is előállíthatjuk azonban a (XXII) általános képletű vegyületeket, hogy a megfelelő 2-halogén-nitrobenzolt, például a kívánt szubsztituenseket viselő 2-fluor-nitrobenzolt vagy 2-klór-nitro-benzolt egy R3-C/=NH=NR5R6 általános képletű savamidinnel vagy guanidinnel reagáltatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek - ezekről részletes leírást később a példákban találunk - hipoglikémiás, azaz a vér cukorszintjét csökkentő hatását az alábbiak szerint vizsgáltuk:
150-200 g tömegű, 18 órán át éheztetett patkányoknak bőr alá fecskendezve 800 mg/kg dózisban ez a mennyiség 4 ml térfogatban található - glükózt adtunk. Ezt követően az állatok testtömeg-kilogrammonként 4 vagy 5 ml térfogatban - a vivőanyag 0,2%os agarszuszpenzió - orálisan kapták a vizsgálandó
HU 211 571 A9 anyagokat, amelyek dózisait mg/kg-ban az 1. táblázatban az x alatti oszlopban adjuk meg.
és 4 óra múlva a szemüregből vért vettünk, és a specifikus glükóz oxidáz módszerrel [Kadish A. H., Little R. L. és Stemberg J. C.: Clin. chem. 14, 116 (1968)]. egy Beckman glükózanalizátorban meghatároztuk a plazma glükóztartalmát. A kontrollcsoport állatai hatóanyag nélkül azonos mennyiségű 0,2%-os agarszuszpenziót kaptak. A plazma glükóztartalmának csökkenését a kontrollcsoporthoz képest %-ban fejeztük ki. és azoknak a vegületeknek tulajdonítottunk hipoglikémiás aktivitást, amelyeknél a fenti módon akár 2, akár 4 óra múlva, 200 mg/kg-ig terjedően bármely dózisban vizsgálva, ez az érték a 15%-ot elérte vagy meghaladta.
A fentiek szerint elvégzett vizsgálatsorozat adatait kiértékelve, a hatóanyagok hipoglikémiás hatáserősségét az alábbi kritériumok alapján osztályoztuk. Ha valamely hatóanyag esetében, bizonyos dózisokat tekintve több adattal is rendelkeztünk, akkor a besorolás alapjául azok átlagértékét vettük.
A= a vér cukorszintjének csökkenése mind 2. mind 4 óra múlva a 25%-ot meghaladja.
B - 2 óra múlva 25%-nál nagyobb cukortartalomcsökkenés mérhető, azonban 4 óra múlva a csökkenés mértéke nem éri el a 25%-ot.
C = a csökkenés mértéke 2 óra múlva 15 és 25% közötti tartományba esik. de 4 óra múlva meghaladja a 25%-ot.
D = a csökkenés mind 2, mind 4 óra múlva a 15 és 25% közötti tartományba esik.
E = a cukorszint csökkenése 2 óra múlva 15 és 25% között van. azonban 4 óra múlva nem éri el a 15%-ot.
F = a csökkenés mértéke 2 óra múlva 15%- alatt marad, 4 óra múlva azonban meghaladja azt.
1. Táblázat
Példa X Aktivi- tás Példa X Aktivi- tás
1 25 A 2 25 B
3 25 B 4 25 B
5 25 A 6 25 E
7 25 B 8 36 B
9 200 E 10 25 B
11 25 A 12 25 A
13 50 D 14 200 A
15 100 E 16 25 D
17 50 B 18 25 E
19 40 A 20 25 A
í 21 25 c 22 25 B
23 50 A 24 25 B
í 25 25 D 26 25 B
27 25 A 28 25 A
29 25 E 30 25 D
Példa X Aktivi- tás Példa X Aktivi- tás
31 50 D 32 25 D
33 25 B 34 25 B
35 25 D 36 200 F
37 200 E 38 200 D
39 200 A 40 200 A
41 200 A 42 36 D
43 25 B 44 200 A
45 200 D 46 36 B
47 37 B 48 200 A
49 38 E 50 36 A
51 200 D 52 36 B
53 36 B 54 37 B
55 36 A 56 35 A
57 25 A 58 25 B
59 35 A 60 37 E
61 36 D 62 25 C
63 100 A 64 25 B
65 25 A 66 36 D
67 2ai A 68 25 C
69 43 D 70 36 A
71 36 A 72 25 B
73 25 A 74 25 A
75 50 F 76 25 D
77 25 E 78 25 F
79 2ai A 80 25 D
81 2a> D 82 50 E
83 25 A 84 25 E
85 25 D 86 25 F
87 2ai D 88 200 F
89 2a> C 90 25 E
91 2a> A 92 25 B
93 25 c 94 200 C
95 25 E 96 25 F
97 50 D 98 50 A
99 25 A 100 25 B
101 25 B 102 200 A
103 25 B 104 27 A
105 37 E 106 37 E
107 25 B 108 25 B
109 25 B 110 36 B
111 25 B 112 36 B
113 25 D 114 25 E
115 25 D 116 25 B
117 25 B 118 25 A
HU 211 571 A9
Példa X Aktivi- tás Példa X Aktivi- tás
119 25 D 120 25 B
121 25 E 122 25 A
123 38 B 124 37 B
125 36 B 126 200 A
127 25 E 128 25 A
129 25 B 130 100 B
131 50 B 132 200 A
133 25 B 134 25 A
135 25 A 136 25 B
137 25 B 138 25 B
139 25 B 140 100 A
141 25 E 142 25 A
143 25 B 144 25 B
145 25 C 146 200 A
147 36 D 148 25 D
149 36 D 150 68 F
151 25 C 152 25 D
153 25 B 154 39 D
155 133 B 156 25 D
157 25 A 158 25 A
159 50 D 160 26 D
161 34 A 162 35 B
163 25 B 164 25 D
165 200 B 166 25 D
167 25 B 168 25 B
169 25 A 170 25 A
171 25 D 172 25 D
173 25 D 174 25 B
175 25 B 176 35 C
177 25 B 178 200 A
179 25 D 180 25 E
181 43 D 182 25 D
183 25 D 184 34 F
185 200 D 186 25 A
187 25 A 188 25 B
189 25 A 190 25 A
191 36 D 192 25 B
193 25 A 194 200 C
195 12,5 A 196 25 A
197 25 D 198 25 A
199 25 B 200 25 A
201 -- 25 E 202 25 B
203 100 A 204 200 A
205 200 A 206 200 C
Példa X Aktivi- tás Példa X Aktivi- tás
207 50 A 208 30 D
209 25 B 210 30 D
211 36 A 212 25 F
213 50 D 214 25 E
215 25 E 216 35 A
217 30 E 218 200 D
219 200 D 220 36 A
221 200 A 222 35 A
223 35 D 224 35 C
225 25 B 226 200 A
227 25 F 228 35 A
229 35 A 230 35 C
231 35 F 232 25 B
233 25 B 234 25 B
235 34 A 236 38 C
237 35 A 238 35 A
239 35 A 240 36 A
241 34 A 242 200 A
243 200 B 244 200 E
245 25 B 246 200 D
247 37 A 248 36 A
249 36 B 250 25 E
251 35 E 252 200 A
253 35 A 254 36 B
255 36 A 256 34 B
257 36 A 258 35 E
259 34 D 260 35 B
261 36 C 262 37 B
263 38 B 264 36 B
265 200 E 266 200 E
267 200 E 268 35 B
269 35 B 270 25 B
271 25 B 272 25 B
273 200 C 274 128 D
275 25 E 276 36 B
277 34 B 278 35 B
279 25 B 280 35 B
281 35 A 282 200 C
283 200 E 284 200 E
285 200 B 286 35 B
287 36 B 288 38 E
289 200 A 290 25 D
291 25 B 292 85 C
293 1 35 A 294 25 B
HU 211 571 A9
Példa X Aktivi- tás Példa X Aktivi- tás
295 25 B 296 25 D
297 35 B 298 35 E
299 34 E 300 200 A
301 25 B 302 38 A
303 39 B 304 40 B
305 28 A 306 29 A
307 30 B 308 NT
309 100 D 310 200 D
311 200 E 312 200 E
NT = nincs adat 15
Az alábbiakban a találmány szerinti eljárást példákon mutatjuk be, amelyek azonban valóban csak példaként tekintendők. Valamennyi példa esetében a végtermékeket elementáranalízissel azonosítottuk. 20
I. példa g 2-piperidont feloldunk 100 ml vízmentes benzolban. az oldatot jeges vízzel 10 °C-ra hűtjük, és nitrogéngáz atmoszférában, mintegy 10-15 perc alatt 25 22.2 ml frissen desztillált foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá. Először fehér csapadék válik ki az oldatból. amely azonban 3 óra alatt világossárga olajjá alakul át. Az elegyhez ezután 36 g 4-(2-amino-fenil )-morfolin 150 ml vízmentes benzollal készült oldatát adjuk. 30 és a 65 °C-on 32 óra hosszat keverjük. A reakcióidő leteltével a benzolt leöntjük az olajról, az olajat kétszer 40 ml benzollal mossuk, majd 100 ml dietil-étert adunk hozzá, és jeges hűtés mellett, keverés közben. 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatottal meglúgosítjuk. A vi- 35 zes részt kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres oldatot mossuk vízzel és sóoldattal, majd szárítjuk. Az oldatot végül szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen sűrű olaj marad vissza. Az olaj hexánnal eldörzsölve megszilárdul, és ezt a szilárd anyagot forró hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 4-[2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil]-morfolin olvadáspontja 89-90 °C.
2. példa
10,2 g, az I. példa szerinti terméket feloldunk 30 ml vízmentes metanolban és hozzáadunk 4,6 g fumársavat. A keletkezett szilárd terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 210 °C-on bomlás közben olvadó, színtelen kristályok formájában kapjuk a 4-2-(2-piperidinilidén-amino)-fenil-morfolin-fumarátot.
3-37. példák
Az 1. példában bemutatott eljárást követve, a megfelelő (VII) általános képletű anilinek, amelyek képletében az R|R2N- általános képletű csoport helyén morfolinocsoport áll, és a megfelelő (Vili) általános képletű vegyületek benzolban, foszfor-triklorid-oxid jelenlétében, 6070 C-on kiviielezett reakciójával állítjuk elő a 2. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 0; és R, és R? együtt olyan (V) általános képetű csoportot képeznek, amelyben D jelentése -íCH2)m- általános képletű csoport.
A táblázat oszlopai közül A a (VII) általános képletű vegyület tömegét g-ban. B a feloldásához használt benzol mennyiségéi ml-ben, C a (VIII) általános képletű vegyület tömegét g-ban, D az oldásához használt benzol mennyiségét ml-ben. E a foszfor-triklorid-oxid mennyiségét ml-ben, és F a reakcióidőt órákban adja meg.
II. táblázat
Példa A B c D E F m R? r9 Rio r6 O.p. CC) Meg- jegy- zés
3 17.8 75 16.4 100 13,3 6 3 H H H metil 130 (1)
4 5,3 20 5.7 40 4,1 4 3 H H H etil 92-93 (1)
5 5.4 25 6.3 50 4.1 2 3 H H H izopropil 104-105 (1)
6 5 25 4 25 3,3 40 4 H H H H 96-98 (1)(2)
7 5.4 30 7,5 50 5,5 6 4 H H H metil 79-80 (U
8 10 25 12.7 50 9 6 5 H H H H 231-232 (3)
9 3.6 10 2 20 2.4 6 2 H H H H 143 (1)
10 10.7 60 7.2 120 7.2 _ 8 2 H H H metil 89-90 0)
HU 211 571 A9
11 3,6 10 2,8 20 2,4 6 2 H Me H metil 105-107 (1)(4)
12 3,6 10 3,2 30 2,4 14 2 H metil metil metil 72-75 (1)
13 4,5 10 3,5 25 3 5 2 H H H etil 94-96 (1)
14 3,6 25 4,3 50 2,7 5 2 H H H 2-metoxi-etil 140-142 (7) (9)
15 7.1 80 10 40 5,5 8 2 H H . H ciklohexil 110-112 (1)
16 3,5 10 3.4 30 2,4 5 2 H metil metil etil 72-74 (1)
17 3,6 30 3.8 15 2,4 2 H etil etil metil 190 (10) (11)
18 3.4 15 3,3 25 2,4 12 2 H izo- propil H metil 70 (1)
19 2,5 30 1,9 60 1,4 10 3 H metil H metil 184 (12)
20 6,8 30 8 50 7,3 5,5 3 3-metil H H H 167-168 (1)
21 3.1 25 2,7 25 2,2 4 3 3-metil H H metil 110-111 (1)
22 6.8 30 8 50 7,3 4,5 3 4-metil H H H 114 (1)
23 3,8 25 2,7 25 2,2 4 3 4-metil H H metil 108-109 (1)
24 6 30 6,3 50 5,8 10 3 5-melil H H H 119 (1)
25 2,5 10 3 20 2,7 10 3 6-metil H H H 98 (1)
26 4,1 20 4 30 3,7 5 3 4-metil H H H 204-205 (7) (8)
27 3 10 3 20 2,7 5 3 3-C1 H H H 166-167 (5)
28 1 5 40 5.25 30 3.4 8 3 4-CI H H H 109-110 (1)
29 4.2 25 2,7 25 2,2 4 3 4-CI H H Me 108-109 (1)
30 6.3 25 6 50 5,5 4,5 3 5-0 H H H 140-141 (1)
3, 6,3 20 6 40 5.8 4 3 6-CI H H H 115-116 (1)
32 5 50 6 30 5,6 5 3 4-F H H H 82-83 (1)
33 3.7 25 2,7 25 2,2 4 3 4-F H H Me 100-111 (1)
34 3,1 20 3 30 2,7 5 3 4-OMe H H H 103-104 (1)
35 4.6 4 40 3.6 4 3 4-COO- Me H H H 112-114 (1)(6)
36 5.1 8 60 2,2 3 3 4-SO,Me H H H 151-152 (13) (14)
37 6.3 30 6,8 40 3,4 7 3 H H H 2-metoxi-etil 66-67 (1)
Megjegyzések a 2 táblázathoz:
11) A terméket hexánból kristályosítjuk át.
(2) A terméket kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot.
(3) A terméket hidrogén-jodiddal képzett só formájában izoláljuk, majd a sót metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
<4j A kapcsolási reakció szobahőmérsékleten megy végbe.
(5) A terméket dietil-éterből kristályosítjuk át.
(6) A (VII) általános képletű vegyületet 60 ml benzol és 40 ml acetonitril elegyében oldjuk.
<7j A terméket kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, egymást követően az alábbi eluenseket alkalmazva: hexán; metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegye; metilén-diklorid és hexán 3:7 arányú elegye, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegye és metilén-diklorid.
(8) A terméket monofumarátsójaként nyerjük ki, majd metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk.
<9) A terméket monohidrojodidként nyeljük ki, majd metanol és dietil-éter 2:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(10) A kapcsoláshoz a reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten, majd 8 óra hosszat 70 ’C-on hagyjuk reagálni.
(11} A terméket fumarátsóként különítjük el, majd izopropil-alkoholból kristályosítjuk át.
(12) A terméket szeszkvífumarátsó formájában izoláljuk, majd a sót metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk (13) A (Vll) általános képletű vegyületet 120 ml acetonitrilben oldjuk fel.
(14) A termékei kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 99:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, majd etilénglikol-dtmetil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk.
HU 211 571 A9
38. példa
Hasonlóképpen az 1. és 2. példában leírtakhoz, 2,56 g l-metil-3-(2-metoxi-etil)-2-piperidont feloldunk 30 ml benzolban, ugyancsak 30 ml benzolban oldunk 2.49 g 4(2-amino-fenil)-morfolint, majd a két vegyületet 1.37 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében, 12 órán át 70 C-on reagáltatjuk. A kapott 4-[2-{ l-metil-3-(2-metoxi-etil)-2piridinilidénj-amino) -fenil] -morfolin-szeszkvifuramátot metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 174 ’C.
39. példa
Az 1. példában leírtakhoz hasonlóan, 80 ml benzolban oldva 14,17 g l-benzil-3-metil-2-pirrolidont 6,86 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 8,9 g, 30 ml benzolban oldott 4-(2-amino-fenil)-morfolinnal reagáltatunk 70 ’C-on, 24 órán át, aminek eredményeképpen, hv;.ánból átkristályosítva, 96-97 ”C olvadáspontú 4{2-[( l-benzil-3-metil-2-pirrolidinilidén)-amino]-fenil }-morfolint kapunk.
g fenti, átkristályosított terméket 100 ml metanolban felodunk. 6 ml ciklohexént és 1,5 g 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk hozzá, majd
a reakcióelegyet 4 óra hosszal visszacsepegő hűlő alatt forraljuk. Az így keletkezett 4-{2-{(3-metil-2pirrolidinilidén)-amino]-fenil}-morfolin olaj, amelynek 1 g-ját 20 ml metanolban oldjuk, és 0,47 g fumársav metanolos oldatát adjuk hozzá. Metanol és dietiléter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva, a kapott 4-{2-[(3-metil-2-pirrolidinilidén)-amino]-fenil)-mor folin-fumarát olvadáspontja 185 ’C.
40-62. példa
A III. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket. amelyek képletében n=0. az 1. példában megadottal azonos eljárást követve állítjuk elő, miszerint egy (VII) általános képletű vegyületet feloldunk benzolban - a bemérését g-ban, illetve az oldószer mennyiségét ml-ben a táblázat A és B oszlopában találjuk - és egy R,-CO-NR5RÉ általános képletű savamiddal, amelyet ugyancsak benzolban oldunk, foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 6070 'C-on reagáltatjuk. A savamid mennyiségét g-ban a táblázat C. a benzol mennyiségét ml-ben a D. a reakcióidőt órában pedig az F oszlop számadatai mutatják.
•zat
Aa
Példa A B c D E F nr,r2 r3 R.s Re R; Olvadáspont (’C) Meg- jegyzés
40 7.1 30 7,3 50 9,1 6 morfolino metil H metil H 132-133 (1)
41 6.3 35 4 25 3,5 10 morfolino metil H propil H 78-79 (i)
42 7.2 35 5,1 25 4 9 morfolino metil II n-butil H 178-179 (15)
43 7.2 35 5,7 25 4 9 morfolino metil H pentil H 163-164 (15)
44 10,8 40 10 50 6,3 18 morfolino metil H 2-etoxi- etil H 185-186 (15)
45 3,5 20 2,5 20 2,3 8 morfolino metil metil metil H 68-70 (1)
46 3.5 20 3 20 2.3 40 morfolino metil etil etil H 166-168 (8)
47 8.9 30 6.5 70 6.9 12 morfolino etil H metil H 70 (8)
48 5.3 30 4 20 3,7 5 morfolino etil H etil H 105-107 (1)(16)
49 8,9 30 7,6 70 6,9 12 morfolino etil metil metil H 170 (8) (17) (18)
50 8.9 30 7,6 75 6.9 45 morfolino propil H metil H 180 (8)
51 5.3 30 4,5 20 3.7 3 morfolino propil H etil H 75-77 (16) (19)
52 8.9 30 8.6 75 6,9 45 1 . morfolino propil metil metil H 135-137 (8)
53 8,9 _ 30 I_....... 7.6 70 6,9 12 morfolino izopro- pil H metil H 220 (8)(17)
HU 211 571 A9
Példa A B C D E F nr,r2 Rj Rj Re Rt Olvadáspont (*C) Meg- jegyzés
54 8,9 30 8,6 70 6,9 12 morfolino izopro- pil metil metil H 156-160 (8)(17)
55 7.2 30 5,1 35 4 16 morfolino butil H metil H 168-169 (17)
56 8,9 30 10,7 80 6,9 12 morfolino butil metil metil H 121-122 (8)
57 5,3 30 5,2 40 4,1 8 morfolino tere-butit H metil H 128-129 (1)
58 5 20 5,5 20 4 14 morfolino terc-bu- til metil metil H (20)
59 8.9 50 9,7 100 6,9 10 morfolino pentil H metil H 134-135 (8)
60 8.1 50 7 80 6,4 8 1-pirroli- dinil propil H metil H 135-137 (8)
61 3,7 20 3,9 30 3,1 8 1 -pirrolidinil terc-bu- til H metil H 193-194 (8)
62 5 30 4,3 25 2,6 9 morfolino ciklo- hexil H metil H 93-94 (1)
Megjegyzések a III táblázathoz
Az (1) és (8) számú utalások a II. táblázatban megadottakkal azonosak.
(15) A terméket monofumarátsó formában izoláljuk, és metanolból kristályosítjuk át
116) A kapcsolási reakció 80 'C-on megy végbe.
(17) A kapcsolási reakció 75 'C-on megy végbe.
(18) A terméket monohidráiként kapjuk.
(19) A termékei pentánból kétszer átkristályosítjuk.
(20) A (érmékét olajként kapjuk, amelynek azonban a forráspontját nem határoztuk meg Az olajat oszlopkromatográfiás eljárással alumlniumoxidon tisztítjuk, melynek során az oszlopot az alábbi eluensek segítségével eluáljuk sorban egymás után: hexán, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegye, valamint iiszta metilén-diklond.
63. példa
11.5 g N-metil-pivalinsavamid, 120 ml benzol és 9.2 ml foszfor-lriklorid-oxid elegyét 3 napon át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 14 g l-(2amino-fenilj-piperidin 80 ml benzollal készült oldatát és 65-70 °C-on még négy napig folytatjuk a kevertetést. Az így kapott N-metil-N’-(2-piperidino-fenil)-pivalinsavamidin hexánból átkristályosílva 78 C-on olvad. A termék 0.25 mól kriszlály vizet tartalmaz.
64-75. példák
Az 1. példában megadott eljárási követve állítjuk elő a rv. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében n = 0.
R1 és R2 a nitrogénatommal együtt pirrolidinilcsoportot képeznek és
R3 és R5 együtt olyan (V) általános képletű csoportot képeznek, amelyben D jelentése -iC.H;.)m- általános képletű csoport amikor is egy (VII) általános képletű anilint, amelynek képletében az R|R2N- általános képletű csoport megfelelője 1-pirrolidinil-csoport, benzolos oldatban, foszfor40 triklorid-oxid jelenlétében egy (VIH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk 60-70 ‘C-os hőmérsékleten. A IV. táblázatban a (VII) általános képletű vegyület mennyiségét g-ban az A, a (VIII) általános képletű vegyületét a C, a benzol mennyiségét ml-ben a B és a D, a foszfor-trik45 lorid-oxid mennyiségét ml-ben az E, végül a reakcióidői órákban az F oszlop számadatai mutatják.
IV. táblázat
Példa A B C D E F m Rt R, Rio R(, Olvadáspont (’C) Meg- jegyzés
64 3.2 20 3 20 2,8 6 3 H H H H 82-84 (1)
65 3 25 2.7 25 2,2 5 3 H H H metil 99-101 (1)
HU 211 571 A9
Példa A B C D E F m Rf -! R, Rio Re Olvadáspont CC) Meg- jegyzés
66 4,9 20 5,7 30 4,1 7 3 H H H etil 143-144 (21)
67 4 25 2,7 25 2,2 6 3 4-klór H H metil 77-78 (U
68 3,5 25 4 25 3,3 14 3 3-metil H H metil 92-93 (1)
69 4 25 3 25 2,7 8 2 H H H metil 157-158 (8)
70 4,8 25 4 30 3,3 8 2 H Me H metil 152-154 (22)
71 4,8 20 5.7 30 4,1 8 4 H H H metil 159-160 (21)
72 8,8 90 10 60 9,2 8 3 4-metil H H H 112-113 (U
73 1,8 30 2 20 1,8 24 3 4-C1 H H H 138-139 (1)
74 8,8 60 10 60 9,2 5 3 3-Me H H H 113-115 (1)
75 4 30 4,5 30 4,2 14 3 6-Me H H H 83-85 (l)(4)
Megjegyzések a IV. táblázathoz:
Az (ti.14) és (8) számú utalások a II. *xblázattal kapcsolatban ugyanilyen szám alatt közölteket jelentik .
(21) A termeket monofumarátsó formájában nyeljük ki. majd metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(22) A terméket monofumarátsó formájában nyeljük kj, majd metanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
76-97. példák
Az V. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületek - amelyeknek képletében n = 0; és
R·1 és R? a szénnel és nitrogénnel együtt olyan (IV) általános képletű csoportot képeznek, amelyben R9 és R'° jelentése hidrogénatom; és D jelentése trimetiléncsoport ugyanolyan módon állítjuk elő. mint ahogy azt az l.
példában ismertettük. Eszerint egy (VII) általános képletű anilint benzolban oldva - a táblázat A oszlopa az anilin mennyiségét g-ban. a B pedig a benzol mennyiségét ml-ben adja meg - 2-piperidonnal reagáltatunk 60-70 C-on. foszfor-triklorid-oxid jelenlétében. A bemérést g-ban a C. a feloldáshoz szükséges benzol mennyiségét ml-ben a D, a kondenzálószer mennyiségét ml-ben az E, a reakcióidőt órákban az F oszlop számadatai mutatják az V.táblázatban.
V. táblázat
Példa A B C D E F NR|R2 R? Rö Olvadáspont (’C) Meg- jegyzés
76 3,5 10 2.4 20 2,4 5 tiomorfoltno H H 215-217 (8)
11 14 40 16 120 15,2 12 piperidino H H 70-72 (1)
78 3,4 25 2.7 25 2.2 8 piperidino H metil 87-89 (1)(23)
79 2.8 25 3 30 2,7 5 1 -hexahidroazepinil H H 152-153 (18)
80 5 25 5 50 47 4 2,6-dimetil- morfolino H H 132-135 (1)
81 7.6 40 8 60 7.3 7 4-metil-pipe- ridino H H 145-146 (24)
82 5 25 6 50 5.5 7 1-(1.2.5,6- tetrahidro-pi- ridil) H H 62 (1)
83 5,3 15 6 30 6 24 2-melil-1 pírról idinil H H 71 (1)
HU 211 571 A9
Példa A B C D E F nr,r2 R? Rs Olvadáspont (’C) Meg- jegyzés
84 2,8 40 3 20 2,7 4 2-izoindoli- nil H H 124-125 (25)
85 3,7 25 2,6 25 2,2 6 tiomorfolino H metil 124-125 0)
86 4,2 60 4 40 3,6 5 tiomorfolino 4-metil H 150-151 (26)
87 7,2 30 8 40 7,3 7 N-metil-N- (2-metoxi- etil)-amino H H 135-136 (27)
88 5,4 30 8 40 7,3 5 Ν,Ν-dimeűl- amino H H 175-176 (8)
89 4,2 20 4,6 40 4,3 4 Ν,Ν-diaIlil- amino H H 62-63 (1)
90 6,1 25 4,5 50 4,2 14 N-ciklohexil- N-metil-ami- rn H H 183-185 (11)(28)
91 4.2 25 2,7 25 2,2 8 N,N-bisz(2- metoxi-etil)- amino H metil 129-130 (21)
Megjegyzések az V táblázathoz:
A megjegyzés rovatban az (IK (8). (11) és (21) számok a 2. és 4. táblázatokkal kapcsolatban közűitekre utalnak.
(23) A kapcsolást 75-80 ‘C-on hajtjuk végre (24) A terméket monofumarátsó formában nyerjük ki és metanolból kristályosítjuk át.
(25) A terméket etilénglikol-dimetil-éter és hexán 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(26) A terméket előbb hexánból, majd etilénglikol-dimetil-éter és hexán elegyéből kristályosítjuk át.
(27) A terméket kromatográfiás eljárással, alumínium-oxiddal töltött oszlopon tisztítjuk, metilén-diklorid és metanol 49:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Tisztítás után a termék dihidrojodidját nyerjük ki, majd a sót etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(28) A kapcsolást 90-100 °C-on hajtjuk végre
92-101. példák
A VI. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében n = 0;
R1 és R5 a szénatommal és nitrogénatommal együtt olyan (IV) általános képletű csoportot képeznek, amelyben
R9ésRi0a szénatommal együtt a táblázatban Aval megadott csoportot alkotnak, és
D jelentése a szénatomhoz a meüléncsoporton át kapcsolódó -CH2-C- általános képletű csoport az 1. példa szerinti eljárással állítjuk elő, vagyis egy (VII) általános képletű anilint benzolos oldatban foszfor-triklorid-oxid jelenlétében valamilyen metilcsoporttal szubsztituált 2-pirrolidinonnal reagáltatunk 60-70 °C-on. Az anilinin, illetve a 2-pirrolidinon mennyiségét g-ban a táblázat A és C, a benzol mennyiségét ml-ben a B és D. a kondenzálószer mennyiségét ml-ben az E, valamint a reak40 cióidőt órákban megadva az F oszlop számadatai mutatják.
Példa A B C D E F nr(r2 A G r6 r7 Olvadáspont co Meg- jegyzés
92 2,5 20 2 20 1.5 4 tiomorfolino CMe, ch2 metil H 120-122 (1)
93 3.6 20 3.2 20 2,4 17 piperidino CMe2 ch2 metil H 62-63 (1)
94 4,7 10 3.9 30 3 6 4-metil-1 -piperazinil CMe, ch2 metil H 280 (29)
HU 211 571 A9
Példa A B C D E F NR]R2 A G Rs r7 Olvadáspont co Meg- jegyzés
95 4.8 20 4,6 40 2,8 8 1 -pirrolidinil CMe2 CHj metil H 85-86 (1)
96 8 80 7.2 70 5,2 20 morfolino CMe, ch2 metil 4-Me 182-183 (11)
97 6 10 4.2 20 7.4 4 piperidino CH, ch2 metil H 65-66 (1)(4) (30)
98 3,5 20 2,8 20 2,4 5 piperidino CHMe ch2 metil H 75-76 (1)(4) (30)
99 7.1 40 6,8 40 5.5 18 morfolino ch2 CMe, Η H 130-131 0)
100 7,1 50 6,1 25 4,4 4 morfolino ch2 CMe, metil H 63-64 (1)
101 4,4 10 3.1 20 2,4 20 N,N-bisz(2- metoxi-etil) CMe, ch2 metil H 178 (31)
Megjegyzések a VI. táblázathoz:
A megjegyzés rovatban az (1) és (4) számok a II. táblázatban közöltekre utalnak.
(29) A terméket dihidrojodidként izoláljuk, majd metanol és dietil-éter 1:1 arányú “legyéből kristályosítjuk át.
(30) A kapcsolási reakció szobahőmérsékleten megy végbe, a reakcióidői az F oszlopban található szám mutatja órákban, (31) A terméket dihidrojodidként izoláljuk, majd a sót etanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk ál
102. példa
5.34 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin. 4,52 ml acetonitril és 12 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 4 órán át 160-170 'C-on reagáltatjuk. aminek eredményeképpen N-(2-morfolino-fenil)-acetamidint kapunk. A hexánból átkristályosított termék olvadáspontja 140-141 ’C.
103. példa
5.78 g 4-(2-amino-4-metil-fenil)-morfolin, 3.5 g acetonitril és 12 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 160-170 ’C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten reagáltatjuk 5 órán át. A kapott N-(5-metil-2-morfolino-fenil)-acetamidint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 121 ’C.
104. példa
5.34 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin, 4,7 g propiononitril és 12 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 160170 “C-on reagáltatjuk 6 órán át. aminek eredményeképpen N-(2-morfolino-fenil)-propionsavamidint kapunk. A hexánból átkristályosított termék olvadáspontja 114 ’C.
105. példa
7,5 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin-hidroklorid és 20 ml butironitril elegyét egy saválló acélból készült zárt reakcióedénybe 60 óra hosszat 170 ’C-on reagáltatjuk.
A butironitril feleslegét elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk vízben, 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 12-es pH-júra lúgosítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk vízzel és sóoldattal, szárítjuk és bepároljuk, majd a párlási maradékot semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. Először metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével az elreagálatlan kiindulási vegyületet eluáljuk. majd metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével folytatva az eluálást. egy szilárd halmazállapotú terméket kapunk, amelyet 10 ml metanolban feloldunk és 0.4 g fumársavat adunk hozzá. Az így kapott N-(2morfolino-fenil l-butánsavamidin-fumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyével kristályosítjuk át. A tennék olvadáspontja 168-170 ’C.
106. példa
5,34 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin, és 6 g butironitril elegyéhez kis részletekben 12 g porított, vízmentes alumínium-kloridot adunk. A reakcióelegyet 160-170 C-on tartjuk 6 óra hosszáig, majd hagyjuk lehűlni, és 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal megbontjuk. Az oldatot dietil-éterrel extraháljuk, majd szárítjuk, végül bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítva 131 ’C olvadáspontú N-(2-morfoliro-fenill-butánsavamidint kapunk, amelyet ezt követően monofumaráttá alakítunk. Az izopropil-alkoholból álkristályosított só 173 “C-on olvad.
. 107. példa
Egy zárt, saválló acélból készült reakcióedényben lOg 4-(2-amino-fenil)-morfolin-hidroklorid és 60 ml izobutironitril elegyét 165 ’C-on reagáltatjuk 26 órán át. Az így keletkezett N-(2-morfolino-fenil)-propánsavamidint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 140-141 ’C.
108. példa
5,34 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin, 6 g izobutironitril és 12 g vízmentes alumínium-oxid elegyét 160— 170 ’C-ra melegítjük és ezen hőmérsékleten tartjuk 6 órán át. Az így kapott N-(2-morfolino-fenil)-2-melil50 propánsavamidint etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 138’C.
109. példa
1.8 g 4-[2-amino-4-(metil-tio)-fenil]-morfo1in, 1,66 g izobutironitril és 3.2 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 140 “C-on tartjuk 2 óra hosszáig, aminek eredményeképpen N-[5-(metil-tio)-2-morfolino-fenil]-2metil-propánsavamidin keletkezik. A hexánból átkristályosított termék olvadáspontja 155 °C.
HU 211 571 A9
110. példa
1,96 g 4-[2-amino-4-fluor-fenil]-morfolin, 1,96 g izobutironitril és 2 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 150 ’C-on tartjuk 4 órán át, aminek eredményeképpen N-[5-fluor-2-morfolino-fenil]-2-metil-propánsavamidin keletkezik. A hexánból átkristályosított termék olvadáspontja 142 ’C, fumársavval sót képezve, és ezt metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva, a fumarát 172 C-on olvad.
111. példa
6,5 g 4-[2-amino-fenil]-morfolin-hidroklorid és 35 ml valeronitril elegyét nitrogéngáz alatt reagáltatjuk 160-165 ’C-on 25 órán át, majd lehűtjük, reakcióelegyet, vizes nálrium-hidroxid-oldatal meglúgosítjuk és metiléndikloriddal extraháljuk. Az extraktumot bepároljuk és a maradékot vákuumban, 50 Hgmm nyomáson desztilláljuk, miáltal az elreagálatlan valeronitril felétől megszabadulunk. A maradékból hűtésre szilárd anyag válik ki, amelyet szűnünk, 50 ml hexánnal mosunk és hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott N-[2-morfolino-fenil]pentánsavamidin olvadáspontja 135-136 ’C.
112. példa
3,56 g 4-[2-amnio-fenil]-morfolin, 5 g pivalonitril és 8 g vízmentes alumínium-klorid elegyét 160170 °C-on hevítjük 6 órán át. A kapott termék N-[2morfolino-fenilj-pivalinsavamidin, amely hexánból átkristályosílva 126 ’C-on olvad. A termékből fumarátsót képezünk, amelynek olvadáspontja 211 C, ha a sót metanolból kristályosítjuk át.
113-125. példák
A 2. példában megadottakhoz hasonló eljárással állítjuk elő az alábbi táblázatban felsorolt vegyületek fumarátsóit, amelyeket azután a táblázatban jelzett oldószerből vagy oldószerelegyből kristályosítunk át.
VII. táblázat
A példa száma A példa száma, amely szerint a kiindulási vegyületet állítjuk elő Az átkristályosítás oldószere A fumarátsó olvadáspontja (’C)
113 20 metanol 212
114 22 metanol 229-230
115 32 metanol 213
116 34 metanol 180 (bomlik)
117 64 metanol 197 (bomlik)
118 72 metanol 188
119 73 metanokdietil-éter (1:2> 208-210
120 99 metanokdietil-éter (1:2) 204-205
121 100 metanol 117-118
A példa száma A példa száma, amely szerint a kiindulási vegyületet állítjuk elő Az átkristályosítás oldószere A fumarátsó olvadáspontja (’C)
122 74 metanol :éter (1:2) 179-180
123 102 metanokéter (1:1) 189
124 107 metanokéter (1:1) 162-163
125 111 izopropanol 156-158
126. példa
2,6 g, 1. példában közölt eljárással előállt ott terméket szobahőmérsékleten 5 ml akrilnitrillel reagáltatunk. A keletkezett termék etil-acetátból átkristályosítva 148 ’C olvadáspontú 4-[2-([l-(2-ciano-etil)-2-piperidinilidén]-amino}-fenil]-morfolint kapunk.
127. példa ml vízmentes acetonitrilben feloldunk 4 g 2morfolint, hozzáadunk 3,6 g 4-(2-amino-fenil)-morfolint 20 ml vízmentes acetonitrilben oldva, valamint
3,6 ml foszfor-triklorid-oxidot, és a reakcióelegyet 40 órán át 65-70 ’C-on tartjuk. Az így kapott olajat kromatográfiás eljárással 72 g semleges alumínium-oxidon titsztítjuk, melynek során az oszlopot előbb hexánnal, majd metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével, végül metilén-dikloriddal eluáljuk. A tiszta termékként kapott olajból 25 ml, sósavgázzal telített metanollal képezzük meg a sót, amely halványsárga kristályos anyag, és amelyet metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítunk át. A fenti módon előállított 4-[2-(3-morfolinilidén)-amino)-fenil]-morfolin-hidroklorid olvadáspontja 262-263 ’C.
128. példa ml benzolban feloldunk 3,6 g 2-piperidint, hozzáadunk 5,7 g 4-(2-amino-benzil)-morfolint 20 ml benzolban oldva, valamint 3,6 ml foszfor-triklorid-oxidot, és a reakcióelegyet 65-70 ‘C-on tartjuk 48 órán át. Az így kapott 4-[2-(2-piperidinilidén-amino)-benzil]-morfolint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 108-110 ’C.
729. példa g 2-piperidon 50 ml benzolos oldatát, valamint
6,8 g 4-(2-amino-4-klór-benzil)-morfolin 50 ml benzolos oldatát összeöntjük, 5,5 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 5 óra hosszat 6065 ’C-on melegítjük. A keletkezett 4-[4-klór-2-(2-piperidinilidén-amino)-benzil]-morfolint hexánból kristályosítjuk át. Atermék olvadáspontja 121-122 ‘C.
130. példa
4.8 g l-metil-2-pirrolidon 20 ml benzolos oldatát, valamint 7.6 g 4-(2-amino-benzil)-morfolin 50 ml ben21
HU 211 571 A9 zolos oldatát összeöntjük, 4,8 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk az elegyhez, és 18 órán át 65-70 'C-on tartjuk. A kapott olajat feloldjuk 30 ml metanolban,
10,1 ml 57%-os hidrogén-jodidot adunk hozzá, majd a keletkezett 4- {2-[( 1 -metil-2-piperidinil idén)-amino]benzil)-morfolin-dihidrojodidot etanoiból átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 230-232 ’C.
131. példa ml benzolban feloldunk 3 g l,3,3-trimetiI-2-pirrolidont, hozzáadunk 3,8 g 4-(2-amino-benzil)-morfolint 10 ml benzolban oldva, valamint 2,1 ml foszfor-trikloridoxidot, és a reakcióelegyet előbb szobahőmérsékleten hagyjuk állni 28 óra hosszat, majd 60-65 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 14 órán át. A kapott olajat 15 ml metanolban oldjuk, 2,8 ml 57%-os hidrogénjodidot adunk hozzá, és a keletkezett 4-{2-[(l,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-amino]-benzil) -morfolin-dihidrojodidot etanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéböl átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 256-258 ’C.
132. példa ml benzolban feloldunk 6.2 g N-metilpivalinsavamidot. hozzáadunk 9 g 4-(2-amino-benzil)morfolint 40 ml benzolban oldva, valamint 5 ml foszfor-triklorid-oxidot. és a reakcióelegyet 80-85 ’C-on tartjuk 12 órán át. A keletkezeti szilárd terméket 25 ml metanolban feloldjuk és 1.4 g fümársavat adva az oldathoz sót képzünk. A kapott N-metil-N’-[2-(morfolino-metil)-fenil]-pivalinsav-amidin-monofuramátot izoVlll.
propil-alkobolban kristályosítjuk át. A só 167-168 ’Con olvad.
133. példa
7 g 1,3-dimetil imidazolidinon 45 ml benzolos oldatához 6 ml foszfor-triklorid-oxidot adunk, majd hozzáadjuk 8,5 g 4-(2-amino-benzil)-morfolin 40 ml benzollal készült oldatát, és a reakcióelegyet 65-70 ‘C-on tartjuk 30 óra hosszat. A kapott terméket hexánból átkristályosítva, 133-134 ’C-on olvadó kristályok formájában jutunk a 4-{ 2-[< 1,3-dimetil-imidazioldinilidén)-amino]-fenil }-morfolinhoz.
134-154. példák
Lényegében a 133. példában megadott eljárást követve állítjuk elő a Vili. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 0; és
R3 és R5 a szénatommal és nitrogénatommal együtt olyan (V) általános képletű csoportot képeznek, amelyben
E etiléncsoportot jelent.
Eszerint egy (VII) általános képletű anilint benzolban, foszfor-triklond-oxid jelenlétében egy (VIII) általá25 nos képletű vegyülettel reagáltatunk 65-70 ’C-on. Az anilin, illetve a (VIII) általános képletű vegyület mennyiségét g-ban a táblázat A, illetve C oszlopának, az oldáshoz használt benzol mennyiségét ml-ben a B és a D, a kondenzálószer mennyiségét ml-ben az E, továbbá a re30 akcióidőt órákban az F oszlop számadatai mutatják.
Táblázat
Példa A B C D E F nr,r2 Re Rit r7 Olva- dáspont (’C) Meg- jegyzés
123 3,8 25 2,7 40 2,1 21 morfolino metil metil 4-fluor 115-117 (32)
135 9,8 25 12.6 10 7,3 50 morfolino metil metil 3-metil 85-86 (32)
136 2.9 30 2.6 30 2,1 23 morfolino metil metil 4-metil 105- 106 (32) (33)
137 5 >5 4,2 35 3,7 35 morfolino metil metil 5-metil 109- 110 (32) (34)
138 8.5 40 9.1 60 7,3 18 morfolino metil metil 4-klór 103- 104 (32)
139 4 40 2.7 30 2.2 23 morfolino metil metil 4-met όχι 79-80 (32)
140 3.5 30 2,5 30 2,3 6 morfolino r metil metil 4,5-dí- metoxi 117-118 (32) (35)
141 3.2 20 2.7 30 2.2 28 1 -pirrolidinil metil metil H 162- 163 (36)
HU 211 571 A9
1 Példa A B C D E F NR|R2 R6 R.i r7 Olva- dáspont cc) Meg- jegyzés
142 5,2 30 5.1 30 4,1 70 1 -pirrolidinil metil metil 3-metil 75-76 (32)
143 8,8 60 8,5 50 6,8 10 piperidino metil metil H 61 (32)
144 5,8 50 5,1 60 4 26 tiomorfoli- no metil metil H 96-98 (32)
145 8,2 80 6,8 40 5,4 14 2,6-dimetil- morfolino metil metil H 86-86 (32) (37)
146 6,3 30 6,8 40 5,4 28 N,N-dime- til-amino metil metil H 164— 165 (38) (37)
147 3,6 60 3,4 40 2,7 90 2-metil-l- pirrolidinil metil metil H 183- 184 (39) (40)
148 5,3 25 4,3 25 3,4 80 morfolino metil metil 3-klór 86-88 (32) (33) (41)
149 4,8 40 5,1 40 4,8 24 1 -pirrolidinil metil metil 4-metil 165- 167 (38) (40)
150 8,9 50 6,8 50 5,4 12 N,N-bisz(2- metoxi- etil)-amino metil metil H 105- 106 (38) (37)
151 5.2 40 6,4 30 4,3 48 morfolino etil etil H 154- 155 (42) (38)
152 7,6 30 6,8 30 5,5 14 morfolino metil metil 6-metil 106- 108 (40) (32)
153 7,1 60 7,6 80 5,6 70 morfolino etil metil H 75-76 (40) (32)
154 4,4 20 5,9 50 4.4 60 morfolino 1 butil _ metil H 135- 136 (40) (41) (43)
Megjegyzések a Vili táblázathoz (321 A terméket hexánból kristályosítjuk át.
133) A kapcsolási reakció 90-95 ’C-on megy végbe.
(34) A kapcsolási reakció 70-75 ’C-on megy végbe.
(351 A kapcsolást 60-65 ’C-on végezzük.
(36) A terméket fumarátsó formájában izoláljuk, majd izopropil-alkohol és dietil-éter 2:1 arányú elegyéből kristályosítjuk ál.
(.37) A kapcsolást 75-80 “C-on végezzük.
(38) A terméket monofumarátsó formájában izoláljuk, majd metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(39) A terméket monofumarátsó formájában izoláljuk, majd metanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(40) A kapcsolást 80-85 'C-on végezzük (41) A terméket oszlopkromatográfiás eljárással aluminum-oxidon tisztítjuk, metilén-dikloriddal végezve a eluálást.
(42) A kapcsolást úgy hajtjuk végre, hogy a reakcióelegyet 48 órán át 90-95 ’C-on tartjuk, majd további 14 óra hosszat 90-95 ’C-on folytatjuk a reagáltatást A terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk aluminum-oxidon, az eluens metilén-diklorid és metanol 99:1 arányú elegye.
(43) A terméket szeszkvifumarátsó formájában izoláljuk, majd metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk ál
155. példa
32,2 g N-(2-hidoxi-etil)-etilén-diamin, 23,4 g karbamid és 3 ml víz elegyét 3 órát 130 °C-on, majd 210 ’C-on hevítjük, végül a reakcióelegyből közvetlenül kidesztilláljuk az l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinont. amelynek tömege 30 g, forráspontja 150-160 °C, 0,26 kPa-on. Az olajként kapott tennék megszilárdul, olvadáspontja 50—51 C.
2,28 g l-(2-hiroxi-etil)-2-imidazolidinon, 4,5 g benzoesavanhidrid, 2,4 g trietil-amin, 0,1 g 4-(dimetilaminoi-piridin és 20 ml etilénglikol-dimetil-éter ele60 gyét szobahőmérsékleten keverjük 8 óra hosszáig, majd 15 ml telített nátrium-hidrogén-karbonál-oldatot adunk hozzá és 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk vízzel és sóoldattal, szárítjuk, végül szűrjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátból átkristályosítva, 130-132 ’C olvadáspontú l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-2-imidazolidinont kapunk.
2,3 g l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-2-imidazolidinon és 2 g metil-(4-toluol-szulfonát) elegyét 90-95 'C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten hagyjuk reagálni 48 órán ál. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre
HU 211 571 A9 hűtjük, 10 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá és hatszor egymás után 20-20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot mossuk vízzel és sóoldattal, szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 2 g olajos maradékot kapunk. Ezt az olajat 80 g 100-200 mesh szemcseméretű szilikagélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1.1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A termék olaj, l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-3-metil-2-imidazolidinon.
Hasonlóképpen, mint a 133. példában megadott eljárásnál, 8,8 g l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-2-imidazolidinont feloldunk 30 ml benzolban, hozzáadunk 5,2 g benzolban oldott 4-(2-amino-fenil)-morfolint, amellyel
3,3 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében, 35 órán át, 80-85 ”C-on reagáltatjuk. A terméket olajként kapjuk, amelyet 10 ml metanolban oldunk és 1,8 g fumársavat adunk hozzá. Az oldószert elpárologtatjuk, a párlási maradékot dietil-éterrel mossuk, majd vízben feloldjuk és az oldatot vizes nátrium-karbonát-oldatal 9-10 pHjúra lúgosítjuk. végül dietil-éterrel extraháljuk, Az éteres oldat bepárlása után kapott olajat kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tisztított bázist, amelynek tömege 0,8 g, feloldjuk 10 ml metanolban. 0,23 g fumársavat adunk hozzá, majd a kapott 4-j2-[{I-[2-(benzoil-oxi )-etil]-3-metil-2-imidazoliidinilidén j-aminojfenil )-morfolin-monofumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A só olvadáspontja 132-133'“C.
156. példa
10.4 g (10,7 ml) 1.1.3.3-teirametil-karbamidot feloldunk 80 ml vízmentes benzolban és 100 ml vízmentes benzolban oldva 10,2 g 4-(2-amino-fenil)-morfolinl adunk hozzá, amellyel 8,3 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében, 65-70 C-on reagáltatjuk 30 órán át. Az így kapott olajai 100 g semleges alumíníum-oxiddal töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, az eluens hexán. Az olajos tiszta bázist, amelynek tömege 2,5 g. feloldjuk 10 ml metanolban, 1,3 ml 57%-os hidrogén-jodidot adunk hozzá, aminek eredményeképpen halványsárga kristályok formájában kapkjuk az 1.1.3.3-tetrametil-2(2-morfolino-fenil)-guanidin-hidrojodidot. A metanol és dietil-éter 2:3 arányú elegyéből átkristályosított só olvadáspontja 215-216 °C.
157. példa
6,57 g 1 -etil-1,3,3-trimetil-karbaniidol feloldunk 70 ml benzolban és 30 ml benzolban oldva 6 g 4-(2amino-feniU-morfolint adunk hozzá, amellyel 4,71 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 65-70 ’C-on 45 órán át reagáltatjuk. A kapott termék 1-etil-1,3,3-trimelil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin, amelynek forráspontja 140 °C, 0,26 kPa-on (0.2 Hgmm).
158. példa
7.17 g 1-allil-l .3,3-trimetil-karbamidot feloldunk 50 ml benzolban és 30 ml benzolban oldva 6 g 4-{2amino-íenilj-morfolint adunk hozzá, amellyel 4.71 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 70 'C-on reagáltatjuk 45 óra hosszat. A tennék 1-allil-1,3,3-trimetil-2-(2morfolino-fenil)-guanidin, amelynek forráspontja 148150 ’C, 0,26 kPa-on (0,2 Hgmm).
159. példa g 1-butil-1,3,3-trimetil-karbamidot feloldunk 60 ml benzolban és 30 ml benzolban oldva 7,2 g 4-(2-amino-fenil)-morfolint adunk hozzá, amellyel 4 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 80-85 C-on reagáltatjuk 18 órán át. A kapott tennék 1 -butil-1,3,3-trimetil-2-(2-morfolinofenilj-guanidin, amelynek forráspontja 0,91 kPa (0,7 Hgmm) nyomáson 162-163 ’C.
760. példa
7,5 g l,l,3-irimetil-3-pentil-karbamidot feloldunk 80 ml benzolban és 30 ml benzolban oldva 6,46 g 4-(2amino-fenil)-morfolint adunk hozzá, amellyel 4,06 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 70 °C-on reagáltatjuk 45 órán ál. A kapott tennék 1,1,3-trimelil-2-(2-morfolino-fenil)- l-pentil-guanidin, amelynek forráspontja 1,98 kPa (1,5 Hgmm) nyomáson 98 ’C.
161. példa
125 ml vízmentes N.N-dimetil-formamidban feloldunk 13 g l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinont, 12 g 50%-os paraffinolajban szuszpendált nátrium-hidridet adunk hozzá, és 10 ’C-on keverjük az elegyet 3 óra hosszat. Ezután 1 óra alatt beadagolunk 35,5 g metiljodidot, és szobahőmérsékleten folytatjuk a kevertetést még 18 órán ál. Az így kapott termék 1 -metil-3-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinon, amelynek foráspontja 0,52 kPa (0,4 Hgmm) nyomáson 110-114 ’C.
1,14 g l-metil-3-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinont feloldunk 60 ml benzolban és 80 ml benzolban oldva 8,9 g 4-(2-amíno-fenil)-morfolint adunk hozzá, amellyel 7,2 ml íoszfor-triklorid-oxid jelenlétében 8085 ’C-on reagáltatjuk 30 óra hosszat. A reakciótermék olaj, amelyből 1,8 g-ot feloldunk 10 ml metanolban, 0.9 g fumársavat adunk hozzá, és a kapott 4-[2- ([ 1 -metil-3-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidén]-amino)-fenil]-morfolin-monofumarátot izopropanolból átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 127-129 ’C.
762. példa g ]-(2-hidroxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinont 60 ml metilén-dikloridban 9,2 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk 9 g trietil-amin és 0,1 g 4-(dimetil-amino)piridin jelenlétében, szobahőmérsékleten, 18 órán át. A termék 1 -(2-acetoxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinon, amely olaj.
13,4 g l-(2-acetoxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinont feloldunk 80 ml benzolban és 80 ml benzolban oldva 10,6 g 4-(2-amino-feniI)-morfolint adunk hozzá, amellyel 7 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 8085 ’C-on reagáltatjuk 30 órán ál. A termék 4-[2-{[l-(2acetoxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinilidén]-amino}-fenilj-morfolin.
ml N.N-dimetil-formamidban feloldunk 2,7 g 4-[2- j [ 1 - (2-acetoxi-etil )-3-metil-2-imidazolidinilidén]24
HU 211 571 A9 amino}-fenil]-morfolint, 0,4 g nátrium-hidroxid 10 ml vizes oldatát adjuk hozzá, és 10 °C-on tartjuk az elegyet 1 óra hosszat. Az így kapott olajat feloldjuk 10 ml metanolban, 0,4 g fumársavat adunk hozzá, majd a keletkezett 4-[2-{[l-(2-hidroxi-etil)-3-metil-2-imida- 5 zolidinilidén]-amino)-fenil]-morfolin-fumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk.
A só olvadáspontja 129-131 ‘C.
163. példa
3,8 g 4-(N,N-dimetil-karbamoil)-morfolint 25 ml benzolban, 2,1 ml foszfor-triklorid-oxid jelenlétében
3,5 g 4-(2-amino-fenil)-morfolinnal reagáltatunk 8085 “C-on, 40 órán át. Az így kapott N,N-dimetil-N’-(2morfolino-fenil)-morfolin-4-karboxamidint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 126-128 C.
az oldathoz és 2 órát visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékhoz 15 ml vízmentes dietil-étert adunk. Kapargatásra kikristályosodik a 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid, amelynek olvadáspontja 151-152 “C.
ml vízmentes etanolban feloldunk 5 g 2-metil-l(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot és 2,4 g etiléndiamint, majd az elegyet 6 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 50 ml metilén-dikloridban feloldjuk, 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd a szerves fázist mossuk vízzel és sóoldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül bepároljuk. A 4 g szilárd halmazállapotú párlási maradékot etil-acetátból átkristályosítva, 185-186 'C-on olvadó kristályok formájában kapjuk a 4[2-(2-imidazolidininilidén-amino)-fenil]-morfolint.
164. példa
3,7 g l-(N,N-dimetil-karbamoil)-piperidint 25 ml benzolban. foszfor-triklorid-oxid jelenlétében 3,5 g 4-(2-amino-fenilj-morfolinnal reagáltatunk 80-85 “C-on, 35 órán át. Az így kapott N,N-dimetil-N’-(2-morfolino-fenil)-piperidin-l-karboxamidint 40-60 °C forráspontú petroléterből kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 88-90 ’C.
165. példa
1,5 g, a 144. példában leírtak szerint előállított 4-(2-(( 1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil }tiomorfolint feloldunk 20 ml metanolban, hozzáadjuk 1.4 g nátrium-metaperjodát 4 ml vízzel készült oldatát és 10 “C-on keverjük az elegyel 4 órán át. A kapott 4-(2-(( 1.3-dimetil-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil )-tiomorfolin-]-oxid-víz (1/1) etilénglikol-dimetil-éter és hexán 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 103105 “C-on olvad.
166. példa ml, ammóniával telített etanolhoz 2,3 g 2-morfolino-fenil-izocianát oldatát adjuk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszat. A kivált szilárd terméket szűrjük, etanollal mossuk és szárítjuk, aminek eredményeképpen 194-195 ‘C olvadáspontú 1(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot kapunk.
7,2 g l-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot feloldunk 30 ml vízmentes metanolban, 4,2 ml metil-jodidot adunk
167. példa g, a 166. példában ismertetett eljárással előállított 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot és 2ml N-metil-etilén-diamin 35 ml vízmentes etanollal készült oldatát vísszacsepegő hűtő alatt forraljuk 8 óra hosszat, majd a kapott 4-{2-[(l-metil-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil (-morfolint etil-acetátból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 156 “C.
168-202. példák
A 167. példában megadott eljárást követve állítjuk elő a IX. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képle30 tű vegyületeket, amelyek képletében n = 0; és
R·’ és R5 a nitrogénatommal és a szénatommal együtt olyan (V) általános képletű csoportot képez, amelyben
R11 jelentése hidrogénatom, és E jelentése etiléncsoport, vagyis egy (ΧΠΙ) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R)4 és R]5 egyaránt hidrogénatomot jelent, egy R6-NH-(CH2b-NH2 általános képletű eti40 lén-diaminnal reagáltatunk vízmentes etanolban, viszszacsepegő hűtő alatt forralva a reakcióelegyet. A táblázat G oszlopában a tiouróniumsó, a H oszlopban pedig az etilén-diamin mennyiségéi adjuk meg g-ban. az 1 oszlopban az etanol mennyisége szerepel ml-ben, míg a H oszlop a reakcióidőt mutatja órákban.
IX. táblázat
Példa ' G H I J nr,r2 Re r7 Olvadáspont (’C) Megjegy- zés
168 3.8 2.7 45 8 morfolino etil H 107-109 (32)
169 2,8 2,6 35 10 morfolino propil H 131-132 (32)
HU 211 571 A9
Példa G H 1 J nr,r2 *6 R? Olvadáspont (*C) Megjegy- zés
170 3,8 3 45 14 morfolino izopropil H 121-122 (32)
171 5,7 5,2 65 7 morfolino butil H 88-89 (32)
172 3,8 3,5 45 12 morfolino izobutil H 136-138 (32)
173 7,5 7,8 90 14 morfolino pentil H 72-74 (32)
174 3,8 3 50 8 morfolino allil H 126-128 (32)
175 3,8 3,1 45 25 morfolino 2-hidroxi-etil H 131-132 (44)
176 7,9 6,2 90 150 morfolino ch2ch2oh 3-metil 198-199 (45) (46)
177 3,8 3,8 45 9 morfolino CH2CH2OMe H 74-75 (32)
178 3,8 4,2 40 24 morfolino ciklohexil H 189-189 (44)
179 5,7 6,75 70 12 morfolino CH2Ph H 96-97 (32)
180 7,6 9,8 90 8 morfolino CH2CH2Ph H 106-108 (32)
181 11.4 8,3 150 24 morfolino CH2CH2NMe2 H 151 (47)
182 5.7 6 70 24 morfolino CH2CHOHCH2Ol· H 144-145 (44)
183 3.8 3,4 45 18 morfolino CH2C(Me)=CH2 H 141-143 (48)
184 4,2 2,4 45 8 N(CH2CH2OMe)2 metil H 140-141 (39) (49)
185 3,0 2,2 30 40 N(CH2CH2OMe)2 CH2CH2OH H 110-111 (38) (49)
186 7,9 4.4 90 8 tiomorfolino metil H 115-117 (32) (50)
187 5.4 3.3 70 10 1-pirrolidinil metil H 117-118 (32X51)
188 3.9 3,5 45 8 tiomorfolino butil H 106-108 (32) (50)
189 7,8 4,4 90 75 morfolino metil 3-Me 120-121 (52) (46)
190 9.8 5.9 115 12 morfolino metil 4-Me 122-123 (32) (53)
191 7,2 6.4 90 24 1 -pirrolidinil CH2CH2OH H 166-167 (38)(51)
192 3.7 3.1 45 32 2-metil-pirrol idiril ch2ch2oh H 81 (32)(54)
193 5.9 5.2 75 12 morfolino butil 4-metil 114-116 (32)
194 7.5 3,6 150 24 piperidino H H 163 (38) (55)
195 7.5 5,5 90 14 piperidino metil H 75-76 (41X32) (55)
196 5.9 3.4 70 70 piperidino metil 3-metil 86-87 (56) (32) (57)
197 2.8 2.2 40 24 tiomorfolino ch,ch2oh H 99-101 (58) (50)
198 3,7 3,1 45 18 piperidino ch2ch2oh H 105-107 (32) (55)
199 5,6 5,3 65 39 morfolino (CH2)3OH H 139-140 (44)
200 5,9 3,4 70 70 morfolino CH2CH(OH)Me H 147-148 (44)
201 7,6 8 90 23 morfolino CH2CH(OH)Et H 112-113 (56)
202 3,8 3,9 45 14 morfolino CH2C(OH)Me2 H 132-133 (44)
Megjegyzések a IX táblázathoz:
A megjegyzés rovatban a (32). (38), (39) és (41) számok az előző táblázatokhoz fűzött magyarázatokra utalnak.
(441 A terméket etil-acetátból kristályosítjuk át (45) A terméket monofumarátsó formájában kapjuk és metanolból kristályosítjuk át (46) A szintézis (XIII) általános képlefű kiindulási vegyületének előállítását a ..Közritermékek előállítása című, ezután következő rész A) pontjában ismertetjük.
(47) A terméket monofurainátsó formájában izoláljuk, metanol és izopropil-alkohol 1:2 arányú elegyében kristályosítjuk át (48) A termékei etilén-glikol-dimetil-éter és 40-60 eC forráspontú petroléter 1:4 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(49) A megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezt követő ,.Közritermékek előállítása című fejezet
B) pontja alatl találjuk.
(50) A megfelelő tXIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezt követő ..Közlitermékek előállítása” című fejezet
C) pontja alatt ismertetjük.
(51) A megfelelő tXHl) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az e/ι követő ..Közlitermékek előállítása című rész D) pontjában ismertetjük
HU 211 571 A9 (52) A terméket etil-acetát és hexán 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(53) A megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezt követő ..Köztuermékek előállítása” című rész E) pontja alatt találjuk.
(54) A megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezt követő „Köztitermékek előállítása című rész F) pontjában ismertetjük (55) A megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezt követő „Köztttermékek előállítása” című fejezet G) pontja alatt ismertetjük.
(56) A terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk aluminum-oxidon, sorrendben a következő eluenseket alkalmazva: hexán, metilén-diklorid és hexán 1:0 arányú elegye, valamint tiszta metilén-diklorid.
(57) A megfelelő (XIII) általános képletű kiindulási vegyület előállítását az ezután következő „Köztitermékek előállítása” című rész H) pontja alatt ismertetjük (58) A terméket etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
Köztitermékek előállítása
A) 9,6 g 4-(2-amino-3-metil-fenil)-morfolint 25 ml dioxán és 100 ml víz elegyében 5,7 ml tiofoszgénnel reagáltatunk 0 C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat. Az így kapott olaj 6-metil-2-morfolino-fenil-izocianát.
8.8g 6-melil-2-morfolino-fenil-izocianátol 60 ml 357-os alkoholos ammóniaoldattal reagáltatunk szobahőmérsékleten 5 óra hosszat, aminek eredményeképpen halványsárga. 199 ’C-on olvadó kristályok formájában 9 g l-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot kapunk. A terméket etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
100 ml vízmentes acetonban feloldnuk 9 g l-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot és 2,5 ml metiljodidot. majd az elegyet 90-95 C-on, visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, 2,5 órán át. Az így kapott tennék 2-metill-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid.
B) 10 ml dioxánban feloldunk 7.5 g N,N-bisz(2metoxi-etil)-benzol-diamint és hozzáadjuk 4 ml tiofoszgén 60 ml vizes oldatához, amelyet előzőleg lehűtünk 0 ’C-ra. Az adagolás végeztével a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és 4 órán át keverjük. Ezután 50 ml jeges vizet adunk a reakcióelegyhez, 3x20 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot 50 ml vízzel és 50 ml sóoldattal mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, végül vákuumban 133 kPa (100 Hgmm) nyomásnál 45 ’C-ig melegítjük a maradékot. Az így kapott olaj 2-[bisz(2-metoxi-etil)-amino]fenil-izotiocianát.
7,5 g 2-[bisz(2-metoxi-etil)-amino]-fenil-izotiocianátot feloldunk 10 ml etanolban, az oldatot 10 'C-ra hűtjük és 40 perc alatt hozzáadagolunk 40 ml telített, alkoholos ammóniaoldatot. Az elegyet ezután 8 órán át 0 ’C-on keverjük, majd folytatjuk a kevertetést hűtés nélkül további 16 óra hosszáig. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, előtte etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével. majd etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott l-{2-[bisz(2-metoxi-etil)-amino]-fenil}-tiokarbamid olvadáspontja 118-119 C.
g l-{2-[bisz(2-metoxi-etil)-amino]-fenill-tiokarbamidot 25 ml acetnoban 1,4 ml metil-jodiddal reagáltatunk 40 ’C-on 2 óra hosszáig. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük, aminek eredményeképpen l-{2-[bisz(2-metoxi-etil)-amino]-fenil)-2-metil-tiourónium-jodidot kapunk. A termék olvadáspontja 111-112 ’C.
C) 120 ml vízben feloldunk 8,77 ml tiofoszgént, lehűtjük 0 ’C-ra, és 15 perc alatt hozzáadjuk 14,6 g 4-(2-amino-fenil)-tiomorfolin 10 ml dioxánnal készült oldatát. A reakcióelegyet keverjük és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 4 óra múlva 200 ml jeges vizet adunk hozzá. A vizes oldatot extraháljuk kétszer 100 ml dietil-éterrel, az extraktumot 50 ml vízzel és 100 ml sóoldattal mossuk, majd bepároljuk, és a maradékot vákuumban, 100 Hgmm nyomásnál 2 óra hosszat 40-45 ’C-on tartjuk. Az így kapott 2-tiomorfolino-fenil-izotiocianát olvadáspontja 55-56 ’C.
ml etanolban feloldunk 14 g 2-tiomorfolino-fenil-izotiocianátot és 10 ’C-on hozzáadunk 100 ml 25%-os, vizes ammónium-hidroxid oldatot. A reakcióelegyet 30 ’C-on keverjük 24 órán át, majd 10 ’C-ra hűljük, a kivált l-(2-tiomorfolino-fenil)-tiokarbamidot szűrjük, 100 ml vízzel mossuk és szárítjuk. A tennék olvadáspontja 170-171 °C.
12,6 g l-(2-tiomorfolino-fenil)-tiokarbamidot 60 ml acetonban 7,1 g metil-jodiddal reagáltatunk 9095 ’C-on 2,5 órán át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban 6,66 kPa (5 Hgmm) nyomáson megszáritjuk. Az így kapott 2-metil-l-(2tiomorfolino-fenil)-tiourónium-jodid olvadáspontja 176-177’C.
D) 30 ml metilén-dikloridban feloldunk 10,6 g 1(2-amino-fenil)-pirrolidint, és 30 perc alatt hozzáadunk 10 ml benzoil-izotiocianátot. A reakcióelegyet 30 ’Con keverjük 4 óra hosszat, majd bepároljuk, a párlási maradékot vákuumban, 5 Hgmm-nél megszárítjuk és dietil-éterrel eldörzsöljük. Az l-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-tiokarbamidot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 172-173 ’C.
18,1 g l-benzoil-3-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-tiokarbamid, 5 g nátrium-hidroxid és 50 ml víz elegyét felmelegítjük 90-95 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. Ezután jeget, majd 1:1 hígítású tömény vizes sósavoldatot adunk az elegyhez, a kapott oldatot szűrjük, és a szűrlet pH-ját telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 8-ra állítjuk. A kivált 1 -[2-( 1 -pirrolidinil)fenil]-tiokarbamidot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 185-186 ’C.
100 ml aceton és 20 ml metanol elegyében 9095 'C-on feloldunk 12,2 g l-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]tiokarbamidot, 8,36 g metil-jodidot adunk hozzá, és visszacsepegő hűtő alatt 3 órát forraljuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot 6,66 kPa (5 Hgmm) nyomáson vákuumban megszárítjuk, aminek eredményeképpen 139-141 'C olvadáspontú 2-metiI-]-[2-(l-pirrolidinill-fenilj-tiourónium-jodidot kapunk.
HU 211 571 A9
Ε) 20 g 4-(2-amino-4-metil-fenil)-morfolint 80 ml dioxán és 100 ml víz elegyében tiofoszgénnel reagáltatunk 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. Az így kapott 5-metil-2-morfolino-fenilizotiocianát olvadáspontja 91-92 °C.
g 5-metil-2-morfolino-fenil-izotiocianátot 33%os etanolos ammóniaoldattal szobahőmérsékleten reagáltatva 48 órán át, 181-182 C-on olvadó, halványsárga kristályok formájában kapjuk az l-(5-metil-2-morfolino-fenilj-tiokarbamidot.
g l-(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, 7,9 g metil-jodid és 50 ml metanol elegyét 2 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az így kapott 2-metil-l-(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid halványsárga szilárd anyag, amelynek olvadáspontja 157-159 'C.
F) 100 ml metilén-dikloridban feloldunk 9,1 g l-(2amino-fenil)-2-metil-pirrolidint és 9,2 g (7,7 ml) benzoil-izotiocianátot, az oldatot 8 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd éjszakán át állni hagyjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó terméket dietil-éterrel eldörzsölve, 105-106 °C olvadáspontú l-benzoil-3-|2-(2-metil-pi rrolidinil-1 -il )-fenil ]-tiokarbamidot kapunk.
g l-benzoil-3-[2-(2-metil-pirrolidinil-l-il)-fenil]tiokarbamid, 1 g pasztillázott nátrium-hidroxid és 10 ml víz elegyét 90-95 C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 48 órán át. Az így keletkezett 1 -| 2-(2-metil-pirrolidinil-1 -il )-fenil]-tiokarbamidot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyével végezve az eluálást. A termék olvadáspontja 145-148 ’C.
3,4 g l-[2-(2-metil-pirrolidin-l-il)-fenil]-tiokarbamidot 60 ml acetonban 2,1 g metil-jodiddal reagáltatunk 90-95 °C-on 3 óra hosszat. Az elegyet bepárolva sűrű olajként kapjuk a 2-metil-l-[2-(2-metil-pirrolidinl-il)-fenil]-tiourónium-jodidot.
G) 200 ml tiofoszgén 200 ml vizes 0 C-ra hűtött oldalához 25 perc alatt beadagoljuk 17,6 g l-(2-amino-fenil)-pipendin 100 ml dioxános oldatát, hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre melegedni és 4 órán át keverjük 200 g jég és 200 ml víz hozzáadása után az olajat hatszor egymás után 50-50 ml dielíl-éterrel extraháljuk, majd az egyesített szerves fázist mossuk 100 ml vízzel és 100 ml sóoldattal, szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen olaj formájában kapjuk a 2-piperidino-fenil-izotiocianátot, lehűtjük 10 C-ra, 60 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 ’C-on 24 órán át keverjük a reakcióelegyet. majd ismét 10 °C-ra hűtjük. A keletkezett l~(2-piperidino-fenil)-tiokarbamidot szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. A termék olvadáspontja 143-145 °C.
10.01 g l-(2-piperidino-fenil)-tiokarbamidot 50 ml metanolban 5,35 g metil-jodiddal reagáltatunk 5055 ‘C-on 2 órán át. Az oldószert elpárologtatva és a maradékot 5 Hgmm nyomáson vákuumban megszárítva, 160-162 °C olvadáspontú 2-metil-1 -(2-piperidinofenil )-tiourónium-jodidot kapunk.
H) 6.4 g I-(2-amino-3-metíl-fenil)-piperidim 20 ml dioxán és 60 ml víz elegyében 5.7 g tiofoszgénnel reagáltatunk 30 percig 0 C-on, majd 2 órát szobahőmérsékleten. Az így kapott olaj a 6-metil-2-piperidinofenil-izotiocianál.
ml etanolban feloldunk 6,8 g 6-metil-2-piperidino-fenil-izotiocianátot, 65 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük 8 óra hosszat a reakcióelegyet. Az így kapott 197-198 ’C olvadáspontú, halványsárga szilárd termék az 1 -(6-metil-2-piperidino-fenil)-tiokarbamid.
g l-(6-metil-2-piperidino-fenil)-tiokarbamidot 100 ml vízmentes metanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva 4,38 metil-jodiddal reagáltatunk. Az ilyen módon halványsárga, szilárd termék formájában kapott
2-metil-l-(6-metil-2-piperidino-fenil)-tiourónium-jodid olvadáspontja 204-205 ’C.
203. példa
3.8 g, a 166. példában leírtak szerint előállított 2-metil-l-(2-morfolino-fenil )-tiourónium-jodidot ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva 2,2 g propilén-diaminnal reagáltatunk 8 órán át. A keletkezett szilárd terméket etil-acetátból átkristályosítva 4{2-((4-metil-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil}-morfolint kapunk, amelynek olvadáspontja 173-174 C.
204. példa
7.6 g. a 166. példa szerint eljárással előállított 2metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 90 ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva 1,2-dimetil-etilén-diammnal reagáltatunk 70 órán át. A terméket átkristályosílva 4-(2-[(4,5-dimetiI-2-imidazolidinilidén)-aminol-fenil }-morfolint kapunk, amelynek olvadáspontja 142-143 °C.
205. példa g 2-klór-etanolból 20 g pasztillázott kálium-hidroxiddal 60 ml metanolban etilén-oxidot fejlesztünk és -15 'C-on, 50 ml metanolban oldott 22,6 g 1,2-dimeliletilén-diaminnal reagáltatjuk. Az így kapott N-(2-hidroxi-etil)-1.2-dimetil-etilén-diamin színtelen folyadék, amelynek forráspontja 1 Hgmm nyomáson 89-91 °C.
12,5 g 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 150 ml vízmentes etanolban 90-95 C-on, visszacsepegő hűtő alatt forralva, 8 g N-(2-hidroxi-etil)-l,2-dimetil-etilén-diaminnal reagáltatunk 6 napon át. A kapott sötét olajat kromatográfiás eljárással 250 g semleges alumíniumoxidon tiszítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen szilárd formában kapjuk a 4-[2-{[ 1(2-hidroxi-eül)-4,5-dimetil-2-imidazolidinilidénJ-amino)fenil]-morfolint. A terméket hexánból kristályosítjuk át, amikor is az olvadáspontja 108-109 °C.
206. példa
3.8 g, a 166. példában leírtak szerint előállított 2-metil-l-(2-morlölino-fenil)-tiourónium-jodidot 45 ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva 3,95 g N’-izopropil-l,2-propilén-diaminnal reagáltatunk 28 órán át. A kapott olajat semleges alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, az eluens metilén-diklorid. A megfelelő frakciókból 1,5 g olajat ka28
HU 211 571 A9 púnk, amelyet feloldunk 10 ml metanolban és 0,5 g fumársavat adva hozzá sót képziink. A2-{2-[(l-izopropil4,4-dimetil-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil)-morfol in-monofumarát, amelyet etanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át, 206-208 *C-on olvad.
207. példa
3.8 g, a 166. példa szerinti eljárással előállított 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot ml vízmentes etanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva reagáltatunk 2,6 g N-metil-tetrametilén-diaminnal 6 órán át. Az így kapott és dietil-éterből átkristályosított 4-{2-[(l-metil-perhidropirimidin-2-ilidén)amino]-fenil)-morfolin olvadáspontja 138-139 ’C.
208. példa
7,6 g 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 150 ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt fonal va
5,3 g tetrametilén-diaminnal reagáltatunk 60 órán át. Az így kapott fehér szilárd tennék etil-acetátból átkristályosítva 135 'C-on olvad. A bázis 2.7 g-ját feloldjuk 20 ml metanolban és fumársavval sót képziink belőle. Az így kapott [2-(2-morfolino-fenil)-imino]-1,3-diaza-cikloheptán-fumarát olvadáspontja metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 220-222 °C.
209. példa g 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid. 1 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat és 2 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 48 órán át. Az elegyel ezután jégfürdővel hűtjük, a kivált csapadékot szüljük és 5 ml híg vizes nátrium-hidroxid-oldatban felvesszük, majd kétszer 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,1-dimetil-2-(2morfolino-fenil )-guanidint kapunk. Hexánból átkristályosítva a termék olvadáspontja 143-144 'C.
210. példa
5.3 g 4-(2-amino-fenil)-morfolint feloldunk 25 ml metilén-dikloridban, hozzáadunk 3,2 g metilén-izotiocianátol, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 36 óra hosszat. A kapott l-metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A tennék olvadáspontja 115-116 ’C.
g l-metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 30 ml acetonban visszacsepegő hűtő alatt forralva, 2,8 g metil-jodiddal reagáltatunk 4 órán át. A kapott 1,2-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot metanol és dietil-éter 4:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A tennék olvadáspontja 163-164 ’C.
3.9 g l,2-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiouróniumjodidot 40 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldattal reagáltatunk 50-55 “C-on 28 órán át. A kapott 1,3-dimetil2-(2-morfolino-fenil)-guanidint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 137-138 ’C.
211. példa
3.9 g. a 210. példa szerinti eljárással előállított l,2-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidhoz 25 ml 33%-os etanolos dietil-amin-oldatot adunk és szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 25 napon át. Ezután az oldatot bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:49 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított tennék szilárd halmazállapotú, amelyet feloldunk metanolban és fumársavval sót képzünk belőle. Az így kapott l,3,3-trimetil-2-(2-morfoIino-fenil)-guanidin-monofumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 192-194 ’C.
212. példa
100 ml metanolban feloldunk 3,5 g fémnátriumot és az így keletkezett nátrium-metanolát-oldathoz 12,18 g etil-ammónium-kloridot adva felszabadítjuk az etil-aminbázist, amelyet 3,3 g 2-morfolino-fenil-izotiocianáttal reagáltatunk. Az így kapott l-etil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot etil-acetát és hexán 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 118-120 C.
3,2 g l-etil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 25 ml acetonban visszacsepegő hűtő alatt forralva 2 g metil-jodiddal reagáltatunk 4 órán át. Halványsárga kristályok formájában kapjuk az l-etil-2-metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot, amelyet acetonból kristályosítunk át. Atermék olvadáspontja 170-172 “C.
g l-etil-2-metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiouróniumjodidhoz 250 ml 33%-os, vízmentes etanolos metilamin-oldatot adunk, és az elegyet előbb 45 C-on reagáltatjuk 24 óra hosszat, majd 14 napon át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Az így kapott 1 -etil-3-metil-2-(2morfolino-femlí-guanidin színtelen kristályos anyag, amely hexánból átkristályosftva 118-119 ’C-on olvad.
213. példa
300 ml etanolban feloldunk 23 g fémnátriumot, az oldathoz etil-ammónium-kloridot adunk, és az így felszabadított etil-amin-bázist szobahőmérsékleten, 30 napon át 6 g, a 212. példa szerinti eljárással előállított
1- etil-2-metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodiddal reagáltatjuk. A kapott tennék I,3-dietil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin, amelynek olvadáspontja hexánból átkristályosítva 101-102 ’C.
214. példa g, a 175. példa szerinti eljárással előállított 4-[2- ([ 1 (2-hidroxi-eül)-2-imidazolidinilidén]-amino) -fenil]-morfolint 20 ml metilén-dikloridban, 0,86 g ecetsavanhidriddel reagáltatunk. Az így kapott 4-[2-{[l-(2-acetoxi-etil)2- imidazolidinilidén]-amino} -fenilj-morfolint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 89-91 ’C.
215. példa
2,9 g, a 175. példa szerinti eljárással előállított 4-[ 2- {[ I -(2-hidroxi-etil)-2-imídazolidinilidén]-amino} fenilj-morfolint 60 ml metilén-dikloridban, 2 ml vízmentes trietil-amin és 50 mg 4-(dimelil-amino)-piridin jelenlétében 2,4 g benzoesavanhidriddel reagáltatunk. A reakciótermék olaj, amelyet kromatográfiás eljárás29
HU 211 571 A9 sál alumínium-oxidon tisztítunk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. Az így kapott tiszta 4-(2-[{ l-[2(benzoil-oxi)-etil]-2-imidazolidinilidén)-amino]-fenil}morfolint etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 92-94 ’C.
216. példa
5,8 g 4-(2-amino-fenil)-morfolint feloldunk 60 ml metilén-dikloridban, 5 g butil-izotiocianátot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten keverjük az elegyet 4 napon át. Az így kapott halványsárga kristályos anyag
1- butil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, amelynek olvadáspontja 105 ’C.
5,8 g l-butil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 25 ml acetonban visszacsepegő hűtő alatt forralva 3,1 g metil-jodiddal reagáltatunk 4 órán át. aminek eredményeképpen színtelen, 154-156 ’C-on olvadó kristályok formájában l-butil-2-metil-3-(2-mortölino-fenil)-tiourónium-jodidot kapunk.
Vízmentes etanollal készült, 200 ml 33%-os metilamin-oldathoz 4,0 g l-butil-2-metil-3-(2-morfolino-fenilj-liourónium-jodidot adunk, és az elegyet először 24 órán át 45 ’C-on reagáltatjuk, majd szobahőmérsékleten hagyjuk állni 21 napon át. Az így keletkezett 1-butil-3-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin olaj, amelyet 25 ml metanolban feloldunk és 0,7 g fumársavval sói képzünk belőle, majd a sót metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A kapott 1-bulil3-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin-monofumarál olvadáspontja 170-172 ’C.
217. példa
7.5 g, a 168-202. példáknál, a „Köztitermékek előállítása című rész G) ponjában leírtak szerint előállított 2-metil- l-(2-piperidino-fenil)-tiourónium-jodidot 40 ml etanolban 2 ml (2-metoxi-etil)-aminnal reagáltatunk szobahőmérsékleten 20 napon át. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot feloldjuk metanolban és fumársavval sót képzünk a vegyületből. Az így kapott 1 -(2-metoxi-etil )-2-(2-piperidino-fenil)-guamdin-hemifumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át A termék olvadáspontja 218-220’C.
218. példa
1.7 g, a 166. példában szerinti eljárással előállított
2- metil-1 -(2-morfolino-feni! )-tiourónium-jodidot ml etanolban 1.8 g 2-(metil-tio)-ctil-aminnal reagáltatunk 22 óra hosszat 90-95 ’C-on. Az így kapott l-[2(metil-tio)-etil]-2-(2-morfolino-fenil)-guanidint hexánból kristályosítjuk át. A termék olvadáspontja 115116’C.
219. példa
7.6 g 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 45 ml etanolban 2 ml 2-(metoxi-etil)-aminnal reagáltatunk szobahőmérsékleten 14 napon át. A keletkezett l-(2-metoxi-elil)-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin olvadáspontja etilénglikol-dimetil-éterbő! átkristályosítva 125-128 ’C. A bázisból fumarátsót készítünk.
amelyet metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítunk át, és amelynek olvadáspontja 136— 138’C.
220. példa
7.8 g, a 210 példa szerinti eljárással előállított l,2-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 50 ml etanolban 1,3 g propil-aminnal reagáltatunk szobahőmérsékleten 45 napig. A terméket, amely olaj, kromatográfiás eljárással semleges alumínium-oxidon tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztítás során kapót olajat metanolban oldjuk, és fumársavval reagáltatva 1metil-(2-morfolino-fenil)-3-propil-guanidin-monofumaráttá alakítjuk, amelyet metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítunk át. A termék olvadáspontja 187-188 ’C.
221. példa
A 210. példa szerinti eljárással előállított 3,9 g
1.2- dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 25 ml etanolban oldunk 0,82 g (2-metoxi-elil)-amint adunk hozzá, és szobahőmérsékleten állni hagyjuk a reakcióelegyet 3 hónapig. A keletkezett termék olaj, amelyet feloldunk metanolban és fumársaval adva hozzá sót képzünk belőle. Az így kapott l-metil-3-(2-metoxi-etil)-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin-monofumarátoi metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. A só olvadáspontja 158-160 ’C.
222. példa
A 210. példa szerinti eljárással előállított 7,86 g
1.2- dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot.
2,9 g ciklopentil-amint, 6,36 g vízmentes nátriumkarbonátot és 100 ml etanolt egy saválló acélból késült edénybe töltjük 110 ’C-os olajfürdőbe merítve a készüléket, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán ál. A reakcióelegyet ezután lehűtjük, szűrjük, és az oldószer egy részét elpárologtatjuk. A maradékot jégre öntjük, az elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A párlási maradékból fumársavval sót képezve l-ciklopentil-3metil-(2-morfolino-fenil)-guanidin-monofumarátot kapunk, amelyet metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítunk át. A termék olvadáspontja 220 ’C.
223. példa
3.9 g, a 210. példa szerinti eljárással előállított
1.2- dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 40 ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt forralva 1 ml pirrolidínnel reagáltatunk 2 héten át. A reakciótennék olaj, amelyet semleges alumínium-oxidon kromatográfiás eljárással tisztítunk, előbb metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegyével, majd metanol és metiléndiklorid 1:9 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott termék N-metil-N’-(2-morfolino-fenil)-pirrolidin-l-karboxamidin, amelyet monofumaráttá alakítunk és izopropil-alkoholból álkristályosítunk. A só olvadáspontja 168-171 ’C.
HU 211 571 A9
224. példa g a 212. példa szerinti eljárással kapott l-etil-2metil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 75 ml terc-butil-alkoholban 2,7 g butil-aminnal reagáltatunk 90-95 °C-on 172 órán át. Az így előállított 1-butil-3-etil2-(2-morfolino-fenil)-guanidint monofumaráttá alakítjuk, amelyet metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítunk át. A só olvadáspontja 159-160 ’C.
225. példa
2,8 g 4-(2-amino-4-klór-fenil)-morfolint 20 ml etanolban 1,5 g butil-izotiocianáttal reagáltatunk 60 napon át. Az így kapott l-butil-3-(5-klór-2-morfolino-fenil)tiokarbamid olvadáspontja 150-152 C.
2,6 g l-butil-3-(5-klór-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, 1,4 g metil-jodid és 20 ml aceton elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig. Az így keletkezett l-butil-3-(5-klór-2-morfolino-fenil)-2-metil-tiourónium-jodid olvadáspontja 130-132 C.
3.4 g l-butil-3-(5-klór-2-morfolino-fenil)-2-metiltiourónium-jodidhoz 10 ml 33%-os etanolos metilamin oldatot adunk, és egy leforrasztott edényben 8 hónapon ál szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni az elegyet. A kapott termék 2-(5-klór-2-morfolino-fenil)1,3-dimetil-guanidin, amelyet hexánból kristályosítunk át, és amelynek olvadáspontja 145-146 ’C. Ebben a reakcióban mind a butil-amino, mind a metil-tio-csoport metil-amino-csoportra cserélődött.
226. példa g l-(2-amino-fenil)-pirrolidint 45 ml metiléndikloridban 6,3 g metil-izotiocianáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 4 napon át, aminek eredményeképpen 1 metil-3-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-tiokarbamidot kapunk. A termék olvadáspontja 125-126 °C.
18,5 g 1 -metil-3-[2-( 1 -pirrolidinil)-fenil]-tiokarbamid, 12,3 g metil-jodid és 100 ml aceton elegyét viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2.5 óra hosszáig. Az így kapott 1.2-dimetil-3-[ 2-( 1 -pirrolidinil j-fenil ]-tiourónium-jodid olvadáspontja 161-162 'C.
ml etanolban feloldunk 4,45 g allil-amint, 14,7 g l,2-dimetil-3-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-tiourónium-jodidot. és előbb 50 napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk az elegyet, majd visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 20 óra hosszáig. Az így kapott olajat fumársavval l-allil-3-metil-2-[2-(l-pirrolidinil)-fenil]-guanidinmonofumarátlá alakítjuk, amelyet metanol és etil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítunk át. A só olvadáspontja 162-163 °C.
227. példa ml metilén-dikloridban feloldunk 5,7 g 4-(2-amino-4-metil-fenil)-morfolint és 2,8 g metil-izotiocianátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten állni hagyjuk 6 napon át, aminek eredményeképpen színtelen, 107 ’C olvadáspontú kristályok formájában kapjuk az 1metil-3-(5-rnetil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot.
6.4 g l-metil-3-(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, 3,8 g metil-jodid és 60 ml aceton elegyét viszszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4 óra hosszat. Az így kapott 1,2-dimetil-3-(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid halványsárga kristályos anyag, amelynek olvadáspontja 160-161 ’C.
g 1,2-dimetil-3-(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidhoz 250 ml 33%-os vízmentes etanolos metil-amin-oldatot adunk és 21 napon át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni. Az így keletkezett 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin olaj, amelyet feloldunk 60 ml metanolban és 1,7 g fumársavat adunk hozzá, aminek eredményeképpen 1,2 g színtelen kristályos 1,3-dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil)guanidin-fumarátot kapunk. A sót metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át, és így az olvadáspontja 201-202 °C.
228. példa
A 227. példa szerinti eljárással előállított 8,4 g 1,2-dimetil-3-(5-meiil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot 80 ml etanolban 6,8 ml N-(2-hiroxi-etil)-etilén-diaminnal reagáltatunk visszacsepegő hűtő alatt forralva 30 napon át. Az így kapott olajat metanolban feloldjuk, és fumársavat adva hozzá, 4-[2- {{l-(2-hiroxi-etil)-2-imidazolidinilidén]-amino}-4-metil-fenil]-morfolin-szeszkvifúmaráttá alakítjuk. A só olvadáspontja 135-136 ’C.
229. példa g, a 210. példa szerinti eljárással előállított hidrojodidsójából felszabadítjuk az l,2-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot, és 1,7 g kálium-hidroxid, valamint 5,8 g ólom(II)-acetát-víz (1/3) jelenlétében, 20 ml etanolban, 2,1 g pentil-aminnal reagáltatjuk 9095 ’C-on 40 percig. A reakcótermék olaj, amelyet hexánnal extrahálunk, és a kapott l-metil-2-(2-morfolino-fenil)-3-pentil-guanidint monofumaráttá alakítjuk, majd metanol és dietil-éter 3:5 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A só olvadáspontja 148-149 ’C.
230. példa ml etanolban feloldunk 2,4 g butil-amint, 12,2 g, a 227. példa szerinti eljárással előállított 1,2-dimetil-3(5-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten 4 hónapon át állni hagyjuk az elegyet. 9 g ólom(II)-acetát-víz (1/3) hozzáadása után a reakcióelegyet 1 óra hosszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk, az így kapott l-butil-3-metil-2-(5-metil2-morfolino-fenil)-guanidint monofumaráttá alakítjuk, és a sót metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosítjuk. A tennék olvadáspontja 150 ’C.
231. példa
8,75 g 4-(2-amino-3-metil-fenil)-morfolint 50 ml metilén-dikloridban 4,7 g metil-izotiocianáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 4 napon ál, aminek eredményeképpen l-melil-3-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot kapunk. A termék olvadáspontja 182-183 ’C.
11,5 g l-metil-3-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, 6.75 g metil-jodid és 100 ml aceton elegyét 2,5 órán át visszacsepegő hűtő alatt forraljuk. Az így kapott 1,2-dimetil-3-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodid olvadáspontja 187-188 ’C.
HU 211 571 A9 ml etanolban feloldunk 6,4 g butil-amint, 17,8 g
1.2- dimetil-3-(6-metil-2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 60 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezt követően, 2,2 g káliumhidroxid és 7,6 g ólom(II)-acetát-víz (1/3) hozzáadása után még 5 óra hosszat visszacsepegő hőtő alatt forraljuk az elegyet, majd a keletkezett l-butil-3-metil-2-(6-metil2-morfolino-fenil)-guanidinből monofumarátot képezünk, amelyet metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítunk át. A só olvadáspontja 203-204 ’C.
232. példa g morfolino-fenil-izotiocianátot 10 ml etanolban 15 ml 33 %-os etanolos dimetil-amin-oldattal reagáltatunk 15 °C-on 4 órán át, aminek eredményeképpen 1.1 -dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot kapunk. A tennék olvadáspontja 150-152 ’C.
7,5 g l,l-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamid és 1.7 ml metil-jodid acetonos oldatát visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 2 óra hosszáig, aminek eredményeképpen
1.1.2- trinietil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourőnium-jodidot kapunk. A termék olvadáspontja 162-163 ’C.
Egy saválló acélból készült nyomásálló edénybe bemérünk 2 g 1,1,2-trimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiourónium-jodidot, 10 ml telített, etanolos ammóniaoldatot és 10 ml piridint. majd felmelegítjük az elegyet 90-95 °C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 19 órán át. A piridint ezután vákuumban kidesztilláljuk és a maradékot vízben felszuszpendáljuk. A nem oldódó 1,1-dirnetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidint szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk és hexánból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 142-143 ’C.
233. példa
3,8 g 2-metil-l-(2-morfoljno-fenil)-tiourónium-jodi35 dot 25 ml piridinben 5 ml 33%-os etanolos dimetil-aminoldattal reagáltatunk 80 °C-on 6 órán át. A piridint vákuumban kidesztilláljuk az elegyből és a párlási maradékot jeges vízzel eldörzsöljük, majd az így kapott 1,1-dimetil2-(2-morfolino-fenil)-guanidint hexánból átkristályosítjuk. Atermék olvadáspontja 142-144 ’C.
234. példa
3,8 g 2-metil-l-(2-morfolino-fenil)-tiourőnium-jodid, 5 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat és 25 ml trietil-amin elegyét 80 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 8 óra hosszat. A trimetil-amint vákuumban elpárologtatjuk és a párlási maradékot jeges vízzel eldörzsöljük, majd az így kapott l,l-dimetil-2(2-morfolino-fenil)-guanidint hexánból átkristályosítjuk. Atermék olvadáspontja 141-143 ’C.
235-241. példák
A X. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R1 jelentése metil-aminocsoport; és R5 jelentése hidrogénatom úgy állítjuk élőm hogy A g (XVI) általános képletű tiokarbamid, amelynek képletében R]4 jelentése metilcsoport, R]5 pedig hidrogénatomot jelent, B g káliumhidroxid. C g R6-NH2 általános képletű amin, D g ólom(II)-acetát-víz (1/3) és E ml etanol elegyét - a nagybetűk a táblázat egyes oszlopainak számadataira utalnak - 90-95 ’C-on reagáltatjuk a táblázat F oszlopában megadott számú órán át. Az így keletkezett olajat metanolban feloldjuk és fumársavat adva hozzá az (I) általános képletű vegyületek monofumarátjait állítjuk elő. A sók átkristályosításához használt oldószerekre pedig a táblázathoz fűzött megjegyzésekben találunk utalást.
X. táblázat *7
NR,
N=<
Példa A B C D E F nr,r2 *6 r7 Olvadáspont (’C) Meg- jegyzés
235 5.4 2,2 2,2 7,4 40 2 morfolino n-butil 4-fluor 212 (bomlás) (59)(60)
236 5.9 2,24 2,2 7,6 60 1.5 morfolino n-butil 4-metil- tio 120-122 (61) (62)(63)
237 5 ~ 2.2 2,9 7,6 50 2 morfolino izobutil H 157-158 (64)
238 | 2,5 1.1 1 3.7 20 2 morfolino szek-bu- til H 170 (bomlás) (63)
239 5 2,2 2.93 7.6 50 3.5 morfolino terc-butil H 182-184 (63)
240 5 2.2 2,3 7.6 50 4.5 morfolino allil H 189-190 (63)
241 3.9 1.64 2,1 5.5 50 2.5 tiomorfolino n-butil H 162-163 (59)
HU 211 571 A9
Megjegyzések a X táblázathoz:
(59) A sót metanolból kristályosítjuk át.
(60) A kiindulási vegyületet úgy állítjuk elő, hogy 6 g 4-(2-amino-4-fluor-fenil)-morfolint 50 ml metilén-dikloridban 2,6 g metil-izotiocianáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 25 napon át. aminek eredményeképpen l-(5-fluor-2-morfolino-fenil)-3-metil-tiokarbamidot kapunk. A tennék olvadáspontja 145-148 ’C.
(61) A bázist kromatográfiás eljárással semleges alumínium-oxidon tisztítjuk, metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot.
(62) A kiindulási vegyületet úgy állítjuk elé, hogy 9,5 g 4-[2-amino-4-(metil-tio)-fenil]-morfoliiM 100 ml metilén-dikloridban 3,1 g metil-izotiocianáttal reagáltatunk szobahőmérsékleten 30 napon át. Az így kapott l-metil-3-[5-(metil-tio)-2-inorfolino-fenilj-tiokarbamid olvadáspontja 132-133 'C.
(63) A sót metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(64) A sót izopropanolból kristályosítjuk át.
242. példa g 4-[2-amino-4-(trifluor-melil)-fenil]-morfolint 30 ml dioxán és 100 ml víz elegyében 8,6 g tiofoszgénnel reagáltatunk 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A reakcióelegy bepárlása után a maradékot metilén-dikloriddal extraháljuk. amelynek eredményeképpen sárga olaj formájában kapjuk a 2-morfolino-2-(5-trifluor-metil)-fenilizotiocianátot.
g 2-morfolino-5-(trifluor-metil)-fenil-izotiocianátot 20 ml etanolban oldunk és 50 ml 33%-os etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni, aminek eredményeképpen l-[2-morfolino-5-(trifluor-metil)-fenil]-tiokarbamidot kapunk. A termék olvadáspontja 196197 ’C.
6,1 g l-l2-morfolino-5-(trifluor-metil)-fenil]-tiokarbamid. 2,2 g kálium-hidroxid, 5,6 ml 33%-os etanolos dimetil-amín-oldat, 7,5 g ó]om(II)-acetát-víz (1/3) és 40 ml etanol elegyét 90-95 C-ra melegítjük és 2 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ilyen módon 132-135 ‘C olvadáspontú l,l-dimetil-2-[2-morfolino5-(tnfluor-metil)-fenil]-guanidint kapunk, amelyet etilacetátból átkristályosítunk és fumaráttá alakítunk. Metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből átkristályosítva a só 228-230 C-on olvad.
243. példa g 4-(2-amino-4-ciano-fenil)-morfolint 2 ml dioxán és 25 ml víz elegyében 1,15 ml tiofoszgénnel reagáltatunk 0 C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 órán át. A reakcióelegy bepárlásával kapott maradékból metilén-dikloridos extrakcióval kapjuk az 5-ciano-2-morfolino-fenil-izotiocianátot. amely olaj.
2.5 g 5-ciano-2-morfolino-fenil-izotiocianátot feloldunk 10 ml etanolban, 1 ml 25%-os vizes ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 3 óra hosszat. Az így kapott l-(5-ciano-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid olvadáspontja 193-194 °C.
5,2 g l-(5-ciano-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid,
8,3 g kálium-karbonát, 15 ml 33%-os etanolos dimetilamín-oldat, ólom(II)-acetát-víz (1/3) és 25 ml etanol elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 3 órán át. A keletkezett 2-(5-ciano-2-morfolino-fenil)-1,1 -dimetilguanidint, amelynek olvadáspontja 125-127 C, monofumaráttá alakítjuk és metanolból átkristályosíljuk. A só 223-225 ’C-on olvad.
244. példa
2,65 g, 232. példa szerinti eljárással előállított
1,1 -dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamid,
1,6 ml propil-amin, 3,8 g ólom(Il)-acetát-víz (1/3) és 25 ml etanol elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4 órán át. Ezután még 1,6 ml propil-amint adunk a reakcióelegyhez, és visszacsepegő hűtő alatt forralva folytatjuk a reagáltatást további 8 óra hosszat. A bepárlás után kapott maradékot dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot csontszénnel derítjük, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen ragacsos szilárd anyag marad vissza. Ezt a párlási maradékot feloldjuk 10 ml metanolban és fumársavat adunk hozzá. Az így kapott 2-(2-morfolino-fenil)-l,3-dipropilguanidin-hemifumarátot metanol és dietil-éter 1:2 arányú elegyéből kristályosítjuk át. Ásó olvadáspontja 212-214 ’C.
245. példa
2,65 g, a 232. példa szerinti eljárással előállított l,l-dimetil-3-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, 3,8 g ólom(II)-acetát-víz (1/3) és 25 ml telített etanolos ammóniaoldat, 1,12 g kálium-hidroxid és 20 ml etanol elegyét egy saválló acélból készült nyomásálló edényben 90-95 ’C-on reagáltatjuk 5 órán át. A reakcióelegyet szűrjük és a szűrőn maradt anyagot etanollal átmossuk, majd a szűrletet a mosófolyadékkal egyesítve vákuumban bepároljuk. A párlási maradékhoz jeget adunk, a kivált anyagot szűrjük, mossuk vízzel és szárítjuk, majd hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott
1,1 -dimetil-2-(2-morfolino-fenil )-guanidin olvadáspontja 141-142 ’C.
246-269. példák
A XI. táblázatban felsorolt olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n = 0; és
R3 jelentése aminocsoport, úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyület hidrokloridsóját egy R5R6N-CN általános képletű vegyülettel reagáltatjuk m-krezolban 9095 ’C-on. A táblázat K és L oszlopában találjuk a fenti sorrendben a kiindulási anyagok mennyiségéi g-ban, valamint az M oszlopban a m-krezol mennyiségét ml-ben megadva, az N oszlop pedig a reakcióidőt mutatja órákban.
HU 211 571 A9
XI. táblázat
Példa K L M N nr,r2 1 r5 Re r7 Olvadáspont (’C) Megjegy- zés
246 6.4 1,8 25 3,5 morfolino H H H 189 (44)
247 19,2 9,45 80 5 morfolino metil metil H 215-216 (45)
248 7,4 5,5 25 5,5 morfolino metil metil 4-metil 122-123 (32)
249 10,8 5 45 10 morfolino metil metil 3-metil 230-231 (45) (65)
250 7,3 3.54 50 42 morfolino metil metil 5-klór 152 (44)
251 7,2 3,54 50 50 morfolino metil metil 6-klór 190-192 (45)
252 6.3 2,7 25 18 morfolino metil metil 4-metoxi 220 (45)
253 6.8 4.25 40 18 morfolino metil metil 4-metil- tio 220( bomlik) (45)
254 5,7 2.93 25 6 morfolino metil metil 5-metil 225-226 (45)
255 4.9 2,1 25 9 morfolino metil metil 4-metil 217-218 (45)
256 5.4 5,4 40 20 morfolino metil metil (metildo)-TTietil 198-200 (38)
257 8.6 5,9 30 15 morfolino etil etil H 193-194 (45)
258 8.6 6.7 40 8 morfolino metil butil H 187-188 (45)
259 8.1 8,8 50 - morfolino 2-metoxi-etil H 160-162 ¢66)(67)
260 6.5 5 20 7 morfolino 3-oxa-pentamctilén H 202-203 (45)
261 10,2 6,8 40 12 morfolino tetrameulén H 237-238 (45)
262 10,6 5,25 30 16 piperidino metil metil H 189-190 (68)(45)
263 8.2 4,3 40 pirrolidinil metil metil H 201-202 (45)(69)
264 4.6 2,1 25 1 tiomorfolino metil metil H 209-210 (45)
265 4.5 2.3 50 6 Ν,Ν-dimetil- amino metil metil H 188 (70)
266 4.33 1.75 10 8 N-metil-N- (2-metoxi- etil) metil metil H 162-163 (71)
267 11.38 3,52 20 8 4-metiI-1-piperazim 1 melil metil H 205-206 (38)
268 7 5.5 25 10 piperidino 3-oxa-pentametién H 208-209 (681(45)
269 7,5 5.8 25 13 morfolino pentametilén H 216-217 (45)
Megjegyzések a XI. táblázathoz:
A megjegyzés rovatban a (32). (38), (44) és <45) számok a korábbi táblázatokkal kapcsolatban kezűitekre utalnak.
(65) A reagáltatás 110 “C-on történik.
(66) A terméket monofumarátsó formájában izoláljuk, és metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéböl kristályosítjuk át.
(67) A reagáltatást előbb 90-95 “C-on 8 órán át. majd 115-120 °C-on még 4 óra hosszat folytatjuk (68) A reagáltatást 120-125 ’C-on folytatjuk (69) A reakcióelegyet 9 órán át 90-95 ’C-on, majd ezt követően 21 óra hosszat 120 °C-on tartjuk (70) A reakciótennék olaj. amelyet forró hexánnal extrahálunk, az így kapón bázist monofumaráttá alakítjuk, majd a sót metanol és dietil-éter 1:3 arányú elegyéböl átkristályosítjuk.
(71) A reakciótermék olaj. amelyet hexánnal extrahálunk, az így kapott bázist kromatográfiás eljárással semleges alumínium-oxidon tisztítjuk, sorban az alábbi eluensekei használva: hexán, metilén-diklorid és hexán 1:1 arányú elegye, metilén-diklorid. valamint metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegye. A tisztított bázist ezután monofumaráttá alakítjuk, és a sói metanol és dietil-éter 2:7 arányú elegyéböl átknsiál yosítjuk
HU 211 571 A9
270. példa
2,1 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin-hidroklorid és 7 ml Ν,Ν-dimetil-ciánamid elegyét nitrogéngáz alatt 165-170 “C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 12 órát. Ezután a reakcióelegyet 10 'C-ra hűtjük, a csapadékot szűrjük, dietil-éterrel mossuk és 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal elkeverjük. Az így kapott elegyet metilén-dikloriddal extraháljuk, az extraktumot sóoldattal mossuk és szárítjuk, majd bepároljuk. A párlási maradékot hexánból átkristályosítva l,l-dimelil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidint kapunk, amelynek olvadáspontja 144-145 ‘C.
271. példa
2,7 g 4-[2-amino-4-(metoxi-karbonil)-fenil]-rnorfolint 15 ml m-krezolban 1 g Ν,Ν-dimetil-ciánamiddal reagáltatunk 90-95 °C-on 10 órán át. A reakcióelegyhez ezután jeget adunk, 2n sósavval 4-es pH-júra savanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. A vizes részt lehűtjük, szilárd nátnumhidrogén-karbonát hozzáadásával az oldatot meglúgosítjuk, míg a pH-ja 8 lesz, majd metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, elpárologtatjuk az oldószert, és a maradékot, amely olaj, semleges alumíniumoxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 1:99 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott l,l-dimetil-2-[5-(metoxi-karbonil)-2-morfolino-fenil]-guanidin olvadáspontja 152-154 C.
272. példa
10,6 g l-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot felszuszpendálunk 80 ml forró vízben és 25,2 g káliumhidroxid 70 ml forró vizes oldatát adjuk hozzá. A reak10 cióelegyet 90 °C-on tartjuk és részletekben beadagoljuk 17,5 g ólom(II)-acetát-víz (1/3) 80 ml forró vízzel készült oldatát. Még 10 percet forraljuk az elegyet, majd lehűtjük szobahőmérsékletre, szűrjük, és a szűrle5 tét ecetsavval pH=6-ra savanyítjuk. A keletkezett csapadékot szűrjük, vízzel mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Az így kapott N-(2-morfolino-fenil)-ciánamid olvadáspontja 175-176 ’C.
g N-(2-morfolino-fenil)-ciánamidhoz 15 ml 33%os etanolos dimetil-amin-oldatot adunk és 4 óra hoszszat visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Lehűlés után az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot felszuszpendáljuk 20%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatban, majd a szuszpenziót háromszor 25 ml metiléndikloriddal extraháljuk, az extraktumot mossuk vízzel és sóoldattal, szárítjuk, végül bepároljuk. Hexánból átkristályosítva az így kapott l,l-dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin 142-143 °C-on olvad.
273-285. példák
A 272. példában bemutatott eljárást követve állítjuk elő a XII. táblázatban felsorolt olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n =0;
Rj és R2 morfolinocsoportot képeznek a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak;
Rj jelentése aminocsoport; és R7 jelentése hidrogénatom.
Eszerint P g N-(2-morfolino-fenil)-ciánamidot reagáltatunk Q g R5R,jNH általános képletű aminnal R ml etanolban visszacsepegő hűtő alatt T órán át forralva. A nagybetűk a táblázat oszlopainak számadataira utalnak.
Xll. táblázat
Példa P Q R T r5 Rb Olvadáspont CC) Megjegyzés
273 2,5 2 H metil 171-172 (72)(73) (74)
274 2 1,3 15 1 H etil 103-105 (75)
275 2 2,2 15 3 H butil 114-116 (44)(73)
276 2 3,4 20 1 metil etil 130-132 (76)(32)
277 4 6 25 1 metil 2-(metil-tio)- etil 230 (bomlik) (45)(73)
278 3 4,6 30 1,25 metil 2-(metil-tio)- etil 192-193 (38)
279 2 2,2 10 1.5 metil allil 125 (73)(77)
HU 211 571 A9
Példa P Q R T R5 Ró Olvadáspont CC) Megjegyzés
280 4 6,2 30 1.5 etil 2-metoxi-etil 168-170 (38)
281 4 2,5 25 2 allil allil 188-190 (73)(38)
282 5 5 50 2 N-metil-3-azapenta-metilén 146-147 (32)
283 2 1,7 20 6 3-metil-3-metoxi-tetrameti- lén 175-177 (44)
284 4 4,1 40 3 3-metil-pentametilén 133-135 (33)
285 3 22 40 3-tiapentametilén 148-150 (32) (78)
Megjegyzések a XII. táblázathoz:
A megjegyzés rovatban a (32). (38). (44) és (45) számok a korábbi táblázatokkal kapcsolatban közüliekre utalnak.
(72) 25 ml 33%-os etanolos metil-amin-oldatot reagáltatunk.
(73) A reagáltatást 90-95 cC-on végezzük.
(74) A terméket monofumarát formájában izoláljuk, és a sőt metanol és dietil-éter 2:3 arányú elegyéből kristályosítjuk át.
(75) A terméket hexán és etil-acetát 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk ál.
(76) A reagáltatás szobahőmérsékleten történik 2 óra hosszat, majd 20 percig 90-95 ’C-on.
(77) A terméket etil-acetát és hexán 3:7 arányú elegyéből kristályosítjuk át (78) Szobahőmérsékleten 4 órát reagáltatjuk a2 elegyet. majd további 4 órán át visszacscpegó hűtő alatt forraljuk.
286. példa
8.5 g 4-(2-amino-4-klór-fenil)-morfolint 25ml dioxán és 100 ml víz elegyében 4,6 ml tiofoszgénnel reagáltatunk 0°C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 órán át. Az így kapott halványsárga, szilárd termék az 5-klór-2-morfohno-fenil-izotiocianát. amelynek olvadáspontja 86-87 °C.
g 5-klór-2-morfolino-fenil-izoliocianáthoz 60 ml 33%-os etanolos ammóniaoldatot adunk és szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni 14 óra hosszáig. Az ilyen módon sárga szilárd anyag formájában kapott l-(5-klór-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid olvadáspontja 174-175 ’C.
5.97 g l-(5-klór-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 40 ml vízben szuszpendálunk és 8.75 g ólom(II)-acetál-víz (1/3) 40 ml. valamint 12.6 g kálium-hidroxid 35 ml vizes oldatát adjuk hozzá, majd 15 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Az így kapott fehér szilárd termék N-(5-klór-2-morfolino-fenil)-ciánamid. amelynek olvadáspontja 305-308 “C.
A 272. példában leírtakhoz hasonlóan, 2,3 g N-(5klór-2-morfolino-fenil)-ciánamid, 10 ml etanol és 6 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 4 órán át. aminek eredményeképpen 135-138 °C olvadáspontú 2-(5-klór-2-morfolino-fenil)-l,l-dimetil-guanidint kapunk. A terméket hexánból álkristályosítjuk, monofumaráttá alakítjuk, majd a sót metanolból kristályosítjuk át. Az így kapott termék olvadáspontja 223-225 'C.
287. példa g 4-(2-amino-4-fluor-fenil)-morfolint 20 ml dioxán és 40 ml víz elegyében 5.2 g tiofoszgénnel reagáltatunk 0 “C-on 15 percig, majd 1 óra hosszat szobahőmérsékleten. Az elegy bepárlásával kapott maradékot metilén-dikloriddal extraháljuk, majd az extraktumból kinyert olajat kromatográfiás eljárással 100-200 mesh szemcsemé60 retű szilikagélen tisztítjuk, hexánnal eluálva az oszlopot. Az így kapott 5-fluor-2-morfolino-fenil-izotiocianát olaj.
5,8 g 5-fluor-2-morfolino-fenil-izotiocianálhoz 30 ml 33%-os etanolos ammóniaoldatot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszáig állni hagyjuk. Az így kapott fehér, szilárd termék az l-(5-fluor-2-morfolino-fenil)-tiokarbamid, amelynek olvadáspontja 195-196 C.
36,6 ml vízben felszuszpendálunk 5,1 g l-(5-fluor2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot, 7,95g ólom(II)-acetát-víz (1/3) 36 ml. valamint 11.45 kálium-hidroxid 32 ml vizes oldatát adjuk hozzá, és 25 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet. Ilyen módon az N-(5-fluor-2-morfolino-fenil)-ciánamidot 168-170 ’Con olvadó, fehér kristályok formájában kapjuk.
A 286. példában bemutatott eljárást követve 2,2 g N(5-fluor-2-morfolino-fenil)-ciánamid, 10 ml etanol és 6 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 20 percig, aminek eredményeképpen 2-(5-fluor-2-morfolino-fenil)-l,l-dimetil-guanidin keletkezik. Ez a termék hexánból átkristályosítva 137-138 “C-on olvad, a fumarátját metanolból kristályosítjuk át. A só olvadáspontja 222-224 *C.
288. példa
9,4 g 4-(2-amino-6-metil-fenil)-morfolint 50 ml dioxán és 200 ml víz elegyében 6 ml tiofoszgénnel reagáltatunk 0 °C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 2 óra hosszat. A terméket metilén-dikloriddal extraháljuk. Az így kapott 3-metil-2-morfolino-fenilizotiocianál vörös olaj.
ml etanolban feloldunk 8 g 3-melil-2-morfolino-fenil-izotiocianátot, 60 ml telített, etanolos ammóniaoldatot adunk hozzá, és 4 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk reagálni az elegyet. Az így kapott l-(3-metil-2-mortolino-fenilj-tíokarbamid olvadáspontja 178-179 ’C.
6g l-(3-metil-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot40ml vízben szuszpendálunk, 9 g ólom(II)-acetát-víz (1/3)
HU 211 571 A9
40ml, valamint 13,5 g kálium-hidroxid 35 ml vizes oldatát adjuk hozzá, és 1 órán át 90-95 'C-on tartjuk a reakcióelegyet. Az így kapott N-(3-metiI-2-mcrfolino-fenil)-ciánamid etil-acetátból átkristályosítva 137-138 C-on olvad.
Hasonlóan a 286. példában leírtakhoz, 2,5 g N-(3metil-2-morfolino-fenil)-ciánamid, 8 ml etanol és
3.5 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldat elegyét visszacsepegő hűtő alatt forraljuk 1 óra hosszat. Ezután további 3,5 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldatot adunk a reakcióelegyhez, és folytatjuk a forralást még egy órát. Az l,l-dimetil-2-(3-metil-2-morfolino-fenil)guanidint hexánból kristályosítjuk át, majd az így kapott 100 C-on olvadó bázisból monofumarátot képezünk. A só olvadáspontja metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből átkristályosítva 180”C.
289. példa
4.7 g 4-(2-amino-5-metoxi-fenil)-morfolint 25 ml dioxán és 75 ml víz elegyében 2,9 ml tíofoszgénnel reagáltatunk 0 ’C-on 30 percig, majd szobahőmérsékleten 3 óra hosszat. A bepárlás után visszamaradt anyagot metilén-dikloriddal extrahálva olajként kapjuk a 4-metoxi-2-morfolino-fenil-izotiocianátol.
4.1 g 4-metoxi-2-morfolino-fenil-izotiocianáthoz 30 ml telített, etanolos ammóniaoldatot adunk és szobahőmérsékleten 24 órát hagyjuk reagálni, aminek eredményeképpen l-(4-metoxi-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot kapunk. A termék olvadáspontja 175 °C.
3.8 g l-(4-metoxi-2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 26 ml vízben szuszpendálunk és 5,7 g ólom(II)-acetátvíz (1/3) 26 ml. valamint 8,4 g kálium-hidroxid 24 ml vizes oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át 90-95 “C-on tartjuk, aminek eredményeképpen N(4-metoxi-2-morfolino-fenil)-ciánamidot kapunk.
1.9 g N-(4-metoxi-2-morfolino-fenil)-ciánamidhoz
2.5 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldatot adunk és 15 percig visszacsepegő hűtő alatt forraljuk az elegyet, majd a kapott l,l-dimetil-2-(4-metoxi-2-morfolino-feni!)-guanidint hexánból átkristályosítjuk. A termék olvadáspontja 135 °C.
290. példa
4.1 g 4-(2-amino-4-izobutil-fenil)-morfolin-hidrokloridot 15 ml m-krezolban 1,77 g N,N-dimetil-ciánamiddal reagáltatunk 90-95 “C-on 6 órán át. A terméket forró hexánnal extraháljuk, a hexános oldatot csontszénnel derítjük, majd semleges alumínium-oxidon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid 2:98 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított terméket etil-acetát-hexán 1:3 arányú elegyéből kristályosítjuk. A kezdetben kivált anyagot kiszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a visszamaradó anyagot etil-acetát és hexán 1:3 arányú elegyéből átkristályosítjuk. Az így kapott termék 2-(5-izobutil-2morfolino-fenil)-1.1 -dimetil-guanidin.
291. példa
3.75 g nátrium-karbonát 25 ml vízzel készült oldatát
5.6 g nátrium-klorid. 0.2 g réz(I)-klorid és 0.34 g réz(II)klorid-víz (1/2) hozzáadása után 20 ”C-ra hűtjük. és perc alatt beadagoljuk 6 g l-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamid 45 ml metilén-dikloriddal készült oldatát. Az elegyet 40 “C-ra melegítjük ezután és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4,5 órán át. 100 ml vizet és 200 ml metiléndikloridot adunk az elegyhez, 10 percig keverjük, majd a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 100 ml 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal keverés közben gőzfürdőn melegítjük, majd szűrjük, a szűrletet dietil-éterrel mossuk, ecetsavval pH=4-re savanyítjuk és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a párlási maradékot pedig kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, oly módon végezve az eluálást, hogy hexánnal kezdjük, majd az eluens polaritásának növelése végett folyamatosan etil-acetátot keverünk hozzá, amíg annak aránya eléri a 30%-ot. Az így kapott N-(2-morfolino-fenil)-ciánamid olvadáspontja 175-176 “C.
1,5 g N-(2-morfolino-fenil)-ciánamidhoz 12 ml 33%-os etanolos dimetil-amin-oldatot adunk és az elegyet 4 óra hosszat visszacsepegő hűlő alatt forraljuk. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot felveszszük 100 ml metilén-diklorid és 50 ml nátrium-kloridoldat keverékében, 5 percig keverjük, majd elválasztjuk a szerves fázist, szárítjuk és bepároljuk. A kapott
1,1 -dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidint hexánból kristályosítjuk át. A tennék olvadáspontja 144-145 ‘C.
292. példa
1.3 g. a 253. példa szerinti eljárással előállított
1.1 -dimetil-2-[5-(metil-tio)-2-morfolino-fenil]-guanidi n - a vegyületet itt szabad bázisként reagáltatjuk I g nátrium-metaperjodát, 10 ml metanol és 4 ml víz elegyét szobahőmérsékleten 20 órát állni hagyjuk. Etilacetátból átkristályosítva az így kapott l,l-dimetil-2[5-(metil-szulfinil)-2-morfolino-fenil]-guanidin olvadáspontja 160-161 “C.
293. példa
3,75 g nátrium-karbonát, 5,6 g nátrium-klorit, 0,2 g réz(I)-klorid, 0,34 g réz(II)-klorid-víz (1/2) és 0,6 g benzil-trimetil-ammónium-klorid 25 ml vízzel készült oldatához keverés közben, 15 perc alatt beadagolunk
6.2 l-metil-2-(2-morfolino-fenil)-tiokarbamidot 30 ml metilén-dikloridban oldva. Kétórányi keverés után további 2,4 g nátrium-kloritot és 0,4 g benzil-trimetilammónium-kloridot adunk az elegyhez és folytatjuk a keverést még 1,5 órán át. Ezután 200 ml metilén-dikloridot és 50 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, és a vizes fázist extraháljuk kétszer 100 ml metilén-dikloriddal, majd a szerves fázist egyesítjük, sóoldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, előbb hexánnal, majd etil-acetát és hexán 1:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott N-metil-N'-(2morfolino-fenil)-karbodiimid olvadáspontja 67-68 ’C.
g N-metil-N'-(2-morfolino-fenil)-karbodiimid, 0,5 g butil-amin és 5 ml terc-butil-alkohol elegyét felmelegítjük 90-95 “C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk 4 órán át. majd bepároljuk, a maradékot feloldjuk 100 ml meti37
HU 211 571 A9 lén-dikloridban, és az oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, végül ismét bepároljuk. A párlási maradék l-butil-3-metil-2-(2-morfblino-fenil)-guanidin, amelyet monofúmaráttá alakítunk. A só olvadáspontja 178-179 ’C.
294-300. példák
A 2. példában közölt eljárással állítjuk elő néhány, az előző példákban szerepelt, és itt a XIII. táblázatban felsorolt vegyület íumarátsóját. A táblázatban megadjuk az átkristályosításhoz alkalmazott oldószerelegyeket.
Xlll. táblázat
A példa száma A példa száma, amely szerint a kiindulási vegyületet állítjuk elő Átkristályosítás oldószere A fumarátsó olvadáspontja (’C)
294 133 metanol: éter 1:2 173-175
295 134 metanol: éter 1:2 183-184
296 167 metanol: éter 2:1 192-193
297 175 metanol :éler 1:1 159-160
298 200 propán-2-ol 142-143
299 201 metanol :éter 1:1 151-152
300 204 metanol :éter 1:2 170-171
301. példa
19,2 g 4-(2-amino-fenil)-morfolin-hidrokloridot ml m-krezolban 9.45 g N.N-dimetil-ciánamiddal reagáltatunk 100 ’C-on 5 óra hosszat, majd lehűtjük a reakcióelegyet és 300 ml 40%-os nátrium-klorid-oldat. valamint 300 g jég keverékére öntjük. Hozzáadunk még 300 ml vizet, a kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, majd metilén-dikloridban feloldjuk. Az oldatot szárítjuk, bepároljuk, és a párlási maradékot hexánból átkristályosítjuk, aminek eredményeképpen 142— 143 ’C olvadáspontú l,l-dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidint kapunk.
302-304. példák
A 175., 248. és 300. példák szerint előállított vegyületeket bázis formájában feloldjuk metanolban, és L-(+)-borkősavat adva az oldathoz, a fenti sorrendnek megfelelően az alábbi vegyületeket kapjuk. Mindhárom terméket metanolból kristályosítjuk át.
302. 4-[2-( [ l-(2-Hidroxi-etil)-2-imidazohdinilidén]aminol-morfolin-monotartarát. olvadáspontja 147— 148 C.
303. l.l-Dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin-monotartarát, olvadáspontja 183-184 ’C.
304. 1, l-Dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin-monotartarát. olvadáspontja 184-185 ’C.
305. és 306. példa
Metanolban acetil-kloridot adunk, 30 percig keverjük az elegyet, majd a képződött hidrogén-kloriddal a 248. és 301. példa szerinti vegyületből sót képezünk, ilyen módon állítva elő az alábbi termékeket:
305. l,l-Dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin-monohidroklorid, amelyet izopropanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítunk át, és így az olvadáspontja 161-162 ’C.
306. 1,1 -Dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin-monohidroklorid, amelyet izopropanolból kristályosítunk ál, és így az olvadáspontja 200-201 ’C.
307. példa
A 301. példa szerinti vegyületet acetonban kénsavval reagáltatva állítjuk elő az l,l-dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin-hemiszulfátol, amelyet metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítunk át. Ásó olvadáspontja 234—235 ’C.
308. példa
A 301. példa szerinti vegyületet piridinben pamoilsavval reagáltatva l,l-dimetil-2-(2-morfolino-fenil)guanidin-hemipamoátot kapunk, amelynek olvadáspontja 158-160 C.
309. példa ml benzolban feloldunk 4,6 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinont, hozzáadunk 3,8 g 4-(2-amino-benzil)-morfolint 20 ml benzolban oldva, valamint 3,6 ml foszfor-triklorid-oxidot. majd reakcióelegyet 65-70 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 20 órán át. Az így kapott 4-{2-|(1,3-dimetil-2-imidaz.olidinilidén)-amino]-benzil}morfolin hexánból átkristályosítva 56-58 ’C-on olvad.
310. példa
10,95 g 1,3-dimetil-2-imidazolidinont feloldunk 100 ml benzolban, hozzáadjuk 13,6g4-(2-amino-4-k]órbenzilj-morfohn 50 ml benzolos oldatát, majd beadagolunk 8,8 ml foszfor-triklorid-oxidot, és 8 órán át 6065 ’C-on hagyjuk az elegyet reagálni. A reakciótermék olaj, amelyet kromatográfiás eljárással alumínium-oxidon tisztítunk, sorrenben hexánnal, hexán és metilén-diklorid 1:1 arányú elegyével, majd metilén-dikloriddal eluálva az oszlopot. A tisztítót terméket, amelynek tömege
3.2 g, feloldjuk 50 ml metanolban és 1,2 g fúmársavat adunk az oldathoz, amelynek eredményeképpen 4-(2[(1,3-dimetil-2-imidazolidinilidén)-amino]-4-klór-benzilj-morfolin-monofumarátot kapunk. A sót metanol és dietil-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk át. amikor is az olvadáspontja 169-170 ’C.
311. példa
10,6 g 4-(2-amino-benzil)-morfolin-dihidroklorid,
4.2 g N.N-dimetil-ciánamid és 40 ml krezol elegyét 90-95 ’C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 13 órán át. Az így előállított 120-121 ’C-on olvadó termékből 2 g-ot feloldunk 15 ml metanolban és 0,9 g fúmársavat adunk hozzá, aminek eredményeképpen N.N-dimetil-N'-[2-(morfolino-metil)-fenil]-guanidin38
HU 211 571 A9 monofumarátot kapunk. A sót izopropil-alkobolból kristályosítjuk át, olvadáspontja 164-165 ’C.
312. példa
6,8 g 4-(2-amino-benzil)-morfolin-dihidroklorid,
4,3 g 4-ciano-morfolin és m-krezol elegyét 90-95 ’Con reagáltatjuk 12 óra hosszáig, majd az így kapott N-[2-(morfolíno-metil)-fenil]-4-morfolin-karboxamidint, amelynek olvadáspontja 118-119 ’C, hexánból átkrístályosíljuk és difuramáttá alakítjuk. A sót izopropil-alkoholból kristályosítjuk át, így 166-167 ‘C olvadáspontú terméket kapunk.
313. példa
Az alábbiakban bemutatjuk a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként történő hasznosítását. Az itt következő receptekben a hatóanyag megjelölés bármely, a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületre vonatkozhat, elsősorban azonban az előző példákban leírt eljárások végtermékeit értjük alatta.
a) Kapszula előállítása g tömegrész hatóanyagot és 240 tömegrész laktózt megőrölünk és alaposan összekeverünk. A keveréket ezután kemény zselatinból készült kapszulákba töltjük úgy, hogy minden egyes kapszula a hatóanyag egységnyi dózisát. illetve annak adott hányadát tartalmazza.
b) Tabletta előállítása
A tabletta összetevői az alábbiak:
Az 1. példa szerinti eljárással előállított hatóanyag: 10 tömegrész
Laktóz 190 tömegrész
Kukoncakeményítő 22 tömegrész
Poli( vini 1-pirrolidon) 10 tömegrész
Magnézium-sztearát 3 tömegrész
A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítő egy részét megőröljük, összekeverjük, és a keverékből a poli(vinil-pirrolidon) etanolos oldatával granulátumot készítünk. A szárított granulátumhoz hozzákeverjük a magnézium-sztearátot, valamint a kukoricakeményítő maradék részét, és a masszát tablettává préseljük. A tablettázógép úgy van beállítva, hogy minden egyes tabletta a hatóanyag egységnyi dózisát, vagy annak meghatározott hányadát tartalmazza.
c) Bélben oldódó bevonattal ellátott tabletta előállítása
A tablettákat a b) pontban leírt eljárással állítjuk elő, majd a szokásos, általánosan ismert módon bevonattal látjuk el. A bevonat készítéséhez 20% cellulózacetát-ftalát- és 3% dielil-ftalát-tartalmú etanol-metilén-diklond 1:1 arányú elegyet használunk.
dl Végbélkúp előállítása
100 tömegrész hatóanyagot 1300 tömegrész triglicerid-alapú kúpmasszában jól eldolgozunk, és a masszából kúpokat formálunk, amelyek mindegyike a hatóanyag gyógyászatilag hatékony mennyiségét tartalmazza.

Claims (42)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik; a képletben n értéke 0 vagy 1,
    R, és Rj azonos vagy eltérő, és jelentésük (a) 1-3 szénatomos alifás csoport, és ez az alifás csoport adott esetben metoxi-csoporttal szubsztituált, (b) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, adott esetben szubsztituált (II) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben
    Rg jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport és
    B jelentése 2-4 szénatomos alkiléncsoport, amelyet adott esetben oxigénatom, kénatom, szulfinilcsoport vagy adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált nitrogénatom szakít meg, és ez az alkilcsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált vagy az alkiléncsoport két szomszédos szénatomján elhelyezkedő szubsztituensek benzolgyűrűt alkotnak vagy B 3 szénatomos alkeniléncsoport:
    Rj egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy (III) általános képletű csoport, amelyben R4 és R’4 azonos vagy eltérő és hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport;
    R; hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alifás csoport, és ez az alifás csoport adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált:
    R4 (a) hidrogénatom, (b) egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alifás csoport, amely adott esetben hidroxi Icsoporttal vagy acilezett származékával. 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-3 szénatomos alkiltiocsoporttal, adott esetben alkilezett aminocsoporttal, 3-7 szénatomos karbociklusos csoporttal vagy cianocsoporttal szubsztituált vagy (c) 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport;
    azzal a feltétellel, hogy ha -NRjR2 dialkil-aminocsoport és Rj (III) általános képletű csoport, akkor R4, R'4, R5 vagy R^ legalább egyike hidrogénatomtól eltérő; vagy Rj és R5 a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben Rí a fenti jelentésű,
    R9 és R10 azonos vagy eltérő, és jelentésük hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált és
    D oxietiléncsoport, amelynek oxigénatomja az R9 és Rio csoportokat hordozó szénatomhoz kapcsolódik, vagy adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-5 szénatomos alkiléncsoport;
    vagy Rj és R5 a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben
    HU 211 571 A9 a fenti jelentésű,
    Ru hidrogénatom vagy 1 vagy 2 szénatomos alkilcsoport és
    E adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkiléncsoport;
    vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (VI) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyben
    G 4-5 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben oxigén-, kén- vagy nitrogénatommal, mely adott esetben 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált, van megszakítva, és ez az alkiléncsoport adott esetben egy vagy több 1-3 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; és
    R7 jelentése hidrogénatom vagy egy vagy több, adott esetben jelenlévő szubsztituens halogénatom, adott esetben metiltiocsoportlal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, 1-3 szénatomos alkiltiocsoport. 1-3 szénatomos alkilszulfinilcsoport, 1-3 szénatomos alkilszulfonilcsoport, összesen 2 vagy 3 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, trifluor-metil- vagy cianocsoport közül kiválasztva.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0, R, és R2 azonos vagy eltérő, és (a) 1-3 szénatomos alkilcsoportok, amelyek adott esetben mcloxicsoporttal szubsztituáltak, (b) allilcsoportok és (c) ciklohexilcsoportok közül kiválasztottak.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. ahol R, és R2 is alkil-, allil- vagy 2-metoxietilcsoport, vagy R, metilcsoport és R2 2-metoxi-etilvagy ciklohexilcsoport.
  4. 4. A 2 igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol az NR]R: csoport dimetil-amino-, dielilamino-. diallil-amino-, (2-metoxi-etil)-metil-amino-, ciklohexil-metil-amino- vagy bisz(2-metoxt-etil)-aminocsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol n értéke 0, az NR|R2 csoport (II) általános képletű heterociklusos gyűrű, R8 hidrogénatom vagy metilcsoport és B -(CH2)2-, -CHMeCH,-, o-fenilén-. -(CH2)3- -CH2CHMeCH2-. -(CH2)4-, ' -CH2OCH2- CHMeOCHMe-, -CH2SCH2-CH2S(O)CH2-, -CH2NMeCH2- vagy -CH=CHCH2közül kiválasztott csoport.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben NR,R2 1 -pirrolidinil-, 2-metil-lpirrolidinil-, piperidino-, 4-metil-piperidino-, 1-hexahidroazepinil-, morfolino-, 2,6-dimetil-morfolino-, tiamorfolino-, tiamorfolino-l-oxid-. 2-izoindolinil-, 4-metil-lpiperazinil- vagy 1,2.5,6-tetrahidropiridin-1 -il-csoport.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 1 és NR,R2 morfolino- vagy tiamorfohnocsoporl.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. amelyekben R? metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, pentil-, ciklohexil-, amino-, metil-amino-, dimetil-amino- vagy etil-aminocsoport.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 hidrogénatom, metil-, etilvagy metoxi-eti lesöpört.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R6 hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-5 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal vagy a hidroxilcsoport acilezett származékával, metoxi-, metil-tio-, dimetil-amino-, fenil- vagy cianocsoporttal szubsztituált, R6 egyenes vagy elágazó szénlácú, 3-6 szénatomos alkenilcsoport vagy R^ 5 vagy 6 szénatomos cikloalkilcsoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, 2-hidroxi-etil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-butil-, 2hidroxi-2-metil-propil-, 2,3-dihidroxi-propil-, 2-acetiloxi-elil-, 2-benzoiloxi-etil-, 2-metoxi-etil-, 2-metiltioetil-, 2-dimetil-amino-etil-, benzil-, 2-fenil-etil-, 2-ciano-etil-, allil-, 2-metil-allil-, ciklopentil- vagy ciklohexilcsoport.
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. amelyekben az -N=C(R3)NRJR6 csoport acetamidin. N-metil-acetamidin, N,N-dimetil-acetamidin, N-N-dietil-acetamidin, N-(2-acetoxi-etil)-acetamidin, N-butil-acetamidin, N-pentil-acetamidin, N-metilpropionsavamidin, Ν,Ν-dimetil-propionsavamidin, Netil-propionsavamidin, butánsavamidin, N-metil-butánsavamidin, N.N-dimetil-butánsavamidin, N-etil-butánsavamidin, 2-metil-propánsavamidin, N-metil-2metil-propánsavamidin, N,N-dimetil-2-metil-propánsavamadin, pentánsavamidin, N-metil-pentánsavamidin. Ν,Ν-dimetil-pentánsavamidin, 2,2-dimetil-propánsavamidin, N-metil-2,2-dimetil-propánsavamidin, N,N-dimetil-2,2-dimetil-propánsavamidin, N-metil-hexánsavamidin, N-metil-ciklohexánkarboxamidin, guanidin, 1-metil-guanidin, 1,1-dimetil-guanidin, 1,3-dimetil-guanidin, 1 -etil-guanidin. 1-butil-guanidin, 1etil- 1-metil-guanidin, 1,1 -dietil-guanidin, 1,3-dietil-guamdin, 1,1,3-trimetil-guanidin, 1,1,3,3-tetrametil-guanidin, l-etil-3-metil-guanidin, 1 -etil-1,3,3-lrimetil-guanidin, l-butil-1.3,3-trimetil-guanidin, 1-metil-1-propilguanídin, 1-butil-1-metil-guanidin, l-(szek-butil)-3metil-guanidin, l-(terc-butil)-3-metil-guanidin, 1-izobutil-3-metil-guanidin, 1 -butil-3-metil-guanidin, 1-metil-3-pentil-guanidin, l-ciklopentil-3-metil-guanidin. 1(2-metoxi-etil)-guanidin, 1 -metil-1 -(2-metoxi-etil)-guanidin, l-metil-3-(2-metoxi-etil)-guanidin, 1-etil-1-(2meloxi-etil)-guanidin, 1,1 -bisz(2-metoxi-etil)-guanidin, l-metil-l-[2-(metil-tio)-etil]-guanidin, 1-allil-lmetil-guanidin, l-allil-3-metil-guanidm, 1-allil-1,3,3trimetil-guanidin és 1,1 -diallil-guanidin.
  13. 13. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek. amelyekben R3 és R6 a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (IV) általános képletű heterociklusos gyűrűi alkotnak, R9 és Ru azonos vagy eltérő, és hidrogénatom vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport. D-(CH2)2- —(CH2)3—, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CHiCMei- vagy -O(CH2)2- közül kiválasztott és Rh
    HU 211 571 A9 hidrogénatom, metil-, etil-, izopropil-, ciklohexil-, 2ciano-etil-, 2-acetoxi-etil- vagy 2-metoxi-etil-csoport.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a (IV) általános képletű csoport
    2-pirrolidinilidén-, l-metil-2-pinOlidinilidén-, 1et il-2-pirroli di nil idén-, 1 -izopropil-2-pirrolidinilidén-, 1 -ciklohexil-2-pirrolidinilidén-, l-(2-metoxi-etil)-2pirrolidinilidén-, 1,3-dimetil-2-pirrolidinilidén-, 5,5-dimetil-2-piffolidinilidén-, 1,3,3-trimetil-2-pirrolidinilidén-, l,5,5-trimetil-2-pirrolidinilidén-, 3-izopropil-lmetil-2-pirrolidinilidén-, l-etil-3,3-dimetiI-2pirrol idi ni Ii dén -, 3,3-dietil-1 -metil-2-pirrolidinilidén-, 2-píperidinilidén-, l-metil-2-piperidinilidén-, 1,3-dimetil-2-piperidinilidén- l-etil-2-piperidinilidén-, 1-izopropil-2-piperidinilidén-, l-(2-ciano-etil)-2-piperidinilidén-, l-(2-acetoxi-etil)-2-piperidinilidén-, l-metil-33(2-metoxi-etil )-2-piperidinilidén-, 2-hexahidroazepinilidén-, l-metil-2-hexahidroazepinilidén-, 2-oktahzdroazocinilidén- vagy 3-morfolinilidéncsoport.
  15. 15. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben Rj és R5 a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (V) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, E -CH2CH2-. -CMe2CH2-, -CHMeCHMe-, -(CH2),-CHMeCH:- vagy -(CH2)4-, RN hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport és R6 hidrogénatom, metil-, etil-, propil-. izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, allil-, 2-metil-allil-. 2-hidroxi-etil-, 2-acetoxi-etil-, 2-benzoiloxietil-. 2-metoxi-etil-, ciklohexil-, benzil-, fenetil-, 3-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-propil-, 2-hidroxi-2-metil-propil-. 2-hidroxi-butil-, 2,3-dihidroxi-propil- vagy 2-dimetil-amino-etilcsoport.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek. amelyekben az (V) általános képletű csoport 2-imidazolidinilidén-, l-metil-2-imidazolidinilidén-. 4-metil-2-imidazolidinilidén-, 4,4-dimetil-2-imidazolidinilidén-, 4,5-dimetil-2-imidazolidinilidén-, 1etil-2-imidazolidinilidén-, l-propil-2-imidazolidinilidén-. l-izopropil-2-imidazolidinilidén-, 1 -butil-2-imidazolidinilidén-, l-izobutil-2-imidazolidinilidén-, 1pentil-2-imidazolidinilidén-, l-allil-2-imidazolidinilidén-, l-(2-metil-allil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hidroxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hiroxi-etil)-3-metil-2-imidazolidinilidén-, l-(2-acetoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, l-[2-(benzoil-oxi)-etil]-2-imidazolidinilidén-, 1-[2-(benzoil-oxi)-etil]-3-metil-2-imidazolidinilidén-, 1 -(2-hjdroxi-eti l)-4,5-dimetil-2-im idazolidiníl idén-, l-(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, 3-metilI -(2-metoxi-etil)-2-imidazolidinilidén-, 1 -ciklohexil-2imidazolidinilidén-, l-benzil-2-imidazolidinilidén-, 1fenetil-2-imidazolidinilidén-, l-[2-(dimetil-amino)etill -2-imidazolidinilidén-, l-(3-hidroxi-propil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hidroxi-propil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hidroxi-2-metil-propil)-2-imidazolidinilidén-, l-(2-hidroxi-butil)-2-imidazolidinilidén-. 1-(2,3dihidroxi-propil)-2-imidazolidinilidén-, 1,3-dimetil-2imidazolidinilidén-. l,3-dietil-2-imidazolidinilidén-, 1etil-3-metil-2-imidazolidinilidén-, l-butil-3-metil-2imidazolidmilidén-, l-Í7opropil-4,4-dimetil-2-imidazolidinilidén-, l-metil-2-perhidropirimidinilidén- vagy
    1.3- diaza-cikloheptilidén-csoport.
  17. 17. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 és Rg a nitrogénalommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (VI) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak, és G -(CH2)4-, -(CH2)j-, -(CH2)2O(CH2)2-, -{CH^SíCHjIr-, -(CH2)2NMe(CH2)2-, -<CH2)2Me(CH2)2- vagy -CH2MeOCHMeCH2-csoport.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben NR5R6 1-pirrolidinil-, piperidino-, 4-metil-piperidino-, morfolino-, 2,6-dimetilmorfolino-, tíomorfolino- vagy 4-metil-1-piperazinilcsoport.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben a -N=C(R3)NR3R6 csoport
    1,1 -(3-oxa-pentametilén)-guanidin, 1,1 -dimelil3.3- (3-oxa-pentametilén)-guanidin, l,l-(2,4-dimetil-3oxa-pentametilén)-guanidin, 1,1 -(3-tia-pentametilén)guanidin, l,l-(3-metil-pentametilén)-guanidin, 1,1-(3melil-3-aza-pentameülén)-guanidin, 1 -meül-3,3-tetrametilén-guanidin, 1,1-pentametilén-guanidin és 1,1-dimelil-3,3-pentametilén-guanidin.
  20. 20. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R7 hidrogénatom vagy egy vagy több fluor-, klór-, metil-, etil-, izobutil-, metiltiometil-, metoxi-, metoxi-karbonil-, metíl-tio-, metilszulfinil-, metil-szulfonil-, trifluor-metil- vagy cianocsoport közül kiválasztott szubszütuens.
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, -NR|R2 morfolino-, tíomorfolino-, piperidino- vagy 1-pirrolidinilcsoport, Rj aminocsoport, Rs 1-4 szénatomos alifás csoport, adott esetben metoxi- vagy metiltiocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alifás csoport vagy R5 és R6 a nitrogénatommal együtl, amelyhez kapocsolódnak, (VI) általános képletű heterociklusos gyűrűt alkotnak és R7 hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metiltio-metil- vagy metiltiocsoport.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti (1) általános képletű vegyületek, amelyekben R5 metil-, etil- vagy allilcsoport, R$ metil-, etil-, allil-, metoxi-etil- vagy metiltioetil-csoport vagy az -NR5R4 csoport morfolino- vagy tiamorfolinocsoport és R7 hidrogén-, fluor-, klóratom, metil-, etil-, metiltio-metil- vagy metiltiocsoport.
  23. 23. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, -NR]R2 morfolino- vagy tiomorfolinocsoport, Rj (III) általános képletű csoport, amelyben R4 1-4 szénatomos alkilcsoport és R4’ hidrogénatom, R5 hidrogénatom, R6 adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alifás csoport és R7 hidrogén-, fluoratom, metil-, metiltiovagy metiltio-metilcsoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R4 metilcsoport, R4’ hidrogénatom, R5 hidrogénatom és Ré metil-, butil-, terc-butilvagy metiltio-metilcsoport.
  25. 25. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyekben n értéke 0, -NRjRj morfolino- vagy tiomorfolinocsoport, Rj 1-4 szénatomos al41
    HU 211 571 A9 kilcsoport, R5 és R6 hidrogénatomok és R7 hidrogén-, fluoratom, metiltio- vagy metiltio-metilcsoport.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, amelyek
    1.1- dimetil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1,1 -dimetil-2-(5-fluor-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1- dimetil-2-(5-klór-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1,1 -dimetil-2-(5-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1,1 -dimetil-2-(6-metil-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1 -dimeti]-2-(5-etil-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1 -dimetil-2-(5-metiltiometil-2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1- dimetil-2-(5-metiltio-2-morfolino-fenil)-guanidin, l-etil-l-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1- dietil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1 -(2-metoxi-etil)-1 -metil-2-(2-morfolino-fenii )-guanidin,
    1 -metil-1 -(2-metiltiometil)-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1.1 -dimetil-2-(2-tiamorfolino-fenil)-guanidin,
    1.1 -dimetil-2-(2-piperidino-fenil)-guanidin,
    1.1 -dimetil-2- [2- (l-pirrolidinil)-fenil]-guanidin, N-(2-morfolino-fenil)-morfolin-4-karboxamidin, N-(2-moríolino-fenil)-tiamorfolin-4-karboxamidin. l-butil-3-metil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin,
    1-metil-3-terc-butil-2-(2-morfolino-fenil)-guanidin, l,3-dimetil-2-(2-tiamorfolino-fenil)-guanidin,
    N-(2-morfolino-fenil)-acetamidin,
    N-(4-metil-2-morfolino-fenil)-acetamidin,
    N-(2-morfolino-fenil)-pivalimidin és gyógyszerészetileg elfogadható sóik.
  27. 27. Gyógyszerkészítmények, amelyek az előző igénypontok bármelyikében meghatározott (1) általános képletű vegyület gyógyászatilag hatásos mennyiségét tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítóval kombinációban.
  28. 28. Az 1-26. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyület antidiabetikus szerként.
  29. 29. Az 1-26. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyület hipoglikémiás szerként.
  30. 30. Az 1-26. igénypontok bármelyikében meghatározott (1) általános képletű vegyület felhasználása cukorbetegség kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
  31. 31. Az 1-26. igénypontok bármelyikében meghatározott (I) általános képletű vegyület felhasználása hiperglikémia kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmény előállításához.
  32. 32. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely egy (VII) általános képletű amino-fenil-vegyülel reakciója egy Rj CO NRíRj képletű amiddal vagy karbamiddal kondenzálószer jelenlétében.
  33. 33. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott (1) általános képletű vegyületek előállítására, mely szerint egy (VII) általános képletű vegyületet
    a) egy (VIII) általános képletű laktámmal kondenzálószerjelenlétében:
    b) egy (IX) általános képletű vegyülettel, amelyben
    Rj2 klóratom,- -O-POClj, -O-SOC1, -OCOC1 vagy -OSO2Ph és B' anion, így kloridion vagy POC14,
    c) egy (X) általános képletű vegyülettel, amelyben R)3 alkilcsoport és B' anion, így fluoroborát vagy metoszulfát,
    d) ha R6 hidrogénatom, egy (XI) általános képletű ketoximmal szulfonil-klorid jelenlétében vagy
    e) egy (XII) általános képletű karbamiddal kondenzálószerjelenlétében reagáltatunk.
  34. 34. A 32. vagy 33. igénypont szerinti eljárás, amelyben kondenzálószerként foszfor-oxikloridot, tionil-kloridot, foszgént, foszfor-pentakloridot vagy benzolszulfonil-kloridot használunk.
  35. 35. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 és R^ a szén- és nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, (V) általános képletű gyűrűt alkotnak, mely eljárás szerint egy (XIII) általános képletű vegyületet. adott esetben sója alakjában, ahol R]4 és R|, hidrogénatom, egy (XIV) általános képletű diaminnal reagáltatunk.
  36. 36. Eljárás az 1. igénypontban megbatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R, egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport és az NRjR^ csoport aminocsoport, mely eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyületet adott esetben sója alakjában egy R3CN általános képletű ciano-vegyülettel alumínium-klorid jelenlétében reagáltatunk.
  37. 37. Eljárás az 1 igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R-, aminocsoport, mely eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyületet adott esetben sója alakjában egy R5R6NCN általános képletű ciánamid vegyülettel reagáltatunk.
  38. 38. Eljárás az. 1 igénypontban meghatározott olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 aminocsoport. mely eljárás szerint egy (VII) általános képletű vegyületet adott esetben sója alakjában egy NHRjR^ általános képletű aminnal reagáltatunk.
  39. 39. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 (III) általános képletű csoport, amelyben R4 alkilcsoport és R,’ hidrogénatom vagy alkilcsoport, mely eljárás szerint egy (XIII) általános képletű vegyületet, amelyben Ru R4-nek és R15 R4’-nek megfelelő csoport, HNRSR6 általános képletű aminnal, adott esetben bázis vagy kálium-hidroxid és ólom-acetát jelenlétében reagáltatunk.
  40. 40. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R? (III) általános képletű csoport, amelyben R4 alkilcsoport és R4' hidrogénatom vagy alkilcsoport, mely eljárás szerint egy (XVI) általános képletű vegyületet. amelyben Rl4 R4-nek és R]5 R4’-nek megfelelő csoport. HNR5R6 általános képletű aminnal, adott esetben bázis és ólom-acetát jelenlétében reagáltatunk.
    HU 211 571 A9
  41. 41. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R3 (ΠΙ) általános képletű csoport, amelyben R, alkilcsoport és R/ hidrogénatom, és R5 hidrogénatom, mely eljárás szerint egy (XVII) általános képletű karbodiimidet 5 egy H2NR, általános képletű aminnal reagáltatunk.
  42. 42. Eljárás az 1. igénypontban meghatározott olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében n értéke 0, és NRjR2 morfolino-, tiamorfolino-, 1 -pirrolidinil- vagy piperidinocsoport, mely eljárás szerint egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XIX) általános képletű diszubsztituált vegyülettel, amelyben K lehasadó csoport és L -O-, -S-, közvetlen kötés vagy -CH2-, reagáltatunk.
HU95P/P00688P 1989-02-16 1995-06-30 Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them HU211571A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898903592A GB8903592D0 (en) 1989-02-16 1989-02-16 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211571A9 true HU211571A9 (en) 1995-12-28

Family

ID=10651840

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00688P HU211571A9 (en) 1989-02-16 1995-06-30 Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5223498A (hu)
EP (1) EP0385038B1 (hu)
JP (1) JP2545475B2 (hu)
AT (1) ATE90074T1 (hu)
BG (1) BG60557B1 (hu)
CS (1) CS277609B6 (hu)
DD (1) DD294023A5 (hu)
DE (1) DE68906880T2 (hu)
DK (1) DK640889A (hu)
ES (1) ES2055115T3 (hu)
FI (1) FI95565C (hu)
GB (1) GB8903592D0 (hu)
GE (1) GEP19981040B (hu)
HU (1) HU211571A9 (hu)
IL (1) IL92963A (hu)
LT (3) LT3958B (hu)
LV (1) LV10619B (hu)
MY (1) MY105052A (hu)
NO (1) NO177993C (hu)
PL (2) PL161961B1 (hu)
PT (1) PT92770B (hu)
RO (2) RO107945B1 (hu)
RU (3) RU1826969C (hu)
UA (2) UA19156A (hu)
YU (1) YU48164B (hu)
ZA (1) ZA899941B (hu)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3766696D1 (de) * 1986-12-27 1991-01-24 Konishiroku Photo Ind Lichtempfindliches photographisches silberhalogenidmaterial.
IN172842B (hu) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
GB9418912D0 (en) * 1994-09-20 1994-11-09 Fisons Corp Pharmaceutically active compounds
AU4176396A (en) * 1994-12-08 1996-06-26 Knoll Aktiengesellschaft Use of substituted phenylamidine and phenylguanidine compounds for the treatment of cerebral and cardiac ischaemia, convulsion and sickle cell anaemia
TW397812B (en) * 1995-02-11 2000-07-11 Astra Ab Bicyclic isothiourea derivatives useful in therapy
WO1997046515A1 (fr) * 1996-06-04 1997-12-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Benzenes substitues ne presentant pas d'effets inhibiteurs
US6756389B2 (en) * 1996-08-09 2004-06-29 Cambridge Neuroscience, Inc. Pharmaceutically active compounds and methods of use
US6187203B1 (en) * 1998-12-01 2001-02-13 Academia Sinica Sample purification apparatus and method
US20030212116A1 (en) * 1999-12-28 2003-11-13 Toshio Niki Heterocyclic imino compounds and fungicides and insecticides for agricultural and horitcultural use
CN1395467A (zh) * 2000-09-07 2003-02-05 美国拜尔公司 用作孕酮受体结合剂的环和非环脒以及包含它们的药物组合物
PE20070404A1 (es) * 2005-07-29 2007-05-10 Wyeth Corp Compuestos derivados de cianopirrol-sulfonamida como moduladores del receptor de progesterona
PE20070341A1 (es) * 2005-07-29 2007-04-13 Wyeth Corp Derivados de pirrol como moduladores del receptor de progesterona
PE20070182A1 (es) * 2005-07-29 2007-03-06 Wyeth Corp Derivados cianopirrol-fenil amida como moduladores del receptor de progesterona

Family Cites Families (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US77978A (en) 1868-05-19 Improvement in low-water indicators
CA372219A (en) 1938-03-01 Kienzle Fritz Perforating device
DD81857A (hu) *
US672015A (en) 1900-10-05 1901-04-16 Alfred Schlatter Automatic switch for groups of transformers.
GB861527A (en) * 1958-05-16 1961-02-22 Ici Ltd New salts of penicillins
US3622596A (en) * 1960-10-14 1971-11-23 A Wander Sa Dr Carbanilide compounds
CH459172A (de) * 1961-09-11 1968-07-15 Wander Ag Dr A Verfahren zur Herstellung mehrbasischer Verbindungen
US3867448A (en) * 1962-03-08 1975-02-18 Ciba Geigy Ag Trifluoromethylphenyl-formamadines and acetamidines
NL299929A (hu) * 1962-10-30
US3320229A (en) * 1963-08-26 1967-05-16 Stauffer Chemical Co Complexes of guanidines with completely halogenated acetones
US3479437A (en) * 1963-08-26 1969-11-18 Stauffer Chemical Co Guanidine complexes as fungicides
US3636219A (en) * 1964-03-02 1972-01-18 Du Pont Anticholinergic compositions containing certain thiazolines or imidazolines
US3399211A (en) * 1964-03-10 1968-08-27 Merck & Co Inc Production of 2-aryl-4(5)-nitroimidazoles
US3479401A (en) * 1966-06-28 1969-11-18 Merck & Co Inc Guanidinoaryl and guanidinomethylaryl compounds
DE1670274A1 (de) * 1966-10-31 1970-07-16 Boehringer Sohn Ingelheim Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2)
IL30281A (en) * 1967-07-11 1971-12-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Amidine history and process for their preparation
DE2029298C3 (de) * 1970-06-13 1980-04-17 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3911010A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3919315A (en) * 1970-06-13 1975-11-11 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3925470A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3903302A (en) * 1970-06-13 1975-09-02 Bayer Ag Aminophenylamidines as anthelmintic agents
US4018814A (en) * 1970-06-13 1977-04-19 Bayer Aktiengesellschaft Aromatic amides and carbomates of phenylamidines
US3923888A (en) * 1970-06-13 1975-12-02 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US3911013A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag New aminophenylamidines, their production and their medicinal use
DE2029297A1 (de) * 1970-06-13 1971-12-30 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenyl-cycloamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US3996247A (en) * 1970-06-13 1976-12-07 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-aminophenylamidines
US3911014A (en) * 1970-06-13 1975-10-07 Bayer Ag Aminophenylamidines, their production and their medicinal use
US4013676A (en) * 1970-06-13 1977-03-22 Bayer Aktiengesellschaft Aminophenylamidines, their production and their pharmaceutical use
US3925471A (en) * 1970-06-13 1975-12-09 Bayer Ag Aminophenylamidines their production and their medicinal use
DE2029299C3 (de) * 1970-06-13 1980-08-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
FR2098352A7 (en) * 1970-07-13 1972-03-10 Fahlberg List Veb Hydroxyguanidines - with selective herbicidal activity
GB1311913A (en) * 1970-09-05 1973-03-28 Fahlberg List Veb Herbicidal hydroxyguanidines
US3897474A (en) * 1972-10-12 1975-07-29 Ciba Geigy Corp Thiol and dithiol carbamate acid ester derivatives of phenyl formamidine
US3965176A (en) * 1973-06-20 1976-06-22 Schering Corporation Novel substituted amidines
IL44905A (en) * 1973-06-25 1977-03-31 Ciba Geigy Ag N-alkyl-n-(n-alkylformimidoyl)-n'-phenylformamidine derivatives their preparation and use in pest control
SE7411169L (sv) * 1974-09-04 1976-03-05 Wander Ag Dr A Forfarande for framstellning av nya organiska foreningar
JPS51118832A (en) * 1975-04-09 1976-10-19 Sumitomo Chem Co Ltd A non-medical antibacterial, 3-pyridyl substituted guanidine
US4211867A (en) * 1976-03-19 1980-07-08 Mcneil Laboratories, Incorporated Nitrogen heterocyclic carboximidamide compounds
DE2626128A1 (de) * 1976-06-11 1977-12-22 Beiersdorf Ag N-substituierte benzimidazolin-2-one und verfahren zu deren herstellung
US4182865A (en) * 1978-09-18 1980-01-08 Mcneil Laboratories, Inc. Diaza-cyclic derivatives of guanidine
US4414211A (en) * 1978-09-18 1983-11-08 Mcneilab, Inc. Heterocyclic derivatives of guanidine
DE2848786C3 (de) * 1978-11-10 1981-05-21 Ibm Deutschland Gmbh, 7000 Stuttgart Schaltungsanordnung für die Synchronisierung der Auftrittszeitpunkte von Druckhammeraufschlag mit dem Eintreffen der Drucktype an der Druckstelle
AU5263779A (en) * 1978-11-29 1980-05-29 Beecham Group Limited Derivatives of thiazolidin-2-ylidene and oxazolidin-2-ylidene with hypoglycaemic acitivity
US4247705A (en) * 1979-02-06 1981-01-27 A. H. Robins Company, Inc. 4-Substituted 2-iminoimidazolidine compounds
CA1138451A (en) * 1979-04-03 1982-12-28 Ikuo Ueda 2-imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same
ZA802161B (en) * 1979-04-11 1981-04-29 Ciba Geigy Ag Guanidines,processes for producing them,and pharmaceutical preparations containing sucn compounds
IN150250B (hu) * 1979-04-16 1982-08-28 Ciba Geigy India Ltd
DE3066911D1 (en) * 1979-04-21 1984-04-19 Beecham Group Plc Dihydropyridine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4342764A (en) * 1979-05-29 1982-08-03 Ciba-Geigy Corporation Guanidine compounds, pharmaceutical compositions and use
JPS55160764A (en) * 1979-05-29 1980-12-13 Ciba Geigy Ag Guanidine* its manufacture and pharmaceutic medicine containing same
DD144919A1 (de) * 1979-07-20 1980-11-12 Rainer Beckert Verfahren zur herstellung von 2,5-diaryl-3,4-diarylimino-1,2,5-thiadiazolidin-s-oxiden
JPS5618969A (en) * 1979-07-24 1981-02-23 Toyama Chem Co Ltd Novel 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazine derivative, its acid addition salt, and their preparation
US4340609A (en) * 1980-01-02 1982-07-20 William H. Rorer, Inc. Amidinourea derivative veterinary compositions for suppression of parasitemia
US4287201A (en) * 1980-03-03 1981-09-01 Merck & Co., Inc. Anovulatory method and chicken feed compositions
US4281004A (en) * 1980-03-31 1981-07-28 Pfizer Inc. Phenylguanidine therapeutic agents
DE3168754D1 (en) * 1980-07-09 1985-03-21 Beecham Group Plc Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea
US4348406A (en) * 1980-10-20 1982-09-07 Schering Corporation Novel guanidine derivatives
US4735959A (en) * 1981-01-10 1988-04-05 Dr. Karl Thomae Gmbh Carboxylic acid amides and pharmaceutical compositions containing them
DE3225188A1 (de) * 1982-07-06 1984-01-12 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3100575A1 (de) * 1981-01-10 1982-09-02 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach "neue benzoesaeuren, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel"
EP0070084A3 (en) * 1981-04-24 1983-02-16 Beecham Group Plc Imidazoline derivatives
US4461904A (en) * 1981-11-20 1984-07-24 Alcon Laboratories, Inc. 2-(Trisubstituted phenylimino)-imidazolines
EP0099017B1 (de) * 1982-07-06 1988-03-02 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Phenylessigsäure-Derivate, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US4533739A (en) * 1982-10-12 1985-08-06 G. D. Searle & Co. 2-[(Aminophenyl and amidophenyl)amino]-1-azacycloalkanes having antidiarrheal activity
IL70665A (en) * 1983-01-13 1987-08-31 Rhone Poulenc Sante Condensed pyrrole carboxylic acid derivative intermediates for pharmaceuticals and their preparation
FR2539417A1 (fr) * 1983-01-13 1984-07-20 Rhone Poulenc Sante Nouveaux pyrrolo-1, 2 heterocycles, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
SU1114674A1 (ru) * 1983-02-08 1984-09-23 Предприятие П/Я Р-6913 Способ получени гидрохлоридов производных @ , @ -дифенил бензамидина
GB8304593D0 (en) * 1983-02-18 1983-03-23 Beecham Group Plc Amidines
US4861879A (en) * 1983-02-28 1989-08-29 Janssen Pharmaceutica N.V. [[4-[4-Phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1-3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
US4735942A (en) * 1984-01-09 1988-04-05 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]-methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles having antimicrobial properties
US4619931A (en) * 1983-02-28 1986-10-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. [[4-[4-(4-phenyl-1-piperazinyl)phenoxymethyl]-1,3-dioxolan-2-yl]methyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles
FR2549049B1 (fr) * 1983-07-13 1986-06-20 Chauvin Blache Lab Nouvelles amidines, leur procede de preparation et leur application therapeutique
US4723029A (en) * 1983-09-23 1988-02-02 Schering Corporation Organic acid-substituted guanidine anthelmintics
US4701447A (en) * 1983-09-23 1987-10-20 Schering Corporation N-((2-nitro)phenyl)-N' (organic acid) guanidine anthelmintics
JPS60100559A (ja) * 1983-11-05 1985-06-04 Morishita Seiyaku Kk ２−アニリノ−１，６−ジヒドロ−６−オキソ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体，その製法及び該化合物を含有する抗アレルギ−剤
US4579951A (en) * 1984-03-19 1986-04-01 G. D. Searle & Co. Substituted (azacycloalk-2-yl)iminophenols and esters thereof
US4560690A (en) * 1984-04-30 1985-12-24 Pfizer Inc. 2-(N-substituted guanidino)-4-hetero-arylthiazole antiulcer agents
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines
HU192986B (en) * 1984-05-23 1987-08-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for production of imidasodiline derivatives
US4693850A (en) * 1985-03-15 1987-09-15 Mcneilab, Inc. Methane sulfonic acid derivatives
US4656270A (en) * 1985-03-15 1987-04-07 Mcneilab, Inc. Process for producing guanidines such as linogliride
DE3518917A1 (de) * 1985-05-25 1986-11-27 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Substituierte benzochinolizine, verfahren zur herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3529692A1 (de) * 1985-08-20 1987-02-26 Bayer Ag Verwendung von lactamamiden als leistungsfoerderer bei tieren
CA1292472C (en) * 1985-12-03 1991-11-26 Alfonsus Guilielmus Knaeps Derivatives of ¬¬4-¬4-(4-phenyl-1-piperazinyl)- phenoxymethyl|-1,3-dioxolan-2-yl|methyl|-1h-imidazoles and 1h-1,2,4-triazoles
ES2087056T3 (es) * 1986-01-13 1996-07-16 American Cyanamid Co 2-pirimidinaminas sustituidas en las posiciones 4, 5 y 6.
GB8602025D0 (en) 1986-01-28 1986-03-05 Reid M Orthopaedic trolley

Also Published As

Publication number Publication date
RO107945B1 (ro) 1994-01-31
RU1826969C (ru) 1993-07-07
UA27713C2 (uk) 2000-10-16
US5223498A (en) 1993-06-29
DK640889D0 (da) 1989-12-18
LT3961B (en) 1996-05-27
NO177993B (no) 1995-09-25
FI895956A0 (fi) 1989-12-13
PL161961B1 (en) 1993-08-31
NO895023D0 (no) 1989-12-14
PL162960B1 (pl) 1994-01-31
FI95565C (fi) 1996-02-26
CS743389A3 (en) 1992-03-18
ZA899941B (en) 1991-02-27
DE68906880D1 (de) 1993-07-08
IL92963A (en) 1994-10-07
LV10619A (lv) 1995-04-20
DK640889A (da) 1990-08-17
RU2052452C1 (ru) 1996-01-20
LTIP1648A (en) 1995-07-25
NO895023L (no) 1990-08-17
BG60557B1 (bg) 1995-08-28
UA19156A (uk) 1997-12-25
FI95565B (fi) 1995-11-15
PT92770A (pt) 1990-08-31
ES2055115T3 (es) 1994-08-16
BG90783A (bg) 1993-12-24
LT3960B (en) 1996-05-27
LTIP1646A (en) 1995-07-25
GB8903592D0 (en) 1989-04-05
NO177993C (no) 1996-01-03
LT3958B (en) 1996-05-27
YU48164B (sh) 1997-07-31
CS277609B6 (en) 1993-03-17
LV10619B (en) 1995-08-20
RO105807B1 (ro) 1992-12-30
MY105052A (en) 1994-07-30
ATE90074T1 (de) 1993-06-15
RU1797610C (ru) 1993-02-23
JPH02229148A (ja) 1990-09-11
YU248589A (en) 1992-02-20
DD294023A5 (de) 1991-09-19
GEP19981040B (en) 1998-09-25
LTIP1647A (en) 1995-08-25
PT92770B (pt) 1995-12-29
DE68906880T2 (de) 1993-09-09
EP0385038A1 (en) 1990-09-05
US5373008A (en) 1994-12-13
EP0385038B1 (en) 1993-06-02
JP2545475B2 (ja) 1996-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5885985A (en) Guanidine derivatives useful in therapy
DE60033689T2 (de) Inhibitoren von serinproteasen
HU211571A9 (en) Ortho-substituted phenyl amidine and phenyl guanidine derivatives and antidiabetic or hypoglycaemic agents containing them
CN101528680A (zh) 作为缓激肽拮抗剂的新苯基氨磺酰基苯甲酰胺衍生物
US20020127605A1 (en) Bisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
DE69104041T2 (de) Orthosubstituierte biphenylguanidinderivate sowie diese enthaltende antidiabetische oder hypoglykämische mittel.
AU2002349773B2 (en) 4,4-Difluoro-1,2,3,4-tetrahydro-5H-1-benzazepine derivatives or salts thereof
BRPI0718436B1 (pt) COMPOSTOS ANTAGONISTAS DO RECEPTOR Bl DA BRADICININA DERIVADOS DE FENILSULFAMOILBENZAMIDA, PROCESSO PARA PREPARAR OS MESMOS, USO DOS MESMOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA
JP2003524574A (ja) ２，５−及び３，５−二置換アニリン誘導体、その調製及び使用
WO1996039382A1 (en) Urea derivatives as 5-ht antagonists
AU632778B2 (en) Hypoglycaemic amidines and guanidines
TW386988B (en) Arylbenzoylguanidines, the preparation and pharmaceutical compositions thereof
EP3105207B1 (en) Gpr142 agonist compounds
PT86251B (pt) Processo de preparacao de derivados piridinilo de 2-aminoacetamida
SK9842001A3 (en) ((aminoiminomethyl)amino) alkanecarboxamides and their applications in therapy
US5041462A (en) Novel substituted acetamide compounds and use as anti-allergic agents
SI8912485A (sl) Nova hipoglikemična sredstva in postopek za njihovo pripravo
EP1777219A1 (en) 1,2-Substituted naphthalene derivatives with antiglutamatergic properties and uses thereof
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体