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N-substituierte Benzimidazolin-2-one
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und Verfahren zu deren Herstellung Gegenstand der Erfindung sind
N-substituierte Benzimidazolin-2-one der allgemeinen Formel
in der R1 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere Hydroxyalkyl, niedere
Acyloxyalkyl-, niedere Methoxyalkyl-, niedere Dialkylaminoalkyl- oder eine Aralkylgruppe
bedeutet, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,
Halogen, eine Methyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder niedere
Dialkylaminogruppe bedeuten, R4 ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl-, niedere
Acyl-, niedere Acyloxyalkyl-, niedere Hydroxyalkyl-, niedere nethoxyalkyl- oder
eine Aralkylgruppe bedeutet und n für 2 oder 3 steht, deren physiologisch verträgliche
Säureadditionssalze
sowie das Verfahren zu ihrer Herstellung und
ihre Verwendung in pharmazeutischen Präparaten.
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Ferner betrifft die Erfindung neue substituierte Phenylendiamine
der allgemeinen Formel
in der R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom,
Halogen, eine Nethyl-, Methoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Nitro-, Amino- oder niedere
Dialkylaminogruppe bedeuten, R4 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Acyloxyalkyl-,
niedere Hydroxyalkyl-, niedere flethoxyalkyl- oder eine Aralkylgruppe bedeutet und
n für 2 oder 3 steht sowie ihre Verwendung als Zwischenprodukte für die Herstellung
der N-substituierten Benzimidazolin-2-one (1).
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Die erfindungsgemäßen neuen substituierten Benzimidazolin-2-one (I)
und ihre Säureadditionssalze besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften. Sie
zeichnen sich insbesondere durch eine blutdrucksenkende Wirkung aus, wie ihre Prüfung
an renal hypertensiven Ratten in Dosen von 10 - 50 mg/kg peroral ergab.
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Die Verbindungen können als solche oder in Form ihrer Säureadditionssalze,
gegebenenfalls mit geeigneten festen oder
flüssigen pharmakologisch
verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln gebräuchlicher Art vermischt5
zur Herstellung von Lösungen für Injektionszwecke und insbesondere von peroral zu
verabreichenden pharmazeutischen Präparaten, wie Dragees, Pillen oder Tabletten,
verwendet werden, Das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (1)
ist dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Phenylendiamine der Formel
in der R2, R3, R4 und n die oben angegebene Bedeutung haben, R4 jedoch nicht eine
niedere Acylgruppe bezeichnet, mit Harnstoff umsetzt, daß man die erhaltenen N1
substituierten Benzimidazolin-2-one, falls R1 nicht Wasserstoff bedeuten soll, mit
Alkylhalogeniden R1-X, in denen R1 die oben angegebene Bedeutung - ausgenommen Wasserstoff
- hat und X ein Chlor- oder Bromatom bezeichnet, weiter umsetzt, daß man, falls
R4 eine niedere Acylgruppe bedeuten soll, die erhaltenen Benzimidazolin-2-one (I),
in denen R4 für Wasserstoff steht, acyliert sowie gegebenenfalls die freien Basen
mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überfuhrtO Die Umsetzung der
Verbindungen (II) mit Harnstoff unter Ringschlußbildung erfolgt zweckmäßig durch
Erhitzen der Reaktionspartner auf Temperaturen zwischen 150 und 2000 C. Die Anwesenheit
von Lösungsmitteln ist dabei nicht erforderlich.
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Die auf diese Weise erhaltenen Verbindungen (I), in denen R1 für
Wasserstoff steht, lassen sich mit den Alkylhalogeniden R1-X, in denen X ein Chlor-
oder Bromatom bedeutet und R1 die oben angegebenen Substituenten - ausgenommen Wasserstoff
- darstellt, zu den am N2-Atom entsprechend substituierten Benzimidazolin-2-onen
weiter umsetzen.
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Die Reaktion wird vorteilhafterweise so durchgeführt, daß man die
Verbindungen I (R1 - H) mit Metallhydriden wie Natriumhydrid, Mctallamiden wie Natriumamid
oder Alkalialkoholaten wie Natriummethoxid in Dimethylformamid bei Temperaturen
von etwa 50 - 700 C zuerst in die entsprechenden Salze überführt.
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Ein geringer überschub an Base ist dabei von Vorteil. Die anschließende
Umsetzung mit den Alkylhalogeniden erfolgt dann bei Temperaturen zwischen 50 und
1000 C in 1 bis 3 Stunden.
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Bei der Alkylierung erfolgt die Substitution in der Regel zunächst
am Stickstoffatom des Benzimidazolinonringes. In Abhängigkeit von der eingesetzten
Menge des Alkylierungsmittels und der Reaktionsdauer kann Jedoch, wenn R Wasserstoff
bedeutet, zusätzlich ein zweiter Substituent an eines der beiden Stickstoffatome
des Imidazolinringes treten. Die Derivate lassen sich durch Säulenchromatographie
trennen.
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Außerdem können in einer weiteren Reaktionsstufe Verbindungen der
Formel (I), in denen R4 Wasserstoff bedeutet, mit einem zweiten Halogenid der allgemeinen
Formel R4-X, in der R4 die oben angegebene Bedeutung - ausgenommen Wasserstoff -
hat und X ein Chlor- oder Bromatom bezeichnet, unter den oben beschriebenen Bedingungen
umgesetzt werden. Üblicherweise wird jedoch von bereits entsprechend mit R4 substituierten
Verbindungen (II) ausgegangen.
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Verbindungen der Formel (I), in denen R4 eine niedere Acylgruppe
bedeuten soll, werden durch Umsetzung von Verbindungen
(I), in
denen R4 für Wasserstoff steht, mit Carbonsäureanhydriden in Pyridin bei Temperaturen
zwischen 100 und 1200 C gewonnen.
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Wenn R2 oder R3 der Formel (I) Brom oder Nitro bedeuten, kann es
von Vorteil sein, erst die entsprechenden Verbindungen (I), in welchen R2 oder R3
für Wasserstoff steht, herzustellen und diese nach den bekannten Methoden zu bromieren
oder nitrieren. Die Nitro-substituierten Verbindungen lassen sich anschließend gegebenenfalls
zu den Amino-Verbindungen reduzieren.
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Die neuen Ausgangsverbindungen der Formel (II) können, wie im folgenden
Schema gezeigt, hergestellt werden:
R2, R3, R4 (ausgenommen Acyl) und n haben hierin die oben angegebene Bedeutung.
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Eine bevorzugte Auaführungsform des Syntheseweges umfaßt folgende
Stufen: 1. Reaktion der Verbindungen (III), die nach allgemein bekannten Verfahren
hergestellt werden können, mit Ameisensäure/Acetanhydrid bei Raumtemperatur oder
nur mit Ameisensäure bei 1100 C zu den entsprechenden Formaniliden.
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2. Umsetzung der Formanilide mit Thionylchlorid/Sulfurylchlorid bei
Temperaturen von 20-60° C zu den Isocyaniddichloriden (in).
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3. Umsetzung der Verbindungen (IV) mit 3-10 Äquivalenten eines Diaminoäthans
der allgemeinen Formel R4-NHCH2CH2NH2 (VI) in Äther, bevorzugt Diisopropyläther,
bei 5-10° C zu den Verbindungen (V).
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4. Reduktion der Verbindungen (V) mit Wasserstoff in Gegenwart eines
Edelmetallkatalysators wie z.B. Palladium/Aktivkohle oder Raney-Nickel. Als Lösungsmittel
werden dabei vorzugsweise Alkohole eingesetzt.
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Zur Charakterisierung der erhaltenen Phenylendiamine (II) können
die Dihydrochloride verwendet werden, die durch Zugabe von überschüssiger äthanolischer
Salzsäure zu einer Lösung der Verbindungen hergestellt werden.
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Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung: Beispiel
1 1-(Imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on 52,6 g (0,3 Mol) 2-C2-Amino-anilino)-imidazolin
und 21,6 g (0,36 Mol) Harnstoff werden unter N2 auf 170-180° C erhitzt und etwa
1 Stunde bis zum Erstarren des Reaktionsgemisches bei dieser Temperatur gehalten.
Nach dem Erkalten wird die Masse mit Methanol verrieben und filtriert. Ausbeute:
49,5 g (82 %).
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Fp. 318-22°C.
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Zur Überführung ins Hydrochlorid wird die Base in verdünnter wässriger
HCl gelöst und eingedampft. Umkristallisation aus Äthanol/Wasser.
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Fp. 3245O C (Z.)
Beispiel 2 1-(1,4,5,6-Tetrahydropyrimidin-2-yl)-benzimidazolin-2-on
5,7 g (0,03 Mol) 2-(2-Amino-anilino)-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin und 2,2 g (0,036
Mol) Harnstoff werden unter N2 etwa 1 Stunde auf 1800 C erhitzt. Nach dem Erkalten
wird das Reaktionsgemisch in Methanol/Chloroform aufgenommen und an Kieselgel chromatographiert.
Durch Elution mit Chloroform/Methanol (95:5) erhält man 4,9 g (73 %) obiger Verbindung.
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Fp. 233-6° C.
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Hydrochlorid: Fp. 279-82° C (Z.) Beispiel 3 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on
8 g (0,042 Mol) 1-Methyl-2-(2-amino-anilino)-imidazolin und 3 g (0,05 Mol) Harnstoff
werden zunächst 30 Min. auf 1500 C, dann 1 Stunde auf 2000 G erhitzt. Man nimmt
das Reaktionsgemisch nach dem Erkalten in Methanol/Chloroform auf und chromatographiert
an Kieselgel. Nach Elution mit Chloroform/Methanol (95/5) erhält man 2,4 g oben
genannter Verbindung.
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Fp. 246-8° C.
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Hydrochlorid: Fp. 2734O C (Z.) Analog den Beispielen 1 - 3 werden
die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen (I) synthetisiert (die Schmelzpunkte
der Hydrochloride liegen über 3000 C):
Tabelle 1 Beispiel- R¹ R²
R³ R4 n C=O C=N NH NH-HCl Nr. IR-Banden (KBr) 4 H 5-CH3 H H 2 1730 1650 3290 2600
2680 5 H 5-CH3 6-CH3 H 2 1730 1650 3370 2610 2660 6 H 5-Cl H H 2 1725 1640 3310
2690 7 H 5-OCH3 H H 2 1735 1640 3310 2660 2830 (OCH3) 8 H 5-OCH3 6-OCH3 H 2 1733
1640 3310 2665 2840 (OCH3) 9 H H 6-Cl H 2 1730 1650 3315 2685 10 H H 7-CH3 H 2 1710
1620 3340 -11 H 5-CF3 H H 2 1725 1640 3315 - 1150, 1320 (CF3) 12 H 5-CN H H 2 1680
1650 3290 - 2240 (CN) 13 H H 6-N(CH3)2 H 2 1730 1640 3310 -
Beispiel
14 1-(Imidazolin-2-yl)-3-methyl-benzimidazolin-2-on (A) und 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-3-methyl-benzimidazolin-2-on
(B) 5 g (0,025 Mol) 1-(Imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on (Beispiel 1) werden
in 100 ml Dimethylformamid unter Erwärmen gelöst und 1,5 g (0,05 Mol) Natriumhydrid
(80 %ig) eingetragen.
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Zur Bildung des Natriumsalzes rührt man 1 Stunde bei 700 C, kühlt
dann auf 300 C ab, tropft 7,lg(0,05 Mol) Methyljodid zu und steigert die Temperatur
wieder auf 700 C. Nach 1 Stunde wird NaJ abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Methylenchlorid
extrahiert. Die organische Phase wird dann mit verdünnter Natronlauge geschüttelt,
anschließend mit Wasser neutral gewaschen und eingedampft. Der Rückstand (5 g) besteht
im wesentlichen aus 2 Verbindungen, die durch Säulenchromatographie an Kieselgel
getrennt werden. Elution mit Chloroform/ Methanol (95 : 5). Die Ausbeuten betragen
2,0 g (37 X) für Verbindung B und 1,7 g (30 %) für Verbindung A.
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Verbindung IL (Mono-methyl-Verbindung): Fp. 184-7° C.
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Verbindung 3 (Di-methyl-Verbindung): Fp. 107-9° C Fp. 171-74°C (Hydrochlorid)
Beispiel 15 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-3-methyl-benzimidazolin-2-on 500 mg (2
mMol) 1-(1-Methyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazolin 2-on (Beispiel 3), 140 mg (4 mMol)
Natriumhydrid (70 *) und 570 mg ( 4 mMol) Methyljodid werden wie in Beispiel 14
beschrieben umgesetzt.
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Ausbeute: 0,5 g; Fp. 474-50 C (Hydrochlorid)
Diese
Verbindung ist identisch mit Verbindung B aus Beispiel 14.
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Analog den Beispielen 14 und 15 werden die in Tabelle 2 aufgeführten
Benzimidazolin-2-one hergestellt.
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Tabelle 2
| Bei- Fp. °C |
| spiel- R¹ R² R³ R4 Base Salz |
| Nr. |
| 16 n-C3H7 H H H 140-42 178-80 (HCl) |
| 17 n-CDH7 H H n-C3H7 öl |
| 18 (C2H5)2N-CH2-CH2 H H H 116-17 164-7 (Z.) |
| (2HCl+1/2 |
| H2C) |
| 19 C6H5CH2- H H H 201-2 |
| 20 C6H5CH2- H H C6H5CH2- Öl |
| 21 C6H5(CH2)2- H H H H 198-200 |
| 22 H H H CH3OCH2CH2- 176-8 |
| 23 AcOCH2CH2- H H H 155-59 |
| 24 AcOCH2CH2- H H AcOCH2CH2- Öl |
| 25 HOCH2CH2- H H H 180-1 |
| 26 HOCH2CH2- H H HOCH2CH2- 1 |
Beispiel 27 1-(1-Acetyl-imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on 4
g (0,02 Mol) 1-(Imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on (Beispiel 1) werden in 100
ml Pyridin suspendiert und mit 10 ml Acetanhydrid 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Nach Aufarbeiten in der üblichen Weise erhält man 3,9 g (81 %) der Acetylverbindung.
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Fp. 299-502° C.
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Beispiel 28 1-(Imidazolin-2-yl) -5-nitro-benzimidazolin-2-on 6 g
(0,03 Mol) 1-(Imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on (Beispiel 1) werden in 20 ml
konz. H2S04 gelöst und bei 0-5° C 3,5 g (p,033 Mol) Kaliumnitrat in 10 ml H2SO4
zugetropft. Man rührt 4 Stunden bei 0-5° C, gießt dann auf Eis, neutralisiert mit
konz. Natronlauge und filtriert.
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Ausbeute: 6 g (82 %). Aus Essigsäure umkristallisiert.
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Fp. >3000 C.
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Beispiel 29 1-(Imidazolin-2-yl)-5-amino-benzimidazolin-2-on 5,4 g
1-(Imidazolin-2-yl)-5-nitro-benzimidazolin-2-on werden durch Erwärmen in 150 ml
Essigsäure gelöst und bei 300 C mit 10 g Zinkstaub reduziert. Nach Filtration des
Zinks dampft man die Essigsäure ab, versetzt den Rückstand mit konz. Ammoniaklösung
und saugt den Niederschlag ab. Nach Umkristallisation aus DMF/H20 erhält man obige
Verbindung als hellbraune Kristalle.
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Fp. 258-600 C (Z.)
Beispiel 30 1-(Imidazolin-2-yl)-5-bromo-benzimidazolin-2-on
Zu 5 g (0,025 Mol) 1-(Imidazolin-2-yl)-benzimidazolin-2-on in 100 ml Essigsäure
werden bei 10-150 C 4 g Brom in 20 ml Essigsäure getropft. Man rührt die Mischung
15 Minuten bei dieser Temperatur und filtriert den Niederschlag ab. Man erhält 7,5
g des Hydrobromids. Fp. >3000 C. Die Umwandlung in die Base erfolgt durch Lösen
in Wasser und Zugabe von Natriumhydrogencarbonat.
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Fp. 295-300° C (Z.) Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
(II): Beispiel 31 2-(2-Amino-anilino)-imidazolin 2-Nitro-formanilid: 276 g ( 2 Mol)
2-Nitro-anilin werden mit 500 ml Ameisensäure 5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Nach Einengen wird mit Diisopropyläther versetzt und filtriert.
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Ausbeute: 232 g (70 %), Fp. 123-24° C 2-Nitrophenyl-isocyaniddichlorid:
232 g (1,4 Mol) 2-Nitro-formanilid werden unter Rühren in ein Gemisch von 113 ml
(1,4 Mol) Sulfurylchlorid und 400 ml Thionylchlorid eingetragen, 2 - 3 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt und schließlich 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen
fügt man 1,5 1 Cyclohexan zu, filtriert und dampft zur Trockne ein.
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Ausbeute: 221 g (73 %), Pp. 75-77° C
2-(2-Nitro-anilino)-imifdazolin-2;
221 g (1,01 Mol) 2-Nitrophenyl-isocyaniddichlorid in 2 l Diisopropyläther werden
bei 5-100 C zu 600 g Äthylendiamin und 500 ml Diisopropyläther getropft. Man rührt
2 Stunden bei Paumtemperatur, trennt den Äther ab, versetzt die Äthylendiaminphase
mit Wasser und saugt das ausgefallene Produkt ab. Nach Umkristallisation aus Butanon
erhält man 122 g (59 %) des Imidazolins.
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Fp. 169710 C 2-(2-Amino-anilino)-imidazolin: 78 g 2-(2-Nitro-anilino)-imidazolin-2
werden in 1500 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 10 g Raney-Nickel mit Wasserstoff
im Autoklaven bei Raumtemperatur reduziert. Man filtriert und entfernt das Lösungsmittel
im Vakuum, wobei ein dunkles öl zurückbleibt. Nach tberschichten mit Essigester
erhält man das Amin in kristallinem Zustand.
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Ausbeute: 50 g (75 %) Fp. 117-210 C Fp. des Dihydrochlorids: 295-300°
C Analog Beispiel 31 wurden die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen synthetisiert.
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Tabelle 3 Beispiel- R2 R3 R4 n Fp °C Nr.
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32 4-CS H H 2 172-4 33 4-CH3 H H 2 250-2 (2 HCl) 34 4-OCH3 H H 2
amorph 35 4-CH3 5-CH3 H 2 204-6 36 H 6-CH3 H 2 >300 (2 HCl) 37 H H CH3 2 188
(Z.) (1 HCl) 38 H H H 3 232-35 (2 HCl) 39 H 5-Cl H 2 155-7 40 4-CN H H 2 188-90
41 H 5-N(CH3)2 H 2 >300 (3 HCl) 42 4-CF3 H H 2 > 300 (2 HCl) 43 4-OCH3 5-OCH3
H 2 >300 (2 HCl)