HU192103B - Process for producing acyl-quinoline derivatives - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás (I) általános képletű új kinolín-származékok előállítására, ahol

Ül hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

X oxigénatom vagy kémiai kötés,

Ph a kinoiingyűrű 6-helyzetében Rj -X-(C=O)' általános képletű csoportot tartalmazó, és adott esetben a 7-helyzetben egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 1,2-fenilén-csoport,

R_a adott esetben 1 -6 szénatomos alkanollal észtereiért karboxilcsoportot és karbamoilcsoport

R. és Rg együttesen oxocsoportot jelent, Rg, és együttesen kémiai kötést jelent, és R₃ hidrogenaton vagy hidroxilcsoport, illetve Rg hidrogénatom és

R₃ és Rv» együttesen oxocsoportot alkot, és

Rp hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, (3—7 szénatomos alkanoiloxl)-( 1 -4 szénatomos)-aikíl- vagy hidroxi-(l -4 szénatomosj-alkil-csoport, vagy

Ra hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy 1-4 szénaromos alkoxi-(l-4 szénatomos)-alkoxicsoport,

Rn és Rf kémiai kötést alkot, és R₃ hidrogénatom vagy nidroxi'csoport, Rp az Rp csoporttal egy-egy kémiai kötést alkot, illetve R₃ ésRp együttesen oxocsoportot jelent, és Rp hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkinil-, 3—7 szénatomos alkanoiloxi-(l —4 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy az olyan (I) általános képletű vegyüietekben, ahol

- X oxigénatom, Rj adott esetben 1—6 szénatomos alkanollal észterezeft karboxilcsoport, R₃ hidrogénatom, és Rg együttesen oxocsoportot, Rg. és Rp együttesen kémiai kötést alkot és Rg hidrogénatom, illetve Ra hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, és fin és Rg-, valamint Rp és Rp egyaránt kémiai kötést alkot, Rj hidrogénatomtól eltérő, valamint azzal a feltétellel, hogy az olyan (I) általános képletű vegyüietekben, ahol X kémiai kötés, R₃ hidrogénatom, Ra és Rn oxocsoportot, Rp. és Rp kémiai kötést alkot és Rp 1 -6 szénatomos alkil- vagy

2—5 szénatomos alkenUcsoport, R, metilcsoporttól eltérő.

Ugyancsak a találmány tárgya az (I) általános képletű vegyűletek sóinak előállítása.

Az eddigiekben és a leírás további részében a rövidszénláncú szerves csoport kifejezés olyan csoportokat és vegyűleteket jelent, melyek 1-4 szénatomot tartalmaznak.

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentíl-vagy hexilcsoportot jelent.

A 2-4 szénatomos alkenilcsoport például vinil-, 1 -metil-νίηίΐ-, 1 -etil-vinil-, allil- vagy 2- vagy 3-metallil-csoport lehet.

A 2-4 szénatomos alkinilcsoport előnyösen például etinil- vagy prop-2-ínil- (propargil)-csoportot jelent.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport, valamint az 1-5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportban szereplő

1- 5 szénatomos alkoxicsoport például metoxi-, etoxl-, propiloxl-, lzopropiloxi-, butiloxi-, izobutiloxi-, szek-butiioxi·, terc-butiloxi-, pentiloxi-csoportot jelent.

Hidroxl-(1—4 szénatomos)-alkil-csoport például a

2- vagy 3-hJdroxi-(2—4 szénatomos)-alkil-csoport, például egy 2-hidroxi-etil vagy 3-hidroxl-propll-csoport, —4 szénatomos a]koxi-( 1 -4 szénatomos)alkil-csoport például a 2- vagy 3-(1-4 szénatomos)aíkoxi-(2-4 szénatomos)alkil-csoport, éldául a 2-metoxl-etiI-, 2-atoxi-etíl- vagy 3-metoxi-propil-csoport.

A 3-7 S2énatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoportban szereplő 3-7 szénatomos alkariolloxi-csoport például propioniloxi-, butiriloxi- vagy piva lo il-oxi-csoport.

Azok az (I) általános képletű vegyűletek, melyek például valamely Rj vagy R₃ karboxilcsoportot, illetve Ri-X-C(O)- csoportot tartalmaznak sóképzésre alkalmasak. Ilyen sók például a savas jellegű vegyieteknek bázisokkal alkotott sói, elsősorban a gyógyászatiig alkalmazható sók, éldául az alkálifém- vagy alkáli-földfém-, például nátrium-, kálium-, magnéziumvagy kalciumsó, valamint az ammóniával vagy aminokkal alkotott ammóniumsók, például a rövidszénláncú alkil- vagy hidroxi-(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, például trietil-aminnal, trimetil-aminnal vagy di- vagy trí(2-hidroxi-etil)-aminnal alkotott sók.

Bizonyos, az (I) általános képlet körébe tartozó, azonban az oltalmi körből kizárt vegyűletek ismertek, így a 830 832 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás

6-acetil-l -metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-karbonsavat ismertet baktériumellenes gyógyszerhatóanyagként, az 1 374 463 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás közbenső termékként a 6-karboxi-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert írja le. Nem volt azonban ismert a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek allergiaellenes hatása, valamint ezek orális hatékonysága.

A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek ezért allergiaellenes gyógyszerhatóanyagként használhatók, különösen orális adagolási formában.

Előnyösek azok a találmány szerinti (I) általános képletű vegyűletek, ahol

Rj 15 szénatomos alkilcsoport,

X közvetlen kötés, és

Ph, R₂, R₃, R₄, Rj, R a , R_b, Rp, Rp és Re a fentiekben megadott, vagy ahol

X oxigénatom,

Rj í -4 szénatomos alkilcsoport és R2, R3, R4, Rs, R/^, Rn, Rf. Rp és Rg a fentiekben megadottak, valaminfezek sói.

Különösen előnyösek az (la) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rj 1-5 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, buti!-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil-, vagy pentilcsoport, X kémiai kötés, Ph a kinoiingyűrű 6-helyzetében Rj -X-CO csoportot tartalmazó, adott esetben ezenkívül a 7-helyzetben 1—4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoport, Rj karboxilcsoport, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilcsoport, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport, vagy karbamoilcsoport, R₃ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport és R4 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, például metil-, etil- vagy allilcsonort, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(Í-4 szénatomos)afkilcsoport, például a 2-metoxi- vagy 2-etoxi-etilesoport, valamint ezen vegyűletek tautomeijei, amennyiben az R₃ hidroxicsoport a tautomer oxo-formában létezik, valamint a fent említett (la) általános képletű vegyületek sói vagy tautomerjei.

Különösen előnyösek azok az (la) és (la ) általános képletű vegyületek, melyekben Rj hidrogénatom, 1—5 szénatomos alkilcsoport, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, szek-butil- vagy pentilcsoport, és X oxigénatomot jelent, és ahol Ph a klnolingyűrű 6-helyzetében R, -X-CO csoportot tartalmazó, valamint adott esetben a 7-helyzetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, például metilcsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoport, R₂ karboxi-, 1—5 szénatomos alkoxikarbonil-, például metoxi- vagy etoxi-karbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, R₃ hidroxilcsoport és R₄ hidrogénatom, 1—4 szénatomos alkilcsoport, például etilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, például allilcsoport, vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport, például propargilcsoport, valamint a fenti (la) általános képletű sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sói és azok tautomerjei.

Különösen előnyösek az (lb), (lb), (lb”), illetve (Ic), (Ic) és (le”) általános képletű vegyületek, ahol R« az (lb) általános képletben 1-4 szénatomos alkilcsoport, például butilcsoport, vagy az (Ic) általános képletben hidrogénatom vagy 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport és R₇ hidrogénatom vagy mindenekelőtt 1—4 szénatomos alkilcsoport, például metilcsoport, R_e hidroxilcsoport vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoport, például etoxicsoport, és Rio 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, például metil-, etil-, propil- vagy allilcsoport, valamint ezen vegyületek sói, mindenekelőtt gyógyászatilag elfogadható sói.

Különösen előnyösek a példákban ismertetett (I) általános képletű vegyületek.

Az (I) általános képletű vegyületek önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő. így például a) egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol Ri, X,Ph, R₂ és R₃ a fenti és Rg hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport és Z lehasítható csoport, vagy sóját 130—250 °C hőmérsékleten ciklizáljuk, vagy kívánt esetben valamely keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy keletkezett vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté alakítunk.

A Z lehasítható gyök például egy adott esetben észterezett vagy éterezett gyök, például egy adott esetben éterezett vagy észterezett hidroxiesoport. Éterezett hidroxiesoport például valamely alifás, aralifás vagy aromás alkohollal éterezett hidroxiesoport, például egy rövidszénláncú alkoxicsoport, például metoxi- vagy etoxicsoport, vagy adott esetben szubsztituált, például rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoporttal vagy főleg halogénatommal és/vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenoxiesoport, például fenoxi-, 4-klór-fenoxi-, 4-nitro-fenoxi-, 2,4-dinítro-fenoxi- és 3,5-diklór-fenoxicsoport. Észterezett hidroxiesoportok például a szerves karbonsavakkal, például rövidszénláncú alkánsavakkal vagy monofunkciós szénsav-származékokkal, például szén-sav-monoészterekkel vagy mono-halogenídekkel, főleg azonban ásványi savakkal, például halogén-hidrogénsavakkal észterezett hidroxiesoportok, péládul a formiloxi-, acetoxi-, klór-karboniíoxi-, rövidszénláncú alkoxi-, például etoxiJcarboniloxicsoport, vagy mindenekelőtt valamely halogénatom, például klór-, bróm- vagy jód· atom, továbbá a szulfoniloxicsoportok, például a szerves szulfonsavakból vagy halogén-szulfonsavakból levezethető szulfoniloxicsoportok, például a fluor-szulfoniloxi-, klór-szulfoniloxi-, metánszulfoniloxi·, benzolszulfoniloxi-, p-toluolszulfoniloxi-csoport. A (IV) általános képletű vegyületek sói főleg bázisokkal, például az alkálifémsók, alkotott sók, elsősorban olyan (IV) általános képletű vegyületek esetében, ahol Z hidroxi- és/vagy ICt karboxilcsoport, valamint a bá/.ikus jellegű (IV) általános képletű vegyületek savaddiciós sói.

Az intramolekuláris kondenzációt a szokásos módon végezhetjük, előnyösen melegítés közben, 130250 °C, például 150—250 °C hőmérsékleten, szükség esetén valamely kondenzálószerrel és szükség esetén valamely, a reakciókörülmények között inért oldószer jelenlétében végezhetjük, illetve — amennyiben szükséges — inért gázatmoszférában, például nitrogéngázban, és/vagy zárt edényben. A reakciókörülmények között inért oldószer például valamely magasabb forráspontú szénhidrogén, például toluol vagy xilol, éter, például difenil-éter vagy tercier-karbonsavamid például dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidin. Alkalmas kondenzálószerek például valamely savas szerek, például a protonsavak, például ásványi savak, többek között kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav, vagy savas mono-vagy di-(röviszénláncú)-alkilfoszfátok vagy -foszfitok ásványisav észterei, többek közölt a trietil-foszfát, trietil-foszfit vagy tetraetil-pirofoszfát, valamint a Lewis-savak, például az alumínium klorid, alumínium-bromid, cink-klorid, bórtrifluorid vagy antimon-pemaklorid.

A (IV) általános képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például a megfelelő (V) általános képletű anilin-vegyúletekből kiindulva. így az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, melyekben Z éterezett hidroxiesoport, például úgy állíthatók elő, hogy a fenti anilin-vegyületet szokásos módon valamely rövidszénláncú alkoxi-metilén-malonsav-észterrel vagy egy metán-tr .karbonsav-észterrel kondenzáljuk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R_s hidroxilcsoportot jelent, illetve ezek tautomerjei úgy is előállíthatok, hogy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet, melyben Zi adott esetben reakcióképes éterezett vagy észterezett hidroxiesoportot jelent, vagy sóját intramolekulárisan ciklizáljuk,és kívánt esetben a keletkezett (I) általános képletű vegyület et valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítjuk át, és/vagy egy keletkezett szabad vegyületet valamely sójává vagy valamely keletkezett sót a szabad savvá alakítjuk át.

Az éterezett hidroxilcsoportok például valamely alifás alkohollal, például egy rövidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal, vagy adott esetben szubsztituált aromás alkohollal, például fenollal éterezett hidroxiesoport. Az észterezett hidroxiesoportok például valamely ásványi savval, például egy nalogén-hidrogénsawal, például sósavval, hidrogén -bromiddal vagy hidrogén-hodiddal, vagy másodsorban valamely halogén-szulfonsawal vagy szerves szulfonsavval, például metán-, etán-, benzol-, p-toluolvagy fluor-szulfonsawal észterezett hidroxiesoportok.

Az intramolekuláris ciklizálást ismert módon végezzük, előnyösen teljesen vízmentes oldószerben, előnyösen valamely vízelvonószer jelenlétében, valamint egy bázikus kondenzálószer alkalmazásával, •mennyibenszükséges,remeit hőmérsékleten,például 50-150 °C-on, Inért gáz-, például hitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben. Alkalmas oldószerek mindenekelőtt a rövidszénláncú alkanolok, például metanol, etanol vagy butanol, rövidszénláncú alkilén-giikolok, például az etilén-glikol, valamint a dimetil-szulfoxid, dimetil-formamid, difenil-éter és a magas ferráspontú szénhidrogének, például a xilol. Bázikus kondenzálószer például valamely alkálifém-alkoholát, például egy alkálifém-rövidszénláncű-alkanolát, például nátrium-metanolát, nátrium-etanoiát vagy nátrium-terc-butanolát, vagy valamely alkálifém-hidrid, például a nátrium-hidrid.

A (VI) általános képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy valamely (VII) általános képletű vegyületet vagy annak valamely származékát egy (VIII) általános képletű vegyülettel vagy annak valamely reakcióképes funkciós származékával, például egy észterével, pélrául rövidszénláncú alkil-észterével vagy anhidridjével, például kloridjával, vagy szimmetrikus vagy belső anhidridjével reagáltatunk, és kívánt esetben valamely keletkezett (VI) általános képletű vegyületben, a Zi és/vagy Z₂ csoportot szokásos módon más csoportokká alakítjuk át. így például egy megfelelő antranilsav-észtert valamely malonsavészter-kloriddal vagy malonsav-diészterrel vagy egy megfelelő 2-amino-benzoil-ecetsav-észtert foszgénnel, vagy egy halogén-hangyasav-rövidszénláncú-alkil- vagy fenil-észterrel reagáltatunk.

Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R₃ hidroxilcsoportot jelent, úgy is előállíthatok, hogy c) valamely (IX) általános képletű vegyületet, ahol Rj, X, Ph és R₂ a fenti, Rg hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, 3—7 szénatomos alkanoiloxi-(l —4 szénatomos)-alkil- vagy hidroxi-(l—4 szénatomos)-alkilcsoport és Z₃ hidroxilcsoport vagy valamely reakcióképesen átalakított hidroxiesoportot jelent, vagy sóját intramolekulárisan kondenzálunk, és kívánt esetben egy így keletkezett (I) általános képletű vegyületet valamely más (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy keletkezett szabad vegyületet sójává vagy egy keletkezett sót szabad vegyületté alakítunk át.

Reakeióképesen átalakított hidroxilcsoport például valamely éterezett vagy mindenekelőtt észterezett hidroxicsoport. Éterezett hidroxicsoport például egy rövidszénláncú alkoxi-, vagy adott esetben szubsztituált fenoxiesoport, és észterezett hidroxicsoport főleg valamely ásványi savval, például halogénhidrogénsawal vagy valamely halogén-szulfonsawal, illetve szerves szulfonsawal észterezett hidroxicsoport, például egy halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy metán-, benzol-, ρ-toluol-, p-bróm-benzolvagy fluor-szulfoniloxicsoport.

A (IX) általános képletű vegyületek intramolekuláris dklizálását szokásos módon végezhetjük, például bázikus kondenzálószerrel kezelve valamely, a reakciókörülmények között inért oldószerben, például egy szénhidrogénban, például benzolban, toluolban vagy ásványi olajban, valamely éterben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy hasonlókban.

Szükség esetén a reakciót melegítés közben, például SO I 50 °C-on végezzük, előnyösen valamely alkálifém-hidroxid, például nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy egy szerves nitrogén bázis, például piridin vagy <rietil-amin jelenlétében, szükség esetén inért gáz, például nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben.

A (IX) általános képletű vegyületek, amennyiben újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, például úgy, hogy szokásos módon valamely (X) általános képletű vegyületet vagy annak funkcionálisan átalakított karboxil-származékát, például észterét vagy anhidridjét, például szimmetrikus anhidridjét egy megfelelő savkloridot vagy megfelelő izatosavanhidridet malonsavval vagy annak valamely megfelelő funkcionális származékával, péládul diészterével reagáltatunk, és kívánt esetben a keletkezett vegyületben a Z₃ csoportot valamely más ilyen csoporttá alakítjuk át.

Ugyancsak előállíthatok az (I) általános képletű vegyületek úgy is, hogy d) egy (XI) általános képletű vegyületben, ahol R_t, X, Ph, R₃, R_A, Rg, R_c, Rp, és Rg a fenti és R'₂ ciano-csoport vagy sójában az R*₂ csoportot szolvolitikus úton adott esetben 1-6 szénatomos alkanollal észterezett karboxilvagy karbamoilcsoporttá, illetve a formilcsoportot oxidatív úton karboxilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet valamely másik (I) általános képletű vegyületté alakítunk át, vagy egy keletkezett sóképző csoportokat tartalmazó vegyületet sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté alakítunk át.

Adott esetgen észterezett vagy amidált karboxicsoporttá átlakítható R₄ csoport például az R₄ észterezett vagy amidált karboxicsoporttól eltérő, szoivolitikusan az adott esetben észterezett vagy amidált karboxiesoporttá átalakítható, funkcionálisan átalakított karboxiesoport,

A cianocsoportot önmagában ismert hidrolízissel alakíthatjuk karboxl· vagy karbamoilcsoporttá. A hidrolízist szokásos módon végezzük, például valamely savas vagy bázikus hidrolizálószer jelenlétében, általában valamely oldó- és/vagy hígítószerben, vagy azok elegyében, és szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0-120 °C hőmérséklet-intervallumban, szükség esetén inért gáz, például nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben. Savas hidrolizálószerek péládul az ásványi savak, például halogén-hidrogénsavak, például sósav vagy a kén vagy foszfor oxigén-tartalmú savai, például a kén- vagy foszforsav, valamint a szerves szulfonsavak, például p-toluol-szulfonsav vagy mezitilénszulfonsav, vagy a szerves karbonsavak, például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak, például hangya- vagy ecetsa\. Bázikus hidrolizálószerek például az alkálifém-hidroxidok, például nátriumvagy kálium-hidroxid, ezenkívül az alkálifém-karbonátok, például nátrium- vagy kálium-karbonát. Alkalmas oldó- és hígítószerek mindenekelőtt a vízzel elegyedő oldószerek, például rövidszénláncú alkanolok, például etanol vagy metanol, rövidszénláncú ketonok, például aceton vagy tercier-alkánsav-amidok, például a dimetil-formamid vagy N-metil-pirrolidon.

A cianocsoport ezenkívül 1—6 szénatomos alkanollal végzett, például savkatalizált reakclcóval iminoéterré alakítható, melyből azután a fentiek szerint 1-6 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport nyerhető hidrolízissel.

Az R*3 formilcsoport karboxicsoporttá történő oxidációja önmagában ismert módon végezhető, például valamely oxidáló nehézfém-vegyülettel, előnyöaen egy króm(VI)- vagy mangán(Vll)-tartalmú vegyülettel, például króm-trioxiddal vagy főleg kálium-permanganáttal, valamint bizmut-IU-, mangán-IV-vagy ezüst-I-tartalmú vegy(Hetekkel, például bjzmut-oxiddal, mangán-dioxiddal vagy ezüst-oxiddal reagáltatva, vagy levegővel végzett oxidációval. Ilyen esetekben előnyösen valamely, a reakció komponenseivel szemben inért oldószerben, például acetonban vagy piridinben, vagy azok előnyösen vizes elegyében dolgozunk, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például 0-80 °C hőmérsékleten.

A (XT) általános képletű kiindulási anyagokat, amennyiben azok újak, önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületek, melyekben R₂' ciano-csoport, például a megfelelő (XII) általános képletű vegyületek intramolekuláris kondenzációjával állíthatjuk elő, ahol a képletben Z reakcióképes észterezett vagy éterezett hidroxiesoport, például halogénatom vagy rövidszénláncú alkoxi-, például metoxiesoport. Az R₄' formilcsoport átmenetileg védett, például acetálozott vagy acilezett formában, példuál di-rövidszénláncú-alkoxi-, rövidszénláncú-alkilén-dioxi- vagy dihalogén-metilcsoportként is állhat. A például így kapott (XI) általános képletű nitrilek szokásos módon, például a megfelelő 1—4 szénatomos alkanolokkal végzett savkatalizált reakcióval imino-éterekké alakíthatók át, melyek izolálás nélkül 1—6 szénatomos alkil-észterré hidrolizálhatók. Végezhetjük a reakciót valamely 1 -6 szénatomos alkanollal és ammónium-kloriddal, és így közvetlenül a megfelelő 1—6 szénatomos alkilészter keletkezik.

Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy e) egy (XIX) általános képletű vegyületben, ahol Rí, Ph, R₂, R₃, R_A, ^RB’ ^RO ^RD és Rg a fenti, X kémiai kötés, és Z₆ hidroxi-metilcncsoport, vagy annak sójában a Z₆ csoportot karbonilcsoporttá oxidáljuk, és kívánt esetben egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet valamely más (I) általános kcpletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy keletkezett, sóképző csoportokat tartalmazó vegyületet sójává, vagy egy keletkezett savat a szabad vegyületté alakítunk át.

A hidroxi-metilén-csoport mely a reakciókörülmények, például a metiléncsoport oxidálása közben in situ is képződhet vagy valamely funkcionálisan kialakított származékából, például valamely észteréből, például egy ásványi Savval vagy karbonsavval alkotott észteréből, például egy halogén-metiléncsoportból, rövidszénláncú alk^noiloxi-metiiéncsoportból, vagy egy adott esetben jzubsztituált benzoil-oxi-metiléncsoportból szabadítható fel.

Az oxidációt ön(nagáb3n ismert módszerekkel végezhetjük, például Valamely oxidáló nehézfém-vegyülettel, például krótn-VI-, mangán-VIÍ- illetve -IV-, ezüst- vagy bizmut-tartalmú vegyülettel, például krrtmsavval, kálium-dikromáttal, kálium-permanganáttal, mangán-dioxiddal, ezüst-oxiddal illetve ezüst-acetátial vagy bi/.mut-oxiddal, oxidáló szervetlen oxigéntartalmú savakkal vagy sóikkal, például nátrium hipoIdorfttal, nátrlum-hipojodittal, nátrium-kloráttal, nátrium-jodáttal vagy nátrium-metaperjodáttal, vagy szervei oxidálószerekkel, például kinonokkal, például benzoklnonnal vagy 2,6-diciano-benzokinonnal, dimetil-szulfoxid-N-klór-szukcinimi-eleggyel, vagy dimetil-szuHd-N-klór-szulfonáttal, előnyösen a reakciókomEonensekkel szemben inért oldó- vagy hígítószereken, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, például -20 és +100 °C közötti hőmérséklet-tartományban, inertgáz, például nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben. Különösen előnyös kálium-permanganát vagy mangán-dioxid alkalmazása vizes acetonban, illetve vizes piridinben, vagy króm trioxid hexametil-foszforsav-triamidban történő alkalmazásával.

A (XIX) általános képletű kiindulási anyagok, amennyiben újak, például úgy állíthatók elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet szokásos módon, például a (IV) általános képletű vegyületek intrainolekuláiis ciklizálással történő előállításánál leírtakhoz hasonlóan, valamely (XX) általános képletű vegyülette! vagy annak funkcionálisan kialakított származékává', például észterével és/vagy éterével szokásos módon , például a (IV) általános képletű vegyületek intramolekuláris kondenzációjára leírt körülmények között kondenzáljuk. (XIX) általános képletű vegyületek, melyekben Z₄ hidroxi-metiléncsoport ezenkívül úgy is előállíthatok, hogy egy megfelelő aldehidet a megfelelő Rj -H szénhidrogén gyök fém-vegyületével, péld.iul egy megfelelő halogén-, magnézium- vagy lítium vegyülettel reagáltatunk.

Az (I) általános képletű vegyületek, ahol X kémiai kötést jelent, ezenkívül úgy is előállíthatók, hogy f) egy (XXVII) általános képletű vegyületet, ahol Ph, R₂ , R₃, R_a, Rg, Rp, Rp és Rg a fenti, és Z( ₀ halogénatom, vagy annak valamely sóját egy R, M általános képletű vegyülettel — ahol M valamely fémcsoport. olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rí 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy bisz-(trifenil foszfin)-rézboranáttal reagáltatva olyan (I) általános képletű vegyületté alakítunk, ahol Rí hidrogénatoir, és kívánt esetben egy keletkezett (1) általános képh tű vegyületet valamely másik (T) általános képletű vegyületté alakítunk át, és/vagy egy keletkezett sóképző csoportokat tartalmazó vegyületet sójává, vagy egy keletkezett sót a szabad vegyületté alakítunk át.

Az M fémgyök például alkálifématomot, például Iítíumalomot vagy magnézium- vagy kadmiumgyököt jelent, főleg egy Mg/2, Cd/2, MgHal vagy Cdllal csoportot, ahol Hal halogénatomot jelent, így mindenekelőtt klór-, bróm- vagy jódatomot. Jelenthet M rézgyököt is. A (XXVII) általános képletű vegyületek sói, például az alkálifém-, például nátrium-, káliumvagy lítiumsók vagy ammóniumsók.

A reakciót önmagában ismert, a hasonló jellegi reakcióknál alkalmazott körülmények között, előnyösen a reakciókomponensckkel szemben inért, teljesen vízmentes oldószerben, szükség esetén hűtés vagy enyhe melegítés közben, pélául -100 és +80 °C közötti hőmérséklet-tartományban, inertgáz, például nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben végezzük. Például egy olyan (XXVII) általános képletű vegyületet, melyben Ζ» halogénatomot jelent, 40 °C hőmérsékleten, egy R, M általános képletű kadmium-organikus vegyülettel, vagy -25 °C alatti, előnyösen -50 °C alatti hőmérsékleten, egy halogén-magnéziijm-, lítium- vagy főleg réz-vegyülettel reagáltatunk.

Valamely, a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet önmagában is-51 mert módszerekkel, valamely más (I) általános képlett! vegyületté alakíthatunk.

így egy olyan (I) általános képletű vegyületet, ahol R_t T~4 szénatomos alkil-csoport és X oxigénatom a fentiekben megadott módon olyan (I) általános képletű vegyületté alakíthatunk át, ahol X kémiai kötést jelent. Ezenkívül egy adott esetben sóformában álló (I) általános képletű karbonsavat (Rj-X = hidroxicsoport), előnyösen 20-50 °C hőmérsékleten, például forrában lévő dietil-éterben, valamely 1-5 szénatomos alkil-lítium-vegyülettel reagáltatunk. Ezenkívül egy olyan (I) illetve (XIX) általános képletű vegyületben, az Rj karboxil-vagy Rí -X-C(=0)- csoportot, önmagában ismert észterezési eljárással ezt észterezett karboxicsoporttá alakíthatjuk. Így például valamely alkohollal egy megfelelő kondenzációs szer, például egy dehidratizálószer, például diciklohexil-karbodiimid, vagy egy ásványi sav, például kén- vagy sósav jelenlétében, valamely alkohollal kezelhetjük, vagy egy hidroxi-(rövidszénláncú)alkilcsoport képzésére egy megfelelő epoxi-(rövidszénláncú)-alkánnal reagáltathatjuk. Az észterezést ezenkívül egy megfelelő N,N-di-(rövids'énláncú)-alkil-formamid-acetáttal, például Ν,Ν-dimetil-formamid-dietil-acetállal, vagy Ν,Ν,Ο-trimetil-formaidinium-metoszulfáttal, valamely karbonáttal vagy pirokarbonáttal, például dietil-(piro)-karbonáttal, vagy egy szerves szulfittal vagy foszfittal, például egy di-(rövidszénláncú)-alkilszulfittal vagy tri-(rövidszénláncú)-alkil-foszfittal is végezhetjük, mely utóbbi esetben egy megfelelő savas szer, például p-toluol-szulfonsav jelenlétében dolgozunk. Ezenkívül egy észterezendő (I) általános képletű savat, ahol a szabad karboxiesoport só formában, például alkálifém-, például nátriumsóként áll, egy alkohol reakcióképes észterével, például egy megfelelő halogeniddel, például kloiiddal bromiddal vagy jodiddal, vagy kénsav-észterrel reagáltathatunk. Végezhetjük azonban az észterezést egy, a bevezetendő rövidszénláncú alkoxícsoportnak megfelelő rövidszénláncú alkénnel is, előnyösen egy savas kondenzálószer, például egy erős protonsav, például kénsav vagy egy Lewis-sav, például bór-trifluorid-éterát jelenlétében is.

Az (I) általános képletű vegyületben az R₂ észterezett karboxilcsoportot és/vagy Rj -X-C(=0) csoportot átészterezéssel, például egy alkohollal, szükség esetén egy megfelelő átészterező katalizátor, például egy megfelelő alkálifém- illetve például nátrium- vagy kálium-alkoholát, vagy egy ásványi sav, például kénsav vagy hidrogén-klorid jelenlétében valamely más, 1-6 szénatomos alkanollal észterezett karboxicsoporttá alakíthatjuk,

A Rj karboxiesoport észterezett karboxicsoporttá történő átalakítását azonban úgy is végezhetjük, hogy a karboxíl-vegy ületet először egy reakcióképes karboxi-származékká, például N,N’-bisz-(imidazoliM)-karbamiddal az 1-lmidazoliddá alakítjuk át, majd egy reakcióképes alkohollal, például 4-nitrofenollal vagy ciano-metanollal reakcióképes észterré vagy valamely halogénezőszerrel, például tionil-kloriddal a savkloriddá alakítjuk, majd ezután a megfelelő alkohollal, illetve ammóniával reagáltatjuk.

Az (I) általános képletű vegyöletekben az észterezett Rj Karboxilcsoportot, illetve az Rx-X-C(O)- csoportot önagmukban ismert módszerekkel szabad karboxicsoporttá alakíthatjuk át, például hidrolízissel, általában egy savas vagy bázikus hidrolizálószer, például egy ásványi sav vagy karbonsav, például sósav, kénsav vagy ecetsav, vagy egy alkálifém-hidroxi vagy -karbonát, például nátrium-hidroxid, illetve -karbonát, vagy kálium-hidroxid, illetve -karbonát jelenlétében.

Az (I) általános képletű vegyületeket ezenkívül ahol R^ és Rg együttesen oxocsoportot, R^ és Rq együttesen kémiai kötést és Rp hidrogénatomot jelent, és ezek tautomerjeit szokásos módon az 1-helyzetű nitrogénatomon, hidrogénatomtól eltérő gyökkel szubsztituálhatjuk és/vagy a 4-helyzetű oxigénatomon és/vagy az R₃ hidroxiesoporton éterezhetjük. A gyűrű nítrogénatom szubsztitúciója, illetve a gyűrűhöz kapcsolódó hidroxilesoportok éterezése a szokásos módon történik, például egy megfelelő alkohol reakcióképes észterével reagáltatva, szükség esetén bázikus kondenzálószer, például egy alkálifém-hidrid, -amid, alkoholét vagy -hidroxid, például nátrium-hidrid, nátrium-amid, lítium-, diizopropil-amid, nátrium-metanolít, kálium-terc-butanolát vagy kálium-hidroxid alkalmazásával, hűtés vagy melegítés közben, például 0—120 °C hőmérséklet-tartományban, inertgáz, például nitrogén-atmoszférában és/vagy zárt edényben.

A megfelelő alkoholok reakcióképes észterei fő'eg az ásványi savakkal alkotott észterek, például halogén-hidrosénsavakkal vagy kénsawal, vagy szerves szulfonsavakkal, például metán-, etán-, benzol-, p-toluol- vagy fluor-szulfonsavval alkotott észterek.

Az (I) általános képletű vegyület észterének alkil-halogeniddel nátrium-hidrid jelenlétében, dimetil-formamidban történő kezelése során olyan vegyületekből kiindulva, ahol R₂ észterezett karboxiesoport, csaknem kizárólag az N-alkil-származékok nyerhetők.

Az (I) általános képletű sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek sóképző csoportokat tartalmazó vegyületek önmagukban ismert módon sóvá alakíthatók át, például egy bázissal, előnyösen oldó- vagy hígítószer jelenlétében. A kapott sókat önmagukban ismert módon a szabad vegyöletekké alakíthatjuk át, például valamely savas reagenssel, például egy ásványi savval kezelve. Az (I) általános képletű vegyületek és ezek sói hidráiként is keletkezhetnek. Ugyancsak tartalmazhatják ezen vegyületek a kristályosításhoz alkalmazott oldószer-molekulákat is. Az (I) általános képletű vegyületek szabad formája és só formája következtében az előzőekben és az ezután következőkben a szabad vegyületek vagy sóik alatt célszerűen és értelem szerint adott esetben a megfelelő sók, illetve szabad vegyületek is értendők.

A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, melyek az előzőekben különösen értékesnek felsorolt vegyületekhez vezetnek.

Az új (I) általános képletű vegyületek illetve sóik értékes gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezen vegyületek főleg antiallergiás hatásúak, melyet például patkányokon, körülbelü 1 mg/kg intravénás, és 1 mg/kg orális adagolás esetén a passzív kután anafilaxia vizsgálatban (PCA-reakció) mutatható ki. Ezen vizsgálatot Goose és Blair (Immunology, Vol. 16. S. 794 /1969/) által leírt módszerrel végeztük. A passzív kután anafíiaxiát Ovary (Progr. Allergy, Vol. 5., S. 459 /1958/) által leírt módon hoztuk lézre. Az (I) általános képletű vegyületek és sóik antiallergiás, főleg degranulációt gátló hatását in vitro, patkányok peritoneális sejtjeiből történő hisztamin-felszabadítással,

I-100 mg/l dózisban, immunológiásan indukált felszabadítással is kimutathatjuk, ahol például Nippostrongilus brasiliensis-szel fertőzött patkányokat alkalmaztunk, és körülbelül 1,0-100 mg/l kémiailag indukált felszabadítás esetén, ahol ezt például az N4-metoxi-fenil-etil-N-metil-amin polimetjével hoztuk létre.

A fenti vizsgálatokban például az alábbi ED_S0-értékeket kaptuk (mg/kg, orális adagolás):

-etil-6-butiril-7.metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-ész tér: 30, l-allil-6-karboxi-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsavetil-észter: 10, és

6-butiri)-l,7-dimetil-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter: 3.

A találmány szerinti vegyületek ennek megfelelően allergiás megbetegedések, például tüdő- vagy hörgő asztma, annak mind belső, mind külső formája, vagy más, allergiás megbetegedések, például allergiás rhinitis, például szénanátha, konjunktivitis vagy allergiás bőrmegbetegedések, például urticaria vagy ekcémák kezelésére alkalmasak.

Mint már említettük, a találmány tárgya ugyancsak eljárás az (1) általános képletű vegyűleteket vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóit tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A gyógyászati készítmények enterálís, orális, nazális vagy rektális, főleg parenterális vagy bukkális adagolásra alkalmasak, és ezek a gyógyászati hatóanyagot egymagában, vagy más, gyógyászatilag alkalmazható hordozóanyagokkal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtájától, életkorától és egyéni állapotától függ.

A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények például körülbelül 95%, előnyösen körülbelül 5—90% hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények például dózisegységként, például drazsé, tabletta, kapszula, kúp vagy ampulla, valamint inhalációs készítményként, illetve topikus vagy lokális, például inszuflációs adagolásra alkalmas formában kerülnek kiszerelésre.

A találmány szerinti gyógyászati készítményeket önmagukban ismert módszerekkel, például hagyományos keverő-, granuláló-, oldó- vagy lioíílizáló eljárásokkal állítjuk elő. így például orális alkalmazásra megfelelő készítményeket úgy állíthatunk elő, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal keverjük, az így kapott elegyet adott esetben granuláljuk, és az elegyet illetve granulátumot, amennyiben az szükséges, megfelelő segédanyagok adagolása után tablettákká vagy drazsé-magokká dolgozzuk fel. Alkalmas hordozóanyagok főleg a töltőanyagok, például cukor, például laktóz, szacharóz, mannit vagy szorbit, cellulóz-preparátumok és/vagy kalcium-foszfát, illetve trikalcium-foszfát, vagy kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá kötőanyagok, például keményítőcsiriz, például kukorica, búza, rizs vagy burgonya keményítőcsiriz, zselatin, tragant, metil-celluióz és/vagy polivinil-pirrolidon és/vagy kívánt esetben szétesést elősegítő anyagok, például a fent említett keményítők, valamint a karboxi-metil-keményítő, térhálosító polivinil-pirrolidon, agar, alginsav vagy annak valamely sója, például nátríum-algínát. Segédanyagok elsősorban a folyékonyságot szabályozó és csúsztatóanyagok, például a kovasav, talkum sztearinsav vagy sói, például a magnézium- vagy kalcium-sztearát és/vagy a polietilén-glikol. A drazsé-magok megfelelő, adott esetben gyomorsavnak ellenálló adalékot tartalmazó bevonatot tartalmazhatnak, ahol például tömény cukoroldatot alkalmazhatunk, mely adott esetben gumiaráblkumot, talkumot, polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolt és/ vagy titán-uioxidot tartalmaznak, tartalmazhatnak továbbá megfelelő oldószerekkel vagy oldószer-elegyekkel kialakított lakk-oldatokat, vagy a gyomornedvnek ellenálló bevonatok előállítására megfelelő cellulóz-készítmények, például acetil-cellulót, italát vagy hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftalát-oldatot. A tablettavagy drazsébevonatok színezékeket vagy pigmenteket, például a megfelelő hatóanyag-dózis azonosítására és könnyen felismerhetővé tételére alkalmas anyagokat is tartalmazhatnak. További, orális adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például a zárható kapszulák, melyek zselatinból készülnek, valamint a puha, zárt kapszulák, melyek zselatinból és valamely lágyííószerből, például glicerinből vagy szorbitból állíthatók elő. Zárható kapszilák a hatóanyagot granulált formában, például töltőanyagokkal, például laktózzal kötőanyagokkal, például keményítővel és/vagy síkosítóanyagokkai, például talkummal vagy magnézium-sztearáttal és adott esetben stabilizátorokkalegyütt tartalmazzák. Puha kapszulák esetén a hatóanyag előnyösen megfelelő folyadékban, például olajokban, paraffinolajban vagy folyékony polietilén-glikolokban oldott vagy szuszpendált, ahol adott esetben stabilizál írókat is adagolhatunk.

Rektálisan történő adagolásra alkalmas gyógyászati készítmények például a kúpok, melyek a hatóanyag és egy kúp alapanyag kombinációjából állnak. Ilyen kúp alapanyagok például a természetes vagy szintetikus trigliceridek, paraffin-szénhidrogének, polietilén-glikolok vagy hosszabb szénláncú alkanolok. Alkalmazhatunk zselatin rektális kapszulákat is, melyek a hatóanyagot valamely alapmásszával együtt tartalmazzák. Ilyen alapmasszaként szolgálhatnak például a folyékony polietüén-glikolok, trigliceridek vagy paraf^rin -szénhidrogének.

Parenterális adagolásra elsősorban a hatóanyag vizes oldatai alkalmasak, ahol a hatóanyag vízoldható formában, például vízoldható sójaként van jelen, valamint a hatóanyag szuszpenziói, például a megfelelő olajos injekciós szuszpenziók, ahol megfelelő lipofil oldószereket vagy hajtóanyagokat, például olajokat, például szezámolajat vagy szintetikus zsírsav-észtereket, például etil-oleátot vagy triglicerideket alkalmazunk, továbbá a vizes injekciós szuszpenziók, melyek viszkozitást növelő anyagokat, például nátrium-karboxi-metil-cellulózt, szorbitot és/vagy dextránt és adott esetben stabilizátorokat tartalmaznak.

A légzőutak nazális vagy bukkális kezelésére alkalmazható inhalációs készítmények, például az aeroszolok vagy sprayk, melyek a gyógyászati hatóanyagot púderként vagy cseppfolyós alakban, oldat vagy szuszpenzióként elosztva tartalmazzák. A púderként eloszlató tulajdonságú készítmények a hatóanyagon kívül szokásos módon valamely folyékony hajtógázt tartalmaznak, melynek fonáspontja a szobahőmérséklet alatt van, valamint kívánt esetben hordozóanyagokat, például folyékony vagy szilárd, nem-ionos vagy anionos felületaktív szereket, és/vagy szilárd hígítószereket. Az olyan készítmények, melyek a gyógyászati hatóanyagot oldatként tartalmazzák, ezeken kívül megfelelő hajtóanyagot, továbbá - amennyiben szükséges — további oldószert és/vagy stabilizátort taralmaznak. A hajtógáz helyett alkalmazhatunk nyomás alatti levegőt is, melynek során ezeket a készítményeket megfelelő sűrítő-és permetezőkészülékkel használjuk.

A topikus és lokális használatra alkalmas gyógyászati készítmények például a bőr kezelésére szolgáló elixirek és krémek, melyek félig szilárd olaj a vízben vagy víz az olajban emulziót tartalmaznak, valalmint a kenőcsök, melyek adott esetben konzerválószert tartalmaznak, a szem kezelésére szolgáló szemcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldószerben tartalmazzák, és a szemkenőcsök, melyek előnyösen steril formában kerülnek forgalomba, az orr kezelésére szolgáló púderek, aeroszolok és sprayk (melyek megegyeznek a fentiekben a légutak kezelésére szolgáló készítményekkel), valamint a durva szemcséjű púderek, melyek gyors inhalálás esetén az orron keresztül adagolhatok, és az orrcseppek, melyek a hatóanyagot vizes vagy olajos oldatként tartalmazzák, vagy a lokális szájkezelésre alkalmazható stiftek, melyek a hatóanyagot általában cukorból és gumiarábíkumból vagy tragantból alkotott masszában tartalmazzák, melyek egyben ízesítőszereket is tartalmazhatnak, valamint a pasztillák, melyek a hatóanyagot inért masszában, például zselatinban és gliceringben, vagy cukorban és gumiarábikumban tartalmazzák.

Mint már említettük, a találmány szerint (I) általános képletü vegyületek és sóik, valamint a gyógyászati készítmények főleg antiallgergiás szerekként alkalmazhatók. Melegvérűek esetén a napi dózis körülbelül 70 kg testsúlyra számítva, orális adagolási forma esetén 100 1000 mg, előnyösen 250-750 mg. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárást részletesen ismertetjük, anélkül azonban, hogy oltalmi körünket kizárólag a példákban megadottakra korlátoznánk. A hőmérsékletet Celsius-fokokban adjuk meg.

1. példa

17,7 g 4-amino-2-metil-butirofenon és 20,2 ml etoxi-metilén-malonsav-dietil-észter elegyét desztillációs feltéttel ellátott gömblombikban elegyítjük, és 1 órán át 130° hőmérsékleten melegítjük. A desztilláció során felszabadult etanolt először normái nyomáson 10 percen át, majd csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A reakcióelegy lehűlés közben megszilárdul és kristályos massza képződik. Ehhez 100 ml difenii-étert adunk, és forrásig melegítjük. Ezután az elegyet 20 ml desztillátum nyeréséig desztilláljuk, majd lehűtjük, 500 ml -forró dimetil-formamidban oldjuk, vízzel hígítjuk, hagyjuk kikristályosodni, majd leszivatjuk. Ily módon 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, olajként. Kitermelés 84,5%.

2. példa g 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin3-karbonsav-etilészterhez 300 ml etanolt és 100 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, 70°-ra melegítjük és l órán át ezen a hőmérsékelten tartjuk. Ezután az etanolt ledesztilláljuk, az elegyet vízzel hígítjuk, éterrel kirázzuk, a vizes fázist elválasztjuk és tömény sósavval megsavanyítjuk. A kivált nyers terméket leszűrjük és etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dibidro-kinolin- 3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 249-252,5°. Kitermelés 87%.

3. példa g 6-butiril-7-metiM-oxo-l ,4-dihidco-kino!in-3-karbonsav-etilésztert 1000 ml dimetil-formamidban oldunk, és 1 órán át 4,8 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk hozzá. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 31,2 g etil-jodidot adunk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten ke vertetjük, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, jeges vízzel hűtjük és leszivatjuk. A szüredéket etil-acetátban oldjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és jégfürdőn lehűtjük. A kivált kristályos anyagot leszivatjuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 1 -etil-6-butiril-7-metil-4-oxo-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 145—146°, Kitermelés 67,5%.

4. példa g l-efil-ó-butiril-V-metil-d-oxo-l/t-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert 250 ml etanolban oldunk, 3.0,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az etanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a vizes fázist kloroformban felvesszük és sósavval savanyítjuk. A kicsapódott kristályokat leszivatjuk. Ily módon 1etil-6-butiril-7-metil-4-oxo-l,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 208—209°. Kitermelés: 88,3%.

5. példa

1,681 g malonsav-dietilészter 25 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát 5°-ra hűtjük, és részletekben 0,47 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-diszperziót adunk hozzá. Eközben a reakcióelegy belső hőmérsékletét 20° alatt tartjuk. Az exoterm reakció lejátszódása után az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd 100°-ra melegítjük és 60 perc alatt 2,628 g N-etil-6-butiril-7-metíl-2H-3,l-benzoxazín-2,4(lH)-díont csepegtetünk hozzá, 25 mldimetil-acetamidban. Ezután az elegyet 5 órán át 115° hőmérsékleten melegítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 50 ml jeges víz és 10 ml 2 n sósav elegyére öntjük és kristályosodásig keverjük. A kristályokat leszivatjuk, kevés detil-terrel utána mossuk, kristályosítjuk metanolból, majd ily módon l-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 124-126°. Kitermelés: 70%.

A kiindulási anyagokat például a következőképpen állíthatjuk elő.

14.5 g 4-amino-2-metil-butirofenont 85 ml ecetsavban oldunk, 15,07 g mezoxálsav-dietilésztert adunk hozzá és 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a bepárlási maradékot 25 ml díetil-éterrel elegyítjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel utána mossuk, és csökkentett ny jmáson szárítjuk. Ily módon 5-butil-3-hidroxi-6-metil-oxindol-3-karbonsav-etilésztert kapunk. Op.: 180-181°.

13,0 g 5-butiril-3-hidroxi-5-metil-oxindol-3-karbonsav-etilésztert 200 ml metanolban szuszpendálunk és 85 ml, 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson a metanolt ledesztilláljuk, az elegyet 2 n sósavval pH = 3-4 értékre savanyítjuk, leszivatjuk, vízzel utána mossuk, etil-acetátban oldjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd kevés metilén-kloriddal trituráljuk és leszivatjuk. Ily módon 5-butiril-4-metil-antranilsavat kapunk, melynek olvadáspontja:

184-186°.

8,0 g 5-butiril-4-metil-antranilsavat 20 ml 2 n sósav hozzáadása mellett 100 ml dioxánban oldunk. Ezután az elegybe 40-50° hőmérsékleten, enyhe hűtés közben, 30 percen ál gyenge foszgénáramot vezetünk. Az elegyet ezután csökkentett nyomáson 30 ml-re pároljuk be, leszűrjük, kétszer kevés dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, Ily módon 5-butiril-4-metiI-izatosavanhidridet kapunk, melynek olvadáspontja: 224-226°.

3,5 g 6-butiril-7-metil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1 H)-diont enyhe melegítés közben 30 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, 20-ra hűtjük és 0,68 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Az elegyet teljes feldoldódásig keverjük, majd 10°-ra hűtjük, 2,21 g etil-jodidot csepegtetünk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet 300 ml jeges-vizes 20 ml 2 n sósav elegyére öntjük, leszivatjuk, kétszer jeges vízzel utána mossuk, metilén-kloridban felvesszük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd szárazra pároljuk. Ily módon N-etil-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4QH)-dion^f kapunk, melynek olvadáspontja: 1416. példa

Az 1 -5. példákban leírtak szerint, az alábbi vegyületeket állítjuk elő:

6-butiril-l ,7-dimetil4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 184—186°, kitermelés 82,2%,

6-butiril-l ,7-dimetil-4-oxo-l ,4-hidro-kinolin-3-karbonsav. kitermelés 44,4%, op.: 164-166°,'

6-butiril- 7-metiI-4-oxo-l -propil-1,4-dihidro-kinoUn-3-karbonsav-etilészter, op.: 109-111°, kitermelés 62%,

-allil-6-butiril-7-metiM-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészter, op.: 137-139°, kitermelés 41,4%,

6-butiril-4-hidroxi-l ,7-dimetil-karbosztiril-3-karbonsav-etilészter, op.: 130—131°, kitermelés 56,2%

6-butiril-4-hidroxi-7-metíl-l-propil-karbosztíril-3-karbonsav-etilészter, op.: 116—117° kitermelés 32,8%, és

-allil -6-butiril-4-hidroxi-7-metiI-karbosztiril-3-karbonsav-etilészter, op.: 112-114°, kitermelés 41,3%.

7. példa

2,65 g malonsav-dietilésztert 40 ml dimetil-acetamidban oldunk, 10°-ra hűtjük és nitrogén-atmoszférában 0,768 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá, és nátrium-sóvá alakítjuk. Az elegyet 105°-on melegítjük, 1 óra alatt 3,80 g N-etil 6-butiril-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 20 ml dimetil-acetamidos oldatát csepegtetjük hozzá, majd 10 órán át 120° hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Az elegyet diatómaföidön leszűijük, a dimetil-acetamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 250 ml jeges vizet és 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, az elegyet egy ideig keverjük, majd leszivatjuk és levegőn száradni hagyjuk. A nyersterméket metanol — víz (90 mJ ♦ 45 ml) elegyböl átkristályosítjuk, leszivatjuk, 50%-os metanollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 1etil-6-butiril-4-hidroxi-karbosztiriI-3-karbonsav-etiIésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 163—165°. Kitermelés 74,4%.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állathatjuk elő:

81,3 g acetinilldet 600 ml széndiszulfidban szuszpendálunk, és keverés közben 76,7 g butiri 1-kloridot és részletenként 198 g alumfnium-trikloridot adunk hozzá. Az elegyet 30-35° hőmérsékleten keverjük, majd 18 órán át forraljuk. Ezután lehűtjük, 200 ml jeges vízben elkeverjük és kétszer 500-500 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 500 ml savval és kétszeri 500 ml, 15%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 150 mi re pároljuk be. Az, oldatot lehűtjük, leszivatjuk, kötszert dietil-étcrrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Így p-acetamido-butirofenont kapunk, melynek olvadásponja: 141 — 143°.

g p-acetamido-butirofenont 40 ml félig koncentrált sósavban szuszpendálunk, 25 percig visszafplyatás közben forraljuk, majd 100 ml jég és 30 ml tömény nátrium-hidroxid-oldat elegyébe öntjük. Az elegyet leszivatjuk, kétszer jéghideg vízzel utána mossuk , levegőn szárítjuk és metanol - víz (20 ml ♦ 100 ml) elegyböl átkristályosítjuk. Ily módon kapjuk a p-amino-butirofenont, melynek olvadáspontja: 9394°.

8,15 g p-amino-butirofenont 300 ml metilén-kloridtan oldunk és nitrogén-atmoszférában -30°-ra hűtjük. Ezután 5,96 g terc-butíl-hípoklorito.t csepegtetünk hozzá, majd az elegyet lassan -65°-ra hűtjük. Az elegyet itt 10 percen át keverjük, majd 7,37 g metiltio-ecetsav-etilésztert csepegtetünk hozzá, 1 órán át -65^c-on tartjuk, 5,55 g trietil-amint csepegtetünk hozzá és lassan szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. Az elegyhez ezután 100 ml vizet adunk, a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml vízzel utána mossuk, a vizes fázisokat kétszer metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves bázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljvJí. A bepárlási maradékot 200 ml dietil-éterben oldjuk, 25 mi 2 n sósav-oldatot adunk hozzá, és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel mossuk, a szerves fázisokat egyesítjük, az elegyet 50 ml víz és 10 ml 2 n sósai' elegy ével mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot dietil-éterben felszuszpendáljuk, leszivatjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5-butiril-3-metiltio-oxindolt kapunk, melynek olvadáspontja: 133-136°.

1,50 g 5-butiril-3-metiltio-oxindol 50 ml tetrahidrofurár os oldatához 1,10 g kálum-hidroxidot adunk, és 3 órán át levegő ebevezetésével intenzíven keverjük. Ezután az elegyet 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, a tetrahidro-furánt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 10 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, majd keverés közben 0,5 ml, 30%-os hidrogénperoxidot csepegtetünk hozzá, 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 2 n sósavval pH = I értékre savanyítjuk, leszivatjuk, majd levegőn száradni hagyjuk. A nyersterméket vizes kálium-karbonát-oldattat oldjuk, aktívszénnel derítjük, leszűrjük és ismételten 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, majd leszivatjuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 5-butiril-antranilsavat (2-amino-5-butiril-benzoesa /at) kapunk, melynek olvadáspontja: 195-197°.

A fenti termék 4,4 g-jának 60 ml dioxánnal és 20 ml 2 n sósavval készített oldatába külső hűtés (erő-91 sen exoterm reakció) lassan foszgént vezetünk be mindaddig, amíg az exoterm reakció megszűnik (kb. 90 perc). A keletkezett terméket leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, Ily módon 5-butil-2H-3,J-benzoxazin-2,4(IH)-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 218 -220*.

A fenti termék 4,00 g-iát 35 ml hexametil-foszforsav-triamídban oldjuk, 5 -ra kötjük és nitrogén-atmoszférában 0,864 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-oldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni, 2,8 g etil-jodidot csepegtetünk hozzá, 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd 40° hőmérsékleten keverjük, 300 ml jeges víz és 20 ml 2 n sósav elegy éré öntjük, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. Ily módon N-etil-6-butiril-2H-3,]-benzoxazin-2,4(1 ΕΠ-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 130- 13 2 .

8. példa

3,8 g malonsav-di-terc-butilésztert 40 ml diinetil-acetamidban oldunk, és 0,843 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-oldattal történő kezeléssel a nátriumsóvá alakítjuk, Az elegyet 105°-ra melegítjük, és 1 órán át N-etíl-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1 H)-díon 30 ml dimetil-acetamiddal készített oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 5 órán át 120° hőmérsékleten keverjük, majd a dimetil-acetamidot csökkentett nyomáson teljes mértékben ledesztilláljuk, az elegyhez 100 ml jeges vizet adunk, és 10 ml 2 n sósav és 200 ml jeges víz elegy éré öntjük. A kristályos csapadékot Jeszivatjuk, kétszeri hideg vízzel mossuk és metilén-klorídbatt felvesszük. A szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A nyers terméket 20 ml toluol-etilacetát (3:1) elegyben oldjuk, és 60 g szilikagélen a fenti oldószer-elegy ~ mint eluens — alkalmazásával kromatografáljuk. 30 ml-es frakciókat szedünk, és a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat során a kívánt terméket tartalmazó 3—9. frakciókat egyesíti ük, bepároljuk és 15 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 124-126% Kitermelés 74,2%.

Hasonló módon állítjuk elő a 6-butiríl-4-hidroxi-l-propargil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert, op.: 108—11Γ (kitermelés 38,5%).

9. példa

7,13 g l-etil-6-butiriM-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-butilésztert 100 ml díetil-éterben szuszpendálunk és keverés közben, óvatosan 2,0 mi 70%-os perklórsavat adunk hozzá. Ezután 10 percen át 30° hőmérsékleten keverjük, jégfürdőn lehűtjük, leszivatjuk és kétszer kevés dietil-éterrel, majd hexánnal, utána mossuk, és szobahőmérsékleten száradni hagyjuk. Ily módon az l-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsavat kapjuk, melynek olvadáspontja: 157-158”. Kitermelés 95,2%.

10. példa

3,64 g malonsav-dietilésztert 50 ml dimeíil-acetamldban oldunk, és hűtés közben, nitrogén-atmoszférában 1,09 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenzió hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. Ezután 105° hőmérsékletre melegítjük, I óra alatt 5,95 g N-allil-6-butiril-7-mctil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(IH)-dion 30 ml dímetii-acetamidos oldatát csepegtetjük hozzá, 0 órán át 120° hőmérsékleten tartjuk.

majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük Ezután a dimetil-acetamidot csökkentett nyomáson teljes mértékben ledesztilláljuk. A maradékot keverés közben 100 g jeget és 20 ml 2 n sósavat adunk, a kivált kristályokat leszivatjuk, hideg dietil-éterrel utána mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk és körülbelül 30 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon I -a!lil-6-butiril-4-hidroxi'7-metil-karbosztíri!-3-karbousav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 112-114°. Kitermelés 41,3%.

A kiindulási anyagokat az 5. példában leírtak szerint 6-butiril-7-metil-2H 3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion és allil-bromíd reakciójával állítjuk elő.

i 1. példa

3,95 g malonsav-dietilésztert 50 ml dimetil-acetamidban oldunk, és 1,07 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid-szuszpenzióval nátriumsóvá alakítjuk. Ezután az elegyet 105°-ra melegítjük, 90 perc alatt 6,20 g N-butil-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazÍn-2,4(1 H)-dion 30 ml dimetíl-acetamidos oldatát csepegtetjük hozzá, és 10 órán át 120° hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-acetamidot ledesztilláljuk, 200 ml jeges vizet és 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, egy ideig intenziven keverjük, majd leszivatjuk, kétszer jeges vízzel utána mossuk és levegőn szárítjuk. A nyers terméket 60 g szilikagélen, eluensként toluol - etilacetát (9:1) elegyet alkalmazva, kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátumot bepároljuk, 30 ml dietil-éterrel digeráljufc, majd 50 ml hexánnal kezeljük, leszivatjuk, hexánnal utána mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 1 -butiI-6-butiril-4-hidroxi-7-meti!-karbo,sztiril-3-karbonsav-etiíesziert kapunk, melynek olvadáspontja: 104 105°. Kitermelés 47,1%.

A kiindulási anyagot az 5. példában leírt módszerrel, 6 -butiri t-7 -metíl-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( l H)-dion és butíl-jodid reakciójával állítjuk elő.

12. példa

2,98 g malonsav-dietilésztert 50 ml dimetil-acetamidban oldunk, és 0,895 g, 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenzió hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. Ezután 105° hőmérsékletre melegítjük, 1 óra alatt 4,9 g 6-butiril-7-metil-N-propil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 30 ml dimetíl-acetamidos cldatát csepegtetjük hozzá, és 10 órán át 120° hőmérsékleten és egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a dimetil-acetamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, 200 g jeget és 20 ml 2 n sósavat adunk hozzá, és kis ideig intenzíven keverjük. A kristályos csapadékot leszivatjuk, kétszer jeges vízzel mossuk, szárítjuk és dietil-éterrel felszuszpendáljuk, smét leszivatjuk és dietil-éterrel mossuk. A nyers terméket 60 g szilikagélen — eluensként toluolt alkalmazva - kromatográfiásan tisztítjuk. Az eluátumot csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot dictil-éterrel felszuszpendáljuk, leszivatjuk, hideg dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. Ily módon 6-butiril4-hidroxi-7-metil-l-propil-karbosztirtl-3-karbonsav-etil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 116117°. Kitermelés 32,8%.

A kiindulási anyagokat a 12, példában leírt módszerrel, 6-butiril-7-metil-2H-3,l-bezoxazín-2,4(lH)-di· ont alkalmazva állítjuk elő.

13. példa

6,1 g malonsav-dietilészter 210 ml vízmentes dimetU-forniamiddal készített oldatához keverés és nitro10

-101 géngáz bevezetése közben, szobahőmérsékleten, részletekben 2,6 g 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperziót adunk. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten és 30 percen át 120° hőmérsékleten keveri ük, szobahőmérsékletre hűtjük, majd 14,0 g N-allil-6-metoxi-karboníl-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1H). -dión 140 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá. Ezután a reakcióelegyet 4 órán át 120°' hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 350 ml vizet adunk, és kétszer 120—120 ml metilén-kloriddal extaháljuk. A vizes fázist 0° hőmérsékleten 2 n sósavval megsavanyítjuk. A kivált olajat háromszor 170-170 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített, szerves fázisokat 50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot ezután metilén-klorid-petroléter eleggyel kikristályosítjuk. Ily módon 1-allil-6-metoxi-karbonil-4-hidroxí-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadásponja: 123-125°. Kitermelés, 32,5%.

Hasonló módon, az N-etil- illetve N-propargil-6-metoxi-karbonil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)-dionból és malonsav-dietil-észterből kiindulva kapjuk az 1 -etil•6-metoxi-karbonil-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav•etilésztert, op.: 178—180° (metilén-klorid — petroléter-elegyből átkristályosítva), kitermelés 24,4%, valamint a 4-hidroxi-6-metoxi-karbonil-l-propargil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert, op.: 141-145° (kitermelés 22%).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

34,5 g 5-metoxi-karbonil-antranilsav 200 ml dioxános oldatához keverés közben 100 ml 2 n sósavat adunk. A szuszpenzióba 40° hőmérsékleten, keverés közben foszgéngázt vezetünk be, melynek hatására először oldat keletkezik, majd kristályok válnak ki. 2 órás foszgén-bevezetés után az elegyet 5°-ra hűtjük és szüljük. A kristályokat 50 ml vízzel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, 200 ml éterben felszuszpendáljuk, szűrjük és 50°-on, 0,13 mbar nyomáson 15 percen át szárítjuk. Ily módon 6-metoxi-karbonil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont kapunk, melynek olvadáspontja: 256-257°.

4,33 g, 60%-os ásványi olajos nátrium-hidrid diszperzió 150 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített szuszpenziójához keverés és nitrogén-bevezetés közben 20,0 g 6-metoxi-karbonil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 630 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 23,2 g allil-bromid 130 ml vízmentes dimetil-formamidos oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 0,13 mbar nyomáson, 50° hőmérsékleten bepároljuk, összesen 300 ml végtérfogatra, maid a maradékot 2000 ml jeges vízre öntjük. A kivált Kristályokat háromszor 500-500 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített, éteres extraktumokat 200 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot ezután először dietil-éter — petroléter-elegyből, majd tetrahidro-furán-n-hexán-elegyből átkristályositjuk. Ily módon N-allil-6-metoxi-karbonlI-2H-3,I -benzoxazin-2,4(lH)-díont kapunk, melynek olvadáspontja: 116-118°.

Hasonló módon állíthatjuk elő az N-etil-6-metoxi4tarbonil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont, op.: 145147° (tetrahidro-furán - n-hexán-elegyből átkristályosítva).

14. példa

3.3 g l-allil-6-metoxi-karbonil4hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilészter 20,0 ml n-nátrium-hidroxid•oldattal készített oldatát 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 10 ml dietil-éterrel extraháljuk, maid sósavval megsavanyítjuk. A kivált kristályokat leszűrjük és metanolból átkristályositjuk. A kapott 1-allil-6-karboxi-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilészter 280° felett olvad. Kitermelés 90,6%.

Hasonló módon, l-etil-6-metoxí-karbonil4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilészterből kiindulva kapjuk az l-etil-6-karboxi4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észtert, melynek olvadáspontja: 280° felett van (metanolból átkristályosítva). Kitermelés 97%

15. példa , 7,0 g formil-ecetsav-etil-észter-nátriumsó, 600 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 4,45 g N-allil-6-metoxi-karbonil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)-dion 400 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatát adjuk. Nitrogén bevezetése közben az elegyet 4 órán át 110° hőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson, 70° hőmérsékleten szárazra pároljuk. A maradékhoz 40 ml vizet adunk, és háromszor 70-70 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot metilén-klorid-n-hexán elegyből kikristályosítjuk. Ily módon 1 -allil-6-metoxi-karbonil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 163 Kitermelés: 18,2%.

16. példa

3,66 g formil-ecetsav-etilésztert 75 ml dimetil-acetamidban, 1,41 g, 50%-os ásványi olaj és nátrium-hidrid szuszpenziőval nátriumsóvá alakítunk át. Ehhez 6,08 g N-etil-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-diont adunk 75 ml dimetil-acetamídos oldatában, 4 órán át 110°-on melegítjük, csökkentet nyomáson 50 ml-re pároljuk be, majd 200 ml jeges vizet és 30 ml 2 n sósavat adunk hozzá, leszivatjuk, kevés hideg dietil-éterrel mossuk, majd kétszer metanolból átkristályositjuk. üy módon l-etil-6-butiril-7-metil4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 145-146 °, Kitermelés: 22%.

17. példa

1.4 g l-etil-6-vutiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-nitrilt 50 ml, 96%-os etanolban 10 g vízmentes ammónium-kloriddal egy éjszakán át viszszafolyatás közben forralunk. Az elegyet ezután leszűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, és 50%-os metanolból átkristályositjuk. Ily módon 1-etil-6-butiril4-hidroxi-7-metil-karbosztiríl-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 125126°. Kitermelés: 7,4%.

A kiindulási anyagot az 5. példában leírtak szerint eljárva, ciánecetsav-etilészterből és nátrium-hidridből, valamint N-etil-6-butiril-7-metil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)-dionból állítjuk elő.

18. példa

18,8 g 2-[5-butÍril4-metil-N-(etil)-antranlloÍl]-ma· leinsav-dietil-észtert 200 ml dimetil-acetamidban oldunk és 0°-ra hfltünk. Ezután 5,0 g 48%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá rész11

-111 letekben, és az elegyet lassan 90°-ra melegítjük. 8 órán ál 90 -100° hőmérsékleten keverjük, csökkentett nyomáson 50 ml-re pároljuk be ,500 ml jeges vízbe öntjük, 50 ml 2 n sósavat csepegtetünk hozzá, a kristályos csapadékot leszivatjuk és etanolból átkrístályosítjuk. Ily módon l-acetil-6-butiril-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észtert kapunk. Op.: 124126°. Kitermelés: 92%,

A kiindulási anyagot például a következőképpen állítjuk elő:

27.5 g N-eti!-5-butiril-4-metil-izatosav-anhidridet 100 ml metanolban oldunk. Az elegyet 10°-ra hűtjük és 5,5 g nátríum-metanolát 25 ml metanollal készült oldatát csepegtetjük hozzá. A gázfejlődés megszűnéséig (körülbelül 40 perc) az elegyet 10-20^ hőmérsékleten kevertük, csökkentett nyomáson 40 mire pároljuk be, 150 ml dietil-éterben felvesszük, kétszer 100 1 00 ml jeges vízzel mossuk, az éteres fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon sárgás olajként 5-butiril-4-metil-N-(etil);uitranilsav-metil-észtert kapunk. Kitermelés: 96,4%.

2.5 g magnézium-forgácsra J0 ml díetil-étert rétegeztink, és egy jódszemcsét adunk hozzá. Ehhez az elegyhez 12,5 g izopropil-bromid 50 ml dieteíníl-éterrel készített oldatát csepegtetjük. A magnézium feloldódása után az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 100 ml tetrahidrofuránt csepegtetünk hozzá és 5°-ra hfltjük. A kapott izopropil-magnézium-bromid-oldathoz 0 - 5°-ra hűtjük. A kapott izorpropil-niagnézium-bromid-oldatlioz 0-5° hőmérsékleten 16,0 g malonsav-dietil-észter 40 ml tetrahidrofurános oldatát csepegtetjük. A gázfejlődés megszűnése után az elegyet további 30 percen át keverjük, majd 26,0 g 5-butiril-4-metil-N-(etii)-antranilsav-metil-észter 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 2 órán át 5* hőmérsékleten és 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 250 ml jeges vízzel elkeverjük, szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist háromszor 50-50 ml dietil-éterrel kirázzük. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szuifát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. Ily módon nyers 2-[5-butiril-4-metil-N4etil)-antraniloi)]-malonsav-dietil-észtert kapunk (kitermelés: 91,2% az 5-butiril-4-metil-N-(etil)-antranÍlsav metil-észterre számítva).

19. példa

1,15 g nátrium 30 ml abszolút készített oldatához szobahőmérsékleten 19,6 g N-etil-5-butiril-4-metil-N(1'-oxo-2-karbetoxi-etil)-antranilsav-etil-észter 60 ml al szolút etanolos oldatát csepegtetjük. A sárga oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután vákuumban etanol-mentesítjük. A maradékot jeges vízben oldjuk és sósavval megsavanyítjuk. A kapott olajat metilén-kloriddal extraháljuk és a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szüljük és vákuumban szárazra pároljuk. Így egy olajat kapunk, melyet metanolból kikristályositunk. A termék az I -efiI-6-butÍriI-4-h/droxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilészíert, melynek olvadáspontja 124 1 26°.

Λ kiindulási anyagként alkalmazott N-etil-5-butiril-4 metil-N^l ’-oxo-2 -karbetoxi-etil)-antranilsav-etilés/tert a következőképpen állíthatjuk elő:

2,3 g nátriumot 250 ml etanolban oldunk. Ehhez az oldathoz 27,5 g N-etil-6-hutiril-7-metil-2H-3,1 -binzoxazin-2,4(lH)-dÍon 300 ml etanolos szuszpenzióját adjuk, majd az elegyet egy órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot szárazra pároljuk és jeges vizet adunk hozzá, majd óvatosan 2 n sósavval megsavanyítjuk. Ezután a metilén-kloridot lepároljuk, a maradékot magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott N-etil-5-butíiíl-4-metil-antranilsav-etilésztert további tisztítás nélkül a következőképpen alakítjuk tovább:

13,86 g fenti antranilsav-etilésztert 140 ml abszolút toíuolban oldunk, és 6,45 g etil-diizopropil-amint adunk hozzá. Ehhez az oldathoz 30 perc alatt 7,6 g klórkarbonil-ecetsav-etilészter 75 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. 10 órán át az elegyet szobahőmérsékleten keverjük, majd még egyszer 7,6 g klórkarboníl-ecetsav-etilészter toluolos oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és további 15 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet vízzel, nátrium-hidrogén karbonát-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. így N-etil-5-butiril-4-me· il-N-(l -oxo-2-karboxi-etilj-antranilsav-etilésztert kapunk, világossárga olajként, melyet további tisztítás léikül tovább feldolgozunk.

20. példa

10,1 g 1 -etil-4-hídroxi-6-karboxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert 100 ml píridinben oldunk, és szobahőmérsékleten 2,4 ml tionil-kloridot adunk hozzá, és 2 órán át keverjük. Ezután a sötét oldatot szárazra pároljuk, kétszer 30-30 ml toluolt adunk hozzá, és ismét leporoljuk. Az így kapott savkloridot 100 ml abszolút tetrahidrofurán bán oldjuk, az oldatot leszűrjük és -20° hőmérsékleten dietil-éteres propil-lítium-oldathoz csepegtetjük. Az elegyet 30 percen át -20°hő mérsékleten keverjük, és 2 órán át szobahőmérsékleten tovább keverjük. Külső hűtés közben telített, vizes ammónium-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk. A leszűrt oldatot szárazra pároljuk, és a nyersterméket 100 g szilikagélen kromatografáljuk, Toluol-etilacetát 1.1 arányú eleggyel az I -etil-6-butlril-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert kapjuk, melynek olvadásponta: 163-165°. Kitermelés: 9,7%.

21. példa

4,2 g l-etil-6-klórkarbonil-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert 60 ml acetonban oldunk, és keverés közben 9,9 g bisz(trifenil-foszfm)-rézboranát, melynek képlete: [(C₆H₆)jP)]jCuBH₄ 90 ml-es acetonos oldatát adjuk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, leszűrjük és a szürletet szárazra pároljuk A nyersterméket etil-acetátban oldjuk, szilikagélen szűrjük és ismét szárazra pároljuk. Ily módon l-etil-6-formiI-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril 3-karbonsav-etilésztert kapunk,rilágossárgás, viszkózus olajként, melynek IR-spektruma:

cm' (metílén-klorid). Kitermelés 11,4%.

22. példa

2.22 g króm-trioxidot 1 20 ml metilén-kloridban és

3,5 ml píridinben oldunk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd 1,12 g 1-eti!-6-(l-hidroxi-butil)-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etiIészter 10 ml metilén-kloridos oldatát adjuk hozzá, és nitrogén-atmoszférában 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet 600 ml dietil-éterbe öntjük, az oldha12

-121 tatlan anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel öntjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, dietil-éterrel utána mossuk, szárazra pároljuk és metanolból átkristályosítjuk, Ily módon l-etil-6-bufiríl-7-metil 4-hidroxi-karbosztirií-3-karbonsav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: I 24-I 26°, Kitermelés 54%.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

3,6 g 1 -etil-6-iormil-4-l)idroxi-7-metiI karbosztiril-3-karhonsav-etiiész.tert 50 mi tetrahidrofuránban oldunk, -2()“-ra hűljük és 1,47 g propil-bromidból és 0,18 g lítiumból készített, -20’'-ra hűtött dieiii-éteres propil-lítium-oldatlioz csepegtetjük. Az elegyet t órán át -20”-on keverjük, majd 2 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk a keverést, jéghideg, telíiett aminónium-klorid-oldatba öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist nietilén-kloridda! kirdzzuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A nyersterméket metanol-dietil éter elegyből álkristályosílva 1-etil-4-hidroxi-6-( 1 -hidroxi-bút il)-7-mctil karbosztiril -3-karborisav-etilésztert kapunk, melynek olvadáspontja: 162-163°.

23. példa

1,0 g 1 -etil-6-butiril-4-IiidiOxi-7-inetil-kaibosztiril-3-karbonsav-nilrilt 30 ml, 90%-os kénsavban keverés közben oldunk. Az elegyet keverés köztien 30 percen át 75°-on melegítünk, majd 200 g jeget adunk hozzá, leszivatjuk, vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. A nyers terméket 100 ml metanolban szuszpendáljuk, forrásig melegítjük, lassan 0°-ra bűtjük, leszivatjuk, metanollal mossuk és csökkenteti nyomáson szárítjuk, Ily módon 1 -etiI-6-butiril-4-hidro,\i-7-metil-karbosztirit-3-karboxamidot kapunk, melynek olvadáspontja: 233- 235°. Kitermelés 58,2%.

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

9,04 g cián-ecetsav-etilészter 200 ml dimetil-acetantidos 10°-ra hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában, részletenként 3,84 g, 50%-os ásványi olajos nátríum-hidríd diszperziót adunk, a teljes oldódásig 105^u-on melegítjük, majd 90 perc alatt 20 g N-etil-6-buÍiiil-7-metil-2H-3,l-benzoxán-2,4(lll_;-dion 100 ml dietil-aeetamidos oldatát csepegtetjük hozzá, 8 órán át 120° hőmérsékleten melegítjük, majd egy éjszakán át keverjük, az elegyet 2000 ml víz és 200 ml 2 n sósav elegyére öntjük és kétszer 500 -500 ml etil-acetát ta) kirázzuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml dietil-éterrel digeráljuk, ily módon a kristályosodást segítjük elő. A kristályokat leszűrjük, dietil-éterrel utána mossuk, szárítjuk és 200 ml etil-acetátban szuszpendáljuk, majd forrásig melegítjük, keverés közben lassan hagyjuk lehűlni, leszivatjuk, kétszer kevés etil-acetáita] utána mossuk, majd csökkentett nyomáson, súlyállandóságig szárítjuk. így kapjuk az 1 -etil -6-butiril-4-h islroxi-7-metil-karbosztiril -3 -karbonsavon rilt, melynek olvadáspontja: 244-245°.

24. példa

4,0 g I-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-nietil-karbosztiril-3-karbonsav-triamidban oldunk, jégfürdőn nitrogén-atmoszférában 0,47 g nátrium-hidrid 55%-os, ásványi olajos szuszpenzióját hexánnal olajmentesítve adjuk hozzá, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 1,75 g etil-jodidot adunk hozzá. 15 perien át szobahőmérsékleten és 2,5 órán át 45° hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk lehűlni, az elegye-' 500 ml jeges víz és 2 ml ecetsav elegyébe öntjük, 10C ml dietil-éterrel felvesszük, az éteres fázist elválasztjuk, a vizes fázist 100 ml dietil-éterrel utána mossuk, majd az egyesített éteves fázisokat vízzel és háromszor 50 50 niJ 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szá'azra pároljuk, majd hexánból kikristályosítjuk, ily módon I -etil-6-butirj|-4-e1oxi-7-nietiíkarbosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észter kapunk, melynek olvadáspontja: 107 -110°,

25. példa

3,5 g 1 -etil-6-butiril-4-hidro,xi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etiIésztert 35 ml hexametil-foszforsav-íramidban oldunk, és nitrogén-atmoszférában és jéghűtés közben 0,442 g nátrium-hidrid hexánnal olajmi ntesítve 55%-os ásványi olajos szuszpenziót adjuk hozz, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az, elegyhez 0,89 g klór-diinetil-étert adunk hozzá, az elegyet 45 percen át szobahőmérsékleten keverjük, 30 ml jeges víz és 2 ml ecetsav elegyébe öntjük, kétszer 100 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, majd háromszor 30-30 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes -magnézium-szulfát felelt szárítjuk, bepáioljuk és hexánból kikristályosítjuk. Ily módon I -elil-ó-butiril-d-metoxi-inetoxi-T-nietil-karbosztíri -3 karbonsav-etil észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 50-52 C. Kitermelés 62,4%.

26. példa

3,0 g I-etil-6-bittiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiri]-3-karbonsav-terc-hutil-e'szterí 30 mi hexametil-foszfnrsav-tríamídban oldunk, cs nitrogén-atmoszférában és jéghűtés közben 0,35 g nátrium-hidrid 55%-os ásványi olajos szuszpenzióját hexánnal olajmentesítve adjuk hozza, majd 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 0,771 g klór-dirnetil-étcrt adunk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, az elegyet 30 ml jeges víz. és 2 ml ecetsav elegyében öntjük, kétszer 100—100 ml dietil-éterrel extraháljuk, az egyesített éteres fázisokat vízzel, majd háromszor 3070 ml 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízi tentes- magnézium-szulfát felett szárítjuk, bepárolj tk és hexánból kikristályosítjuk. Ily módon 1-etil-5-butiril-4-metoxi-met0xi-7-metil-karbosztíril-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 70—72 °C. Kitermelés 54%.

27. példa

1,65 g malonsav-dimetil-észter, 20 ml dimetilformamiddal készített, je'gfürdőn hűtött oldatához keverés köz-ben részletekben 0,576 g 50%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk. Ezután tz elegyet keverés közben 105 °C-ra melegítjük, 1 óra datt 3,0 g N-etil-6-butiril-7-metil-2EÍ-3,l-benzoxazin-2,4(1 H)-diont csepegtetünk hozzá, majd Í2 órán át keverés közben I 20 hőmérsékletre melegítjük. Ezután az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, 60 ml 0,3 n sósav-oldatban felvesszük, leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer 20—20 ml dietil-éterrel utánamossuk és szárazra szívatjuk, A nyersterméket 30 ml metanollal felforraljuk, egy ideig szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd ismét leszivatjuk, és kevés metanollal, majd dietil-éterrel mossuk. Ily módon 1 -etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-metil-észtert ka13

-131 púnk, melynek olvadáspontja; 156-158*. Kitermelés: 77%.

Hasonló módon, 7,35 g malonsav-di(terc-butil)-észterbők, 1,63 g 50%-os nátrium-hidrid szuszpenziójából és 7,0 g 6-butirit-N’,4-dimetil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionból kiindulva 6-butiriM-hidroxi-l ,7-dimetil-karbosztiriJ-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 125-127°. Kitermelés: 86,7%.

Λ kiindulási anyagként alkalmazott 6-butiril-N,4-dimetil-2H-3,l -benzoxazin 6-buttril-7-metil-2H-3,l -benzoxazin-2,4(lH)-dionból kiindulva az 5, példában leírtak szerint, metil-jodiddal vagy dimetil-szulfáttal végzett N-metiíezéssél állíthatjuk elő.

28. példa

7,0 g 6-butirí!-4-hidroxi-l ,7-dimetil-karbosztiril-3•karbonsav-terc-butil-észtert 10 ml metilén-kloridban és 50 ml dietil-éterben oldunk, 5 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben óvatosan 2,0 ml 70%-os perklórsavat adunk hozzá. Ezután az elegyet 5 percen at keverjük, majd leszivatjuk, kevés dietil-éterrel mossuk, és kétszeri vizes mosás után csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 7-butiril-4-hidroxi-í ,7-dimetil-karbosztiril-3-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja: 164-166 °C (bomlás közben). Kitermelés 96,7%.

29. példa

2,30 g ma!onsav-di(terc-butil)-észtert 40 ml dimetil-acetamidban oldunk, és keverés közben nitrogén-atmoszférában 0,387 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá. Miután a gázfejlődés befejeződött, az elegyet 105 °C hőmérsékletre melegítjük, és 30 perc alatt 3,32 g 6-butiril-7-metil-N-(2-pivaloiloxi-etil)-2H-3 ,l-benzoxazin-2,4(lH)-dion 25 ml Ν,Ν-dimetiI-acetamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Ezután az elegyet 4 órán át 125 ^eC hőmérsékleten keverjük, majd lehűtjük, és 500 g jég és 10 ml ecetsav elegyére öntjük. A hamarosan kivált csapadékot etil-acetátban felvesszük. A vizes elegyet etil-acetáttal mégegyszer kirázzuk., az egyesített etil-acetátos fázisokat kétszer vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6-butiril-4-hidroxi-7-metil-l-(2-pivaloxi-etil)-karbosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 131—134 °C. Kitermelés 56,8%.

A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,0 g 6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(1 H)-diont keverés közben 50 ml Ν,Ν-dimetil-acetamidban oldunk, nitrogén-atmoszférában 0,833 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenziót adunk hozzá^maid a gázfejlődés megszűnése után az elegyet 80 C hőmérsékletre melegítjük, 30 perc alatt 4,65 g piva!insav-(2-bróm-etÍl)-észtert csepegtetünk hozzá, és 9 órán át 85 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 300 ml jég és 20 ml 2 n sósav elegyébe öntjük, a csapadékot etil-acetátban felvesszük, a vizes elegyet 50 ml etil-acetáttal utánamossuk, az egyesített etil-acetátos fázisokat vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, toluolban felvesszük, majd 70 g szilikagélen, toluol-etil-acetát (10:1) elegyet alkalmazva kromatografáljuk. így 6-butiril-7-metil-N-(2-pivalolloxi-etil)-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(l H)-dionat kapunk, melynek olvadáspontja: 92-93 °C.

30. példa

2,61 g 6-butiril-4-hidroxl-7-metil-l-(2-pivaloiloxl-eti])-karbosztirll-3-karbonsav-terc-butil-ósztert 50 ml etanolban oldunk, 13 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 30 percen át 80 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet kissé lehűtjük, 5 ml ecetsawal megsavanyítjuk, csökkentett nyomáson beS.ik, 50 ml jeges vizet öntünk hozzá, majd leszí, kétszer vízzel mossuk, száradásig szívatjuk és 10 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 6-butiril-4-hidroxi-l -(2-hidroxi-etit)-7-metil-karbosztiril-3-kai bonsav-terc-butil-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 138-140 °C. Kitermelés 87%,

31. példa

1,71 g 6-butirit-4-hidroxí-l -(2-hidroxi-etil)-7-metil-ka bosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észtert keverés közben 15 ml ecetsavban oldunk, és 2 ml 2 n sósavat a,dnnk hozzá. Ezután az elegyet 15 percen át tovább keretjük, majd 50 g jégre öntjük, leszivatjuk, kétszer víztel utánamossuk, majd kétszer 10—10 ml dietil-éh'rrel extraháljuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 6-butíríl-4-hidroxi-l-(2-hidroxi-etil)-7-meti]-karbosztiril-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 253-256 °C. Kitermelés 96,6%.

32. példa

0,412 g 6-butiril-4-hidroxi-7-metil-l-(2-pivaloiloxi-etíl)-karbosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észtert keverés közben 3 ml ecetsavban oldunk, és 0,5 ml 2 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet 15 percen át kevetjük, majd 5 ml vizet adunk hozzá, leszivatjuk, kétszer vízzel és kétszer 5-5 ml dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 6 butiril-4-hidroxi-7-metil-l -(2-pivaloiinxi-etil)-karbosztiril-3-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja: 153155 °C, Kitermelés 96,6%.

33. példa

2,0 g l-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiríl-3 karbonsav-etil-észtert 20 ml hexametil-foszforsav-tríamidban oldunk. Nitrogén-atmoszférában 10 °C hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben, részletekben 0,25 g 55%-os ásványi olajos nátrium-hidrid szuszpenzíót adunk hozzá, további 30 percen át keverjük, majd 0 92 g etil-jodidot adunk hozzá, és 90 percen- át 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Ezután az elegyet 400 g jégre öntjük, 2 n sósavval pH = 1 értékre savanyítjuk, és kétszer 50—50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsölve kikristályosítjuk, majd kismennyiségíí hexánból átkristályosítjuk. Ily módon 4-etoxi-l-etil-6-butiril-7-metil-karbosztiri[-3-karbonsav-etiI-észtert kapunk, melynek olvadáspontja: 62—64 °C. Kitermelés 62,6%.

34. példa g I-etil-6-butiriI-4-hídroxi-7-metil-karbosztiril-karbonsavat részletekben 2,81 g trietanol-amin 30 ml metanollal készített, erősen kevert oldatához adunk. Az elegyet ezután a vísszafolyatási hőmérsékletre melegítjük, 5 percen át forraljuk, majd jégfürdőn lehűtjük, 100 ml dietil-étert adunk hozzá, a kivílt csapadékot kiszűrjük, kétszer jéghideg dietil-éterrel utánamossuk, és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon trietanol-ammónium-(l-etil-6-butiriI-4-hidroxl-7-metil)-karbosztiril-3-karboxilátot kapunk, melynek olvadáspontja: 96—98 °C. Kitermelés 81,4%.

-141

Hasonló módon állíthatjuk elő a tri(hidroxi-metil)metil-ammónium-(l-etil-butiril-44ridroxi-7-metil)-arbosztiril-3-karboxilátot, melynek olvadáspontja: 110-113 °C (bomlás közben). Kitermelés 91%.

35. példa

1,55 g I-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karboxilaldehidet (50 mmól) 50 ml acetonban oldunk, és 30 ml vizet, majd ezt kővetően 0,95 g (6,0 mmól) kálium-permanganátot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, mely idő alatt az oxidálószer ibolyaszíne eltűnik, és barnár-fekete szuszpenzió keletkezik. Ezt a szuszpenziót kovasavgélen szűrjük, majd a tiszta oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 10 ml 0,5 normál aeetsav-oldattal elkeverjük, leszivatjuk, és kétszer dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, és kétszer dietil-éterrel utánamossuk. Szárítás után kapjuk az 1 -etil-6-butiriM-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsavat, színtelen kristályos alakban. Op.: 157-158 °C (kitermelés: 73,2%).

A kiindulási anyagot például a következőképpen állíthatjuk elő:

14,6 g 4-amino-2-metil-butirofenont 85 ml ecetsavban oldunk, 15,07 g mezoxálsav-dietil-észtert adunk hozzá, és 60 percen át visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, a maradékot 25 ml dietil-éterrel lekverjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel elkeverjük, leszivatjuk, kétszer jéghideg dietil-éterrel utánamossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 180—181 °C olvadáspontú 5-butil-3-hidroxi-6-metil-oxindol-3-karbonsav-et il-észtert nyerünk.

13,0 g 5-butiriI-3-hidroxi-6-metil-oxlndol-3-karbonsav-etil-észtert 200 ml metanolban szuszpendálunk, majd 85 ml 2 normál nátrium-hidroxid Oldatot adunk hozzá. Az elegyet 90 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd csökkentett nyomáson a metanolt ledesztilláljuk, az elegy pH-értékét 2 normál sósavval 3—4 értékre állítjuk be, leszivatjuk, vízzel utánamossuk, etil-acetátban oldunk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot kis mennyiségű metílén-kloriddal digeráljuk, majd leszivatjuk. Ily módon 184—186 °C olvadáspontú 5-butiril-4-metil-antranilsavat kapunk.

8,0 g 5-butiril-4-metil-antranilsavat 20 ml 2 normál sósav hozzáadása meUett 100 ml dioxánban oldunk. Ezután az elegybe 40—50 °C hőmérsékleten, enyhe hűtés közben, 30 percen át gyenge foszgén-áramot vezetünk. Az elegyet csökkentett nyomáson 30 ml-re pároljuk be, leszivatjuk, kétszer kevés dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson szárítjuk. Ily módon 224-226 °C olvadáspontú 5-butíril-4-metíl-izatosav-anhidridet kapunk.

3,5 g 5-butiril-4-metil-izatosav-anhidridet enyhe melegítés közben 30 ml hexametil-foszforsav-triamidban oldunk, 20 °C-ra hűtünk és nátrium-hidridet (0,68 g, hexánnal olaj mentesített, 50%-os, ásványi olajos szuszpenzió) adunk hozzá. Az elegyet tiszta oldat keletkezéséig keverjük, majd 10 °C hőmérsékletre hűtjük, 2,21 g etil-jodidot adunk hozzá, 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd 300 ml jeges víz és 20 ml 2 normál sósav elegyére öntjük, leszivatjuk, kétszer egymás után jeges vízzel utánamossuk, a maradékot metilénJdoridban felvesszük, vízmentes magnézium szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Ily módon 141—143 °C olvadáspontú N-etil-5-butiril-4-metil-izatosav-anhidridet kapunk.

2,3 g nátriumot 250 ml etanolban oldunk. Az oldathoz 25,5 g N-etil-5-butiril-4-metil-izatosav-anhidrid 300 ml etanollal készített szuszpenzióját adjuk. Az elegyet 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a kapott oldatot szárazra pároljuk, jeges vizet adunk hozzá, és óvatosan 2 noimá, sósav-oldattal megsavanyítjuk. Ezután a metilénkloridot ledesztilláljuk, a maradékot vízmentes magnézium-szulfát feletl szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott N-etil-5-butiril-4-metil-antranil-sav-etil-észtert további tisztítás nélkül a következőképpen alakítjuk át:

13,86 g fenti antranilsav-etil-észtert 140 ml abszolút toluolban oldunk, és 6,45 g etil-diizopropil-amint adunk hozzá. Az oldatba 30 perc alatt 6,0 g dietoxi-ecetsav-etil-észter 75 ml abszolút toluollal készített oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten. Az elegyet 10 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd további 5,0 g dietoxi-ecetsav-etil-észter toluolos oldatát csepegtetjük hozzá 15 perc alatt, és a kapott elegyet további 15 órán át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, ismét szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Ily módon N-etil-5-butiril-4-metil-N-(l ’-oxo-2-dietoxi-etil)-antranilsav-etil-észtert kapunk, halványsárga olajként, melyet dioxánban felveszünk, majd 10 ml 1 normál sósav-oldat hozzáadása után 30 percen át 30 °C hőmérsékleten keverünk, végül ismét bepároljuk. Ily módon N-etil-5-butiril-4-metil-N-(l ,2-dioxi-etil)-antranilsav-etil-észtert kapunk, melyet további tisztítás nélkül alakítunk to„vább.

1,15 g nátrium 30 ml abszolút etanollal készített oldatához szobahőmérsékleten 19,6 g N-etil-5-butiril-4-metil-N-(r,2’-dioxo-etil)-antranil$av-etil-észter 60 ml abszolút etanollal készített oldatát csepegtetjük. A sárga oldatot 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott szuszpenziót ezután vákuumban desztilláljuk, és az etanolt eltávolítjuk. A kivált oldatot metilén-kloriddal extraháljuk, és a metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. Oly módon olajat kapunk, melyet metanolból kikristályosítunk. A kapott 1-etil-6-butiril-4-hidroxi-7 metil-karbosztiril-3-karboxaldehid halványsárga olaj.

36. példa

Inhalálásra alkalmas, 2%-os vizes nátrium-4-etoxi-6-bu^tiril-7-metil-kinolin-3-karboxilátöt tartalmazó oldatot a következőképpen állíthatunk elő: összetétel: (100 ml-re) nátríum-4-etoxi-6-butiril-7-metil-kinolin-2-kai boxilát 2.000 g etilén -diamin-tetraecetsav-dinátriumsó (stabi lizátor) 0,010 g benzalkónium-klorid (konzerválószer) víz, desztillált 0,010 g

100 ml-re.

A nátrium-4-etoxi-6-butiril-7-metil-kinolin-2-karboxilátot frissen desztillált vízben oldjuk, és az oldatot az etilén-diamin-tetraecetsav dinátriumsójávaJ és a benzalkónium-kloriddal, azaz alkil-metil-benzoil-ammónium-kloridok elegyével, ahol n-alkil-csoport 8-18 szénatomot tartalmaz, elegyítjük. A komponensek teljes oldódása után a kapott oldatot vízzel 100 ml

-151

192? 3 térfogatra töltjük fel, megfelelő edényekbe töltjük és gázmentesen zárjuk.

37, példa

Belégzésre alkalmas, 0,025 g l-etil-6-butiril-4-hidroxl-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert tartalmazó kapszulákat a következőképpen állíthatunk elő: összetétel (100 kapszulára):

l-etil-6-butiril-hidroxi-7-metoxi-karbosztinl-3-karbonsav-etilészter (hatóanyag) 25,00 g laktóz, finoman eldörzsölt 25,00 g.

A hatóanyagot és a laktózt egymással alaposan összekeverjük, A kapott port átszitáljuk és 0,05 g-os adagokban zselatin kapszulákba töltjük.

38. példa

J00 mg I-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilésztert hatóanyagként tartalmazó kapszulákat például a következő összetételben állíttablettánként; 100 mg 50 mg 83 mg 13 mg 12 mg 2 mg 250 mg

A hatóanyagot a tejcukorral, a búzakeményítő egy részével és a kolloidális kovasavval elkeverjük, és az elegyet szitán áttörjük. A búzakeményítő egy további részét ötszörös mennyiségű vízzel vízfürdőn elcsirízesítjük, és a porkeveréket ezzel a csirizzel elkenjük, míg enyhén plasztikus massza keletkezik. Ezt a masszát körülbelül 1 mm lyukbőségű szitán áttörjük. Ezután adjuk hozzá a maradék búzakeményítöt, a talkumot és a magnézium-sztearátot. A kapott tablettázó keveréket egyenként 250 mg törőosztásokkal ellátott tablettákká préseljük.

hatunk elő:

összetétel:

hatóanyag tejcukor buzakeményítő kolloidális kovasav talkum mangézium-sztearát

Claims (30)

1. Szabadalmi igénypontok

   1. Eljárás (I) általános képletű kinolin-3-karbonsav-származékok és sóik előállítására, mely képletben

   Rj hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   X oxigénatom vagy kémiai kötés,

   Ph a kinolingyűrű 6-helyzetében Rj-X-(C=O)- általános képletű csoportot tartalmazó, és adott esetben a 7-helyzetben egy 1—4 szénatomos alkilcsoporttál szubsztituált 1,2-fenilén-csoport,

   Rj adott esetben 1—6 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport vagy karbamoilcsoport, és

   Ra és Rg együttesen oxocsoportot jelent, Rp és Rp együttesen kémiai kötést jelent, és R₃ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, illetve R^· hidrogénatom és R₃ és Rp együttesen oxocsoportot alkot, és Rg hidrogénatom, 1)6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomoi alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, (3—7 szénatomos alkanoloxi)-(l 4 szénatomos)alkíl- vagy hidroxi-(l 4 szénatomos)alkil-csoport, vagy

   R* hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénaiomos)alkoxi-(l -4 szénatomos)alkoxicsoport, Rjj és Rp kémiai kötést alkot, és R₃ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Rp az Rp csoporttal együtt kémiai kötést alkot, illetve R₃ és Kp együttesen oxo40 csoportot jelent, és Rn hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénaíomos alkenil-, 2-5 szénatomos alkinil·, 3-7 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)alkll- vagy hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-csoport, azzal a feltétellel, hogy az olyan (1) általános képletű vegy öletekben, ahol

   - X oxigénatom, Rj adott esetben 1-6 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport, R₃ hidiogénatom, R* és Rg együttesen oxocsoportot, Rp és Rp együttesen Kémiai kötést alkot és Rg hidiogénatom, illetve R_A hidroxil- vagy 1—6 szém atomos alkoxicsoport, és Rg és Rp, valamint Rp és Kp egyént kémiai kötést alkot, Rj hidrogénatomtól eltérő, valamint azzal a feltétellel, hogy az olyan (I) általános képletű vegyöletekben, ahol X kémiai kötés, R₃ hidrogénatom, Ra és Rn oxocsoportot, Rp és Rp kémiai kötést alkot és Kg 1—6 szénatomos alkflvagv 2—5 szénatomos alkenilcsoport, Rt metilcsoportól eltérő, a zzal jellemezve, hogy

   ε) egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol Rj, X, Ph, Rj és R₃ a fenti és Rg hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2-5 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, 3-7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szét atomos)-a[kil- vagy hidroxi-(J-4 szénatomos)alkilcsoport ésZ lehasítható'.söpört, vagy sóját 130-250 °C hőmérsékleten ciklizáljuk, vagy

   t) egy (VT) általános képletű vegyületet, ahol Rj, X, Ph és Rj a fenti, Rg hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos alkenil-, 2—5 szénatomos alkinil-, 3—7 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomosjalkil- vagy hidroxi-(l~4 szénatomos)alkilcsoport és Zj adott esetben éterezett vagy reakcióképes észterezett hidroxilcsoport, vagy sóját 50-150 °C hőmérsékletne, bázius kondenzálószerrel kezelve ciklizálunk, vagy

   c) egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol Rj, X, Ph és Rj a fent megadott, Rg hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkil-, 2—5 szénatomos akenil-, 2-5 szénatomos alkinil, 3-7 szénatomos alkanolloxj-(l-4 szénatomos)alkil- vagy hidroxi-(l-4 széna tomos)alkilcsoport és Z₃ hidroxil- vagy reakcióképes származéka, -vagy sóját bázikus kondenzálószerrel kezelve ciklizálunk, vagy

   d) egy (XI) általános képletű vegyületben, ahol Rj, X, Ph, R₃, R_a, R_b, Rp, Rp és Rg a fenti és Rj ciano- vagy forrnilcsoport, az R'j cianocsoportot szolvolizissel adott esetben 1—6 szénatomos alkanoillal észterezett karboxilcsoporttá vagy karbamoilcsoporttá, illetve az R’j formilcsoportot oxidatív úton karboxilcsoporttá alakítjuk, vagy

   e) egy (XIX) általános í.épletű vegyületben, ahol Rj, Ph, Rj, R₃, R^, Rp, Rp és Rg a fenti, X kémiai kötés és Z₆ hidroxi-metil-csoport vagy annak sójában a Z_fi csoportot karbonilcsoporttá oxidáljuk, vagy

   f) egy (XXVII) általános képletű vegyületben, ahol Ph, Rj, R₃, R_a, Kg, Kp, Rp és Rg a fenti és Zjo halogénatom vagy sójában a Zio csoportot bisz(trifenilfoszfin)-rézkarbonáttal kezelve lúdrogénatommá, vagy Rj -M általános képletű - ahol M fématom 1-5 szénatomos alkilfémvegyülettel kezelve 1-5 szénatomos alkilcsoporttá alakítjuk, és kívánt esetben (1) olyan (l) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rg 1 -6 szénatomos alkil·, 2-5 szénatomos alkinil- vagy 3—7 szénatomos alkanoiloxi-(l—4

   -161 szénatomosjalkilcsoport, egy kezeletkezett (I) általános képletű vegyületet, melyben Rp hidrogénatom, 1 —6 szénatomos alkilező-, 2—5 szénatomos alkenilező-, 2-5 szénatomos alkinilező- vagy 3-7 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomosjalkilezőszenel eraáltatunk, vagy (2) olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol 1—4 szénatomos alkoxi- vagy (1-4 szénatomos)alkoxi-(l -4 szénatomos)alkoxicsoport, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, melyben R^ hidroxilcsoport vagy Rg-vel együtt oxocsoportot alkot és Rp 1-6 szénatomos alkil-, 3 -7 szénatomos alkanoiloxí-(l-4 szénatomos)alkil- vagy hidroxi-(l -4 szénatoniös)alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkielző- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l 4 szénatomos)alkilezőszerrel kezelünk, vagy (3) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, hidrogénatom és X oxigénatom, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol Rj 1—5 szénatomos alkilcsoport és X oxigénatom, hidrolizálunk, vagy (4) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rj karboxilcsoport, egy keletkezett (I) általános képletű vegyületet, ahol R₂ 1-6 szénatomos alkanollal észterezett karboxilcsoport hidrolizálunk, és/vagy egy keletkezett sőt szabad vegyületté, illetve egy keletkezett szabad vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1983. III. 23.)
2. 2. Az. 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   Rj í-5 szénatomos alkilcsoport,

   X kémiai kötés, és

   Ph, Rj, R₃, R₄, Rs, Rí, Rn, R^, Rg ás R az 1. igénypontban megadott jelentésű, ¹¹ valamint ezen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) általános képletű vegyületek, ahol

   Rj 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   X kémiai kötést jelent, és ahol

   Ph a kinolingyűrű 6-heIyzetében az Rj-X-C(=O)csoportot tartalmazó, adott esetben ezenkívül a 7helyzetben 1 -4 szénatomos rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 1,2-fenilcsoport,

   Rj karboxil-, 1-5 szénatomos alkoxi-karbonilvagy karbamoilcsoport,

   R₃ hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, és

   R₄ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(1 —4 szénatomos)-alkilcsoport illetve ezen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981.111. 24.)
4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (la) illetve (la) általános képletű vegyületek, ahol

   Rj hidrogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport,

   X oxigénatomot jelent,

   Ph valamely a kinolingyűrű 6-helyzetében Rj-X-C(Ό)· csoportot tartalmazó, adott esetben ezenkívül a 7-helyzetben 14 szénatomos atkilcsoporttal szubsztituált 1,2-feniléncsoport,

   Rj karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbortilvagy karbamoilcsoport,

   R₃ hidroxilcsoport, és

   R₄ hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkenil- vagy 1—4 szénatomos alkinilcsoport, valamint ezek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljráás az (I) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) (Ib*) és (Ic) általános képletű vegyületek, ahol

   X kémiai kötés és

   R_e 1-5 szénatomos alkilcsoport,

   R₇ hidrogénatom vagy I - 4 szénatomos alkilcsoport,

   Rg hidroxilcsoport vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoport, és

   Rj₉ 1-4 szénatomos alkil- vagy 2- 4 szénatomos alkenilcsoport, ví lamínt ezen vegyületek sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
6. 6. Az I. igénypont szerinti eljárás az (l) általános képletű vegyületek. szűkebb körét képező (Ív) (Ic ) és (le ”) általános képletű vegyületek, ahol

   R_e hidrogénatom, vagy' I -5 szénatomos alkilcsoport,

   R₇ hidrogénatom, vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   Rg hidroxil-vagy 1 -4 szénatomos alkoxicsoportot jt lent, és

   Rio 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy ezek sóinak előállítására, azzal jellemezv e , hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
7. 7. Az I. igénypont szerinti eljárás az 1 -etil-6-but ril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihídro-kinolin-3-karbonsav etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 4-amino-2-metiI-butirofenonból és (etoxi-metilén)-malonsav-dietilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiril-7-,netil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav vagy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-buíiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsavjtilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981.111. 24.)
9. 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -éti 1-6-butifil-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav vagy f ója előállítására, azzal jellemezve, hogy (i-butiríl-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinoIin-3-karbon; av-etilészterből vagy formil-ecetsav-etilészter-nátriumsóból és N-etil-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionbóI indulunk ki. (Elsőbbsége: (981.

   II. 24,)
10. 10. Az í. igénypont szerinti eljárás az 1 -etil-6-budril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav /agy sója előállítására, azzal jellemezve, hogy I -etiI-6-butiril-7-metií-4-oxo-1,4-dihidro-kinoIin3-karbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1981.111.24.)
11. 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiril-4hidroxi-1,7-dimetiI-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy

    -171 malonsav-dietilészter-nátriumsóból és 6-butiril-N,7-di(netil-2H-3,l -benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége:1981. Ili. 24.)
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiriM•hidroxi-7-metil-l -propii-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észtet előállítására .azzal jellemezve, hogy malonsav-dietilészter-nátriumsóbó] és 6-butiril-7-metil-N-propil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
13. 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-etil-6-butiril4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsavetil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy malonsav-dietilészterből és N-etiI-6-butiril-4-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionbó], vagy l-etil-6-butiril-4-hidroxi-7-nietil-karbosztiriI-3-karbonsav-nitrilből, vagy N-etil-6-butiril-7-metil-N-(l ’-oxo-2’-etoxikarbonil-etil)-antranilsav-etilészterből vagy 1 -etil-6-(l-hidroxi-buti])-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
14. 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-allil-6-butiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy malonsav-dietilészter-nátriumsóból és N-allil-6-butiríI-7-metil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4(1 H)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -etil-6-butiril-4-hidroxi-karbosztirol-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve , hogy malonsav-dietiiészter-nátriumsóból és N-etil-6-butiril-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
16. 16. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiril-1,7-dimetil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981,

    III. 24.)
17. 17. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiril-l ,7-dimetii-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-butiril-1,7-dimetil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterbő! indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981.

    III. 24.)
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-butiril-7metil-4-oxo-l -propil-1,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981.

    III. 24)
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-allil-6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy 6-butiril-7-metil-4-oxo-l ,4-dihidro-kinolin-3-karbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981.

    III. 24.)
20. 20. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -butil-6-butiriI-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy malonsav-dietilészterből és N-butil-6-butiril-7-metil-2H3,1-benzoxazin-2,4(1 H)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -aIlil-6-metoxi-karboniI-4hidroxl-karbosztiril-3-karbonsav-etilészterből és N-allil-6-metoxikarbonil-2H-3,1-benzoxazin-2,4{IH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége:

    1981.111.24.)
22. 22. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-allil-6 -kíirboxi-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy l-allil-6-metoxikarbonil-4-hidroxi-karbosztiril-3-kíirbonsav-etilészterből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
23. 23. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -allil-6-metoxi-karbonil4-oxo-l ,4-dihidro-kinoIin-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy formil-ecetsav-etilészter-nátriumsóból és N-allil-6-metoxikarbonil-2H-3,1 -benzoxazin-2,4( 1 H)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III, 24.)
24. 24. Az 1. igénypont szerinti eljárás a őetoxi· -k; rbonil-1 -etil-4-hidroxi-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy malonsav-dietilészterből és N-etil-6-etoxikarbonii 211-3,1 -benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
25. 25. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 6-etoxi-karbonil-l-etil-4-hidroxÍ-karbosztiril-3-karbonsav-terc-butil észter előállítására, azzal jellemezve, hogy malonsav-di(terc-butil)-észterből és N-etil-6-etoxikarbonil-2H-3,1-benzoxazin-2,4(1 H)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
26. 26. Az 1. igénypont szerinti eljárás az 1 -etil-4-hidroxi-6-metoxi-karbonil-karbosztiril-3-karbonsav-etil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy mslonsav-dieti lészerből és N-etil-6-metoxikarbonií-2II-3,l-banzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
27. 27. Az 1. igénypont szerinti eljárás az l-etil-6-bt tiril-4-hidroxi-7-metil-karbosztiril-3-karbonsav-terc-butil-észter előállítására, azzal jellemezv e , hogy malonsav-di(terc-butil)-észterből és N-etil-6-butiril-7-metil-2H-3,l-benzoxazin-2,4(lH)-dionból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. III. 24.)
28. 28. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, mely képletben Rj, R₂, R3, R^, Rn, Rq, Bp, Bp, X és Ph az 1. igénypontban megadott, azzal a teltétellel, hogy ha X kémiai kötés, Rj hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztitiiáit-anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1981. Hl 24.)
29. 29. Eljárás antiallergiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1., 4—6. és 20—27. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, — Rj, X, Ph, R₂, R₃, R a , R£, Rp és Rp az 1. igénypontban megadott — gyógyászati készítmények előállításánál szokásos módon, egymagában vagy gyógyszerek előállításánál alkalmazott hordozó-, kötő, sík (SÍtóanyagok és/vagy más segédanyagok felhasználásával, adott esetben más, hasonló, nem-szinergista hatású gyógyászati készítményekkel kombinálva tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekció, inhalácis oldat vagy más, ismert dózisformává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1982. III. 23.)
30. 30. Eljárás antiallergiás hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a 2., 3., 8-14., 16-19. és 28. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületet — Rj , X, Ph, Rj , Rj , R^, Rg, Rp, Rjq és Re a 28. igénypontban megadott - gyógyászán készitméiyek előállításánál szokásos módon egymagá18

    -181

    192.103 bán vagy gyógyszerek előállításánál alkalmazott hordozó-, kötő-, síkositóanyagok és/vagy más segédanyagok felhasználásával, adott esetben más, hasonló nem-szinergista hatású gyógyászati készítményekkel kombinálva tabletta, kapszula, pirula, kúp, emulzió, injekció, inhalációs oldat vagy más, ismert dózisfor5 mává alakítjuk át. (Elsőbbsége: 1981. HE 24.)