NO834401L - Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel - Google Patents
Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddelInfo
- Publication number
- NO834401L NO834401L NO834401A NO834401A NO834401L NO 834401 L NO834401 L NO 834401L NO 834401 A NO834401 A NO 834401A NO 834401 A NO834401 A NO 834401A NO 834401 L NO834401 L NO 834401L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- atoms
- alkyl
- aralkyl
- substituted
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- -1 2-phenoxyethyl Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 27
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000867 Lipoxygenase Inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract 18
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims abstract 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims abstract 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims abstract 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims abstract 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 253
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 30
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 12
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005129 aryl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 10
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 9
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 claims description 8
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005223 heteroarylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 4
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 claims description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 claims description 3
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 claims description 3
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005160 aryl oxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004893 oxazines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 2
- 125000006512 3,4-dichlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C(Cl)C(Cl)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 229910003204 NH2 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 claims 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 claims 1
- HBPFFUHDTREZPM-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[4,3-b][1,4]oxazine Chemical class C1=COC2=CN=NC2=N1 HBPFFUHDTREZPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 2h-oxazine Chemical compound N1OC=CC=C1 BCHZICNRHXRCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 9
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 5
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUKJHGXXZWHSBG-GMPNNLDHSA-N 12-HHTrE Chemical compound CCCCCC(O)\C=C\C=C\C\C=C\CCCC(O)=O KUKJHGXXZWHSBG-GMPNNLDHSA-N 0.000 description 3
- KUKJHGXXZWHSBG-UHFFFAOYSA-N 12-Hydroxy-5,8,10-heptadecatrienoic acid Natural products CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCCCC(O)=O KUKJHGXXZWHSBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N thromboxane B2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1OC(O)C[C@H](O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XNRNNGPBEPRNAR-JQBLCGNGSA-N 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- 150000004896 1,4-oxazines Chemical class 0.000 description 1
- HVRRTPWRYUQZPF-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC(O)=CCC=CCC=CCCCC(O)=O HVRRTPWRYUQZPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWBUXMGWBZZJCP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound NC=1NN(CC=1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F VWBUXMGWBZZJCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBTRRUDQICRBKG-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,3-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound N1C(N)=CCN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 XBTRRUDQICRBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATTOMBRFKMGKDS-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyicosa-5,8,11,14-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCC=CCC=CCC=CCC=C(O)CCCC(O)=O ATTOMBRFKMGKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 235000016068 Berberis vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 241000335053 Beta vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004097 EU approved flavor enhancer Substances 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229940122142 Lipoxygenase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002682 anti-psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030999 antipsoriatics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 231100000420 gastrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021190 leftovers Nutrition 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- VIJUZNJJLALGNJ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylbutanamide Chemical compound CCCC(=O)N(C)C VIJUZNJJLALGNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007459 negative regulation of leukocyte migration Effects 0.000 description 1
- HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N nordihydroguaiaretic acid Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(C)C(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 HCZKYJDFEPMADG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N phenidone Chemical compound N1C(=O)CCN1C1=CC=CC=C1 CMCWWLVWPDLCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- HUCSPLIDQQOHMN-UHFFFAOYSA-N pyrazolo[3,4-e]oxazine Chemical class C1=NOC2=CN=NC2=C1 HUCSPLIDQQOHMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L sulfite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Pyrazolo[4,3-b][1,4]oksaziner med den generelle formel I i deres isomere former Ia og Ib såvel enkeltvis som også i blanding. hvori R og R^ blant annet kan bety^ hydrogen, metyl og/eller fenyl, 4-klorfenyl, 4-metoksyfenyl,. R 2 kan blant annet bety hydrogen, met;•eller etyl og. . R3 kan blant annet bety hydrogen, metyl, 3,4-diklorbemzyl, 2-fenoksyetyl, B-naftoksyetyl, benzyloksykarbonyl, formyl, acetyl og karboksymetyl og. R 5 kan blant annet bety hydrogen, metyl, propyl og isopropyl.Det omtales også fremgangsmåte til deres fremstilling. og deres anvendelse som legemiddel, spesielt deres anvendelse som lipoksygenasehemmere, legemidler som inneholder disse og deres fremstilling.
Description
Oppfinnelsen vedrører pyrazolo[4,3-b][1,4]-oksaziner, en fremgangsmåte til deres fremstilling, deres'anvendelse som legemiddel, spesielt deres anvendelse til behandling av betennelses og/eller allergiske prosesser og fremstillingen av disse legemidler.
Ved de hittil vanlige antiflogistika dreier det seg over-veiende om cyklooksygenasehemmere, som hemmer avbygningen av arachidonsyre til betennelsesbefordrende metabolitter.
Disse antiflogistika har følgende ulemper: Ved hemming av emzymet cyclooxygenase kommer til en vidtrekkende prostaglandinsyntetasehemming, til en stimulering av den alternative lipoxygenasevei og videre til en proinflammator-
isk resp. astmatisk virkning og gastrotoksisitet (sammenlign K. Brune et al., J. Pharm. Pharmacol. 33.'127-128, 1981).
I noen tid har man forsøkt å finne stoffer som griper inn i
den alternative arachidonsyreavbygning, altså virker som lipoxygenasehemmer. Det er allerede kjent noen få lipoksygenasehemmere som Nordihydroguaretsyre, 3-amino-l-(3-trifluormetylfenyl)-pyrazolin, fenidon og 5,8,11,14-eikosatetrainsyre. Deres virkning er imidlertid meget svak, for det meste er hovedvirkningen en cyklooksygenase-hemmevirkning, og noen, f.eks. 3-amino-l-(trifluormetylfenyl)-pyrazolin viser ved oral administrering toksiske bivirkninger. Det består derfor et behov av oralt virksomme forbindelser,
som ikke har slike uønskede bivirkninger.
Overraskende ér de nye pyrazolo[4,3-b][1,4]oksaziner ifølge oppfinnelsen potente hemstoffer av lipoksygenase. Delvis hemmer de lipoksygensae allerede i slike konsentrasjoner,
hvor cyklooksygenasen ennu ikke påvirkes.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen stimulerer også
syntesen av prostacyklin i arterielle kar in vitro. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen stimulerer også på kaninaortastrimler prostacyklinsyntesen.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har en anti-flogistisk virkning i hjelp av Carrageenan indusert ødemodell, når det administreres systemisk, spesielt oralt og lokalt, spesielt kutant.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen har videre en antimetastatisk virkning.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen virker analgetisk,
og er virksomme i hyperalgesiprøven ifølge Randall-Selitto.
De nye lipoksygenasehemmende pyrazolo-oksaziner ifølge oppfinnelsen tilsvarende formel (I) er anvendbare såvel enkeltvis tilsvarende formel Ia eller Ib som også som blanding av Ia og Ib som legemiddel ved behandling av betennelses og allergiske prosesser. De kan spesielt finne anvendelse som antif logistika, antirheumatika ,' anti-atherosklerotika, analgetika, antitrombotika, antiarthrotika, antiastmatika, antiallergika, antipsoriatika, antimetastatika og gastroprotektiva.
De nye pyrazolo[4,3-b][1,4]oksaziner ifølge oppfinnelsen til-svarer den generelle formel I i deres isomere former Ia og Ib :
hver gang enkeltvis tilsvarende formel Ia eller Ib som også i blanding av formlene Ia og Ib, her betegnet som I, idet R og R"*" kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, ;alkyl med 1 til 18 C-atomer og fenyl eventuelt substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 - 6 C -atomer, ;cykloalkyl med 3 til 6-C-atomer, aralkyl med 7 til 22 C-atomer, aryl med 6 til 14 C-atomer, mono- og ;dialkylamino med 1 til 12 C-atomer, arylamino med;6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aryltio med 6 til 10 C-atomer, aralkoksy med 7 til 22 C-atomer, ;aralkylamino med 7 til 16 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 13 C-atomer,"karbamoyl, mono-og dialkylkarbamoyl med 1 til 12 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 12 C-atomer, ;eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br og/eller J, hydroksyalkyl med 1 til 12 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 12 C-atomer, ;alkoksykarbonylaminoalkyl med 3 til 13 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br v. og/eller J, halogen som F, Cl, Br og J, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbamoylamino, sulfonylamino, hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl ;med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til ;9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med 5 til 10 ;C-atomer,;R 2 og R 3kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, ;alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel eller nitrogen videre betyr alkenyl eller alkinyl med 2 til 12 C-atomer, arylalkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-, alkinyl- og aralkylresten eventuelt kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, betyr videre aryl med 6 til 14 C-atomer, 5- til 6-leddet heteroaryl med inntil ;4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, 5- til 6-leddet heterparylalkyl med inntil 4 heteroatomer fra rekken ;N, 0 og S med 1 til 12 C-atomer i alkylkjeden, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, eventuelt med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 18 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 22 C-atomer, aryl med 6 til 14 C-atomer, mono- og dialkylamino med 1 til 12 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aryltio med' 6 til 10 C-atomer, aralkoksy med 7 til 22 C-atomer, aralkylamino med 7 til 16 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 13 C-atomer, karbamoyl, mono-og dialkylkarbamoyl med 1 til 12 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 12 C-atomer, eventuelt en gang eller flere ganger substituert med F, Cl, Br og/eller J, hydroksyalkyl med 1 til 12 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 12 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkyl med 3 til 13 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br eller/og J, halogen som F, Cl, Br eller/og J, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med for 5-til 6-leddet heteroarylkarbonyl med inntil 4 hetero-atomerffra rekken N, 0 og,S og ;betyr hydrogen, en uforgrenet, forgrenet eller cyklisk alkylrest, hver gang med 1 til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med hydroksy, karboksy, formyl, acetyl, alkoksy, alkyltio, halogen, nitro, eller kan være substituert med frie aminogrupper, videre betyr en aromatisk eller heteroaromatisk rest med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy , ;alkyltio eller halogen eller betyr en på samme måte substituert aralkyl- eller heteroaralkylrest. ;Foretrukket er pyrazolo[4,3-b][1,4]okaziner med den generelle formel (I), i deres isomere former tilsvarende formel Ia og Ib, hvori hver gang ;1 2 ;R og R kan være like eller forskjellige og betyr fenyl, ;eventuelt med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 15 C-atomer, fenyl eller naftyl, mono- og dialkylamino med 1 til 8 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aralkoksy med 7 til 16 C-atomer, aralkylamino med 7 til 16 C-atomer, ;karboksy, karbalkoksy med 2 til 7 C-atomer, karbamyl, mono- og dialkylkarbamoyl med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl eller/og Br, hydroksyalkyl med ;1 til 6..'C-a tome r, aminoalkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkoksy med 3 til 9 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl eller/og Br, halogen som F, Cl og Br, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbonylamino, sulfonylamino, ;hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 7 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer og propylenkarboksyalkyl substituert. ;2 3 ;R og R kan være like eller forskjellige og bety hydrogen, ;alkyl med 1 til 12 C-atomer, idet alkylresten kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel ;eller nitrogen, betyr videre alkenyl eller alkinyl med 2 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-, alkinyl- og aralkylresten eventuelt kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, betyr videre fenyl og naftyl, 5- til 6-leddet heteroaryl med inntil tre heteroatomer fra rekken N, 0 og S, 5- til 6-leddet heteroarylalkyl med inntil tre heteroatomer fra rekken N, 0 og S med 1 til 6 C-atomer i alkylkjeden, betyr videre alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 11. C-atomer, eventuelt kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellig substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 11 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 6 C-atomer, aryltio med 6 til 10 C-atomer, aralkoksy med 7 til 12 C-atomer, aralkylamino med 7 til 12 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 7 C-atomer, karbamoyl, mono- og dialkylkarbamoyl med 1 til 6 C-atomer, alkylkarbonyl med 1 til 12 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, ;Cl eller/og Br, hydroksyalkyl med 1 til 6 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkoksy med 3 til 9 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl eller/og Br, halogen som F, Cl eller/og Br, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbamoylamino, sulfonylamino, hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med 5 til 10 C-atomer og 5- til 6-leddet heteroarylkarbonyl med inntil 3 heteroatomer fra rekken N, 0 og S og ;R 5 betyr hydrogen, en .uforgrenet,forgrenet eller;cyklisk alkylrest, hver gang med 1 til 6 C-atomer,;som eventuelt kan være substituert med hydroksy, karboksy, formyl, acetyl, alkoksy, alkyltio, halogen, nitro, substituert eller frie aminogrupper, betyr videre en aromatisk eller heteroaromatisk rest med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio eller halogen, eller betyr en på samme måte substituert aralkyl- eller heteroaralkylrest. ;Spesielt foretrukket er de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med de generelle formler I a og Ib, hvori ;R og R"*" kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,
alkyl med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med inntil 5 fluoratomer og/eller betyr fenyl, eventuelt substituert med inntil 5 substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer pri; alkylgruppe, alkoksy med 1 til 3 C-atomer, aryloksy med 6 C-atomer og med F, Cl, Br, NO,,, NH2, NH-laverealkyl, N(laverealkyl^/ alkyltio med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 6 C-atomer, med aminokarbonyl og aminosulfonyl,
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr alkyl med inntil
6 C-atomer, arylalkyl med 3 til 13 C-atomer, eventuelt
substituert med inntil 5 F, Cl eller Br, aryloksyalkyl med 7 til 16 C-atomer, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, karboksyalkyl med 2 til 7 C-atomer og arylalkyloksykarbonyl med 8 til 16 C-atomer, og
R^ betyr hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkylrest med 1 til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med alkoksy, eller betyr en aryl- eller heteroarylrest; foretrukket er fenyl- eller pyridyl-rester, som eventuelt er substituert med fluor,
klor, alkyl eller alkoksy.
De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med generelle formler Ia og Ib lar seg fremstille ved
a) 1,4-oksaziner med den generelle formel II, hvori
1 2
R, R og R har ovennevnte betydning, omsettes med et N,N-dialkylamid med den generelle formel VI
(sammenlign. Che.Ber. 92, 837, 1959 og J.Het. Che. 19, 1493, 1982) med den for R 5 ovenfor angitte betydning og fosforoksyklorid i form av en Vilsmeier-Haack-reaksjon og de derved dannede salter med den generelle formel III, omsettes med hydraziner med den generelle formel IV
Omsetningene av saltene med den generelle formel III ;'.med hydrazinene med den generelle formel IV foregår fortrinnsvis i polare oppløsningsmidler, f.eks. i alkanoler, uten kata-lysator eller også i nærvær av organiske baser, som f.eks. trietylamin, ved temperaturer mellom -20 og + 100°C. Restene
12 3 5
R, R , R , R og R har ovennevnte betydninger.
Fortrinnsvis omsettes saltene med den generelle formel III med hydraziner med den generelle formel IV i etanol ved værelsetemperatur til koketemperatur, spesielt ved 80°C,
for å få de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen,
eller
b) oksaziner med den generelle formel II, hvori
1 2
R, R og R har ovennevnte betydning, omsettes med karboksyl-syreestere med den generelle formel VII
hvori R 5har ovennevnte betydning (eksklusiv hydrogen) og R betyr en laverealkylrest, fortrinnsvis metyl eller etyl, i dimetylsulfoksyd eller karboksylsyreester selv som opp-løsningsmiddel med natriumhydrid til 2-acyl-l,4-oksazinon VIII (sammenlign Arch. Pharm. 312, 302, 1979). 2-acyl-l,4-oksa-zinonene VIII omsettes videre til tioner IX (med P4S^Q, sammenlign blant annet Tetrahedron 2_5, 517, 1969 eller med Lawesson's Reagens, sammenlign bl.a. Org. Prep. Proe. Int. 12, 203, 1980). Deres kondensasjon med hydraziner IV gir forbindelsene ifølge oppfinnelsen med de generelle formler Ia og Ib. De nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med de generelle isomere former ifølge formel Ia og Ib, hvori R 3 betyr alkylkarbonyl og/eller arylalkylkarbonyl med ovennevnte betydning lar seg fremstille, idet man omsetter de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen med de generelle formler Ia og Ib, hvori R 2 og/eller R 3betyr hydrogen, acyleringsmidler, f.eks. syrehalogenider eller syreanhydrider med den generelle 4 2 3 formel V, hvori R har samme betydning som R eller R , i nærvær av en hjelpebase, f.eks. pyridin.
De for gjennomføring av oppfinnelsen egnede forbindelser med formel I er kjent eller lar seg fremstille etter kjente metoder (sammenlig Shah et al., Indian Journal of Chemistry 1_, 1006, 1969 og 10, 820-, 1972) .
De for gjennomføring av oppfinnelsen egnede hydraziner med den generelle formel IV er kjent eller lar seg fremstille etter kjente metoder.
Spesielt foretrukne eksempler og de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen er (sammenlign tabell 1): 3,7-dimetyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][l,4]oksazin
3 , 7-dimetyl-5-,-6-dif enylpyrazol [4 , 3-b] [l,4]oksazin 3,7-dimetyl-5,6-di-(4-klorfenyl)pyrazol[4,3-b][1,4]-oksazin 3,7-dimetyl-5,6-di-(4-metoksyfenyl)pyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 1- acetyl-3,7-dimetyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]-oksazin 7-metyl-3-propyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 7-metyl-3-isopropyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]-oksazin 3-(4-klorfenyl)-7-metyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 3-(3-pyridyl)-7-metyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]-okasazin 7-metylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin
1,7-resp. 2,7-dimetylpyrazol[4,3-b][l,4]oksazin 2- (3,4-diklorbenzyl)-7-metylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 1- resp. 2-(2-fenoksyetyl)-7-metyl^4,3-b][1,4]oksazin 1- resp. 2-(Ø-naftoksyetyl)-7-metylpyrazol[4,3-b][1,4]-oksazin 5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin
2- metyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][l,4]oksazin
7-metyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin
1,7- resp. 2,7-dimetyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 2-formyl-7-metyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 2-acetyl-7-metyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 2-benzyloksykarbonyl-7-metyl-5-fenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 7-metyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin
7-metyl-5,6-di-(4-metoksyfenyl)-pyrazol[4,3-b][l,4]oksazin 1,7- resp. 2,7-dimetyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 1,7- resp. 2,7-dimetyl-5,6-di-(4-klorfenyl)-pyrazol-[4,3-b]-[l,4]oksazin
2-aceryl-7-metyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][1,4]oksazin 2-karboksymetyl-7-metyl-5,6-difenylpyrazol[4,3-b][l,4]oksazin
Påvisning av de lipoksygenasehemmende egenskaper av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen foregår analogt metoden av
Bailey et al., J. Biol. Chem. 255, 5996, 1980 og ifølge Blackwell og Flower, Prostaglandins 16, 417, 1978. Ved
denne prøvemetode undersøkes metabolismen av radiaktivt markerte arachidonsyrer på voksne humantrobozyter. Ved denne in-vitro-prøve ekstraheres de radioaktivt markerte metabolitter fra reaksjonsblandingen og adskilles tynnskiktkromatografisk. Autoradiogrammet vurderes med tynnskiktscanner. Ved disse prøvebetingelser adskilles markerte metabolitter fra de ikke omsatte arachidonsyrer og er deretter å vurdere. Fordel-ingen av radioaktiviteten på de under metaboliseringen dannede cyklooksygenaseprodukter tromboxan B ? (TXB2) og 12-hydroksy-5,8,10-heptadekatriensyre (HHT) resp. lipoksy-genaseproduktet 12-hydroksy-5,8,11,14-eikosatetraensyre (HETE) under innvirkning av inhibitorene viser en grad for hemming av enzymene.
Lipoksygenasehemmingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen lar seg måle.på hemmingen av HETE-syntesen. Det viser seg at syntesen av TXB2og HHT forblir upåvirket mens arachidon-syreomsetningen avtar. Som det fremgår av den følgende tabell bevirker forbindelsen ifølge oppfinnelsen en tydelig hemming av småplatelipoksygenasen (HETE-syntesen).
Analogt ovennevnte prøve lar det seg påvise de lipoksygenasehemmende egenskaper av de nye forbindelser ifølge oppfinnelsen også på Leukozyter. De polymorfkjernede leukozyter hos mennesker og kaniner metaboliserer arachidonsyrer til 5-hydroksy-5,8,11,14-eikosatetraensyre (5-HETE) og Leukotrien B^
(5S, 12R-dihydroksy-6-cis, 8,10 trans, 14 ciseikosatetra-ensyre). Hemmingen av frigjøringen av 5-HETE og Leukotrien B^fra Leukozyter er et mål for den lipoksygenasehemmende effekt av de nye forbindelsene ifølge oppfinnelsen (sammenlign tabell
A) .
Prøven med humanleukozyter gjennomføres ifølge Borgeat og Samuelsson (J.Biol. Chem. 254, 2643, 1979 og Proe.Nati. Acad. Sei. U.S.A. 16, 2148, 1979), med kaninleukozyter ifølge
Walker og Parish (Intern. Archs. Allergy Appl. Immun. 6jj, 83, 1981).
Påvisningen av den prostacyclin-stimulerende virkning foregikk ved bestemmelse av frigjøring av prostacyklin etter en times inkubasjon av kaninaortastrimler med forbindelsen ifølge oppfinnelsen (analogt ifølge Moncada et al., Lancet 1977, I, 18) og etterfølgende radioimmunologisk bestemmelse av den stabile prostacyklinmetabolitt 6-keto-PGF la (B.M. Peskar et al., FEBS Letters 121, 25, 1980).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også virksomme in-vivo. Denne virkning påvises ved måling av hemming av leukozyt-migrasjon etter i og for seg kjente metoder (sammenlign Higgs et al., Biochemical Pharmacology 28, 1959, (1979) og
Eur. J. Pharmacol. 6j>, 81 (1981)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen reduserer også ødemdannelsen i Carrageenan-betennelsesmodellen (sammenlign tabell C) og metastasering av B-16 melanom (ifølge Honn, et.al. Science 212, 1981).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er også virksomme in vivo
i Hyperalgesi-prøver ifølge Randall-Selitto, sammenlign tabell B (Randall, L.O., Selitto, J., Arch. Int. Pharmakodyn, 111, 209-219, 1957).
En ytterligere gjenstand for oppfinnelsen er derfor dessuten anvendelse av en eller flere av forbindelsene ifølge den generelle formel I ved bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis betennelsesprosesser, spesielt som Lipoxygenase-hemmere og/eller som analgetika som karvegg- og/eller cytoprotektiva, spesielt som antitrombotikum, antimetastatikum, antiallergikum, anti-astmatikum, Ulcus-Preventivum og/eller anurektikum.
De nye virksomme stoffer kan på kjent måte overføres i de vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, drageer, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger, under anvendelse av inerte, ikke-toksiske farmasøytisk egnede bærestoffer eller oppløsningsmidler. Herved skal den terapeutisk virksomme forbindelse hver gang være tilstede i en konsentrasjon på ca. 0,5 til 90 vekts-%
av den samlede blanding, dvs. i mengder som er tilstrekkelig til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles eksempelvis ved drøying av de virksomme stoffer med- oppløsningsmidler og/eller bærestoffer, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, idet f.eks. i tilfelle anvendelse av vann som fortynningsmiddel kan eventuelt organiske opp-løsningsmidler anvendes som hjelpeoppløsningsmidler.
Som hjelpestoffer skal det eksempelvis anføres:
Vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler, som paraffiner (f.eks. jordoljefraksjoner), planteoljer, (f.eks. jordnøttp/ sesamolje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol),
glykoler (f.eks.propylenglykol, polyetylenglykol), N-alkyl-pyrrolidoner, faste bærestoffer, som f.eks. naturlig stenmel (f.eks. kaoliner, leirjord, talkum, kritt), syntetisk
stenmel (f.eks. høydispers kieselsyre, silikater), sukker (f.eks. roer-, melke- og druesukker), emulgeringsmiddel, som ikke-ionogene anioniske emulgatorer (f.eks. polyoksyetylen-fettsyre-ester, polyoksyetylen-fettalkohol-eter, alkyl-sulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin, sulfitavlut, metylcellulose, stivelse og polyvinyl-pyrrolidon) og glidémidler (fortrinnsvis magriesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Applikasjonen foregår fortrinnsvis oralt eller parenteralt, fortrinnsvis kutant. I tilfelle oral anvendelse kan tabletten-., selvsagt foruten de nevnte bærestoffer også inneholde tilset- ninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilslagsstoffer, som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det medanvendes glidemiddel som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum til tabletteringen. I til-
felle vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er tenkt for oral anvendelse kan de virksomme stoffer dannes foruten med de ovennevnte hjelpestoffer med forskjellige smaks-forbedrere eller farvede resp. farvegivende stoffer.
For tilfelle parenteral anvendelse kan det anvendes opp-løsninger av de virksomme stoffer under anvendelse av egnede flytende bærematerialer.
Vanligvis har det vist seg fordelaktig ved intravenøs applikasjon å administrere mengder på ca. 0,01 til 10 mg/kg, fortrinnsvis ca. 0,05 til 5 mg/kg legemsvekt pr. dag for å oppnå virksomme resultater, og ved oral applikasjon utgjør doseringen ca. 0,05 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,1 til 10 mg/kg legemsvekt pr. dag.
Allikevel kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, nemlig i avhengighet av legemsvekt, resp.
typen av applikasjonsmåte men også på grunn av typen og deres individuelle forhold overfor medikamenter resp. arten av dets formulering og tidspunktet resp. intervallet hvortil administrering foregår. Således kan det i noen tilfelle være tilstrekkelig å komme ut med mindre enn ovennevnte minste mengde, mens i andre tilfelle nevnte øvre grense må overskrides. I tilfelle applikasjon av større mengder kan det være å an-befale å fordele disse i flere enkeltinngivinger over dagen. De ovennevnte anførsler gjelder for applikasjon såvel i human-også som i veterinærmedisinen på samme måte.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av eksempler.
Eksempel 1
7-metylpyrazolo[4,3-b][1,4]oksazin
Ved 0°C tildryppen man i en oppløsning av 12,2 ml (0,133 mol) fosforoksyklorid i 32,5 ml abs. 1,2-dikloretan 12,4 ml (0,16 mol) dimetylformamid. Man lot omrøre 10 minutter ved denne temperatur. Dertil dryppet man under omrøring 15,0 g (0,13 mol) N-metylmorfolin-3 i 32,5 ml absolutt 1,2-dikloretan, således at 5°C ikke ble overskredet. Den dannede kraftige rødfarvede oppløsning omrørte man ennu i 30 minutter ved 0°C, tre timer ved værelsetemperatur og en time ved 4 5°C. Deretter avdestillerte man oppløsningsmidlet ved maksimalt 40°C badtemperatur i vakuum (Rotavapor). Residuumet opptok man i 170 ml etanol og dryppet under omrøring til den til 0°C avkjølte, klare, røde oppløsning 50 ml (1,03 mol) hydrazinhydrat. Ved tildrypning falt det med en gang ut en klumpet,rød utfelling (hydrazon). Man omrørte ennu en time ved 5°C og to timer ved værelsetemperatur, idet utfellingen etterhvert oppløste seg og det oppsto en klar, mørkerød farvet oppløsning. Man avdampet alkoholen i vakuum (Rotavapor) og renset residuumet søylekromatografisk (kiselgel 60, Merck; elueringsmiddel:diklormetan/metanol = 9/1).
Røde krystaller, smp.: 115,5 - 117°C
Utbytte: 3,8 g (21% av det teoretiske)
C beregnet 51,75 % funnet 51,75%
H beregnet 6,52%, funnet 6,50%.
N beregnet 30,20%, funnet 30,25%.
Eksempel 2
2-metyl-5-fenylpyrazolo[4,3-b][1,4]oksazin
Til en oppløsning av 9 ml (0,128 mol) dimetylformamid dryppet man under avkjøling (5 til 10°C) 11 ml (0,113 mol) 2-fenyl-morfolon-5 i 25 ml abs. 1,2-dikloretan. Man lot det ennu etteromrøre i en time og oppvarmet deretter to timer ved 70°C. Etter oppløsningens avkjøling utrystet man den med 30 ml av en vandig natriumacetatoppløsning (12 g). Den organiske fase ble avskilt og vasket med vandig 0,5 molar natriumhydrogenkarbonatoppløsning inntil det ikke mere opp-tråtte gassutvikling. Etter tørkning med natriumsulfat avdamper man i vakuum oppløsningsmidler (Rotavapor) og opptok det orangerøde, flytende residuum i 20 ml etanol. Hertil dryppet man langsomt ved værelsetemperatur 6,0 g (0,128 mol) hydrazinhydrat i 5 ml etanol og oppvarmet deretter ennu i en time under tilbakeløp. Man avdestillerte alkoholen i vakuum (Rotavapor) og renset residuumet søylekromatografisk (Kieselgel 60, Merck; elueringsmiddel:diklormetan/metanol = 10/1). Omkrystallisering foregikk fra diklormetan/diisopropyleter.
Farveløse krystaller, smeltepunkt: 14.6°C
Utbytte: 1,9 g (17% av det teoretiske)
C beregnet 66,96%, funnet 67,05%
H beregnet 6,08%, funnet 5,94%
Eksempel 3
cis-7-metyl-5,6-difenylpyrazolo[4,3-b][l,4]oksazin
Man drypper til 15 ml dimetylformamid (som reaksjonsdeltager og oppløsningsmiddel) langsomt under omrøring 3,5 g = 2,2 ml (0,023 mol) fosforoksyklorid. Derved oppvarmet oppløsningen seg omtrent håridvarm. I denne oppløsning satte man etterhvert 3,0 g (0,0112 mol) cis-2,3-difenyl-4-metylmorfolon-5. I løpet av to timer lot man det avkjøle under omrøring til værelsetemperatur• ■ Man omrørte tre ganger med 20 ml dietyleter og dekanterte hver gang eteren av. Residuumet krystal-liserte. Man opptok det i 50 ml etanol og tildryppet under omrøring og avkjøling 5,6.g (0,0112 mol) hydrazinhydrat i 50 ml etanol. Deretter oppvarmet man 6 timer til kokning. Ved avkjøling falt det ut gule krystaller; krystalliseringen ble fullstendiggjort ved ytterligere avkjøling i kjøleskap og omkrystallisering foregikk fra etanol.
Gulaktige krystaller,smeltepunkt 270°C under spaltning Utbytte: 2,5 g (76% av det teoretiske)
C beregnet 74,20%, funnet 74,38%
H beregnet 5,88%, funnet 6,03%.
Eksempel 4
3,7-dimetyl-5,6-difenylpyrazolo[4,3-b][l,4]oksazin
54 g (0,2 mol) 4-metyl-2,3-difenylmorfolon-5- og 98,7 g (0,64 mol) fosforoksyklorid i 250 ml etylenklorld oppvarmes til kokning. Derved farver oppløsningen seg brun til mørke-brun. Til den kokende oppløsning drypper man i løpet av 2,5 timer 56,2 g (0,64 mol) nydestillert dimetylacetamid. Deretter avdamper man oppløsningsmidlet i vakuum og opp-
tar residuumet under isavkjøling i 500 ml etanol. Man blander med 300 ml hydrazinhydrat (6,2 mol) og oppvarmer 18 timer til kokning. Etter oppløsningsmidlets avdampning i vakuum opptar man residuumet i 1 liter vann og ekstraherer fire ganger med 250 ml diklormetan. Man tørker med natriumsulfat, inndamper i vakuum til tørrhet og opptar det brunaktige residuum under svak oppvarming i 250 ml eddiksyreetylester. Ved -18°C utkrystalliserer det ønskede produkt.
Man frasuger, vasker med diisopropyleter og petroleter
(40-60) og tørker..
Farveløse krystaller, smeltepunkt: 237-239°C (under spaltning).
Utbytte: 25,9 g (42,4% av det teoretiske)
Fra moderluten lar det seg i tillegg dessutten utvinne 5,6 g (9,1% av det teoretiske).
Deretter samlet utbytte: 31,5 g(53,5% av det teoretiske).
Eksempel 5
7-metyl-3-propyl-5,6-difenylpyrazolo[4,3-b][1,4]oksazin
8 g (0,03 mol) 4-metyl-2,3-difenylmorfolon-5 og 13,8 g = 8,4 ml (0,09 mol) fosforoksyklorid oppvarmes i 100 ml etylen klorid til 50°C og blandes.ved denne temperatur med 10,4 g (0,09 mol) N,N-dimetylsmørsyreamid i 100 ml etylenklorid under omrøring. For å akselerere den for langsomme omsetning (DC-kontroll), oppvarmes ennu 4 timer til kokning. Etter oppløsningsmidlets avdampning i vakuum tar man det tørre residuum i 100 ml etanol og blander så langsomt med 51,6 g = 50 ml (1,03 mol) hydrazinhydrat, således at 5°C ikke overskrides. Deretter oppvarmer man ennu 6 timer til kokning. Man avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og opptar residuumet i 150 ml vann og ekstraherer fire ganger med ca. 70 ml eddiksyreetylester. Etter tørkning med natriumsulfat inndampes i vakuum til et lite volum og søylekromatograferes (kiselgel 60, elueringsmiddel: diklormetan: metanol = 20:1 til 10:1).
Farveløse krystaller, smeltepunkt 164°C.
Utbytte: 4,0 g (40% av det teoretiske).
Eksempel 6
1-acetyl-3,7-dimetyl-5,6-difenylpyrazolo[4,3-b][1,4]-oksazin
2.2 g (0,0072 mol) 3,7-dimetyl-5,6-difenylpyrazolo-[4,3-b][1,4]-oksazin suspenderes i 50 ml dietyleter, blandes med 2,4 ml = 2.3 g (0,029 mol) pyridin og avkjøles til 0°C. Ved 0 til 5°C dryppes til denne suspensjon under omrøring en oppløsning av 1 "ml = 1,1 g (0,014 mol) acetylklorid i 10 ml dietyleter.
Man lar det ennu omrøre 1 time og oppvarmer til værelsetemperatur. DC-kontroll viser fullstendig omsetning. Det rystes på
is og ekstraheres tre ganger med hver gang ca. 50 ml diklormetan. Etter tørkning med natriumsulfat og inndampning til lite volum renses søylekromatografisk (Kieselgel 60, elueringsmiddel: Diklormetan/metanol = 10/1).
Farveløse krystaller, smeltepunkt: 160,2°C.
Utbytte: 1,6 g(64,0% av det teoretiske).
Analogt disse eksempler ble det fremstilt følgende forbindelser ifølge oppfinnelsen:
Analogt-;eksempel j42'blendet"oppnådd ølgende.^fgrbindelser framtfbel 1 - £ fgu. heJ. lo " i ssx; -:^s
Claims (1)
1. Forbindelser med den generelle formel I i deres isomere former Ia og Ib, såvel enkeltvis som også i blanding
idet
R og R" <*> " kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,
alkyl med 1 til 18 C-atomer og fenyl, eventuelt substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 22 C-atomer, aryl med 6 til 14 C-atomer, mono- og dialkylamino med 1 til 12 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomery aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aryltio# med 6 til 10 C-atomer/ aralkoksy med 7 til 22 C-atomer, aralkylamino med 7 til 16 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 13 C-atomer, karbamoyl, mono- og dialkylkarbamoyl med 1 til 12 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br eller/og J, hydroksyalkyl med 1 til 12 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 12 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkyl med 3 til 13 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br eller /og J, halogen som F, Cl, Br og J, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbamoylamino, sulfonylamino, hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med 5 til 10 C-atomer,
R 2 og R 3kari være like eller forskjellige og bety hydrogen,
alkyl med 1 til 18 C-atomer, idet alkylresten kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel eller nitrogen, alkenyl eller alkinyl med 2 til 12 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-, alkinyl- og aralkylrestene eventuelt kan være en eller flere ganger avbrutt med oksygen, svovel eller nitrogen, videre betyr aryl med 6 til 14 C-atomer, 5- til 6-leddet heteroaryl med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, 5- til 6-leddet heteroarylalkyl med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S med 1 til 12 C-atomer i alkylkjeden, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, eventuelt med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 18 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 22 C-atomer, aryl med 6 til 14 C-atomer, mono- og dialkylamino med 1 til 12 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aryltio med 6 til 10 C-atomer, aralkoksy med 7 til 22 C-atomer, aralkylamino med 7 til 16 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 13 C-atomer, karbamoyl, mono- og dialkylkarbamoyl. med 1 til 12 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br eller/og J, hydroksyalkyl med 1 til 12 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 12 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkoksy med 3 til 13 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 12 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl, Br eller/og J, halogen som F, Cl, Br eller/og J, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, mety-lenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med for 5-til 6-leddet heteroarylkarbonyl med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S og
R <5> betyr hydrogen, en uforgrenet, forgrenet eller
cyklisk alkylrest, hver gang med 3 til 6 C-atomer, som eventuelt er substituert med hydroksy, karboksy, formyl, acetyl, alkoksy, alkyltio, halogen, nitro, eller kan være substituerte frie aminogrupper, betyr videre en aromatisk eller heteroaromatisk rest med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio eller halogen og betyr videre en på samme måte substituert aralkyl- eller heteroaralkylrest.;2. Forbindelse med den generelle formel Ia og Ib ifølge krav 1, hvori
R og R" <*> " kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,
alkyl med 1 til 6 C-atomer og fenyl, eventuelt substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 15 C-atomer, fenyl eller naftyl, mono- og dialkylamino med 1 til 8 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 12 C-atomer, aralkoksy med 7 til 16 C-atomer, aralkylamino med !7 til 16 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 7 C-atomer, karbamoyl, mono- og dialkylkarbamoyl med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 6 C-atomer, eventuelt substituert med F, Cl eller/og Br, hydroksyalkyl med 1 til 6 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 6 C-atomer, aminoalkoksykarbonylaminoalkoksy med 3 til 9 C-atomer, halogenakoksy med inntil 6 C-atomer, eventuelt substituert med F, Cl og/eller Br, halogen som F, Cl og Br, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbonylamino, sulfonylamino, hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 7 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, metylenkarboksy, matylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer og propylenkarboksyalkyl,
2 3
R og R kan være like eller forskjellige og betyr hydrogen,
alkyl med 1 til 12 C-atomer, idet alkylresten kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, alkenyl eller alkinyl med 2 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 12 C-atomer, idet alkenyl-, alkinyl- og aralkylresten likeledes kan være avbrutt en eller flere ganger med oksygen, svovel eller nitrogen, betyr videre fenyl og naftyl, 5- til 6-leddet heteroaryl med inntil 3 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, 5- til 6-leddet heteroarylalkyl med inntil tre heteroatomer fra rekken N, 0 og S med 1 til 6 C-atomer i alkylkjeden, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 11 C-atomer, eventuelt substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 6 C-atomer, cykloalkyl med 3 til 6 C-atomer, aralkyl med 7 til 11 C-atomer, fenyl og naftyl, mono- og dialkylamino med 1 til 8 C-atomer, arylamino med 6 til 10 C-atomer, aryloksy med 6 til 10 C-atomer, alkyltio med 1 til 6
C-atomer, aryltio med 6 til 10 C-atomer, aralkoksy med 7 til 12 C-atomer, aralkylamino med 7 til 12 C-atomer, karboksy, karbalkoksy med 2 til 7 C-atomer, karbamoyl, mono- og dialkylkarbamoyl med 1 til 6 C-atomer, alkylkarbonyl med 1 til 12 C-atomer,alkylsulfonyl med 1 til 12 C-atomer, arylsulfonyl med 6 til 14 C-atomer, halogenalkyl med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl eller/og Br, hydroksyalkyl med 1 til 6 C-atomer, aminoalkyl med 1 til 6 C-atomer, alkoksykarbonylaminoalkoksy med 3 til 9 C-atomer, halogenalkoksy med inntil 6 C-atomer, eventuelt en eller flere ganger substituert med F, Cl eller/og Br, halogen som F, Cl eller/og Br, amino, acylamino med 2 til 7 C-atomer, karbamoylamino, sulfonylamino, hydroksy, acyloksy med 2 til 7 C-atomer, sulfonamido, nitro, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, arylkarbonyl med 7 til 15 C-atomer, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl med 3 til 8 C-atomer, etylenkarboksyalkyl med 4 til 9 C-atomer eller propylenkarboksyalkyl med 5 til 10 C-atomer og 5- til 6-leddet heteroarylkarbonyl med inntil tre heteroatomer fra rekken N, 0 og S, og
R 5 betyr hydrogen, eller en uforgrenet, forgrenet eller
cyklisk alkylrest, hver gang med 3 til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med hydroksy, karboksy, formyl, acetyl, alkoksy, alkyltio? halogen, nitro, substituert eller frie aminogrupper, eller betyr en aromatisk eller heteroaromatisk rest med inntil 4 heteroatomer fra rekken N, 0 og S, som eventuelt kan være substituert med alkyl, alkoksy, alkyltio eller halogen, eller betyr en på samme måte substituert aralkyl- eller heteroaralkylrest.
3. Forbindelser med de generelle formler Ia og Ib ifølge krav 1 eller 2, hvori
R og R^" kan være like eller forskjellige og bety hydrogen,
alkyl,med 1 til 6 C-atomer, eventuelt substituert med inntil 5 fluoratomer og/eller fenyl, eventuelt substituert med inntil 5 substituenter fra gruppen alkyl med 1 til 4 C-atomer pr. alkylgruppe, alkyloksy med 1 til 3 C-atomer, aryloksy med 6 C-atomer og med F, Cl, Br, N02 , NH2' NH-laverealkY l' N(laverealkyl)2 , alkyltio med 1 til 6 C-atomer, alkylsulfonyl med 1 til 6 C-atomer, med aminokarbonyl og aminosulfonyl,
2 3
R og R er like eller forskjellige og betyr hydrogen, alkyl
med inntil 6 C-atomer, arylalkyl med 3 til 13 C-atomer, eventuelt substituert méd inntil 5 F, Cl eller Br, aryloksyalkyl med 7 til 16 C-atomer, formyl, alkylkarbonyl med 2 til 13 C-atomer, karboksyalkyl med 2 til 7 C-atomer og arylalkyloksykarbonyl med 8 til 16 C-atomer og
R 5 betyr hydrogen, en uforgrenet eller forgrenet alkyl
rest med 1 til 6 C-atomer, som eventuelt kan være substituert med alkoksy, eller en aryl- eller heteroarylrest;foretrukket er fenyl- eller pyridyl-rester, som eventuelt er substituert med fluor, klor, alkyl eller alkoksy.
4. Forbindelser med den generelle formel I i deres isomere former Ia og Ib
hvori
R og R^" betyr hydrogen, metyl og/eller f enyl, 4-klorfenyl,
4-metoksyfenyl
R 2betyr hydrogen, metyl eller etyl og
3
R betyr hydrogen, metyl, 3,4-diklorbenzyl, 2-fenoksyetyl,
3-naftoksyetyl, benzyloksykarbonyl, formyl, acetyl og karboksymetyl og
R 5 betyr hydrogen, metyl, propyl og isopropyl.
5. Forbindelser med den generelle formel Ia og Ib ifølge ett eller flere av kravene 1 til 4 til anvendelse ved behandling av sykdommer.
6. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel Ia og Ib ifølge krav 1 til 4, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel II
hvori
12
R, R og R har den i krav 1 angitte betydning omsettes med N,N-dialkylamid med den generelle formel VI
med den i krav 1 angitte betydning og fosforoksyklorid,
og de derved dannede salter omsettes ved temperaturer mellom-20°C og + 100°C med hydraziner med den generelle formel
hvori
R 3 betyr hydrogen, alkyl med 1 til 18 C-atomer, aralkyl
med 7 til 12 C-atomer, heteroalkyl, idet alkyl-, aralkyl- og heteroaralkylrestene kan være avbrutt med oksygen, svovel og nitrogen en eller flere ganger, aryl med 6 til 10 C-atomer og heteroaryl, idet aryl- og heteroarylrestene kan være substituert med inntil 5 like eller forskjellige substituenter fra gruppen alkoksy, alkyl, aralkyl, cykloalkyl,aryl, alkylamino, dialkylamino, arylamino, aryloksy, aryltio, i- alkyltio, karboksy, karbalkoksy, cyano, karbamoyl, sulfonyl, alkylsulfonyl, halogenalkoksy, halogen, amino eller substituert amino, sulfonamido, metylenkarboksy, metylenkarboksyalkyl eller propylenkarboksyalkyl,
eller oksazinene med formel II, acyleres med karboksylsyre-estere VII
med den i krav I angitte betydning, de dannede acylprodukter
med formel VIII ifølge krav 1 svovles, og de dannede tioner med formel IX omsettes med hydraziner med den generelle formel IV
ved temperaturer mellom -20°C og + 100°C.
7. Anvendelse av forbindelser med den generelle formel I ifølge krav 1 til 4 ved bekjempelse av sykdommer, fortrinnsvis betennelsesprosesser, spesielt som lipoksygenasehemmere og/eller som analgetika som karvegg- og/eller cytoprotektiva, spesielt som antithrombotikum, antimetastatikum, antiallergikum, antiasthmatikum, ulcus-preventivum og/eller anurektikum.
8. Legemiddel inneholdende, minst en forbindelse med den generelle formel ifølge,1 krav 1 til 4.
9. Legemiddel ifølge krav 8, karakterisert ved at det inneholder ett eller flere virksomme stoffer i en mengde på 0,5 til 90 vektsprosent av den samlede formulering.
10. Fremgangsmåte til fremstilling av legemidler, karakterisert ved at forbindelser med den generelle formel Ia og Ib ifølge krav 1 til 3, eventuelt under anvendelse av vanlige hjelpe- og bærestoffer overføres i en egnet applikasjonsform.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823246148 DE3246148A1 (de) | 1982-12-14 | 1982-12-14 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE19833321156 DE3321156A1 (de) | 1983-06-11 | 1983-06-11 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxazine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO834401L true NO834401L (no) | 1984-06-15 |
Family
ID=25806528
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO834401A NO834401L (no) | 1982-12-14 | 1983-11-30 | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0111809A1 (no) |
| AU (1) | AU2213183A (no) |
| DK (1) | DK574483A (no) |
| ES (1) | ES8406490A1 (no) |
| FI (1) | FI834549A (no) |
| GR (1) | GR81347B (no) |
| IL (1) | IL70424A0 (no) |
| NO (1) | NO834401L (no) |
| PT (1) | PT77789B (no) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT265299B (de) * | 1965-03-22 | 1968-10-10 | Mcneilab Inc | Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Morpholinon- oder 3-Morpholinthionderivaten |
| DD148778A1 (de) * | 1980-01-24 | 1981-06-10 | Klaus Peseke | Verfahren zur herstellung von pyrazolooxazinen |
| US4276292A (en) * | 1980-05-12 | 1981-06-30 | Usv Pharmaceutical Corporation | Triazolobenzoxazin-4-ones |
| DE3204126A1 (de) * | 1982-02-06 | 1983-08-11 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyrazoloxazine, -thiazine, -chinoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1983
- 1983-11-30 NO NO834401A patent/NO834401L/no unknown
- 1983-12-05 EP EP83112196A patent/EP0111809A1/de not_active Withdrawn
- 1983-12-06 AU AU22131/83A patent/AU2213183A/en not_active Abandoned
- 1983-12-06 PT PT77789A patent/PT77789B/pt unknown
- 1983-12-12 GR GR73212A patent/GR81347B/el unknown
- 1983-12-12 IL IL70424A patent/IL70424A0/xx unknown
- 1983-12-12 FI FI834549A patent/FI834549A/fi not_active Application Discontinuation
- 1983-12-13 DK DK574483A patent/DK574483A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-12-13 ES ES528013A patent/ES8406490A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT77789A (en) | 1984-01-01 |
| AU2213183A (en) | 1984-06-21 |
| FI834549A (fi) | 1984-06-15 |
| ES528013A0 (es) | 1984-08-01 |
| IL70424A0 (en) | 1984-03-30 |
| GR81347B (no) | 1984-12-11 |
| DK574483A (da) | 1984-06-15 |
| ES8406490A1 (es) | 1984-08-01 |
| FI834549A0 (fi) | 1983-12-12 |
| EP0111809A1 (de) | 1984-06-27 |
| PT77789B (en) | 1986-04-17 |
| DK574483D0 (da) | 1983-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4552874A (en) | Pyrazolooxazines, pyrazolothiazines, and pryazoloquinolines and their use as medicaments | |
| KR102009163B1 (ko) | Btk 키나아제 억제제로서의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 유도체 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR890000022B1 (ko) | 바이시클릭 화합물의 제조방법 | |
| MX2012009869A (es) | Derivado de 1, 3,4, 8-tetrahidro-2h-pirido[1, 2-a]pirazina y sus uso como inhibidor de la integrasa del vih. | |
| JP2002114768A (ja) | ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物 | |
| IL154747A (en) | History of pyrazole and pharmaceutical preparations containing them | |
| EP0513379A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU179492B (en) | Process for producing 1,2,4-thiadiasole derivatives | |
| US20210276957A1 (en) | Nadph oxidase inhibitors, pharmaceutical composition comprising the same, and application thereof | |
| CZ94098A3 (cs) | Tertahydrochinolinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem | |
| KR20020058091A (ko) | 신규한 1,8-나프티리딘-2(1ｈ)-온 유도체 | |
| JPS6236382A (ja) | チエノピリドン治療薬及びその製法 | |
| WO1999025712A1 (fr) | Nouveaux composes d'amide et medicaments contenant ces derniers | |
| NZ201659A (en) | Benz-amino-1,2,4,5-tetrahydroimidazo(1,2-a)-quinazolin-2-ones | |
| KR0125938B1 (ko) | 피리돈 카르복실산 | |
| US4636497A (en) | Anti-thrombotic pharmaceutical compositions comprising tricyclo-4H-1,4-benzothiazine derivatives and method of use therefor | |
| HU201015B (en) | Process for producing pyridine derivatives | |
| JP3860618B2 (ja) | 置換キノリン誘導体、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| JP4231107B2 (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| JPH02289548A (ja) | ピリジン化合物 | |
| US4497814A (en) | 2-(Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[1,5-a]pyrimidines and derivatives useful in increasing cardiac contractility | |
| JPS61112076A (ja) | ベンゼン縮合複素環化合物 | |
| DK163831B (da) | Tetrahydrothienopyridiner eller farmaceutisk uskadelige salte deraf, deres fremstilling og farmaceutisk praeparat | |
| NO834401L (no) | Pyrazolo(4.3-b)(1.4)oxasiner, fremgangsmaate til deres fremstilling og deres anvendelse som legemiddel | |
| US4376121A (en) | Antiallerigically-active imidazothienopyrimidine derivatives |