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Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1, 3-diaza-=========================================================
oycloalkenen- (2) Auo dem belgischen Patent 623 305 ist bereits ein Verfahron zur
Herstallung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2) bekannt, das darin besteht,
daß man Arylisothiuroniumsalze mit Alkylendiaminen ohne Anwendung eines Lösungsmittels
auf Temperaturen von 100-200°0 orhitzt. Dieses Verfahren erbringt relativ gute Ausbeuten
und ermöglichte erstmals die Herstellung dec als Heilmittel besonders wertvollen
2-(2',6'-disubstituierten-Phenyl)-amino-1,3-diazacyclopentene-(2), besonders des
wortvollen blutdrucksenkenden Mittels 2- (2', 6'-Diohlorphenyl)-amino-1,3-diasacyclopenten-(2):
Es
wurde nun gefunden, da# diese Verbindungen sowie weitere Stoffe, die nach dem in
der belgischen Patentschrift angegebenen Verfahren nicht hergestellt werden können,-nach
einem neuen Verfahren durch Umsetzung eines Alkylendiamins mit einem in gewünschter
Weise substituierten Phenyliminokohlensäurederivat leicht und in guten Ausbeuten
erhältlich sind.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Heratellung von
2-Arylamino-193-diazacycloalkenen- (2) der allgemeinen Formel
worin Ar einen unsubstituierten oder einen ein-oder mehrfach, vorzugsweise ein-bis
dreifachg mit den gleichen oder mit voneinander verschiedenen Substituenten substituierten
Phenylrest bedeutet, wobei als Substituenten Alkyl- @@@@@@@gruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen
sowie Trifluormethylgruppen oder eine Nitrilo-, Nitro-oder Aminogruppe sowie vorzugsweise
Halogenatome in Frage kommen und n fUr eine der Zahlen 2, 3, 4 oder 5 steht, welches
darin besteht, daD man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin Ar die oben geaanute Bodoutung besitzt, 1 ein Halogenatom,
@zugsweise
Chlor oder Brom, eine niedere Alkoxy-oder Alkylthiogruppe oder eine Aminogruppe
und Y ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom bedeuten, wobei fUr den Fall,
da# X eine Aminogruppe ist, Y auch eine niedere Alkoxygruppe oder für den Fall,
da# X eine niedere Alkylthiogruppe ist, Y auch eine Alkylthiogruppe bedeuten kann,
mit einem bifuktionellen Amin der allgemeinen Formel H2N - (CH2)n - NH2 III worin
n für eine der Zahlen 29 3, 4 oder 5 steht, umsetzt, gegebenenfalls eine am Phenylring
befindliche Nitrogruppe in eine Aminogruppe umwandelt und daB man gewunschtenfalls
eine so erhaltene Verbindung der Formel I in an sich bekannter Weise in ein physiologisch
unbedenkliches Säureadditionssalz umwandelt.
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Die Reaktion wird vorzugsweise in einem unter den gegebenen.
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Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel beispielsweise
Äther, Benzol oder Toluol, bis zur Beendigung des Ringschlusses durchgeführt. Die
erforderlichen Temperaturen richten sich nach der Reaktivität des eingesetzten Auegangsmaterials
der Formel II und können umso niedriger sein, Je mehr Halogenatome die Gruppe
des Ausgangematerials der Formel II enthält.
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Das erfindungagemäße Verfahren läßt sich bequem und in einer Stufe
durchführen, wobei die Reaktionszeiten kUrzer und die Reaktionstemperaturen niedriger
sein können als bei dem Verfahren des
belgischen Patentes 623 305.
Insbesondere bei einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens, bei der man ein
Arylisocyaniddichlorid mit einem Alkylendiamin umsetztg findet bereits in der Kälte
sofortige Reaktion statt. Dies führt gegenUber dem bekannten Verfahren zu einer
bedeutenden Ersparnis an Energiekosten sowie apparativem und arbeitsmäßigem Aufwand.
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Zur Herstellung solcher Verbindungen der allgemeinen Formel Is die
im Phenylring eine Aminogruppe enthalten, kann man die analoge Nitroverbindung nach
an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Hydrierung mittels Raney-Nickel,
in die gewünschte Aminoverbindung überführen.
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Die erhaltenen Endprodukte können gewünschtenfalls in üblicher Weise
in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung
geeignete Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Phosphorsäure, Salpetersäure,
Schwefelsäure, Essigsäure, Propionsaure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure,
Weinsäure, Milchsäure, Methansulfonsäure oder 8-Chlortheophyllin.
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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel II sind zum Teil bereits
aus dem DBP 1 094 737, dem britischen Patent 888 646, dem französischen Patent 1
256 873 oder dem DBP 1 138 039 bekannt ; solche Verbindungen der allgemeinen Formel
II, die noch nicht in der Literatur beschrieben worden sind, können nach den in
diesen Patenten angegebenen Methoden dargestellt werden.
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Verbindungen der Formel II9 in denen mindestens einer der Reste X
oder Y von Halogen verschieden ist, können beispielsweise vorteilhaft aus Verbindungen
der Formel II, in denen X und Y Halogen bedeuteng durch Umsetzung mit niederen aliphatischen
Alkoholen, Thiolen oder Ammoniak gewonnen werden.
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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum Teil bereits aus
den belgischen Patentschriften Nr. 623 305 und 653 933 bekannte das neue, erfindungsgemä#e
Verfahren ermöglicht ihre sowie die Herstellung bisher unbekannter Verbindungen
mit wertvollen pharmazeutischeng insbesondere blutdrucksenkendens sedativen, vasokonstriktorischen
oder sekretionshemmenden Eigenschaften.
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Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne aie zu beschränken:
Beispiell 2-(2',6'-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) a) Bine Idsung von
100 gr 2,6-Dichloranilin in 200 g Ameisensäure wird analog der Vorechrift des französischen
Patentes l 341 781 4 Stunden lang bei 100°C gekocht. Nach dem Erkalten wird auf
Eis gegossen, dan ausgefallene 2,6-Dichlorphenylformamid abgesaugt, sit Wasser und
Petroläther (Kp = 40°C) gewaschen und im ikkator Aber P2O5 bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Nach dem Umkristallisieren aus etwa 300 ml Äthanol/Bensol (l : 1) erhält
man 69 g Produkt vos Fp. 176 - 176,5°C, was einer Ausbeute von 64,6 % der Theorie
entspricht.
b) 19 g (0, 1 Mol) des so erhaltenen 2, 6 Dichlorphenylformamids
werden analog dem DBP 1 094 737 unterhalb 10°C in eine Losung von 13, 5 g Sulfurylchlorid
in 30 ml hionylchlorid eingetragen. Nach kurzer Zeit entsteht ein dicker Kristallbrei.
Man erwärmt hierauf die Reaktionsmischung 10 Stunden lang bei 55-60°C, wobei sich
der Kristallbrei allmählich verflüssigt. Nach Vervollständigung der HC1-und S02-Abspaltung
wird vom Unlöslichen abgesaugt und d das Filtrat zunächst im Wasserstrahlvakuum
eingeengt. Hierbei wird überschüssiges Thionylchlorid entfernt. Den Rückstand fraktioniert
man im Hochvakuumo Man erhält hierbei 10, 2 g (= 42, 0 % der Theorie) farbloses
2,6-Dichlorphenyl-isocyanid-dichlorid vom Siedepunkt Kp0,02 = 65-68°C. c) 7, 3 g
2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid (0,03 Mol) werden in 20 ml Benzol gelost und
zu dieser Lösung bei 5 - 10°C 1,8 g (0, 03 Mol) Äthylendiamin unter Eiskühlung langsam
zugetropft.
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Es bildet sich sofort eine dünnflüssige Suspension, die nach zweistündigem
Stehen bei Zimmertemperatur in einen dicken Kristallbrei übergeht. Nach dem Absaugen
des Nebenproduktee (2, 15 g eines weißen amorphen Pulvers vom Fp. 317-318°C) wird
die Mutterlauge mit Petrollther (Siedebereioh 40 - 80°C) versetzt, worauf das 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2)
ausfällt. Be wird abgesaugt, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Ausbeute:
2,5 g (= 36,6 % der Theorie) vom Fp. 136-138°C.
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@ Base wird in etwa 200 ml éther gelost, von wenig Unlöslichem abfiltriert
und die ätherische Ldoung mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion
versetzto Hierbei entsteht das Hydrochlorid, welches abgesaugt und im Vakaumtrookenschrank
getrocknet wird. Ausbeute: 2, 6 g, das entspricht 33, 2 % der Theorie, berechnet
auf das Isocyaniddichlorido Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich dünnschichtchromatographisch
sowie im IR-Spektrum und in der Elementaranalyse als identisch mit einem nach dem
Verfahren des belgischen Patentes 623 305 gewonnenen 2-(2',6'-Dichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten-(2);
auch der Mischschmelzpunkt mit einem solchen Produkt zeigte keine Depression (316-318°C).
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Beispiel 2 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2) aus
2,6-Dichlorphenyliminochlorkohlensäuremethylester a) 12, 15 g (0, 05 Mol) 296-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid
werden in 20 ml absolutem Methanol gelöst und zu dieser Idaung bei 10°C unter Rthren
eine Lösung von 1915 g Natrium (0,05 Mol) in 20 ml absolutem Methanol innerhalb
3/4 Stunde eingetropft (Eiskühlung). Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird abgesaugt
und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.. Der zurückbleibende
2, 6-Dichlorphenyliminochlorkohlen-§uremethylester wird im Hochvakuum fraktioniert.
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Ausbeute : 9,2 g vom Kp0,02 = 65-68°C.
b) 4,0 g (0,016
Mol) des so erhaltenen 2,6-Dichlorphenyliminochlorkohlensäuremethylesters werden
in 40 ml absolutem Benzol gelost. Zu dieser Losung tropft man bei 10°C eine Lösung
aus 1, 0 g Xthylendiamin (0, 016 Mol) in 20 ml absolutem Benzol zu.
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Es wird noch l Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt und anschließend
5 Stunden lang am Rückflu# erhitzt. Die nach dieser Zeit abgeschiedene weiße Substanz
(= Nebenprodukt) wird abgesaugt und das Filtrat mit 2n-Salzsäure extrahiert. Hierbei
geht 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) in Losung. Die wäßrige
salzsaure Phase wird sodann bei verschiedenen pH-Werte fraktioniert mit Äther extrahiert.
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Die Ätherextrakte #pH 7 enthalten die Imidazolinbase neben wenig Verunreinigungen
(DO). Nach dem Trocknen liber MgSO4 wird die Basenlösung mit ätherischer Salzsäure
kongosauer gestellt, worauf sich das Imidazolinhydrochlorid roh abscheidet. Nach
2-3maligem Umkristallisieren aus Methanol/ Äther erhält man es in reiner Form vom
Fp.: 316 - 318°C.
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Das so gewonnene Hydrochlorid erweist sich au#er in seinem Schmelzpunkt
auch dünnschichtchromatographisch in mehreren Fließmittelsystemen als identisch
mit dem nach dem Verfahren des belgischen Patents 623 305 gewonnenen 2-(2,6-Dichlorphenylamino)-1,
3-diazacyclopenten- (2).
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Beispiel 3 2- (2. 6-DichlorDhenylamino)-1, 3-diazacycloDenten aus
2,6-Dichlorphenyliminochlorthiokohlensäure-äthylester a) Zu einer Löung von 12.
15 g (0,05 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyanid-dichlorid in 30 ml absolutem Benzol werden
bei 10°C unter Rthren 4, 2 g (0, 05 Mol) Natriumäthylumereaptid, gelöst in 20 ml
Methanol, langsam zugegeben (Eiskühlung). Vom ausgeschiedenen Kochsalz wird nach
dem Stehen tuber Nacht abgesaugt und das Filtrat durch Einengen im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der zum Teil kristalline RUckstand wird mit Petroläther (40°C) versetzt,
vom Unlöslichen wird abgesaugt und das Filtrat wiederum im Vakuum eingeengt. Es
hinterbleiben im n Rückstand d 6,0 g 2,6-Dichlorphenyliminochlorthiokohlensäureäthylester.
b) 5, 5 g (0, 02 Mol) des so gewonnenen 296-Dichlorphenyliminochlorthiokohlensäureäthylesters
werden in 30 ml absolutem Benzol gelöst. Zu dieser Lösun tropft man bei 10°C unter
Rthren eine Lösung aus 1 ,4 ml Xthylendiamin (0, 02 Mol) in 20 ml absolutem Benzol
zu. Man 112t die Reaktionsmischung tuber yacht bei Zimmertemperatur tehen und kocht
anschlieBend noch 5 Stunden am Rückflu#. Die bis dahin klare bensolische Reaktionslösung
wird nach dem Erkalten mit ln-Salzsäure extrahiert. Hierbei geht 2- 6-Dichlorphenylamino)-1,3diazacyclopenten-(2)
als Hydrochlorid in die wä#rige Phase. Die weitere Reinigung geschieht durch fraktionierte
Xtherextraktion bei verschiedenen pH-Werten. Die vereinigten Ätherextrakte #pH 6,5
enthalten die Imidezolinbase.
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Nach @@ocknen @@@ @@ @@ite wird das Imidazolin-Hydrochlorid
hieraus
durch Ansäuern mit ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion gefällt. Nach
dem Umkristallisieren aus wenig Methanol/Äther erhält man es in einer Ausbeute von
50 mg. Fpo und d Mischschmelzpunkt mit 2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten(2)-hydrochlorid:
315 - 318°C.
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Beispiel 4 2-(2-Nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 22, 5 g
2-Nitrophenyl-isocyanid-dichlorid (hergestellt aus 2-Nitrophenylformamid analog
dem Verfahren der DAS 1 094 737) werden in 70 ml absolutem Benzol gelöst und zu
dieser Lösung bei +5-10°0 ein Gemisch aus 10 ml Athylendiamin (= 150) und 20 ml
absolutem Benzol innerhalb 45 Minuten unter Kühlen des Reaktionsgemisches zugetropft.
Te bildet sich eine dickflüssige, braungefärbte Suspension, die man liber Nacht
bei Zimmertemperatur atehen lä#t. Nach Behandlung mit verdünnter Salzsäure wird
vom unlöslichen Rüokatand abfiltriert und da Filtrat bei versohiedenen pH-Werten
fraktioniert mit Xther extrahiert. Die Ätherextrakte oberhalb pH 6,0 enthalten das
2-(2-Nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2). Durch Zusatz voratherisoher Salzaäure
bis sur kongosauren Reaktion wird dan Hydroohlorid der Base vom Fp. 227 - 229°C
ausgefällt.
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In analoger Weise können die folgenden Verbindungen synthetiaiert
werden :
2-(2-Chlor-4-nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
Ausbeute : 9, 5 g (= 3995 % d. Th.) vom Fp. 229-231°a.
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Hydrochlorid: Aus Methanol-Äther (1 : 3) unter Verwendung von ätherischer
HCl bis zur kongosauren Reaktion. Fp. 262-264°C.
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2-(2-Methyl-4-nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) Ausbeute:
6,3 g (= 19,0 % d. Th.) vom Fp. 181 - 185°C.
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Hydrochlorid : Fp. 207-21C°C.
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Beispiel 2-(4-Amino-2-chlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 7,
2 g (= 0,03 mol) 2-(2-Chlor-4-nitrophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) (hergestellt
nach Beispiel 4) werden unter Normalbedingungen mit Raney-Nickel als Katalysator
in einem Gemisch aus Methanol und Glykolmonomethylather hydriert. Nach Aufnahme
der berechneten Menge Wasserstoff (2, 24 Liter bei 22°C/734 Torr) wird die Hydrierung
abgebrochen. Es wird vom Katalysator abgesaugt und das blanke, dunkelbraun gefärbte
Filtrat im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der verbleibende Rückstand wird in vordünnter
Salzsäure gelöst und die Lösung mit ither extrahiert. Nach dem Reinigen der wäßrigen
salzsauren Phase über Aktivkohle wird mit 5 n Natronlauge alkalisiert und hintereinander
mit Äther, Chloroform und Essigester extrahiert. Die Chloroform-und Essigesterextrakte
enthalten die neue Basez Sie werden vereinigt, Uber Drierite getrocknet und mit
ätherischer Salzsäure kongoaauer gestellt. Hierbei fällt das Dihydrochlord des 2-(4-Amino-2-chlorphenylamino)-1,3-diazacyclopentes-(2)
aus. Es wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknot.
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Ausbeute : 2, 3 g =27%derTheorievomFp.273-2760 (aus) nol-Äther) Beispiel
5 erhä@ 4-Amin@ henylamino)-1,3-@@openten-(2) vom @ - 157 @@-3,5-diohlor-36 - 181°C
Analog
Beispiel 6 erhält man 2- (4-Amino-2-methylphenylamino)-1, 3-diazacyclopenten- (2),
vom Fp. 278-281°C aus 2- (2-Methyl-4-nitrophenylamino)-l, 3-diazacyclopenten- (2).
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Ausbeute : 23, 7 % d.Th. vom Fp. 278-281°C.
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Beispiel 4% 2- (2,4,6-Trichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten- (2)
Zu einer Mischung aus 5 ml Äthylendiamin und 50 ml absolutem Benzol werden bei l00C
(EiskUhlung) eine Mischung aus 14 g (= 0, 05 Mol) 2,4, 6-Trichlorphenylisocyaniddichlorid
(Kp.
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143-145°C/14 Torr) und 25 ml absolutem Benzol innerhalb 30 Minuten
zugetropft. Die Reaktionsmischung wird im Vakuum zur Trakene eingeengt land der
verbleibende Ruckstand mit Petroläther (Kp. 40-80°C) ausgerührt. Nach dem Absaugen
und Trocknen erhält man 1 g Rohbase, die zur weiteren Reinigung in verdünnter Salzsäure
gelöst wird vom Unlöslichen wird abgesaugt und das blanke Filtrat bei pH 5-7 wiederholt
mit Äther extrahiert. Hierbei werden weitere Verunreinigungen vom Äther aufgenommen.
Nach dem Alkalisieren mit verdurnter Natronlauge fallt 2-(2,4,6-Trichlorphenylamino-1,2-diazacyclopenten-(2)
in reiner Form aus. Es wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet Ausbeute:35g=26,5%d.Th.vomFp.174-1760c.
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Hydrochlerid: Fp. 269-270°C.
Analog Beispiel 7 wurden
ferner die folgenden trihalogenierten Phenylamino-1,3-diazacyclopentene-(2) synthetisiert:
2-(2,4,5-Trichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2), Fp. des Nitrate : 182-183°C
(Zers.) 2- 4, 6-Tribromphenylamino)-1, 3-diazacyclopenten-(2), Fp. des Nitrate :
215°C (Zers.).
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Beispiel i 2-(4-Cyanophenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2) 40 g (0,
20 Mol) 4-Cyanophenylisocyaniddichlorid werden in 200 ml absolutem Benzol gelbst
und bei 10-15°C mit einer Lösung von 20 ml (150 %) Äthylendiamin in 50 ml Benzol
tropfenweise versetzt. Nach Beendigung der Reaktion wird i. V. zur Trockne eingeengt.
Der RUckstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt, vom Unlöslichen abfiltriert
und das blanke, for blose Filtrat mit verdunnter Natronlauge alkalisiert. Hierbei
scheidet sich die Base aus, die abgesaugt reichlich mit Wasser gewaschen und getrocknet
wird.
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Ausbeutes 34, 0 g = 91, 5 % d. Th. vom Fp. 243, 5-245°C.
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Hydrochlorid : Fp. 254-255°Ce Besipiel 8 2-(2,3-Dichlorphenylamino)-1,3-diazacyclohexen-(2)
zu 24,3 g 2,3-Dichlorphenylisocyaniddichlorid (0,1 Mol) in 100 ml absolutem Benzol
werden unter RUhron bei +5°C (Eiskühlung) eine Mischung aus 7,4 g 1,3-Diaminopropan
(0,1 Mol) und 80 ml abeolutem Benzol innsrhalb 1 Stand zugetropfte Hierbei fUllt
sine gelblichwei#e Substanz aus. Der Kolbeninhalt wird im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit und der RUokatand mit 2n Salssäure behandelt. Dabei geht 2-(2,3-Dichlorphenylamino)-1,
,3-diazaoyolohexen-(2) als salzsaures Salz in Lösung. Vom Unlöslichen
wird
abfiltriert und das Filtrat mit 2n Natronlauge alkalisiert. Die Base vom Fpo = 161-162°C
wird abgesaugt mit Wasser gewaschen und getrocknet.
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Hydrochlorid: Fp. 243-245°C.
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Beispiel i-9y 2-(2, 6-Dichlorphenylamino) 123-diazacyclohepten-(2)
7, 3 g (0,03 Mol) 2,6-Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden in 50 ml absolutem
Benzol gelöst und zu dieser Losung bei 5-10°O 4, 0 g (0, 045 Mol) 1,4-Diaminobutan,
gelöst in 50 ml absolutem Benzol, unter Rühren zugetropft (Eiskühlung).
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Es sich sofort eine Suspension, die nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur
wie folgt aufgearbeitet wirds Nach dem Absaugen des in Benzol unlöslichen Niederschlages
wird das FiltratimVakuum:-Tr:<3kene'giigtaDashinterblc'.-bende viskose Öl wird
mit verdünnter Salzsäure behandelt, w worin sich die Base als salzsaures Salz zusammen
mit Nebenprodukten lista Ihre Abtrennung erfolgt durch fraktionierte Ätherextraktion
in verschiedenen pH-Bereichen. In den Ätherextrakten #pH 7 befindet sich die neue
Substanz. Nach dem Trocknen über Drierite wird das Hydrochlorid durch Versetzen
mit t ätherischer Salzsäure bis zur kongosauren Reaktion ausgegewaschen und d 4
g
2- (2, 3-Dichlorphenylamino)-1, 3-diazacyclohepten- (2) Fp. des
Nitrats : 228-230°C 2-(2,4-Dimethylphenylamino)-1,3-diazacyclohepten-(2) Fp. des
Nitraté 180-185°C 2- (2-Chlor-4-methylphenylamino)-1s3-diazacyclohepten- (2) Fpo
des Nitrats: 195°Co Beispiel 10 2- (2, 6-Dichlorphenylamino)-a, 3mdiazacycloocten--
(2) 7t3 g (003 Mol) 2, 6Dichlorphenylisocyaniddichlorid werden in 50 ml absolutem
Benzol geldst und zu dieser Losung bei 5-10°C 3, 25 g (105 %) 1, 5-Diaminopentan,
gelöst in 50 ml absolutem Benzol, unter Ruhren zugetropft. Man lä#t die gebildete
Suspension über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, engt hierauf im Vakuum zur Trockene
ein und behandelt den verblei benden festen Rückstand mit verdünnter Salzsäure.
Der in Salzsäure unlösliche Anteil wird abfiltriert und das blanke Filtrat bei verschiedenen
pH-Werten fraktioniert mit Äther extrahiert.
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(Zum Abstumpfen wird verdünnte Natronlauge verwendet). Die Ätherextrakte
#pH 7, welche die neue Verbindung enthalteen, werdon @@@einigt, über MgSO4 getrocknet
und mit konzentrierter Salp@@ersäure bis zu@ kongosauren Reaktion versetzt. üickbei
sch@@@ @@@ @@@ Nitrat rom Fp. 263°C aus. Es wird @@@@@@ @@@ @@@ @et
Die
gemäß der vorliegenden Erfindung herstellbaren Endprodukte der allgemeinen Formel
I kUnnen in üblicher Weise unter Verwendung der gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe
in verschiedene Zubereitungsformen für orale und parenterale Anwendung überführt
werden. e Für die orale Anwendung kommen insbesondere Tabletten, Pillen, Granulate,
Emulsionen, Lösungen, Suspensionen oder Kapseln in Frage. Die Herstellung von Tabletten,
Pillen und Granulaten erfolgt vorzugsweise durch Vermischen einer oder mehrerer
Verbindungen der Formel I mit mindestens einem inerten Trägerstoff, z. Bö Caiciumcarbonat,
Stärke, Alginsäure oder Milchzucker. Außerdem kbnnen diese Mischungen zusätzliche
Schmier-, Binde-, Gleit-und/oder Sprengmittel sowie Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes
enthalten.
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Flüssige Zubereitungen fUr orale Anwendung enthalten vorzugsweise
inerte Verdünnungsmittel, z. B. Wasser ; ferner kdnnen außerdem Netz-und Suspendierungsmittel
sowie Geschmackskorrigentien zugesetzt werden.
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Ale Kapseln werden bevorzugt Gelatinekapseln verwendet, die eine oder
mehrere aktive Substanzen, gegebenenfalls unter Zusatz eines geeigneten Verdünnungsmittels,
enthalten.
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Pür die parenterale Anwendung werden die erfindungegemäßen Verbindungen
in sterilem Wasser oder anderen geeigneten sterillen Flüssigkeiten, wie Propylenglykol,
Polyäthylenglykol 'en Ölen, gelöst, emulgiert oder su@@ndiert.
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Solche Zubereitungen können ggf. weitere Netz-, Emulgierungs-oder
Dispergierungsmittel enthalten Für die parenterale Anwendung sind außerdem sterile
Zubereitungen in fester Form möglich, die unmittelbar vor der Anwendung in einer
geeigneten sterilen Flüssigkeit gelöst werden.
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Alle diese Zubereitungsformen konnen weitere aktive Bestandteile,
z. B. Diuretica oder andere hypotensive Mittel, enthalten.
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen können in einer Dosierung
von 0, 1-100 vorzugsweise 0, 5-50 mg/Dosis Verwendung finden.
| {beisPiel A |
| Tabletten : |
| 2- (2, 4, 6-Trichlor o amino)-1, 3-diazacyclopenten-(2)- |
| hydrochlorid 0, 2 mg |
| Milchzucker 54, 8 mg |
| MaißstErke \ 30, 0 mg |
| ldsliche StErke 4, 0 mg |
| Magnesiumstearat zig |
| 9°so |
Beispiel A Tabletten : 2-(2,4,6-Tichlorphenylamino)-1,3-diazacyclopenten-(2)
0, 2 mg hydrochlorid Milchzucker 54, 8 mg Maisstärke 30, 0 mg lösliche Stärke 4,
0 mg Magnesiumstearat 1, 0 mg 90, 0 mg Beispiel B Tablettens 2-(2-Chlor W-nitrophenyl)-amins-1,3-diazacyelopenten-
0,8 mg (2)-hydrochlorid Milchzueker 5,2 mg InslicheStärke,0g-. ösliche Stärke 4,0
mg Magnesiumstearat 1,0 mg 90,0 mg C £1g (4,5-Trichlorphenyl@ @@@@@@@@@@@@ @@@@@
0,02 g @@oesäur@ 0,07 g @ssäu@ 3 g C, 2 g
Beispiel D Ampullen :
2-(2,4,6-Trichlorphenyl)-amino-1,3-diazacyclopenten- (2)-hydrochlorid 0, 050 mg
Natriumchlorid 18, 0 mg destO Wasser ç ad 2 ml