DE2029299C3

DE2029299C3 - Neue Aminophenylamidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2029299C3
Application number: DE2029299A
Authority: DE
Inventors: Winfried Dr. Flucke; Hartmund Dr. Wollweber
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1970-06-13
Filing date: 1970-06-13
Publication date: 1980-08-21
Also published as: CS171699B2; RO59026A; ZA713765B; ES392167A1; JPS55143956A; DK129339C; SU452092A3; SE366301B; US3855292A; JPS56123968A; CH569703A5; DD95085A5; NL7108070A; RO59039A; GB1325529A; SU399113A3; DK129339B; AT312580B; JPS5813537B1; JPS57131761A

Description

R³ R R⁵

mit Carbonsäureamiden der allgemeinen Formel (III)

R¹⁰—N

in der

R, R¹, R³,

R⁴, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung

besitzen und R¹⁰ eine Acyl- oder Acyloxygnippe

bedeutet,

hydrolysiert und aus den nach diesen Verfahren erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls das Salz herstellt

3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1.

10

15

20

25

JO

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Aminophenylaniidinc, die eine antiparasixäre Wirkung aufweisen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Azrneimitlel, insbesondere als Parasiticide.

Acylaniinophenylformamidine. wie das N-(p-Acetamidophenyl)-N',N'-dimethylforniamidin (US-PS

31 84 482) sind bereits bekannt. Diese Verbindung sowie andere Formamidinderivate sind jedoch unwirksam gegen Helminthen. Ferner sind N-Phenyl-acetamidine bekannt, wie das N-(p-Chlorphenyl)-N'.N'-dimcthylacetamidin. Auch diese Verbindungen sind unwirksam gegeii Helminthen.

Es wurde gefunden, daß sich Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 4·-,

zur Bekämpfung von Parasiten, insbesondere von Helminthen in der Human- und Veterinärmedizin hervorragend eignen.

Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe besitzen basischen Charakter. Sie können als freie Basen oder in ■> <> Form ihrer Salze, beispielsweise Hydrohalogenide wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Phosphate, Nitrate, Acetate, Naphthalindisulfonate oder Pamoate angewendet werden.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Aminophe- 5^r> nylamidine erfolgt dadurch, daß man

a) Anilinderivate der allgemeinen Formel (II)

R-¹

R¹

R²

NH,

(M)

M)

R⁴

in der

W=C-N

R⁵

R⁶

(M)

R', R², R¹

und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen, in der

W für Sauerstoff oder Schwefel steht und R, R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder deren Salze oder deren reaktionsfähige Derivate, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, umsetzt und die Reaktionsprodukte in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert und sie gegebenenfalls dann in andere beliebige Salze überführt

Als Salze der Carbonsäureamide (IU) sind solche mit organischen Säuren (wie z. B. Essigsäure) und solche mit anorganischen Säuren (z. B. Hydrohalogenide, Sulfate) zu verstehen.

Unter reaktionsfähigen Derivaten der Amide (III) werden beispielsweise Verbindungen verstanden, die durch Umsetzung von Amiden oder Thioamiden der allgemeinen Formel (HI) mit anorganischen Säuren (wie z. B. Chlorwascerstoffsäure, Bortrichlorid, Schwefelsäure) oder mit anorganischen oder organischen Säurehalogeniden (wie 7 B. Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluolsulfochlorid oder ein Gemisch von Phosgen/ Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen, Phosphoroxidchlorid) oder mit Trialkyloxoniumfluorboraten (1-5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder mit Dialkylsulfaten (1—5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppu), oder Alkylhalogeniden (1—5 Kohlcnstoffatonie) erhalten werden.

Als bei der Verfahrensvariante a) einsetzbare Kondensationsmittel seien beispielsweise aufgeführt:

Anorganische Säuren (wie z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bortrichlorid, Schwefelsäure) oder anorganische oder organische Säurehalogcnidc (wie /.. B. Phosphoroxidchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosgen, Thionylchlorid, Benzoylbromid, p-Toluolsulfochlorid oder ein Gemisch von Phosgen/Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Aluminiumchlorid, oder Phosgen/Chlorwasserstoff oder Phosgen, Phosphoroxidchlorid) oder Trialkyloxoniumfluorborate (1 bis 5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder Dialkylsulfate (1 bis 5 Kohlenstoffatome je Alkylgruppe) oder Alkylh;ilogenide (1 bis 5 Kohlenstoffatomen Im Falle der Umsetzung von Thioamiden (IM: W = Schwefel) können zusätzlich zu diesen Kondensationsmitteln oder aber ohne diese Kondensationsmittel vorteilhaft entschwefelnde Mittel wie z. B. HgO, Ag2O oder Hg(CN)2 verwendet werden.

Die Reaktionskomponenten werden vorzugsweise in den stöchiometrisch erforderlichen Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel können alle inerte organische Lösungsmittel Verwendung finden wie aromatische gegebenenfalls halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol, Dichlorbenzol, gegebenenfalls chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Methylenchlorid und Chloroform, oder Tetramethylensulfon aber auch niedere aliphatische Alkohole, wie z. B. M ihanol und Äthanol.

Die Reaktionspartner weiden vorzugsweise bei Zimmertemperatur (etwa 20⁰C) zusammengegeben und gegebenenfalls zur Vollendung der Reaktion auf etwa

30 bis etwa 150° C₁ vorzugsweise 80 bis 120° C, erwärmt Die Reihenfolge, in der die Reaktionskomponenten zusammengegeben werden, ist für den Erfolg der Reaktion ohne Belang. Die Isolierung der neuen Verbindungen erfolgt auf die übliche Weise.

Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der Verbindungen (I) besteht darin, daß man

b) Nitrophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel (I V)

R³

R⁵

O₂N

R^&

15

in der

R, R³, R⁴,

R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

reduziert und die so erhaltenen Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (V)

20

R³ j	R ι	/ N ·.	R⁵ /
	I -N=C-	\	/
H₂N J*			V
gegebenenfalls mit

25

(V)

30

aa) alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel (VI)

B-R⁷

(VI)

35

worin

R⁷ für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht und

B für eine reaktive Estergruppe steht,

behandelt, oder

bb) reduktiv mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel (VI)

R⁸

C = O

(VI)

R⁹

worin

55

R⁸ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe

steht und
R⁹ für eine Alkylgruppe steht,

alkyliert und aus \'c.n nach diesen Verfahren erhaltenen Veiöindungen gegebenenfalls das Salz herstellt.

Geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen R' enthalten vorzugsweise 1 bis 5 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome. Die Cycloal- b5 kylgruppen R⁷ oder die Cycloalkylteile der Cycloalkylalkylgruppen R⁷ enthalten vorzugsweise 3 bis 7, insbesondere 5 oder 6 Kohlenstoffatome und die

Alkylgruppen R⁷ sowie die Alkylkomponenten der Cycloalkyl-alkylgruppen R⁷ enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohienstoffatome.

Als reaktive Estergruppen B stehen beispielsweise Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom. Arylsulfonyloxy wie z. B. Benzolsulfonyloxy, Tosylovy oder Alkylsulfonyloxy, z. B. Methansulfonyloxy oder Alkoxysulfonyloxy (vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe).

Die Alkylgruppen R⁸ enthalten vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 bis 4 und die Alkylgruppen R⁹ vorzugsweise 1 bis 5, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome.

Die Reduktion der Nitrophenylamidine (IV) und/oder deren Salzen erfolgt nach bekannten Methoden.

Die Reduktion kann vorteilhaft katalytisch z. B. mit Raney-Nickel als Katalysator gegebenenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln, wie Alkoholen, z. B. Methanol, Äthanol, äthanolischer Salzsäure, Äthern, wie z. B. Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 0 bis 100⁰C, vorzugsweise von etwa 20 bis 80°C, gegebenenfalls unter Druck, z. B. bei 1 bis 100, vorzugsweise 60 bis 80 ata durchgeführt werden.

Die Reduktion kann auch mit Zink/Salzsäure und Zinn-II-chlorid in vorzugsweise wäßrigem Medium (Wasser) erfolgen.

Weiterhin kann die Reduktion mit Natriumsulfid beispielsweise in Alkoholen wie z. B. Methanol und Äthanol, in Äther, wie z. B. in Tetrahydrofuran bei Temperaturen von etwa 20 bis 100° C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden.

Als Reduktionsmittel können ferner komplexe Metallhydride wie z. B. Natriumboranat in Alkohol (bevorzugt ÄthanoiyWasser bei Temperaturen von vorzugsweise etwa 20 bis 80° C verwendet werden.

Bei der Verfahrensvarianten b,_a) werden etwa 1 bis 2 Mol des alkylierenden Mittels je Mol der Verbindung V eingesetzt

Als Lösungsmittel werden Wasser, Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Ketone wie z. B. Aceton, Äther wie z. B. Tetrahydrofuran, aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol oder Gemische dieser Lösungsmittel verwendet Eine Steigerung der Ausbeuten kann durch die Zugabe von Hilfsbasen wie z. B. Natriumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Pyridin oder Triethylamin erzielt werden.

Die Reaktion wird bei etwa 0— 10O⁰C₁ vorzugsweise bei etwa 10 bis 40° C durchgeführt

Bei der Verfahrensvarianten bbt>) werden die Reaktionskomponenten V und VI vorzugsweise in etwa molaren Mengen eingesetzt. Als Lösungsmittel können für diese Umsetzung, die bei etwa 0 bis 100° C, vorzugsweise bei etwa 20 bis 6O⁰C vorgenommen wird, beispielsweise Alkohole, wie z. B. Methanol, Äthanol, Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran und aromatische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Benzol oder Toluol verwendet werden. Die auf diese Weise erhaltenen Schiffschen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung nach den üblichen Methoden hydriert z. B. katalytisch mit beispielsweise Raney-Nickel als Katalysator. Die katalytische Reduktion wird vorzugsweise bei Aimmertemperatur (etwa 20° C), gegebenenfalls unter Druck (1 bis 80 atü, vorzugsweise 60 atü) durchgeführt, wobei als Lösungsmittel beispielsweise Alkohole, wie Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol und Toluol, Äther, wie z. B. Tetrahydrofuran eingesetzt werden können.

Die Reduktion der Schiffschen Basen kann auch mittels komplexer Metallhydriden (etwa stöchiometrisch erforderliche Mengen) wie z. B. Natriumborhydrid vorgenommen werden. Hierbei wird die Reaktion bei Temperaturen von etwa 20 bis 80°C durchgeführt. Als Lösungsmittel können hierbei vorzugsweise gegebenenfalls wäßrige Alkohole, wie z. B. Methanol und Äthanol dienen.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 1 können auch dadurch dargestellt werden, daß man c) die Aminophenylamidine der allgemeinen Formel (V)

R³ R R⁵

Η,Ν

·, XJ — C M

Λ L 1 ι

(V)

mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiffschen Basen umsetzt, diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VI)

B- R⁷ (VI)

quartärniert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet und gegebenenfalls das Salz herstellt.

Bei der Verfahrensvarianten c) werden die Verbindungen der Formel V mit beliebigen Aldehyden (wie z. B. Acetaldehyd oder Benzaldehyd) nach bekannten Methoden zu Schiffschen Basen umgesetzt. Die Reaktionspartner werden vorzugsweise in molaren Mengen eingesetzt. Die Reaktionstemperaturen liegen vorzugsweise zwischen etwa 0 und 80⁰C, vorzugsweise zwischen etwa 20 und 4O⁰C. Als Lösungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Alkohole, beispielsweise Methanol und Äthanol, aromatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Benzol und Toluol oder Äther wie z. B. Tetrahydrofuran in Frage.

Die Schiffschen Basen werden gegebenenfalls nach ihrer Isolierung mit den alkylierenden Mitteln der Formel VI nach bekannten Methoden, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100° C, insbesondere zwischen etwa 60 bis 80 C. quartärniert. wobei als Lösungsmittel alle inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, Toluol und Tetrahydrofuran eingesetzt werden können. Die nachfolgende Hydrolyse erfolgt vorzugsweise ohne die Isolierung der quartärnierten Schiffschen Basen vorzugsweise bei Temperaturen zwischen etwa 20 bis 100° C, insbesondere zwischen etwa 40 bis 9O⁰C, bevorzugt in wäßrigen Alkoholen insbesondere Äthanol.

Eine weitere Darstellungsmöglichkeit der Verbindungen (1) besieht darin, daß man

H₂N

d) Acylaminophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel VII

R³

R¹⁰ —N

(VII)

in der

R, R¹, R³, R⁴,

R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen und R¹⁰ eine Axyl- oder Acyloxygruppe mit vorzugsweise 1 —5 Kohlen

stoffatomen bedeutet,

nach bekannten Methoden hydrolysiert.

Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in Gegenwart von starken Säuren, wie Salzsäure oder Schwefelsäure. Als Lösungsmittel werden Wasser oder Gemische von Wasser mit Alkoholen verwendet. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels.

Die Herstellung der neuen Verbindungen sei anhand der folgenden Beispiele erläutert.

Alle Temperaturen sind in Celsiusgraden (⁰C) angegeben.

Alle Ausgangsverbindungen sind bekannt bzw. nach bekannten Verfahren erhältlich.

Beispiel 1

CH₃ CH₃

H₂N^f ^>- N=C-N

CH₃

620 g (3 Mol) N-(4-Nitrophenyl)-N'.N'-dimethylacetaniidin werden in 125OmI äthanolischer Salzsäure (3,3 Mol) mit Hilfe von Raney-Nickel als Katalysator bei 70-80° und 80 bis 100 atü Wasserstoffdruck hydriert. Man dampft im Vakuum ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die ausgeschiedene Base mit Äther, dampft ein und destilliert den Rückstand im Vakuum, Kp₀^ 158-165°, F. 93-95° (aus Essigester); Ausbeute 426,5 g, Monohydrochlorid,F.273-274°.

In entsprechender Weise erhält man folgende

H, N	R"¹	R¹¹	R^v	R^V1	R^v"	kp/Torr
4-NH,	H	2-Ci	CHj	CH₃	CH₃	I72°/0,3
4-NH;	H	3-Cl	CH₃	CH₃	CHj	170°/<U
4-NH,	2-Cl	6-Cl	CH₃	CH₃	CHj	190°/0.5
4-NH,	H	2-CHj	CH₃	CH₃	CHj	175^c/0,6
4-NH,	H	2-OCHj	CHj	CH₃	CHj	180°/0,4
4-NH,	H	2-CF3	CH,	CHj	CHj	I73°/O,3

Fortsetzung

4-NH₂

NR^VR^VI =

10

k p/Torr

4-NHj	H	2-CN	CH₃	CH₃	CH₃	168/0.2
4-NHj	2-CN	6-CN	CH₃	CH₃	CH₃	184/0,3
4-NHj	H	2-Br	CH₃	CH₃	CH₃	185/0,4
4-NHj	H	2-C₃H₇	CH₃	CH₃	CH₃	183/0,4
4-NHj	H	H	CH₃	CH₃	C₂H₅	166/0,3
4-NHj	H	H	CH₃	CH₃	C₃H₇	174'70.3
4-NH₂	H	H	CH₃	CH₃	cyclo-Q Η«	IW) /0,3
4-NHj	H	H	CH₃	CH₃	cyclo-CH,,	196 /0,3
4-NH₂	H	H	CH₃	CH₃	cyclo-C,H₅	170/0,2
4-NH₂	H	H	CH₃	C₂H₅	CH₃	171/0,3
4-NHj	H	H	CH₃	C₃H₇	CH₃	178/0,3
4-NH₂	H	H	C₂H₅	C₂H₅	CH₃	180/0,3
3-NH₂	H	H	CH₃	CH₃	CH₃	142/0.3
3-NHj	4-CI	H	CH₃	CH₃	CH₃	156/0.3
2-NH₂	H	H	CH₃	CH₃	CH₃	F. 138 140
2-NHj	4-Cl	H	CH₃	CH₃	CH₃	148/0.2
2-NHj	3-Cl	H	CH₃	CH₃	CH₃	143/0.2
2-NHj	4-CH₃	H	CH₃	CH₃	CH₃	150/0,2
4-NHj	H	H	H	CH₃	CH₃	154/0,2
4-NH,	H	H	H	C₂H₅	CH₃	160/0,2
4-NH₂	H	H	H	C₃H₇	CH₃	168/0.2
4-NH,	H	H	H	H	CH₃
4-NH,	H	H	CH₃	C)CH₃	CH₃	163/0.2
4-NH₂	H	H	CH₃	C)C₂H₅	CH₃	168/0.2
4-NH,	2-CI	H	CH₃	C)CH,	CH₃	175/0.2

CH₃

168/0.3

4-NH,	H	H	NR	V_RV\|	-M	O	CH₃
4-NH₂	H	H	NR	V_RVI		NH	CH₃
4-NH₂	H	H	NR	V_RV,	- N	N - CH₃	CH₃
4-NH₂	H	H	NR	V_RV,	- C	S	CH₃
4-NH,	H	H	NR	V_RV\|	— N		CH₃
					Beispiel 2

169	/0.3
172	/0.2
185	/0.2
i;,6	/0.2
184	/0.2

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Methode werden durch Reduktion von 2-(Nitrophenyiirnino)-azacycloalkanen folgende Verbindungen hergestellt:

R¹

HjN

4-NH₂ 4-NH₂

H 2-C1

R^1V

H H

CH,
CH,

k p/Torr

170/0,1 F. 85 86 F. 91 92

11

12

Fortsetzung

3 3 3 3 3 3 3 3 3 3 4 4 5 5 3 3 3

H,N

4-NH₂	2-CHj	3
4-NH₂	2-Br	CH, /
4-NH₂	3-Cl
4-NH₂	3-CHj
4-NH₂	2-Cl
4-NH₂	2-CN
4-NH₂	H
4-NH₂	2-Cl
3-NH₂	H
3-NH₂	4-Cl
2-NH₂	H
2-NH₂	4-Cl
2-NH₂	H
4-NH₂	H
4-NH₂	2-Cl
4-NH₂	2-CI
4-NH₂	H
4-NH₂	H
2-NH₂	H
4-NH₂	2-CF,
Beispiel

6-Cl

CH,

CHj

CH, CH₃ CH,

CHj

C₂H₅

CH.,

CH,

CHj

C₂H₅

CHj CHj CHj CHj

CHj

k p/Torr

190/0,1

20570,1 19370,2 19270,1 21070,2 18170,2 17470,2 18870,1 150/0.2 168/0,2 14470,2 16170,2 15670,2 17870,1 196/0,1 2O3"/O,I

19370,1 178''/0,2 F. 147-149" F. 182/0,2

nylJ-N'.N'-dimethylacetamidin im Vakuum, 156-160°. Zu 13 g (0,056 Mol) dieser Verbindung, CH., gelöst in 150 ml Benzol, gibt man 8,3 g (0,066 Mol)

40 Dimethylsulfat, erhitzt eine Stunde unter Rückfluß, CHjHN -<" "V-N = C- N dekantiert das Benzol ab, nimmt den Rückstand in 50 ml

^=/ \ 50%igem Äthanol auf und erhitzt eine Stunde unter

CH, Rückfluß. Nach dem Eindampfen im Vakuum und

Versetzen des Rückstandes mit Natronlauge extrahiert

Zu 53 g(0.3 Mol) N-(4-Aminophenyl)-N'.N'-dimelhyl- 4^r> man die freie Base mit Äther und destilliert: acetamidin, gelöst in 500 ml Benzol, tropft man bei 20"
23 g kobutyraldehyd, erhitzt 7 Stunden am Wasserabscheider und destilliert das N-(4-Isobutylidenaminophe-

R¹"

- 160°, Hydrochlorid, F. 226 - 228°.

In entsprechender Arbeitsweise werden folgende Verbindungen hergestellt:

R^v" R^v

/

>—N = C-N

R¹¹R¹N

R^v

k p/Torr

4-HjC—HN 4-HjC—HN 4-H₅C₂-HN 4-H₅C₂-HN 4-H₇C₁-HN 4-(CHj)₂HC- HN

2-Cl	H	CHj	CHj	CH,	17070,5
2-Br	H	CH,	CHj	CHj	17870,5
2-Cl	H	CH,	CHj	CH.,	17270,2
H	H	CHj	CHj	CHj	16370,5
H	H	CH,	CHj	CH,	17170,6
H	H	CH,	CHj	" CHj	169/0,6

Fortsetzung	R¹"	H	R>	R"	_RMI	k p/Torr
R¹¹R¹N	H	H	CH₃	CHj	CH,	178 /0,4
4-HjC-HC=HC-CH₂-HN	H	H	CH₃	OCH₃	CH,	162^/0,4
4-HjC—HN	2-Cl	H	CH₃	OCHj	CHj	178/0,6
4-HjC—HN	6-Cl	H	CH₃	CH₃	CH₃	164/0,3
2-H₃C-HN			CH₃	CHj	CH,	180/0,2
4-CH,O—CH,- CH, — HN

Beispiel 4

CH, CH₃

H₃C

N-(4-Diäthylaminophenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin,

N-(4-Methyl-ähyl-aminophenyl)-N'.N'-dimethyl-acetamidin,

N-(4-DiaHylaminophenyl)-N'.N'-dimethyl-

acetamidin,

kpo2 158°
2-(4-Dimethylaminophenyl)-imino-N-mcthyl-

pyrrolidin.

kpo7 156°
2-(4-Dimethylarninophenyl)-imino-N-rnethyl-

t -azacyciohexan,

kpo.i 163°
2-(4-Dimethylaminophenyl)-imino-parrolidin,

2-(4-Dimethylaminophenyl)-N-methyl-1 -azacycloheptan,

Beispiel 5

H,C

H₃C

CHj CHj

CH,

250 ml Tetrahydrofurari werden mit Raney-Nickel als Katalysator bei 20-50° und 60 atü Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Destillieren erhält man 17,5 g N-(4-Isobutylaminphenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin,kp(u 138-145°.

Zu 40,8 g (0,3 Mol) 4-Dimethylaminoanilin. gck>sl in ml Toluol, tropft man 26.1 g(0,3 Mol) N.N-Dimethylacetamid und 46,2 g (0,3 Mol) Phosphoroxichlorid. Man rührt 90 Minuten bei 20° und erhitzt 4 Stunden unter Rückfluß. Anschließend dekantiert man die Toluol-Lösung ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf. macht ihn mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die abgeschiedene Base mit Äther/Chloroform und destilliert im Vakuum. Man erhält 21,4 g N-(4-Dimethylaminophenyl)-N'.N'-dimethylacetamidin, kpoj 124—128°, Hydrochlorid F. 247-250°.

In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen dargestellt:

N-(4-DimethyIaminophenyl)-N'.N'-dimethyl-Propionamidin,

Beispiel 6

CH.,-NH-

CH,

Nach der im Beispiel 3 beschriebenen Methode erhält man durch successive Umsetzung von 2-(4-Aminophenyl)-imino-N-methylpyrrolidin mit Benzaldehyd und Dimethylsulfat das 2-(4-Methylaminopheny!)-imino-N-methylpyrrolin, kpo^ 175°.

In entsprechender Weise werden folgende Verbindungen hergestellt:

R"

R¹ —HN

-N = C

R¹ — NH

R^V|

kp'Tiirr

3	4-CH₃-NH	2-Cl	H	CHj	N \	191	0.2
3	4-C₂H₅-NH	2-Cl	H	CH,	\ CH₃	19S	0.2
3	4-C₂H₅-NH	H	H	CH₃	183	¹ 0.3
3	4-CHj—NH	H	H	C₂H,	186	"0.2
3	4-CHj —NH	2-Cl	H	C₂H₅	198	0.1
4	4-CHj —NH	H	H	CH,	183	0.3
4	4-CH₃-NH	2-Cl	H	CH₃	202	^c/0,2
5	4-CH₃-NH	2-Cl	H	CH₃	212	70,1
5	4-CH₃-NH	H	H	CH,	196	70,2
		B e i s ρ i	el 7
			CH₃	CH,
	H₂N^	^V-N =	I

35 g des nach Beispiel 3 erhaltenen N-(4-Isobutyliden- 25 g N-(4-Carbäthoxyaminphenyl)-N'.N'-dimethyi-

2mino-phenyl)-N'.N'-dimethylacetamidins, gelöst in acetamidin werden mit 100 ml konzentrierter Salzsäure

2 Stunden unter Ruckfluß erhitzt Nach dem Eindampfen nimmt man in Wasser auf, macht mit Natronlauge alkalisch, extrahiert die wäßrige Phase mit einem Gemisch aus Äther und Chloroform. Man erhält nach Destillation 12 g N-(4-AminophenyI)-N'.N'-dimethylacetamidin. Kp₀^ 158—165^C. F 93—95°.

Es muß als überraschend und als nicht vorhersehbar angesehen werden, daß die neuen Aminophenylamidine eine hohe und breite arnhelmintische Aktivität zeigen.

Die neuen Verbindungen wirken wesentlich besser als andere bekannte Anthelmintika mit gleicher Wirkungsrichtung, wie beispielsweise Bepheniumhydroxynaphthoate. 1,4-Phenylen-diisothiocyanat, Perchloräthylen. Thiabendazole und Parbendazole.

Besonder sei darauf hingewiesen, daß bei einmaliger Gabe ausgezeichnete Ergebnisse erzielt werden.

Die Bereitstellung der neuen Verbindungen ermöglicht eine wesentliche Bereicherung des Arzneimittelschatzes.

Im einzelnen zeigen die erfindungsgemäß dargestellten Verbindungen beispielsweise eine überraschend gute und breite Wirkung gegen folgende Helmithen (Nematoden und Cestoden):

I.Nematoden

1. Ancylostoma canium, Uncinaria stenocephala und Bunostomum trigonocephalum (Hakenwürmer) aus der Familie der Ancylostomatidae:

2. Haemonchus contortus, Trichostrongylus colubriformis, Cooperia punctata, Ostertagia circumcincta, Nippcstrongylus muris und Nematospirodes dubius (Magen- und Dünndarmwürmer) aus der Familie der Trichostrongylidae:

3. Oesophagostomum columbianum und Chabertia ovina (Dickdarmwürmer) aus der Familie der Strongylidae;

Tabelle 1

Haken wurm-Test/Hund

Wirkstoffe

4. Strongyloides ratti (Zwergfadenwürmer) aus dei Familie der Rhabditidae;

5. Toxocara canis. Toxascaris leonina und Ascari! suum-Larven (Spulwürmer) aus der Familie dei Ascarididae;

6. Aspiculuris tetraptera (Madenwürmer) aus dei Familie der Oxyuridae;

7. Heterakis spumosa aus dere Familie der Heteraki· dae.

II. Cestoden

1. Hymenolepis nana und Hymenolepis microstomj (Bandwürmer) aus der Superfamilie der Taenioidea.

Die Wirkung wurde im Tierversuch nach oraler unc

parenteraler Applikation bei stark mit Parasiter befallenen Versuchstieren geprüft Die angewendeter Dosierungen wurden sehr gut von den Versuchstierer vertragen.

Die unerwartete Überlegenheit der erfindungsgemä· ßen Verbindungen sowie ihre hervorragende Wirkung geht aus den Testbeispielen A-D (Tabellen 1 bis 4] hervor.

Beispiel A

Hakenwurm-Test/Hund

Experimentell mit Ancylostoma canium infiziert« Hunde wurden nach Ablauf der Praepatenzzeit dei Parasiten behandelt.

jo Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff odei gelöst in 10%iger Milchsäure in Gelatinekapseln ora appliziert.

Der Wirkungsgrad wird dadurch bestimmt, daß mar die nach der Behandlung abgetriebenen und im Verj5 suchstier verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen unc Wirkung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt.

Dosis

mg/kg

Wirkung
in %

bekannte Verbindungen zum Vergleich:

CH.,-CO —NH

50

CH₃ CH₃

CH.,

Cl-C=C-CI

I ί

Cl Cl

25

300

030 234/49

ί7

Fortsetzung

Wirkstoffe

=C=N-^f >—N=C=S

<f V-O-(CH₂J₂-N(CH₃J₂-CH₂-V^S *)

cor

OH

J'

OCH₃

100 18

Dosis	Wirkung
mg/kg	in %
50	51
60	46

65

100 200

100

·*) Lit: Rawes, D.A. (1961):

The activity of Bephenium Hydrocynaphthoatc against Hookworms in the Dog. Vet. Rec. 73 (161.390- .192.

·*) Lit: Ίheodorides, V.J. and M. Laderman (1968): Parbendazole in Treatment of Intestinal Ncmalodcs of Dogs and Monkeys. Vet. Med. 63(10), 985.

Fortsetzung Tabelle 1:

77 93

Erfindungsgemäßc Wirkstoffe

Dosis mg/kg) Wirkung in %

H₂N-/ >— N=C-N

CH₃ CH,

I /

CH₃

CH, CH₃

ι ■ /

-N=C-N HCI

\ CH₃

ΙΊ,Ν ■■

-N =

IN

Cl CH₃

-- - N -■ ν

N- ! CH,

5	99
2,5	99
I	69
IO	94
5	76
2,5	72
I	17
IO	92
5	27

71

19

Fortsetzung

EriindungsgemäOe Wirkstoffe

Dosis

mg,'kg I

Wirkung in %

CH₃-NH

25

10

25

10

100 56

55

100

Beispiel B Der Wirkungsgrad wurde dadurch bestimmt, daß man

... _ .„ , , die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den

Hakenwurm-Test/Schaf Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion Experimentell mit Bunostomum trigonocephalum jo zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer

infizierte Schafe wurden nach Ablauf der Praepatenz- errechnet.

zeit der Parasiten behandelt Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und

Die Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich. Gelatinekapseln oral applizicrt.

Tabelle 2	CH₃	CH₃ /	Base Base Hydrochloric!	Dosis mg/kg	Wirkung in %
	I / -N=C-N \	\ CH₃
Hakenwurm-Test/Schaf	CH₃	CH₃		2,5 IO	95 100 100
Wirkstoffe	-N=C- Ν'
				10	97


Η-,Ν—/ V

CH₃

Beispiel C Dickdarm wurm-Test/Sehaf

Natürlich mit Chabertia ovina infizierte Schafe e Wirkstoffmenge wurde als reiner Wirkstoff in

wurden nach Ahlaul der Praepalen/ der Parasiten Ix- Gelatine-Kapseln peros appliziert.
handelt. Der Verdünnungsgrad wird dadurch bestimmt, daß

man die nach der Behandlung abgetriebenen und die in den Versuchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetiiebenen Würmer errechnet

Tabelle 3 Dickdarmwurm-Test/Schaf

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und die Wirkung sind aus der nachfolgenden Tabelle ersichtlich.

Wirkstoff

H₂N

CH₃

N=C-N

CH₃

Dosis
mg/kg

10

Wirkung
in %

Beispiel D Spulwurm-Test/Hund

Natürlich mit Toxocara canis bzw. Toxascaris leonina infizierte Hunde wurden oral behandelt. Die Wirkstoff menge wurde als reiner Wirkstoff oder 10%ig in Milch säure gelöst, in Gelatine-Kapseln oral appliziert.

Tabelle 4 S pu lwurm-Test/ Hund

Wirkstoff

CH₃ CH₃

Der Wirkungsgrad wird danach bestimmt, daß man die nach der Behandlung abgetriebenen und in den Ver suchstieren verbliebenen Würmer nach Sektion zählt und den Prozentsatz der abgetriebenen Würmer errechnet

Geprüfte Wirkstoffe, angewandte Dosierungen und Wirkung sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengestellt

Parasit	I)OSLS	Wir
	mg/kg	in °/
Toxocara	2,5	KK)
Toxascaris	5,0	96

Toxocara
Toxoscaris

10,0 10,0

60 80

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0.1 bis etwa 50 mg der neuen Ver bindungen je kg Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.

Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Ap|"'^:^.luiunsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben Ober den Tag zu verteilen. Für die

bo Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen. Sinngemäß gelten auch die weiteren obigen Ausführungen.

Claims

Patentansprüche: 1. Aminophenylamidirs der allgemeinen Formel

b) Nitrophenylamidine der allgemeinen Formel

R³ R R⁵

A_x I

N—f ^N=C-N

10

in welcher

R für Alkyl (Ci-C₅),

R' für Wasserstoff, Alkyl (Ci -C₅), Alkenyl (C₂- C₅)

oder Methoxyäthyl steht,

R2 für Wasserstoff oder Alkyl (C₁-C₄)

R³ für Wasserstoff oder Chlor

R⁴ für Wasserstoff

R5 für Alkyl (Ci-C₃) und

R6 für Alkyl (Ci-C₃) steht,

oder in welcher

R und R⁵ zusammen für die Trimethylen-, die Tetramethylen- oder die Pentamethylen-

gruppe stehen
und ihre Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Aminophenylamidine gemäß Anspruch 1. jo

a) Ani'inderivate der allgemeinen Formel

R³

/⁴X

NH₂

R⁴

R²

in der

Ri. R-', R¹

und R⁴ die oben angegebene Bedeutung besitzen

mit Carbonsäureamiden d^r allgemeinen Formel

R R⁵

I /

W = CN

R"

in der

für Sauerstoff oder Schwefel steht und

W
R₁R⁵

und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen,

oder deren Salze oder deren reaktionsfähige Derivate, gegebenenfalls in Anwesenheit von Kondensationsmitteln, umsetzt und die Reaktionsprodukte in Form ihrer Salze oder in Form ihrer Basen isoliert oder

O,N

\„

in der

R, R³, R⁴,

R⁵ und R⁶ die oben angegebene Bedeutung besitzen

und/oder deren Salze reduziert und die so erhaltenen Aminophenylamidine der allgemeinen Formel

R³

H, N

R⁵

R⁴

gegebenenfalls mit

aa) alkylierenden Mitteln der allgemeinen Formel

B-R⁷ worin

R⁷ für eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe oder eine Cycloalkyl- oder Cycloalkylalkylgruppe steht und

B für eiiie reaktive Estergruppe steht,

behandelt, oder

bb) reduktiv mit Oxoverbindungen der allgemeinen Formel

worin

R⁸ für Wasserstoff oder eine Alkylgruppe

steht und R⁹ für eine Alkylgruppe steht,

alkyliert, oder

c) die Aminophenylamidine der allgemeinen Formel

R R^s

NCN

R"

11,N

mit aliphatischen oder aromatischen Aldehyden zu Schiffschen Basen umsetzt, diese mit

Verbindungen der allgemeinen Formel B-R⁷

quartärniert und anschließend den Aldehydteil hydrolytisch abspaltet oder

d) Acylaminophenylamidine und/oder deren Salze der allgemeinen Formel