[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU190063B - Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives - Google Patents

Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU190063B
HU190063B HU83398A HU39883A HU190063B HU 190063 B HU190063 B HU 190063B HU 83398 A HU83398 A HU 83398A HU 39883 A HU39883 A HU 39883A HU 190063 B HU190063 B HU 190063B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
phenyl
carboxyalkyl
Prior art date
Application number
HU83398A
Other languages
English (en)
Inventor
Mithat Mardin
Rudolf Sundermann
Friedric Hoffmeister
Wolf-Dieter Busse
Harald Horstmann
Siegfried Raddatz
Original Assignee
Bayer Ag,De
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag,De filed Critical Bayer Ag,De
Publication of HU190063B publication Critical patent/HU190063B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatású, elsősorban lipoxigenáz-gétló hatású pirazolooxazin-, tiazin- és kinolin-származékok előállítására.
Ismeretes, hogy a lipoxigenáz enzim által képzett arahidonsav-leukotrin metabolitjainak és az anafilaxia lassan reagáló anyagainak (Slow Reacting Substances of Anaphilaxia; SRS-A) szerepük van a gyulladásos és allergiás folyamatok keletkezésében [E. J. Goetzl, Immunology 40, 709 (1980) és Medical Clinics of North America 65, 809 (1981); Samnelsson és társai, Treeds in Pharmacol. Sci. 1980. május, 227 és Blood, 58, 658 (1981); Borgeat és társai J. Med. Chem. 24, 121 (1981) és Int. J. Immunopoharmac. 2, 281-293 (1980); Austen és Lewis, Natúré, 293, 103 (1981)].
Ismert lipoxigenáz-gátlók, mint a nordihidro-guaretsav, a 3-amino-l-(3-trifluormetil-fenil)-pirazolin, az l-fenil-3-pirazolidinon (Phenidon) és az 5,8,11,14-eikozatetrainsav vagy egyidejűleg ciklooxigenáz-gátlóként is hatnak, vagy pedig csak nagy koncentrációban hatásosak. Az arahidonsav metabolizmusában szereplő ciklooxigenóz enzim gátlása a prosztaglandin-szintézis teljes gátlásához és a lipoxigenáz-út stimulálásához vezet, ami gyomormérgezést, ill. gyulladást elősegítő és asztmatikus hatást okoz, [Yen és Kreutner, Agents and Actions, 10, 274 (1980) és Blackwell és Flower, Prostaglandins 16, 417 (1978); Brune és társai, J. Pharm. Pharmacol. 33, 127-128 (1981); Higgs és társai, Eur. J. Pharmacol. 66, 81-86 (1980) és Piper és társai, Prostaglandins 19, 371 (1980)]. Ezenkívül a már ismert lipoxigenáz-gátlók, mint a 3-amino- (m-trifluorme til-fe nil)-pirazolin-2- szisztémás alkalmazáskor (pl. orálisan) toxikus mellékhatásúak. Ezért igény áll fenn olyan orálisan ható vegyületek iránt, amelyeknek nincsenek ilyen nem kívánatos mellékhatásai.
A találmány szerinti eljárással előállított pirazol-származékok meglepő módon már olyan koncentrációban gátolják a lipoxigenázt, amelyek a ciklooxigenézt csak kismértékben befolyásolják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek meglepő módon stimulálják a prosztaciklin szintézisét az artériás véredényekben, feltehetően lipoxigenáz-gátló tulajdonságuk következtében IGryglenski és társai, Prostaglandins 89, 685 (1976)]. E hatás vonatkozásában ezek a vegyületek jóval hatásosabbak, mint a nevezett 3-amino-l-(mtrifluormetil-fenil)-pirazolin-2 [Proc. of British Pharmacological Society 920 P (1981)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a nyül-aortalamellákban a prosztaciklin-szintézist is stimulálják.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek a karrageninnel indukált ödémán gyulladásgátló hatást is kifejtenek szisztémásán, különösen orálisan, és lokálisan, különösen kután alkalmazva. Antimetasztatizáló hatást is mutatnak.
A találmány szerinti eljárással előállított lipoxigenáz-gátló pirazolo-származékok gyógyszerként előnyösen alkalmazhatók gyulladásos és allergiás folyamatok kezelésére. Különösen alkalmasak mint gyulladáscsökkentő, reuma elleni, érelmeszesedés elleni, trombózis elleni, izületi gyulladás elleni, asztma elleni, allergia elleni, anyagcsere-javító, magas vérnyomás elleni és gyomorvédő szerként való felhasználásra.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű pirazolo-oxazin-, -tiazir- és -kinolin-származékok megfelelnek az (la) és (Ib) általános képletű izomereknek, ahol
X jelentése oxigén-, kén-, SO2 vagy ?CH2-csoport;
R1 és R‘ jelentése anelialt- nattii-, piridiivagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkoxi-, -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-, benzil-oxi-, vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloakil-(l-4 szénatomos)alkil-, fenil-(l-4 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos)karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, benzil-oxi-(1-4 szénatomos) alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos akii-, fenil-, halogén-benzoil-, (1-4 szénatomos) karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, piridil-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy halogén-benzil-csoport.
Ha a következőkben az (I) általános képletű vegyületekról van szó, ezek alatt mindig az (la) és (Ib) általános képletű izomereket értjük. Előnyösek azok az (I) általános képletű pirazolo-oxazin-, -tiaziri- és kinolin-származékok, amelyekben R1 és R2 anellált naftil-, piridil- vagy fenil-gyűrűt jelent, amely utóbbi az előbbiek szerint szubsztituálva lehet,
R3 és R4 azonosak vagy eltérők lehetnek, és jelentésük hidrogén, 1-4 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy R3 7-10 szénatomos fenil-alkilcsoport is lehet, és
X jelentése a fenti.
Különösen előnyösek azok az II) általános képletű vegyületek, amelyekben R1 és Rz anellált fenil- vagy piridil-gyürűt jelent, amely az előzőekben leírtak szerint szubsztituálva lehet,
R3 és R4 nem azonosak, R3 vagy R4 jelentése hidrogén, mig a másik jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, R3 7-10 szénatomos fenilalkil-csoport, amelyben az alkil-részek oxigénnel meg lehetnek szakítva, és
X jelentése oxigén, kén vagy metiléncsoport.
A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek, azok (la) és (Ib) képletű izomerjei előnyösen felhasználhatók gyulladásos folyamatok kezelésére, különösen mint lipoxigenáz-gétlő, valamint prosztaciklin-szintézist stimuláló anyagok, továbbá mint érfal- és/vagy sejtvédő, különösen trombózis elleni, anyagcsere-javító, érelmeszesedés elleni és/vagy gyomorfekély-megelöző szerek.
Terápiás célra előnyösen használhatók azok az (I) általános képletű izomer formájú vegyületek, amelyek képletében
X jelentése oxigén-, kén-, -SO2 vagy -CHz-csoport;
R1 és R2 jelentése anellált naftil-, piridilvagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxialkoxi-, -SO2N(l-4 szénatomos alkil)z, 1-4 szénatomos halogén-alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-, benzil-oxi-, vagy etílén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos)alkil~, fenil-(l-4 szénatomos)alkil~, (1-4 szénatoroos)karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, benzil-oxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoport;
R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-benzoil-, (1-4 szénatomos) karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, piridil-karboníl-, benzil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy -halogén-benzil-csoport, de a kővetkező megszorításokkal:
Rl és R2 együtt benzolgyűrűt képeznek és X = oxigén esetén:
R3 = hidrogén vagy metilcsoport és R4 = hidrogén vagy metilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű. oxazinont, tiazonont vagy piperdinont - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti
- az 1. reakcióvázlat szerint dimetil-formamiddal és foszforoxikloriddal a Vilsmeier-Haack reakció szerint reagáltatunk [Mazharuddin és Thagarajan, Tetrahedron Letters 307 (1971)), és a keletkező (III) általános képletű sót vagy a belőle hidrolízissel képződő (Illa) általános képletű aldehidet, - ahol R1, R2, R3 és X jelentése a fenti egy (IV) általános képletű hidrazinnel hozzuk reakcióba
- ahol R5 jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél R4 szubsztituensre megadott jelentésekkel, kivéve az acil-, karbalkoxialkil- és karboxialkíl-csoportokat.
A (III) általános képletű sóknak a (IV) általános képletű hidrazinnal való reagáltatá4 sát célszerűen poláris oldószerben, pl. alkoholban végezzük katalizátor nélkül vagy szerves bázisok, pl, trietil-amin jelenlétében, -80 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten. A találmány szerinti eljárás értelmében a (III) általános képletű Vilsmeier—Haack-sónak vagy a belőle képződő (Illa) képletű aldehidnek a (IV) általános képletű hidrazinnal való reagáltatását előnyösen 80 °C-on végezzük [Aki és Nakagawa, Chem. Pharm, Bull, 20, 1325 (1972)).
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek közül azokat, amelyek képletében R4 alkil-karbonil- vagy aril-karbonil-csoport az előzőek szerinti jelentéssel, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek képletében R4 helyén hidrogén áll, egy acilezőszerrel, pl, az (V) általános képletű savhalogeniddel vagy anhidriddel - amely képletben R:‘ jelentése az R* jelentésénél megadott aciicsoport és Y jelentése imidazolil- vagy -DCOR5 csoport vagy klór-, bróm- vagy jódatom reagáltatunk.
A találmány szerinti eljárásban felhasznált (II) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel előállíthatók [Shah és társai, Indián Journal of Chemistry 7, 1006 (1969) és 10, 820 (1972)].
A találmány szerinti eljárásban felhasznált (IV) általános képletű hidrazinok ismertek vagy ismert módszerrel előállíthatók.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyűletekre példaként az alábbiakat nevezzük meg:
pirazolo[4,3-b) [1,4] benzoxazin
7-metil-pirazolo [4,3-b) [1,4] benzoxazin
7-klór-pirazolo [4,3—b] [1,4] benzoxazin
5,7-diklór-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin
6- dimetilszulfonamido-pírazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin
1-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin l-metil-7-klór-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin l-(hidroxi-etil)-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin
1-fenil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin 9-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] bezoxazin 9-etil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzoxazin pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin
7- klói—[4,3-b] [1,4] benzotiazin
-metil-[4,3-b] [1,4] benzotiazin l-fenil-7-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin
4,4-dioxo-pirazolo [4,3-b] [1,4] benzotiazin pirazolo [4,3-b] [1,4] pirido [3,2—b] oxazin pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin 1-metil-pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin 1-fenil-pirazolo [4,3-b] [1,4] naftoxazin
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz-gétló tulajdonságának igazolását Bailey és társai (Journal of Bioi. Chemistry 255, 5996 (1980)], valamint Blackwt 11 és Flower 1 Prostaglandis 16, 417 (1978)) módszereivel történhet. Ezeknél a vizsgálati módszereknél radioaktív jelzésű arahidonsav anyagcseréjét mosott humán trombocitákon valósítjuk meg. Ennél az in vitro vizsgálatnál a radioaktív metabolitokat a reakciókeverékből kivonjuk és vékonyrétegkromatográfiásan elválasztjuk. Az autoradigrammot vékonyréteg-számláló segítségével értékeljük ki. Ilyen vizsgálati feltételek mellett a jelzett metabolitok az át nem alakult arahidonsavból elválaszthatók és mennyiségileg kiértékelhetők. Az inhibitorok hatására a metabolizálás alatt képződött Thromboxan Bí (TXB2) és 12-hidroxi-S,8,lQ-heptadekatrién-sav (HHT) ciklooxigenáz-termékek, ill. a 12-hidroxi-5,8,ll,14-eikozatetraénsav (HETE) lipoxigenáz-termék közötti radioaktivitás-megoszlás mértéke az enzimek gátlásának.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz-gátló hatása mérhető a HETE-szintézis gátlásával. Megállapítható, hogy a TXB2 és HHT a szintézist nem befolyásolja, míg az arahidonsav-átalakulás lecsökken. Miként a kővetkező táblázatból kitűnik, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jellemző gátló hatást fejtenek ki a lipoxigenáz-lemezkékre (HETE-szintézis) (1. táblázat).
A fenti eljárással megegyező módon kimutatható a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek lipoxigenáz-gátló hatása leukocitákon is.
A polimorfgyűrűs humán és nyúl leukociták az arahido - savat 5-hidroxi-5,8,ll,14-eikozatetraénsavvá (5-HETE) és Leukotrién Bí-gyé (5S, 12R-dihidroxi-6 cisz, 8,10-transz-14 cisz-eikozatetraénsav) metabolizáljók. Az 5-HETE és a Leukotrién B4 vegyületek leukocitákból való felszabadításának gátlása mértéke a találmány szerinti eljárással előálított vegyületek lipoxigenázgátló hatásának (1. táblázat).
A humán leukocitákon végzett vizsgálatot Borgeat és Samnelsson szerint, [J. Bioi. Chem. 254, 2643 (1979) és Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 76, 2148 (1979), a nyúl leukocitákon végzett vizsgálatot pedig Walker és Parish (Inter. Archs. Allergy appl. Immun. 66, 83 (1981)] szerint végezzük.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek prosztaciklin-stimuláló hatásának igazolását nyúl aortalamellákon végeztük egy órás inkubálás után a prosztaciklin-felszabadulás mértékének meghatározásával [Moncada és társai, Láncét (1977) I, 18], valamint ehhez kapcsolódóan a 6-keto-PGF 1 stabil prosztaciklin-metabolit radioimmunológiai meghatározásával (Β. M, Peskar és társai, FRBS Letters 121, 25 1980) (1. 2. táblázat).
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek in vivő is hatásosak. Ezt a hutást a leukocita-vándorlás-gátlásnak ismert módon történő mérsével lehet igazolni [Higgs és társai, Biochemical Pharmacology 28, 1959 (1979); Eur. J. Pharmacol. 66, 81 (1981)]. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek az ödéma-képződést is csökkentik a karragenin-gyulladásos modellen, és gátolják a 3-16 melanoma áttételeződését [Honn és
I társai, Science 212, 1270 (1981)].
Az új hatóanyagból közömbös, nem mérgező, gyógyászati célra alkalmas hordozóanyagok és oldószerek alkalmazásával ismert módon gyógyászati készítményeket, mint tablettát, kapszulát, drazsét, pirulát, granulátumot, aeroszolt, szirupot, emulziót, szuszpenziót és oldatot lehet előállítani. Ezekben a gyógyászatilag hatásos vegyületek koncentrációja az összkeverék 0,5-90%-a legyen, azaz olyan mennyiség, amely elegendő a megadott biztonságos adagoláshoz.
A gyógyszerré alakítás például végezhető úgy, hogy a hatóanyagot emulgeáló- és/ /vagy diszpergálószer alkalmazása mellett oldószerrel és/vagy hordozóanyaggal oldjuk, amikor is pl. ha víz a higitószer, segédoldószerként szerves oldószereket lehet alkalmazni.
Segédanyagként példaként a következőket soroljuk fel: víz, nem mérgező szerves oldószerek, mint parafinok (pl. kőolaj-frakciók), növényi olajok (pl. földimogyoró-olaj, szezámolaj), alkoholok (pl. etil-alkohol, glicerin), glikolok (pl. propilén-glikol, polietilén-glikol), n-alkil-pirrolidonok, szilárd hordozóanyagok, mint pl. természetes kőlisztek (pl. kaolinok, timföldek, talkum, kréta), szintetikus kőlisztek (pl. nagydíszperzitású kovastv, szilikátok), cukor (pl. nád-, tej- és szölöcukor), emulgeálószerek, mint nem-ionogén anionos emulgeátorok (pl. polioxi-etilén-zsí 'savészterek, polioxi-etilén-zsírsavéterek, alkilszulfonátok, arilszulfonátok), diszpergálószerek (pl. lignin, szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és polivinil-pirrolidon' és csúsztatószerek (pl. magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nétrium-lauril-szulfát).
Az alkalmazás a szokásos módokon történi!:, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen bőr alá. Orális alkalmazás esetén a tabletták az említett hordozóanyagokon kívül természetesen egyéb adalékanyagokat, így nátrium-citrátot, kalcium-karbonátot és dikalcíum-foszfátot is tartalmazhatnak, különböző adalékanyagokkal együtt, amelyeknek a keményítő, előnyösen a burgonyakeményítő, a zselatin és hasonlók. Továbbá a tablettázásnál csúsztatóanyagok, mint magnézium-sztearát, nátrium-lauril-szulfát és talkum is alkalmazhatók. Szájon át történő alkalmazásra szánt vizes szuszpenziók és/vagy elixirek esetében a hatóanyaghoz a fent említett segédanyagokon kívül különböző Ízjavitó és színezőanyagok is adagolhatok.
Parenterális felhasználás céljára a hatóanyag oldatát alkalmas folyékony hordozóanyag alkalmazásával alakítjuk gyógyszerré.
W
Általában előnyös a kivént hatás elérése érdekében intravénás alkalmazás esetén 0,01-10 mg/kg, célszerűen 0,05-5 mg/kg testsúlyra vonatkoztatott mennyiséget adagolni naponta, orális alkalmazás esetén pedig 0,05-100 mg/kg, előnyösen 0,1-10 mg/kg mennyiséget.
Esetenként szükséges lehet eltérni a fenti mennyiségtől, éspedig a testsúlytól, az alkalmazás módjától, a gyógyszerekkel szembeni egyéni érzékenységtől, a gyógyszer alakjától, valamint az adagolás időpontjától és időtartamától függően. így egyes esetekben elegendő lehet az előzőekben említett legkisebb mennyiségnél is kisebb mennyiség, míg más esetekben az említett felső határokat is túl kell lépni. Nagyobb mennyiségek alkalmazása esetén ajánlatos lehet az egész napi adagot több kisebb részletre szétosztva adagolni. Az elmondottak értelemszerűen és egyaránt érvényesek emberi és állati gyógyszerként történő alkalmazásra.
Az alábbi példákban a találmányt közelebbről ismertetjük (lásd az 1. táblázatot is).
1. Példa (1. táblázat, (1) képletű vegyület]
14,9 g (0,1 mól) benzoxazinont 50 ml abszolút DMF-ban oldunk. Szobahőmérsékleten
18,4 g (0,12 mól) POCls-ot csepegtetünk lassan hozzá, miközben a hőmérséklet 80 °C-ig emelkedik. A reakció befejeződése után hűtés közben vörösszinű só kristályosodik ki, amelyet leszívatunk és alkoholban oldunk. A kapott oldathoz lassan 12 g (0,24 mól) hidrazin-hidrótot csepegtetünk (önmelegedés, dimetil-amin-fejlődés). A reakció befejeződése után az elegyet még visszafolyató hűtő alatt fél órán át főzzük, majd vízzel hígítjuk. Lehűlés után a termék kikristályosodik.
Op.: 220 °C (bomlás)
Kitermelés: 15 g (87%).
Benzoxazinon előállítása (II képlet, Rl és Rí = benzo csop.; R3 = H)
Egyliteres Erlenmeyer-lombikban 109 g (1 mól) ' o-amino-fenolt 500 ml víz és 85 ml tömény sósav elegyében oldunk, és 5 percig 15 g aktivszénnel keverjük. Az aktívszén leszivatása után a szűrletnek víztisztának kell lennie. Majd a pH-t nátronlúggal óvatosan 6-7-re állítjuk be. A művelet közben kiváló terméket leszivatjuk és vízzel mossuk. Az így tisztított, még nedves o-amino-fenolt 350 ml víz és 310 ml aceton elegyében oldjuk. A kapott oldathoz keverés közben 113 g (1 mól) frissen desztillált klór-acetil-kloridot és egy másik csepegtető tölcsérből nátronlúgot csepegtetünk úgy, hogy a pH-t 3 és 4 között tartsuk. A reakció befejeződése után az elegy pH-ját nátronlúggal 7-re állítjuk be, és az acetont ledesztilláljuk. Ezután tömény nátronlúggal 70 °C-on erősen meglúgo(5 sítjuk, és 10 percig visszufolyató hűtő alatt forraljuk. 30 °C-ra való lehűtés után a pH-t tömény sósavval 1-re állítjuk be, és az oldatot gyorsan felforraljuk. Lehűlés után a kiváló terméket leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
K'termelés: 98 g; op.: 173 °C.
2. példa (1. táblázat, (4) képletű vegyület]
300 ml vízmentes dimetil-formamidhoz jéghűtés mellett lassan 50 g (0,24 mól) PCI5-ot adagolunk. Ezután 20 °C-on 100 ml dime.il-for mamid bán oldott 48 g (0,22 mól) diklór-benzmorfolonot adagolunk gyorsan hozzá. Ekkor a hőmérséklet 50 °C-ra emelkedik. Az elegyet 80 °C-on 1 órán át keverjük. Szobahőmérsékletre történő hűtés utón a vörösszinű kristályokat leszivatjuk és kevés dimetil-formamiddal mossuk.
Op.: 202 °C.
Kitermelés: 46 g (az elméleti érték 64%-a). Ennél a reakciónál feltétlenül PCls-re van szükség, különben (pl. POCI3 esetében) a laktámcsoport nem alakul át teljes laktim-kloriddá.
A fenti módon előállított sóból 11,5 g-ot 70 ml etanolban oldott 15 ml hidrazln-hidráthoz adagolunk és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakció lejátszódása után a kiváló világossárga kristályokat leszivatjuk és szárítjuk.
Op.: 230 °C.
Kitermelés: 6,4 g (76%)
3. példa [1. táblázat, (45) képletű vegyület]
a) 2-Ciklohexilaniino~fenol-hidroklorid (VI képletű vegyület)
10,9 g (0,1 mól) 2-amino-fenol és 200 ml etanolban oldott 10,4 g (0,1 mól) ciklohexanon keverékét normál körülmények között 0,2 g Pt02-on hidrogénezzük. A reakcióelegyhez 0,1 mól HCl-t tartalmazó izopropanolt adunk, a katalizátort leszűrjük, a szűrletet vák’úumban bepároljuk, és a maradékot éterrel kirázzuk.
Kitermelés: 16 g (az elméleti érték 70,3%-a); op.: 258-60 °C.
b) 4-Ciklohexi]-[ 1,4 ]- benzoxazin-3-on (VII képletű vegyület)
4,55 g (20 mmól) 2-ciklohexilamino-fenol-hidroklorid 60 ml abszolút toluollal készült szuszpenzióját 2,77 ml (20 mmól) trietil-aminna), majd 1,6 ml (20 romól) klór-acetil-kloriddal elegyítjük, és 1 órán át visszafolyató
-511 hűtő alatt forraljuk. A szuszpenziót vízzel kirázzuk, a szerves fázist aktívszénnel kezeljük, majd Na2S04-on megszárítjuk és ledesztiUáljuk. A visszamaradó olajat 100 ml etanolban felvesszük, és 3,1 g kálium-acetát hozzáadása után 1 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük, az oldószer elpárologtatósa után visszamaradó anyagot szilikagélen 1:4 arányú etilacetát diklórmetón.-eleggyel kromatografáljuk.
Kitermelés: 2,1 g (69%), olaj.
c) 9-Ciklohexil-pirazolo[4,3-b]fl,4]benzoxazin (45 képletű vegyület) ml etilén-kloridban oldott 55 ml (0,716 mól, DMF-ot 0 °C alatt 55 ml (0,598 mól) P0Cl3-dal elegyítünk. Ezután a szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítjük, hozzáadunk 53,6 g (0,232 mól) 4-ciklohexil-[l,4]-benzoxazin-3-on-oldatot, 1 órán ót visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot 600 ml etanolban felvesszük, 30 °C alatt 83 ml (1,7 mól) hidrazin-hidráttal elegyítjük, és a keveréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert lepároljuk, a maradékot viz és diklór-metán között megosztjuk, a szerves fázist Na2S04-on megszáritjuk, majd bepóroljuk, és a maradékot szilikagélen etil-acetát éa diklór-metán elegyével kromatograf áljuk.
Kitermelés: 21,2 g (36%); op.: 134-135 °C (éter és petroléter elegyéből).
4. példa [I. táblázat (39) képletű vegyület]
Etil- ( 9-ciklohexil-pirazolo[ 4,3-b Jbenzoxazin -2-iJJ-ace ta t ml abszolút THF-ban oldott 5,1 g (20 mmól) 9-ciklohexil-pirazolo[4,3-b][l,4]benzoxazint 0,96 g nátriumhidriddel (55-60%-os olaj diszperzió), majd a hidrogénfejlödés megszűnése utón 10 ml abszolút THF-ben oldott 2,44 ml (22 mmól) brómecetsav-etil-éezterrel elegyítünk. Az oldószert 2 óra múlva le desztilláljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és az oldatot diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepóroljuk, és a maradékot szilikagélen diklór-metánnal kromatografáljuk.
Kitermelés: 3,75 g (55%), olaj.
5. példa [1. táblázat (40) képletű vegyület]
9-Ciklohexil-pirazolof 4,3-b J[ 1,4 Ibenzoxazin-2-ecetsav
A 4. példa szerinti észterből 3,6 g-ot (10,5 mmól) 20 ml acetonban oldunk, az oldatot 10 ml viz és 12 ml n-NaOH keverékével elegyítjük, 30 percig kevertetjük, vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist megsavanyítjuk, és a keletkező csapadékot metanol/víz elegyéből átkristályosítjuk.
Kitermelés: 2,75 g (83%); op.: 113-120 °C.
6. példa [1. táblázat, (41) képletű vegyület]
2- (2-Hidroxi-etil)-9-me til-pirazolo[4,3-b][ 1,4]-benzoxazin
9,36 g (50 mmól) 9-metil-pirazolo[3,4-b] l,4]benzoxazin és 13,2 g (150 mmól) β-klor-etil-alkohol keverékét 10 percig 180-200 °C-on és 20 percig 200-220 °C-on kevertetjük, majd a keveréket szilikagélen etilacetáttal kromatografálva szétválasztjuk. Kitermelés: 5,5 g (47%); op.: 87-88 °C.
7. példa [1. táblázat, (44) képletű vegyület]
2-Acetil-9-metil-pirazolo[4,3-b ][1,4 ]benzoxazin ml abszlolút THF-ban szuszpendált
1,8 g nátrium-hidridet (55-60% oldaj-diszperzió) 7,5 g (40 mmól) 9-metil-pirazolo[4,3-b][l,4]benzoxazin 50 ml abszolút THF-os oldatéba csepegtetünk. A hidrogénfejlödés megszűnése után a reakcióelegyhez 3,14 ml acetil-kloridot csepegtetünk, és a keveréket 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot vízzel felvesszük, a terméket pH 6-nél diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a maradékot szilikagélen etil— -ace tát: diklór-metán 1:1 arányú elegyével kromatografáljuk.
Kitermelés: 5,4 g (59%); op.: 170-171 °C.
Az 1. táblázat többi vegyületét a példáknál leírt módon vagy az irodalomból ismert eljárások alkalmazásával állítottuk elő.
-613
1. tábládat
Példák
Vegyület
Lipoxigenáz-gátláshoz szükséges minimális koncentráció (g/ml)
Olvadáspont
(1) képletű vegyület 220 °C (bomlás) lemezkéken 3-10'7 PMN-le u kocitákon 3-10-7
(2) képletű vegyület 230 °C (bomlás) ío-6 ÍO’6
(3) képletű vegyület 193 °C (bomlás) ío-6 10-6
(4) képletű vegyület 229 °C 3Ί0'7 ÍO-6
(5) képletű vegyület 262 °C 10-5 5-10-5
(6) képletű vegyület 172 °C ío-6 ÍO'6
(7) (8) képletű képletű vegyület vegyület 145 °C io-« 5-10-5 10-« 5-10-5
(9) képletű vegyület 220 °C 5-10-5 5-1O-5
(10) képletű vegyület 167 °C 3-10-’ 3-10-’
(11) képletű vegyület 144 °C 3-10-7 3-10-’
(12) képletű vegyület 178 °C 3-10-7 3-10'7
(13) képletű vegyület 156 °C ío-6 3-1O'7
(14) képletű vegyület 174 °C ÍO’6 ÍO'6
(15) képletű vegyület 198 °C ÍO5 ÍO-5
(16) képletű vigyület 268 °C >5-10-5 >5-10-5
(17) képletű vegyület 231 °C 5-10-5 5-10-5
(18) képletű vegyület >240 °C ÍO’6 ÍO-6
(19) képletű vegyület 168 °C 3.10-5 3.10-6
(20) képletű vegyület 181 °C >5-10-5 >5-10-5
(21) képletű vegyület 165-169 °C >5-10-5 >5-10*5
(22) P képletű 1886 R2 vegyület 164-167 °C >5-10-5 >5-10-5
(23) P képletű 1899 R vegyület 173 °C >5-10-5 >5-10-5
(24) P képletű 4400 Rz vegyület 102 °C >5-10-5 >5-10-5
(25) P képletű 4431 Rz vegyület 77-81 °C nincs meghatározva >10-5
(26) P képletű 4429 Rz vegyület 140-145 °C nincs meghatározva >10-5
(27) P képletű 4430 Rz vegyület 156-158 °C nincs meghatározva >10-5
(28) P képletű 4443 Rz vegyület 137-138 °C nincs meghatározva >10-5
(29) P képletű 4454 Rz vegyület 174 °C nincs meghatározva >10-5
(30) P képletű 4476 Rz vegyület 120 °C nincs meghatározva ÍO'5
(31) P képletű 4493 Rz vegyület 176 °C nincs meghatározva <10-«
(32) P képletű 8192 Rz vegyület 102 °C nincs meghatározva <10-6
(33) P képletű 9414 Rz vegyület 83 °C nincs meghatározva >10-5
(34) P képletű 9415 Rz vegyület 230 °C nincs meghatározva <10-6
(35) P képletű 9422 Rz vegyület 182-184 °C nincs meghatározva <10-6
(36) P képletű 9423 Rz vegyület - 158 °C nincs meghatározva <10-6
(37) P képletű 9424 Rz vegyület 174-175 °C nincs meghatározva 10-6
(38) P képletű 9463 vegyület 102 °C nincs meghatározva 10-6
P 4467
-715
Példák
Lipoxigenáz-gátláshoz
Vegyület Olvadáspont koncentráció (g/tnl) lemezkéken szükséges minimális
(39) képletű vegyület 113-120 °C nincs nincs meghatározva meghatározva
(40) P 4467
(4 képletű P (5 . példa) vegyület 4468 . példa)
(41) képletű vegyület 87-88 °C nincs meghatározva
P 8113
(6 . példa)
(42) képletű vegyület 164-165 °C nincs meghatározva
P 8116
(43) képletű vegyület 127 °C nincs meghatározva
(44) képletű vegyület 170-171 °C nincs meghatározva
P 8114
(45) képletű vegyület 134-135 °C nincs meghatározva
P 9477
(46) képletű vegyület 175-176 °C nincs meghatározva
P 9408
(47) képletű vegyület 150-152 °C nincs meghatározva
P 9483
(48) képletű vegyület 92-94 °C nincs meghatározva
P 9486
(49) képletű vegyület 190 °C nincs meghatározva
P 9487
(50) képletű vegyület 102 °C nincs meghatározva
P 9462 Rz
(51) képletű vegyület 161 °C nincs meghatározva
P 9470 Rz
(52) képletű vegyület 228 °C nincs meghatározva
P 9479 Rz
(53) képletű vegyület 163-166 °C nincs meghatározva
(54) képletű vegyület 91-92 °C nincs meghatározva
(55) képletű vegyület 104 °C nincs meghatározva
(56) képletű vegyület 130 °C nincs meghatározva
(57) képletű vegyület 141-142 °C nincs meghatározva
(58) képletű vegyület 159 °C nincs meghatározva
(59) képletű vegyület olaj rincs meghatározva
(60) képletű vegyület olaj rincs meghatározva
(61) képletű vegyület 70-71 °C rincs meghatározva
(62) képletű vegyület 93-95 °C nincs meghatározva
(63) képletű vegyület 113-120 °C rincs meghatározva
(64) képletű vegyület 128 °C nincs meghatározva
(65) képletű vegyület 184-186 °C nincs meghatározva
(66) képletű vegyület 151-155 °C nincs meghatározva
(67) képletű vegyület 194-198 °c nincs meghatározva
(68) képletű vegyület 178 °C nincs meghatározva
(69) képletű vegyület 159-160 °c nincs meghatározva
(70) képletű vegyület 145 °C nincs meghatározva
(71) képletű vegyület 152-155 °c n'ncs meghatározva
(72) képletű vegyület 126-128 °c n ncs meghatározva
(73) képletű vegyület 126-127 °G n ncs meghatározva
(74) képletű vegyület 175-178 uc nincs meghatározva
(75) képletű vegyület 136 °C nincs meghatározva
(76) képletű vegyület >270 °C nincs meghatározva
(77) képletű vegyület
(78) képletű vegyület 192 °C
(79) képletű vegyület
(80) képletű vegyület
PMN-leukocitákon >10-5 >10-5 >10*5 >10-5 >10-5 >10-5
ΙΟ'6 >10-5 <10-5 >10-6
ΙΟ'5
ΙΟ'5
ΙΟ-5
10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5 >10-5 <10-5
10-5 >10-5 >10-5 >10-5
10-5 >10-5 <10-5 <10-5
10-5 <10-5 <10-5 <10-5 <10-5 >10-5
10-5 <10-5 <10-5 <10-5
-817
2. táblázat
Prosztaciklin-szintézis stimulálása nyúl aortalamellákon 2.10‘6 g/ml anyagkoncentrációnál
Vegyület Stimulálás %-ban a kontrolihoz viszonyítva
(12) képletű 80
(17) képletű 200
(24) képletű 100 (ÍO-5 g/ml anyagkoncentrációnál )
3. táblázat
Karragenin-ödéma-képzödés gátlása patkányokon 25 g/ml orális dózis adagolása esetén
Vegyület Gátlás %-ban
(2) képletű 57.8
(3) képletű 41.4
(9) képletű 75.1
(10) képletű 73.4
(16) képletű 45.4
(27) képletű 62.4
(36) képletű 60
(39) képletű 47.5
(40) képletű 44
(42) képletű 67.3
(44) képletű 70
(55) képletű 48.1
(61) képletű 41.8
(64) képletű 63.4
(67) képletű 50.7
(69) képletű 42.5
4. táblázat
Tüdömetasztózis kezdetének gátlása egér Melanóma B 16-nál 1 mg/kg dózis háromszori i.p. adagolása mellett [Honn és társai, Science 212, (1981)]
Vegyület Gátlás %-ban (18) képletű 36 (19) képletű 30

Claims (3)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletben
    I I
    X jelentése oxigén-, kén-, -SO2 vagy -CH2csoport,
    R* 1 és R2 jelentése anellált naftil-, piridil-, vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkoxi-, -SO2N(l-4 szénatomos alkil)2, 1-4 szénatomos halogén alkil-, 1-4 szénatomos halogén-alkil-tio-, benzil-oxi- vagy etilén-dioxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-, 4-8 szénatomos cikloalkil- (1-4 szénatomos)alkil-, fenil-(l-4 szénatomos)alkil-, (1-4 szénatomos)karbaloxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil~, benzil-oxi-(l-4 szénatomos) alkil-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos) alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-benzoil-, (1-4 szénatomos)karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, piridil-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos) alkilvagy -halogén-benzil-csoport vagy savaddiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti - dimetil-formamiddal és foszfor-oxikloriddal reagáltatunk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése azonos a fentiekben R4-re megadott jelentésekkel kivéve a karboxi-alkil-, karbalkoxi-alkil-, alkanoil-, halogén-benzoil-, piridil-karbonil- és benzil-oxi-karbonil-csoportokat - -80 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, azzal a kiegészítéssel, hogy foszforoxi-kloríd helyett foszfor-pentakloriddal is végezhetjük a reakciót, és egy kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánt esetben acilezéssel vagy alkilezéssel R4 helyén alkanoil-, halogénbenzoil-, piridil-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, karbalkoxi-alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyüíetté alakítunk, majd kívánt esetben egy karbalkoxi-csoportot karboxi-alkil-csoporttá hidrolizálunk és/vagy egy bármely módon kapott (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1983. 02. 04.)
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - amely képletben | |
    X jelentése oxigén-, kén-, -SO2 vagy -CH2-csoport,
    R1 és R2 jelentése anellált naftil-, piridil-, vagy adott esetben 1-2 halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-5 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkoxi-, -SO2N(l-4 szénatomos alkilk vagy 1-4 szénatomos halogén-alkil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkil-, fenil-, 4-8 szénatomos cikloalkil-,
    -919
  3. 4-8 szénatomos cikloalkil-! 1-4 szénatomos)alkil-, fenil-! 1-4 szénatomos) alkil-, (1-4 szénatomos)karbalkoxi-(l-4 szénatomos) alkil-, hidroxi-U-4 szénatomos talkil-, benzil-oxi- (1-4 szénatomos lelki 1-csoport;
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, hidroxi-(l-4 szénatomos)alkil-, 1-4 szénatomos karboxi-alkil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, halogén-benzoil-, (1-4 szénatomos) karbalkoxi-(l-4 szénatomos alkil-, piridil-karbonil-, naftil-oxi-(l-4 szénatomos )alkil- vagy - halogén-benzil-csoport vagy savaddiciós sóik elöálitására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti - dimetil-formamiddal és foszfor-oxikloriddal reagáltatunk, majd egy kapott (III) általános képletű vegyületet - a képletben R1, R2, R3 és X jelentése a fenti egy (IV) általános képletű vegyülettel - a képletben R5 jelentése azonos a fentiekben R4-re megadott jelentésekkel kivéve a karboxialkil-, karbalkoxi-alkil-, alkanoil-, halogén-benzoil- és piridil-karbonil-csoportokat-80 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatunk, azzal a kiegészítéssel, hogy foszforoxi-klorid helyett foszfor-pentakloriddal is végezhetjük a reakciót, és egy kapott, R5 helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületet kívánt esetben acilezéssel vagy alkilezéssel
    R4 helyén alkanoil-, halogénbenzoil-, piridil-ka-bonil- vagy kar balkoxi-alkil-c soportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítunk, majd kivánt esetben egy karbalk5 oxi-csoportot karboxi-alkíl-csoporttá hidrolizáliink és/vagy egy bármely módon kapott (1) általános képletű vegyületet kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítunk.
    (Elsőbbsége: 1982. 02. 06.) 10 3. Eljárás gyógyászati, elsősorban lipoxigenáz-gétló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyület, amelyben R1,
    15 R2, R3, R4 és X jelentése az 1. igénypontban megadottakkal azonos, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1983. 02. 04.)
    4. Eljárás gyógyászati, elsősorban lipoxigenáz-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely a 2. igénypont szerinti eljárással előállított
    25 (i; általános képletű vegyület, amelyben R1,
    R2, R3, R4 és X jelentése a 2. igénypontban mt gadottakkal azonos, gyógyszerészeti célra alkalmas hordozóanyaggal és/vagy segédanyaggal keverünk össze, és a keveréket adagolásra alkalmas készítménnyé alakítjuk.
HU83398A 1982-02-06 1983-02-04 Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives HU190063B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823204126 DE3204126A1 (de) 1982-02-06 1982-02-06 Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU190063B true HU190063B (en) 1986-08-28

Family

ID=6154989

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU83398A HU190063B (en) 1982-02-06 1983-02-04 Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4552874A (hu)
EP (1) EP0085881A3 (hu)
JP (1) JPS58146583A (hu)
KR (1) KR840003641A (hu)
AU (1) AU1112583A (hu)
DE (1) DE3204126A1 (hu)
DK (1) DK49283A (hu)
ES (1) ES519559A0 (hu)
FI (1) FI830378L (hu)
GR (1) GR77960B (hu)
HU (1) HU190063B (hu)
IE (1) IE830227L (hu)
IL (1) IL67826A0 (hu)
NO (1) NO830236L (hu)
PT (1) PT76147A (hu)
ZA (1) ZA83743B (hu)

Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NO834401L (no) * 1982-12-14 1984-06-15 Troponwerke Gmbh & Co Kg Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel
US4634766A (en) * 1983-10-31 1987-01-06 Merck Frosst Canada, Inc. 1,4-diaza-phenothiazines
US4749699A (en) * 1983-10-31 1988-06-07 Merck Frosst Canada, Inc. 5-lipoxygenease inhibitors
ES537162A0 (es) * 1983-10-31 1985-12-01 Merck Frosst Canada Inc Una composicion farmaceutica
US5756747A (en) * 1989-02-27 1998-05-26 Riker Laboratories, Inc. 1H-imidazo 4,5-c!quinolin-4-amines
US5037986A (en) * 1989-03-23 1991-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
US4929624A (en) * 1989-03-23 1990-05-29 Minnesota Mining And Manufacturing Company Olefinic 1H-imidazo(4,5-c)quinolin-4-amines
US5116837A (en) * 1990-12-21 1992-05-26 Ortho Pharmaceutical Corporation 2,9-dihydro-(6 or 7)-(3-oxo-2,3,4,5-tetrahydropyridazinyl)-pyrazolo [4,3-B]-1,4-benzoxazines
US5271944A (en) * 1991-04-05 1993-12-21 Biofor, Ltd. Pharmacologically enhanced formulations
DE4122035A1 (de) * 1991-07-03 1993-01-07 Henkel Kgaa Die verwendung von 1,9-dihydro-pyrazolo(4,3-b) (1,4)-benzoxazinen als kuppler fuer oxidationsfaerbemittel
US5608067A (en) * 1993-12-09 1997-03-04 Afonso; Adriano 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
US5786480A (en) * 1994-04-28 1998-07-28 Schering Corporation 4-substituted pyrazoloquinoline derivatives
EP0913395A1 (en) * 1995-12-08 1999-05-06 Ube Industries, Ltd. N-phenylcarbamate compounds, process for producing the same, and agricultural or horticultural bactericides
TW200524927A (en) 2003-08-12 2005-08-01 3M Innovative Properties Co Hydroxylamine substituted imidazo-containing compounds
NZ545412A (en) 2003-08-27 2008-12-24 Coley Pharm Group Inc Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted imidazoquinolines
EP1660026A4 (en) 2003-09-05 2008-07-16 3M Innovative Properties Co TREATMENT FOR CD5 + B CELL LYMPHOMA
US7544697B2 (en) 2003-10-03 2009-06-09 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridines and analogs thereof
CA2540541C (en) 2003-10-03 2012-03-27 3M Innovative Properties Company Alkoxy substituted imidazoquinolines
CA2545825A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Hydroxylamine substituted imidazo ring compounds
CA2545774A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Oxime substituted imidazo ring compounds
AU2004293078B2 (en) 2003-11-25 2012-01-19 3M Innovative Properties Company Substituted imidazo ring systems and methods
WO2005066170A1 (en) 2003-12-29 2005-07-21 3M Innovative Properties Company Arylalkenyl and arylalkynyl substituted imidazoquinolines
US8735421B2 (en) 2003-12-30 2014-05-27 3M Innovative Properties Company Imidazoquinolinyl sulfonamides
US8697873B2 (en) 2004-03-24 2014-04-15 3M Innovative Properties Company Amide substituted imidazopyridines, imidazoquinolines, and imidazonaphthyridines
US8017779B2 (en) 2004-06-15 2011-09-13 3M Innovative Properties Company Nitrogen containing heterocyclyl substituted imidazoquinolines and imidazonaphthyridines
WO2006038923A2 (en) 2004-06-18 2006-04-13 3M Innovative Properties Company Aryl substituted imidazonaphthyridines
US7915281B2 (en) 2004-06-18 2011-03-29 3M Innovative Properties Company Isoxazole, dihydroisoxazole, and oxadiazole substituted imidazo ring compounds and method
WO2006009826A1 (en) 2004-06-18 2006-01-26 3M Innovative Properties Company Aryloxy and arylalkyleneoxy substituted thiazoloquinolines and thiazolonaphthyridines
ES2392647T3 (es) 2004-12-30 2012-12-12 3M Innovative Properties Company Compuestos tetracíclicos quirales que inducen la biosíntesis de interferón
US8034938B2 (en) 2004-12-30 2011-10-11 3M Innovative Properties Company Substituted chiral fused [1,2]imidazo[4,5-c] ring compounds
US9248127B2 (en) 2005-02-04 2016-02-02 3M Innovative Properties Company Aqueous gel formulations containing immune response modifiers
AU2006213746A1 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Oxime and hydroxylamine substituted imidazo(4,5-c) ring compounds and methods
WO2006107851A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. 1-substituted pyrazolo (3,4-c) ring compounds as modulators of cytokine biosynthesis for the treatment of viral infections and neoplastic diseases
CA2602683A1 (en) 2005-04-01 2006-10-12 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Pyrazolopyridine-1,4-diamines and analogs thereof
WO2008008432A2 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Substituted chiral fused( 1,2) imidazo (4,5-c) ring compounds and methods
US7872002B2 (en) * 2007-06-08 2011-01-18 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazoloquinoline derivatives
CA2688405A1 (en) * 2007-06-08 2008-12-18 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic pyrazoloquinoline urea derivatives
KR20100036306A (ko) * 2007-06-08 2010-04-07 헬리콘 테라퓨틱스 인코퍼레이티드 치료용 피라졸로나프티리딘 유도체

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4891096A (hu) * 1972-03-08 1973-11-27
US3790576A (en) * 1972-03-20 1974-02-05 Parke Davis & Co 9 substituted 4,9-dihydro-1,3,4,4-tetraalkyl-1h-pyrazolo(3,4-b)quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
IL67826A0 (en) 1983-06-15
DK49283D0 (da) 1983-02-04
KR840003641A (ko) 1984-09-15
AU1112583A (en) 1983-08-11
US4552874A (en) 1985-11-12
FI830378A0 (fi) 1983-02-03
ES8402591A1 (es) 1984-02-01
PT76147A (en) 1983-02-01
JPS58146583A (ja) 1983-09-01
IE830227L (en) 1983-08-06
ZA83743B (en) 1983-11-30
NO830236L (no) 1983-08-08
EP0085881A2 (de) 1983-08-17
DK49283A (da) 1983-08-07
DE3204126A1 (de) 1983-08-11
FI830378L (fi) 1983-08-07
GR77960B (hu) 1984-09-25
EP0085881A3 (de) 1984-03-07
ES519559A0 (es) 1984-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU190063B (en) Process for preparing pyrazolooxazine, thiazine and quinoline derivatives
US4233299A (en) 4-Hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
HU196971B (en) Process for producing new benzimidazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4025637A (en) 2,5 OR 2,6 Disubstituted benzoxazoles
HU206709B (en) Process for producing new 3-/4-/1-substituted-4-piperazinyl/-butyl/-4-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4771050A (en) Thiolactam-n-acetic acid derivatives
WO2002000646A1 (en) Fatty acid synthase inhibitors
US4636497A (en) Anti-thrombotic pharmaceutical compositions comprising tricyclo-4H-1,4-benzothiazine derivatives and method of use therefor
US4695581A (en) 2-(3,5-dialkyl-4-hydroxyphenyl)indole derivatives
US4818760A (en) Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances
JP4231107B2 (ja) 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体
KR910002565B1 (ko) 피롤로퀴놀린 및 피롤로페노티아진 카복스아마이드, 및 관련 화합물
US4748280A (en) Certain chlorination process for preparing 2-chloro-1,1,1-(C1 -C6)
EP0041630B1 (en) New 3h-naphtho(1,2-d)imidazoles, the process for preparing them, the compounds for use as antiinflammatory agents and compositions containing them
JPS62469A (ja) 新規キノロン誘導体、そのエステルおよびその塩
US4397849A (en) Benzothiazine derivatives
US4137313A (en) 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
EP0237138A1 (en) Heterocyclic compounds, their preparation and, pharmaceutical compositions containing them
HU203762B (en) Process for producing 3,4-dihydro-2-alkyl-3-oxo-n-aryl2h-(1)-benzothieno(3,2-e)-1,2-thiazino-4- -carboxamide-1,1-dioxides and pharmaceutical compositions containing them
US4576954A (en) Anti-rheumatic 5-(substituted amino)-1,2-dithiol-3-one compounds and their use
US5071849A (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives
HU202526B (en) Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4348519A (en) Thiazine derivatives
US4100168A (en) 2,5 OR 2,6-Disubstituted benzoxazoles
US4169899A (en) Penicillamine compounds