[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

HU186753B - Process for producing 7-acylamino-3-vinyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives - Google Patents

Process for producing 7-acylamino-3-vinyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU186753B
HU186753B HU802757A HU275780A HU186753B HU 186753 B HU186753 B HU 186753B HU 802757 A HU802757 A HU 802757A HU 275780 A HU275780 A HU 275780A HU 186753 B HU186753 B HU 186753B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
substituted
formula
group
alkoxycarbonyl
amino
Prior art date
Application number
HU802757A
Other languages
English (en)
Inventor
Takao Takaya
Hisashi Takasugi
Takashi Masugi
Hideaki Jamanaka
Kohji Kawabata
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co
Publication of HU186753B publication Critical patent/HU186753B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C07D271/07—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/587—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with aliphatic hydrocarbon radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms, said aliphatic radicals being substituted in the alpha-position to the ring by a hetero atom, e.g. with m >= 0, Z being a singly or a doubly bound hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

A jelen találmány tárgya eljárás új 7-acilamino-3-vinil-cef-3-em-4-karbonsav-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására.
A 3.994.884. számú USA-beli szabadalmi leírás olyan 7-(di-szubsztituált acetamido)-3-vinil-cef-3-em-karbansavakat ismertet, ahol az acetilcsoport két szubsztituense közül az egyik fenilcsoport, halogénatommal, hidroxi-, rövidszénláncú alkil-, nitro-, amino-, rövidszénláncú alkanoil-, rövidszénláncú alkoxivagy rövidszénláncú alkilmerkaptocsoporttal szubsztituált fenilcsoport, tien-2-il-, tien-3-il- vagy naftilcsoport, a másik szubsztituens pedig amino-, hidroxivagy formiloxicsoport, illetve ezen vegyületek savaddíciós sóit.
A jelen találmány szerinti eljárással előállított rokonszerkezetű vegyületek lényegesen erősebb mikrőbaellenes hatással rendelkeznek.
Részletesebben a találmány új 7-acilamino-3-vinilcefalosporánsav-származékok és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóinak előállítására, továbbá a szóbanforgó vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik.
A jelen találmány tárgya tehát olyan eljárások, melyekkel új 7-acilamino-3-vinilcefa1osporánsav-származékok és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállíthatok. Ezek a vegyületek számos kórokozó mikroorganizmussal szemben nagymértékű aktivitást mutatnak és mikroba-elleni szerek hatóanyagaként, küld íösen orális alkalmazás esetén, jól felhasználhatók.
A taialmány tárgya másrészt egy gyógyszerkészítmény, mely hatóanyagként a szóbanforgó 7-acilamino-3-vinilcefalosporinsav-származékokat és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazza.
A találmány szerinti eljárásokkal előállítható új 7-acilamino-3-vinilcefalosporinsav-származékok olyan I általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált amíno-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazol-, amino-piridil-, amino-pirimidinUvagy amino-tetrazoiil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l — —4) szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amido-tiazolil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tíadiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkil-amido -piridil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tetrazolil-csoport, vagy valamely B általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,
R2 jelentést karboxicsoport, mono- vagy di- vagy trifenil-mctoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szenatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és (1—4 szénatomoe )-alkoxi-karbonil-aminoszubsztituált (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
A jelentése metiléncsoport, mely szubsztituensként tartalmazhat egy amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, hidroxi-, oxo- vagy egy «N~OR4 általános képletű csoportot, ahol az
R4 3-7 szénatomoe cikloalkenilcsoport, 2—4 szénatomos alldnilcsoport, 2-4 szénatomoe alkenilcsoport, 2—4 szénatomos alkenilcsoport, mely karboxicsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, mégpedig karboxicsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatom os)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil metoxi-karbonil-csoportot, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, cianocsoportot, foszfonocsoportot, 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoportot vagy adott esetben metil- vagy metoxi-szulfoniloxi-meül-szubsztituált piridilcsoportot, vagy R4 amino- és karboxilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono-, di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubszütuált 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az I képletű vegyületeknek és a megfelelő II-VI képletű kiindulási vegyületeknek (az alábbiakban ismertetett 1., 5. és 7. eljárásoknál) a molekulában lévő aszimmetriás szénatom és a kettőskötés miatt egy vagy több sztereoizomerje, úgy mint optikai és geometriai izomerjei lehetséges és ezek az izomerek is a jelen találmányhoz tartoznak.
Ami a szóbanforgó találmány szerinti vegyületek és kiindulási vegyületek geometriai izomerjeit illeti, például az I képletű vegyület, ahol A jelentése egy =C=N~0R4 általános képletű csoport, lehet színizomer, anti izomer és ezek elegye, és a szín izomer egy olyan geometriai izomert jelent, mely az
R' - ΟΝ — 0 - R4 részleges szerkezeti képlettel rendelkezik, ahol R1 és R4 jelentése a fenti, és a másik geometriai izomer az anti izomer, melyhez az „ ι „
R -CR4 _ 0 - Isi részleges szerkezeti képlet tartozik, ahol R1 és R4 jelentése a fenti.
Más találmány szerinti vegyület és kiindulási vegyidet szín és anti izomerjei is ugyanolyan szerkezeti képlettel jellemezhetők, mint a fenti I képletű vegyület geometriai izomerjei.
Az I általános képletű vegyületek gyógyászati célra alkalmas sói szokásos nem toxikus sók, melyek lehetnek bízással képzett például alkálifémsók (például nátriumsó, káliumsó stb.), alkáliföldfémsók (például kálciumsó, magnéziumsó stb.), ammóniumsók, továbbá szerves bázisokkal képzett például szerves aininsók (például trietilaminsó, piridinsó, pikolinsó, etanolaminsó, trietanolaminsó, diciklohexilaminsó, Ν,Ν-dibenziletilén-diaminsó stb.), stb., szervetlen savakkal képzett sav-addíciós sók (például hidroklorid, hidrobromid, szulfát, foszfát stb), szerves karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal képzett sav-addíciós sók (például formiát, acetát, trifluoracetát, maleát, tartarát, metánszulfonát, benzolszulfonát, p-toluolszulfonát stb.), bázikus vagy savas
186.753 aminosawal képzett sók (például arginin, aszparagin•sav, glutaminsav stb.), ezen kívül intermolekuláris vagy intramolekuláris kvaterner sók és hasonlók. Az említett intermolekuláris kvaterner sók abban az esetben állíthatók elő, ha az I képletű vegyületnél az R4-ben a heterociklíkus csoport tartalmaz nitrogénatomo(ka)t (például piridil- stb.), és ezek az intermolekuláris kvaterner sók előnyösen a következők lehetnek: 1-rövidszénláncú alkilpiridinium, rövidszénláncú alkilszulfát (például 1-metilpiridinium metilszulfát, l-etilpiridinium etilszulfát stb.), 1-rövidszénláncú alkilpiridiniumhalogenid (például I-nietilpiridiniumjodid stb.) és hasonlók. Intramolekuláris sók akkor képezhetők, ha az I képletű vegyűletnél az R4-ben a heterociklíkus csoport tartalmaz nitrogénatomo(ka)t (például piridil- stb.) és az RJ karboxicsoport, és ezek az intramolekuláris sók alkalmas módon például a következők lehetnek: 1-rövidszénláncú alkilpiridinium-karboxilát (például l-metilpiridinium-karboxilát, 1-etilpiridinium-karboxilát, l-propilpiridinium-karboxilát, 1-izopropilpiridinium-karboxilát, 1-butilpiridinium-karboxilát stb.) és hasonlók.
Á jelen találmány szerint 1 általános képletű vegyületek és ezek gyógyászati szempontból elfogadható sói az alábbi reakcióvázlatok szerint állíthatók elő.
a) eljárás
(111 képletű vegyü- R'-A-COOíI vagy, (I) képletű vegyü-
let, vagy ennek va- valamely, a karb- let vagy egy sója
lamely, az amino- oxicsoportnál re-
csoportnál reaktív aktív származéka
származéka vagy vagy egy sója
egy sója
b) eljárás
(I.a) képletű ve- az R^-ben az (I.b) képletű
gyület vagy egy anűno-védőcso- vegyület vagy egy
sója port eltávolítása^ sója
c) eljárás
az Rj-nél a karboxi-védőcső port eltávolítása (I.d) képletű ve; gyület vagy egy sója
h) eljárás
5 (I.h) képletű vegyület vagy egy sója az Ru-ben az ami. no- es a karboxi- -védőcsoport eltávolítása (I.i) képletű ' gyület vagy e wja
i) eljárás
10 (I.g) képletű vegyület vagy egy sója a karboxi-védőcsoport vagy a foszfono-védocs<M>ort bevitele az A -be (I.f) képletű gytilet vagy egy sója
j) eljárás
15 (1.1) képletű vegyület vagy egy sója (R5)íSO4 (VII) . (i.m) képletű ve gyület vagy egy sója
k) eljárás
20 (l.n) képletű vegyület vagy egy sója , bázis —— .----- _ (I.o) képletű vegyület vagy egy sója
1) eljárás
25 (I.p) képletű vegyüld vagy egy sója az A8-bán az amino-védőcsoport eltávolítása (I.q) képletű vegyület vagy egy sója
m) eljárás
30 (I.r) képletű vegyület vagy egy sója redukció (I.s) képletű vegyület vagy egy sója
n) eljárás
35 (I.r)képletű vegyület vagy egy sója R4ONI1j vagy egy sója (I.t) képletű vegyület vagy egy sója
(l.c) képletű vegyüld vagy egy sója
d) eljárás (I.d) képletű vegyüld vagy egy sója
e) eljárás (IV) képletű ve-* gyület vagy egy sója
f) eljárás (I.f) képletű vegyület vagy egy sója
g) eljárás (VI) képletű vegyület vagy egy sója a karboxi-védőcsoport bevitele a molekulába
H2N-C-R6 §
az A1-ben a karboxi-védő- vagy a foszfono-védőcsoport eltávolítása
HC1I0 (l.c) képletű 'vegyület vagy egy sója (l.e) képletű vegyület vagy egy (I.g) képletű vegyület vagy egy sója' (1) képletű vegyület vagy egy sója
A fenti általános képletekben
R1, R2 és A jelentése ugyanaz, mint a fentiekben,
Ra jelentése adott esetben halogénatommal szub40 sztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazoiil-csoportmono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomoe álkán-amido-oxadiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkán4mido-piridil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metil-amino-tetrazolil-csoport,
Rfe adott esetben halogénatommal szubsztituáit amino-tiazolil-csoport, amino-oxadiazoill-, amino-piridil-, amino-tiadiazolil- vagy amino-tetrazolil50 -csoport,
Ra mono- vagy di- vagy trifenil-metoxl-karbonil-csoport,
1-4 szénatomos alkoxl-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáit 1-4 szénatomoe alkoxi-karbonil55 -csoport,
R2 amino- és karboxilcsoporttal szubsztituáit .1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
R5 1-4 szénatomos alkilcsoport,
R* jelentése metiléncsoport, mely =NO/ORj képletű csoporttal szubsztituáit, ahol R? jelentése D 60 általános képletű csoporttal szubsztituáit 1-6 szénatomos alkilcsoport, ahöl R5 1-4 szénatomoe alkil-31 csoport,
R7 jelentése ariksopoil,
A1 jelentése metiléncsoport, mely =N^ORg csoporttal szubsztituált, ahol Rj jelentése 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 0,0-di-(l — 4 szénatomos )alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-ainino- és mono- vagy dí- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A2 metiléncsoport, mely =N^OR^ csoporttal szubsztituált, ahol karboxil- vagy foszfonocsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, karboxilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos )-alkil-csoport, vagy amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A5 metiléncsoport, mely =N^ORÍ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol C képletű csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
A7 metiléncsoport, mely =N^ORg általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol κί B általános képletű kationnal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, ahol R5 jelentése a fenti, és
A8 metiléncsoport, mely 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amíno-csoporttal szubsztituált.
Az a), e), g) és n) eljárásoknál alkalmazott (II), (III), (IV), (VI) és (VIII) képletű kiindulási vegyületek közül számos új vegyület és az alábbi általános képletekkel jellemezhetők:
(1) [ 1 képletű vegyület], melynél
RA jelentése Ra-CH(CH2)3CONH-, kb
R*-A-CONH- vagy Re-Ch=N- általános képletű csoport, ahol R8 arilcsoport, Ra védőcsoporttal ellátott aminocsoport, Rb védőcsoporttal ellátott karboxicsoport, és R1 és A jelentése a fenti,
Rn jelentése -CH2-X2, -CH2P(R7)3 X30 vagy •€H=P(R7)3 általános képletű csoport, ahol' X2.és X3 jelentése halogénatom, és R7 jelentése a fenti,
R2 jelentése a fenti, azzal a kikötéssel, ha RA jelentése R*-CH=N- általános képletű csoport, ahol R8 ©
jelentése a fenti, akkor Rr jelentése -CH2P—(R7)3. .X3 vagy -CH=P(R7)3 általános képletű csoport, ahol R7 és X3 jelentése a fenti, vagy ennek egy sója és (2) [ 2 képletű vegyület], melynél
Rr jelentése aminocsoport vagy
R“-CH(CH2)3CONH-, R8-CH=N-, vagy kb
X1-CH, C-A12-CONH- általános képletű csoport, RcRd
Rc és Rd együtt egy oxo- vagy egy védőcsoporttal ellátott oxocsoport, és R8, Ra, Rb, A12 és Xf jelentése a fenti,
R2 jelentése a fenti, azzal a megszorítással, ha Rq jelentése aminocsoport, akkor R2 jelentése karboxicsoport, vagy ennek egy sója, és (3) { 3 képletű vegyület], melynél
Rp jelentése amino- vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport, és
R^ jelentése a fenti, vagy ennek egy sója, és (4) Rg - A -Re [ 4 képletű vegyület], melynél
Rc jelentése egy F általános képletű, vagy G általános képletű csoport, ahol R* jelentése amino- vagy trihalogénmetilcsoport, és R? jelentése karboxi- vagy védőcsoporttal ellátott aminocsoport,
Re jelentése karboxi- vagy védó'csoporttal ellátott karboxicsoport, és
A jelentése a fenti, vagy ennek egy sója, és (5) R1 — a13 — Re [ 5 képletű vegyület], melynél
A13 jelentése rövidszénláncú alkilén-csoport, mely egy =N,vORjl általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Rft jelentése karboxi- vagy védőcsoporttal ellátott karboxlcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkenil-csoport, védőcsoporttal ellátott amino- és védőcsoporttal ellátott karboxlcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, védőcsoporttal ellátott amino- és védőcsoporttal ellátott karboxi-'szubsztituált rövidszénláncú-alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, vagy piridilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkilcsoport, és
R1 és Re jelentése a fenti, vagy ennek egy sója, és (6) R^j-A14 —Re [ 6 képletű vegyület], melynél jelentése aminotiazolilcsoport, amely halogénatomot tartalmaz, védőcsoporttal ellátott amínotiazol· ilcsoport, mely halogénatomot tartalmaz, aminopiridilcsoport, védőcsoporttal ellátott aminopiridilcsoport, aminopiridilcsoport vagy védőcsoporttal ellátott aminopiridilcsoport,
A14 jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, mely egy =NroOR4 általános képletű csoportot tartalmaz, ahol jelentése karboxi- vagy védőcsoporttal ellátott karboxlcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-csoport, és
Re jelentése a fenti, vagy ennek egy sója, és (7) Rb — O [ 7 képletű vegyület], melynél
Rb jelentése amino- vagy ftálimidocsoport, és jelentése a fenti, vagy ennek egy sója.
Az 1 — 7 képletű kiindulási anyagok felhasználás céljára alkalmas sói ugyanazok, melyeket az I általános képletű vegyületeknél a fentiekben már leírtunk.
Az 1-7 képletű kiindulási vegyületek és más kiindulási vegyületek például ismert vegyületekből az alábbi 1-11 vagy ezekhez hasonló eljárásokkal vagy valamely szokásosan alkalmazott eljárással állíthatók elő.
-(1) eljárás:
( 1 -a) képletű ve- (1 -b) képletű gyület vagy ennek halogénezés vegyület vagy egy sója __ennek egy sója (IX)
186.753
-(2) eljárás:
( 1 -b) képletű vegyület vagy egy sója
-(3) eljárás:
( 1 -c) képletű ve- . gyület vagy egy «ója
-(4) eljárás:
( 1 -e) képletű vegyület vagy ennek valamely, az amlnocsoportnál reaktív származéka vagy egy sója ( 1 -c) képletű vegyület vagy egy sója
-(1) eljárás:
NC-A-Re ( 4 -a) képletű vegyület egy sója h2noh vagy egy sója (1, műv.)
H2N-C-A-Re
NOH ( 4 -b) képletű vegyület vagy egy sója bázis
RJ-ACOOH (Ι1Γ) vagy ennek valamely, a karboxicsoportnál reaktív származéka vagy egy sója ( 1 -d) képletű vegyület vagy egy sója ( 1 -f) képletű vegyület vagy egy sója
Rf’-C00H (XII) képletű vegyület vagy valamely, a karboxicsoportnál reaktív származéka vagy egy sója (2. múv.) ( 4 -c) képletű ve gyület vagy egy sója
-(1) eljárás:
( 2 -a) képletű vegyület vagy egy
HCOH ( 2-b) képletű vegyület vagy egy sója
2-(2) eljárás:
( 2 -c) képletű vegyület vagy egy sója a karboxi-védőcsoport eltávolítása ( 2 -d) képletű vegyület vagy egy sója
-(2) eljárás:
( 4 -c) képletű vegyület vagy egy sója
-(3) eljárás:
( 4 -e) képletű ve- . gyület vagy egy sója —(4) eljárás:
(4-F) képletű vegyület vagy egy sója
H3N ( 4 -d) képletű vegyület vagy egy
--». sója
X4-CH2COCOOH ( 4-f) képletű ve(XIII) gyület vagy egy
--sója vagy egy sója (i) azidezés —-1 (ii) hőbontás (iii) alkohol ( 4 -g) képletű vegyület vagy egy
-(3) eljárás:
( 2 -e) képletű vegyület vagy ennek valamely, az aminocsoportnál reaktív származéka vagy egy sója
X*-CH2-C-A12-COOH / \ d
Rc R° (X) vagy ennek valamely, a karboxicsoportnál reaktív származéka vagy sója ( 2 -f) képletű vegyület vagy egy sója
-(5) eljárás:
( 4 -g) képletű vegyület vagy egy sója —(6) eljárás:
( 4 -h) képletű vegyület vagy egy sója oxidáció ( 4 -h) képletű vegyület vagy egy
R4ONH, (VIII) vagy egy sója ( 4 -i) képletű vegyület vagy egy sója —(4) eljárás:
( 2 -g) képletű vegyület vagy egy sója az oxo-védőcso- ( 2 -h) képletű veport eltávolítása gyület vagy egy, _____ sója
-(7) eljárás;
R’-A-R1 ( 4 -j) képletű vegyület vagy egy sója eljárás:
a karboxi-védőcsoport eltávolítása
R'-A-COOH ( 4 -k) képletű vegyület vagy egy —(1) eljárás:
( 3 -a) képletfl'eegyület vagy ennek valamely, a karboxicsoportnál reaktív származéka vagy egy sója egy védőcsoporttaf ellátott amino csoporttal ellátott sója karboxicsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkanol (XI) ( 3 -b) képletű vegyület vagy egy —(2) eljárás:
( 3 -b) képletű vegyület vagy egy sója ( 5 -a) képletű vegyület vagy egy sója eljárás:
RÍ-A,0-Re ( b -a) képletű vegyület vagy egy sója
-(1) eljárás:
R^-ÖNHj (XV) vagy egy sója
R*-A19-Re ( 5 -b) képletű vegyület vagy egy sója
Rj4 -ONH2 (XVI) RÍ-A14-Rb
--------------». ( 6 -b) képletű vevagy egy sója gyület vagy egy sója az amino-védő- ( 3 -c) képletű vecsoport eltávo- gyület vagy egy litása _ sója $é
HO( 7 -e)‘kép!etű vegyület vagy valamely, a hidroxlcsoportnál reaktív származéka
7/a képletű vegyület vagy egy sója ( 7 -b) képletű ve' gyület
-(2) eljárás:
( 7 -b) képletű vegyület a ftaloilesoport eltávolítása HjN-0-RÍ ( 7 -c) képletű vegyület vagy egy sója
8 eljárás:
( 8 -a) képletű vegyület az aeilcsoport eltávolítása ( 8 -b) képletű vegyület vagy egy sója
9 eljárás:
( 9 -a) képletű vegyület vagy egy ' sója az aeilcsoport eltávolítása { 9 -b) képletű vegyület vagy egy sója ( 9 -c) képletű vegyület vagy egy sója
(l. műv.) RS-CHO (XV1D (2.műv.)
’ 10 eljárás:
R1 - A,6-Re ( 10 -a) képletű vegyület vagy egy sója redukció R1-AI4-Re ( 10 -b) képletű vegyület vagy egy sója
eljárás:
R*-A12 -R* ( ll -a) képletű vegyület redukció Rl-A’-R1 ( 11 -bjképlctű vegyület vagy egy
( H )(1) élj.)
ría’-r' ( I1 -d) képletű ve- az aminovédőcsoport bevitele ( 11 -(2) élj.) sója r'a’r' { 11 -c) képletű ve-
gyület vagy e^y sója karbo xi-ved őcsoport gyület karboxi-védőcsoport
eltávolítása eltávolítása .
( 11 —(4) élj.) (11 -(3) élj.) |
rA-a’-cooh ( ll -e) képletű ve- r*-a8-cooh ( TI -f) képletű ve-
gyület vagy egy sója gyület vagy egy sója
az amino-védó'csoport .r bevitele ( 11 -(5) elj.)^ rA-A8-COOH -az amino-védőcso( 11 -g) képletű ve- port bevitele gyület vagy egy sója ( 11 -(6) élj.)
Az ismertetett 1-11 eljárásoknál az általános képletekben Ra, Rr, Rg, R1, Ri, Rf,, Rj. ^cb R2> R2, R£, Rj»,.R? , R\ R\ R«, Rb, Rc, Rd Re( A> A2, A8, A’, A10, A11, A14, A13, AI4,X‘,X2 és X3 jelentése a fenti, RL jelentése amino- vagy X* - CII, - C - A11 — CONH- vagy R8-CH=N álRc Rd talános képletű csoport, ahol R8, Rc, Rd, A12 és X1 jelentése a fenti, Rg jelentése amino- vagy X1-CHa-C-A12-CONH- általános képletű csoport,
RC* Rd .
ahol Rc, Rd, A*4 és X* jelentése a fenti,'Rq és R„ jelentése védőcsoporttal ellátott aminocsoport, R® és Rd jelentése együtt egy oxocsoport, jelentése trihalogénmetilcsoport, R1 jelentése védőcsoporttal ellátott karboxicsonort, Als jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, A1 jelentése rövidszénláncú alkiléncsoport, mely egy =NroORj* általános képletű csoportot tartalmaz, ahol Rj1 jelentése olyan rövidszénláncú alkenil-csoport, amely karboxi- vagy védőcsoporttal ellátott karboxicsoporttal szubsztituált, és X4 jelentése halogénatom.
A jelen munkában a fentiekben és ezt követően, a jelen találmányhoz tartozó példákban és reakcióvázlatokban leírt kifejezések jelentését az alábbiakban részletesen ismertetjük.
Megfelelő „1—6 szénatomos alkilcsoport” kifejezés jelentése lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, úgymint metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- és hasonló csoportok, előnyösen valamely 1-4 szénatomos alkilcsoport,
Megfelelő „1—6 szénatomos alkenilcsoport” kifejezés jelentése lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, úgymint vinil-, 1-propenil-, allil-, l-(vagy 2- vagy 3-)-butenil-, l-(vagy 2- vagy 3- vagy 4-)-pentil-, 1-(vagy 2- vagy 3- vagy 4- vagy 5-)-hexil-, 2-metil-2-propenil- és hasonló csoportok, előnyösen valamely 2—5 szénatomos alkenilcsoport,
Megfelelő „2-4 szénatomos alkinilcsoport” kifejezés jelentése lehet egyenes vagy elágazó szénláncú csoport, úgymint propargil-, 2-(vagy 3-)-butinil- és hasonló csoportok.
Megfelelő „3—7 szénatomos cikloalkenilcsoport” a ciklopropenil-, cikiobutenil-, ciklohexenil-, ciklopentcnií- és cikloheptenilcsoport.
Megfelelő „trihalogén-metil-csoport” jelentése lehet triklór-metil- és hasonló csoportok.
Megfelelő „1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l —6 szénatomos)-aJkiI-csoport” kifejezés jelentése lehet etoxi-karbonil-metil-, propoxi-karbonil-metil-, 1- vagy 2-etoxÍ-karbonil-etil- és hasonló csoportok.
Megfelelő „1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport” jelentése lehet etoxi-karbonil-, propoxi-karbonilés hasonlók.
Megfelelő „halogénatom” jelentése klór-, bróm-, jód- és hasonló atomok.
Megfelelő „aril-csoport” jelentése lehet fenil-, tolilxilil-, naftil- és hasonló csoportok.
Megfelelő „védőcsoporttal ellátott oxocsoport” kifejezés jelentése lehet bisz(szubsztituált-oxi) úgymint di(rövidszénláncú)alkoxi (például dimetoxi-, dietoxi-, dipropoxi- stb.), rövidszénláncú alkiléndioxi (például etiléndioxi-, trimetiléndioxi-, propiléndioxi-, tetrametiléndioxi·, hexametiléndioxi- stb.) és hasonló csoportok.
A jelen találmány szerinti í általános képletű vegyületek előállítására szolgáló 1—13 eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
a) eljárás
Az I általános képletű vegyieteknek vagy ezek sóinak előállításakor a II általános képletű vegyületet vagy ennek valamely, az aminocsoportnál reaktív származékát vagy egy sóját a III általános képletű vegyülettel vagy ennek valamely, a karboxicsoportnál reaktív származékával vagy egy sójával reagáltatjuk.
A II és III általános képletű kiindulási vegyületek megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I általános képletű vegyületeknél már ismertettünk.
A II általános képletű vegy öleteknek az amino-csoportnál reaktív származékai szokásosan alkalmazott vegyületek, például egy xilil származék, melyet a II képletű vegy ületnek és egy xilil vegyületnek úgymint bisz(trimetil-xilil)acetamid, trimetilxililacetamid stb. reakciójával állíthatunk elő, izocianát, izotiocianát, Schiff bázis vagy egy tautomer enamin típusú izomeije, melyet úgy képezünk, hogy az aminocsoportot egy karbonil vegyülettel reagáltatjuk, úgymint egy aldehid vegyülettel (például acetaldehid, izopentaldehid, benzáldehid, szalicilaldehid, fenilacetaldehid, p-nitrobenzaldehid, m-klórbenzaldehid, p-klórbenzaldehid, hidroxinaftalolaldehid, furfurol, tiofénkarboaldehid stb.) vagy egy keton vegyülettel (például aceton, metiletil-keton, metil-izobutil-keton, acetilaceton, etil-acetoacetát stb.) és hasonló vegyületek.
A III általános képletű vegyületeknek jól alkalmazható reaktív származékai például a következők: egy savhalogenid, savanhidrid, aktivált észter és hasonlók, előnyösen egy savklorid vagy savbromid, egy savanliidridnek egy savval, úgymint valamely szubsztituált foszforsawal (mely lehet például dialkil-foszforsav, fenilfoszforsav, difenilfoszforsav, dibenzilfoszforsav dialkil-foszforsavval, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, alkilkarbonáttal (mely lehet például metilkarbonát, etilkarbonát, propilkarbonát stb.), valamely alifás karbonsavval (mely lehet például pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etilvajsav, triklórecetsav stb.), vagy valamely aromás karbonsavval alkotott elegye (mely karbonsav lehet például benzoesav stb.), egy szimmetrikus savanhidrid, egy aktivált savamid egy heterociklikus vegyülettel, mely tartalmaz imino-funkciós csoportot, úgymint imidazol, 4-szubsztituált imidazol, dimetilpirazol, triazol vagy tetrazol, egy aktivált észter, mezilfenilészter, fenilazofenilészter, feniltioészter, p-nitrofeniltioészter, p-kreziltioészter, karboximetiltioészter, píridilészter, piperidinilészter, 2,4-dinitrofeniIészter, triklórfenílészter, 8-kinoliltioészter vagy egy N-hidroxlvegyülettel, úgymint N,N•dimeti lhi droxilaminnal, 1 -hidroxi-2-( 1 H)-piridonnal; N-hidroxiszukcinimiddel, N-hidroxiftálimiddel, l-hidroxibenzotTÍazollal, l-hidroxi-6-klórbenzotriazoÍJal alkotott észter), és hasonlók,
A megfelelő reaktív származékot adott esetben a fentiekből a II és III képletű vegyüiet jellege szerint választhatjuk ki és alkalmazhatjuk a gyakorlatban.
A reakció kivitelezése egy szerves vagy egy szervetlen bázis jelenlétében történik, mely bázis lehet alkálifém (például lítium, nátrium, kálium stb.), alkáliföldfém '(például kálcíum stb.), alkálifém-hidrid (például kálciumhidrid stb.), aíkálifémhidroxid (például nátriumhidroxid, káliumhidroxid stb.), alkálifémkarbonát (például nátriumkarbonát, káliumkarbonát stb.), alkálifémbikarbonát (például nátriumbikarbonát, káliumbikarbonát stbj, alkálifémalkoxid (például nátriummetoxid, nátriumetoxid, kálium-terc-butoxid stb.), alkáliféin-alkánsav (például nátriumacetát slb.), trialkilamin (például trietilamin atb.), egy piridin vegyüiet (például piridin, lutidin, pikolin stb.), klnolin és hasonlók.
Abban az esetben, ha ennél a reakciónál a III képletű vegyületet szabad sav vagy egy só formájában alkalmazzuk, akkor a reakció kivitelezését előnyösen egy kondenzálószer jelenlétében végezzük, és ezek a következők lehetnek: egy karbodiimid vegyüiet (például Ν,Ν’-dicíklohexilkarboxiimid, N-ciklohexil-N’-(4-dietilaminociklohexil)karbodiiinid, N.N’-dietilkarbodiimld, Ν,Ν’-diizopropilkarbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetilaminopropil)karbodiimid stb.), egy keténimid vegyüiet (például N,N’-karbonil-bisz(2-metilimidazol), pentametilénketén-N-ciklohexilimin, difenilketén-N-ciklohexilimin stb.) egy olefin- vagy acetilén-éter vegyüiet (például etoxiacetilén, /3-klórviniletiléter), valamely N-hidroxibenzotriazol származéknak egy szulfonsavésztere [például 1 -(4-klórbenzolszulfoniloxi)-6-klór-1H-benzotriazol stb.], trialkilfoszfit vagy trifenilfoszfin és széntetraklorid egy elegye, diszulfid vagy diazoldikarboxilát (például dietil-diazendikarboxilát stb.), egy foszfor vegyüiet (például etilpolifoszfát, izopropil polifoszfát, foszforilklorid, foszfortriklorid stb.), tionilklorid, oxalilklorid, N-etilbenzizoxazolin só, N-etil-5-fenilizoxazolium-3-szulfonát, egy reagens (úgynevezett „Vilsmeier reagens”ként ismertetik), melyet úgy állítanak elő, hogy egy amid vegyületet, úgymint N,N-di(rövidszénláncú)alkilformamidot (például dimetilformamid stb.'), N-metilformamidot vagy hasonló vegyületet egy halogén vegyülettel, úgymint tionilkloriddal foszforilkloriddal, foszgénnel vagy hasonló vegyülettel reagáltalak.
A reakciót általában egy szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nincs ellentétes hatással a reakcióra, mint például a víz, aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, benzol, metilénklorid, etilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát, N,N-dimetilformamid. piridin, hexametilfoszforamid stb., vagy ezek egy elegye.
Ezek közül az oldószerek közül a hidrofil oldószereket vízzel elegyítve is felhasználhatjuk.
A hőmérséldet nem kritikus kivitelezéskor általában a reakcióelegy hőmérséklete hűtés és melegítés közötti értékeket vehet fel.
A jelen találmányhoz tartoznak azok az eljárások is, amelyeknél a reakció során — ha a reakciót a fent említett Vilsmeier reagens jelenlétében végezzük - a
III. képletű kiindulási vegyületben az R1 helyen lévő aminocsoport adott esetben egy (N,N-di(rövidszénláncú)alkilaminometilén)amino-csoporttá alakul át.
b) eljárás
Az (I.b) képletű vegyüiet vagy ennek egy sója előállítható olymódon, hogy az (I.a) képletű vegyidéinél vagy ennek egy sójánál az Rj-ben az amino-védöcsoportot eltávolítjuk.
Az említett csoport, valamely szokásosan alkalmazott eljárással eltávolítható, mely eljárás lehet például hidrolízis, redukció, egy kombinált eljárás, mely magábafoglalja az iminohalogénezést és azután az iminoéterezést, és ha szükséges ezt egy hidrolízis is követi, és hasonló eljárások.
(i) Hidrolízis:
A hidrolízist előnyösen egy sav jelenlétében végezzük.
Megfelelő sav lehet egy szervetlen sav (például sósav, hldrogénbromid, kénsav stb.), egy szerves sav (például hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav, propionsav, metánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav stb.), egy savas ioncserélő gyanta és hasonlók. Abban az esetben, ha ennél a reakciónál szerves savat, úgymint trifluorecetsavat és p-toluolszulfonsavat használunk, a reakció kivitelezése előnyösen kation leválasztó szerek (például amizol stb.) jelenlétében történik.
A hidrolízisnél a megfelelő savat az eltávolítani kívánt védőcsoport jellege szerint választjuk meg, például ennél a hidrolízisnél előnyösen az Rg-nél alkalmazott amino-védőcsoport szubsztituált vagy nem szubsztituált rövidszénláncú alkoxíkarbonil-, szubsztituált vagy nem szubsztituált rövidszénláncú alkanoil-csoport.
A hidrolízist általában egy szokásosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nincs ellentétes hatással a reakcióra, mint például a víz, metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, terc-butilalkohol, tetrahidrofurán, Ν,Ν-dimetilformamid, dioxán vagy ezek valamely elegye, és ezen kívül a fent említett savak is folyékony halmazállapotban oldószerként felhasználhatók.
A szóbanforgó hidrolízis hőmérsékelte nem kritikus, általában a reakciót hűtés és kissé megemelt hőmérsékleti értékek között végezzük.
(ii) Redukció:
A redukció kivitelezése valamely szokásos módon történik, mely magábafoglalja a kémiai és a katalitikus redukciót.
Kémiai redukciónál felhasználható megfelelő redukálószerek a következők: fémek (például ón, cink, vas stb.), vagy fémvegyületek (például krómklorid, krómacetát stb.), és szerves vagy szervetlen savak (például hangyasav, ecetsav, propionsav, trifluorecetsav, p-toluolszulfonsav, sósav, hidrogénbromid stb.).
Katalitikus redukciónál szokásosan alkalmazott katalizátorokat használhatunk, úgymint platina katalizátorokat (például platina lemez, porózus platina, fekete platina, kolloid platina, platínaoxid, platinadrót stb.), továbbá palládium katalizátorokat (például porózus palládium, fekete palládium, palládium báriumkarbonáton stb.), nikkel katalizátorokat (például redukált nikkel, nikkeloxid, Raney-nikkel stb.), kobalt katalizátorokat (például redukált kobalt, Raney-kobalt stb.), réz katalizátorokat (például redukált réz, Raney-réz, Ullman-réz stb.) és hasonlókat.
A redukció módját az eltávolítani kívánt védőcsoport jellegétől függően választjuk meg, például kémiai redukciót előnyösen az Rí-nél az amino-védőcsoport például halogén(rövidszénláncú)alkoxikarbonil és hasonlók eltávolításakor, és katalitikus redukciót előnyösen szubsztituált vagy nem szubsztituált aromás(rövidszénláncú)alkoxikarbonil és hasonló csoportok esetében alkalmazhatunk.
A redukciót egy általánosan alkalmazott oldószerben végezzük, mely nem fejt ki ellentétes hatást a redukcióra. Ilyen oldószer például a víz, metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, Ν,Ν-dimetilformamid vagy ezek egy elegye.
Továbbá ha a kémiai redukciónál alkalmazott fent említett savak folyékony halmazállapotúak, akkor ezeket oldószerként is használhatjuk. Ezenkívül a katalitikus redukciónál is használhatjuk a fent említett oldószereket és más szokásos oldószert is például a diétáiéiért, dioxánt, tetrahidrofutánt stb., vagy ezek egy elegyét.
A hőmérséklet nem kritikus, általában a reakciót hűtés és melegítés közötti hőmérsékleti értékek között végezzük.
(iii) Kombinált eljárás, melynél az első művelet iminohalogénezés, a második iminoéterezés, majd ha szükséges hidrolízis:
Az első és második művelet kivitelezése előnyösen egy vízmentes oldószerben történik. Az első műveletnél (azaz az iminohalogénezésnél) megfelelő egy aprotikus oldószer, úgymint metilénklorid, kloroformdietiléter, tetrahidrofurán, dioxán stb. és a másodiknál (az iminoéterezésnél) is általában ugyanezek. A két művelet szakaszosan, hűtés és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten megy végbe. Az említett két és az utolsó művelet (a hidrolízis) kivitelezését legelőnyösebben egy-keverékes rendszerben végezzük.
Megfelelő iminohalogénezőszer lehet például valamely foszfor-halogén vegyület (foszfortriklorid, főszforpentaklorid, foszfortribromid, foszforpentabromidfoszforoxiklorid stb.), tionilklorid, foszgén vagy hasonlók.
Megfelelő iminoéterezőszer lehet egy alkohol, úgymint egy alkanol (például metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, izopropilalkohol, butilalkohol stb.) vagy a megfelelő alkanol, mely alkoxi-csoportot tartalmaz (például 2-metoxietanol, 2-etoxietanol stb.) és egy fém alkoxidja, úgymint alkálifém, alkáliföldfém alkoxldja (például nátrium metoxld, kálium etoxid, magnézium etoxid, lítium metoxid stb.), és hasonlók.
Végül ha szükséges a reakció során nyert reakdótefméket valamely alkalmas módon hidrolizáljuk. A hidrolízisnél, melyet előnyösen szobahőmérsékleten, majd hűtés közben végzünk, a reakcióelegyet egyszerűen beleöntjük vízbe, vagy egy hidrofil oldószerbe, úgymint egy alkoholba (például metilalkoholba, etilalkoholba stb.), mely víztartalmú vagy vízzel van elegyítve, és ha szükséges egy savat vagy egy bázist adunk hozzá.
Megfelelő savak lehetnek ugyanazok, amelyeket a fentiekben a hidrolízisnél (i) ismertettünk és megfelelő bázisok pedig az 1. eljárásnál leírt bázisokkal azonosak.
Az alkalmazandó eljárást az eltávolítani kívánt védőcsoportok jellegétől függően választjuk ki.
A jelen találmányhoz tartoznak azok az eljárások is, melyeknél a reakció során az R2 és az A csoportban a védőcsoporttal ellátott aminocsoport és/vagy a védőcsoporttal ellátott karboxi csoport átalakul szabad amínocsoporttá és/vagy szabad karboxicsoporttá.
c) eljárás:
Az (I.d) képletű vegyület vagy egy sójá előállítható az (l.c) képletű vegyületből vagy egy sójából olymódon, hogy az Rg-nél a karboxí-védőcsoportot eltávolítjuk.
A reakció kivitelezése szokásosan hidrolízissel, redukcióval vagy más hasonló módon történik.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakció körülményei (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.), lényegileg ugyanazok, mint amelyet a b) eljárásban az (l.a) képletű vegyület amino-védőcsoportjának eltávolításánál már leirtunk.
A jelen találmányhoz tartoznak azok az eljárások is, amelyeknél a reakció során az R1 és az A csoportban a védőcsoporttal ellátott aminocsoport és/vagy az A-ban a védőcsoporttal ellátott karboxicsoport szabad aminocsoport(okk)á és/vagy szabad karboxicsoporttá alakul át.
d) eljárás:
Az (l.c) képletű vegyület vagy egy sója az (I.d) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy a karboxi-védőcsoportot a molekulába bevisszük.
Ennél a reakciónál a karboxi-védőcsoport bevitelére felhasználható szer lehet egy szokásos észterezőszer, úgymint egy alkohol vagy annak valamely reaktív ekvivalense (például halogenid, szulfonát, szulfát, diazo vegyület stb.) és hasonlók.
A reakció kivitelezése szintén egy bázis jelenlétében történik, mely célra alkalmas bázisok ugyanazok, melyeket az 1. eljárásnál leírtunk, és előnyösen a reakciónál egy fémjodidot (például nátriumjodidot stb.) is felhasználunk. .
A reakciót általában egy szokásos oldószerben végezzük, mely a reakcióra nem gyakorol ellentétes hatást, és ez lehet például Ν,Ν-dimetilformamid, tetrahidrofurán, dioxán, metilalkohol, etilalkohol stb., vagy ezek egy elegye.
A hőmérséklet nem kritikus, általában a reakciót hűtés mellett, majd kismértékben megemelt hőmérsékleten végezzük.
Abban az esetben, ha a karboxi-védőcsoport bevitelét egy alkohol segítségével végezzük, akkor a reakció egy olyan kondenzálószer jelenlétében végezhető, melyet az a) eljárásnál a fentiekben leírtunk.
A jelen találmányhoz tartozik az is, ha a reakció során adott esetben a karboxi-védőcsoportot az Q.d) képletű vegyület A csoportjánál a karboxicsoportba bevisszük.
e) eljárás:
Az (I.e) képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy a IV képletű vegyületet vagy egy sóját az V képletű vegyülettel, azaz egy tiokarbamiddal rcagáltatjuk.
A IV képletű kiindulási vegyület megfelelő sói ugyanazok a sók, melyeket a^ I képletű vegyületeknél a fentiekben leírtunk.
A reakció Kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely nincs ellentétes hatással a reakció lefolyására. Ilyen oldószerek például az etilacetát, metilénJdorid, kloroform, széntetraklorid, tetrahidrofurán, dioxán, víz stb., vagy ezek egy elegye.
A reakcióhőméiséklet nem kritikus, így a reakciót hűtve és a későbbiekben melegítve végezzük.
f) eljárás:
Az (l.g) képletű vegyület vagy egy sója az (I.f> képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy az A*-nél a karboxi-védőcsoportot vagy a foszfono-védőcsoportot eltávolítjuk,
A reakció szokásosan hidrolízissel, redukcióval vagy valamely hasonló módon megy végbe.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg ugyanolyanok, mint a b) eljárásban az (l.a) képletű vegyület amlno-védőcsoportjának eltávolításakor leírtunk.
Továbbá a foszfono-védőcsoport eltávolítását is úgy végezzük, hogy az (l.f) képletű vegyületet egy trialkilxililhalogeniddel, úgymint trimetilxililkloriodal, trimetilxililbromiddal, trimetilxililjodiddal vagy hasonló vegyületekkel reagáltatjuk.
A jelen találmányhoz tartozik az is, ha a reakció során az R1 és az R2-nél a védőcsoporttal ellátott aminocsoport és/vagy az R2-nél a védőcsoporttal ellátott karboxicsoport szabad amino- és/vagy szabad karboxicsoporttá alakul át.
g) eljárás:
Az I képletű vegyületet vagy egy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a VI képletű vegyületet vagy egy sóját formaldehiddel reagáltatjuk.
A VI képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I képletű vegyületeknél már ismertettünk.
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, például tetrahidrofuránban, dioxánban stb., vagy ezek egy elegyében.
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a reakciót szokásosan hűtve, majd kissé megemelt hőmérsékleten végezzük.
h) eljárás:
Az (1 j) képletű vegyületet vagy egy sóját az (111) képletű vegyületből vagy egy sójából az R^-nél az amino- és karboxi-védőcsoport eltávolításával állítjuk elő.
A reakciót valamely szokásos módon, hidrolízissel, redukcióval vagy hasonló eljárással végezzük,
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg ugyanazok, mint amit a b) eljárásban az (l.a) képletű vegyület amino-védőcsoportjának eltávolításánál leírtunk.
Ennél az eljárásnál az amino- és a karboxi-védőcsoportok külön-külön de egyidejűleg is eltávolíthatók.
A jelen találmányhoz tartozik az is, ha a reakció során az R1 és az A-nál a védőcsoporttal ellátott aminocsoport és/vagy az A-nál a védőcsoporttal ellátott karboxicsoport szabad amino- és/vagy szabad karboxicsoporttá alakul át.
i) eljárás:
Az (l.f) képletű vegyület vagy egy sója egy karbpxi-védőcsoportnak vagy egy foszfono-védőcsoport· nak az (l.g) képletű vegyiiletbe vagy egy sójába való bevitelével állítható elő.
Ennek a reakciónak a kivitelezése lényegileg ugyanúgy történik, mint a d) eljárásnál a karboxi-91
-védőcsoportnak az (I.d) képletű vegyületbe való bevitele, a reakciókörülményeket (például a reakció hőmérsékletét, oldószert stb.) az említett példában már ismertettük.
A jelen találmányhoz tartozik, ha a reakció során az R -nél a karboxicsoport védőcsoporttal ellátott karboxicsoporttá alakul át.
j) eljárás:
Az (I.m) képletű vegyületet olymódon állítjuk elő, hogy az (1.1) képletű vegyületet vagy egy sóját a VII képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakció lefolyását nem befolyásolja, mint például a tetrahidrofurán, dioxán, víz stb. vagy ezek egy elegye.
A szobahőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában szobahőmérsékleten, majd melegítéssel végezzük.
k) eljárás.
Az (I,o) képletű vegyület vagy egy sója előállításakor az (I.n) képletű vegyületet vagy egy sóját egy bázissal reagáltatjuk.
Az eljárásnál jól alkalmazható bázisok ugyanazok, mint amelyeket az a) eljárásnál ismertettünk.
A reakció kivitelezése általában egy szokásosan alkalmazott oldószerben történik, mely nem ellentétes hatású a reakcióval, ilyen például a víz, metilalkohol, etilalkohol stb., vágy-ezek egy elegye.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
l) eljárás:
Az (I.q) képletű vegyület vagy egy sója az (I.p) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy az A -nál az amino-védőcsoportot eltávolítjuk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos módon, hidrolízissel, redukcióval vagy más hasonló eljárással történik.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg ugyanazok, mint amelyet a b) eljárásban az (I.a) képletű vegyület amino-védőcsoportjának eltávolításánál a fentiekben leírtunk.
A jelen találmányhoz tartozik az is, ha az R1· és az R -nél a védőcsoporttal ellátott aminocsoport és/ /vagy az R2-nél a védőcsoporttal ellátott karboxicsoport szabad aminocsoporttá és/vagy szabad karboxicsoporttá alakul át.
m) eljárás:
Az (I.s) képletű vegyület vagy egy sója az (I.r) képletű vegyületnek vagy egy sójának redukciójával állítható elő.
A redukció kivitelezése valamely szokásos módon történik, például egy redukálószer alkalmazásával, katalitikus redukcióval és hasonlókkal.
Megfelelő redukálószer lehet valamely, egy karbonilcsoportnak egy hidroximetilcsoporttá történő átalakításakor szokásosan alkalmazott szer, úgymint egy fém-bórhidrid, például alkáliférn-bórhidrid (például nátrium-bórhidrid, káliumbórhidrid, nátriumcianobórhidrid stb.), lítiumalumíniumhidrid stb., diborán és hasonlók.
A katalitikus redukciónál ugyanazokat a katalizátorokat használhatjuk, melyeket a b( eljárásban a redukciónál ismertettünk.
A reakciót általában egy szokásos oldószerben végezzük, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a víz, metilalkohol, etilalkohol, tetrahidrofurán, dioxán stb., vagy ezek elegye.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, általában a reakciót hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
n) eljárás:
Az (I.t) képletű vegyületet vagy' egy sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy az (I.r) képletű vegyületet vagy egy sóját a VIII képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.
A VIII képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a sav-addíciós sók, melyeket az I képletű vegyületeknél már leírtunk.
11a a VIII képletű vegyületet só formában alkalmazzuk, akkor a reakció kivitelezését egy bázis jelenlétében is végezhetjük, mint ahogyan azt az a) eljárásnál leírtuk.
A reakciónál általában egy szokásos oldószert használunk, amely a reakcióra nincs ellentétes hatással, és amely oldószer lehet például víz, metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, dioxán, tetrahidrofurán stb. vagy ezeknek egy elegye.
A hőmérséklet nem kritikus, általában a reakciót hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
A fentiekben leírt a—n) eljárásokkal nyert I képletű vegyületek szokásos módszerekkel izolálhatok és tisztíthatok, mely eljárások a következők lehetnek: extrakció, kicsapás, frakcionált kristályosítás, átkristályosítás, kromatografálás és hasonlók.
A kiindulási vegyületek előállítására szolgáló 1-11 eljárásokat az alábbiakban részletesen ismertetjük.
1-1. eljárás:
Az ( 1 -b) képletű vegyületet vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő,, hogy az ( φ -a) képletű vegyületet vagy valamely sóját egy halogénezőszerrel reagáltatjuk.
Az ( (f)-a) és ((Γ/b) képletű vegyületek megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk.
A reakciónál jól alkalmazható halogénezőszerek ugyanazok, melyeket egy hidroxicsoportnak halogéncsoporttá való átalakításakor felhasználtunk, és ezek lehetnek foszforhalogenidek (például foszfortriklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortribromid, foszforpentabromid stb.), tionilhalogenidek (például tionilklorid stb.), foszgén és hasonlók.
A szóbanforgó reakció előnyösen egy bázis, például az a) eljárásnál megadott valamely szerves bázis jelenlétében megy végbe.
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a metilénklorid, kloroform, etilénklorid, tetrahidrofurán, dioxán, N,N-dimetilformamid stb., vagy ezek egy elegye.
-101
A reakcióhőmérséklet nem kritikus, a reakciót Általában hűtéssel, majd melegítéssel végezzük..
-(2) eljárás:
Az ( (D-c) képletű vegyületet vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy az ( φ-b) képletű vegyületet vagy egy sóját valamely P(R7)3 általános képletű triszubsztituált foszfinnal (IX) reagáltatjuk, mely általános képletben R7 jelentése a fenti.
Az ( ©-c) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk.
A reakció kivitelezése előnyösen egy fémhalogenid jelenlétében történik, mely lehet egy alkálifém halogenid (például nátriumjodid, káliumjodid, nátriumbromid stb.), és hasonlók, és ebben az esetben a reakció során, az ( Γ -b) képletű vegyület X2 csoportját jelentő halogénatom a keletkező ( (D-c) képletű vegyületben a fémhalogenid halogén gyökével kicserélődhet.
A reakciónál általában egy szokásos oldószert használunk, amely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például az Ν,Ν-dimetilformamid, dimetilszulfoxid, metilénklorid, tetrahidrofurán, etilacetát stb., vagy ezek egy elegye.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
-(3) eljárás:
Az ( φ -d) képletű vegyület vagy egy sója az ( ®-c) képletű vegyületnek vagy egy sójának egy bázissal való reagáltatásávai állítható elő.
Az ( (T)-d) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél már leírtunk.
Az eljárásnál jól alkalmazható bázisok megegyeznek azokkal, melyeket az a) eljárásnál a fentiekben Ismertettünk,
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például az aceton, tetrahidrofurán, víz stb., vagy ezek egy elegye.
A reakció hőmérséklete nem kritikus és általában a' reakció kivitelezése hűtéssel, azután kismértékű melegítéssel történik.
-(41 eljárás:
Az ( φ -f) képletű vegyületet vagy egy sóját úgy állítjuk elő, hogy az (φ-e) képletű vegyületet vagy ennek az aminocsoportnál reaktív származékát vagy egy sóját az R1 -A-COOH képletű vegyülettel vagy ennek a karboxicsoportnál reaktív származékával vagy egy sójával reagáltatjuk.
Az (Φ-e) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I képletű vegyületeknél leírtunk, és az ((l) -f) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben már ismertettünk.
Az ((T)-e) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az 1. eljárásban a II képletű vegyületeknél példaként említettünk.
A reakció lényegileg azonos az a) eljárással, így a módszer, a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) a fentiekben már megadott.
2-(1) eljárás:
A ((5)-b) képletű vegyületet vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő, ha a (®-a) képletű vegyületet vagy egy sóját formaldehiddel reagáltatjuk,
A (®-a) képletű és a (@-b) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, mint amelyeket az I képletű vegyületeknél leírtunk.
A reakció kivitelezése lényegileg a g) eljárással azonos módon történik, és így a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.), ugyanazok, mint a fentiekben.
—(2) eljárás:
A ((2) -d) képletű vegyületet, vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy a (@-c) képletű vegyületnél vagy ennek egy sójánál a karboxi-védőcsoportot eltávolítjuk.
A ( (2) -c) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a sav-addíciós sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk, és a (@-d) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok A sók, melyeket szintén az I képletű vegyületeknél ismertettünk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos eljárással, hidrolízissel, vagy hasonlóval történik.
A hidrolízisnél lényegileg ugyanazt a módszert alkalmazzuk, mint a b) eljárásnál, és így a hidrolízis és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) azonosak az említett példánál leírtakkal.
—(3) eljárás:
A (@-f) képletű vegyületet vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy a (φ-e) képletű vegyületet vagy ennek az aminocsoportnál reaktív származékát vagy egy sóját az X képletű vegyülettel vagy ennek a karboxicsoportnál reaktív származékával vagy egy sójával reagáltatjuk.
A ((2) -e) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, mint amelyeket az I képletű vegyületeknél leírtunk, és a (φ-f) képletű vegyületek és a X képletű vegyület megfelelő sói azonosak azokkal a bázissal képzett sókkal, melyket az I képletű vegyületeknél ismertettünk.
A ((2)-e) képletű vegyületeknek azok az aminocsoportnál reaktív származékai, melyek a reakciónál jól felhasználhatók, és a X képletű vegyületnek azok a karboxicsoportnál reaktív származékai, melyek a reakciónál jól felhasználhatók, ugyancsak, melyeket az a) eljárásban a II és III képletű vegyületeknél példaként említettünk,
A reakció lényegileg ugyanaz, mint az a) eljárás és így a módszer, a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer stb.) az említett eljárásnál leírtakkal azonos.
-(4) eljárás:
A ( @ -h) képletű vegyületet vagy egy sóját á (®-g) képletű vegyületből vagy egy sójából az oxo-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.
-111
A ((2) -g) és ((2)-h) képletű vegyületek megfelelő sói azonosak azokkal a bázisokkal képzett sókkal, melyeket az I képletű vegyöleteknél leírtunk.
A reakció kivitelezése szokásosan hidrolízissel, vagy valamely hasonló módon történik.
A hidrolízis és a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.) lényegileg megfelelnek a fenti b) eljárásnál leírtaknak.
-(1) eljárás:
A (®-b) képletű vegyület vagy egy sója előállítható olymódon, hogy a ((3) -a) képletű vegyületet vagy valamely, a karboxicsoportnál reaktív származékát, vagy egy sóját egy rövidszénláncú alkanollal (IX), mely egy védőcsoporttal ellátott amino-, és védőcsoporttal ellátott karboxicsoporttal van szubsztituálva, reagál tatjuk.
A ( ®-a) és ((3)-b) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I képletű vegyületeknél ismertettünk.
A ((3) -a) képletű vegyületnek a karboxicsoportnál reaktív származékai, melyek a reakciónál jól alkalmazhatók, azonosak azokkal, melyeket az a) eljárásban a III képletű vegyületnél leírtunk.
A reakció kivitelezése lényegileg a 4. eljárással azonos módon történik és így a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer stb.), ugyanazok, mint az említett példánál.
—(2) eljárás:
A ((3) -c) képletű vegyületet vagy egy sóját a ((1) -b) képletű vegyületből vagy egy sójából az ínynél az amino-védőcsoport eltávolításával állíthatjuk elő.
A ((D -c) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, mint az I képletű vegyületeknél.
A reakció kivitelezése lényegileg a c) eljárással azonos módon történik, reakciókörülményeket (például a reakció hőmérsékletét, az oldószert stb.) az említett példánál már ismertettük.
4-(1) eljárás:
1. művelet:
A (©-b) képletű vegyület vagy egy sója olymódon állítható elő, hogy a (@-a) képletű vegyületet vagy egy sóját hidroxilaminnal vagy ennek egy sójával reagáltajuk.
A hidroxilamin megfelelő sói ugyanazok a sav-addíciós sók, melyeket az I képletű vegyületeknél leírtuk.
A (©-a) és (@-b) képletű vegyület megfelelő sói azok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk.
Abban az esetben, ha reagensként a hidroxilamin sóját használjuk, a reakció kivitelezése általában egy bázis jelenlétében történik, ahogyan azt az a) eljárásnál leírtuk.
A reakciónál egy szokásos oldószert használunk, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a metilalkohol, etilalkohol stb., vagy ezek egy elegye.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a kivitelezés általában hűtéssel, majd melegítéssel történik.
2. művelet:
A ( Φ-c) képletű vegyület vagy egy sója olymódon állítható elő, hogy a (©-b) képletű vegyületet vagy egy sóját a XII képletű vegyülettel vagy ennek valamely, a karboxicsoportnál reaktív származékával, vagy egy sójával reagáltatjuk.
A (@-c) képletű vegyület és a XII képletű vegyület megfelelő sói azok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk.
A XII képletű vegyületnek a karboxicsoportnál reaktív származékai, melyek az eljárásnál jól alkalmazhatók, azonosak azokkal, melyeket az a) eljárásban az R1 -A-COOH képletű vegyületeknél leírtunk.
A reakció kivitelezése lényegileg azonos módon történik, mint az a) eljárásnál, a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer stb.) ugyanazok, mint az említett példában.
-(2) eljárás:
A ( ©)-d) képletű vegyület vagy egy sója a (@-c) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő, olymódon, hogy azt ammóniával reagáltatjuk.
A (© -d) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, mint az I képletű vegyületeknél.
A reakció oldószer jelenlétében, de oldószer nélkül is végbemehet. Ha használunk oldószert, akkor olyant, amely nincs ellentétes hatással a reakcióra, mint például a dioxán stb., de általában a reakció kivitelezése oldószer nélkül történik.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakció kivitelezése általában hűtéssel, majd melegítéssel történik.
Abban az esetben, ha a (©-d) képletű vegyület a geometriai izomerek egyike, úgymint anti izomer, akkor az valamely szokásos módszerrel, például egy savval, ahogyan azt a b) eljárásban ismertettük, a másik izomerré pedig syn izomerré átalakítható.
-(3) eljárás:
A ( ®)-f) képletű vegyületet vagy egy' sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy a (©-e) képletű vegyületet vagy egy sóját a XIII képletű vegyülettel vagy egy sójával reagáltatjuk.
A (®-e), (©í) és XIII képletű vegyület megfelelő sói azonosak azokkal a bázissal képzett sókkal, melyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben leírtunk.
A reakciónál valamely szokásosan alkalmazott oldószert használunk, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a dietiléter, diizopropiléter stb., vagy ezek egy elegye.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtéssel, azután melegítéssel végezzük.
-(4) eljárás:
A (@-g) képletű vegyületet vagy egy sóját úgy állíthatjuk elő, hogy a (©-f) képletű vegyületet vagy ennek egy sóját azidezzük (első művelet), azután az így nyert vegyületet hőbontásnak vetjük alá (fhásodik művelet) és végül a vegyületet alkohollal kezeljüK (utolsó művelet).
A (©-g) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél példaként említettünk.
-121 (i) első művelet:
Megfelelő azidczőszer lehet a hidrogénazid vagy ennek valamely reaktív származéka, például a nátriumazid, káliumazid, kálciumazid, difenilfoszforazid és hasonlók.
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például az alábbiakban felsorolásra kerülő alkoholok, telrahidrofurán, diklórmetán, dietiléter, vagy ezek egy elegye és hasonlók.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a reakciót általában hűtéssel, majd szobahőmérsékleten végezzük.
(ii) második művelet:
A reakció kivitelezése olymódon történik, hogy az első művelet során nyert vegyületet melegítjük mégpedig általában az első műveletnél ismertetett oldószerek valamelyikében.
(iii) utolsó művelet:
Á reakció kvivitelezése alkohol hozzáadással történik.
Megfelelő alkoholok a következők lehetnek: rövidszénláncú alkanolok (például metilalkohol, etilalkohol, propilalkohol, butilalkohol, terc-butilalkohol stb.), aromás(rövidszénláncú)alkanolok (például benzilalkohol, benzhidrilalkohol stb.) és hasonlók.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
A fent említett három művelet kivitelezése ugyanazon edényben történhet,
-(5) eljárás:
A (@-h) képletű vegyület vagy egy sója előállítható olymódon, hogy a (@-g) képletű vegyületet vagy egy sóját egy oxidálószerrel reagáltatjuk.
A ( © -h) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket azl képletű vegyületnél leírtunk.
Megfelelő oxidálószer lehet egyike azoknak a szereknek, melyeket az úgynevezett aktivált metiléncsoportnak karbonilcsoporttá való átalakításakor alkalmazunk, így például a szeléniumdioxid vagy hasonlók.
A jelen reakciónál általában egy szokásos oldószert' használunk, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a tetrahidrofurán, dioxán stb., vagy ezek elegyei.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, előnyösen a kivitelezést melegítéssel, azután forralással végezzük.
-(6) eljárás:
(©-i) képfetű vegyületet, vagy egy sóját olymódon állíthatjuk elő, hogy a (@-h) képletű vegyületet vagy egy sóját a Vili képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.
A ((©-i) képletű vegyület megfelelő sói azok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél, és a VIII képletű vegyület megfelelő sói azok a sav-addíciós sók, melyeket ugyanannál a vegyületnél ismertettünk.
A reakció kivitelezése lényegileg ugyanolyan módon történik, mint az n) eljárás és így a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, az oldószer, bázis stb.) is azonosak az említett példánál leírtakkal.
-(7) eljárás:
A ((4)-k) képletű vegyület vagy egy sója a ((4)-i) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy az R’-nél a karboxil-védőcsoportot eltávolítjuk.
A (Φ-k) képletű vegyület megfelelő sói azonosak az I képletű vegyületnél, és a (@-j) képletű vegyület megfelelő sói azonosak azokkal a sav-addíciós sókkal, melyeket ugyanazon vegyületnél ismertettünk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos eljárással, például hidrolízissel, redukcióval, vagy hasonló módon történik.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete oldószer stb.) lényegileg azonosak a b) eljárásban leírtakkal.
5. eljárás
Az ((5)-b) képletű vegyület vagy egy sója előállítható olymódon, hogy az ((5)-a) képletű vegyületet vagy egy sóját a XV képletű vegyülettel vagy ennek egy sójával reagáltatjuk.
Az ((5)-a), (@-b) és XV képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I képletű vegyületeknél ismertettünk.
A reakció kivitelezése lényegileg az n) eljárással azonos, így a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer, bázis stb.) is ugyanazok, mint az említett példánál.
6. eljárás:
A (@-b) képletű vegyületet, vagy egy sóját előállíthatjuk olymódon, hogy a (©-a) képletű vegyületet, vagy egy sóját a XVI képletű vegyülettel reagáltatjuk.
A (©-a), (©-b) és XVI képletű vegyület megfelelő sói azonosak azokkal, melyeket az I képletű vegyületeknél ismertettünk.
A reakció kivitelezése lényegileg az n) eljárással azonos, így a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer, bázis stb.) Is ugyanazok, mint az említett példánál.
-(1) eljárás:
A (©-b) képletű vegyületet vagy egy sóját előállíthatjuk olymódon, hogy a (©-a) képletű vegyületet vagy valamely, a hidroxicsoportnál reaktív származékát N-hidroxiftálimiddel vagy egy sójával reagáltatjuk.
Az N-hidroxiftálimid megfelelő sói azok az alkálifém-sók, melyeket az I képletű vegyületeknél példaként említettünk.
A hidroxicsoportnál reaktív származék, mely a reakciónál jól alkalmazható, lehet halogenid, úgymint klorid, bromid és hasonló.
A reakció kivitelezése előnyösen egy bá/is jelenlétében történik, ahogyan azt az a) eljárásnál leírtuk.
Abban az esetben, ha a (©-a) képletű vegyületet szabad formában használjuk a reakciót általában valamely, az a) eljárásnál ismertetett kondenzálószer jelenlétében végezzük.
-131
A reakciónál általában egy szokásos oldószert alkalmazunk, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, mint például a tetrahidrofurán, N,N-dimetilformamid, acetonitril stb., vagy ezek valamely elegye.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a kivitelezést általában hűtéssel, azután forralással végezzük.
- (2) eljárás
A (©-c) képletű vegyületet vagy egy sóját a ftaloilcsoport eltávolításával a (©-b) képletű vegyületből állíthatjuk elő.
A (©-c) képletű vegyület megfelelő sói azok a sav-addíciós sók, melyeket az I képletű vegyületeknél már ismertettünk.
A reakció kivitelezése valamely szokásosan alkalmazott módszerrel, úgymint hidrolízissel, vagy hasonlóval történhet.
A hidrolízis és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg azonosak a b) eljárásnál elmondottakkal.
8. eljárás:
A (®-b) képletű vegyületet vagy egy sóját az acilcsoport eltávolításával a (©-a) képletű vegyületből állíthatjuk elő.
A (®-b) képletű vegyület megfelelő sói azonosak azokkal a sav-addíciós sókkal, melyket az I képletű vegyületeknél ismertettünk.'
A reakció általában több műveletből áll, mégpedig egy iminohalogénezésből és egy iminoéterezésből és ha szükséges egy hidrolízisből.
Az egyes műveletek és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg azonosak a b) eljárásban leírtakkal.
9. eljárás:
1. művelet:
A (®-b) képletű vegyület vagy egy sója az acilcsoport eltávolításával a (©-a) képletű vegyületből vagy ennek egy sójából állítható elő.
A (©-a) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyületeknél, és a (@-b) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyeket az I képletű vegyületeknél leírtunk.
A reakció több műveletből áll, mégpedig iminohalogénezésből az ezt követő iminoéterezésből és ha szükséges hidrolízisből.
A több műveletből álló eljárás és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) lényegileg azonosak a b) eljárásnál leírtakkal,
2. művelet:
A ((9)-c) képletű vegyület vagy egy sója előállítható olymódon, hogy a ((9) -b) képletű vegyületet vagy egy sóját az R -CHO általános képletű vegyülettel (XVII) reagáltatjuk, ahol az általános képletben R8 jelentése a fenti.
A (@-c) képletű vegyület megfelelő sói azok a bázissal képzett sók, melyeket az 1 képletű vegyületeknél a fentiekben ismertettünk.
A reakciót előnyösen egy dehidratálószer, úgymint molekuláris szűrő, vagy hasonló jelenlétében végezzük.
A reakció kivitelezése általában egy szokásos oldószerben történik, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, és ez lehet például Ν,Ν-dimetilformamid stb.
A hőmérséklet nem kritikus, a reakciót általában szobahőmérsékleten, azután melegítéssel végezzük.
10. eljárás:
A ((jo)-b) képletű vegyület vagy egy sója a (W-a) képletű vegyületnek vagy egy sójának redukciójával állíthatódő.
A ( (©-a) és (@-b) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, mint amelyeket az I képletű vegyületeknél a fentiekben már ismertettünk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos módon például katalitikus redukcióval, egy redukálószer felhasználásával vagy más hasonló módszerrel történhet.
A katalitikus redukció és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, -oldószer stb.) lényegileg a b) eljárásnál leírtakkal azonosak.
További megfelelő redukálószer lehet még a borán, diborán stb.
11—(1) eljárás:
A ((íj) -b) képletű vegyület vagy egy sója a (<J7)-a) képletű'vegyületből redukcióval állítható elő.
A ( (Π) -b) képletű vegyület megfelelő sói azok a sav-addíciós sók, melyeket az I képletű vegyületeknél leírtunk.
A redukció valamely szokásos módon, például katalitikus redukcióval, kémiai redukcióval vagy más hasonló móson végezhető.
A kémiai redukció és a katalitikus redukció, továbbá a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.) lényegileg a b) eljárásnál leírtakkal azonosak.
—(2) eljárás:
A ( O-c) képletű vegyület a ((fí)4r) képletű vegyületbol vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy a molekulába egy amino-védő csoportot beviszünk.
A reakciónál az amino-védőcsoport bevitelére használt szer általában egy szokásosan alkalmazott acilezőszer, így az acilcsoportnak megfelelő sav, vagy annak egy reaktív származéka (például savhalogenid, savanhidrid stb.), 2-rövidszénláncú-alkoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitril (például 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitril stb.), valamely rövidszél áncú alkoxikarbonillal szubsztituált alkil keton (úgymint rövidszénláncú alkil-acetoacetát, mint például metil-acetoacetát stb.) és hasonlók,
A reakciónál általában egy szokásos oldószert használunk, mely a reakcióra nincs ellentétes hatással, így például oldószerként alkalmazhatunk vizet, metilalkoholt, etilalkoholt, propilalkoholt, tetrahidrófuránt, dioxánt stb. vagy ezek valamely elegyét,
A reakció kivitelezése előnyösen egy bázis jelenlé; tében történik, és a megfelelő bázisok ugyanazok, mint amelyeket az a) eljárásnál megadtunk.
A reakció hőmérséklete nem kritikus, a kivitelezést
-141 általában hűtéssel, majd melegítéssel végezzük.
-(3) eljárás:
A ((íj)-f) képletű vegyület vagy egy sója a ((fl)-c) képletű vegyületből az RJ-nél a karboxi-védöcsoport eltávolításával állítható elő.
A ((í j) -0 képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a bázissal képzett sók, melyeket az I képletű vegyuleteknéi leírtunk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos módon, például hidrolízissel, redukcióval, vagy hasonló módon történik.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.) lényegileg a b) eljárásnál leírtakkal azonosak.
Továbbá a hidrolízis egy megfelelő bázis jelenlétében is végezhető, mely bázisra példákat az a) eljárásnál már leírtunk.
—(4) eljárás:
A ((H) -e) képletű vegyület vagy egy sója a (((^-d) képletű vegyületből vagy egy sójából a karboxi-védőcsoport eltávolításával állítható elő.
A ( (ff) -e) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok, melyet az I képletű vegyületeknél, és a (Qji)-d) képletű vegyület megfelelő sói ugyanazok a sav-addíciós sók, melyeket ugyanazon vegyületnél a fentiekben már ismertettünk.
A reakció kivitelezése valamely szokásos módon, például hidrolízissel, redukcióval vagy más hasonló módon történik.
A hidrolízis és a redukció, valamint a reakciókörülmények (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.) lényegileg azonosak a b) eljárásban az aminovédőcsoport eltávolításánál leírtakkal. Továbbá a hidrolízis egy megfelelő bázis jelenlétében is végezhető, mely bázisra példákat az a) eljárásnál ismertettünk.
-(5) eljárás:
A ( (H)-f) képletű vegyület vagy egy sója a ((íj)-e) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő. olymódon, hogy a molekulába egy amino-védőcsoportot beviszünk.
Ez a reakció lényegileg azonos a 11 -(2) eljárással. A módszert és a reakciókörülményeket (például a reakcióhőmérséklet, oldószer stb.) az említett eljárásnál a fentiekben már ismertettük.
-(6) eljárás:
A (©-f) képletű vegyület vagy egy sója a ((íj)-g) képletű vegyületből vagy egy sójából állítható elő olymódon, hogy a molekulába egy amino-védőcsoportot beviszünk.
A reakció kivitelezése lényegileg a 11 -(2) eljárással azonos módon történik, és a reakciókörülmények (például a reakció hőmérséklete, oldószer stb.) ugyanazok, mint az említett példánál.
Az így előállított kiindulási vegyületek valamely szokásos módon izolálható ahogyan azt a jelen találmány szerinti 1 képletű vegyületeknél ismertettük.
Ha a fent említett 1 — 15 és (Ϊ)-(Ϊ1) eljárások során vagy ezekben a reakcióelegyek utókezelésénél nyert kiindulási vagy a találmány szerinti I képletű vegyületek optikai és/vagy geometriai izomerek, akkor adott esetben ezek a másik optikai és/vagy geometriai izomerré átalakíthatok és az így nyert vegyületek is a találmányhoz tartoznak.
Abban az esetben, ha a találmány szerinti I képletű vegyületek a 4- vagy 7-helyen szabad karboxi- vagy szabad aminocsoportot tartalmaznak, ezek valamely szokásos eljárással gyógyászati szempontból elfogadható sókká átalakíthatok.
A találmány szerinti I képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik új vegyületek és nagymértékű mikroba-elleni aktivitással rendelkeznek. Igen sok patogén mikroorganizmus (beleértve a Gram-pozitív és Gram-negatív mikroorganizmusokat is) növekedését gátolják, így különösen orális alkalmazás esetén, ahogyan azt az alábbi adatok is mutatják.
A jelen találmány szerinti I képletű vegyületek közül néhány jellegzetes vegyület mikroba-elleni aktivitásának mértékét az alábbi tesztek mutatják.
(I) 1. teszt, in vitro mikro ba-elleni aktivitás Teszt vegyületek
1. 7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban A vegyületnek nevezzük)
2. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban B vegyületnek nevezzük)
3. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)glikolamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban C vegyületnek nevezzük)
4. 7-/2-( 2-formamidotiazol-5-il)acetamido/3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban D vegyületnek nevezzük)
5. 7-/2-(2-aminotiazol-5-il)acetamido/-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban E vegyületnek nevezzük)
6. 7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (az alábbiakban F vegyületnek nevezzük),
7. 7-/2-(2-guanidinotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav hidrobromid (az alábbiakban G vegyületnek nevezzük)
8. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefemA-karbpnsav (az alábbiakban H vegyületnek nevezzük)
9. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido/-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav ( szín izomer) (az alábbiakban I vegyületnek nevezzük)
10. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-etoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (az alábbiakban J vegyületnek nevezzük)
11. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexiloxiimÍnoacetamido/3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (az alábbiakban K vegyületnek nevezzük)
12. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(L-2-amhw-2-karboxietoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-viml-3:cefem-4-karbonsav (szín izomer) ( az alábbiakban L vegyületnek nevezzük)
13. 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) ( az alábbiakban M vegyületnek nevezzük)
-151
14. 7-/2-( 2-amino-5-klóitiazol-4-il)-2-kaiboximetoxiinünoaeetatnido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) az alábbiakban N vegyületnek nevezzük)
15. 7-/2-(2-aininotiazol-4-il)-2-(transz-3-karboxialliloxiimino)acetamido/-3-vinjI-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer) az alábbiakban 0 vegyületnek nevezzük)
16. 7-/2-(2-aminotiazol-4-iI)-2-(3-karboxipropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (az alábbiakban P vegyületnek nevezzük).
Teszt módszer
Az in vitro mikróba-elleni aktivitást kétszeri agar-lemez hígítási módszerrel az alábbiak szerint határoztuk meg.
Tripticase-szója táptalajban lévő minden egyes teszt mikroorganizmus fajta egy éjszakás kultúrájának egy gyűrűjét (körülbelül 10* csíra-sejt/ml) kemény peptonos agarra (infusion agar, HI-agar) felvittük (rásávoztuk), mely agar a táptalajok a mikróba-elIenes szereket különböző koncentrációban tartalmazták, és 37 °C-on 20 órán át tartón inkubálás után a minimális gátló koncentrációt (MIC) pg/ml értékben kifejeztük.
Teszt eredmények (1) .
MIC(gg/ml) .
Mikroorganizmusok Staphylococcus Batilus subteszt vegyületek aureus 209P JC-1 tilisATCC
6633
A 1,56 , 0,10
B 2,56 1,56
C 1,56 0,78
D 0,39 0,20
E 0,78 0,05
F 1,56 0,39
G 0,39 0,10
H 0,78 0,39
J 1,56 0,78
K 1,56 Teszt eredmények (2) MIC (pg/ml) 0,78
Mikroorganizmusok Proteus mirabilis Proteus mirabilis
teszt vegyületek 1 18 ·
I 0,05 < 0,025
L 0,05 0,05
M < 0,025 < 0,025
N 0,20 0,05
O 0,10 0,10
P 0,10 0,05
Teszt eredmények (3) MIC (pg/ml)
Mikroorganizmusok Proteus vulgáris teszt vegyületek 2
N 0,05
O < 0,025
P < 0,025 (II) 2. teszt: A szérum-szintek meghatározása patkányoknál, mikróba-elleni szerekkel orálisan történő kezelés után
Teszt vegyület: A vegyület
Teszt állatok: 6 hetes hím patkányok, SD faj, súlyuk 160-230 g.
Teszt módszer:
Az A teszt vegyületet (100 mg/kg) patkányoknak orálisan adagoltuk és az állatokat egy éjszakán át így tartottuk. Meghatározott időközönként a patkányokat kloroformmal elaltattuk és a szívből vér-mintát vettünk. Minden szérum-mintában a mikróba-elleni szintet disc módszerrel meghatároztuk olymódon, hogy patkányokból szérummal előállított standard oldatokat használtunk.
Teszt eredmények
Közepes szérum-szint (pg/ml)
Vegyület lóra ”2óra ' 4óra 6óra
A 38,5 34,9 31,0 28,8 (III) 3. Teszt: Kísérletileg megfertőzött egereknél a védőhatás meghatározása
Teszt vegyület: A vegyület
Teszt állatok: 4 hetes hím egerek, ICR faj, súlyuk 20,0 ± 1,5 g
Teszt módszer:
A patogén mikroorganizmusnak 1,3 x 104 sejtjét 2,5%-os mucinban szuszpendáltuk és evvel az állatokat intraperitoniális injekció formájában kezeltük.
Az A vegyületet orálisan az injekció után egy órával adagoltuk. 4 nap múlva megvizsgáltuk az életben maradt és az elpusztult egerek számát és az EDS 0 értéket probit módszenei kiszámítottuk.
Teszt eredmények
Beinjektált patogén EDS 0 érték: mg/egér mikroorganizmus A vegyület
Escherichia coli 29 0,480
A jelen találmány szerinti I képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható sóikat terápikus célra valamely szokásos gyógyszerkészítmény formájában alkalmazzuk, mely készítmény hatóanyagként a szóbanforgó vegyületet és valamely gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyagot tartalmaz. A hordozó lehet egy szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony anyag, mely orálisan, parenterálisan és externálisan adagolható. Szilárd formájú gyógyszerkészítmények például a tabletták, granulátumok, púderek, kapszulák, és folyékony gyógyszerkészítmények az oldatok, szuszpenziók, emulziók, szirupok és hasonlók.
Ha szükséges a fent említett készítmények tartalmazhatnak még stabilizálószereket, nedvesítőjzereket és más gyakran használatos adalékanyagokat, például laktózt, magnéziumsztearátot, szaccharőzt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearinsavat, zselatint, agart, pectint, földimogyoróolajat, etilénglikolt és hasonlókat.
Az adagolt hatóanyag mennyisége (dózis) nagy16
-161 mértékben függ a beteg korától és állapotától, a betegség fajtájától, az alkalmazott hatóanyagtól stb. Általában a naponta alkalmazott hatóanyag menynyiség 1 mg és körülbelül 4.000 mg közötti vagy még nagyobb érték. Egy patogén mikroorganizmussal fertőzött beteg átlagos adagja körülbelül 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg vagy 2000 mg hatóanyag (I képletű vegyület) is lehet.
Az alábbi példák a jelen találmány részletesebb szemléltetésére szolgálnak.
Kiindulási vegyületek előállítása
1. Eljárás g etil 2-(2-formamidotíazol-4-il)-2-metoxiiminoacetátnak (syn izomer) 200 ml metilalkohollal készített oldatához hozzáadunk 200 ml 50%-os hangyasavat és 29 g cinket, majd az elegyet 5-10 °C-on 6 órán át kevertetjük. Szűrés után a reakcióelegyet bepároljuk és a visszamaradó anyagot 150 ml vízben feloldjuk. Az így nyert vizes oldat pH-ját 4 n vizes nátriumhidroxiddal 6,5-re beállítjuk, azután 150 ml etilalkoholt, 18,2 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitrilt és 8,0 g trietilamint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten 24 óráig tartó kevertetés után a reakcióelegyet szüljük, majd a szerves oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal mossuk, pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk és ezután etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot nátriumklorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk és iiymódon 3,3 g N-terc-butoxikarbonil-2-(2-formamidotiazol-4-il)glicint nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 3180, 1720, 1700, 1670, 1640, 1540, 1510 cm'1
NMR δ ppm (DNSO-d6): 1,40 (9H, s), 5,18 (1H, d, MHz), 7,17 (1H, s), 8,43 (1H, s).
2. Eljárás
24,2 g 2-(2-aininoíiazol-4-il)g!icin etilészternek és 7,2 g 2 n vizes nátriumhidroxid oldatnak 240 ml metilalkohollal készített elegyét szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Miután a pH-t koncentrált sósavval 7-re beállítottuk, 250 ml vizet, majd 29,5 g 2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitrilt és
18,2 g trietilamint adunk hozzá. Szobahőmérsékleten egy óráig tartó kevertetés után a reakcióelegyet bepároíjuk, az így nyert vizes oldatot etilacetáttal kétsze mossuk, azután etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 10%-os sósavval 7-re beállítjuk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel való eltávolítása után a vizes fázist elkülönítjük, pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk és aktív szénnel kezeljük. A szűrlethez nát· riumkloridot adunk, majd jéghűtés közben kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, szárítjuk és iiymódon 10,2 g N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotiazol-4-il)glicint nyerünk.
NMR δ ppm (DjO * NaHC03): 1,40 (9H, s),4,90 (1H, s), 6,53 (1H, s).
3. Eljárás
5,5 g N-terc-butoxikarbonil-l-(2-amürotiazol-4-il)glicinnek és 10,6 g bis(trimetilxilil)acetamídnak 55 ml etilacetáttal készített oldatához —20 °C hőmérsékleten hozzáadunk 12,6 a trifluorecetsavhidridet és az elegyet —15 °C és —5 C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Etilacetát (100 ml) és víz hozzáadása után az elegyet még egy ideig kevertetjük. Az elkülönített etilacetátos oldathoz 80 ml vizet adunk, majd a pH-t telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetátot adunk hozzá és ezután a pH-t 10%-os sósavval 2-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és iiymódon 3,4 g N-terc-butoxikarbonil-2-/2-(2,2,2-trifluor-acetamido)tiazol-4-il)glicint nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350, 1720, 1680, 1580, 1520 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 5,27 (1H, d, MHz), 7,27 (lH,s).
4. Eljárás
18,7 g ecetsavanhidridhez jég-hűtés és kevertetés közben 8,4 g hangyasavat adunk és a kevertetést 45-50 °C-on egy órán át folytatjuk. Az így nyert oldathoz szobahőmérsékleten 5,8 g 2-(2-aminotáazol-5-il)ecetsavat adunk és az elegyet 35 percig kevertetjük. Miután a reakcióelegyet szárazra bepároltuk, a visszamaradó terméket diizopropil éterrel kezeljük, majd szűréssel egyesítjük és így 5,87 g 2-(2-formamidotiazol-5-il)ecetsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 229 °C (bontl.).
I.V. (Nujol): 3200, 1670, 1560, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,82 (2H, s), 7,29 (1H, s), 8,47 (1H, s), 12,37 (1H,széles s).
5. Eljárás
8,8 g N,N-dimetilfonnamid és 230 ml tetrahidrofurán oldatához —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten cseppenként 18,5 g foszforoxikloridot adunk és az elegyet egy ideig kevertetjük. Élthez az oldathoz 3 °Con hozzáadunk 25,2 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxííminoecetsavat (szín izomer), majd ugyanezen a hőmérsékleten 40 percig kevertetjük és így aktivált sav-oldatot állítunk elő.
Emellett, 45,1 gbenzhidril 7-amino-3-klór-metil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 104,8 g trimetilxililacetamidnak 400 ml etilacetáttal készített elegyét szobahőmérsékleten 20 percig kevertetjük. Az így nyert oldathoz kevertetés közben —40 C-on az előzőekben már elkészített aktivált sav-oldatot hozzáadjuk, majd —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 1,8 órán át a kevertetést folytatjuk, ezután 200 ml víz hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, majd az extraktumot és a szerves fázist egyesítjük, azután telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bekoncentráljuk. A kivált csapadéknak szűréssel való egyesítése után 45,2 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk. A szűrletet szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk, miáltal még 7,9 g fenti terméket nyerünk. Teljes kitermelés 53,1 g.
-171
I.V. (Nujol): 3250, 3160, 3110, 1780, 1720, 1690, 1660, 1630, 1565, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,70 (211, széles s), 3,93 (3H, s), 4,47 (2H, széles s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 6,03 (111, dd, J= 5Hz, 8Hz), 7,03 (III, s), 7,17-7,73 (UH, m), 8,62 (1H, s), 9,90 (1H, d,
Íz).
6. Eljárás:
25,0 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-klórmetil-3-cefern-4-karboxílátnak (szín izomer) 300 ml etilacetáttal készített oldatához hozzáadunk egy oldatot, mely 170 ml tetrahidrofuránban oldott 21,0 g trifenilfoszfin, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben 10 órán át forraljuk (refluxáljuk). A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, mely 17,7 g /7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/metil-trifenilfoszfoniumklorid (szin Izomer). A megmaradt szűrletet visszafolyató hűtővel ellátott edényben 10 órán át forraljuk, majd a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, miáltal még 9,75 g terméket nyerünk. Ezt a műveletet mégegyszer megismételjük és így további 3,3 g terméket nyerünk. A teljes kitermelés: 30,75 g.
I.V. (Nujol): 1790, 1720, 1680, 1590, 1540 cm'*.
7. Eljárás
5,33 g /7-[2-(2-forinamidotiazoI-4-il·; 2-metoxiiminoacetamido]4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/metiltrifenilfoszfoniumkloridot (szin izomer) 60 ml acetonban és 10 ml vízben feloldunk és az oldat pH-ját 2 n vizes na'triumhidroxiddal ll-re beállítjuk, majd háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra bepároljuk. A visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk és ilymódon 3,7 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol4-Í])-2-metoxiiminoacetamido/-3-trifenilfoszforaniIidénmetil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300-3170, 1730, 1670, 1580, 1540 cm‘'.
8. Eljárás g L-szerinnek 500 ml vízzel és 500 ml dioxánnal készített szuszpenziójához hozzáadunk 140 ml trietilamint és 138 g 2-terc-butoxíkarboniloxiimino-2-fenílacetonitrilt és az elegyet szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. Miután a dioxánt eltávolítottuk, a visszamaradó vizes oldat pH-ját vizes nátriumkarbonát Oldattal 8,0-ra beállítjuk, majd négyszer 200 ml etilacetáttal mossuk. A vizes oldat pHját ezután koncentrált sósavval 2,0-ra beállítjuk és kétszer 300 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacctátos oldatot vizes nűtriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A koncentrátumhoz diazofenihnetánból és etilacetátból álló oldatot csepegtetünk addig, míg a vékonyréteg kromatogramon a kiindulási vegyület eltűnik. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropil éterrel porítjuk és így 109 g N-terc-butoxikarbonil-L-szerin benzhidril észtert nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1746, 1677 cní1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,37 (9H, s), 3,73 (2H, t, J= 12, 0Hz), 4,20 (1H, m), 4,93 (1H, t, J= 12Hz), 6,82 (1H, s), 7,40 (10H, széles s).
9. Eljárás g DL-homoserin, 140 ml trietilamin, 103,3 g
2-terc-butoxikarboniloxiimino-2-fenilacetonitril, 500 ml víz és 500 ni! dioxán elegyét szobahőmérsékleten 24 órán át kevertetjük. A dioxán eltávolítása után visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 8,5-9,0-re beállítjuk, majd ötször 500 ml etilacetáttal mossuk. Az így nyert oldat pH-ját koncentrált sósavval 2,0-ra beállítjuk, etilacetáttal extraháljuk, azután vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ehhez az oldathoz egy diazofenilmetánböl és etilacetátból álló oldatot csepegtetünk addig, míg a vékonyrétegkromatogramon a kiindulási anyag foltja eltűnik. Az oldószer eltávolítása után a visszamaradó anyagot diizopropiiéterrei pontjuk és ilymódon 117,0 g N-terc-butoxikarbonil-DL-homoserin benzhidril észtert nyerünk, melynek olvadáspontja 125— -129°C.
I.V. (Nujol): 3500, 3320, 1735,1687 cm’1.
NMR δ ppm (CDClj): 1,43 (9H, s), 1,8-2,5 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,58 (1H, m), 5,5 (1H, d, J=8Hz), 6,92 (1H, s), 7,3 (10H, s).
10. Eljárás
15,3 g 7-(2-fenilacetamido)-3-vinil-3-cefem4-karbonsav, 15 g N-terc-butoxikarbonil-L-serin benzhidril észter, 15,9 g trifenilfoszfin és 10,6 g dietil-diazendikarboxilátnak 450 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát visszafolyó hűtővel ellátott edényben 3 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet csökkentett nyomáson bekoncentráljuk, a maradékot 30 ml etilénacetátban feloldjuk, majd vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen (400 ml) kromatografáljuk, metiíénkloriddal eluáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk és a viszszamaradó anyagi diizopropil éterrel porítjuk és ilymódon 17,2 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-(2-fenilacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350, 1767, 1735, 1718, 1678, 1653 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,53, 4,00 (2H, ABn, J=18Hz), 3,57 (2H, s), 4,55 (3H, m), 5,13 (llíj d, J= 5Hz), 5,35 (1H, d, J= 11Hz), 5,61 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz), 5,68 (1H, d, J= I8Iíz), 6,86 (1H, s), 56,92 (1H, dd, J= 11Hz, 18Hz), 7,37 (5H, s), 7,57 (10H, széles s), 920 (1H, d, J=8Hz).
11. Eljárás
4,5 g foszforpentaklorld, 1,8 ml piridin és 50 ml metilénklorid elegyét szobahőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Az így nyert szuszpenzióhoz 5 °C hőmérsékleten hozzáadunk 10 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-(2-fenil18
-181 acetamido)-3-vin{l-3-cefein-4-karboxilátot és az elegyet ugyanazon a hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük, Ezután a reakcióelegyet —30 °C-on 60 ml metilalkoholba öntjük, -20 *C-on egy fél órán át kevertetjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá és a pH-t 5%-os vizes nátriunihidroxiddal 6,0-ra beállítjuk. Bepárlás után a maradékot metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, azután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és aktivált szénnel kezeljük. A szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk, benzolt adunk hozzá és az azetróp elegybó'l a piridint bepárlással'eltávolítjuk. A maradékot petroléterből és diizopropil éterből álló oldószereleggyel porítjuk és ilymódon
7,5 g L-2-bcnzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonil-7-amino-3-vini1-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350, 1773,1737,1709,1693 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 3,47, 3,93 (2H, AB J=18Hz), 4,52 (3H, m), 4,68 65,02 (2H, AB J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 6,80 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,37 (10H, s).
12. Eljárás
2,4 g (2-formamidotiazol-5-il)glioxilsavnak és 0,5 g metoxilamin hidrokloridnak 144. ml vízzel készített szuszpenzióját, melynek pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 4,9—5,0-re állítjuk, szobahőmérsékleten 4,7 órán át kevertetjük. Ezután vizet adunk hozzá, hogy az oldhatatlan anyagok feloldódjanak és a vizes oldatot 100 ml-re bekoncentráljuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, majd tetrahidrofurán és víz elegyében feloldjuk. Az oldatot etilacetát-víz elegybe öntjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,9 g 2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoecetsavat (anti izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 159 °C (boml.). A szűrletet 70 ml-re bekoncentráljuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és így még 0,23 g terméket kapunk. Teljes kitermelés: 1,13 g.
I.V. (Nujol): 3180,1700,1560,1460 cm'1 ‘
NMR δ ppm (DMSO-d6): 4,14 (3H, s), 8,30 (1H, s), 8,57 (1H, s).
A továbbiakban a szűrlethez etilacetátot adunk, az elegy pH-ját 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk, majd az etilacetátos fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot vize? nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 0,87 g 2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoecetsavat £szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 183 C (boml.).
I.V. (Nujol); 1720,1650,1535,1465 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,92 (3H, s), 7,58 (1H, s), 8,57 (1H, s).
13. Eljárás g brómacetilbromidnak 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10,84 g N-terc-butoxikarbonil L-szerin benzhidril észtert és 6,8 ml N,N-dimetilanilint adunk és az elegyet 20-23 °C-on 80 percig kevertetjük. Ezután a pH-t 10%-os vizes nátríumhidroxiddal és 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 5,0-re beállítjuk és a tetrahidrofuránt elpárologtatjuk. A maradékot 200 ml etil-acetát és 100 ml víz elegyében feloldjuk, majd 5%-os sósavval és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk és így 21,3 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-brómacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 92-94 °C.
I.V. (Nujol): 3350,1735, 1727, 1704,1160 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,40 (9H, s), 4,03 (2H, s), 4,67 (3H, m), 6,85 (1H, s), 7,37 (10H, s).
14. Eljárás g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-brómacetát, 6,7 g N-hidroxíftalimid,
8,5 ml trietilamin és 80 ml N,N-dimetilformamíd elegyét 10-15 °C-on egy fél órán át ke vertetünk. Ezután a reakcióelegyet 1,5 1 5%-os vizes nátriumklorid oldatba öntjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, majd vízzel mossuk és 300 ml etilacetátbán feloldjuk. Az oldatot vizes nátriumkloriddal kétszer mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot diizopropiléterrel porítjuk. Ilymódon termékként 24,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-ftalimidooxiacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 45-50 °C.
I.V. (Nujol): 3420, 1740,1720, (v)l 1) cm'1.
NMR S ppm (DMS0-d6): 1,38 (9H, s), 4,55 (3H, széles s), 4,89 (2H, széles s), 6,93 (1H, s), 7,47 (10H, széles s), 8,00 (4H, s).
15. Eljárás
4,3 g N-hidroxiftalimidnek és 10 g N-terc-butoxlkarbonil-DL-homoserin benzhidril észternek 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához szobahőmérsékleten (4,6 g) csepegtetünk, majd a kevertetést 32—35 °C-on 3 órán át folytatjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen, eluensként benzol-aceton oldószerelegyet használva, kromatografáljuk. A kívánt vegyületeket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, majd bepároljuk, és ilymódon 10 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino-4-ftalimidooxibutirátot nyerünk, melynek olvadáspontja 162-163 °C.
I.V. (Nujol): 3360,1740,1722, 1681 cm'1, .
NMR δ ppm (CDClj): 1,45 (9H, s), 2,37 (2H, Qq, J=6Hz), 4,26 (2H, t, J=6Hz), 4,58 Í1H, m), 5,73 (1H, d, J= 8Hz), 6,90 (1H, s), 7,3 (10H, s), 7,77 (4H, s).
16. Eljárás
3,5 g hidrazin monohidrátnak metanolos. oldatát jég-hűtés közben hozzáadjuk 20 g L-2-benzhidril,oxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-ftalimidooxiacetátnak 100 ml metilénkloriddal készített oldatához és a reakcióelegyet 15 °C alatti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és metilénkloriddal mossuk. A
-191 mosó folyadékot és a fenti metilénkloridos oldatot egyesítjük, pll-ját 5%-os sósavval 7,0-re beállítjuk, vizes nátriumkloriddal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen (200 ml) kromatografáljük, eluensként benzol-etilacetát oldószerelegyet használunk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk, és ilymódon 10,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoeti]-2-aminooxiacetátot nyerünk, melynek olvadáspontja 90—92 C.
I.V. (Nujol): 3400, 1745, J 720 cm'1.
NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,38 (911, s), 4,10 (2H, s), 4,45 (311, széles s), 6,30 (211, s), 6,84 (1H, s), 7,37(1 OH, s).
17. Eljárás
7,0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino-4-ftalimidooxibutirátnak 100 ml metilénkloriddal készített oldatát szobahőmérsékleten liozzácsepegtetjük 2,0 g hidrazin nronohidrát és 6 ml metanol oldatához és az elegyet fél órán át kevertetjük. A kicsapódott anyagot szűréssel egyesítjük, 30 ml metilénkloriddal mossuk, azután a szűrletet és a tnosófolyadékot egyesítjük és pH-ját koncentrált sósavval 7,0-re beállítjuk. Az elkülönített metilénkloridos oldatot vízzel és egy vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ilymódon 5,0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilanűno-4-aminooxibutirátot nyerünk, melynek olvadáspontja 92—93 C.
I.V. (Nujol): 3340, 3305,1730,1695 cm'1 ~
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,38 (9H, s), 1,95 (2H, m), 3,58 (2H, t, J% 6Hz), 4,18 (1H, ni), 5,92 (2H, s), 6,82 (1H, s), 7,37 (10H, s).
18. Eljárás
3,6 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxisavnak 3,7 ml piridinnel cs 33 ml vízzel készített szuszpenziójálioz hozzáadunk egy oldatot, mely 30 ml tetrahidrofuránban oldott 10,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-2-anrinooxiacetát, és az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez vizet adunk, a pH-t koncentrált sósavval 1,6-ra beállítjuk, majd etílacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ilymódon 11,7 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarboniI-2-terc-butoxíkarbonilamino-etoxikarbonilmetoxÍimino)ccetsavat (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 110—113 °C. ,
I. V. (Nujol): 3330, 3180, 1756 (váll), 1743, 1715, 1703 cin'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,38 (9H, s),4,47 (3H, széles s), 4,70 (2H, széles s), 6,85 (1 FI, s), 7,40 (10H, széles s), 7,55 (111, s), 12,70 (1H, széless).
19. Eljárás
7,0 g benzhidril DL-2-terc-butoxikarbonilamino-4-aminooxibutirátnak 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten hozzáadjuk 3,40 g
2- (2 formanndotiazol-4-il)glioxisavnak 3,6 nrl piridinnel és 32 ml vízzel készített szuszpenziójához és az eleggyel 3 órán át kevertetjük. Ezután 200 ml etilacetátba öntjük, az elkülönített etilacetátos fázist híg sósa vas és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után termékként 9,0 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(DL-3-benzhidrtloxikarbonil 3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiinrino)ecetsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 61—65 °C.
I V. (Nujol): 3150. 1740, 1695 cm'1.
NMR δ ppm ÍDMSO-dJ: 1,4 (911, s), 2,1 (2H. in), 4,2 (3H, m), 6,82 (1H, s), 7,33 (10H, s), 7.53 (1H, s), 8,53(111, s).
20. eljárás
0,48 g Ν,Ν-dimetilformaniidból és 1,0 g töszforoxikloridból előállított Vilsnreir reagenst 20 ml etilacetátban szuszpendálunk és ehhez jég-hűtés közben hozzáadunk 1,34 g 4-bróm-3-metoxnminoacetecetsavat (szín izomer), majd az aktivált sav oldat előállítása céljából ugyanezen a hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Ezt az oldatot 2,15 g benzhidril 7-amino3- vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 3,93 g trimetilxililacetamidnak 30 ml etílacetáttal készített oldatához —20 °C-on hozzáadjuk és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml etilacetátot és 100 ml vizet adunk és az elkülönített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk és ilymódon 2,5 g benzhidril 7-(4-brónr-2-metoxnminoacetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1700, 1660, 1600,1560 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, q, J=18Hz), 4,07 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=11 Hz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,98 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz),
21. Eljárás
6,4 g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 9,8 g trimetilxililacetamidnak 80 ml etílacetáttal készített oldatához —20°Con kevertetés közben hozzáadunk 50 g 4-bróm-3,3-dietoxi-2-inetoxi-iminobutirilkloridot (szín izomer), és a kevertetést —20 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, az elkülönített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 10,1 g benzhidril 7-f4-bróin-3,3-dietoxi-2-metoxiiminobutiramido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 1780, 1720, 1610, 1510 cm'1
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,13 (3H, t. J=7Hz), 3,60 (2H, q, J=7Hz). 3,76 (2H, m), 3,83 (3H, s),
-201
5,22 (1Η, d, J=5Hz), 5,24 (1H, d, J=llHz), 5,60 (IH, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,93 (1H, s), 7,17-7,60 (10H, m), 9,00(111, d,J=8Hz).
22. Eljárás
6,5 g benzhidril 7-(4-bróm-3,3-dietoxi-2-metoxiiminobutiramido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szín izomer) 60 ml metilénkloriddal készített oldatához 3—5 C-on 6 ml koncentrált sósavat adunk és az elegyet először jéghűtéssel, majd fokozatosan szobahőmérsékletre melegítve 8 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml metilénkloridot adunk, vízzel mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk és így 3,5 g benzhidril 7-(4-bróm-2-inetoxnminoacetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
IV. (Nujol): 3280, 1770, 1710, 1700, 1660,1600, 1560 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, q, J%18Hz), 4,07 (3H, s), 4,63 (2H, s), 5,27 (III, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, J=1 Híz, 17Hz), 6,98 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz).
23. Eljárás
3,36 benzhidril 7-(4-bróm-3,3-dietoxi-2-metoxiiniinobutiramido)-3-vinil-3-céfem-4-karboxilátnak (szín izomer) és 2,1 g anizolnak 20 ml metilénkloriddal készített oldatához jég-hűtés és kevertetés közben hozzáadunk 8,0 g trifluorecetsavat és a kevertetést szobahőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etilacetátból és vízből álló elegyben feloldjuk, azután az elkülönített etilacetátos oldathoz vizet adunk, majd a pH-t telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldathoz etilacetátot adunk és a pll-t 10%-os sósavval 2-re beállítjuk. Az etilacetátos fázist szeparáljuk, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után
1,6 g 7-(4-bróm-2-metoxiiminoacetoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk.
l.V. (Nujol): 3300-3200,1780, 1700, 1675 (váll), 1540 cm'1.
24. Eljárás
22,3 g hidroxilamin hidrokloridnak 25 ml etilalkohollal készített szuszpenziójához 0,3 ml fenolftalein indikátort adunk és ehhez 185 ml etilalkoholból és
23,1 g káliunfhidroxidból álló oldatot csepegtetünk kis részletenként addig, míg az elegy sötétvörös színe halvány vörössé változik, majd egy órán át kevertetjük. A káliumkloridnak szűréssel való eltávolítása után a szűrlethez 50 g etil 2-ciano-2-metoxiiminoacetátot adunk és 20 °C és 30 °C közötti hőmérsékleten 3 napon át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó etil-3-amino-3-hidroxíimino-2-metoxiinünopropionátot 200 ml dioxánban feloldjuk, majd bepároljuk. A maradékot 130 ml dioxánban oldjuk és ehhez először 75,8 g pirídint, azután jég-hűtéssel a hőmérsékletet 10 °C alatti értéken tartva 87,3 g triklóracetilkloridot adunk, majd ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük és egy éjszakán át állni hagyjuk. Az oldhatatlan anyagoknak szűréssel való eltávolítása után a szűrletet szárazra bepároljuk. A maradékhoz dietilétert és vizet adunk és az elkülönített szerves oldatot híg sósavval és vizes nátriumkloiid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után viszszamaradó olajat szilikagélen, eluensként benzol és n-hexán 3:1 térfogat arányú elegyét használva, kromatografáljuk és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, Az oldószer eltávolításával
22,6 g etil 2-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátot (anti izomer) nyerünk.
I.V, (film): 1730, 1600, 1565 cm'f.
NMR δ ppm (CDC13): 1,37 (3H, t, J=7HZ), 4,22 (3H, s), 4,42 (2H, q, J%7Hz).
25. Eljárás g etil 2-(5-triklórmetil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiimonoacetátnak (anti izomer) 90 ml dioxánnal készített oldatához 3,5 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben 50 percig forraljuk. Az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot etilacetátban oldjuk, vizes nátriumkloriddal mossuk és ezután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként benzol és n-hexán 1:1 térfogat arányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk és ilymódon 3,7 g etil 2-(5-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátot nyerünk (szin izomer). A következő frakciókból 1,7 g kiindulási anyag nyerhető vissza.
I.V. (film): 1740,1600, 1570, 1495 cm'1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,17 (3H, s), 4,45 (2H, q, J=7Hz).
26. Eljárás
3,4 g etil 2-(4-triklórmetil-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetáthoz (szin izomer) hozzáadunk 17 ml folyékony ammóniát, ebből homogén oldatot állítunk elő és ezt egy Petri csészébe öntjük, majd a folyékony ammóniát ventillációval eltávolítjuk. A viszszamaradó anyaghoz vizet és etilacetátot adunk, az etilacetátos oldatot elkülönítjük, vizes nátriumkloriddal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropiléterrel mossuk és ilymódon 1,75 g etil 2-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátót (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 143— -146°C,
l.V. (Nujol): 3440,3310, 3240,3180,1720,1660, 1600,1505 cm'1
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,25 (3H, t, J=7Hz), 4,00 (3H, s), 4,32 (2H, q, J=7Hz).k8,17 (2H, s).
27. Eljárás ml 1 n vizes nátriumhidroxidhoz hozzáadunk
2,5 g etil 2-(5-ainino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetátot (szin izomer) és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. I /után a reak21
-211 cióelegy pH-ját 10%-os sósavval 1,8-ra beállítjuk, nátriumkloridda! kisózzuk, majd egy etilacetátból és tetrahidrofuránból álló eleggyel extraháljuk. Az extraktumot vízmentes magnézíumszulfát felett szárítjuk, szárazra bepároljuk, a visszamaradó anyagot diizopropil éterrel mossuk és ilymódon 2,0 g 2-(5-amino-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiininoecetsavat (szín izomer) nyerünk,
I.V. (Nujol): 3420, 3330, 3250, 3180, 1720, 1665, 1600, 1500 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 4,00 (411, s), 8,15 (2H, s).
28. Eljárás g N-(2-piridilinetoxi)ftalimid és 500 ml etilalkohol szuszpenziójához 60 °C-on hozzáadunk 20,8 g hidrazin monoliidrátot és ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A reakeióelegyhez ezután hűtés közben 450 ml vízben oldott 60 ml koncentrált sósavat adunk és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletböl az etilalkoholt elpárologtatjuk, majd a kivált csapadékot kiszűrjük. A szűrlethez 500 ml etilalkoholt adunk és ezután a pH-t 4 n vizes nátriumhidroxiddal 7,0-re beállítjuk. Ehhez 30,3 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat adunk, a pH-t 10%-os sósavval 4,5-re beállítjuk és 1,5 órán át kevertetjük. Az elegy pH-ját a kevertetés.közben 4 n vizes nátriumhidrixid adagolással 4—4,5 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját 4 n vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re megnöveljük és az etilalkoholt elpár^ilogtatjuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósav alkalmazásával 3-ra beállítjuk, a kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük és flymódon 35,4 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(2-piridilmetoxiimino)ecetsavat (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3100, 1680, 1610,1560, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (NaHC03 + D2O): 5,3 (2H, s), 7,47 (1H, s), 7,17-8,07 (3H, m), 8,47 (1H, s), 8,33-8,67 (lH,m).
29. Eljárás
A 28. eljáráshoz hasonlóan 8,0 g 2-(2-formamido; tiazol-4-il)-2-(3-piridilmetoxiimino)ecetsavat (szín izomer) állíthatunk elő olymódon, hogy 8,8 g (2-formamidotÍazol-4-il)glioxilsavat 3-piridilmetoxiaminnaI reagáltatunk, melyet 14,5 g N-(3-piridilmetoxi)ftalimidből és 6,3 g hidrazin monohidrátból nyerünk.
I.V. (Nujol): 3400, 3050,1670,1550 cm'1.
NMR δ ppm (NaHCOj * D2O): 5,28 (2H, s), 7,44 (111, s), 7,24-7,50 (1H, m), 7,82 (1H,m),8,46(1H, s), 8,14-8,66 (2H,m).
30. Eljárás
A 28. eljáráshoz hasonlóan 10,5 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(4-piridilmetoxiimino)ecetsavat (szin izomer állíthatunk elő olymódon, hogy 10,3 g (2-formamidotiazol-4-il)glioxilsavat 17,0 g N-(4-piridilmetoxi)ftalimidből és 6,0 g hidrazin monohidrátból nyert
4-piridilmetoxiaminnal reagáltatunk.
I.V. (Nujol); 3500, 1650, 1560, 1500 cm'1.
NMR δ ppm (NallCOj ♦ D2O): 5,22 (2H, s), 7,38 (1H, »). 7,27-7,47 (2H, m), 8,42 (1H, sí, 8,33-8,55 (2H, m).
31. Eljárás
118,6 nátrium 7-(5-amino-5-karboxipentanamido)-3-hidroximetU-3-cefem4-karboxilátnak 1000 mi vízzel és 600 ml acetonnal készített oldatához 42,1 g benzoilkloridot csepegtetünk olymódon, hogy jég-hűtés alkalmazásával 10 °C-on az elegyet kevertetjük és a pH-t folyamatosan 20%-os vizes nátriumkarbonát adagolással 6/5 és 7,5 értékek között tartjuk. Ezután a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten még egy órán át folyatatjuk, a reakcióelegy pH-ját koncentrált sósavval 6,0-ra beállítjuk, majd az aceton eltávolítása után 500 mi etilacetáttal mossuk, Ehhez a vizes oldathoz először 200 ml etilacetütot, azután difenildiaizometánnak egy eíilacetátos oldatából anynyit adagolunk, hogy a vékonyrétegkronratogramon a kiindulási vegyület eltűnjön, majd a pH-t koncentrált sósavval 3,0-ra beállítjuk. Az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumkloríd oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyagot 400 ml acetonban feloldjuk, és az oldatot 4000 ml diizopropil éterhez hozzácsepegtetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ilymódon 224,8 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzlüdriloxikarbonilpentanamido)-3-hidroximetil-3-cefeni-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 100-110 °C.
I.V. (Nujol); 3270,1770,1730,1660,1640 cm''.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,3-2,7 (6H, ni), 3,38 (Ili. s), 3,63 (2H, m), 4,27 (211, d, H=5Hz), 4,67 (III, m), 5,15 (111, d, J=5Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz), 6,87 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,43 (25H, m), 7,97 (1H, m), 8,87 (1H, m).
32. Eljárás
100 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzhidriloxlkarbonilpentanamido)-3-hidroxinietil-3-cefem-4-karboxilátnak 600 ml metilénkloriddal készített oldatához —30 °C-on egyszerre 25,6 g foszforpentakloridot majd ugyanezen a hőmérsékleten csépienként 9,8 g piridint adunk. A reakcióelegyet —20 C-on egy órán át kevertetjük, azután 500 ml metilénklorid és 300 ml víz elegyébe öntjük. Az elkülönített szerves fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd szárazra bepároljuk és ilymódon 114,5 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benhidriloxikarbonilpentanamido)-3-klórmetil-3-cefein-4-karboxíIátot nyerünk, melynek olvadáspontja 90—110 °C.
I.V. (Nujol): 1780, 1725,1640 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,3-2,5 (6H, m), 3,67 (2H, m), 4,43 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, m), 6,83 (1H, s), 7,00 (1H, s),
7,4 (25H, m), 7,92 (1H, m), 8,90 (1H, m).
33. Eljárás
102 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzfydriloxÍkarbonilpentanamido)-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxűátnak 150 Ν,Ν-dinietilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 48,5 g trifenilfoszfint és 18,4 g nátriumjodidot és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután 5000 ml izopropilalkoholhoz hozzácsepegtetjiUc, a kivált csapadékot szflrás22
-221 sel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk és ílymódon
123,5 g /7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonllpentanainido)-4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/-metil-trifenilfoszfoniumlodidot nyerünk, melynek olvadáspontja 165-175 °C(boml.).
I.V. (Nujol): 1780, 1730,1710, 1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,3-2,6- (6H, m), 4,33 (2H, ni), 5,67 (2H, m), 5,13 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,75 (1H, m), 6,33 (1H, s), 6,83 (1H, s), 7,0-8,3 (41H, m), 8,92 (1H, m).
34. Eljárás
123.5 g /7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)-4-benzhidriloxikarbonil-3-cefem-3-il/ metiltrifenil-foszfóniumjodidnak 1000 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 300 36%-os vizes formaldehidet, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumbikarbonáttal 9,0-re beállítjuk. A reakcióelegyet 25 °C-on 2 órán át kevertetjük, a pH-t koncentrált sósavval 5,0-re beállítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, bekoncentráljuk és a koncentrátumhoz etilacetátot adunk. A kivált kristályokat szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ílymódon 63,5 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 180-184 °C (bonil.).
I.V. (Nujol): 3300,1770,1730,1710,1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,3-2,6 (6H, m), 3,72 (2H, m), 4,67 (1H, m), 5,1-5,6 (2H, m), 5,7-5,9 (2H, m), 6,83 91H, dd, J=23Hz, 18Hz), 6,86 (1H, s), 7,0 (1H, s), 7,42 (25H, m), 7,98 (1H, m), 8,92 (1H, m).
35. Eljárás
15.5 g foszforpentakloridnak 200 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 5—10 °C-on kevertetés közben, 5,9 g piridint csepegtetünk és a kevertetést 5 °C-on még 20 percig folytatjuk. Ehhez 5 °C-on egyszerre hozzáadunk 20 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-be nzhidriloxikarbonilpentanamido)-3 -vinil-3-cefem4-karboxllátot és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez -40 °C-on fokozatosan hozzáadunk 120 ml metilalkoholt, majd —20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz 300 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk. Az elegyet jég-hűtés közben egy ideig még kevertetjük, a kivált kristályokat szűréssel egyesítjük, majd izopropilalkohollal mossuk és ílymódon 8,4 g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot nyerünk, melynek olvadáspontja 180-195 °C (boml.).
I.V. (Nujol/: 1760,1705,1580 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,88 (2H, q, J=18Hz), 5,1-5,4 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=6Hz), 5,93 (1H, tn), 6,97 (1H, s), 7,0 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 7,42 (10H, m), 9,17 (2H, m).
36. Eljárás g benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4:karboxilát hidrokloridnak 250 ml metilalkohollal és 70 ml anizollal készített szuszpenziójához 85 g p-toluolszulfonsavat adunk és az elegyet 50 °C-on 2 órán át kevertetjük. Ezután 600 ml 10%-os vizes nátriumkarbonátból és 700 ml etilacetátból álló elegybe öntjük, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot 500 ml etilacetáttal mossuk és azután a pH-t koncentrált sósavval 2,5 értékre beállítjuk, majd jég-hűtés alkalmazásával egy órán át kevertetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, acetonnal mossuk és így 15,4 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 200-230 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 1800,1605 cm'1.
NMR δ ppm (D2O - NaHCO3): 3,67 (2H, s), 4,8-5,8 (5H, m), 6,88 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz).
37. Eljárás
27,0 g foszforpentakloridnak 200 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 0 °C-on 10,3 g piridint csepegtetünk és az elegyet 5 °C-on 20 percig kevertetjük. Ehhez —40 °C-on egyszerre hozzáadunk 21,0 g benzhidril 7-(5-benzamido-5-benzhidriloxikarbonilpentanarnido)-3-hidroxlmetil-3-cefem-4-karboxllátot, majd —30 °C-on egy órán át és —10 C-on egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez —40 °C-on egyszerre hozzáadunk 100 ml metilalkoholt, melyet előzőleg —40 °C-ra lehűtöttünk, majd —10 °C-on egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz 100 ml metilénkloridot, 30 ml vizet és 100 ml diizopropilétert adunk és az elegyet jég-hűtés közben egy ideig kevertetjük. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, etilaeetátban (300 ml) szuszpendáljuk, majd a pH-t vizes nátriumkarbonáttal 8,0-ra beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 2,8 g benzhidril 7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxílátot nyerünk, melynek olvadáspontja 135—140 C (boml.).
I.V. (Nujol): 3400, 1760, 1725,1650 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,60 (2H, q, J=17Hz), 4,38 (2H, s), 4,85 (1H, d, J=5Hz), 5,05 (1H, d, J= =5Hz), 6,95 (1H, s), 7,4 (10H, m), 8,8 (1H, m).
38. Eljárás
8,0 g benzhidril 7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxílátnak 40 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadunk 10 g molekuláris szitát, és 2,1 g benzaldehidet, majd 40 °C-on 40 percig kevertetjük. Ehhez 2,9 g nátriumjodidot és 10,1 g trifenilfoszfint adva a kevertetést 40 °C-on még egy órán át folytatjuk. A reakcióelegyet hozzácsepegtetjük 200 ml diizopropíléter és 100 ml etilacetát elegyéhez, a kivált kristályos anyagot kiszűrjük, szárítjuk és ílymódon 16,9 g /4-benzhidriloxikarbonil-7-benzilidenamino-3-cefem-3-il/metil-trifenil-foszfoniumjodidot nyerünk, melynek olvadáspontja 150-158 °C (boml.).
' I.V. (Nujol): 1780,1705,1635 cm·’.
NMR δ ppm (DMSÖ-d6): 3,67 (2H, m), 5,2 (2H, m), 5,58 (1H, d, J=5Hz), 5,82 91H, d, J=5Hz), 6,30 (1H, s), 7,2-8,3 (30H, m), 8,70 (1H, s).
-231
39. Eljárás
16,9 g /4-benzhidriloxikarbonil-7-benziIiden-amino-3-cefem-3-iVmetil-tufenil-foszfoniumjodidnak 200 ml nietilénkloriddal és 100 ml vízzel készített oldatához hozzáadunk 48 ml 36%-os vizes formaldehidet, majd nátriumkarbonáttal a pH-t 9,0-re beállítjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük, a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 8,6 g benzhidril 7-benzilidenamino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 124—132 °C.
I.V. (Nujol): 1770, 1710, 1630 cm'1. '
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 5,1-5,8 (4H, m), 6,75 (IH, dd, J=10Hz, 18Hz), 6,93 (IH, s), 7,1-8,0 (15H, m), 8,58 (IH, s).
40. Eljárás
8,6 benzhidril-7-benzilidénamino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 10 ml anizollal készített szuszpenziójához —20 °C-on 10 ml trifluorecetsavat csepegtetünk és a reakció hőmérsékletét kevertetés közben fokozatosan szobahőmérsékletre növeljük, majd ezen a hőmérsékleten még egy félórát kevertetjük. A reakcióelegyet 100 ml telített vizes nátriumbikarbonát elegyébe öntjük, majd a.pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot 100 ml etilacetáttal mossuk, pH-ját koncentrált sósavval 7,2-re beállítjuk, majd elumíniumoxid (10 ml) oszlopon kromatografáljuk. Az eluávánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és a pH-t koncentrált sósavval 3,3-ra beállítjuk. A kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, acetonnal mossuk, szárítjuk és ílymódon 2,0 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 200—230 °C (boml).
I.V. (Nujol): 1800,1605 cm'1 ‘
NMR δ ppm (D2O + NaHC03): 3,67 (2H, s), 4,8-5,8 (5H, m), 6,88 (IH, dd, J=12Hz, 18Hz).
41. Eljárás
70,08 g N-hidroxiftalimidnek 300 ml acetonitrillel készített oldatához kevertetés közben 48 g trietilamint és 96,0 g terc-butíl-4-brómkrotonátot adunk és az elegyet visszafolyató hűtővel ellátott edényben
1,5 órán át forraljuk, majd 600 ml vízbe öntjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot n-hexánnal porítjuk. Az így nyert anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk olymódon, hogy eluensként n-hexán, etilacetát és diizopropil éter 5:0,5:4,5 térfogat arányú elegyet alkalmazzuk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer eltávolításával nyert maradékot n-hexánnal pontjuk, szűrjük és flymódon 41,7 g terc-butil 4-ftalimidooxikrotonátot állítunk elő.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 4,90 (2H, m), 6,09 (IH, m), 6,66-7,19 (IH, m), 8,86 (4H, s).
42. Eljárás
20,0 g terv butil 4-ftalimidooxikrotonatnak 140 ml nietilénkloriddal készített oldatához kevertetés közben hozzáadunk egy oldatot, mely 10 ml metilalkoholban oldott 5,0 g hidrazin monohidrát, és ezután az elegyet szobahőmérsékleten még 15 percig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot kiszűrjük és nietilénkloriddal mossuk. A mosó oldatot és a szűrletet egyesítjük, majd 5%-os sósavval ötször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat dietil éténél mossuk, metilénkloridot adunk hozzá és pH-ját 28 %-os vizes ammóniumhidroxiddal 7,5-re állítjuk be. Az elkülönített metilénklorjdos oldatot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószer eltávolításával termékként egy olajat, 11,03 g terc-butil 4-aminooxikrotonátot nyerünk.
I.V. (film): 3340, 3250, 2980, 2940, 1720, 1660 crri .
NMR δ ppm (DMSO-dÉ): 1,43 (9H, s), 4,18 (2H, m), 5,85 (IH, m), 6,14 (2H, széles s), 6,52-7,06 (lH,m).
43. Eljárás
10,0 g terv-butiI-4-amiüooxikrotonáthoz először 150 ml etilalkoholt és 450 ml vizet, azután fokozatosan kevertetés közben 11,0 g (2-forrnainidotiazol-4-il)glioxilsavat ádunk és eközben az elegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 5—5,5 értéken tartjuk, majd a kevertetést szobahőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Az etilalkoholt eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldathoz etilacetátot adunk, és a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük és etilacetáttal mossuk. Ehhez további etilacetátot adunk és a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist egy telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot n-hexánnal és tetrahidrofuránnal porítjuk, szűréssel egyesítjük, hozzáadunk 50 ml etilalkoholt, és 30 ml vizet, majd a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, víz—etilalkohol 1:1 térfogat arányú eleggyel mossuk, majd vizet és etilacetátot adunk hozzá, és ezután a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re állítjuk be. A szerves fázist szeparáljuk, telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot n-hexánnal és tetrahidrofuránnal porítjuk és így 12,01 g 2-(trans-3-terc-butoxikarbonŰalliloxiimido)-2-(2-formamidotiazol-4-il)e cetsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3150, 1720,1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 4,89 (2H, m), 5,96 (IH, m), 6,69-7,16 (IH, m), 7,60 (IH, s), 8,57 (lH,s), 12,72 (IH, széles s).
44. Eljárás
8,0 g 2-(trans-3-terc-butoxikarbonilaililoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsavnak (szin izomer) 60 ml etilacetáttal és 60 ml etilalkohollal készített oldatához nitrogénáramban hozzáadunk 3 ml vízzel megnedvesített 4,0 g 10%-os palládium szénen katalizátort és atmoszférikus nyomáson 4 órán át ka* talitikus redukciót végzünk. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, niajd á pH-t telített vizes nát24
-241 riunibikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázist etilacetáttal mossuk, azután etilacetátot adunk hozzá és a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk. A szerves fázist szeparáljuk, telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot n-hexánból kikristályosítjuk, szüljük, és ilymódon 1,80 g 2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,44 (9H, s), 1,93 (2H, m), 2,33 (2H, t, J=6,0Hz), 4,20 (2H, t, J-- 6,0Hz),
7,61 (1H, s), 8,61 (1H, s), 12,63 (1H, széles s).
47. Eljárás
A 2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoecetsavat (szín izomer), melynek olvadáspontja 150—155 °C (boml.), a 46. eljáráshoz hasonlóan az S-metil (5-formamido-l,2,4-tiadiazo-3-il)-tioglioxilátnak először vizes nátriumhidroxiddal majd terc-butil 2-aminooxiacetáttal való reakciójával állíthatjuk elő.
I. V. (Nujol): 3420, 3230, 3100, 1725, 1610, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,45 (9H, s), 4,70 (2H, s), 8,12 (2H, széles s).
45. Eljárás
110 ml 1 n vizes káliumhidroxid oldathoz szobahőmérsékleten hozzáadunk 14,5 g etil (2-formamido-5-klórtiazol-4-il)glioxilátot, és az elegyet a kálium (2-formamido-5-klórtiazol-4-il)glioxilát oldat előállítása céljából 10 percig ke vertetjük. Az oldat pH-ját jég-hűtés közben 10%-os sósavval 2-re beállítjuk, hozzáadunk 20 ml piridint és egy oldatot, mely 10,3 g terc-butil 2-aminooxiacetátból és 50 ml tetrahidrofuránból áll, majd szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet etilacetáttal mossuk, a vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátríumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és ilymódon
8,5 g 2-terc-butoxikarboni]metoxiimino-2-(2-formamido-5-klórtiazol-4-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol); 3150, 1725, 1690, 1650, 1560, 1530 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,47 (9H, s), 4,75 (2H, s), 8,7 (1H, s), 12,8 (lH,s).
46. Eljárás g S-metíl (6-formamidopiridin-2-il)tioglioxilátnak 100 ml metilalkohollal készített szuszpenziójához hozzáadunk 49 ml 1 n vizes nátriumhidroxidot és az elegyet szobahőmérsékleten 50 percig kevertetjük, miáltal a nátrium (6-formamidopiridin-2-il)glioxalát oldatát nyerjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 7,2 g terc-butil 2-aminooxiacetátot, az elegy pH-ját 6 n sósavval 3—4 értékre beállítjuk, majd szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet vizes nátriumbikarbonát oldattal semlegesítjük, csökkentett nyomáson az eredeti térfogat felére bekoncentráljuk, majd etilacetáttal mossuk és apH-t 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk.
Az így nyert vizes oldatot etilacetáttal háromszor extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, telített vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 11,9 g 2-terc-butoxikarbonilmetoxilmÍno-2-{6-fonnamidopiridin-l-il)ecetsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 162-168 °C.
I.V. (Nujol); 3180, 1741,1673 cin·*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 4,73 (2H, i), 7,3-8,3 (3H, m), 9,17 (1H, széles s), 10,7 (1H, d, J»6Hz).
48. Eljárás
2,1 g nátriumhidroxidnak vizes oldatához (27 ml) 14,2 g etil 2-(5-tirtilamino-2H-tetrazol-2-il)acetátot, 50 ml metilalkoholt és 100 ml tetrahidrofuránt adunk és az elegyet 40 °C-on 2 órán át kevertetjük. Miután a szerves oldószert elpárologtattuk, a maradékhoz 50 ml vizet és 50 ml etilacetátot adunk, és ezután a vizes fázist elkülönítjük. Ehhez hozzáadunk 100 ml etilacetátot és a pH-t 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk. A vizes oldatot 50 ml vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ilymódon 9,0 g 2-(5-tritilamino-2H-tetrazol-2-il)ecetsavat nyerünk.
IV (Nujol): 3350, 1860, 1730, 1570,1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 5,15 (2H, s), 7,0-7,58 (15H, m), 7,83(1H, s).
49. Eljárás
Foszforoxikloridból (14,8 g), N,N-dimetilformamidból (7,07 g), és 50 ml etilacetátból, valamely ismert módon Vilsmeier reagenst állítunk elő. A Vilsmeier reagensnek 250 ml etilacetáttal készített kevertetett szuszpenziójához jég-hűtés közben 29 g 2-(terc-butoxikarbonilmetoxiimino)-2<formamidotiazol-4-il)ecetsavat (szín izomer) adunk és az aktivált sav oldat előállítása céljából ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Emellett 36,1 g benzhidril 7-amino-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxilát monohidrokloridot feloldunk egy oldatban, mely 400 ml etilacetátból és 63 ξ trimetilxililacetamidból áll. Éhhez az oldathoz -12 C-on hozzáadjuk a fenti aktivált sav oldatot és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd 0 °C-on vizet adunk hozzá, A szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnézíumszulfát felett szárrítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot dietil éterrel porítjuk és így 49,7 g benzhidril 7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-fonnamidotiazol-4-il)acetamido/-3-klórmetil-3-cefem-4-karboxi· látót (szin izomer) nyerünk.
I. V. (Nujol): 3200,1780,1720,1680,1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,42 (9H, s), 3,66 (2H, q, j618Hz), 4,43 (2H, s), 4,64 (2H, s), 5,27 (1H, d, J= 5Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,96 (1H, s), 7,00-7,60 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,64 (1H, d, J« =8Hz), 12,58 (1H, széles s).
-251
50. eljárás
7,6 g benzliidril 7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formaniidotiazol-4-il)acetamido/-3-klórmctil-3-cefem-4-karboxilátnak 70 ml acetonnal készített oldatához 4,5 g nátriumjodidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Ezután 200 ml etilacetátból és 100 ml vizes nátriumkloridból álló elegybe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, majd 10%-os vizes nátriumtioszulfáttal és vizes nátriumkloriddal mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 5,2 g trifenilfoszfinnal együtt 100 ml etilacetátban oldjuk és egy órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, etilacetáttal mossuk, szárítjuk és ílymódon 6,5 g /4-benzhidríloxikarbonil-[7-(2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)-acetamido]-3-cefem-3-ilmetil/-trifenil-foszfoniumjodidot nyerünk.
I.V. (Nujol): 1785,1710,1680,1530 cm’1. .
51. Eljárás
2-(4-aminopirimidin-2-ilj-2-terc-butoxikarbonil-metoxiiminoecetsav (szín izomer) (9,7 g) állítható elő olymódon, hogy S-metil (4-formamidopirimidin-2-il)tioglioxilátot (20,0 g) 1 n vizes nátriumhidroxiddal (80 ml) és azután terc-butil 2-aminooxiacetáttal (15 g) a 46. eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3200,1750,. 1718, 1693 cm'1.
52. Eljárás
88.5 g brómpirosszőlősavnak 300 ml dietiléterrel készített oldatához 100 ml dietil éterből és 73,5 g etil 3-amino-3-tioxopropionátból álló oldatot adunk, és szobahőmérsékleten 15 órán át kevertetjük. A csapadékot kiszűrjük, hozzáadunk 500 ml víz és 300 ml dietiléter elegyéhez, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Ezután az elkülönített vizes oldat pH-ját koncentrált sósavval 1,0-re beállítjuk és dietil éterrel extraháljuk. A dietil éteres fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot diizopropil éterrel mossuk és így 57,1 g etil 2-(4-karboxitiazol-2-il)-acetátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3100, 2870-2400, 1730,1670 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,28 (3H, t, J= 7Hz),
4,23 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, s), 8,50 (IH, s).
NMR δ ppm (DMSO-dg): 1,28 (3H, t, J=7Hz), 4;23 (2H, q, J=7Hz), 4,30
53. Eljárás
21.5 g etil 2-(4-karboxitiazol-2-il)acetát, 200 ml terc-butanol es 27,5 g difenílfoszforazid oldatához
10,1 g trietilamint adunk, és az elegyet visszafolyó hűtővel ellátott edényben kevertetve 2 órán át forraljuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, és a maradékot 500 ml etilacetátban feloldjuk. Az etilacetátos oldatot vízzel, telített vizes nátriumbikarbonáttal és vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után viszszamaradó anyagot diizopropiléterrel mossuk, szűréssel egyesítjük, és flymóaon 19,1 g etil 2-(4-terc-butoxikarbonilamínotiazoI-2-il)acetátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3180,1730,1710,1530 cm'*.
NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,23 (3H, t, J=7Hz), 1,50 (9H, s), 4,07 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 7,15 (lH,s), 10,00 (IH, s).
54, Eljárás
2,96 g szeleniumdioxidnak 60 ml dioxánnal és 2 ml vízzel készített oldatához 110 °C-on 5,1 g etil 2-(4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)acetátot adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 4,5 órán át kevertetjük. Ezután az elegyet bepároljuk, a maradékot etilacetátban és vízben feloldjuk, az etilacetátos fázist elkülönítjük, vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk és a maradékot szilikagéloszlopon, eluensként metilénkloridot alkalmazva, kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciók bepárlásával 4,2 g etil (4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)glioxilátot nyerünk.
I.V. (film): 3250, 3150,1720,1680 cm'1.
NMR δ ppm (CDC13): 1,42 (3H, t, J=7Hz), 1,52 (9H, s), 4,44 (2H, q, J=7Hz), 7,89 (1H, s), 8,28 (IH, s).
55. Eljárás
7,7 g etil (4-terc-butoxikarbonilaminotlazol-2-il)· glioxalátnak 20 ml metilalkohollal készített oldatához hozzáadunk egy oldatot, mely 30 ml vízben oldott 2,05 g nátríumhidroxid, és az elegyet szobahőmérsékelten egy órán át kevertetjük. Ezután a pH-t 10%-os sósavval 7,0-re beállítjuk, az elegyet dietiléterrel mossuk. Az elkülönített vizes fázis pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk, és dietiléterrel extraháljuk. A dietiléteres fázist vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után visszamaradó (4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)glioxilsavat 20 ml metilalkoholban feloldjuk. Emellett 25 ml metilalkohollal készített 1 n nátriummetilát oldatot 2—3 csepp fenolftalein indikátort tartalmazó 20 ml metilalkoholból és 2,35 g metoxilamin hidrokloridból álló oldatához hozzáadunk és 30 percig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagok kiszűrése után a Szűrletet a fenti oldathoz hozzáadjuk, és szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakeióelegyhez diizopropil étert adunk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és ílymódon 3,6 g 2-metoxiimino-2-(4-terc-butoxikarbonilaminotiazol-2-il)e cetsavat (szín izomer) nyerünk.
I. V. (Nujol): 3250, 3150,1730,1640,1630 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,97 (3H, s), 7,37 (IH, s), 10,33 (IH, s).
A találmány szerinti vegyületek előállítása 1. Példa
4,13 g N-terc-butoxikarbonil-2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinnek és 1,2 g trimetilaminnal 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához -¾ °C és —4 °C közötti hőmérsékleten 5 perc alatt hozzácsepegtetünk egy oldatot, mely 1,3 g etil-klorformiát és 4 ml tetrahidrofuránt, és az aktivált sav oldat előállítása céljából -5 °G és 2 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük.
-261
Emellett 50 ml etilacetáthoz 4,3 g benzhidril 7-amino-3-vjnil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot és
7,9 g trimetilxililacetamidot adunk, és az elegyet 5 percig kevertetjük. Az így nyert oldathoz hozzáadjuk a fenti aktivált sav oldatot és az elegyet —30 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át Kevertetjük, majd etilacetát (150 ml) és víz hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot dietiléterrel mossuk, szűréssel egyesítjük és ílymódon 5,3 g benzhidril 7-/N-tercbutoxikarbonil-2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk. A dietiléteres mosó oldatának szárazra való bepárlásával még 0,7 g fenti vegyületet állíthatunk elő. összkitermelés 6,0 g.
l.V. (Nujol): 3340, 3280, 3250, 1790,1710, 1690, 1670, 1520 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 2,97 (3H, s), 3,65 (2H, q, J=16Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,15 (1H, s), 5,25 (1H, d, J=10Hz), 5,58 (1H, d, J=17Hz),
5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (1H, dd, J=10Hz, 17Hz), 6,93 (1H, s), 7,00-7,60 (14H, m), 9,20 (1H, d, J=8Hz), 9,70 (1H, s).
2. Példa
2,44 g 2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinnek 25 ml metilénkloriddal készített szuszpenzióján 5— -10 °C-on 5 percig hidrogénklorid gázt fúvatunk át, majd 3,1 g foszforpentakloridot adunk hozzá és 0—10 °C-on 5 órán át kevertetjük. A kivált szilárd anyagot szűréssel egyesítjük, 5 ml metilénkloriddal mossuk, szárítjuk. A visszamaradó 2,7 g anyagot -15 °C-on kevertetés közben hozzáadjuk egy oldathoz, mely 1,8 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavból, 6,3 g trimetilxililacetamidból és 30 ml metilénkloridból áll, és a kevertetést —5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 3 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 30 ml vizet adunk és egy ideig rázzuk. A vizes fázis szeparálása után a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonát oldattal 5-re beállítjuk, csökkentett nyomáson szárazta bepároljuk, és az így nyert szilárd anyagot egy nem-ionos adszorpciós gyantán „Diaion HP-20” (120 ml) kromatografáljuk.
Vízzel való mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal végezzük, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson bepároljuk. A visszamaradó anyag liofílizálásával 0,47 g 7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk.
I.V. (Nujoljf: 3300-3150, 1760,1685,1605 cm’1,
3. példa
5,0 g benzhidril 7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 50 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 6,0 g anizolt és J6.0 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyaghoz jeges vizet és etilacetátot adunk, majd a pH-t vizes nátriumkarbonát oldattal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, és pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re beállítjuk. Etilacetátos mosás után a vizes oldat pH-ját vizes nátriumbikarbonát oldattal 6-ra beállítjuk, majd a szerves oldószert teljes mértékben eltávolítjuk. Ezután a visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 3,6-re állítjuk be, és egy nem-ionos gyantából („Diaion H—20” védjegy, melyet a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. gyárt) álló oszlopon (120 ml) kromatografáljuk. Vízzel történő (240 ml) mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal (180 ml) végezzük. Az eluátum bepárlásával és liofílizálásával 1,4 g 7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk,
I.V. (Nujol): 3300-3150, 1760,1685,1605 cm’1.
NMR δ ppm (D2O): 3,08 (3H, s), 3,47 (2H, s), 4,73 (1H, d, J=4Hz), 5,10 (1H, d, J=4Hz), 5,32 (1H, s), 5,33 (1H, d, J=17Hz), 5,63 (1H, d, J=4Hz), 6,73 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,33 (H, s).
4. Példa (1) 3,6 g 7-/2-(3-metánszulfonamidofeníl)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak 50 ml vízzel készített oldatához 0,668 g nátriunibikarbonátot adunk, és az oldatot szüljük. A szűrlet liofílizálásával 3,69 g Na-7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
(2) 15 ml Ν,Ν-dimetilformaniidban lévő 1,5 g fenti vegyülethez jég-hűtés közben egy oldatot adunk, mely 2 ml N,N-dimetn%i mamidban oldott 0,76 g jódmetil pivalát, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig kevertetjük. Etilacetát (80 ml) hozzáadása után a reakcióelegyet kétszer 80 ml vízzel, háromszor 80 ml 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal és háromszor vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropil éterrel porítjuk és ílymódon 0,61 g pivaliiloximetil-7-/2-(3-metánszulfonamidofenil)-D-glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 1775, 1745, 1670 cm’1.
5. Példa ml széntetraklorid és 1,26 g diketén oldatához —30 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 2,40 g brómnak 3 ml széntetrakloriddal készített oldatát és az elegyet a 4-brómacetoacetilbromid oldat előállítása céljából egy fél órán át kevertetjük.
Ezt az oldatot —30 °C-on kevertetés közben 6,43 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 7,82 g trimetilxililacetamidnak 129 ml etilacetáttal készített oldatához adjuk és a kevertetést —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten még 2 órán át folytatjuk. A reakcióelegyhez ezután vizet (—20 °C-on) és etilacetátot adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük, ezt vízzel, vizes nátriuinbikarbonát oldattal és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó anyagot etilalkohol (100 ml) és tetrahidrofurán (100 ml) elegyében oldjuk, az oldathoz 3,42 g tiokarbamidot adunk, és szobahőmérsókleten egy órán át kevertet27
-271
186.753 lük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet és etilacetátot adunk, majd a pH-t nátriumbikarbonáttal 7-re beállítjuk. A szeparált etil- 5 acetátos fázist vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson bepároljuk, és flymódon 6,89 g benzhidril-7-/2-{2-aminotiazol-4-il)acetamido/-3-vinÍr-3-cefem-4-karboxllátot nyerünk. , n
I.V. (Nujol): 1760, 1740,1650,1610 cm'1. 'u
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,47 (2H, széles s), 3,80 (2H, m), 5,27 (1H, d. J=5Hz), 6,35 (1H, d, J=llHz),
5,68 (ÍH, d, J=18Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,33 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 6,93 (2H, m), 7,02 (1H, s), 7,43 (10H, s), 9,00 (ÍH, d, jc.
J-8Hz).
6. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát az 5. példa szerinti 20 eljáráshoz hasonló módon állítható elő.
I.V. (Nujol): 1770, 1750, 1650 cm'1.
7. Példa
1,9 benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxllát 25 hldrokloridnak és 4,6 g trimetilxililacetamidnak 30 ml etilacetáttal készített oldatához —30 °C-on hozzáadunk egy aktivált sav oldatot, melyet úgy állítunk elő, hogy 1,1 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoecetsav (szín izomer), 0,81 g foszforoxiklorid,
0,39 g Ν,Ν-dimetilformamid és 20 ml etilacetát elegyét jég-hűtés közben fél órán át kevertettünk, és a reakcióelegyet —30 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Etilacetát (100 ml) és víz (50 ml) hozzáadása után a szerves fázist elkülönítjük, először telített vizes nátriumbikarbonát oldat- gg tál azután vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 2,4 g benzhidrii-7-/2-(2-formamidotlazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk,
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 40
1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d«): 3,78 (2H, m), 3,95 (3H) s), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,66 (1H, d, J=17Hz), 5,96 (1H, dd, J=5Hz), 8Hz), 6,82 (1H, dd, J=llHz), 17Hz), 7,00 (1H, s), 7,17-7,73 (11H, m), 8,57 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz), 12,7 45 (1H, széles s).
8. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-alliloxi· iminoacctamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxílát (szin izomer) (3,1 g) állítható elő olymódon, hogy benzhidrÍl-7-amino-3-viníl-3-cefem-4-karboxilát hidrökloridot (2,15 g) 2-(2-formamidotíazol4-il)-2-alliloxiiminoecetsawal (szin izomer) 1,53 g), a 7. példában leírtakhoz hasonló módon reagáltatunk. 55
I.V. (Nujol): 3250, 1760, 1710, 1690, 1660,
1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, W8Hz),
4,65 (2H, d, J= 5Hz), 5,00-6,3 (7H, m), 6,77 (ÍH, dd. J=llHz, 18Hz), 6,97 (ÍH, s), 7.17-7,63 (1 ÍH, m), 8,53 (ÍH, s), 9,78 (ÍH, d, J=8Hz), 12,7 (ÍH, szé- 60 les s).
9. Példa ?í
Benzhidril-7-/2-(2-forniamidotlazoM-i])-2-f>roparip iloxiiminoacetamido/-3 -vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer) (1,3 g) állíthat2 elő olymódon, hogy benzhÍdril-7-amino-3-vínil-3-cefem 4-karboxilát hldrokloridot (1,0 g) 2-(2-formamidotiazol4-il)-2-propargiloxilminoecetsawai (szín izomer) 0,71 g), a 7. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1690, 1660, 1550 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,38 (1H, m), 3,82 (2H, 1, J=18Hz), 4,82 (1H, m), 5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,35 JH, d, J=llHz), 5,55 (1H, d, J=18Hz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd.MlHz, 18Hz), 7,02 (1H, s), 7,17-7,82 (10H, m), 7,55 (1H, s), 8,62 (1G, s), 9,80 (1H, d, H=8Hz), 12,60 (1H, széles s).
10. Példa
Benzhidril-7-/(2-formamidotiazol-4-il)glioxilamldo/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (6,1 g) állítható elő olymódon, hogy benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4· -karboxilát hiarokloridot (6,0 g) (2-formamidotiazol-4-il)-glioxilsawal (3,93 g), a 7. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. A vegyület olvadáspontja 141-144 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3150,1780,1720,1695,1670,1620, 1520 cm'1,
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,78 (2H, q, J=18Hz),
5,33 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,68 (1H, d, J=17Hz), 5,93 (1H, dd, J=5Hz), 6,87 (1H, dd, J=11 Hz, 17 Hz), 7,00 (III, s), 7,20-7,67 (1ÖH, m), 8,50 (1H, s), 8,63 (1H, s), 9,97 (1H, d, J=8Hz), 12,82 (ÍH, széless).
Az alábbi 11—20. példákban leírt vegyületeket a 7. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan a 7-amino-3-vinilcefalosporinsav származékoknak megfelelő savval való reagáltatásával állítjuk elő.
7-/2-(2-aminotiazoI-4-il)acetamido/-3-vinll-3-cefem-4-karbonsav.
I.V. (Nujol): 3260,1760,1650 cm'1.
12. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-U)-2-metoxiIminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav hídroklorid (szín Izomer)
I.V. (Nujol): 3260,1775,1720,1660,1645, Í600, 1550 cm'1.
13. Példa
7-/2-(2-aniinotiazol-4-il)-2-alliloxümlnoacetamldo/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1770,1655,1605,1545 cm'1.
14, Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-propargiloxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin Izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1760,1680,1620,1530 cm'1.
15. Példa
7-/(2-aminotlazol4-il)glloxllamidd/-3-vinil-3-cefenl4-karbonsav
I.V. (Nujol): 3300, 3200-3100, 1780, 1660,
1610,1520 cm'1.
-281
16. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1770,1750,1650 cm’1.
17. Példa
I
Pivaloiloximetil-7-/2-(2:-aminotiazo]-4-il)-2-propargiloxiiminoacetanüdo/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 1770,1740,1670 cm’1.
18. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefein-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1775, 1745,1660 cm'1.
19. Példa
Hexanoiloximetil-7-/2-(2-anúnotiazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 1770, 1650 cm’1.
20. Példa
He’;anoiloximetil-7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/3-vinil-3-cefem-4-karboxiIát
I.V. (Nujol): 1770, 1660 cm'1.
21. Példa
6,79 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido/3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 68 ml metilénkloriddal készített oldatához 0 °C-on 29,1 g trifluorecetsavat és 11,02 g anizolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 65 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz etilacetátot és vizet adunk, majd a pH-t vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk.
A vizes oldatot elkülönítjük, pH-ját 10%-os sósavval 3,0-ra beállítjuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és ílymódon 1,88 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja 104—116 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3260,1760,1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,47 (2H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, ÜllHz),
5,62 (1H, d, ül8Hz(, 5,73 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,33 (1H, s), 6,75-7,15 (2H, m), 6,98 (1H, dd. J= •11Hz, 18Hz), 8,95 (1H, d, J=8Hz).
22. Példa
2,3 g benzhidriI-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 40 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtéssel kevertetés közben 3,3 g anizolt és 8,7 g trifluorecetsavat adunk, és a kevertetést szobahőmérsékleten 75 percig folytatjuk. A reakcióelegy bepárlása után visszamaradó anyaghoz vizet és etilacetátot adunk és a pH-t telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk. A vizes oldatot elkülönítjük, etilacetátot adunk hozzá, majd pH-ját
10%-os sósavval 2-re beállítjuk. Ezután az etilacetátoi fázist szeparáljuk, nátriumklorid vizes oldatával mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szárazra bepároljuk, a maradékot dietiléterrel mossuk és ílymódon 1,45 g 7-/2-(2-fomiainidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250,1770,1690, 1650,1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSÖ-d6): 3,70 (2H, q, ül7Hz), 3,88 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J= =llHz), 5,55 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, ü5Hz, 8Hz), 6,93 (1H, dd, üllHz, 18Hz). 7,45 (1H, s), 8,52 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz).
. 23. Példa
7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-alliloxiimino-acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer) (1,7 g) állítható elő olymódon, hogy benhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-alliíoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (3,0 g) anizol (4,0 g) jelenlétében trifluorecetsawal (10,8 g) a 22. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1680 (váll), 1650, 1530 cnf*.
NMR δ ppm fDMSO-dj): 3,67 (2H, q, ül8Hz), 4,60 (2H, d, J=4Hz), 4,83-633 (6H, m), 6,90 (1H, dd, ÜllHz, 18Hz), 7,38 (1H, s), 8,48 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8Hz), 12,62 (1H, széles s).
24. Példa
7-/2-(2-formamidotiazo!-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer) (0,77 g) állítható elő olymódon, hogy benzhídril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) 1,2 g anizol (1,7 g) jelenlétében trifluorecetsawal (4,4 g) a 22. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780,1680, 1660,1550 cm’1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,52 (1H, m), 3,77 (2H q, J=18Hz), 4,80 (2H, m), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, ül8Hz), 5,87 (1H, dd, J= 5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7,50 (1H, s), 8,57 (IH, s), 9,83 (1H, d, J=8Hz), 12,77 (1H, széles s).
25. példa /(2-formamidotiazol-4-il)glioxilam id o/-3 -vinil-3-cefem-4-karbonsav (3,0 g) állítható elő olymódon, hogy benzhidril-7-/(2-formamidotiazol-4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (6,0 g), anizol (9,0 g) jelenlétében trifluorecetsawal (23,7 g), a 22. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,75 (2H, q, Ü17Hz), 5,27 (IH, d, J=5Hz), 5,37 (IH, d, üli Hz), 5,63 (IH, d, ül7Hz), 5,83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (IH, dd, ÜllHz, 17Hz), 8,50 (IH, s), 8,65 (IH, s), 9,93 (IH, d, J=8Hz), 12,8 (IH, széles s),
Az alábbi 26-29. példákban leírt vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a megfelelő cefalosporin sav származékoknak benzhidril észtereit anizol jelenlétében trifluorecetsawal a 22. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
-291
26. Példa
7-/2-{2-aminotiazol4-il)-2-metoxilminoacetamido/-3-viníl-3-cefem4-karbonsav hidroklorld (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3260,1775, 1720, 1660,1645,1600, 1550 cm'1.
27. példa
7-/2-(2-aminotlazol4-il)-2-alliloxiiminoacetamldo/-3-viniI-3-cefem4-karbonsav (szín izomer)
l.V. (Nujol): 3250,1770, 1655,1605, 1545 cm'1.
28. Példa
7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-<jefem4-karbonsav
I.V. (Nujol): 3300, 3200-3100, 1780, 1660,
1610,1520 cm'1.
29. Példa
7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav
I.V. (Nujol): 3300, 3200-3100, 1780, 1660,
1610,1520 cm'1.
30. példa
1,4 g 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamído/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak (szin izomer) 30 ml metilalkohollal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 1,0 ml koncentrált sósavat adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 2,7 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot tetrahidrofuránnal mossuk, és ilymódon
1,2 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav hidrokloridot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3260,1.775,1720,1660,1645,1600, 1550 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, J=18Hz), 4,00 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, 11Hz), 5,60 (1H, d, J=18Hz), 5,80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz)*, 6,98 (1H, dd, 11Hz, 18Hz), 7,02 (1H, s), 9,87 (1H, d, J=8Hz).
31. Példa
1,6 g 7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-alliloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak (szin izomer) és 1,5 ml koncentrált sósavnak 30 ml metilalkohollal készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjüZ Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, telített vizes nátriumbikarbonát oldatot adunk hozzá, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szurlet pH-ját 10%-os sósavval 3-ra beállítjuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, és ílymódon 1,25 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-alliloxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,75 (2H, q, M8Hz), 4,67 (2H, m), 5,00-6,5 (7H, m), 6,80 (1H, s), 7,00 (1H, dd, J«11Hz, 18Hz), 9,67 (1H, d, J*8Hz).
32. példa
7-/2-(2-aminotiazoI4-il)-2-propargiloxi-iminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer) (5,0 g) állítható elő olymódon, hogy 7-/2-(2-formamidotlazol-4-il)2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) 14 ml metilalkoholból és 4 ml tetrahidrofuránból álló elegyben koncentrált sósavval (0,5 ml) a 31. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3250,1760,1680,1620,1530 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,43 (1H, m), 3,68 (2H, q, J=18Hz), 4,7 (2H, m), 5,17 (1H, d, J=4Hz), 5,28 (1H, d, J=12Hz), 5,53 (1H, d, M8Hz), 5,73 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,83 Í1H, s), 6,92 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
33. Példa
7-/(2-aminotiazol-4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (0,76 g) állítható elő olymódon, hogy 7-/(2-formamidotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil3-cefem4-karbonsavat (1,23 g), 25 ml metilalkoholból és 10 ml tetrahidrofuránból álló elegyben koncentrált sósavval (1,25 ml) a 31. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3300, 3200-3100, 1780, 1660,
1610,1520 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 3,80 (2H, q, J=17Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,63 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,92 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi 34—38. példákban leírt vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a formamidocsoportot tartalmazó megfelelő cefalosporinsav származékokat a 31. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval reagáltatjuk.
34. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamiÜo/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1770,1750,1650 cm'1.
35. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il>2-propargiloxiimlnoacetamido/-3-vinll-3-cefem4-karboxilát (szin Izomer)
I.V. (Nujol): 1770,1740,1670 cm'1.
36. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1775,1745,1660 cm'1.
37. Példa
Hexanoiloximetil-7-/2-(2-aminotlazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamldöJ-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer) . I.V. (Nujol): 1770,1650 cm'1.
-301
38. Példa
Hexanoiloximetil-7-/(2-aminotiazol-4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1770,1660 cní1.
39. Példa
1,36 g nátrium-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot, melyet 1,33 g 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavból és 0,304 g nátriumbikarbonátból állítottunk elő, 14 ml Ν,Ν-diinetilforniamidban oldunk. Ehbez az oldathoz jég-hűtés közben 3 ml N,N-dimetilformamidban lévő 0,932 g jódmetilpivalátot adunk, majd szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. 80 ml etilacetát hozzáadása után a reakcióelegyet kétszer vízzel, háromszor 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal és végül vizes nátriumklorid oldattal mossuk, ezután magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel porítva 1,0 g pívaloiIoximetil-7-/2-{2-aminotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 128—132 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 1770, 1750, 1650 cin'1.
NMR δ (DMSO-d6): 1,18 (9H, s), 3,42 (1H, s),
3,80 (2H, q, J=17Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,40 (1H, d, 11Hz), 5,68 (1Η, d, J=17Hz), 5,77 (1H, dd, J= =5Hz, 8Hz), 5,87 (2H, s), 6,30 (1H, s), 6,87 (2H, széles s), 6,88 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 8,93 (1H, d, J=8Hz).
40. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propargiIoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer), 1,64 g) állíthatunk elő olymódon, hogy nátrium-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) (2 g) jódmetilpivaláttal (1,21 g), a 39. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. Ennek olvadáspontja 163—185 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 1770, 1740, 1670 cm’’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,22 (9H, s), 3,5 (1H,
s), 3,85 (1H, q, J=18Hz), 4,75 (1H, s), 5,35 (1H, d, J=5Hz), 5,45 (1H, d, Ml Hz), 5,70 (1H, d, J=18Hz), 7,32 (1H, m), 9,73 (1H, d, J=8Hz).
41. Példa
Pivaloiloximetil-7-/(2-aminotiazol4-Íl)glioxilamido/-3-vinil-3-céfem4-karboxilátot (0,94 g) állíthatunk elő olymódon, hogy nátrium-7-/(2-aminotiazol4-il)-glioxilamido/-3-vinil-3-verem4-karboxilátot (1,Ó5 g) jódmetilpivaláttal (0,63 g), a 39. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. A vegyület olvadáspontja 108-115 °C.
I.V. (Nujol): 1775, 1745, 1660 cm’1..
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,12 (9H, s), 3,75 (2H,
m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,67 (111, d, M8Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,83 (2H, s), 6,85 (1H, dd, MIHz, 18Hz), 7,35 (2H, széles s), 7,83 (1H, s), 9,80 (1H, d, J=8Hz).
42. Példa g nátrium-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szín izomer) 20 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához jég-hűtés közben egy oldatot adunk, mely 4 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 1,28 g jódmetilhexanoát, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ezután 80 ml etilacetátot adunk hozzá, majd kétszer vízzel, 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal háromszor és végül telített vizes nátriumklorid oldattal kétszer mossuk. Az így kapott oldatot vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk, és ílymódon 1,85 g hexanoiloxi metil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 98—109 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 1770, 1650 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,87 (3H, t, J=8Hz), 1,38 (6ÍI, ni), 2,53 (2H, m), 3,4.7 (1H, d, J=18Hz), 4,72 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J= =llHz), 5,70 (1H, d, J=18Hz), 5,88 (311, m), 6,80 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,25 (1H, széles s), 9,70 (1H, d, J=8Hz).
43. Példa
Hexanoiloximetil-7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (0,96 g) állíthatunk elő olymódon, hogy nátrium-7-/(2-aminotiazol-4-il)-glioxilaniido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (1,05 g), jódmetilhexanoáttal (0,666 g), a 42. példa szrinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. Olvadáspont 89-94 °C.
I.V. (Nujol): 1770, 1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,87 (3H, t, J=8Hz),
1,38 (6H, m), 2,53 (2H, m), 3,47 (1H, s), 3,80 (2H, q, J=18Hz), 4,72 (2H, s), 5,27 (1H, d, J=5Hz), 5,42 (1H, d, J=11Hz), 5,70 (1H, d, J=18Hz), 5,88 (3H, m),
6,80 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7,25 (2H, széless), 9,70 (1H, d, J=8Hz).
43. Példa
Hexanoiloximetil-7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (0,96 g) állíthatunk elő olymódon, hogy nátrium-7-/(2-aminotiazol-4-iI)-glioxilamido/-3-cmiI-3-cefem4-karboxilátot (1,05 g), jódmetilhexanoáttal 0,666 g), a 42. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk. Olvadáspontja 89—94 °C.
I.V, (Nujol): 1770, 1660 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,82 (3H, s), 1,30 (6H,
m), 2,30 (2H, t, J=6Hz), 3,77 (211, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=llHz), 5,68 (1H, d, J=18Hz),
5.77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,83 (2H, s), 6,88 (1H, dd, J611Hz, 18Hz), 7,37 (2H, ni), 7,83 (1H, s),
9.78 (1H, d, J=8Hz).
44. Példa
4,3 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karI)oxilát hidroklorldnak és 1,08 g lutidlnnek 60 ml metilénkloriddal készített oldatához jég-hűtés alkalma31
-311 zásával és kevertetve 3,0 g N-terc-butoxikarbonll-2-(2-formamidotiazol-4-il)-glicint és 2,06 g N,N'-dlciklohexilkarbodilmidet adunk, és a kevertetést ezen a hőmérsékleten egy órán át és szobahőmérsékleten további 3,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml metilénkloridot adunk, híg sósavval mossuk, majd a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátrlumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, bepároljuk, és visszamaradó anyagnak dietiléterrel történő porításával 5,7 g benzhidril-7-/N-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fomiamidotiazol-4-íl)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3280, 1790, 1720, 1660, 1630, 1540 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,39 (9H, s), 3,65 (2H, q, J=17Hz), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 5,19 (1H, s,), 5,22 (1H, d, J=11Hz), 5,59 (1H, d, J=18IIz(, 5,74 (1H, dd, J=4Hz, 8Hz), 6,68 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 6,93 (1H, s), 7,00—7,70 (12H, in), 9,24 (1H, d, J=8Hz).
45. Példa
Benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-[ 2-(2,2,2-trifluorecetamido)tiazol-4-il]glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (4,1 g) állíthatunk elő olymódon, hogy benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (3,4 g) N-terc-butoxikarbonil-2-/2-(2,2,2-trifluoracetamido)tiazol-4-il/blicinnel (3,3 g) , a 44. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I.V. (Nujol): 3270, 1780,1720,1670,1560 cm-*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 5,13-6,00 (5H, m(, 6,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,00 (1H, s), 7,10-7,70 (11H, m), 9,27 (1H, d), J=8Hz).
46. Példa
3,9 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotÍazoI-4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 20 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 13,7 g trifluorecetsavat és 3,8 g anizolt adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet (100 ml) és etilacetátot adunk, majd a pH-t 2 n vizes nátriumhidroxid oldattal 7-re beállítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és a vizes fázist elkülönítjük. Ehhez etilacetátot adunk, majd a pH-t 10%-os sósavval 5-re beállítjuk. A vizes fázis elkülönítése után a szerves oldószert párologtatással teljesen eltávolítjuk, a visszamaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 4-re beállítjuk, miközben az oldatot hűtjük, majd egy nem-ionos adszorpciós gyantát „Diaion HP-20” (120 ml) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk. Vízzel (270 ml) való mosás után az eluációt 10%-os izopropilalkohollal és azután 30%-os izopropilalkohollal végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk, a visszamaradó anyagot liofilizáljuk és ílymódon 0,8 g 7-/2-(2-amino· tíazol-4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1670; 161X1, 1520 cm*.
NMR 6 ppm (D3O ♦ NaHCOj): 3,68 (2H, széless),
5,08 (1H, s), 5,08 (1H, d, J=5Hz), 5,25 (1H, d, J» -11Hz), 5,40 (1H, d, J=18Hz), 5,70 (1H, d, J=5Hz), 6,73 (1H, s), 6,80 (1H, dd, J=llHz, 18Hz).
47. Példa
5.6 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-formamidotiazol-4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak és 2,6 ml koncentrált sósavnak 60 ml metilalkohollal és 15 ml tetrahídrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, azután először metilalkohol és víz 1:2 térfogat arányú elegyével, majd vízzel mossuk, szárítjuk, és ílymódon 0,4 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotiazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 1770, 17710, 1650, 1620, 1570,1510 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,40 (9H, s), 3,67 (2H, széles s), 5,00-6,00 (5H, m), 6,47 (1H, s), 6,97 (1H, s), 6,67-7,67 (12H, m), 9,00 (1H, m).
48. Példa
2,5 g benzhidril-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-[2-(2,2,2-trifluoracetamido)tiazoI-4-il]glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak és 2,8 g nátriumacetátnak 20 ml tetrahídrofuránnal, 20 ml acetonnal és 40 ml vízzel készített elegyét szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrlumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk és a maradékot szilikagél oszlopon (50 ml) kromatografáljuk. Az eluációt először metilénkloriddal, azután metilénklorid és dietiléíer 9:1 térfogat arányú elegyével végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítés után bepároljuk és ílymódon 1,0 g benzhidríl-7-/N-terc-butoxikarbonil-2-(2-aminotiazol-4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300,1770,1710,1650,1620,1570, 1510 cm'1.
49. Példa
2,35 g 7-/(2-aminotiazol-4-il)-glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak 100 ml metilalkohollal készített oldatához 5—10 °C hőmérsékleten 0,34 gnátriumbórhidridet adunk és az elegyet ezen a hőmérsékleten 5 percig kevertetjük. Miután a reakcióelegy pH-ját 10%-os sósavval 5-re beállítjuk, a metilalkoholt elpárologtatjuk, majd a megmaradó vizes oldat pH-ját 10%-os sósavval 5-re beállítjuk és egy nem-ionos gyantából „Diaion HP-20” (70 ml) álló oszlopon kromatografáljuk. Vízzel (140 ml) való mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal végezzük (140 ml), és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük. Az izopropilalkoholt eltávolítjuk, a visszamaradó oldatot liofilizáljuk, és ílymódon 1,01 g 7-/2-(2-aminotÍazol-4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-eefem· -4-karbonsavat nyerünk.
I.V. (Nujol): 1755, 1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d4): 3,48 (2H, m), 3,83 Í1H, széles s), 4,83 (1H, s), 4,98 (1H, d, J«5Hz), 5,2 (1H,
-321
d), J-llHz). 5,47 (1H, d, J=18Hz), 5,5, 5,53 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,37 (1H, s), 6,85 (2H, m), 7,07 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 8,17, 8,27 (1H, d, J=8Hz).
50. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)glicinamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat állíthatunk elő olymódon, hogy 7-amíno-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat 2-(2-aminotiazol-4-íl)-glicinnel a 2. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
l.V. (Nujol): 3400-3100, 1760,1670,1610,1520 cm'1.
51. Példa
2,6 g (2-(2-metánszulfonamidotiazol-4-il)-ecetsavnak 0,88 g Ν,Ν-dimetilformamidnak és 1,85 g foszfűroxikloridnak 10 ntl etilaeetáttal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített elegyet jég-hűtés közben 30 percig kevertetjük. Ezt az oldatot —20 °C-on kevertetés közben hozzáadjuk 4,3 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridnak és 7,9 g trimetilszililacetamidnak 50 ml etilaeetáttal készített oldatához és a kevertetést —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten 2 órán át folytatjuk. Víz, tetrahidrofurán és etilacetát hozzáadása után a reakcióelegy pH-ját telített vizes nátriumbikarbonát oldattal 7-re beállítjuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és így
3,6 g bcnzhidril-7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol4-ií)-acetamido/-3-viniÍ-3-cefein-4-karboxilátot nyerünk. A szűrlethez etilacetátot és tetrahidrofuránt adunk, a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk, és így még 0,9 g terméket nyerünk. Teljes kitermelés 4,5 g.
I.V. (Nujol): 3250, 1760, 1700, 1650, 1610, 1600 ent'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,88 (3H, s), 3,75 (2H, q, J=17Hz), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,23 (1H, d, J=llHz),
5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,51 (1H, s), 6,74 (111, dd, J=llHz, 17Hz), 6,94 91H, s), 7,10-7,54 (10H, m), 9,22 (1H, d, J=8Hz).
52. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-cefem-4-karboxilát (11,48 g, olvadáspont 173 °C /bőm./) állítható elő olymódon, hogy benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefeni4-karboxi]át hidrokloridot (10,3 g) a 2-(2-formamidotiazol-5-il)ecetsavból (5,4 g), N,N-diinetilformamidból (2,56 g) és foszforoxikloridból (5,34 g) előállított aktíváit savval az 51. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
I. V. (Nujol): 3270,1770, 1715, 1680 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 3,78 (2H, s), 3,79 (2H, q, Jd8Hz), 5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,3-6,0 (3H, m), 6,5-7,1 (1H, m), 6,97 (III, s), 7,2-7,7 (11H, m), 8,46(111, s), 9,23 (1H, d, J=8Hz).
53. Példa
Az aktíváit savat, melyet valamely szokásos módon
2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)-ecetsavból (szin izomer) (13,8 g), N,N-dimetilformamidból (3,66 g), foszforoxikloridból (7,8 g) és tetrahidrofuránból (80 ml) állítottunk elő, -20 C-on kevertetés közben hozzáadunk egy oldathoz, mely 150 ml etilacetátban oldott 15 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hídroklorid és 32 g trinietilxililacetamid. A kevertetést ezen a hőmérsékleten fél órán át folytatjuk, azután 100 ml vizet adunk hozzá. Az etílacetátos fázist elkülönítjük, majd vizes nátriumklorid oldattal, vizes nátriumbikarbonát oldattal és végül vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat diizopropiléterrel porítjuk, ugyanezzel mossuk és ílymódon 23,1 g benzhidril-7-/2-tercbutoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 101 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1680,1540 cm'1.
NMR δ ppnt (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,64 (1H, s), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,2-6,0 (2H, m), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8IIz), 6,5-7,6 (III, m), 6,98 (III, s), 7,2-7,8 (11H, ni), 8,55 (1H, s), 9,68 (1H, d, J=8IIz), 12,71 (1H, széles s).
54. Példa
4,3 g benzhidrii-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridnak 100 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 8 °C-on, 1,08 g 2,6-lutidint adunk, és az elegyet egy ideig kevertetjük. Az így nyert oldathoz jég-hűtés és kevertetés közben 2,6 g 2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)ecetsavat és 2,06 g diciklohexilkarbodiimidet adunk és a kevertetést ezen a hőmérsékleten fél órán át és szobahőmérsékleten további 3,5 órán át folytatjuk. Víz hozzáadása után a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet 10%-os sósavval mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, és telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk, és így 1,8 g benzhidril-7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk. A fenti eltávolított anyagból is visszanyerhető még 1,8 g termék. Teljes kitermelés: 3,6 g.
I.V. (Nujol): 3320, 1770, 1710, 1660, 1620,
1570,1520 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,90 (3H, s), 3,67 (2H, m), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,75 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 6,95 (1H, s), 7,03 (1H, s), 7,17-7,60 (10H, m), 9,15 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz).
Az alábbi példák szerinti vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a 7-amino-3-vinil-3-cefalosporinsav származékokat a megfelelő savakkal az 53. példában leírt eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. .
55. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-5-il)acetamido/-3-vinll-3'Cefem4-karbonsav.
I.V. (Nujol): 3550, 3280,1725,1650,1540 cm1.
56. Példa
Hexanoiloximetfl-7-/2-(2-amlnotiazol-4-il)-acetami.
-331
186.753 do/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1765,1655 cm*1.
57. Példa
Ftalid-3-il-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1780, 1760,1650 cm*1.
58. Példa
7-/2-(2-guanidinotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav hidrobronüd
l.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1680, 1660, 1620,1540 cm*1.
I.V. (Nujol): 3550, 3280,1725,1650,1540 cm*1. NMR 6 ppm (DMSO-dJ: 3,53 (2H, s), 3,70 (2H, J=18Hz), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5.2-5,8 (2H, m), ,67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,73 ÖH, s), 6,7-7,4 (1H, m), 9,07 (1H, d, J=8Hz).
64. Példa
59. Példa
Ftalid'3-il-7-/(2-aminotiazol-4-il)gljoxilamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3300,1770,1650 cm*1.
60. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotíazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610,1530 cm’1.
61. Példa
Ftalid-3-il-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1775,1670,1610,1530 cm*1.
62. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxíiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660,1530 cm*1.
19,0 g benzhidril-7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido/-3-cínil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) és 11,6 g koncentrált sósavnak 380 ml metilalkohollal készített elegyét szobahőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá, nátriumbikarbonáttal semlegesítjük, majd a metilalkoholt csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldatot háromszor etilacetáttal extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, azután vízzel és vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat diizopropiléterrel porítjuk, és ilymódon 15,3 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbomlmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol); 3440, 3260, 3100, 1780, 1720, 1660,1530 cm*1.
NMR δ ppm (DMSO-d<,)·. 1,44 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,1— -5,9 (2H, m), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,5-7,8 (13H, m), 6,83 (1H, s), 6,93 (1H, s), 9,56 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyüieteket olymódon állítjuk elő, hogy a 7-acilamino-3-vinil cefalosporin sav származékokat, melyek egy formamidocsoportot tartalmaznak, sósavval a 64. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
65. Példa
63. Példa
4,67 g 7-/2-(2-formamidotiazol-5-il)acetamido/-3-viníl-3-cefem4-karbonsavnak és 4,67 g koncentrált sósavnak 93 ml metilalkohollal és 46 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét 30 °C-on 4 órán át kevertetjük. Ezután a szerves oldószert elpárologtatjuk, a maradékhoz 70 ml vizet adunk, majd a ρΗ-t 10%-os vizes nátriumhidroxid oldattal 6—7 értékre beállítjuk, Miután az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítottuk, a szőriét pH-ját hűtés közben 10%-os sósavval 3,0-ra beállítjuk, majd ezen a hőmérsékleten 20 percig kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, azután vizes nátriumbikarbonát oldatban feloldjuk és alumíniumoxid oszlopon (12 ml), 5%-os vizes nátriumacetáttal eluálva kromatografáljuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, 10%-os sósavval megsavanyítIuk úgy, hogy a pH 3,1 legyen, majd a kivált csapadé;ot kiszűrjük, és szárítjuk. Ilymódon 1,52 g 7-/2-(2-aminotiazol-5-il)-acetamido/-3-cinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk, melynek olvadáspontja > 290 °C.
Hexanoilmetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1765,1655 cm*1.
66. Példa
Ftalid-3-il-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)acétanüdo-3· -vinil-3 -cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1780,1760,1650 cm*1.
67. Példa
Ftalíd-3-il-7-/(2-aminotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát.
I.V. (Nujol): 3300,1770,1650 cm*1.
68. Példa
Pivaloiloximetll-7-/2-(2-amÍnotiazol-4-il)-2-metoxi· inűnoacetamido/-3-finil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1745, 1670, 1610,1530 cm*1.
70. Példa θθ 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-karboximetoxilmlno34
-341 acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3350, 1770, 1680, 1640 cm’1.
71. Példa ,
Pivaloi]oximetÍl-7-/2-{2-amiootiazol-4-il)-DL-glikolamldo/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3370, 1780, 1750,1680, 1620 cm’1.
72. Példa
Ftalid-S-il^-P-^-aminotiazoM-ilj-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1770, 1740,1660,1610 cm’1.
73. Példa
4,5 g benzhidril-7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 30 ml metilénkloriddal és 4,6 g anizollal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 16,8 g 2,2,2-triíluorecetsavat adunk, és az oldatot szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, vizet és etilacetátot adunk hozzá, majd pH-ját 1 n vizes nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázishoz etilacetátot és tetrahidrofuránt adunk, a pH-t 10%-os sósavval 2-re beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. az oldószert eltávolítjuk, és a visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk. Ilymódon 1,5 g 7-/2-(2-metánszulfonamidotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat nyerünk.
I.V. (Nujol): 3260, 3140, 3080, 1770, 1700, 1660, 1610,1540 cm'1.
NMR 5 ppm (DMSO-d6): 2,88 (3H, s), 3,53 (2H, s), 3,72 (2H, q, J=18Hz), 5,13 (3H, d, .1=5 Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,57 (1H, d, J=18Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,50 (1H, s), 6,95 (1H, dd, MIHz, 18Hz), 9,07 (1H, d,J=8Hz).
74. Példa
7-/2-( 2-metánszulfonamidotiazol-5-il)-acetamido/-3-viniI-3-cefem4-karbonsav (2,1 g) állítható elő olymódon, hogy benzhidril-7-/2-(2-nietánszulfonamidotiazol-5-il)acctamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (3,6 g) anizol (3,7 g) jelenlétében 2,2,2-trifluorecetsawal (13,2 g), a 73. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 3110, 1770, 1705, 1660,
1560,1530 cm1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,88 (3H, s), 3,58 (2H, s), 3,68 (2H, q, M8Hz), 5,13 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, J=121Iz), 5,56 (1H, d, J=18Hz), 5,68 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (1H, dd, M2Hz, 18Hz), 7,07 (1H, s), 9,20 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy a 7-aciIamino-3-vinil cefalospránsav származékokat, melyek benzhidril észtert tartalmaznak, anizol jelenlétében 2,2,2-trifiuorecetsawal a 73. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
75. Példa
7-/2-{2-aminotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav
I.V. (Nujol); 3550, 3280,1725, 1650,1540 cm'1.
76. Példa
7-/2-(2-guanidotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav hidrobromid
I. V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1680, 1660,
1620,1540 cm'1.
77. Példa
II, 48 g benzhidril-7-/2-(2-fonnamidotiazol-5-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 57,4 ml metilénkloriddal és 15 ml anizollal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 46 ml 2,2,2-trifluorecetsavat adunk, és az elegyet 7-8 °C-on 15 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 600 ml diizopropiléterbe öntjük, jég-hűtés közben 20 percig kevertetjük, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel egyesítjük és diizopropiléterrel mossuk. Ezt az anyagot (11,4 g) vízben (150 ml) szuszpendáljuk, pH-ját nátriumbikarbonáttal 6,5-re beállítjuk, majd aktív szénnel kezeljük. Az így nyert szűrlet pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és ilymódon 5,88 g 7-/2-(2-fonnamidotiazol-5-il)acetarnido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk, melynek olvadáspontja 200 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3260, 3220, 3050, 1780,1750,1670, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,71 (2H, q, J=18Hz), 3,76 (2H, s), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,3-6,9 (3H, m), 6,6-7,2 (1H, m), 7,29 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,24 (1H, d, J=8Hz).
78. Példa (1) 6,2 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-DL-g)jkolamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavnak 60 ml vízzel készített szuszpenziójához, keverte tés közben 1,36 g nátriumbikarbonátot adunk, és a kevertetést egy ideig még folytatjuk. Az így előállított oldat liofilizálásával 6,50 g nátrium-7-/2-(2-aminotiazol4-i])-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
(2) Az így kapott tennék 9,5 g-ját 95,0 ml N,N-dimetilformamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenziót jég-hűtés közben nitrogéngáz áramban 5 percig kevertetjük. Az így előállított oldathoz jég-hűtés közben hozzácsepegtetünk egy oldatot, mely 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 5,7 g jódpivalát, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 10 percig kevertetjük, majd vízből és etilacetátból álló elegybe öntjük és ezt egy ideig kevertetjük. Ezután a szerves fázist elkülönítjük és a visszamaradó vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot a fenti szerves fázissal egyesítjük, telített vizes nátriumklorid oldattal háromszor mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékhoz diizopropilétert adunk, és a szuszpenziót egy ideig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot dekantálással egyesítjük, ezt a műveletet háromszor megismételjük, és ilymódon 8,8 g pivaloiloxlmetil-7-/2-(2-aininotiazol4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem4-tairboxl· látót nyerünk, melynek ovladáspontja 90—94 °C.
I.V. (Nujol): 3370,1780, ,1750,1680,1620 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 1,18 (9H, m), 3,77 (2H,
-351 q, Μβ,ΟΗζ), 4,90 (1H, m), 5,19 (1H, d, J=5,0Hz),
5,36 (1H, d, 12,01 íz), 5,50-6,22 (4H, m), 6,43 (1H, s), 6,84 (1H, dd, J%12,0Hz, 18,0Hz), 8,36 (1H, d, J=8,0Hz), 8,47 (1H, d, J=9,0Hz).
79. Példa
2,9 g nátrium-7-/2-(2-amÍnotiazol4-íl)-2-metoxiIminoaeetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxiláthoz (szín izomer), melyet 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavból és nátriumbikarbonátból lényegileg a 78-(1). példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítottuk elő, jég-hűtés és kevertetés közben hozzáadunk egy oldatot, mely 5 ml dimetilformamidban oldott 1,62 g jódmetilpivalát, és a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten még 10 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml etilacetátot és 150 ml vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, majd ezt telített vizes nátriumbikarbonát oldattal és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, azután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat diizopropiléterrel porítva 2,1 g pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-meto xiiminoacetamido/-3 -vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk (szín izomer).
I.V. (Nujol): 4300-3100, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,18 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 3,84 (3H, s), 5,23 (1H, d, 5Hz), 5,38 (1H, d, J=llHz), 5,69 (1H, d, J=18Hz), 5,64-6,00 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,82 (1H, dd, J=llHz, 18Hz),
7,24 (2H, széles s), 9,60 (1H, d, J=8Hz).
80. Példa
2,0 g nátrium-7-[2-(2-aminotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot 20 ml N,N-dimetil-formamidban oldunk, nitrogénáramban hozzáadunk
3,4 g jódmetil hexanoátot, és 3,1 g nátriumjodidot és az elegyet szobahőmérsékleten egy és fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml etilacetát és 200 ml víz elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, diizopropilétert adunk hozzá, a kivált csapadékot szűrjük és iiymódon 1,5 g hexanoiloximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1765, 1655 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,2 (10H, m), 2,41 (2H, m), 3,40 (2H, s), 3,75 (2H, q, J=16Hz), 5,15 (1H, d, J=5IIz), 5,58 (3H, m), 5,82 (2H, s), 6,23 (1H, s), 6,72 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 6,90 (2H, m), 8,87 (1H, d, J=8Hz).
81. Példa
1,0 g 7-[(2-aminotiazol4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat 10 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, 10 °C-on kevertetés közben hozzáadunk 0,27 g trietilamint, 0,56 g 3-brómftalidot és 0,39 g nátriumjodidot és a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten fél órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 50 ml vízbe öntjük, ezt tetrahidrofurán és etilacetát 1:1 térfogatarányú elegyével extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd a bepárlás után visszamaradó olajat diizopropiléterrel pontjuk és iiymódon 1,0 g ftalid-3-ií-7-(i(2-aminotiazol4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 1770,1650 cm'1.
2,16 g nátrium-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) 20 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, hozzáadunk 1,3 g 3-brómftalidot és 1,35 g nátriumjodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 40 percig kevertetjük. Ehhez 100 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, az elkülönített etilacetátos fázist telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot (2,6 g) szílikagélen (60 g) kromatografáljuk olymódon, hogy eluensként benzol és etilacetát elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és iiymódon 1,4 g ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxliminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 1775, 1670,1610,1530 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,80 (2H, m), 3,88 (3H, s), 5,32 (1H, d, J=4Hz), 5,20-6,00 (3H, m), 6,78 (1H, s), 6,82 (1H, s), 7,05 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,65 (1H, s), 7,68 (1H, s), 7,67-8,10 (4H, m), 9,67 (d, J=8Hz), 9,70 (d, J=8Hz).
83. Példa
2,0 g 7-[2-(2-aminotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat 15 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldunk, nitrogénáramban hozzáadunk 0,55 g trietilamint, 1,2 g brómftalidot és 0,82 g nátriumjodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 300 ml etilacetátból és 300 ml vízből álló elegybe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, vízzel és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és aktív szénnel kezeljük. A szűrletet bekoncentráljuk, dietilétert adunk hozzá, a kivált anyagot szűréssel egyesítjük, és iiymódon 1,5 g ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780,1760,1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,43 (2H, s), 3,80 (2H, m), 5,15 (1H, d, J=5Hz), 5,6 (3H,m), 6,23 (1H, s), '6,87 (2H, m), 7,Ö3 (1H, dd, M2Hz, 18Hz), 7,6Ö (1H, s), 7,63 (1H, s), 7,8 (4H, m), 8,83 (1H, d, J= 68Hz, 8,86 (1H, d, J=8Hz).
84. Példa
Ftalid-3-il-7-[2-(2-ammotiazol4-il)-DLglikolamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot a 83. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
I.V. (Nujol): 1770,1740,1660,1610 cm'1.
85. Példa
0,3 g ftalid-3-ll-7-[(2-aminotiazol4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 9,0 ml metilalkohollal és 3,0 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához
-361 jég-hűtés közben 0,012 g nátriumbórhidridet adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 15 ml vízből, 15 ml tetrahidrofuránból és 15 ml etilacetátból álló elegyben oldjuk, majd a pH-t 10'/ -os sósavval 7,0-ra beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumklorid oldattal kétszer mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etilacetát és kloroform 17:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk, és ugyanezzel mossuk. Ilymódon 0,14 g ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol-4-i])-DL-glikolamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk, melynek olvadáspontja 118-120 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 1770, 1740, 1660,1610 cm'1.
NMR í ppm (DMSO-dj: 3,80 (2H, in), 4,84 (1H, m), 5,14 (111, d, J=4,01Iz), 5,19-6,04 (3H, m), 6,38 (1H, s), 6,93 (1ÍI, in), 7,54-8,04 (5H, m), 8,33 (1H, m).
86. Példa
Pivaloiloximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-DL-glikolaniido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot a 85. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
I.V. (Nujol): 3370, 1780,1750, 1680, 1620 cm4.
87. Példa
Az A oldat előállítása céljából 1,95 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak és 5,6 g trimetilszílilacetamidnak 20 ml etilacetáttal készített szuszpenzióját 40 °C-on egy ideig kevertetjük.
Emellett a B oldat előállítása céljából 0,87 g diketénnek 9 ml széntetrakloriddal készített oldatához —20 °C-on hozzácsepegtetünk egy oldatot, mely 2 ml széntetrakloridban oldott 1,65 g bróm, és az elegyet —10 °C-on egy fél órán át kevertetjük.
Az A oldathoz -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a B oldatot, és ugyanezen a hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 80 ml etilacetátot és 80 ml vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és így 3,2 g 7-(4-bróm-3-oxo-butiramido)-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. Ezt a terméket 50 ml tetrahidrofuránból és 50 ml etilalkoholból álló elegyben oldjuk, hozzáadunk 1,7 g 1-amidinotiokarbamidot és két órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és ilymódon 0,7 g 7-[2-(2-guanidinotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem•4-karbonsav hidrobromidot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1680, 1660,
1620,1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,27-3,95 (4H, m), 5,1-5,91 (4H, m), 6,9 (1H, s), 7,1 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,1 (1H, d, J=8Ilz).
Az alábbi vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy 7-amino-3-vinil-cefalosporánsav származékokat a 87. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan diketénnel, brómmal és tiokarbamiddal reagáltatjuk.
88. Példa
Hexanoiloximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-r-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1765,1655 cm’*.
89. Példa
Ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol-4-ilacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát
I.V.(Nujol): 3250,1780, 1760, 1650 cnf1.
90. Példa
15,0 g benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol-4-i])-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szín izomer) 15 ml anizollal készített szuszpenziójához jég-hűtés és kevertetés közben 60 ml 2,2,2-trifluorecetsavat adunk, és kevertetést 10—15 C-on 80 percig folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 600 ml diizopropiléterbe öntjük, az oldhatatlan anyagot kiszűrjük, és szárítjuk. Ezt az anyagot (11,2 g) vizes nátriumbikarbonátban feloldjuk, és a kapott oldat pH-ját 6,0-ra beállítjuk, majd alumíniumoxidon (44,8 ml) kromatografáljuk olymódon, hogy eluensként 5%-os vizes nátriumacetátot használunk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra bepároljuk, és így 3,55 g 7-(2-(2-aminotiazol-4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3350,1770,1680,1640 cm·’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, q, J=18Hz),
4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J= =5Hz, 8Hz), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, széles s), 6,5-7,5 (1H, m), 9,50 (1H, d, J=8Hz).
91. Példa
2,2 g benzhidril-l-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-me toxiiminoacetamido J-3-trifenilfoszforanilidénn ietil-3-cefem-4-karboxilátnak (szín izomer) 20 ml 36 %-os vizes formaldehiddel és 60 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten 12 és fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 100 ml etilacetátot adunk, a szerves fázist elkülönítjük, 10%-os sósavval és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk és szilikagélen kromatografáljuk olymódon, hogy eluensként kloroformot és azután kloroform és aceton 19:1 és 9:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 0,25 g benzhidiil-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 cm'1.
92. Példa
0,59 g [4-benzhidriloxikarbonil-7-/2-terc-butoxlkarbonÍlmetoxilmino-2-(2-formamidotiazol4-il)-acetamido/-3-cefem-3-il]metiltrifenil-foszfoniumjodidot
-371 ml metilénkloridból, 10 ml vízből és 1 ml 36%-os vizes formaldehidből álló elegyben feloldunk, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 8,0-ra beállítjuk. Ezután a reakcióelegyet 30—35 °C-on 3 órán át kevertetjük, pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot (0,46 g) szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként benzol és etilacetát 2:1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ilymódon termékként 0,14 g benzhidril-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(2-formamidotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefeni4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
l.V. (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540 cm'1.
Az alábbi vegyületeket olymódon állítjuk elő, hogy valamely 7-acilamído-3-trifenilfoszforanilidénmetilcefalosporinsav származékot vizes formaldehiddel a 91. és 92. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatunk.
93. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-metánszulfonamidotiazol4-i])acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát.
I.V. (Nujol): 3250, 1760, 1700, 2650, 1610, 1600 cm'1.
94. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol-5-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát,
I.V. (Nujol): 3270,1770,1715,1680 cm'1.
95. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-metánszulfonamidotiazol-5-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3320, 1770, 1710, 1660, 1570, 1520 cm’1.
96. Példa
Pivaloiloximetil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-DL-gIikolamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3370, 1780,1750,1680,1620 cm'1.
97. Példa
Pivaloiloximetil-7-[2-(2-aminotiazol4-il)-3-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3400, 1770, 1745, 1670,
1610,1530 cm'1.
98. Példa
Hexanoiloximetil-7-{2-(2-aminotiazol4-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1765, 1655 cm'1.
99. Példa
Ftalid-3-il-7-((2-aminotiazol4-il)glioxilamido]-3-víni]-3-cefem-4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3300,1770,1650 cm'1.
100. Példa
Ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1775,1670,1610,1530 cm'1.
101. Példa
Ftalid-3-il-7-[2-(2-aminotiazol4-íl)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3250,1780,1760,1650 cm'1.
102. Példa
Ftalid-3-il-7-[2-(l-aminotiazol4-jl)-DL-glikolami· do]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 1770, 1740,1660,1610 cm·’.
103. Példa
3,02 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 30 ml metilénkloriddal készített oldatához először 5,5 g 2-(2-formamidotiazol 4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)ecetsavnak egy oldatát, azután 1,81 g Ν,Ν’-diciklohexilkarboxiimidet adunk, majd szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez 100 ml dietilétert adunk, és a kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletből az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etilacetátban feloldjuk, azután 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal és azután vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávoHtása után visszamaradó anyagot (10 g) szilikagélen (200 ml) kromatografáljuk olymódon, hogy eluensként dilzopropiléter és aceton elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és így 5,9 g benzhidril-7-/2-(L-2-benzhidiriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonflaminoetoxikarbonilmetoxiimino)aeetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 87—94 C.
I.V. (Nujol): 3350,1780,1720,1700 (széles) cm'1
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,33 (9H, s), 3,57,
3,96 (2H, AB„, J=18Hz), 4,53 (3H, m), 4,73 (2H, széles s), 5,3 (lrf, d, J=llHz), 5,33 (IH, d, J=5Hz), 5,53 (1H, d, J=l8Hz), 6,00 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,87 (IH, s), 7,00 (IH, s), 7,4 (20H, m), 7,50 (IH, s), 8,57 (IH, s), 9,80 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széles s).
104. Példa
3,54 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 35 ml metilénkloriddal készített oldatához hozzáadunk 60 ml tetrahidrofuránban oldott 6,0 g 2<2-formamidotiazoI4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxilmino)e cetsavat (szin izomer) és azután 2,2 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidet és szobahőmérsékleten 4 órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet szárazra bepároljuk és a visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként diizopropiléter és aceton elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és ilymódon 3,80 g benzhidril-7-/2-(2· -formamidotiazol4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxlkarbonil·
-381
-3-terc-butoxikarboriilaminopronoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 153-158 °C.
I.V. (Nujol): 3200,1780,1700 (széles) cm'’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,36 (9H, s), 2,1 (2H, m), 3,6 (2H, m), 4,2 (3H, m), 5,2-6,1 94H, m),
6,8 (IH, s), 6,97 (IH, s), 6,8-7,2 (IH, m), 7,37 (20H, m), 7,43 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,75 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széles s).
105. Példa
1,10 g N.N-dimetilformamidnak 6 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként 1,30 ml foszforoxikloridot adunk, majd 10 percig kevertetjük. Ezután hozzáadunk 25 ml tetrahidrofuránt és
2,96 g 2-(2-formamidotiazol-4-il)-3-metoxiiminoecetsavat (szin izomer), és az aktivált sav oldat előállítása céljából az elegyet 5 °C-on 45 percig kevertetjük. Ezt az oldatot —30 °C-on 5 perc alatt hozzácsepegtetjük egy oldathoz, mely 50 ml metilénkloridban oldott 5,0 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxiIát és 9,05 g trimetilxililacetamid, és -20 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 300 ml etilacetátból és 100 ml vízből álló elegybe öntjük, és pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal és vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített etilacetátos oldatot vizes nátriumkloriddal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával nyers termékként 7,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3280,1782, 1709,1689, 1656 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,40 (9H, s), 3,73 (211, m), 3,92 (3H, s), 4,56 (3H, m), 5,20 (IH, d, J=5Hz), 5,35 (IH, d, MIHz), 5,65 (IH, d, J=18Hz), 5,75 (Itt, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,84 (IH, s), 6,93 (IH, dd, J= =llttz, 18Hz), 7,37 (10H, m), 7,43 (IH, s), 8,53 (Itt, s), 9,73 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széles s).
106. Példa
1,44 ml dimetilformamidból, 1,17 ml foszforoxikloridból és 6 ml tetrahidrofuránból valamely szokásos eljárással nyert Vilsmeier reagenshez 3,108 g (2-formamidotiazol-4-i!)glioxilsavat adunk, és egy ideig kevertetjük. Az aktivált sav oldat előállítása céljából ehhez hozzáadunk 45 ml N,N-dínretilformamidot és 60 ml tetrahidrofuránt. Az aktivált sav oldatot -30 °C-on 5 perc alatt hozzáadjuk egy oldathoz, mely 45 ml metilénkloridban oldott 4,5 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil '7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát és 8,4 g trimetilszililacetamid. Ezután a reakcióelegyhez 400 ml etilacetátot adunk, majd a pH-t vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk, azután vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával nyers termékként 8,0 g L-3-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminont i]7-/(2form amidot iazol-4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-ceíem4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 1777, 1720, 1667 cm’’.
NMR δ ppm (DMSO-d,): 1,37 (9H, s), 3,67 (2H,
m), 4,43 (3H, széles s), 5,10 (IH, d, J=5Hz), 5,20 (IH, d, J=llHz), 5,55 (IH, d, M8Hz), 5,58 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,71 (IH, s), 7,23 (10H, m), 8,37 (IH, s), 8,47 (1H, s), 9,77 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széles
107. Példa
Benzhidril-7 -/2-(2-formamidotiazol-5-il)-2 -metoxi· iminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (2,9 g), melynek olvadáspontja 208 °C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot (2,28 g) 2-(2-formanüdotiazol-5-il)-3-metoxiiminoe cetsavval (szin izomer) (1,4 g) a 105, és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1685, 1655, 1570 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,82 (IH, q, J=18Hz), 3,92 (3H, s), 5,30 (Itt, d, MIHz), 5,32 (IH, d, J= =5Hz), 5,67 (IH, d, J=17Hz), 5,92 (IH, dd, J=5,8Hz), 6,85 (IH, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (IH, s), 7,2-7,6 (10H, nr), 7,61 (IH, s), 8,62 (IH, s), 9,98 (IH, d, J=8Hz).
108. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-5-iI)-2-metoxiíminoacetamido/-3-cinil-3-cefem-4-karboxilátot (anti izomer) (4,14 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridot (3,26 g) 2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoecetsawal (anti izomer) (2,0 g) a 105. és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720,1685,1660 cm'1. NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,79 (2H, q, M8Hz),
4,12 (3H, s), 5,34 (IH, d, J=5Hz), 5,31 (IH, d, =llHz), 5,65 (IH, d, M8Hz), 5,83 (Itt, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (IH, dd, MIHz, 18Hz), 7,00 (IH, s), 7.42 (10H, széles s), 8,26 (IH, s), 8,62 (IH, s), 9,55 (ÍH, d, J=8Hz).
109. Példa
Benzhidril-7-/(2-formamidotiazol-5-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxllátot (3,0 g), melynek olvadáspontja 178 °C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a benzíiidril-7-atnino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridot (2,68 g) (2-formamidotiazol-5-il)glioxilsawal (1,5 g) a 105. és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3280, 1775, 1730, 1705, 1635, 1555 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,80 (2H, q, M7Hz), 5,34 (IH, d, J=5Hz), 5,35 (IH, d, MIHz), 5,70 (IH, d, M7Hz), 5,82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,89 (IH, dd, MIHz, 17Hz), 7,2-7,8 (10H, m), 6,99 (IH, s), 8,58 (IH, s), 8,68 (IH, s), 9,92 (IH, d, J=9Hz), 12,98 (IH, széles s).
110. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamídotiazol-4-il)-2-etoxllminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxi]átot (szín izomer) (25,0 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7 -amlno-3-vinil-3 -cefem-4-karboxilát hidroklo39
-391 ridot (17 2 g) 2-{2-formamidotiazol4-il)-2-etoxiÍminoecetsawaí (szin izomer) 8,8 g) a 105. és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol); 3260, 3150, 1770,1720,1700,1660,
1620,1560,1540 cm'*.
NMR S ppm (DMSO-d*): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,79 (2H, q, J=l7Hz), 4,18 (2H, q, l=7Hz), 5,32(IH, d, 1= “5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=17Hz),
5,96 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (1H, dd, j=llHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 12,70 (1H, széles s).
111. Példa
Ben zhidril-7-/2-(2-fonnamidotiazol-4-il)-2-hexiloxiiminoa cetamido/-3 - vinil-3 -cefem-r-karboxilátot (szin izomer) (5,7 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot (4,29 g) 2-(2-fonriamidotiazol4-il)-2-hexiloxiiminoecetsawal (szin izomer) (3,29 g), a 105. és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol); 3250, 1770, 1710,1700,1650,1570, 1535 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,87 (3H, t, J=6Hz), 1,0-2,0 (8H, m), 3,75 (2H, ABa, J=18Hz), 4,12 (2H, t, J=6Hz), 5,28 (1H, d, J=17Hz), 5,90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, dd, J=11Hzl 17Hz), 6,97 (1H, s,) 7,12-7,75 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,52 (1H, d, J= 8Hz), 12,70 (1H, széles s).
Az alábbi vegyületek előállításakor a 7-amino-3-vinil-cefalosporinsav származékokat a megfelelő sav hidrokloridjával a 105, és 106. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
112. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer), melynek olvadáspontja > 250 °C.
I.V. (Nujol); 3300, 1780,1645,1580,1515 cm'1.
113. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-5-il)-2-metoxiimjnoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (anti izomer), melynek olvadáspontja > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3320,1775,1655,1575,1515 cm'1.
114. Példa
7-/(2-amlnotiazol-5 -il) glioxiIamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav, melynek olvadáspontja > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 3180, 1770, 1690, 1620, 1510,1460 cm'1.
115. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1770,1660,1545 cm'1.
116. Példa
PivaIoiloximetiI-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-pivaloiloximetoxikarbonilmetioxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), melynek olvadáspontja 115 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3400, 3260,3100,1780,1750,1660, 1530 cm'1.
117. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-a)-2-etoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm'1.
118. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-hexlloxhminoacetamldo/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer), melynek olvadáspontja 147-155 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3250,1770,1660,1530 cm'1.
119. Példa
Acetoximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxiÍát (szin izomer), melynek olvadáspontja 78-83 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 1765 (széles), 1660, 1610, 1535 cm'1.
120. Példa
Propioniloximetil-7-/2-92-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), melynek olvadásnontja 79—85 °C.
I.V. (Nujol): 3350, 1770 (széles), 1650, 162Ö, 1530 cm'1.
121. Példa
Izobutiriloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), melynek olvadáspontja 92—100 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670,
1610,1530 cm'1.
122. Példa l-acetoxipropil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxliminoacetamido/-3-vinil-3 -cefem4-karboxilát (szín izomer), melynek olvadáspontja 97-101 °C.
I.V. (Nujol): 3300,1765,1670,1610 cm'1.
123. Példa
L-2-amlno-2-karboxietll-7-/2-(2-aminotiazol4-ll)-2-metoxilminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3200, 1770, 1735 (váll), 1650 (széles) cm.
124. Példa
L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxlkarbonilaminoetil-7-/(2-aminotiazol4-il)gUoxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát.
I.V. (Nujol); 3340,1775,1720,1660,1614 cm'1.
-401
125. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(L-3-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbcxilát (szín izomer), melynek olvadáspontja 124-128 °C.
I. V. (Nujol): 3360, 1750 (széles) cm’1.
126. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazoI4-il)-2-(DL-3-benzhidríloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)-acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), melynek olvadáspontja 119-122 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1719, 1680 cm'*.
127. Példa
2,23 g 2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxíiminoecetsavnak (szin izomer) 70 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 7,2 g foszforoxikloridot adunk és szobahőmérsékleten 45 percig kevertetjük. Ehhez —10 °C-on hozzáadunk 4,4 g N,N-dimetilformamidot és az elegyet az aktivált sav oldat előállítása céljából -10 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezt az oldatot —20 °C-on hozzáadjuk egy oldathoz, mely 50 ml etilacetátban oldott
4,7 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidroklorid és 8.6 g trimetilxililacetamid, és az elegyet —20 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml etilacetátot és 200 ml vizet adunk, az etilacetátos fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk úgy, hogy eluensként etilacetát és benzol 6:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Az elsőként eluált frakciókat, melyek az egyik kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük, azután bepároljuk, és ilymódon 2,4 g benzhidril-7-/2-(5-amino-1.2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxÍLminoacetaniido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1710, 1670, 1600, 1550 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,77 (2H, q, J=17Hz),
3.97 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (1H, d, J=11Hz), 5,65 (IH, d, J=17Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,78 (IH, dd, J=llIIz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,17-7,67 (10H, m), 8,03 (2H, s), 9,77 (IH, d, H~8Hz).
Azokat a frakciókat, melyek a másik kívánt vegyületet tartalmazzák, egyesítjük és bepároljuk, miáltal 2,0 g benzhidril-7-/2-/5-[N-(N,N-dimetilaminometilén)amino]-l,2,4-oxadiazol-3-il/-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1680, 1640, 1540 cm·’.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,07 (3H, s), 3,22 (3H, s), 3,68 (2H, m), 4,00 (3H, s), 5,30 (IH, d, J=5Hz), 5,32 (IH, d, Mlllz), 5,67 (IH, d, J=17Hz), 5,95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,80 (IH, dd, J=llHz, 17Hz),
6.98 (IH, s), 7,20-7,67 (10H, m), 8,65 (IH, s),
9,83 (IH, d, J=8Hz).
128. Példa
Benzhidril-7-/2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-jl)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot 2,1 g olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hídrokloridot (4,3 g) 2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)ecetsawal (1,72 g) a 127. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3380, 3250, 3180, 3130, 1770, 1710,1650, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,35 (2H, s), 3,78 (2H, q, J=18Hz), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,32 (IH, d, J=11Hz), 5,65 (IH, d, J=17Hz), 5,82 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,80 (IH, dd, Ml Hz, 17Hz), 7,00 (IH, s), 7,20-7,67 (10Η, m), 7,73 (2H, s), 9,18 (IH, d, J=8Hz).
129. Példa
6,9 g benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 140 ml metilalkohollal készített oldatához 3,1 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet 35 °C-on 90 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 6,0-ra beállítjuk, majd 200 ml vízzel felhígítjuk. A metilalkohol eltávolítása után visszamaradó vizes oldatot etilacetáttal extraháljuk, az extraktumot vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, szűréssel egyesítjük és így 5,5 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxílátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 124—128 °C.
I.V. (Nujol): 3360, 1750 (széles) cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,40 (9H, s), 3,57 3,98 (2H, ABa, J=18Hz), 4,50 (3H, m), 4,63 (2H, széles s), 5,30 flH, d, MIHz), 5,31 (IH, d, J=5Hz), 5,67 (IH, d, J=18Hz), 5,95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,86 (2H, s), 6,8-7,20 (IH, m), 7,00 (IH, s), 7,40 (10H, s), 9,65 (IH, d, J=8Hz),
130. Példa
3,65 g benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)acetamído/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 109 rnl metilalkohollal készített oldatához 1,96 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet 35 °C-on 24 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal és 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 6,5re beállítjuk, majd a metilalkoholt eltávolítjuk. A viszszamaradó anyagot etilacetátban feloldjuk, vizes nátriumklorid oldattal mossuk és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk és llymódon 3,5 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 119—122 °C.
IV. (Nujol): 3300,1780,1719,1680 cm'*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 2,1 (2H,
-411
m), 3,7 (2H, ni), 4,2 (311, m), 5,2-6,1 (4H, m), 6,8 (2H, s), 6,8-7,2 (ÍH, m), 6,97 (1H, s), 7,37 (20H, s), 9,67 (1H, d, J-8Hz).
131. Példa
6.8 g L-2-benzhiílriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaniinoetil-7-[2-(2-forniamidotiazol-4-il)-2-nietoxlinunoacetanűdo]-3-vlnil-3-cefem-4-karboxÍlátnak (szín izomer) 300 ml metilalkohollal készített oldatához 3,8 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet 35 °C-on egy órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez 100 ml vizet adunk, pH-ját vizes nátriumbikarbonáttal 5,5-re beállítjuk, majd a metilalkoholt eltávolítjuk. A maradékot etilaeetátban feloldjuk, vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és aktív szénnel kezeljük. Az oldószer eltávolításával 5,0 g L-2-benzhidri)oxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetll-7-[2-(2-ajninotiazol-4-il)-2-metoxíiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3370,1775,1730,1616 cm'*.,
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,33 (9H, s), 3,83 3,93 (3H, ABa, J=18Hz), 3,80 (3H, s), 4,47 (3H, széles s), 5,12 (1H, d, J=5Hz), 5,23 (1H, d, Ml Hz), 5,60 (1H, d,d, J=5Hz, 8Hz), 5,66 (1H, d, J=18Hz), 6,70 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,8-7,2 (1H, m), 7,3 (10H, széles s), 9,57 (1H, d, J=8Hz).
132. Példa
8,7 g L-2-benzhidríloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-[(2-formamidotiazol-4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak 150 ml metilalkohollal készített oldatához 4rf7 g koncentrált sósavat adunk, és az elegyet 35—40 C hó'mérsékleten 70 percig kevertetjük. A reakcióelegy pH-ját 5%-os vizes nátriumhidroxid és 5%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal 5,0-re beállítjuk, majd cseppenként 600 ml vizet adunk hozzá. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és ílymódon .5,40 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoeti]-7-[(2-aminotiazol-4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3340,1775,1720,1660,1614 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (9H, s), 3,47,3,97 (2H, ABa, J=18Hz), 4,53 (3H, m), 5,18 (1H, d, J= =5Hz), 5,33 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,68 (1H, d, J=18Hz), 6,82 (1H, s), 6,92 (1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7,37 (10H, s), 7,83 (1H, s), 9,80 (lH,d, J=8Hz).
133. Példa
1.9 g 7-[2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamidoj-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak (szín izomer) és 1,36 g koncentrált sósavnak 190 ml metilalkohollal készített oldatát szobahőmérsékleten 1,3 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet szárazra bepároljuk, a maradékot 35 ml vízben szuszpendúljuk, pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7—8 értékre, majd 10%-os sósavval 3-ra beállítjuk. A kivált szilárd anyagot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és ílymódon 1,3 g 7-[2a(2-aminotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1645,1580,1515 cní*. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,76 (2H, q, J=20Hz),
3,81 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J= =llHz), 5,60 (1H, d, J=18Hz), 5,78 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=11, 18Hz), 7,12 (1H, s), 7,60 (2H, széles s), 9,76 (1H, d, J=8Hz).
134. Példa
7-[2-(2-aminotiazoI-5-il)-2-metoxiiminoacetamido] -3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (anti izomer) (1,27 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-[2-(2-formamidotiazóI-5-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem -4-karbonsavat (anti izomer) (2,1 g) koncentrált sósavval (1,5 g) a 133. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. Olvadáspont > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3320, 1775,1650,1575, 1515 cm'*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,76 (2H, q, J=20Hz), 4,01 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J= =llHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=11, 18Hz), 7,72 (2H, széles s), 7,79 (1H, s), 9,27 (1H, d, J=8Hz).
135. Példa
7-[(2-aminotiazol-5-il)gIioxilamido]-3-viníl-3-cefem-4-karbonsavat (1,1 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-[(2-formamidotiazol-5-ií)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (1,73 g) koncentrált sósavval (2,2 g) a 133. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. Olvadáspont > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 3180,1770,1690,1620,1510, 1460 cm'*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, J=18Hz),
5,24 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 7,03 (1H, dd, J=ll, 17Hz), 8,28 (1H, s), 8,56 (2H, széles s), 9,54 (1H, d, J=8Hz).
136. Példa
7-[2-(2-aminotiazoI-4-il)-2-etoxiiminoacetamido1-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) (12,2 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-etoxiimmoacetamido]-3-viml-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) 15,2 g koncentrált sósavval (14 ml) a 133. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3300, 1770,1660,1545 cm‘*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,77 (2H, q, J=18Hz), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 5,23 (1H, d, J= =5Hz), 5,35 (1H, d, J=lIHz), 5,62 (1H, d, J=17Hz),
5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz) 6,78 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Hz).
137. Példa
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexiloxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) (2,1 g), melynek olvadáspontja 147-155 °C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a 7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-hexiloxiliminoacetamldo]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) (3 g) koncentrált sósavval (0,65 g) a 133. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
-421
I.V. (Nujol): 3250, 1770. 1660, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (üMSO-de): 0,84 (3H, t, J=6Hz), 1,03-2,0 (8H, m), 3,70 (2H, ABq, J=18Hz), 4,07 (2H, t, J=6Hz), 5,20 (IH, d, J--5IIz), 5,28 (IH, d, J= =HHz), 5,55 (IH, d, M7Hz), 5,77 (III, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70 (III, s), 6,93 (IH, dd, J=llHz, 17Hz), 9,58 (IH, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyületek előállításakor a formamidocsoportot tartalmazó 7-acilamino-3-vinil-cefalosporinsav származékokat koncentrált sósavval a 133. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
138. Példa
7-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1660,1550 cm'1.
139. Példa
7-[2-(5-amino-l ,2,4-oxadiazol-3-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav
I.V. (Nujol): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 cm'1.
140. Példa
L-2-amino-2-karboxietil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3200, 1770, 1735 (váll), 1650 (széles) cm'1.
141. Példa
L-2-amino-2-karboxietil-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-DL-glikolamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát
I.V. (Nujol): 3300, 3180, 1760, 1720,1628 cm'1.
142. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-(L-2-amino-2-karboxietoxikarboniImetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer), olvadáspont 158 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3200 (széles, 1760 (széles) cm'1.
143. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-{DL-3-aminQ-3-karboxipropoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer). Olvadáspont 145 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3120,1766,1612 cm'1.
144. Példa
2,7 g benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 3,5 ml anizollal és 10,8 ml trifluorecelsavval készített oldatát jég-hűtés közben 15 percig kevertetjük. A reakcióelegyet 140 ml diizopropiléterbe öntjük és 10 percig kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, majd szárítjuk és így 2,0 g 7-[2-(2-forniamIdotiazol-5-íl)-2-metoxiiminoacetaniido]-3-viníl-3-cefem4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 147 “C (boml.).
I.V. (Nujol): 3250, 3090, 1770, 1660,1530 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, q, J=18Hz),
3,92 (311, s), 5,27 (IH, d, J=5Hz), 5,33 (IH, d, J= 11Hz), 5,58 (IH, d, M7Hz), 5,82 (IH, dd, J=5,8Hz),
6,97 (IH, dd, Ml, 17Hz), 7,57 (lH,s), 8,57 (IH, s), 9,89 (IH, d, J=8Hz).
145. Példa
7-[2-(2-formamidotiazoi-5-il)-2-nietoxíiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (anti izomer) (2,35 g), melynek olvadáspontja 165 °C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril 7-[2-{2-formainídotiazol-5-il)-2-metoxiimmoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (anti izomer) (3,0 g) anizol (3,9 ml) jelenlétében trifluorecetsawal (12 ml) a 144. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3260, 1780,1730,1690,1670,1575, 1520 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, M8Hz), 4,14 (3H, s), 5,28 (IH, d, J=5Hz), 5,35 (IH, d, J= =llHz), 5,62 (IH, d, M8Hz), 5,77 (IH, dd, J=5, 8Hz), 7,02 (IH, dd, Ml, 18Hz), 8,23 (IH, s), 8,60 (IH, s), 9,48 (IH, d, J=8Hz).
146. Példa
7-[(2-formamidotiazol-5-il)glioxilamido]-3-vinil· -3-cefem-4-karbonsavat (2,1 g), melynek olvadáspont{a 157 °C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a »enzlüdril-7-[(2-formamidotiazol-5-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (2,9 g) anizol jelenlétében trifluorecetsawal (11,6 ml) a 144. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3270, 1775, 1700, 1655, 1535,
1470 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, q, M8Hz),
5,24 (IH, d, H=5Hz), 5,34 (IH, d, MIHz), 5,60 (IH, d, J=17Hz), 5,73 (IH, dd, J=5, 8Hz), 7,00 (IH, dd, J=ll, 17Hz), 8,57 (IH, s), 8,68 (IH, s), 9,87 (IH, d, J=8Hz).
147. Példa
7-[2-(2-formamidotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) (15,3 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido]3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (24,7 g) anizol (17 g) jelenlétében trifluorecetsawal (45,6 g) a 144. példa szerinti eljáráshoz, hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1690,1660, 1540 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J=7Hz),
3,77 (2H, q, M7IIz), 4,22 (2H, q, J=7Hz), 5,27 (IH, d, J=5Hz), 5,36 (IH, d, M 1Hz), 5,62 (IH, d, J=17Hz) 5,88 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (IH, dd, MlHz, 17Hz), 7,43 (IH, s), 8,55 (IH, s), 9,70 (IH, d, J> =8Hz), 12,47 (IH, széles s).
148. Példa
7-[2-(2-forniamidotiazol-4-il)-2-hexiloxUminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karhonsavat (szin Izomer)
-431 (3,1 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-fomiamidotiazol-4-il)-2-hexiloxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefeni4-karboxilátot (szin izomer) (5,5 g) anizol (3,5 g) jelenlétében trifluorecetsavval (9,3 g) a 144. példához hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1700,1685 (váll), 1650, 1570, 1550 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-dí): 0,88 (3H, t, J=6Hz), 1,07-2,0 (8H, m), 3,72 (2H, ABa, J=18Hz), 4,13 (2H, t, J=6Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H d, J=llHz), 5,60 (1H, d, J=17Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,97 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,65 (1H, d, H=8Hz), 12,62 (1H, széles s).
Az alábbi vegyületek előállításakor a benzhidriloxikarbonil-csoportot tartalmazó 7-acilamino-3-vinil-vefalospoiinsav származékokat anizol jelenlétében trifluorecetsavval a 144, példához hasonlóan reagáltatjuk.
149. Példa
7-[2-(2-aminotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamidq]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer). Olvadáspont > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1645,1580,1515 cm'1.
150. Példa
7-[2-(2-aminotiazol-5-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (anti izomer). Olvadáspont > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3320, 1775,1655,1575,1515 cm'1.
151. Példa
7-[(2-aminotiazol-5-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav. Olvadáspont > 250 °C.
I.V. (Nujol): 3300,3180, 1770, 1690, 1620 1510, 1460 cm'1.
152. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1770,1660,1545 cm'1.
153. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-hexiloxilminoacetamdo]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer). Olvadáspont 147—155 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3250,1770,1660,1530 cm'1.
154. Példa
2,4 g benzhidril-7-[2-(5-amino-l ,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak 15 ml metiíénkloriddal és 1,8 g anizollal készített szuszpenziójához 4,9 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 150 ml düzopropilétert adunk, a kivált anyagot szűréssel egyesítjük, majd étilacetát és víz elegyében szuszpendáljuk és a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7-re oeállítjuk. Az elkülönített vizes oldathoz etilacetátot adunk és nátriumkloriddal telítjük. Miután a pH-t 10%-os sósavval 1,5-re beállítottuk, az etilacetátos oldatot elkülönítjük, telített nátriumkloriddal mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradékot dietiléterrel mossuk, és ilymódon 1,6 g 7-[2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1660, 1550 cm'1.
NMR Ő ppm (DMSO-d6): 3,77 (2H, q, J=17Hz), 4,00 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=11 Hz), 5,62 (1H, d, J=17Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,00 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 8,07 (2H, s), 9,78 (1H, d, J=8Hz).
155. Példa
7-(2-[5-(N-/N,N-dimetilaminometilén/amino)-l,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) 2,2 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-[5-(N-/N,N-dimetilaminometilén/amino)-l ,2,4-oxadiazol-3-il]-2-metoxliminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) (3,3 g) anizol (2,2 g) jelenlétében trifluorecetsavval (5,93 g) a 154. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3200, 1770, 1700, 1660, 1640, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,08 (3H, s), 3,23 (3H, s), 3,75 (2H, q, J=17Hz), 4,00 (311, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,37 (1H, d, J=iiHz), 5,60 (1H, d, M7Hz), 5,85 (1H, dd, j65Hz, 8Hz),' 6,99 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 8,65 (1H, s), 9,78 (1Η, d, J=8Hz).
156. Példa
7-[2-(5-anüno-1,2,4-oxadiazol-3-il)acetamido ]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (0,55 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(5-amíno-l ,2,4-oxadiazol-3-il)acetamido]-3-viníl-3-cefem4-karboxilátot (2,05 g) anizol (2,5 g) jelenlétében trifluorecetsavval (9,0 g) a 154. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3500-3200, 1770, 1690, 1670, 1565 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,50 (2H, s), 3,73 (2H, q, J=17Hz), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, J=llHz),
5,62 (1H, d, J=18Hz), 5,75 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,02 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,80 (2H, s), 9,22 (1H, d, J=8Hz).
157. Példa (1) 1,8 g 7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-karboxi-etoxi-iminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin Izomer és 667 mg nátriumbikarbonátot 40 ml vízben feloldunk, az oldatot liofűizáljuk, szárítjuk és így 1,9 g 7-[2-(2-aminotiazol4-U)-2-karboxietoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav dinátrium sót (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300 (széles), 3180 (széles), 1750, 1660,1535 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,42 (2H, széles s), 4,37 (2H, széles s), 5,10 (1H, d, J=5Hz), 4,6-5,9 (3H, m), 6,89 (1H, s), 6,6-7,3 (1H, m), 7,33 (2H, széles s),
-441 mp>250l’C.
(2) A fenti termék 1,8 g-jának 18 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához jég-hűtés közben 1,8 ml Ν,Ν-dinietilforniainidban lévő 1,84 gjódmetilpivalátót adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet jég-víz és etilacetát elegyébe öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A visszamaradó vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, az egyesített etilacetátos oldatot vizes nátriumbikarbónát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropilcterrel porítjuk, szűréssel egyesítjük, és így 0,9 g pivaloíloximetil-7-f2-(2-aminotíazol4-il)-2-(pivaloiloximetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot £szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 115 C (boml.).
l.V. (Nujol): 3400, 3260, 3100, 1780, 1750, 1660, 1530 cm”.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,06 (18H, s), 3,77 (2H, q, M8Hz), 4,76(211, s), 5,25 (Hl, d, J=5Hz), 5,4-6,1 (7H, m), 6,5-7,2 (1H, m), 6,82 (111, s), 7,24 (2H, széles s), 9,59 (III, d, J=8Hz).
158. Példa
2,2 g nátrium-7-f2-(2-amínotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxi)átnak (szín izomer) 25 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához cseppenként 5 °C alatti hőmérsékleten 2 perc alatt hozzáadunk egy oldatot, mely 3 ml N,N-dimetilformamidban oldott 1 g jódmetilacetát, és az elegyet ugyanezen a hó'mérse'kicten 15 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml vízből cs 50 ml etilacetátbó! álló elegybe öntjük, a vizes oldatot elkülönítjük, és 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos oldatot 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal kétsz.er és vizes nátriunrkloriddal is kétszer extraháljuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, szűréssel egyesítjük és ílymódon 1,6 g acetoximetil-7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiíminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 78—83 °C.
I.V, (Nujol): 3300, 1766 (széles), 1660, 1610, 1535 cm”.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 2,10 (3H, s), 3,77 (2H, ABq, J=I8Hz), 3,87 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, MIHz), 5,67 (1H, d, M7Hz), 5,85 (3H, m), 6,77 (1H, s), 6,90 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 9,8O(1H, d, J=8Hz).
159. Példa
PropíoniIoximetiI-7-[2-(2-aminotiazol-4-iI)-2-metoxiiniinoacetamido]-3-vlnil-3-cefem4-karboxi]átot (szín izomer) (1,5 g), melynek olvadáspontja 79-85 ÖC, olymódon állítjuk elő, hogy a nátrium-7-[2-(2-aminotiazoI-4-Íl)-2-metoxiiminoacetamidol-3-vinil-3•cefem-4-karboxilátot (szán izomer) (1,5 gjjódmetilpropíonáttal (0,82 g) a 158. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
l.V. (Nujol); 3350, 1770 (széles), 1650, 1620, 1530 cm”.
NMR δ ppm (DMSO-de): 1,03 (3«, t. J=7Hz), 2,40 (2H, q, J=7Hz), 3,77 (2H, ABq, M7Hz), 3,85 (3H, s), 5,38 (1H, d, Ml Hz), 5,62 (1H, d, M7Hz), 5,85 (3H, m), 6,75 (1H, s), 6,85 (1H, dd, MIHz, 17Hz), 9,62(111, d, J=8Hz).
160. Példa
Izobutiriloximetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) (2,3 g), melynek olvadáspontja 92—100 C (boml.), olymódon állítjuk elő, hogy a nátrium-7-/2-(2-aminotiazol-4-Íl)-2-metoxiiniinoacetaniido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) (3,0 g) jódmetilizobutiráttal (1,7 g) a 158. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610, 1530 cm”.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,1 (6H, d, J=6Hz), 2,3-2,9 (Ifi, m), 3,46-4,24 (2H, m), 3,85 (3H, s), 5,25 (III, d, J=5IIz), 5,38 (1H, d, MIHz), 5,52-6,0 (2H, m), 5,87 (2H, s), 6,77 (1H, s), 6,85 (1H, dd, J= MIHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Hz).
161. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido/-3-cinil-3-cefein-4-karboxilátot (szín izomer) (2,6 g) olymódon állítjuk elő, hogy a nátrium-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-etoxiiminoacetamido|-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) (3,56 g) jódmetilpivaláttal (1,94 g) a 158. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cn?.
NMR δ ppm (DMSO-dJ; 1,17 (9H, s), 1,23 (3H, t, J=6Hz), 3,77 (2H, q, J=17Hz), 4,12 (2H, q, J= =6Hz), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, MIHz),
5,62 (1H, d, M7Hz), 5,73 (311, m), 6,73 (1H, s),
6,83 (1H, dd, M 1Hz, 17Hz), 9,57 (1H, d, J=8Hz).
162. Példa
He xa noilo ximetil-7-/2-(2-am inotiazol-4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (1,86 g) olymódon állítjuk elő, hogy a nátrium-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-DL-gIikolamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxllátot (2,0 g)jódmetilhexanoáttal (1,3 g), a 158. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. Olvadáspont 65-70 °C.
I.V, (Nujol): 3300,1770, 1680, 1610 cm”.
NMR δ ppm (DMSO d6); 0,61-1,80 (9H, m), 2,37 (2H, t, J=6,0Hz), 3,40 (1H, m), 3,78 (2H, q, J=18,0 Hz),, 4,90 (1H, d, J«4.0Hz), 5,23 (1H, d, J=4,0Hz), 5,41 (1H, d, M2,ÖHz), 5,53-6,13 (4H, m), 6,45 (1H, s), 6,88 (1H? dd, M2,0Hz, 18,0Hz), 8,44 (1H, d, J=9Hz), 8,56 (1Η, d, J=9Hz).
Az alábbi vegyületeket a 158. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő.
163. Példa
L-2-benzhidriíoxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-metoxiimiHöacetamido/-3-viníl-3-cefem4-karboxilát (szín izomer).
l.V. (Nujol)'. 3280,1782.1709,1689,1656 cm”.
-451
164. Példa
L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxíkarbonilaminoetil-7-/(2-formamidotiazol4-il)glioxilamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer).
I.V. (Nujol): 1777,1720,1667 cm’1.
165. Példa
2,0 g nátrium-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vihil-3-cefem4-karboxilátnak (szín izomer) 40 ml Ν,Ν-dimetilformamiddal készített oldatához jég-hűtés és kevertetés közben 0,8 g nátriumjodidot es 0,9 g 1-brómpropil-acetátot adunk, és a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten egy fél órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet víz és etilacetát elegyébe öntjük, a szerves oldatot elkülönítjük, telített vizes nátriumkloriddal kétszer és vízzel is kétszer nrossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, szilikagélen kromatografaljuk úgy, hogy eluensként etilacetát és kloroform 4;6-o:4 térfogat arányú elegyét használjuk és a kívánt vegyületet tartalmazó' frakciókat egyesítjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk, majd szűréssel egyesítjük és ilymódon 0,62 g l-acetoxipropil-7-/2-(2-amínotiazol4-il)-2-metoxiimmoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 97-101 °C.
I.V. (Nujol): 3300,1765,1670,1610 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 0,95 (3H, m), 1,87 (2H, m), 2,07 (3H, s), 3,48-4,23 (2H, m), 3,85 (3H, s),
5,25 (1H, d, J=4,0Hz), 5,25-5,98 (3H, m), 6,74 (1H, s), 6,53-7,38 (4H, m), 9,58 (1H, d, J=8,0Hz).
166. Példa l-acetoxipropil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (0,68 g) olymódon állítjuk, elő, hogy a nátrium-7-/2-(2-aminotiazol4-iJ)-DL-glikolamido/-3-viníl-3-cefem4-karboxilátot (2,0 g) nátriumjodid (0,8 g) jelenlétében 1-brómpropilacetáttal (1,0 g) a 165. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3300,1770, 1680,1620 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 0,71—1,12(3H, m), 1,81 (2H, m), 2,05 (3H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 4,91 (1H, m), 5,20 (1H, d, J=5,0Hz), 5,23-5,96 (3H, m), 6,41-7,51 (3H, m), 8,53 (1H, m).
167. Példa
5,4 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarboniIaminoetil-7-/(2-aminotiazol4-iJ)gIioxiamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak metilalkohollal készített oldatához 5 °C-on részletenként 0,417 g nátriumbórhidridet adunk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 15 percig kevertetjük. Ezután a reakeióelegy pH-ját koncentrált sósavval 5,0-re beállítjuk, csökkentett nyomáson szárazra bepároljuk, és a visszamaradó anyagot, eluensként benzol és aceton elegyét alkalmazva, szilikagélen (100 ml) kromatografáljük. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd bepároljuk, és ilymódon 2,50 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-DL-glikolamido/-3-cinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3340,1774,1715 cm'*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,33 (9H, s), 3,30 (1H,
s), 3,46, 3,90 (2H, ABq, M8Hz), 4,50 (3H, m),
4,83 (1H, s), 4,92 (1H, s), 5,1-6,0 (3H, m), 5,11 (1H, d, J=5Hz), 6,41 (1H, s), 6,77 (1H, s), 6,88 (1H, dd, MIHz, 18Hz), 7,37 (10H, s), 8,36 (1H, d, J= =8Hz), 8,46 (1H, d, J=8Hz),
168. Példa
1,2 g benzhidril-7-(4-bróm-3-metoxiiminoacetamido)-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 0,5 g tiokarbamidnak és 0,7 g nátriumacetát trihidrátnak 20 ml vízzel és 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 30 °C-on 3,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet etílacetáttal extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, és vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk és ilymódon 1,05 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoa cetamido/-3-vinil-3 -cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3230,1780,1710,1650,1620,1580, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, q, J=17Hz), 3,87 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, J= =llHz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,80 (1H, s), 6,80 (1H, dd, MIHz, 17Hz),
6,97 (1H, s), 7,20-7,67 (10H, m), 9,67 (1H, d, J=8Hz).
169. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) (0,8 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-(4-bróm-2-metoxiiminoacetoacetamido)-3-vinil-3 -cefem-4-karbonsavat (szin izomer) (1,5 g) tiokarbamiddal (0,8 g) a 168. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm'1,
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,72 (2H, q, M8Hz), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J= =llHz), 5,58 (1H, d, M8Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, dd,'J=jlHz, 18Hz),
9,62 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyületek előállításakor a megfelelő 7-acilamino-3-vinil-cefalosporinsav származékokat a 168. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan tiokarbamiddal reagáltatjuk.
170. Példa
L-2-benzhidriloxikarbohil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3370, 1775,1730,1616 cm'1.
171. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-i])-2-etoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szín izomer).
I.V. (Nujol): 3300,1770,1660,1545 cm'1.
461
186.753
172. Példa
7-/2-(2-ainlnotiazo1-4-il)-24iexiloxiitninoacetamido/-3-vinil-3-cefem4karbonsav (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3250,1770, 1660,1530 cm'1.
173. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(pivaloiloximetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer). Olvadáspont 115 °C (boml,),
I.V. (Nujol): 3400, 3260, 3100,1780,1750,1660, 1530 cm'1.
174. Példa
Acetoximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-Íl)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer). Olvadáspont 78—83 °C.
I.V. (Nujol): 3300, 1765 (széles), 1660, 1610, 1535 cm'1.
175. Példa
Propioniloximetil-7-/-2-(2-ammotiazol4-U)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer). Olvadáspont 79—85 °C.
I.V. (Nujol): 3350, 1770 (széles), 1650, 1620, 1530 cm'1.
176. Példa
Izobutiriloximetil-7-/2-92-aminotiazol4-il)-2-metoxilminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer). Olvadáspont 92—100 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670, 1610,1530 cm'1.
177. Példa
PivaloiIoximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm'1,
178. Példa l-acetoxipropíI-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-cinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer). Olvadáspont 97-101 °C.
l.V. (Nujol): 3300, 1765, 1670,1610 cm'1.
179. Példa.
28,8 ml trifluorecetsav és 4,8 ml anizol elegyéhez 5 °C-on 4,8 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-3-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot adunk és 0-5 °C-on fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 900 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és ehhez 100 ml vizet és 100 ml etilacetátot adunk. Az elkülönített vizes oldatot 50 ml etilacetáttal mossuk, majd párologtatással az etilacetátot teljesen eltávolítjuk. A visz10
2C szamaradé vizes oldat pH-ját 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 3,0-ra beállítjuk, és a kivált csapadékot eltávolítjuk. A vizes oldatot egy nem-ionos adszorpciós gyantán „Diaion HP-20” (100 ml, a Mitsubishi Chemical Industries Ltd. által gyártott) kromatografáljuk. 300 ml vízzel való mosás után 30%-os vizes izopropilalkohollal eluáljuk, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot liofilizáljuk, és szárítjuk, és így 1,5 g L-2-amino-2-karboxietil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3200, 1770, 1735 (váll), 1650 (széles) cm1.
NMR δ ppm (DC1 ♦ D2O): 3,73, 3,94 (2H, ABa, J=18Ilz), 4,13 (3H, s), 4,5-4,9 (3H, m), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, d, J=llHz), 5,77 (1H, d, M8 Hz), 5,80 (1H, d, J=5Hz), 7,11 (1H, dd, J=llHz, 18 Hz), 7,19 (1H, s).
180. Példa
2,2 g L-2-benzhidriloxikarbonil-2-terc-butoxikarbonilaminoetil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-DL-glikolamido/ -3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak és 5 ml anizolnak
20 ml trifluorecetsawal készített oldatát 5 °C-on fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet cseppenként hozzáadjuk 600 ml diizopropiléterhez, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, majd 50 ml vízben oldjuk. A vizes oldat np pH-ját 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 3,5-re beálHtjuk, és ezt egy nem-ionos adszorpciós gyantán (80 ml, „Diaion Hp-20”) kromatografáljuk. Vízzel (240 ml) Való mosás után az eluációt 10%-os vizes izopropilalkohollal végezzük, majd a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük. Az oldószer eltávolítása gg után visszamaradó anyagot liofilizáljuk, szárítjuk, és ilymódon 1,1 g L-2-amino-2-karboxietil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-DL-glikolamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300,3180,1760,1720,1628 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-de): 3,55, 3,97 (1H, AB 40 M8Hz), 4,3-3,83 (3H, m), 4,88 (1H, s), 5,18 d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, MIHz), 5,62 (1H, d, J=18 Hz), 5,77 (1H, m), 6,43 (1H, s), 6,9β (1H, dd, J=ll Hz, 18Hz), 8,4 (1H, d, J=8Hz), 8,47 (1H, d, J=8Hz).
181. Példa
5,4 g benzhídril-7-/2-(2-aminotiazo!4-il)-2-(L-2-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vini]-3-cefem-4. -karboxilát (szin izomerül,6 g trifluorecetsav és 5,4 mi anizol elegyét 5—10 C-on 70 percig kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 1000 ml diizopropiléterhez cseppenként hozzáadjuk, majd a kivált csapadékot egyesítjük, és diizopropiléterrel történő mosás után 50 ml víz és 50 ml etilacetát elegyében feloldjuk. Az elkülönített vizes oldatot etilacetáttal mossuk, és eb55 bői az etilacetátot párologtatással teljesen eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 5%-os nátriumbikarbonáttal 3,0-ra beállítjuk, majd egy nem-ionos adszorpciós gyantán (100 ml, „Diaion HP-20”) kromatografáljuk. Vízzel való mosás után (300 ml) az eluációt 20%-os vizes izopropilalkohollal végezzük és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük.
-471
Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyag liofilizálásávaí 1,7 g 7-/2-(2-aminotiazoM-il)-2-(L-2-ainiiio-2-karboxietoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 158 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3200 (széles, 1760 (széles) cm'1.
NMR 5 ppm (DMSO-d6): 3,51, 3,75 (2H, ABq, J=18Hz), 4,3-4,8 (5H, in), 5,13 (ÍH, d, J=5Hz), 5,19 (ÍH, d, 1=11Hz), 5,44 (ÍH, d, J=18Hz), 5,72 (III, dd, J=5Hz), 6,79 (ÍH, s), 6,93 (1H, dd, J=ll Hz, 18Hz),9,66(lH, d, J=8Hz).
182. Példa
3,3 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(DL-3-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer), 20 ml trifluorecetsav és 3,3 ml anizol elegyét 5—10 °C-on 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 300 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, és azután 50 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot kétszer 50 ml etilacetáttal mossuk, majd az etilacetátot párologtatással teljesen eltávolítjuk. A visszamaradó vizes oldat pH-ját 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 3,1-re beállítjuk, és egy nem-ionos adszorpciós gyantán (100 ml, „Diaion Hp-20”) kromatografáljuk. Vízzel (300 ml) való mosás után az eluációt 20%-os vizes izopropilalkohollal végezzük, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük és aktíváit szénnel kezeljük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyag liofilizálásávaí 0,7 g 7-/2-(2-3ΐηίηοΗ3ζο1-4-ί1)-2-(θυ3-3ίη1ηο-3^3Λ)θχϊρΓοροχϋηΗno)aeetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 145 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3120,1766,1612 cm'*.
NMR δ ppm (1>2O ♦ DCl): 2,53 (2H, m), 3,82 (2H, széles s), 4,31 (ÍH, t, J=6Hz), 4,57 (2H, t, J= =6Hz), 5,32 (ÍH, d, J=5Hz), 5,53 (ÍH, d, J=llHz), 5,73 (ÍH, d, J=18Hz), 5,82 (ÍH, d, J=5Hz), 7,13 (ÍH, dd, J=llHz, 18Hz), 7,25 (ÍH, s).
183. Példa .
1,8 g N,N-dimetilformamidból, 3,7 g foszforoxikloridból és 60 ml tetrahidrofuránból előállított Vilsmeier reagenshez jég-hűtés és kevertetés közben 6,74 g 2-(2-fonnamidotiazol-4-ii)-2-(2-piridilmetoxiÍmino)ecetsavat (szin izomer) adunk, és az aktivált sav oldat előállítása céljából a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten még 30 percig folytatjuk. Ezt az oldatot —20 °C-on hozzáadjuk egy oldathoz, mely 100 ml etilacetátban oldott 8,6 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hídroklorid és 15,7 g trimetilxililacetamid, és az elegyet -20 °C és -5 v közötti hőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd az etilacetátos oldatot elkülönítjük. Miután az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és flymódon
13,6 g benzl)idril-7-/242-formajnidotiazoM-il)-2-(2-piridibnetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk,
I.V. (Nujol): 3250, 1760, 1720, 1660, 1580,
1560.1540 cm'1. v
NMR δ ppm (DMS0-d$): 3,77 (ÍH, q, J=18Hz),
5,33 (4H, m), 5,63 (ÍH, d, J=17Hz), 6,03 (ÍH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,80 (ÍH, dd, J=llHz, 17Hz), 7,00 (ÍH, s), 7,13-8,00 (14H, m), 8,53 (ÍH, m), 8,53 (ÍH, s), 10,07 (ÍH, d, J=8Hz), 12,7(ÍH, s).
184. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-(3-piridilmetoxiimino)acetamido/-3-vinÍl-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (8,7 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridot (8,6 g) 2-(2-formamidotiazol4-fl)-2-(3-piridilmetoxiimino)ecetsawal (szin izomer) (6,74 g) a 183. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3260, 1770, 1710, 1690, 1650, 1580, 1570, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,75 (2H, q, J=18Hz),
5.27 (2H, s), 5,30 (ÍH, d, J=5Hz), 5,30 (ÍH, d, J=11 Hz), 5,67 (ÍH, d, J=17Hz), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,78 (ÍH, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 Ú1H, s), 7,20-7,67 (12H, m), 7,87 (ÍH, m), 8,53 (ÍH, s), 8,47-8,70 (2H, m), 9,88 (ÍH, d, J=8Hz), 12,67 (ÍH, széles s).
185. Példa
5,45 g benzhidril 7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-(2-piridilmetoxiimino)aceiamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) és 5 ml koncentrált sósavnak 150 ml metilalkohollal készített elegyét szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyaghoz etilacetátot és vizet adunk, majd a pH-t 20%-os vizes nátriumkarbonáttal 7-re beállítjuk. Az elkülönített etilacetátos oldatot vizes nátriumkloriddal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 4,6 g benzhidril-7-/2-(2-amÍnotiazol4-il)-2-(2-piridilmetoxilmino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3240, 1775, 1720, 1670, 1610,
1590.1540 cm'1.
NMR ő ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, q, J=17Hz),
5.28 (2H, s), 5,28 (2H, m), 5,63 (ÍH, d, J=17Hz),
5,98 (ÍH, dd, J=5Hz), 6,82 (ÍH, dd, J=llHz, 17Hz), 6,85 (ÍH, s), 7,00 (ÍH, s), 7,1-8,00 (13H, m), 8,53 (ÍH, dd, J=2Hz, 6Hz), 10,00 (ÍH, d, J=8Hz).
186. Példa (1) 1. reakció vázlat
0,95 g dimetilszulfátnak 120 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához hozzáadunk 2,72 g benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-(plridllmetoxiÍmino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer), és az elegyet 43—46 °C-on 25 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 30 ml vízből, 230 ml tetrahidrofuránból és 50 ml etflacetátból álló elegyben feloldjuk, majd a vizes fázist elkülönítjük. A visszamaradó szerves oldatot vizzeí extraháljuk és ezután az egyesített vizes oldathoz etilalkoholt adunk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot etilalkohol és dietiléter elegyével
-481 mossuk és így 1,7 g l-metil-2-/l-(2-formamidotiazol4-il)-l-[N-(4-benzhidriloxikarbonil-3-vinil-3-cefem-7-il)karbamoil]-metilénaminooximetil/piridinium-metilszulfátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3180, 1770, 1710, 1670, 1625, 1540 cm·'.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,40 (311, s); 3,73 (2H, m), 4,38 (3H, s), 5,33 (IH, d, J=5Hz), 5,35 (IH, d, üllHz), 5,65 (IH, d, J=17Hz), 5,75 (211, s), 6,02 (IH, dd, J=5Hz), 6,80 (IH, dd, üllHz, 17Hz), 6,98 (IH, s), 7,2-7,70 (10H, m), 7,57 (IH, s), 8,55 (IH, s), 7,93-8,63 (3H, ni), 9,13 (IH, dd, ü2Hz, 6Hz), 10,00 (lH,d,ü8Hz).
(2) 2. reakcióvázlat
1,6 g fenti eljárás során nyert vegyületnek és 1 ml koncentrált sósavnak 30 ml metilalkohollal és 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten 5 órán át kevertetjük, Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot tetraliidrofuránban és etilalkoholban oldjuk, ezt az oldatot bekoncentráljuk, a visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk, és így 1,5 g l-metil-2-/l-(2-aniinotiazol-4-il)-l-[N-(4-benzhidriloxikarbonil-3-víniI-3-cefem-7-il)karbamoil]metilénaminooximetil/piridinium-metilszulfát hidrokioridot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 1780, 1720, 1680, 1630, 1585, 1545, 1500 cm'1.
NMR δ opm (DMSO-d6): 3,43 (3H, s), 3,80 (2H, m), 4,40 Í3H, s), 5,33 (IH, d, U5Hz), 5,33 (IH, d, üllHz). 5,57 (IH, d, J=17Hz), 5,73 (2H, s), 5,83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (IH, dd, ÜllHz, 17Hz), 6,97 (IH, s), 7,07 (IH, s), 7,17-7,67 (10H, m), 7,93-8,80 (3H, m), 9,17 (IH, dd, ü2Hz, 6Hz), 10,08 (IH, d, J=8Hz).
187. Példa (1) 3. reakció vázlat
-Met il-3-/1 -(2-formamidotiazol-4-il)-l -[4-benzhidriloxikarbonil-3-YÍnil-3-cefem-7-il)karbamoil]metilénaminooximetil/piridinium-metilszulfátot (szin izomer) (2,6 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-íl)-2-(3-piridilmetoxiimino)· acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (3,4 g) dimetilszulfáttal (1,26 g) a 186-(1). példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 1770, 1720, 1670,1550 cm'1 NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,42 (3H, s), 3,80 (2H,
m), 4,40 (3H, s), 5,33 (IH, d, ü5Hz), 5,38 (IH, d, ü -11Hz), 5,52 (2H, s), 5,70 (IH, d, J=17Hz), 5,95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (IH, dd, ÜllHz, 17Hz), 7,00 (IH, s), 7,13-7,67 (10H, m), 7,58 (IH, s), 8,17 (IH, m), 8,57 (IH, s), 8,67 (IH, m), 9,03 (IH, m), 9,03 (IH, s), 9,95 (IH, d, J=8Hz).
(2) 4. reakcióvázlat l-Metil-3-/l-(2-aminotíazol-4-il)-l-[N-(4-benzhidriloxikarbonil-3-vinü-3-cefem-7-il)karbanoil]metilénaminooximetil/piridinium-metilszulfát hidrokioridot (szin izomer) (1,1 g) olymódon állítjuk elő, hogy a fenti eljárás során nyert vegyületet (1,5 g) koncentrált sósavval (1,2 ml) a 186-(2). példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dí): 3,40 (3H, s), 3,73 (2H, széles s), 4,45 (3H, s), 5,20 (IH, d, J=5Hz), 5,38 (IH, d, üllHz), 5,47 (2H. s), 5,63 (IH, d, J=17Hz),
5,80 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7-7,7 (11H, m), 6,97 (IH, s), 7,12 (IH, s), 8,17 (IH, m), 8,7 (IH, m), 9,00 (IH, m), 9,17 (IH, széles s), 10,02 (IH, d, ü =8Hz).
188. Példa
4.6 g benzliidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-piridllmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 20 ml metilénkloriddal és 3,0 g anizollal készített oldatához jég-hűtés és kevertetés közben 11,2 g trifluorecetsavat adunk, és a kevertetést szobahőmérsékleten még 1,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 300 ml diizopropíléterbe csepegtetjük, a kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, majd 70 ml vízben szuszpendáljuk és a pH-t 1 n vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. Az így kapott vizes oldatot etilacetáttal mossuk, pH-ját 10 %-os sósavval 3,4-re beállítjuk, majd a kivált kristályos anyagot egyesítjük és ílymódon 1,8 g 7-/2-(2-aminotiazo]-4-il)-2-(2-piridilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 1770, 1650, 1620 (váll), 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d<j): 3,70 (2H, q, J=18Hz), 5,23 (IH, d, ü5Hz), 5,30 (2H, s), 5,32 (IH, d, J= =llHz), 5,60 (IH, d, ül7Hz), 5,85 (IH, dd, U5Hz, 8Hz), 6,82 (IH, dd, ÜllHz, 17Hz), 6,82 (IH, s), 7,00-8,10 (3H, ni), 8,57 (IH, d, ü4Hz), 9,97 (IH, d, J=8Hz).
189. Példa
5. reakció vázlat
2.6 g l-metil-2 /l-(2-aminotiazol-4-il)-l-[N-(4-benzhidriloxikarbonil-3-vinil-3-cefem-7-i!)karbamoil]metilénaminooximetil/piridiníuin-metilszulfát hidrokioridot (szin izomer) 20 ml metilénkloridban és 1,4 g anizolban szuszpendálunk, ehhez jég-hűtés és kevertetés közben 5,8 g trifluorecetsavat adunk, és a kevertetést szobahőmérsékleten 1,5 órán át folytatjuk. Ezután a reakcióelegyet 250 ml diizopropíléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, majd 20 ml vízben feloldjuk. A vizes oldat pH-ját 1 n nátriumhidroxiddal 6,5-re beállítjuk, etilacetáttal mossuk és azután a pH-t 10%-os sósavval 2-re beállítva, egy nem-ionos adszorpciós gyantát tartalmazó oszlopon (100 ml, „diaion HP-20”) kromatografáljuk. Vízzel való mosás után az eluációt 30%-os vizes izopropilalkohollal végezzük, és a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, és bepároljuk. A visszamaradó anyag liofilizálásával 1,2 g 7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-[(l-metíl-2-piridino)metoxiimino]acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokioridot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 1770, 1720,1670,1630, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DjO): 3,60 (2H, széles s), 4,38 (3H, s), 5,22 (IH, d, J=5Hz), 5,25 (IH, d, ÜllHz), 5,40 (IH, d, J=17Hz), 5,70 (2H, s), 5,82 (IH, d, ü5Hz), 6,82 (IH, dd, ÜllHz, 17Hz), 7,03 (IH, s), 7,80-8,73 (3H, m), 8,87 (IH, dd, ü2Hz, 6Hz).
190. Példa
7-[2-(2-aminotlazol-4-il)-2-/(l-metil-3-plridinlo)49
-491
-metoxiimino/acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxiíát hidrokloridot (szin izomer) (0,4 g) olymódon állítjuk elő, hogy az l-metil-3-[l-(2-aminotiazol-4-il)-l-/N-(4-benzhidri!oxikarbonil-3-vinil-3-cefem-7-il)karbamoil/metilénaminooximetiljpiridinium-metilszulfát hidrokloridot (szin izomer) (1,0 g) anizol (0,52 g) jelenlétében trifluorecetsavval (2,8 g) a 189. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
l.V. (Nujol): 3400-3100, 1760, 1660, 1600, 1530 cm’1.
NMR δ ppm (D2O): 3,67 (2H, széles s), 4,43 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,43 (1H, d, J=17Hz), 5,50 (2H, s), 5,80 (1H, d, J=5Hz),
6,83 (1H. dd, J=llHz, 17Hz), 7,02 (1H, s), 8,10 (1H, m), 8,78—8,90 (2H, m), 8,90 (1H, s).
191. Példa
Benzhidril-7-[ 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-( 1 -terc-butoxikarbonil-l-metiloxiimino)acetamido]-3-vinil-3-vefem-4-karboxiIátot (szin izomer) (4,93 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbcxilátot hidrokloridot (3,2 g) 2-(-formamidotiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarbonil-l-metiloxiimino)ecetsavval (szin izomer) 2,9 g) a 103. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3150, 1780, 1720,1690 cm*1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,27-1,81 (15H, m),
3,81 (2H, q, J=18,0Hz), 5,34 (1H, d, J=4,0Hz), 5,22-6,18 (3H, ni), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,13-7,75 (11H, m), 8,54 (1H, s), 9,58 (1H, d, J=8,0Hz).
192. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarboni!etoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (5,62 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot (3,4 g) a 103. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-(2-formamidotiazol-4-íl)-2-(l-terc-butoxikarbonil-etoxiimino)ecetsawal (szín izomer) (3,0 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 3150,1780,1720,1680 cm’1. NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,23-1,72 (12H, m),
3,78 (2H, q, J=18,0Hz), 4,66 (1H, q, J=8,0Hz), 5,33 (1H, d, J=5,0Hz), 3,27-6,16 (1H, m), 6,79 (1H, dd, J=10,0Hz, 18,0 Hz), 6,98 (Hl, s), 7,18-7,82 (11H, m), 8,56 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz), 9,67 (1H, d, J=8,0Hz).
193. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-etoxlkarboniImetoxiiminoacetamido]-3-vini]-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (6,4 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot (4,29 g) a 103. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-etoxikarbonilmetoxiiniÍnoecetsawal (szin izomer) (3,3 g) reagáltatjuk.
l.V. (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1690, 1660, 1540 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,20 (3H, t, J=7Hz), 3,77 (2H, in). 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,75 (2H, s), 5,28 (1H, d, MIHz), 5,30 (1H, d. J=5Hz), 5,65 (1H, d, H=17
Hz), 5,97 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, dd, J»11Hz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,17-7,67 (11H, m), 8,55 (1H, s), 9,73 (1H, d, J=8Hz), 12,67 (1H, széles s).
194. Példa
7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-terc-butoxíkarbon· ilmetoxiinünoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) (2,7 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (2,26 g) a 103, példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-(2-formamidotiazol-4-il-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoecetsavval (szin izomer) (3,29 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3230, 1780,1720,1680,1542 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,45 (9H, s), 3,73 (2H, q, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (IFI, d, J=llHz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,85 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,98 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 7,46 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8Hz), 12,73 (IFI, széles s).
195. Példa
Benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-( 1 -terc-butoxikarbonil-1 -metiletoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (4,03 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-fomiamidotiazol-4-il)-2-( 1 -terc-butoxikarbonil-1 -metiletoxiimino) acetam!do]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (4,8 g) a 129. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval (1,4 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3260,1780, 1720,1680,1620 cm'1., NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,21-1,70 (15H, m),
3,83 (2H, m), 5,30 (1H, d, J=4,0Hz), 5,16-6,10 (2H, m), 6,94 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,44-7,04 (1H, m), 6,74 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,07-7,66 (10H, m), 9,41 (1H, d, J=8,0Hz).
196. Példa
Benzhidríl-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (4,81 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidríl-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)acetamido]-3-vínil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (5,5 g) a 129. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval (1,6 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1680, 1640, 1620 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,27-1,50 (12H, m),
3,78 (2H, m), 4,65 (1H, q, J=7,0Hz), 5,18-5,86 (3H, m), 5,93 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,80 (1H, s), 6,96 (1H, s), 7,07-7,67 (10H, m), 9,44 (1H, d, J=8,0Hz), 9,54 (1H, d, J=8,0Hz).
197. Példa
Benzhídril-7-[2-(2-aminotiazo]-4-il(-2-etoxikarbonilmetoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (5,45 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-etoxikarbonilmetoxiimino)acetamidol-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (6,2 g) a 129. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval (3,8
-501 ml) reagáltatjuk.
l.V. (Nujol): 3250, 1780, 1720, 1662, 1620, 1535 cm'1.
NMR S ppm (DMSO-d6): 1,2 (3H, t, J=7Hz), 3,68 (2H, m), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,65 (1H, d, J=17Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,82 (1H, dd, J=11Hz, 17Hz), 6,87 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,30-7,70 (10H, m), 9,65 (1H, d, J=8Hz).
198. Példa
7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) (1,7 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-[2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) (2,1 g) a 129. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval (1,2 ml) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3300, 1770, 1725, 1680, 1610, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, q, J=18Hz), 4,58 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J=12Hz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,82 (1H, s), 6,98 (1H, dd, J=12Hz, 18Hz), 9,52 (1H, d, J=8Hz).
199. Példa
3,9 g benzhidril-7-[2-(2-aminotíazol4-il)-2-(l-terc-butoxikarbonil-l-metiletoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer) és 3,9 ml anizol elegyéhez jég-hűtés közben 15,6 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A reakcióelegyhez diizopropilétert adunk, a kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, és diizopropiléterrel mossuk. Ezután a kristályos anyaghoz etilacetátot és vizet adunk, és a pH-t nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot etilaeetáttal mossuk, majd pH-ját 10%-os sósavval 2,5-re beállítjuk. A kivált kristályokat szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és ílymódon 1,09 g 7-[2-(2-aminotiazoÍ4-il)-2-(J -karboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 173-177 °C (boml.). A szűrletet és a mosófolyadékokat egyesítjük, nátriumkloriddal telítjük, majd tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, szárazra bepároljuk, a maradékot diizopropiléterrel porítjuk, és szűréssel egyesítjük. így még 0,59 g terméket nyerünk. Teljes kitermelés: 1,68 g.
I.V. (Nujol): 3300, 3200,1770,1670,1640 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,49 (6H, s), 3,76 (2H, q, J=18,0Hz), 5,24 (1H, d, J=4,0Hz), 5,18-5,98 (3H, in), 6,79 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 9,41 (1H, d, J=8,0Hz).
200. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-(l-karboxietoxiimino)aeetajnido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) (0,73 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)acctamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (4,7 g) anizol (4,7 ml) jelenlétében a
199. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (18,8 ml) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3260, 3160,1770,1670 cm'1.
NMR δ ppm (DMSQ-d6); 1,44 (3H, d, J=7,0Hz), 3,73 (2H, m), 4,66 (1H, q, J=7,0Hz), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=ll,5Hz(, 5,63-6,00 (2H, m), 6,81 (1H, s), 6,97 (1H, dd, J=ll,5Hz, 18,0Hz), 9,44 (1H, d, J=8,0Hz), 9,49 (1H, d, J=8,0Hz).
201. Példa
7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxikarbonilmetoxiimi· noacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer (3,2 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-etoxikarbonil-metoxí-iminoacetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) (5,2 g) anizol (3,4 g) jelenlétében a 144. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (12,8 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250,1770,1670,1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,22 (3H, t, J=7Hz), 3,70 (2H, széles s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,75 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,35 (1H, d, IEllHz), 5,58 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,88 (1H, s), 6,98 (1H, dd, JrilHz, 17Hz), 9,63 (1H, d, J=8Ilz).
202. Példa
2,3 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot 40 °C hőmérsékleten 50 ml vízmentes etilacetátban és 4,9 g trimetilxililacetamidban feloldjuk.
Emellett 0,5 g vízmentes N,N-dimetilformamidból, 1,1 g foszforoxikloridból és 2,0 ml vízmentes etilacetátból szokásos módon előállított Vilsmeier reagenshez 20 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 2,1 g 2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)-ecetsavat (szin izomer) adunk, és az aktivált savoldat előállítása céljából -3 °C és 3 °C közötti hőmérsékleten egy ideig kevertetjük.
Ezt az oldatot -10 °C-on kevertetés közben a fenti etílacetátos oldathoz adjuk, és a kevertetést —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten egy fél órán át , folytatjuk. A reakcióelegyhez vizet adunk, az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumbikarbonát és telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és ílymódon 3,63 g benzhidril-7-[2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido ]-3-vini]-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3280, 3150,1780,1720,1660 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 1,97 (2H, m), 2,38 (2H, t; J=6,0Hz), 3,79 (2H, q, J=18,0Hz), 4,18 (2H, t, J=6,0Hz), 5,33 (1H, d, J=11,0Hz), 5,34 (1H, d, J=5,0Hz), 5,67 (1H, d, J=17,0Hz), 5,97 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,82 (1H, dd, J=11,0Hz, 17,0Hz), 7,00 (1H, s), 7,19-7,73 (11H, m), 8,57 (1H, s), 9,77 (1H, d, J=8,0Hz).
203. Példa
10,6 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxildt hidrokloridot 100 ml metilénkloridban és 20,0
-511 g trimetilxililacetamidban 25 °C-on feloldunk.
Emellett 4,0 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2· -metoxiiminoecetsavnak (szin izomer) 100 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 12,1 g foszforoxikloridot adunk, majd szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ehhez —12 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 8 ml Ν,Ν-dimetilformamidot adunk és az elegyet az aktivált savoldat előállítása céljából — 10 °C és —8 °C közötti hőmérsékleten 45 percig kevertetjük.
Az aktivált savoldatot —30 °C-on kevertetés közben hozzáadjuk a fenti metilénkloridos oldathoz, és a kevertetést -15 °C-on 45 percig folytatjuk. A reakcióelegyet 300 ml telített vizes nátriumbikarbonát oldatba öntjük, és egy fél órán át kevertetjük. A kevertetés közben a reakcióelegy pH-ját nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Ezután az elegyhez 500 ml etilacetátot adunk, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. Az elkülönített szerves fázist fizes nátrlumklorid oldattal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel porítjuk, és ílymódon
6.3 g benzhidril-7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 3175,1770,1720,1670,1610, 1510 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,77 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,27 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, E17Hz), 5,92 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, dd, EllHz, 17Hz), 6,97 (1H, s), 7,38 (10H, m), 9,62 (1H, d, J=8Hz).
204. Példa
0,37 ml Ν,Ν-dimetilformamidból és 0,44 ml foszforoxikloridból valamely szokásos módon előállított Vilsmeier reagenst 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk. Ezután hozzáadunk jég-hűtés és kevertetés közben 3,00 g 2-(terc-butoxikarbonihnetoxiimino)-2-(6-formamidopiridin-3 -il)ecetsavat (szin izomer) és az aktivált savoldat előállítása céljából a kevertetést ugyanezen a hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezt az oldatot —20 °C-on kevertetve hozzáadjuk egy oldathoz, mely metilénkloridban oldott 2,72 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát és 5,5 g^trimetilxililacetamid, és a kevertetést —20 °C és —10 C közötti hőmérsékleten egy órán át folytatjuk. Ezt követően, a reakcióelegyhez 50 ml vizet és 200 ml etilacetátot adunk, az elkülönített szerves fázist 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal és ezután telített vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után
4,8 g benzhidril-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(6-formamidopiridin-2-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxüátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 154-157 °C.
I.V. (Nujol): 3240, 1777, 1745, 1715, 1689, 1667 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-dfi): 1,40 (9H, s), 3,50, 3,93 (2H, ABq, J=18Hz), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, d, J= « 11 Hz), 3,25 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (1H, d, E18Hz), 5,95 (1H, dd. E5Hz, 8Hz), 6,9 (1H, m), 6,9 (1H, s),
7.3 (10H, ni), 7,3-8,3 (3H, m), 9,4 (1H, széles s), 9,53 (1H, d, J=8Hz), 10,6 (1H, d, J=6Hz).
205. Példa
Benzhidril-7-[2-(trans-3-terc-butoxikarbonilalliloxiimino)2-(2-fonnamidotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (4,83 g) olymódón állítjuk elő, hogy a benzhidril 7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát hidrokloridot (3,0 g) a 202-204. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 24trans-3-íerc-butoxikarbonilallÍloxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsawal (szin izomer) (2,7 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250,1780,1710,1660 cm'*.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 3,79 (2H. q, E18,0Hz), 4,89 (2H, m), 5,34 (1H, d, ΕΙΙ,ΟΗζ), 5,35 (1H, d, E5,0Hz), 5.68 (1H, d, ElS.OHz), 5,86-6,30 (2H, m), 6,52-7,22 (2H, m), 7,00 (1H, s), 7,21-7,74 (11H, m), 8,58 (1H, s), 9,91 (1H, d, E =8,0Hz), 12,73 (1H, széles s).
206. Példa
Benzhidril-7-[2-cianometoxiimino-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamidol-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (3,1 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinÚ-3 -cefem-4-karboxilát hidrokloridot (2,5 g) a 202—204. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-cianornetoxiimino--2-(2-forrnamidotiazol-4-il)ecetsawal (szin izomer) (1,6 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3180,1770,1720,1680 cm4.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,77 (2H, m), 5,03-6,10 (5H, m), 5,81 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,43-7,13 (1H, m), 6,96 (1H, s), 7,35 (10H, s), 7,56 Í1H, s), 8,53 (1H, s), 9,93 (1H, d, J-8,0Hz).
207. Példa
Benzhidril-7-[2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(5-klór-2-formamidotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-karboxilátot (szin izomer) 5,6 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát hidrokloridot (3,43 g) a 202-204. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino-2-(5-klór-2-formamidotiazol-4-il)ecetsavval (szin izomer) (3,2 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3200, 1780, 1720, 1680, 1606,' 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, EllHz), 5,65 (1H, d, J=18Hz), 6,03 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, dd, EllHz, 18Hz), 7,02 (1H, s), 7,23-7,8 (10H, m), 8,60 (1H, s), 9,73 (1H, d, E =8 Hz).
208. Példa
Benzhidril-7-/2-(6-formamidopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (5,7 g), melynek olvadáspontja 154— -159 °C, olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-?· -amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (3,8 g) a 202— -204. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-(6-formamidopiridin-2-il)-2-metoxiiminoecetsawal (szin izomer) (3,0 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3350,1770,1720,1670,1613 cm'1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,78 (2H, m), 4,0 (3H, s), 5,30 (1H, d, EllHz), 5,33 (1H, d, E5Hz), 5,63
-521 (1Η, d, M8Hz), 6,03 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,83 (1H, dd, J=UHz, 18Hz), 7,0 (1H, s), 7,4 (10H, m), 7,0-8,0 (3H, m), 9,3 (1H, széles s), 9,7 (1H, d, J«8Hz), 10,7 (1H, d, J=5Hz).
Az alábbi vegyületek előállításakor a 7-amino-3-vinil cefalosporinsav származékokat a megfelelő acilezőszerrel a 202-204. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
209. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. Nujol): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 cm'1.
210. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(trans-3-terc-butoxikarbonilalliloxiimino)acetamido/-3-vínil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1700,1670,1610 cm'1.
211. Példa
Benzhidril-7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3350,1778,1721,1682,1615 cm'1.
212. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-amínotiazol4-il)-2-cianometoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxiiát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm'1.
213. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-amino-5-klórtiazol 4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer).
I.V. (Nujol): 3424, 3270, 1780, 1720, 1675,
1620,1540 cm'1.
214. Példa
Benzhidril-7 /2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer).
I.V. (Nujol): 3250, 1775, 1720 (váll), 1680 (széles) cm'1.
215. Példa .
7-/(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimlnoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm'1.
216. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-Íl)-2-cianometoxiiminoacet*mldo/-3-vÍnil-3-cefem 4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol); 3330, 2020,1770,1670,1620 cm'1.
217. Példa
7-/2-(6-aniinopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamldo/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nuiol): 3350 3250, 1780 (széles), 1667 (széles) cm .
218. Példa
Pivaloiloximetíl-7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-iI)-2-metoxiiminoacetamido/-3-viníl-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1760, 1680,
1620,1530 cm'1.
219. Példa
2,0 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-but· oxikarbonilmetoxiiminoecetsavnak (szin izomer) 26 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 4,1 g foszfoioxiklorídot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ehhez -15 °C-on hozzáadunk 4,0 ml Ν,Ν-dimetilformamidot és az aktivált sav oldat előállítása céljából —15 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 40 percig kevertetjük.
Emellett 2,6 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát liidrokloridnak 26 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 5,5 g trimetilxililacetamidot adunk, és az elegyet 35-40 °C-on 10 percig kevertetjük.
Ehhez az oldathoz -10 °C-on egyszerre hozzáadjuk a fenti aktivált sav oldatot és az elegyet —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten egy fél órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez 150 ml telített vizes nátriumkloridot és 150 ml etilacetátot adunk, majd a oH-t telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és azután vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 4,13 gbenzhidril-7-/2-/[N-(N,N-dimetilaminometilén)amino]-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefeni4-karboxiÍátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 1770,1710,1620 cm'1.
NMR 5 ppm (DMSO-d6): 1,47 (9H, s), 3,09 (3H, s), 3,20 (3H, s), 3,82 (2H, m), 4,71 (2H, s), 5,17— -6,17 (3H, m), 5,32 (1H, d, J=5,0Hz), 6,80(lH,dd, J=12,0Hz, 18,0Hz).
220. Példa
2,5 g benzliidril-7-/2-terc-butoxikarbonilmetoxiimíno-2-(2-formamidotiazól4-ií)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 2,5 ml anizollal és 5,0 ml metilénkloriddal készített oldatához jég-hűtés közben 10,0 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután cseppenként diizopropilétert adunk hozzá, a kivált kristályos anyagot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, és ilymódon 1,57 g 7-/2-karboximetoxiimino-2-(2-formamidotiazol4-il)-acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3130,1770,1670 cm'1.
NMR 6 ppm (DMSO-de): 3,71 <2H, a, hl8,0Hz), 4,66 (2H, s), 5,22 (1H, d, J=4,0Hz), 5,22-5,85 (2H, m), 5,84 (1H, dd, J=4,0Hz, 8,0Hz), 6,93 (1H, dd,
-531
J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,44 (1H, s), 8,50 (1H, s), 9,59 (1H, d, J=8,0Hz), 12,30 (1H, széles s).
221. Példa
4,4 g benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(trans-3-terc-butoxikarbonilalliloxiiniino)aeetamÍdo/-3-vinil· -3-cefem-4-kaihoxilátnak (szín izomer) és 4,4 ml anizolnak 9,0 ml metilénkloriddal készített oldatához jég-hűtés közben 17,6 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük. Ezután diizopropilétert adunk hozzá, a kivált anyagot szűréssel egyesítjük és diizopropiléterrel mossuk. Ehhez az anyaghoz etilacetátot és vizet adunk, majd a pll-t telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázist etilacetáttal mossuk, ezután a vizes oldatban visszamaradt etilacetátot párologtatással teljesen eltávolítjuk, majd a pH-t 10%-os sósavval 2,2-re beállítjuk. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, szárítjuk és ílymódon 2,31 g 7-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(trans-3-karboxialliloxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1760,1690, 1650 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, q, J=16,0Hz),
4,84 (2H, in), 5,24 (1H, d, J=4,0IIz), 5,34 (1H, d, J=12,0Hz), 5,47-6,23 (3H, m), 6,63-7,34 (2H, m), 6,83 (IH, s), 9,77 (1H, d, J=8,0Hz),
222. Példa
6,0 g benzhidril-7-/2-(6-aminopiridm-2-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer), 10 ml anizol és 60 ml trifiuorecetsav elegyét szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet kevertetés közben 600 ml diizopropiléterbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, és 100 ml vízben feloldjuk. Az oldat pH-ját 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk, majd 50 ml etilacetáttal mossuk, pH-ját koncentrált sósavval 2,5-re beállítjuk és ezután 200 ml etilacetáttal és 200 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az így nyert vizes oldat pH-ját koncentrált sósav adagolással 1,5 értékre csökkentjük, majd 100 ml tetrahidrofuránnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot acetonnal és diizopropiléterrel mossuk és így 2,4 g 7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat nyerünk (szin izomer), melynek olvadáspontja 173-178 °C (boml.).
I.V, (Nujol): 3300, 1763 (széles, 1660 (széles) cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,68 (2H, m),4,77 (2H, széles s), 5,25 (1H, d, J=5Hz), 5,30 (1H, d, J=llHz), 5,87 (1H, d, J=18Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6,5-8,0 (3H, m), 9,7 (1H, d, J=8Hz).
223. Példa
7-/2-(2-aminotiazoM-il)-2-(3-karboxiprqpoxiÍmino)acetamido/-3-vini!-3-cefem-4-karbonsavat (szín izomer) (1,75 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-amÍnotiazol-4-il)-2-(3-terc-butoxikarbonilpropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (3,2 g) anizol (3,2 ml) jelenlétében a 220-222. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (12,8 ml) reagáltatjuk.
I.V, (Nujol): 3300, 1760,1660 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,95 (1H, m), 2,37 (2H, t, J=6,0Hz), 3,73 (1H, q, J=17,0Hz), 4,13 (2H, t, J= =6,0Hz), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,23-6,00 (3H, m),
6,79 (ÍH, s), 7,00 (1H, dd, J=ll,0Hz, 18,0Hz), 9,65 (1H, d, J=8,0Hz).
224. Példa
7-/2-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-2-karboximetoxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) (2,2 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-amino-5-klórtiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmeto xiiminoacetamido/-3 -vinil-3 -cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (4,6 g) anizol (2,7 g) jelenlétében a 220—222. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (14,4 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, q, J=18Hz), 4,63 (2H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,33 (1H, d, J= =llHz), 5,56 (1H, d, J=18Hz), 5,83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (1H, dd, J=llHz, 18Hz), 9,45 (1H, d, J= =8Hz),
225. Példa
4,0 g benzhidril-7-/2-/5-[N-(N,N-(linietilaminometilén)amino]-l,2,4-tiadiazol-3-il/-2-terc-butoxikarbonil metoxíiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 8,0 ml metilénkloriddal és 4,0 ml anizollal készített oldatához jég-hűtés közben 16,0 g trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 200 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, majd hozzáadjuk etilacetát és víz elegyéhez és ennek pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, pHját 10%-os sósavval 2,5-re beállítjuk, és ezután etilacetát-tetrahidrofurán 1:2 térfogat arányú elegygyel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nát· ríumkloriddal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot dietiléterrel mossuk, szűréssel egyesítjük és ílymódon 1,75 g 7-/2-(5-formamido-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk,
I.V, (Nujol): 3200,1770,1670 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,70 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,24 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=12,0Hz),
5,61 (1H, d, J=18,0Hz), 5,91 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,96 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 8,87 (1H, s), 9,70 (1H, d, J=8,0Hz), 13,47 (1H, széles s).
226. Példa g benzhidril-7-/-2terc-butoxikarbonilmetoxiimlno)-2-(2-formainidotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) és 8,0 ml anizol· nak 8 ml dioxánnal és 8,0 ml terc-butilalkohollal készített oldatához 2,2 g p-toluolszulfonsavat adunk,
-541 és 60 °C-on 5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot és vizet adunk, majd a pH-t telített vi2es nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, etilacetáttal mossuk, ehhez etilacetátot és tetrahidrofuránt adunk, majd a pH-t 10%-os sósavval 2,2-re beállítjuk. Ezután a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk és szűréssel egyesítjük. Ehhez az anyaghoz vizet adunk, azután a pH-t 2 n vizes nátriumhidroxiddal 5,5-re beállítjuk. A vizes oldatot egy nem-ionos adszorpciós gyantát (20 ml, „Diaion HP-20”) tartalmazó oszlopon kromatografáljuk úgy, hogy az eluációt 40 ml vízzel végezzük. Az eluátumhoz etilacetátot és tetrahidrofuránt adunk, majd pH-ját 10%-os sósavval 2,2-re beállítjuk. Ezután a vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, szűréssel egyesítjük, és iiymódon 0,31 g 7-/2-(2-aminotiazoI-4-ií)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350, 1770, 1680,1640 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-dJ: 3,70 (2H, q, J=18Hz),
4,62 (2H, s), 5,21 (1H, d, J=5Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5-6 (2H, m), 6,82 (1H, s), 7,22 (2H, széles s), 6,5-7,5 (1H, m), 9,5 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyületek előállításakor egy formami· do-csoportot, egy terc-butoxikarbonil-csoportot és egy benzhidril észtert tartalmazó 7-acetamino-3-vinil-cefalosporinsav származékot anizol jelenlétében a 226. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan p-toluolszulfonsavval reagáltatjuk.
227. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-iI)-2-(trans-3-karboxialliloxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szín izomer)
l.V. (Nujol): 3250,1760,1690,1650 cm·*.
228. Példa
7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin Izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1763 (széles), 1660 (széles) cm'1.
229. Példa
7-/2-(2-aminotiazoI4-il)-2-(3-karboxipropoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szín izo(Nujol): 3300,1760,1660 cm'*.
230. Példa
7-/2-(2-amino-5-klórtiazo]4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-viníl-3-eefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V, (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm’’.
231. Példa
3,5 g benzhidril-7-/2-(3-tere-butoxikarbonilpropoxíimino)-2-(2-formamidotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), 1,0 g koncentrált sósav, 30 ml metilalkohol és 15,0 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot adunk, majd pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumkloriddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és így 3,33 g benzhidril-7-/2-(3-terc-butoxdtarbonilpropoxiimino)-2-(2-aminotiazol4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3340, 3250, 1780, 1720, 1680, 1620 cm’*.
NMR Ö ppm (DMSO-de): 1,40 (9H, s), 1,87 (2H, m), 2,35 (2H, t, J=7,0Hz), 3,76 (2H, m), 4,11 (2H, t, J=7,0Hz), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz), 5,32 (1H, d, J= =12,0Hz), 5,66 (1H, d, J=18,0Hz), 5,91 (1H, dd, J= =5,0Hz, 8,0Hz), 6,78 (1H, s), 6,79 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 6,98 (1H, s), 7,39 (10H, s), 9,66 (1H, d, J=80 Hz).
232. Példa
4.7 g benzhidril-7-/2-(trans-3-terc-butoxikarbonilalliloxiimino)-2-(2-formamidotiazol4-il)acetamido/-3-viníl-3-cefem4-karboxilát (szin izomer), 1,34 g koncentrált sósav, 30 ml metilalkohol és 10 ml tetrahidrofurán elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyhez etilacetátot adunk, majd a pH-t telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk, és iiymódon 4,50 g benzhidril-7-/2-(trans-3-terc-butoxlkarbonilalliloxiimino)-2-(2-aminotiazol4-i])acetamido/-3-viníl-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3250, 1770, 1700,1670,1610 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,76 (2H, m), 4,86 (2H, m), 5,34 (1H, d, J=12,0Hz), 5,35 (1H, d, J=5,0Hz), 5,68 (1H, d, M8,0Hz), 5,77-6,30 (2H, m), 6,54-7,17 (2H, m), 6,86 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,17-7,70 (10H, m), 9,81 (1H, d, J=8,0Hz).
233. Példa
4.8 g benzhidril-7-/2-(6-forwíaniidopiridin-2-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiimínoacetamido/-3-vini]-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 300 ml metilalkohollal készített szuszpenziójához 2,88 ml koncentrált sósavat adunk, és az elegyet 35 °C-on egy órán át kevertetjük. Ezután a pH-t 5%-os vizes nátriumbikarbonáttal 5,5-re beállítjuk, majd a metilalkoholt csökkentett nyomáson desztillációval eltávolítjuk és 300 ml etilacetáttal extrakciót végzünk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 4,5 g benzhidríl-7-/2-(6-aminopirídin-2-il)-2-terc-butoxikarbonimetoxiiminoacetami55
-551 do/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 125—129 °C.
I.V. (Nujol): 3350, 1778,1721,1682.1615 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,55, 3,97 (2H, ABg, J=18Hz), 4,65 (2H, széles s), 5,29 (1H, d, J=5Hz), 5,29 (1H, d, J=llHz), 5,95 (1H, d, J= =J8Ilz), 5,98 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,9 (1H, m), 6,97 (1H, s), 6,8-7,7 (3H, m), 7,4 (10H, m), 9,47 (!H,d, J-8Hz).
234. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-cianometoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefein4-karboxilátot (szín izomer) (2,17 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol4-il)-2-cianometoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szín izomer) (3,0 g) koncentrál! sósavval (0,35 g) a 231-233. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3430, 3250, 1780, 1720, 1680, 1660 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,77 (2H, in), 5,02 (2H, s), 5,10-6,08 (2H, m), 5,28 (1H, d, J=5,0Hz), 5,85 (1H, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,83 (1H, dd, ΜΟ,ΟΗζ, 18,0Hz), 6,89 (1H, s), 6,95 (1H, s), 7,09-7,63 (10H, m), 9,83 (1H, d, J=8,0Hz).
235. Példa .
Benzhidril-7-/2-(2-amino-5-k!órtiazol4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (4,6 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-formamido-5-klórtiazol4-iI)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) (5,5 g) a 231—233. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval (2,3 ml) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3425, 3270, 1780, 1720, 1675, 1620, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,43 (9H, s), 3,77 (2H, m), 4,63 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, MIHz), 5,68 (1H, d, J=17Hz), 6,00 (1H, dd, J= =5Hz, 8Hz), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,03 (1H, s), 7,22-7,90 (10H, m), 9,60 (1H, d, J=81Iz).
236. Példa
BenzhidriI-7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxi]átot (szin izomer) (4,5 g), melynek olvadáspontja 183—188 °C, olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(6-forniamidopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-ccfem-4-karboxilátót (szin izomer) (5,7 g) koncentrált sósavval (4,3 ml) a 231—233. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1775, 1720 (váll), 1680 (széles) cm'*.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,8 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,3 (III, d, J=5Hz), 5,3 (1H, d, J=llHz), 5,63 (1H, d, M8Hz), 5,95 (1H, dd, MIHz, 18Hz), 6,5-8,2 (3H, m), 6,9 (1H, m), 7,0 (1H, s), 7,4 (10H, m), 9,57 (1H, d, J=8Hz).
Az alábbi vegyületek előállításakor a 7-acilamino-3-vmil-ccfalosporinsav származékokat, melyek egy formamidocsoportot tartalmaznak, a 231—233. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan koncentrált sósavval reagáltatjuk.
237. Példa
BenzhidnI-7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-a)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 3175,1770,1720,1670,1610, 1510 cm'1.
238. Példa
7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm1.
239. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-cianometoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer).
I.V. (Nujol): 3330, 2020,1770,1670,1620 cm'1.
240. Példa
7-/2-(6- aminopiridin-2-íl)-2-meto xiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. ÍNujol): 3350, 3250,1780 (széles), 1667 (széles) cm'1.
241. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(trans-3-karboxialliloxlimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1760,1690,1650 cm'1.
242. Példa
7-/2-( 6-aminopiridin-2-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol); 3300, 1763 (széles), 1660 (széles) cm'1.
243. Példa
7-/2-(2-aminotlazol4-il)-2-(3-karboxipropoxiImino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1760,1660 cm'1.
244. Példa
7-/2-(2-amino-5-klórtiazol4-il)-2-karboximetoxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm'1.
245. Példa
Pívaloiloximetil-7-/2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-3-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol); 3400-3100, 1770, 1760, 1680, 1620, 1530 cm'1.
-561
246. Példa
6,2 g benzhidril-7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3.il)-2-metoxíiminoacetanűdo/-3-vinil-3-cefem-4-karboxiJátnak (szin izomer) 60 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 9,3 g anizolt és 24,5 gtrifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten
1,5 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a maradékot 600 ml diizopropiléterbe csepegtetjük és a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük. Ezt az anyagot 50 ml vízben szuszpendáljuk, pH-ját 2 n vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk, majd 50 ml etilacetátból és 50 ml tetrahidrofuránból álló eleggyel kétszer mossuk. Az így nyert vizes oldathoz 50 ml etilacetátot és 50 ml tetrahidrofuránt adunk, az elegyet nátriumkloriddal telítjük és pH-ját 10%-os sósavval 1,0-ra beállítjuk. A szerves fázist elkülönítjük, és a visszamaradó vizes oldatot egy etilacetátot és tetrahidrofuránt tartalmazó eleggyel kétszer extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot dietiléterrel pontjuk, és ilymódon 3,9 g 7-/2-(5amino-l,2,4-tiadíazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620, 1530 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,71 (2H, m), 3,93 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,32 (1H, d, J=l 1Hz), 5,55 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (III, dd, J=llHz, 17Hz), 9,58 (III, d, J=8H/).
247. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-cíanometoxiimmoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szin izomer) (0,92 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-íl)-2-cíanometoxiíminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) (2,1 g) anizol (2,1 ml) jelenlétében a 246. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (8,4 ml) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3330, 2020,1770,1670,1620 cm’1. NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,73 (2H, q, J=18,0IIz),
5,02 (2H, s), 5,23 (1H, d, J=5,0Hz), 5,34 (1H, d, J=12,0Hz), 5,37-6,80 (1H, m), 5,79 (1H, dd, =5,0Hz, 8,0Hz), 6,63-7,38 (1H, m), 6,91 (1H, s), 9,83 (1H, d, J=8,0Hz).
248. Példa
7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (szín izomer) (0,85 g), melynek olvadáspontja 183—188 °C, olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefein-4-karboxilátot (szin izomer) (4,5 g) anizol (5 ml) jelenlétében a 246. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan trifluorecetsawal (15 ml) reagáltatjuk.
I.V. íNujol): 3350,3250,1780 (széles), 1667 (széles) cm’1.
NMR δ ppm(DMS0-d6): 3,58, 3,97 (211, AB0, I«18Hz), 4,12 (3H, s), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,36 (1H, d, J>11 Hz), 5,62 (1H, d, J=18Hz), 5,87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,7-8,2 (6H, m), 9,93 (1H, d, MHz).
249. Példa
2,3 g 7-/2-metoxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak (szin izomer) 30 ml vízzel készített szuszpenziójához 0,47 g nátiiumbikarbonátot adunk, és az elegyet egy ideig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet liofilizáljuk, és így a fenti vegyület nátriumsóját (2,0 g) állítjuk elő.
Ezt a terméket 20 ml N,N-dimetilformamidbafe’<l'r, oldjuk, azután jég-hűtés közben hozzácsepegtetünk ' ” egy oldatot, mely 3 ml Ν,Ν-dimetilformamidban oldott 1,23 g jódmetilpívalát, és 5 °C alatti hőmérsékleten 10 percig kevertetjük. A reakeióelegyhez 50 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, és háromszor 30 ml telített vizes nátriumbikarbonáttal és háromszor 30 ml vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnézium szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel porítjuk és ilymódon 1,4 g pivaloiloximetil-7-/2-metoxiimino-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 125-133 °C.
I.V. (Nujol); 3400-3100, 1770, 1760, 1680,
1620,1530 cm·1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,15 (911, s), 3,77 (2H, q, M7Hz), 3,93 (3H, s), 5,23 (1H, d, J=5Hz), 5,38 (1H, d, J=UHz), 5,7 (1H, d, J=17Hz), 5,7-6,1 (3H, m), 6,85 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 8,15 (2H, széles s), 9,67(111, d, J=8Hz),
250. Példa
1,7 g foszforpentakloridnak metilénkloridos oldatához -18 °C-on hozzáadunk 2,5 g 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiimino)ecetsavat (szin izomer) és —5 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután —10 °C és —5 °C közötti hőmérsékleten 75 ml vízmentes diizopropilétert adunk hozzá, és az elegyet szobahőmérsékleten 10 percig kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és diizopropiléterrel mossuk.
Emellett 2,7 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát liidrokloridnak 27 ml metilénkloriddal készített szuszpenziójához 5,8 g trimetiixililacetamidot adunk,o és egy ideig kevertetjük. Ehhez az oldathoz —10 bC-on a fenti csapadékot hozzáadjuk, és az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten fél órán át kevertetjük. Ezután a reakeióelegyhez 80 ml vizet és 200 ml etilacetátot adunk, majd a szerves fázist elkülönítjük. Ehhez vizet adunk, és pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített szerves fázist telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és azután magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 3,53 g benzhidril-7-/2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-butoxikarbonUmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3400, 1770,1720,1670,1620 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,46 (9H, s), 3,77 (2H, q, J=19,0Hz), 4,67 (2H, s), 5,30 (1H, d, J=5,0Hz),
5,33 (1H, d, Ml.OHz), 5,66 (1H, d, M7,0Hz), 5,96 (1H, dd, J=5,0Hz, 9,0Hz), 6,80 (1H, dd, Ml.OHz, 17,0Hz), 6,99 (1H, s), 7,43 (10H, s), 8,23 (2H, széles s), 9,63 (1H, d, J=9,0Hz).
-571
251. Példa
1.3 g 2-(4-aminopiridin-2-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiimmoecetsavnak (szin izomer) 25 ml etilacetáttal készített szuszpenziójához jég-hűtés és kevertetés közben 0,5 ml foszforoxikloridot adunk, és a kevertetést 0—5 °C-on fél órán át folytatjuk. Ezután 28 mg trimetilxililacetamidot adunk hozzá, és ugyanazon a hőmérsékleten további fél órán át kevertetjük. Az elegyhez 0-5 °C-on 0,5 ml foszforoxikloridot adunk, és ezen a hőmérsékleten 15 percig kevertetjük, majd 0-5 °C-on hozzáadunk 0,37 ml N,N-dimetilformamidot és az aktivált savoldat előállítása céljából jég-hűtés közben fél órán át kevertetjük. ezt az oldatot —20 °C-on egyszerre hozzáadjuk egy oldathoz, mely 30 ml metilénkloridban oldott 1,32 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát és 3,5 g trimetilxililacetamid, és -10 °C-on 40 percig kevertetjük.
A reakcióelegyet etilacetátba öntjük, az elkülönített szerves fázist 5%-os vizes íiátriumbikarbonáttal és 5%-os vizes nátriumkloriddal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk.
Az oldószer eltávolítása után visszamaradó olajat szilikagél oszlopon (100 ml) kromatografáljuk úgy, hogy eluensként diizopropiléter és etilacetát egy oldatát használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és ilymódon 0,4 g benzhidrü-7-/2-(4-aminopiridin-2-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 155—158 °C.
I.V.(Nujol): 3250,1780,1723, 1690,1628 cm·’.
NMR δ ppm (CDClj): 1,46 (9H, s), 3,44, 3,66 (2H, ABq, J=18Hz), 4,78 (2H, s), 5,12 (IH, d, J= =5Hz), 5,27 (IH, d, J=llHz), 5,40 (IH, d, J=18Hz),
6,10 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,67 (IH, d, J=6Hz), 6,96 (IH, s), 6,98 (IH, dd, J=11Hz, 18Hz), 7,3 (10H, m), 8,28 (IH, d, J=6Hz), 8,50 (IH, d, J=8Hz).
252. Példa
Benzhidril-7-/2-(0,0-dietilfoszfonometoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szín izomer) (4,3 g), melynek olvadáspontja 135—142 °C, olymódon állítjuk elő, hogy a benzbidril-7-amíno-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (4,7 g) egy aktivált savoldattal a 250—251, Példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. Az aktíváit savofdatot 2-(0,0-dietilfoszfonometoxiimino)- 2-(2-formamidotiazol-4-il)ecetsavból (szin izomer) (5,5 g), foszforoxikloridból (2,07 ml), N,N-dimetüformamidból (1,75 ml) és tetrahidrofuránból (55 ml) valamely szokásos eljárás során nyeljük.
I.V. (Nujol): 3400, 3160,1785,1723,1675 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,25 (6H, t, J=6Hz), 3,73 (2H, m), 4,13 (4H, m), 4,57 (2H, d, J=7Hz), 5,28 (IH, d, J=5Hz), 5,2-5,8 (2H, m), 5,90 (IH, m),
6,80 (IH, dd, J=llHz, 18Hz), 6,95 (IH, s), 7,37 (10H, m), 7,47 (IH, s), 8,53 (IH, s), 9,80 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széless).
253. Példa
3.4 g benzhidril-7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/-3-vinil•3-cefem-4-karboxilátnak (szín izomer) 7,0 ml metilénkloriddal és 3,4 ml anizollal készített oldatához jég-hűtés közben 13,6 ml trifluorecetsavat adunk, és szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 150 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, majd vizet és etilacetátot tartalmazó elegyhez hozzáadjuk. Miután a pH-t telített vizes nátriumbikarbonáttal
7,5-re beállítottuk, a vizes fázist elkülönítjük és a pH-t 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük, hideg vízzel mossuk, szárítjuk és ilymódon 1,39 g 7-/2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxímetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3380, 3280,1760,1720,1670 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d«): 3,73 (2H, q, J=18,5Hz), 4,69 (2H, s), 5,21 (IH, d, J=5,0Hz), 5,33 (IH, d, J= =12,0Hz), 5,60 (IH, d, J=18,0Hz), 5,86 (IH, dd, J=5,0Hz, 8,0Hz), 6,98 (IH, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 8,16 (2H, széles s), 9,56 (IH, d, J=18,0Hz).
254. Példa
4,2 g benzhidril-7-[2-(0,0-dietilfoszfonometoxiimino)-2^2-formamidotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 20 ml metilénkloriddal és 2 ml anizollal készített oldatához jég-hűtés közben 5 ml trifluorecetsavat adunk, és 10 °C-on
1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 400 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, diizopropiléterrel mossuk, csökkentett nyomáson szárítjuk, és ilymódon
2,8 g 7-(2-(0,0-dietilfoszfonometoxümino)-2-(2-fonnamidotiazol-4-i])acetamidoÍ-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 173-176 °C.
I.V. (Nujol): 3160, 1775 (széles), 1680 (széles) cm'1. ' NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,28 (6H, t, J=6Hz), 3,76 (2H, m), 4,17 (4H, m), 4,58 (2H, d, J=7Hz), 5,23 (IH, d, J=5Hz), 5,36 (IH, d, J=llHz), 5,63 (IH, d, J=18Hz), 5,87 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,0 (IH, dd, J=llHz, 18Hz), 7,70 (IH, s), 8,56 (IH, s), 9,82 (IH, d, J=8Hz), 12,7 (IH, széles s).
255. Példa
1,725 g 7-(2-(0,0-dietilfoszfonometoxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak (szin izomer) 26 ml metilénkloriddal készített oldatához 25-28 6C-on 3,05 g bisftrimetilxilil)acetámidot és 3,0 g trimetilxililjodidot adunk, és szobahőmérsékleten 18 órán át kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó olajat 25 ml metilalkoholban feloldjuk, 2 ml koncentrált sósavat adunk hozzá, és az elegyet 30 °C-on két órán át kevertetjük. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot 50 ml vízben feloldjuk, és a pH-t 1 n vizes nátriumhidroxiddal 5,5-re beállítjuk. Ezt a vLzes oldatot egy nem-ionos adszorpcíós gyantán „Diaion HP-20” kromatografáljuk. Vízzel való mosás után az eluációt 10%-os vizes metilalkohollal végezzük. A kívánt vegyületet tartalmazó eluátumokat egyesítjük, llofilizáljuk, és Így 1,0 g 7-[2-foszfonometoxiimino-2-(2-aininotiazol-4-il)acetamldo]-3-vinil58
-581 ^-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk, melynek olvadáspontja 185 °C (boml.).
I.V. (Nujol): 3300 (széles J 780,1658,1600 cm'1
NMR δ ppm (D2O ♦ NaHCO3): 3,70 (2H, m), 4.32 (2H, d, J=8Hz), 5,28 (1H, d, J=5Hz), 5,43 (1H, d, J=18Hz), 5,50 (1H, d, J=llHz), 5,83 (1H, d, J= =5Hz), 6,93 (1H, dd, J=11Hz, 18Hz), 7,0 (1H, s).
Az alábbi vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 7-acilamino-3-vinil-cefalosporinsav származékokat, melyek egy formamidocsoportot tartalmaznak, koncentrált sósavval a 231—233. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
256. Példa
7-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboximetoxilminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
l.V. (Nujol): 3380,3280,1760,1720,1670 cm'1.
257. Példa
0,9 g benzhidril-7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxilminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 10 ml metiiénkloriddal és 0,66 g anizollal készített szuszpenzíójához jég-hűtés közben 2,5 g trifluorecetsavat adunk, és szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, egy etilacetátot és vizet tartalmazó elegyben szuszpendáljuk és a pH-t telített vizes nátriumbikarbonáttal 7-re beállítjuk. Az elkülönített vizes oldatot nátriumkloríddal telítjük, és egy etilacetátot és tetrahidrofuránt tartalmazó (8:2 térfogatarányú) elegyet adunk hozzá. Miután a pH-t 10%-os sósavval 3,2-re beállítottuk, a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumkloríddal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel mossuk, és ilymódon 0,4 g 7-[2-(2-aminotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,72 (2H, q, J=18Hz), 3,87 (3H, s), 5,20 (1H, d, MHz), 5,33 (1H, d, J= 11Hz), 5,58 (1H, d, J=18Hz), 5,78 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, s), 6,95 (1H, dd, J=llHz, 18Hz),
9,62 (1H, d, J=8Hz).
258. Példa
1,8 g foszforoxikloridból, 0,8 g N,N-dimetilformamidból és 3,2 ml etilacetátból valamely szokásos módon Vilsmeier reagenst állítunk elő. A Vilsmeler reagensnek és 30 ml tetrahidrofuránnal kevertetett szuszpenziójához iég-hűtés közben 2,7 g 2-(2-ciklopenten-2-iloxiimino)-2-(2-foniiamidotiazol-4-il)ecetsavat (szín izomer) adunk, és ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertetjük (A oldat). 2,0 g 7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak etilacetáttal készített kevertetett szuszpenzíójához 8,1 g trimetilxililacetamldot adunk, és az elegyet 35-40 °C-on 10 percig kevertetjük. Ezután az elegyhez —10 °C-on egyszerre hozzáadjuk az A oldatot és ugyanezen a hőmérsékleten fél órán át kevertetjük. Ezután 40 ml vizet adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük, és vízhez hozzáadjuk. Az elegy pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázis pH-ját 10%-os sósavval 2,0-re beállítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 3,20 g 7-(2-(2-ciklopenten-1 -iloxiimino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3200, 1780,1680,1650 cm'1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 1,79-2,78 (4H, m),
3,73 (2H, q, J=20,0Hz), 5,22 (1H, d, J=5,0Hz), 5,33 (1H, d, J=12,0Hz), 5,60 (1H, d, J=18,0Hz), 5,71— -6,28 (4H, m), 6,96 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 7,40 (1H, s), 8,53 (1H, s), 9,63 (1H, d, J=8,0Hz).
259. Példa
Benzhidril-7-[2-(5-trÍtilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (5,1 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát monohidrokloridot (3,17 g) a savkloriddal, melyet 2-(5-tritilamino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-ecetsavból (2,7 g) és foszforpentakloridból (1,75 g) állítunk elő, a 258. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 1760,1710,1670 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,35 (2H, m), 3,73 (2H,
m), 5,18 (1H, d, J=5Hz(, 5,27 (1H, d, J=llHz), 5,62 (1H, d, J=18Hz), 5,72 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,77 (1H, dd, J=llHz, 18Hz, 18Hz), 6,93 (1H, s), 7,3 (10H, s), 7,63 (1H, d, J=8Hz), 8,05 (1H, s).
260. Példa
2,15 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát monohídrokloridnak 100 ml metiiénkloriddal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 0,50 ml
2.6- lutidint adunk. Az így nyert oldathoz 2,4 g 2-(5-tritilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)ecetsavat, 1,03 g N,N-diciklohexilkarbodiimidet, 200 ml tetrahidrofuránt, és 60 ml Ν,Ν-dimetilformamidot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy napig kevertetjük. Ezután az oldószert eltávolítjuk, majd a maradékhoz egy etilacetátot, tetrahidrofuránt és vizet tartalmazó oldatot adunk. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet híg sósavval, telített vizes nátriumbikarbonát és vizes nátriumklorid oldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után visszamaradó anyagot diizopropiléterrel mossuk, és ilymódon 2,6 g benzhidril-7-[2-(5-tritilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300-3150, 1780, 1720, 1660, 1620,1510 cm''.
261. Példa
Benzhidril-7-[2-(5-tritilamino-2H,-tetrazol-2-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (4,4 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát monohidrokloridot (3,5 g)
2.6- lutidin (0,9 g) és N.N’-diciklohexilkarbodiimid (1,7 g) jelenlétében 2-(5-tritilamino-2H-tetrazol-2-il)ecetsawal (3,5 g) a 260. példa szerinti eljáráshoz ha59
-591 sonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3325, 1780, 1710,1620,1560 cm'1. NMR fi ppm (DMSO-dJ: 3,78 (2H, in), 5,02-5,92 (6H, m), 6,78 (IH, dd, J=llHz, 17Hz), 6,97 (IH, s), 7,05-7,65 (25H, ni), 9,33 (IH, d, J=8Hz).
262. Példa
3,1 g 7-[2-(2-ciklopenten-l-iloxiímino)-2-(2-formamidotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer), 22 ml metilalkohol, 10 ml tetrahidrofurán és 1,3 g koncentrált sósav elegyét szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Ezután a vizet és etilacetátot tartalmazó elegyhez adjuk, és pH-ját telített vizes nátriumbikarbonáttal 7,5-re beállítjuk. A vizes fázist elkülönítjük, és a pH-t 10%-os sósavval 3,0-ra beállítjuk. A csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk, foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk és így 2,7 g 7-[2-(2-ciklopenten-l-iloxiimido)-2-(2-aminotiazol-4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3270,1765,1650 cní1.
NMR fi ppm (DMSO-d6): 1,92-2,75 (4H, m), 3,73 (211, q, J=18,0Hz), 5,21 (IH, d, J=5,0Hz), 5,21-6,33 (6H, m), 6,80 (IH, s), 6,96 (IH, dd, J=11,0Hz, 18,0Hz), 9,62 (IH, d, J=8,0Hz).
263. Példa .
2,6 g benzhidril-7-[2-(5-tritilamino-I,3,4-tiadiazol-2-i!)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxllátnak 30 ml metilénkloriddal és 2,1 g anizollal készített szuszpenziójához jég-hűtés közben 7,6 g trifluorecetsavat adunk, és szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 300 ml diizopropiléterbe öntjük, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és 40 ml vízben szuszpendáljuk. Ezután a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7-re beállítjuk, a vizes oldatot etilacetáttal mossuk, majd a pH-t 10%-os sósavval 5-re beállítjuk. A vizes oldatban lévő szerves oldószert párologtatással teljesen eltávolítjuk, az így nyert vizes oldat pH-ját hígított ecetsavval 4-re beállítjuk, és egy nem-ionos adszorpciós gyantán „Diaion HP-20” (50 ml) kromatografáljuk. Vízzel való mosás után az eluációt 30%-os izopropilalkohollal végezzük, a kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson bekoncentráljuk. A koncentrátum liofílizálásával 0,31 g 7-[2-(5-amino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat nyerünk.
I.V. (Nujol): 3300, 3200, 1760, 1650, 1610, 1600,1550, 1510 cm·'.
NMR fi ppm (DMSO-d6): 3,55 (2H, széles s), 3,88 (2H, s), 5,05 (IH, d, J=llHz), 5,05 (IH, d, J=5Hz), 5,30 (IH, d, J=17Hz), 5,55 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7,17 (IH, dd, MIHz, 17Hz), 9,27(IH, d, J=8Hz).
264. Példa
7-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (0,55 g) olymódon állítjuk elő, hogy a benzhidril-7-[2-(5-tritilamino-l,2,4-tÍadiazol-3-il)acetamidol-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (5 g) anizol (5,57 g) jelenlétében trifluorecetsawal (14,7 g) a 263. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 1760,1640 cm·1.
NMR δ ppm (DMS0-d6): 3,55 (2H, s), 3,68 (2H, m), 5,13 (IH, d, J=5Hz), 5,28 (IH, d, J=llHz), 5,55 (IH, d, J=18Hz), 5,68 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,95 (IH, dd, M 1Hz, 18Hz), 7,9 (2H, széles s), 9,05 (IH, d, J=8Hz).
265. Példa
7-[2-(5-amino-2H-tetrazol-2-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (0,7 g), melynek olvadáspontja 230—242 °C (boml.), olymódon állítjuk elő hogy a benzhidril-7-[2-(5-tritilamino-2H-tetrazol-2-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (8,3 g) anizol (9,4 g) jelenlétében trifluorecetsawal (24,9 g) a 263. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk. I.V. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1680, 1620,
1550 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,7 (2H, m), 4,8-6,05 (6H, m), 7,0 (IH, dd, J=llHz, 17Hz), 9,57 (IH, d, J=8Hz).
266. Példa
3,0 g benzhidril-7-[2-(terc-butoxikarbonilinetoxiimino)-2-(2-aminotiazol4-il)- acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátnak (szin izomer) 12 ml hangyasawal készített oldatához —10 °C-on 0,18 g koncentrált sósavat adunk, és szobahőmérsékleten 2,5 órán át kevertetjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml diizopropiléterrel mossuk, és szárítjuk. ílymódon 1,6 g 7-[2-karboximetoxiimino-2-(2-diiiinotiazol4-il)acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karbonsav monohidrokloridot (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 1760, 1670,1630 cm'1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,74 (2H, m), 4,75 (2H, s), 5,25 -(ΙΗ,-d, J=5,0Hz), 5,36 (lH, d, J=12,0Hz), 5,61 (IH, d, J=18,0Hz), 5,80 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6,70-7,47 (IH, m), 7,06 (IH, s), 9,78 (IH, d, J= =8,0Hz).
Ezt a reakciót az alábbi reagensek és oldószerek felhasználásával végezhetjük.
Reagensek Oldószerek Kitermelés (%)
Koncentrált sósav ecetsav 30
p-toluolszulfonsav hangyasav 90
p-toluolszulfonsav ecetsav 50
metánszulfonsav hangyasav 89
metánszulfonsav hangyasav 65
267. Példa
2,0 g 7-[(2-aminotiazol4-il)glioxilamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavnak és 0,7 g nátriumacetát trihidrátnak 40 ml vízzel készített oldatához 1,7 g 2-aminooxiecetsav hemihidrokloridot adunk, az elegy pH-ját 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 5,2-re beállítjuk, és ezután 50 °C-on 3,5 órán át kevertetjük. A kevertetés közben a pH-t ugyanezen lúg adagolásával 5,0— -5,4 értéken tartjuk. Ezután a reakcióelegy pH-ját jég-hűtés közben 10%-os sósavval 2,2-re csökkentjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, vízzel mossuk, foszforpentoxid felett vákuumban szárítjuk, és így 1,13 g 7-[2-(2-aminotiazol4-il)-2-karboximetoxi60
-601 iminoacetamido]-3-vinii-3-cefein4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3350,1770,1680,1640 cm*1.
Az alábbi vegyületek előállításakor a 7-acilamlnocefalosporinsav származékokat, melyek egy oxocsoportot tartalmaznak, a megfelelő O-szubsztituált hidroxilaminnal a 267. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan reagáltatjuk.
268. Példa
7-/2-( 2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780, 1660, 1630, 1540 cm '.
269. Példa
PivaloÍloximetÍl-7-/2-(2-aniinotiazol-4-il)-2-metoxiiminoacetaniido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3400, 1770, 1745, 1670, 1610, 1530 cin1.
270. Példa
Acetoximeti]-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxl-iminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3300, Í765 (széles), 1660, 1610, 1535 crn'1.
271. Példa
PropioniÍoximetil-7-/2-(2-aminotiazol4-i])-3-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3350, 1770 (széles), 1650, 1620, 1530 cm'1.
272. Példa
Izobutiriloximetil-7-/2-(2-aminotlazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxllát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1780-1740, 1670,
1610,1530 cm*1.
273. Példa l-Acetoxipropil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1765,1670,1610 cm1.
274. Példa
L-2-amino-2-karboxietil-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil -3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3200, 1770, 1735, 1650 (széles) cm*1.
275. Példa
Ftalid-3-il-7-/2-(2-amlnotiazol4-il)-2-metoxllminoaoetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1775,1670,1610,1530 cm*1.
276. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-a]liloxliminoacetamldo/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250, 1770,1655,1605,1545 cm'1.
277. Példa
7-/2-(2-airdnotiazol-4-il)-2-propargiloxiiminoacet amido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250, 1760,1680,1620,1530 cm”.
278. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-etoxiimlnoacetamldo/· •3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1770, 1660, 1545 cm”.
279. Példa
Pivaloiloximetil-7-/2-(2-amÍnotiazol4-il)-2-etoxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1780, 1740, 1670, 1610, 1530 cm”.
280. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-hexiloxilminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1770,1660,1530 cm”. .
281. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-( 1 -karboxietoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3260, 3160,1770, 1670 cm” '
282. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-( 1 -karboxi-1 -metiletoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer) .j
I.V. (Nujol): 3300, 3200,1770,1670,1640 cm .
283. Példa
7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-karboxipropoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1760, 1660 cm”.
284. Példa , 7-/2-(2-aminotiazol4-íl)-2-etoxikarbonilmetoxliminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1770,1670,1530 cm*1.
285. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-(3-benzhidriloxikarbonil-3-terc-butoxikarbonilaminopropoxiimino)· acetamido/-3-vinil-3-cefem4-karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1780,1719,1680 cm*1.
-611
286. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-benzhidriloxikarbonil-2-tcrc-butoxikarbonilaminoetoxikarbonilmetoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4- karboxilát (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3360, 1750 (széles) cm'1.
287. Példa- . '
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(píridin-2-ilinetoxíhnino)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol); 3300, 1770, 1650, 1620, 1540 cm-1.
288. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-5-íl)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300,1780,1645,1580,1515 cm’1.
289. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-cianometoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3330, 2020,1770,1670,1620 cm'1.
290. Példa ?
7-/2-(2-aminotíazol-4-il)-2-(3-karboxialliloxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1760, 1690,1650 cm'1.
291. Példa
7-/2-(2-amino-5-klórtiazoI-4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefeni-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400, 3180, 1770, 1685, 1650, 1610 cm'1,
292. Példa
7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-(0,0-dietilfoszfonometoxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem ©karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3160, 1775 (széles), 1680 (széles) cm’1.
293. Példa
7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-ciklopenten-l-iloxiimino)acetamido/-3-vinil-3-cefem©karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3270,1765,1650 cní1.
294. Példa ·
7-/2-(5-amino-],2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxJiminoacetamido/-3-vinil-3-ccfem©karbonsav (szin izomer) I.V. (Nujol): 3350, 3250, 1770, 1670, 1620,
1530 cm’1.
295. Példa
Pívaloiloximetil-7-/2-(5-amino-l ,2,4 tiadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxliái (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3400-3100, 1770, 1760, 1680,
1620.1530 cm'1.
296. Példa
7-/2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxlmeíoxi iminoacetamido/-3-vinil-3-cefem©karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3380, 3280,1760,1720, 1670 cm'1.
297. Példa
7-/2-(5-amino-l,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1770,1660,1550 cm'1.
298. Példa
7-/2-(6-aminopiridin-2-il)-2-metoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem©karbonsav (szín izomer)
I.V. (Nujol): 3350, 3250, 1780 (széles), 1667 (széles) cm .
299. Példa
7-/2-(6- aminoplridin-2-il).-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem©karbonsav (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3300, 1763 (széles), 1660 (széles) cm'1.
300. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-metoxii minoacetamido/-3-vinil-3-cefem©karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1700, 1660, 1540 cm'1.
301. Példa .
Benzhidril-7-/2-(2-formamidotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/ -3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3250,1780,1720,1680,1540 cm'1.
302. Példa
Benzhidril-7-/2-(2-aminotiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonilmetoxiiminoacetamido/ -3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer)
I.V. (Nujol): 3440, 3260, 3100, 1780, 1720,
1660.1530 cm'1.
303. Példa
1,6 g foszforpentakloridnak 22 ml metilénldoriddal készített kevertetett szuszpenziójához —15 °C-on
2,2 g 2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)ecetsavat (szin izomer) adunk, és az elegyet -5 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten 30 percig kevertetjük. Ezután -10 °C-on a reakcióelegyhez vízmentes diizopropilétert adunk, a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük és vízmentes diizopropiléterrel mossuk. Emellett 2,5 g benzhidriJ-7•aíuino-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát iiidrokioridnak 25
-621 ml metilénkloriddal készített kevertetett szuszpenziójához 5,4 g trinietikililacctamidot adunk. Az így előállított oldathoz —10 °C-on hozzáadjuk a fenti csapadékot és —5 °C és —10 °C közötti hőmérsékleten 40 percig kevertetjük. Az így nyert oldathoz vizet adunk, a szerves fázist elkülönítjük, telített vizes nátriumbikarbonáttal és telített vizes nátriumkloriddal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Ilymódon 2,51 g benzhidril-7-/2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)acetainido/-3-vinil-3-cefeni4-karboxilátot (szín izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol); 1770, 1720,1680,1610 cm’1.
304. Példa
7-/2-(4-terc-butoxíkarbonilaminotiazol-2-il) -2-metOxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) (0,95 g) olymódon állítjuk elő, hogy a 7-amino-3-vinil-3-cefem4-karbonsavat (0,7 g) a
7. példa szerinti eljáráshoz hasonlóan 2-(4-terc-butoxikarbonilaminotiazoI-2-il)-2-mctoxiiminoecetsawal (szin izomer) (0,9 g) reagáltatjuk.
I.V. (Nujol): 3250, 1785, 1720, 1690, 1600, 1535 cm’1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,45 (9H, s), 3,72 (2H, q, M7Hz), 3,95 (3H, s), 5,18 (1H, d, J=5Hz), 5,28 (1H, d, J=llHz), 5,52 (1H, d, J=17Hz), 5,82 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5,90 (1H, dd, J=llHz, 17Hz), 7,28 (1H, s), 9,71 (1H, d, J=8Hz), 10,27 (1H, s).
305. Példa
2,4 g benzhidril-7-/2-(l-terc-butoxikarboniletoxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátnak (szin izomer) 5 ml metilénkloriddal és 2,4 ml anizollal készített oldatához jég-hűtés közben 9,6 ml trifluorecetsavat adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. Az így nyert oldatot 100 ml diizopropiléterbe csepegtetjük, és a kivált csapadékot szűréssel egyesítjük. A csapadékot hozzáadjuk egy vízből és etilacetátból álló elegyhez, és a pH-t 10%-os vizes nátriumhidroxiddal 7,5-re beállítjuk. Az elkülönített vizes fázist nátriumkloriddal telítjük, pH-ját 10%-os sósavval 1,5-re beállítjuk, majd etilacetát-tetrahidrofurán 1:1 térfogatarányú oldószereleggyel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumkloriddal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolításával 0,55 g 7-/2-(1-karboxietoxiimino)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)acetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) nyerünk.
I.V. (Nujol): 3330, 3200, 1770,1670,1610 cm·1.
NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,37 (3H, m), 3,70 (2H, m), 4,80 (1H, m), 5,07-6,07 (4H, m), 6,96 (1H, dd, J=12,0Hz, 18,0Hz), 8,17 (2H, széles s), 9,47 (1H, d, J=8,0Hz), 9,55 (1H, d, J=8,0Hz).
306. Példa,
1 etilalkoholhoz hozzáadunk 70 g 7-/2-(2-aminotiazol4-il)-2-karboximetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) és az elegyet 40 °C-on 30 percig kevertetjük. Az oldhatatlan anyagot szűréssel egyesítjük és etilalkohollal mossuk. A mosó oldatokat és a szűrletet egyesítjük, 40 °C-on
4,2 1 vizet adunk hozzá, majd szobahőmérsékleten egy órán át kevertetjük. A kivált csapadékot szűréssel egyesítjük, és ilymódon 61,6 g kristályos 7-/2-(2-aminotiazol4-Íl)-2-karboxÍmetoxiiminoacetamido/-3-vinil-3-cefem4-karbonsav trihidrátot (szin izomer) nyerünk.
Röntgen színkép:
20 ° (relatív intenzitás) I/Io
29,9° 0,40
28,7 0,17
28,4 0,23
28,0 0,15
27,3 0,69
26,4 0,53
26,1 0,43
24,7 0,42
23,7 0,53
23,4 0,70
23,1 0,50
22,7 0,69
22,2 0,82-
21,4 0,40
21,0 0,50
20,5 0,54
20,0. 0,30
19,5 1,00
17,5 0,10
15,4 0,48
15,0 0,93,
8,9 0,93
7,5 0,15
5,8 0,34
307. Példa önmagában ismert módon Vilsmeier reagenst készítünk 1,28 ml foszforoxi-kloridból és 1,06 ml N,N-dimetil-formamidból 35 ml tetrahidro-furánban. A kapott szuszpenzióhoz 5 g 2-benzhidril-oxi-karbonil-, -metoxi-imino-2-(2-formamido-tÍazol4-il)-ecetsavat (szin izomer) adunk jéggel történő hűtés közben, majd az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percen át keveijük, és így az aktivált sav oldatát állítjuk elő. Az oldatot egyszerre 4,89 g benzhidril-7-amino-3-vinil-3-cefem4-karboxilát-hidroklorid és 9,2 g trimetil-szilil-acetamid 40 ml etil-acetáttal készített oldatához adjuk —20 °C hőmérsékleten, majd az elegyet 1 órán át -20 és —10 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk, az elválasztott szerves fázist 5%-os, vizes nátrium-karbonát-oldattal és vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után 8,7 g benzhidril-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol4-íl)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilátot (szin izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3250, 1780, 1720, 1680,
1620,1540 cm'1.
NMR-spektrum (delta, ppm): (DMSO-d6): 3,70 (2H, m), 4,95 (2H, széles s), 5,25 (1H, d, J=5Hz),
5,26 (1H, d, J=llHz), 5,50 (1H, d, J=18Hz), 5,95 (1H, dd, J=5Hz), 6,78 (1H, dd, J-ll, 18Hz), 6,90 91H, s), 6,95 (1H, s), 7,2-7,7 (11H, m), 8,50 (1H, s), 9,72 (1H, d,J=8Hz).
-631
308. Példa
8,14 g benzhidril-7-[2-benzhidril-oxi-karboniJ-metoxi-imino-2-(2-formamido-tiazol-4-il)-acetaniido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer) 50 ml metanollal és 10 ml tetrahidro-furánnal készített kevert oldatához 2,3 ml 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 30 °C hőmérsékleten 1 órán át keverjük, majd a reakcióelegyet jég és víz elegyébe öntjük, és pH-értékét telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3,5-re állítjuk. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, majd szárítás után 7,08 g benzhidril-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem4-karboxilátot (szin izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3300, 1780, 1720, 1680, 1620 cm’1.
NMR-spektruni, delta ppm (DMSO-d6): 3,72 (2H, széles s), 4,95 (2H s), 5,30 (IH, d, J=llHz), 5,32 (1H, d, J=5Hz), 5,56 (IH, d, M8Hz), 5,85 (IH, d, J=8, 5Hz), 6,82 (IH, dd, Ml, 18Hz), 6,87 (lH,s), 6,90 (IH, s), 6,95 (IH, s), 7,2-7,7 (10H, m), 9,8 (IH, d, J=8Hz).
309. Példa g benzhidril-7-[2-benzhidril-oxi-karbonil-metoxi-imlno-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetarnido]-3-vinil-3-cefem-4-karboxilát (szin izomer) 12 ml hangyasavval készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 1 ml 35%-os sósavat adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakcióelegyet diizopropil-éterbe öntjük. A csapadékot szűréssel elválasztjuk, diizopropil-éterrel mossuk, majd 15 ml vízben oldjuk. A vizes oldat pH-értékét 5%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 3,5-re állítjuk. A csapadékot kiszűrve és szárítva 1,5 g 7-[2-karboxi-metoxi-imino-2-(2-amino-tiazol-4-il)-acetamido]-3-vinil-3-cefem-4-karbonsavat (szin izomer) kapunk.
IR-spektrum (nujol): 3200, 1770, 1670 cm'1.

Claims (85)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben
    R1 jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazol-, amino-piridil-, amino-pirimidinilvagy anüno-tetrazoiil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-szuifonanüdo-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amido-tiazolil-, di-(l — 4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkil-amido-piridíl-, mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tetrazohl-csoport, vagy valamely B általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1—4 szénatornos alkilcsoport
    R jelentése karboxicsoport, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-aikoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és (1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-aminoszubsztituált( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A jelentése metiléncsoport, mely szubsztituensként tartalmazhat egy amino-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot, hidroxi-, oxo- vagy egy =NzvOR4 általános képletű csoportot, ahol az R4 3-7 szénatomos cikloalkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, 2—4 szénatomos aíkenilesoport, 2-4 szénatomos aíkenilesoport, mely karboxiesoporttal vagy 1—4 szénatornos alkoxi-karbonil-csoport tal szubsztituált, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, mely egy vagy több szubsztituenst tartalmaz, mégpedig karboxlcsoportot, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatornos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoportot, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportot tartalmazó 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot vagy karboxi- és amino-szubsztituált 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoportot, cianocsoportot, foszfonocsoportot, 0,0-di-(1—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoportot vagy adott esetben metil- vagy metoxi-szulfoniloxi-metíl-szubsztituált piridilcsoportot, vagy R4 amino- és karboxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono-, di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoportot, azzal jellemezve, hogy
    a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1, R2 és A a fent megadott, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol
    R2 jelentése a fenti, vagy ennek valamely, azaminocsoporton kialakított reakcióképes származékát vagy sóját R’-A-COOH általános képletű vegyülettel vagy annak reakcióképes karboxil-származékával vagy sójával reagáltatunk, vagy
    b) az Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rf, adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-tiadiazolil- vagy amino-tetrazolil-csoport, és
    A és R2 a fent megadott, vagy ezek gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, valamely la általános képletű vegyületről vagy annak sójáról, ahol
    Ra jelentése adott esetben halogénatonrmal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-oxadiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiazdiazolil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metil-amino-tetrazoíil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott, vagy ennek sójáról lehasítjuk az amino-védőcsoportot, vagy
    c) az Id általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és A a fent megadott, valamely Ic általános képletű vegyületről, ahol
    -641
    Ra mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonilcsoport, és
    R* és A a fent megadott, vagy annak sójáról lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot, vagy
    d) az Ic általános képletű vegyületek vagy ezek savaddíciós sóinak előállítására, ahol
    Rg 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoportokkal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    R1 és A a fent megadott, egy Id általános képletű vegyületbe, vagy annak sójába a fenti definíciónak megfelelő karboxil-védőcsoportot visszük be, vagy
    e) az le általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R2 és A a fent megadott, és
    R6 amino- vagy guanidinocsoport, valamely IV általános képletű vegyületet, ahol
    X1 jelentése halogénatom, és
    R2 és A jelentése a fenti, vagy sóját H2N-C-R6 (V) ' I általános képletű vegyülettel vagy § sójával reagáltatunk, álról
    R6 a fent megadott, vagy
    f) az lg általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és R a fent megadott, és
    A2 metiléncsoport, mely =bMORjj csoporttal szubsztituált, ahol karboxil- vagy foszfonocsoEoittal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, ai boxilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-{l-6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkilcsoport, valamely If általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol
    R1 és R2 a fent megadott, és
    A1 jelentése metiléncsoport, mely =N^ORg csoporttal szubsztituált, ahol Rg jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 0,0-di-(l— 4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy dlvagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkilcsoport, a karboxil-védőcsoportot vagy a foszfono-védőcsoportot vagy a karboxil- és amino-védőcsoportokat lehasítjuk, vagy
    g) valamely VI általános képletű vegyületet, ahol
    R7 jelentése arilcsoport, és
    R*, R2 és A jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját formaldehiddel reagáltatunk, vagy
    h) az Ii általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R* és A a fenti, és
    Re amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, valamely Ih általános képletű vegyületről, ahol
    R* és A a fenti, és
    R|, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy e vegyület sójáról lehasítjuk az amino- és karboxil-védőcsoportokat, vagy
    i) az If általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A1 jelentése metiléncsoport, mely =N'\ORg csoporttal szubsztituált, ahol Rg jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkil-csoport, valamely lg általános képletű vegyületbe vagy e vegyület sójába, ahol
    R1 és R2 a fent megadott, és
    A2 metiléncsoport mely =NtjOR^ csoporttal szubsztituált, ahol Rg jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport, mely karboxilcsoporttal, vagy foszfono-csoporttal szubsztituált, valamely fenti karboxil-védőcsoportot vagy foszfono-védőcsoportot viszünk be, vagy
    j) Az lm általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A6 jelentése metiléncsoport, mely =N'vOR^ képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4f jelentése D általános képletű csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, ahol R5 1 -4 szénatomos alkilcsoport, valamely II általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és R2 a fent megadott, és
    A5 metiléncsoport, mely =Ν'\ΌΙ^ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol Re C képletű csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, es R1 és R2 a fent megadott, vagy e vegyület sóját (RC')2SO4 általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol
    R5 jelentése a fenti, vagy
    k) az Io általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 a fenti, és
    A7 metiléncsoport, mely =N/vORg, általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol Rg t általános képletű kationnal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, ahol R5 jelentése a fenti, valamely In általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és A6 jelentése a fenti, vagy e vegyület sóját egy bázissal reagáltatjuk, vagy
    l) az Iq általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R* és R2 a fenti, valamely Ip általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol R1 és R2 a fent megadott, és A* jelentése metiléncsoport, mely 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil -amino-csoporttal szubsztituált, lehasítjuk az amino-védőcsoportot, vagy
    m) az Is általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R* és R2 a fent megadott, valamely ír általános képletű vegyületet, ahol
    R* és R5 a fent megadott, vagy e vegyület sóját redukáljuk, vagy
    -651
    n) az It általános képletű vegyületek vagy gyógyá'szatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 jelentése a fenti, és
    R4 jelentése is a fenti, valamely ír általános képletű vegyületet, ahol R1 és R2 a fent megadott, vagy e vegyület sóját R4ONH2 általános képletű vegyülettel vagy e vegyület sójával reagáltatjuk, ahol
    R4 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vagy reakcióképes aminoszármazékát vagy sóját R -A-COOIÍ általános képletű vegyülettel, ahol R1 és A az 1. igénypontban megadott, vagy reakciókéfes karboxil-szárinazékával vagy sójával reagáltatjuk. Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése ainino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(1—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos ajkán-szulfonamido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenií-metoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal lehet szubsztituált, ahol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenilvagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1979. november 19.)
  4. 4. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 anüno-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N/vOR4 általános képletű csoporttal lehet helyettesítve, ahol R4 karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és amino-szubsztituált-1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1 guanidino-tiazoiil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos a!kanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A jelentése metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^ÓR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, monovagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidino-tiazoiil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 jelentése 1 —4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A jelentése metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2-4 szénatomos alkinilcsoport vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-l,2,4-oxadiazolil- vagy di-(l—4 szénatonios)-alkil-amino-metilén-amino-1,2,4-oxadiazolil-csoR karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-aíkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil- vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A jelentése metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, aliol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos
    -661 alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkiiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rl amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolU-,
    1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkiiesoport,
    R2 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoport, vagy 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =NvOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkiiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsó'bbsége: 1980. április 21.)
  9. 9. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R’ amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy divagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alköxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, dí-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben =N^0R4 csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése monovagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkiiesoport, vagy R4 jelentése ezenkívül amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiiesoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkiiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  10. 10. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidínil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mely adott esetben halogénatommal szubsztituált, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, vagy monovagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di-, vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos a1kanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, ftalidiloxi-karboníl-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy monovagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és
    1— 4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4
    2— 4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1—6 szénatomos alkiiesoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoíloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifeníl-metoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és amino-szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkiiesoport, vagy R4 jelentése karboxilés aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkiiesoport vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkiiesoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  11. 11. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amíno-pirimidinil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, monovagy di- vág}' trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkánamido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkánszulfon-amido-tiazolil-, guanidino-tiazolil·, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1 —4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy divagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport,
    RJ karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karboníl-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono· vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A jelentése metiléncsoport, mely adott esetben
    -671
    N'vOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy cianocsoporttal, foszfonocsoporttal vagy Ó,O-di(l—4 szénatomosj-alkil-foszfono-csopoittal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki. (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  12. 12. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás lb általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R^, R2 és A az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely la általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol RjJ, R2 és A az 1. igénypontban megadott, lehasítjuk az amino-védőcsoportot.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rí, amino-tiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénátomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben amino·,
    1— 4 szcnatomos alkoxi-karbonil-amino-, hidroxil-, oxocsoporttal vagy N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-,
    2— 4 szénatomos alkenil- vagy 2—4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol ' Rg 1—4 szénatomos alkdn-amido-tiazolil- vagy mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, és R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége; 1979. november 19.)
  14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    RÁ amino-tiazolil-csoport,
    R2 ftalidiloxi-karbonil-csoport vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben amínocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy Na-OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Rá 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trihalogén-(l— 4 szénatomos^alkán-amido-tiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  15. 15. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R(, amino-tiazolil-csoport,
    R2 karboxil·, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxj-karbonil-csoport, ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karboníi-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben N'xOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése karboxil·, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, -csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan lb általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Rá 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport vagy mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  16. 16. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Ri amino-1,2,4-oxadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy N'X/OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil· -csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil· és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csuporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezv e, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Rá 1-4 szénatomos alkán-amído-l,2,4-oxadiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  17. 17. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan lb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rj, amino-tiazolil-, vagy amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport,
    R2 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal 14 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy N'xOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 jelentése 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Ra 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, monovagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkan-amido-tiazolil- vagy 1—4 szénatomos alkán-amido•1,2,4-oxadiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    -681 (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  18. 18. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol anúno-tiazolil- vagy amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftaüdiloxi-karbonil-, karboxilés aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonl!-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 amino-és karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Ra 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, monovagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil- vagy 1—4 szénatomos alkán-amido-1,2,4-oxadiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  19. 19. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan Tb általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R(, halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil- vagy amino-piridil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1 —6 szénatomos alkanoiloxi-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely NoOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált (1—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttaí és mono- vagy di- vagy trifenil-m:toxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    186.753
    Ra halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, 1 -4 szénatomos alkán-amido-tiadiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolü-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  20. 20. A 12. igénypont szerinti eljárás olyan Ib általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R{j halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-oxadiazolil-esoport, amino-piridil-csoport, vagy amino-tiadiazolil-csopoit,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trífeníl-metoxi-karbonih, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-( 1-6 szénatomos)-alkoxi-karboni!-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy cianocsoporttal, foszfonocsoporttal vagy 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan la általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Rá halogénatonmial szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-oxadiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiadiazolil-csoport vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    R2 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  21. 21. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás olyan ld általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol R*és A az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely Ic általános képletű vegyületről vagy sójáról, ahol
    Rá, R1 és A az 1. igénypontban megadott, lehasítjuk a 4-karboxil-védőcsoportot.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan ld általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tíazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy b általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy NroOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1-6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 2-4 szénatomos alkinilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ld, ahol
    R1 és A a fent, és
    Rj az 1. Igénypontban megadott.
    -691 (Elsőbbsége: 1979. november 19.)
  23. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    Rl amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy b általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    A metiléncsoport, mely N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    R2 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  24. 24. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 guanidino-tiazolil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoportta!, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-ainino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal .vagy N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alldnilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal . vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    R2 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980, február 8.)
  25. 25. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-l,2,4-oxadiazolil-, vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    R| az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  26. 26. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására,ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy b általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    A metiléncsoport, mely N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 mono- vagy' divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    Rg az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége. 1980. április 21.)
  27. 27. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatom mai szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(1—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-( 1 -4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport tál, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal , karboxil- és amino-szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-cso porttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    Ra az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  28. 28. A 21. igénypont szerinti eljárás olyan Id általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil·, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csonort, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l— 4 szénatomos)-alkán-amido-tia70
    -701 zolil-csoport, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonŰ-amino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1 -4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy divagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy cianofoszfono- vagy 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ic általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti, és
    Rj az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti d) eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1, Rj és A az 1. igénypont c) eljárásban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely Id általános képletű vegyületbe, ahol
    R1 és A az 1. igénypontban megadott, vagy sójába R j jelentésének megfelelő karboxil-védőcsoportot vezetünk be.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  30. 30. A 29, igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1 —4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolú- vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 1-6 széhatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil- vagy 2—4 szénatomos alkinílcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti.
    (Elsőbbsége: 1979. november 19.)
  31. 31. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-0—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l~6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N'\>ÖR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 ezénatomos alkanoiloxi-( 1-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  32. 32. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 guanidino-tiazolil-csoport,
    Rj 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l— 4 szénatomos) -alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N'^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxií- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  33. 33. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 ftalidiloxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1-6 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, 2—4 szénatomos alkinilcsoport vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1 —6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  34. 34. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-1,2,4-oxadiazolil- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-am in o-l,2,4-o xadiazolil-csoport,
    Rj 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil- vagy ftalidiloxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocso71
    -711 porttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituáit, ahol R4 1-6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituáit 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáit 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  35. 35. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazQlil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, álról R3 1—4 szénatomos alkilcsoport.
    Rá mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituáit, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáit 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol β 1 Δ a fpnti (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  36. 36. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 airino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy divagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-,
    1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidino-tíazolil-, di-(l—4 szénatomosj/alkil-amino-metílén-amino-, 1-4 szénatomos oxadiazolilcsoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R3 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos) -8lkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, vagy monovagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit ) —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N^OR4 általános képletű csoporttal szubsztituáit, ahol R4 mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituáit 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 amino- és karboxilcsoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino- és mono- vagy dlvagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  37. 37. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénatommal szubsztituáit amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituáit 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(1—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazoül-csoport
    Ra 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =NvOR4 általános képletű csoporttal szubsztituáit, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonii-csoporttal, mono- vagy dl- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, és 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituáit 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituáit 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és A a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  38. 38. A 29. igénypont szerinti eljárás olyan Ic általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituáit amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituáit 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos áikán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tíazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil·, di-( 1 -4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil72
    -721
    186 753
    -csoport,
    Ra 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil- vagy mo- 5 no- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karboníl-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N^0R4 általános képletű « csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal 'υ szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciano-, foszfono- vagy 0,0-di-(l-4 szénatonios)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, -,5 azzal jellemezve, hogy olyan Id általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R’ és A a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980, július 14.)
  39. 39. Az 1. igénypont szerinti e) eljárás le általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható só- 20 ik előállítására, ahol
    R2, R6 és A az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely IV általános képletű vegyületet, ahol
    X’, R2 és A az l. igénypontban megadott, vagy annak sóját H2N—C—R®(V) általános képletű vegyü- 25
    II s
    lettel, ahol R6 az 1. igénypontban megadott, reagáltatunk.
    (Elsőbbségé: 1980. november 18.)
  40. 40. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le álta- J lános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l —6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport,
    R6 aminocsoport, és 35
    A metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R2, A és Rb a fenti, és
    X' az. 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1979. november 19.) 40
  41. 41. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxl-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l —6 szénát omos)-alkoxi-karbonil-csoport,
    R6 guanidino csoport, és *5
    A metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A R2 és R6 a fenti, és
    X1 az 1. igénypontban megadott. cn (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  42. 42. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 ftalidiloxi-karbonil- vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonií-csoport, 55
    R6 aminocsoport, és
    A metiléncsoport, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A R’ és Re a fenti, és
    X* az 1, igénypontban megadott, 60 (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  43. 43. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 karboxilcsoport, mono- vagy di- vagy trifeníl-metoxi-karbonil-csoport, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono-, di- vagy trifenil-metoxi-karboníl-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 1—6 szénatomos alkil-, 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkinilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy diő vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    R6 jelentése az 1. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A R2 és R6 a fenti, és
    X' az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  44. 44. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport,
    A metiléncsoport, és
    Rfi a 39. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R2, A és R6 a fent megadott, és
    X1 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  45. 45. A 39. igénypont szerinti eljárás olyan le általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxl-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-, ftalidiloxl-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =NuOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxil- vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciano-, foszfono- vagy 0,0-di-(l-4 szénatomos)-alkil-foszfo73
    -731 no-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, és
    R* jelentése a 39. igénypont szerinti, azzal jellemezve, hogy olyan IV és V általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A és R2 a fenti, R6 a 39. igénypontban, X’ pedig az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  46. 46. Az 1. igénypont szerinti f) eljárás olyan lg általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    A2, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely If általános képletű vegyületről vagy annak sójáról lehasítjuk a karboxil-védőcsoportot vagy a foszfono-védőcsoportot.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  47. 47. A 46. igénypont szerinti eljárás olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di-, vagy tri-halogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-iiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-tiazolil-, guanidino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxí-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil•csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A2 metiléncsoport, mely =N'vOR^ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R$ karboxilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan If általános képletű vegvületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fent megadott, és
    A1 metiléncsoport, mely =N^0R·} csoporttal szubsztituált, ahol Rj 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  48. 48. A 46. igénypont szerinti eljárás olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-1,2,4-oxadiazolil-, vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-aminö-ir,etilén-amino-í,2,4-oxadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi•karbonil-(l-6 szénatomos)-alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport vagy karboxil- és amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénaiomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A2 metiléncsoport, mely =NM)R^ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R& karboxilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan If általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A1 metiléncsoport, mely =N^ORg általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    Ra 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  49. 49. A 46. igénypont szerinti eljárás olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-1,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy dl- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazo!il-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanldiηο-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport
    R mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amlno-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A2 metiléncsoport, mely =N^OR^ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R& karboxilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan If általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A1 metiléncsoport, mely =N,vORa általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    Ra 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  50. 50. A 46. igénypont szerinti eljárás olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-1,2,4-oxadiazoíil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolu-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di-(l— 4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amüio-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport-,
    R karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanofloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxú- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonfl-csopori, vagy mono- vagy divagy trifeníl-metoxl-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A2 metiléncsoport, mely -N'xORj általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil/l—6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan If általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    Rl és R2 a fenti, és
    A* metiléncsoport, mely “N'vORg általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    Ra 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxl-karbonil-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  51. 51. A 46. igénypont szerinti eljárás olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil74
    -741
    -csoport, amlno-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di·( 1 -4 szénatomos)-alkil-amlno-metilén-amino-tiadiazoUl-csoport, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tjadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csopoit, ftalidiloxi-karboriil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
    A2 metiléncsoport, mely =N'\>OR^ általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    RjJ karboxilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-(l—6 szénatomos)-alkil-csoport, vagy amino- és karboxilcsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált If általános képletű vegyületekből indulunk ki.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  52. 52. A 46. igénypont szerinti eljárás, olyan lg általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1 -4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy mono- vagy divagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A2 metiléncsoport, mely =N'9/ORj( általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    R^ karboxilcsoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenil csoport, vagy foszfonocsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan If általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti és
    A’ metiléncsoport, mely ^N'X'ORá általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol
    Ra 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos alkenilcsoport, vagy 0,0-di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport. (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  53. 53. Az 1. igéynpont szerinti g) eljárás, azzal jellemezve, hogy valamely VI általános képletű vegyületet vagy annak sóját formaldehiddel reagáltatunk, ahol a fenti képletben
    R*,R2ésR7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  54. 54. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan 1 általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tlazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tíazolil-, guanidino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal vagy =N%0R4 általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    R7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  55. 55. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-l,2,4-oxadlazolil- vagy di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-1,2,4-oxadiazoliI-csoport,
    R karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(1-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amlno-csoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, vagy =N^0R4 általános képletű csoporttal lehet szubsztituált, ahol R4 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxl-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport, azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
    R’ és R2 a fenti, és
    R7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  56. 56. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* amino-tiazolil-, amlno-l,2,4-oxadiazolil·, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1_4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4
    -751 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di<l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén· -amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    Rs mono· vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-ami· no-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal, hidroxiicsoporttal, oxocsoporttal vagy =N^OR4 általános képletű csoporttal lehet szubsztituált, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilesoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttaí, 1-4 szénatomos alkanoiIoxi-(l-4 szénatomós)-alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy karboxilés aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilesoport, azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    R7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  57. 57. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy tril,alogén-( 1 -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport
    R karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
    A metiléncsoport, mely =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 mono- vagy divagy trifenil-meloxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilesoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilesoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttaí és monovagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilesoport, azzal jellemezve, hogy olyan Vl általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti és
    R7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  58. 58. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénalommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil·, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, dl-(1 —4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-piridil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metü-amino-tiadiaζοΙΠ-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy dí- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =N^0R4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilesoport, vagy karboxilcsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-( 1 —4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy piridilcsoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilesoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkilesoport, azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    R7 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  59. 59. Az 53. igénypont szerinti eljárás olyan I általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-csoport, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-arnino-oxadiazolil-,
    1-4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy monovagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonü-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely =ΝΛν OR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport, vagy ciano-, foszfono- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono•csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    -761 azzal jellemezve, hogy olyan VI általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol
    R1 és R1 a fentiekben megadott, és
    R7 az 1. igénypont szerinti.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  60. 60. Az 1. igénypont szerinti h) eljárás olyan Ii általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1, A és R& az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely Ih általános képletű vegyúletről vagy sójáról, ahol
    R’, R& és A az 1. igénypontban megadott, lehasítjuk az amino- és karboxil-védőcsoportokat. (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  61. 61. A 60. igénypont szerinti eljárás olyan Ii általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazoiil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-ammo-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    A metiléncsoport, mely adott esetben aminocsoporttal, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-aminocsoporttal, hidroxilcsoporttal, oxocsoporttal, vagy ’NroOR4 általános képletű csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R4 2—4 szénatomos alkenil-, 2—4 szénatomos alkinil-, 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1—4 szénatomos alkanoiloxi-(l—4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, karboxil- és aminocsoportta! szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil· csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy' piridílcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal és mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan Ih általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A és Rra fenti,
    Ri pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  62. 62. A 60. igénypont szerinti eljárás olyan Ii általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    A metiléncsoport, mely rt'MOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 2-4 szénatomos alkenil-, 2-4 szénatomos alkinil-, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy karboxil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-4 szénatomos alkanoiloxi-(l-4 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, vagy piridílcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkilcsoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    Rc az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan Ih általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A és R1 a fent megadott,
    RÍ pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. július 14)
  63. 63. A 60. igénypont szerinti eljárás olyan Ii általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 adott esetben halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-oxadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinii-csoport, adott esetben halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l -4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-ammo-oxadiazolil-, 1 —4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy mono- vagy di-(1—4 szénatomos)alkil-amino-metilén-amino-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport és
    A metiléncsoport, mely =NoOR4 általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol R4 karboxilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 2—4 szénatomos alkenilcsoport vagy ciano-, foszfono- vagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-foszfono-csoporttal szubsztituált 1—6 szénatomos alkilcsoport és
    Rc az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan Ih általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    A és R~a fent megadott, és
    RÍ pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  64. 64. Az 1. igénypont szerinti i) eljárás olyan If általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1, A* és R2 az 1. igénypont i) eljárásváltozatában megadott, azzal jellemezve, hogy valamely lg általános képletű vegyület be, vagy sójába, ahol
    R*, R2 és A2 az 1. igénypont i) eljárásváltozatában megadott, karboxil-védőcsoportot viszünk be.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  65. 65. A 64, igénypont szerinti eljárás olyan If általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadlazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazoiil·, mono- vagy divagy trihalogén-fl-4 szénatomosÉalkán-amido-tiazol77
    -771 il-, 1 ~4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1 —4 szénatomos alkoxí-karbonil-amino-tiazolil-, guanidiηο-tiazolil-, di-{l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazolil-csoport vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1-4 szénatomos alkoxí-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport és
    A1 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan lg általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fent megadott, és
    A2 pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  66. 66. A 64. igénypont szerinti eljárás olyan If általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(l —4 szénalomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-piridil-, vagy monovagy dí- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 —4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A1 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan lg általános kcpletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A2 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.).
  67. 67. Az 1. igénypont szerinti j) eljárás olyan lm általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1, R2 és A6 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű vegyületet, ahol
    R1, A5 és R2 az 1. igénypontban megadott, vagy annak sóját (R5)2SO4 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
    R5 az J. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  68. 68. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan lm általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R’ amíno-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolíl-, guanidiηο-tiazolil-, di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l^Á-oxadiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy divagy trifenil-metoxi-karbonil- és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A6 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan II és (Rí)2SO4 általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fentiekben,
    A5 cs Rs pedig az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  69. 69. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan lm általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidiníl-csoport, halogénatommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(1—4 szénatomosj-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy di- vagy trífenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport
    R karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, és
    A6 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan II és (Rs )2 S04 általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fent, és
    A5 és R5 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  70. 70. Az 1. igénypont szerinti k) eljárás olyan Io általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol
    A7 és R1 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely In általános képletű vegyületet, ahol
    R1 és A6 az 1. igénypontban megadott, vagy sóját valamely bázissal reagáltatunk.
    (elsőbbsége: 1980. november 18.)
  71. 71. A 70. igénypont szerinti eljárás olyan Io általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy dlvagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolilguanidino-tiazolil-, di-(l— 4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadiazoHl-csoport vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    A7 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan In általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R* a fent, és
    A6 az 1. igénypontban megadott.
    -781
    186.753 (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  72. 72. A 70. igénypont szerinti eljárás olyan Io általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R’ halogénatommal szubsztituált amino-tiazolil-csoport, amino-tiadiazolil-, amino-piridil-, amino-pirimidinil-csoport, halogénatommal szubsztituált 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-csoport, di-(1—4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-tiadiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-piridil- vagy mono- vagy di- vagy trifenil-metil-amino-tiadiazolil-csoport, és
    A7 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy az In általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R' a fent, és
    A6 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. július 14.)
  73. 73. Az 1. igénypont szerinti 1) eljárás olyan Iq általános képletű vegyületek és gyógy ászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 ésR2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely Ip általános képletű vegyületről, ahol
    A*, R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, vagy sójáról lehasítjuk az amino-védőcsoportot. (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
  74. 74. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan Iq általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(1—4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolíl-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    Rz karboxil-, mono- vagy di- vagy trífeníl-metoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi^l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ip általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és A8 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1979. november 19.)
  75. 75. A 73, igénypont szerinti eljárás olyan Iq általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R* guanidino-tiazolil-csoport, és
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- vagy 1-6 szénatomos alkanoiloxi-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-c söpört, azzal jellemezve, hogy olyan Ip általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    A8 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  76. 76. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan Iq általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amldo-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1 -4 szénatomos alkán•szuifonamido-tiazolil-, guanidino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1—4 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 ftalidiloxi-karbonil-csoport vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ip általános
    Ip általáR3 ésR2 képletű vegyületből indulunk ki, ahol
    R* és Ív a fent, és
    5 A8 az 1. Igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  77. 77. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan Iq általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-l,2,4oxadiazolil- vagy difi-4 szén. λ atomos)-alkil-amino-metilén-amino-l ,2,4-oxadíazolilυ -csoport, és
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxl-karbonil-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil15 -csoport, azzal jellemezve, hogy olyan nos képletű vegyületekből indulunk ki, ahol a fent, és A8 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  78. 78. A 73. igénypont szerinti eljárás olyan Iq álta?0 lános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l -4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxl-karbonil-amino-tiazolil-, guanidi25 nö-tiazolil-, di-'(l—4 szénatomos)-alkil-amíno:metilén-amino-l,2,4-oxadiazolíl-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karboniloQ -csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoporttal szubsztiiuán 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan Ip általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti, és
    35 A8 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  79. 79. Az 1. igénypont szerinti m) eljárás olyan Is általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely ír általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
    R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, redukálunk.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
    45
  80. 80. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan Is általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amido-tiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-a]kán-amido-tiazolil-, 1 —4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkoxi-karb50 onil-amino-tiazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxl-karbonil-, vagy 1-6 szénatomos alkanóiloxí-(l-6 szénatomos)-alkoxi-karbonil -csoport,
    55 azzal jellemezve, hogy olyan ír általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fent megadott.
    (Elsőbbsége: 1979. november 19.)
  81. 81. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan Is álta-q lános képletű vegyületek előállítására, ahol ou Rl guanidino-tiazolil-csoport, és
    -791
    186.753
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil- vagy 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomosj-alkoxi-karbonil-csoport, 5 azzal jellemezve, hogy olyan ír általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  82. 82. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan Is általános képletű vegyületek előállítására, ahol 1 θ
    R1 amino-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkán-amidotiazolil-, mono- vagy di- vagy trihalogén-( 1 —4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szuífonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amíno-tiazolil-, guanidino-tiazolil-csoport, vagy . c B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénato- 0 mos alkilcsoport, és
    R2 ftalidiloxi-karbonil-csoport, vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan ír általános 20 képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. február 8.)
  83. 83. A 79. igénypont szerinti eljárás olyan Is általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-l,2,4-oxadiazolil- vagy di-(I—4 szénato- 25 rnos)-alkil-amino-metilén-amino-1,2,4-oxadiazolil-csoport és
    R2 karboxil-, mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonib, 1—6 szénatomos alkanoiloxi-(l—6 szénatomos)-alkoxi-karbonil-, ftalidiloxi-karbonil-csoport, _ vagy karboxil- és aminocsoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan ír általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R1 és R2 a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  84. 84 A 79. igénypont szerinti eljárás olyan Js általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 amino-tiazolil-, amino-l,2,4-oxadiazolil-, 1-4 szénatomos aikán-amído-tíazolil-, mono- vagy divagy trihalogén-(l-4 szénatomos)-alkán-amido-tiazolil-, 1—4 szénatomos alkán-szulfonamido-tiazolil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-tiazolil-, guanidino -tiazolil-, dí-(l-4 szénatomos)-alkil-amino-metilén-amino-l,2,4-oxadíazolil-csoport, vagy B általános képletű csoport, ahol R3 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 mono- vagy di- vagy trifenil-metoxi-karbonil-csoporttal és 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-amlno-csoporttal szubsztituált 1—4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan ír általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol
    R* és R2 a fenti.
    (Elsőbbsége: 1980. április 21.)
  85. 85. Az 1. igénypont szerinti n) eljárás olyan It általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
    R1, R2 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy valamely ír általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol
    R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, R4ONH2 általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
    R4 az 1. igénypontban megadott.
    (Elsőbbsége: 1980. november 18.)
HU802757A 1979-11-19 1980-11-18 Process for producing 7-acylamino-3-vinyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives HU186753B (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB7939985 1979-11-19
GB8004335 1980-02-08
GB8012991 1980-04-21
GB8022920 1980-07-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU186753B true HU186753B (en) 1985-09-30

Family

ID=27449150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU802757A HU186753B (en) 1979-11-19 1980-11-18 Process for producing 7-acylamino-3-vinyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives

Country Status (22)

Country Link
US (6) US4409214A (hu)
EP (3) EP0030630B1 (hu)
JP (1) JPH0710870B2 (hu)
AR (1) AR248139A1 (hu)
AT (3) ATE26280T1 (hu)
AU (1) AU543301B2 (hu)
CA (1) CA1235414A (hu)
DE (3) DE3071939D1 (hu)
DK (1) DK491780A (hu)
ES (2) ES496948A0 (hu)
FI (1) FI74970C (hu)
GR (1) GR71596B (hu)
HK (1) HK11888A (hu)
HU (1) HU186753B (hu)
IE (1) IE53271B1 (hu)
MX (2) MX158338A (hu)
MY (1) MY101359A (hu)
NL (1) NL930045I2 (hu)
NO (1) NO160921C (hu)
PT (1) PT72079B (hu)
SG (1) SG61787G (hu)
SU (1) SU1186087A3 (hu)

Families Citing this family (96)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4731443A (en) * 1979-11-19 1988-03-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
IE53429B1 (en) * 1981-08-03 1988-11-09 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem compounds and processes for preparation thereof
US4443374A (en) * 1982-02-01 1984-04-17 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for preparing (3S)-3-[[(2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]-acetyl]amino]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid, and 4-substituted derivatives
US4546101A (en) * 1982-09-10 1985-10-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New cephem compounds useful for treating infectious diseases in human being and animals and processes for preparation thereof
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
US4618606A (en) * 1982-11-17 1986-10-21 Toyama Chemical Co., Ltd. Antibiotic 7-(thiazolyl)-3-(pyrazinylmethyl) or (pyridazinylmethyl) cephalosporins
US4609730A (en) * 1982-11-22 1986-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[substituted imino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3(2,2-dihalovinyl or ethynyl)-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomers), having antimicrobial activities
ZM884A1 (en) * 1983-01-28 1984-10-22 Bristol Myers Co Substituted vinyl cephalosporins
US4520022A (en) * 1983-01-28 1985-05-28 Bristol-Myers Company Substituted vinyl cephalosporins
US4486586A (en) * 1983-02-10 1984-12-04 Bristol-Myers Company Cephalosporin derivatives
CA1276929C (en) * 1984-04-09 1990-11-27 Masahisa Oka Cephalosporin antibacterial agents
GB8411954D0 (en) * 1984-05-10 1984-06-13 Glaxo Group Ltd Cephalosporin antibiotics
FR2580652B1 (fr) * 1985-04-22 1989-01-06 Bristol Myers Co Acide 7-amino-3-propenylcephalosporanique et ses esters
US4699979A (en) * 1985-04-22 1987-10-13 Bristol-Meyers Company 7-amino-3-propenylcephalosporanic acid and esters thereof
US4708955A (en) * 1985-06-24 1987-11-24 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-aminothiazol-ylcephalosporanic acids and esters thereof
US4874856A (en) * 1985-06-24 1989-10-17 Bristol-Myers Company 3-(substituted)propenyl-7-(aminothiazolylacetamido) ceph-3-em-4-carboxylic acids and esters thereof
US4659812A (en) * 1985-08-20 1987-04-21 Bristol-Myers Company Cephalosporin intermediates
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
US5194604A (en) * 1990-06-29 1993-03-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process and intermediates for beta-lactams having aminothiazole(iminooxyacetic acid)acetic acid sidechains
US5143911A (en) * 1990-08-23 1992-09-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibiotic c-3 di-hydroxyphenyl substituted cephalosporin compounds, compositions and method of use thereof
AU644518B2 (en) * 1991-04-29 1993-12-09 Labsphere, Inc. Integrating sphere for diffuse reflectance and transmittance measurements and the like
US5523400A (en) * 1993-04-16 1996-06-04 Hoffmann-La Roche Inc. Cephalosporin antibiotics
US6468995B1 (en) 1993-09-09 2002-10-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds
CH688319A5 (fr) * 1994-06-03 1997-07-31 Marcham Trading & Investment L Procédé pour la préparation du céfixime trihydraté.
AT403049B (de) 1995-08-14 1997-10-27 Biochemie Gmbh Abreicherung von 7-adca in 3-vinyl-aca
US5883247A (en) * 1996-06-10 1999-03-16 Hoffmann-La Roche Inc. Preparation of cephem and isooxacephem derivatives
AT404251B (de) * 1996-08-14 1998-10-27 Biochemie Gmbh Neues kristallines salz von cefixim
TW538045B (en) * 1997-01-16 2003-06-21 Biochemie Gmbh Process for purifying cefixime
AT404727B (de) * 1997-01-16 1999-02-25 Biochemie Gmbh Kristallines salz von cefixim und verfahren zu dessen herstellung
JP4157177B2 (ja) * 1997-06-04 2008-09-24 大塚化学ホールディングス株式会社 ３−アルケニルセフェム化合物の製造法
US6407124B1 (en) 1998-06-18 2002-06-18 Bristol-Myers Squibb Company Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases
KR100392409B1 (ko) 2000-03-20 2003-07-22 한미정밀화학주식회사 신규한 티아졸 화합물을 이용한 세팔로스포린계항생물질의 제조 방법
US20060040915A1 (en) * 2002-04-26 2006-02-23 Yatendra Kumar Process for the preparation of cefdinir
ITMI20020913A0 (it) * 2002-04-29 2002-04-29 Acs Dobfar Spa Nuova forma cristallina del cefdinir
US6800756B2 (en) * 2002-05-03 2004-10-05 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals, Ltd. Method for the preparation of ceftiofur sodium and its intermediates
US20040002600A1 (en) * 2002-06-20 2004-01-01 Orchid Chemicals And Pharmaceuticals Limited Process for the conversion of penam ring system to cepham ring system
WO2004016623A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-26 Sandoz Ag A cefdinir intermediate
AU2004224045A1 (en) * 2003-03-24 2004-10-07 Sandoz Ag Novel crystal of 7-[2-(2-aminothiazole-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylic acid (syn isomer) and method for preparation thereof
US20040242556A1 (en) * 2003-06-02 2004-12-02 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US20050137182A1 (en) * 2003-06-02 2005-06-23 Ramesh Dandala Novel crystalline form of cefdinir
US7098329B2 (en) * 2003-06-19 2006-08-29 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of a cephalosporin antibiotic
US20050059819A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050113355A1 (en) * 2003-09-12 2005-05-26 Duerst Richard W. Cefdinir pyridine salt
US20050059818A1 (en) * 2003-09-12 2005-03-17 Duerst Richard W. Polymorph of a pharmaceutical
US20050059821A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050059820A1 (en) * 2003-09-17 2005-03-17 Debashish Datta Method for manufacture of ceftriaxone sodium
US20050209211A1 (en) * 2004-03-16 2005-09-22 Devalina Law Trihemihydrate, anhydrate and novel hydrate forms of Cefdinir
US20060069079A1 (en) * 2004-09-27 2006-03-30 Sever Nancy E Stable amorphous cefdinir
US20050245738A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Lupin Ltd Stable bioavailable crystalline form or cefdinir and a process for the preparation thereof
WO2005107703A1 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Lupin Ltd. Novel pharmaceutical formulation of cefixime for enhanced bioavailability
MX2007006018A (es) * 2004-11-30 2007-06-07 Astellas Pharma Inc Suspension farmaceutica oral novedosa de cristal de cefdinir.
US8008478B2 (en) * 2004-12-21 2011-08-30 Lupin Limited Process for the preparation of cefixime
US7705142B2 (en) 2005-03-29 2010-04-27 Hetero Drugs Limited Process for the preparation of cefixime
US20070128268A1 (en) * 2005-12-07 2007-06-07 Herwig Jennewein Pharmaceutical compositions comprising an antibiotic
US9241905B2 (en) * 2006-04-13 2016-01-26 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of Cefixime
US9233112B2 (en) 2006-04-13 2016-01-12 Lupin Limited Pharmaceutical compositions of cefixime
TR200909786A1 (tr) 2009-12-25 2011-07-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefiksim içeren efervesan tablet ve granül formülasyonu.
TR201000687A1 (tr) 2010-01-29 2011-08-22 Bi̇lgi̇ç Mahmut Aktif madde olarak sefiksim ve klavulanik asit içeren efervesan formülasyonlar
EP2568957A1 (en) 2010-05-14 2013-03-20 Mahmut Bilgic Pharmaceutical composition comprising cefixime and clavulanic acid derivative compound
KR102087313B1 (ko) 2010-08-10 2020-03-11 렘펙스 파머수티클스 인코퍼레이티드 고리형 보론산 에스터 유도체의 제조방법
WO2013033461A1 (en) 2011-08-31 2013-03-07 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
JP6151257B2 (ja) 2011-09-09 2017-06-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 肺内感染症の治療方法
WO2013109229A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Mahmut Bilgic Tablet formulations comprising cefixime as active agent
US9156858B2 (en) 2012-05-23 2015-10-13 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US10561675B2 (en) 2012-06-06 2020-02-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
US8809314B1 (en) 2012-09-07 2014-08-19 Cubist Pharmacueticals, Inc. Cephalosporin compound
US8476425B1 (en) 2012-09-27 2013-07-02 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Tazobactam arginine compositions
AU2014204045B2 (en) 2013-01-04 2018-10-18 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9101638B2 (en) 2013-01-04 2015-08-11 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
US9241947B2 (en) 2013-01-04 2016-01-26 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
MX2015008627A (es) 2013-01-04 2015-09-23 Rempex Pharmaceuticals Inc Derivados de acido boronico y usos terapeuticos de los mismos.
WO2014126541A1 (en) 2013-02-14 2014-08-21 Bilgiç Mahmut Pharmaceutical compositions used in treating bacterial infections
CN104004003B (zh) * 2013-02-22 2016-05-25 广州白云山医药集团股份有限公司白云山制药总厂 头孢克肟衍生物及其制备方法和用途
BR112015023523B8 (pt) 2013-03-15 2023-03-07 Merck Sharp & Dohme Composições farmacêuticas e recipiente de forma de dosagem única
US9872906B2 (en) 2013-03-15 2018-01-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Ceftolozane antibiotic compositions
US20140274991A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Ceftolozane pharmaceutical compositions
ES2800603T3 (es) 2013-09-09 2021-01-04 Merck Sharp & Dohme Tratamiento de infecciones con ceftolozano/tazobactam en sujetos con insuficiencia renal
US20150094293A1 (en) 2013-09-27 2015-04-02 Calixa Therapeutics, Inc. Solid forms of ceftolozane
WO2015171430A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of boronate salts and uses thereof
WO2015171398A1 (en) 2014-05-05 2015-11-12 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Salts and polymorphs of cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP3145936B1 (en) 2014-05-19 2020-09-30 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN103980293B (zh) * 2014-05-21 2016-08-17 广州白云山医药集团股份有限公司白云山化学制药厂 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法
CN104045655B (zh) * 2014-06-23 2016-08-17 山东普洛得邦医药有限公司 一种抗菌素头孢母核的合成方法
EA201692301A1 (ru) 2014-07-01 2017-06-30 Ремпекс Фармасьютикалз, Инк. Производные бороновой кислоты и их терапевтическое применение
CN104193765B (zh) * 2014-08-12 2016-08-17 浙江普洛得邦制药有限公司 一种头孢克肟的合成方法
US10662205B2 (en) 2014-11-18 2020-05-26 Qpex Biopharma, Inc. Cyclic boronic acid ester derivatives and therapeutic uses thereof
EP3233869B1 (en) 2014-12-19 2019-09-25 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Apparatus and continuous flow process for production of boronic acid derivatives
WO2016142902A1 (en) 2015-03-11 2016-09-15 Lupin Limited Cefixime with reduced surface area and high stability
WO2016149393A1 (en) 2015-03-17 2016-09-22 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
WO2017046756A1 (en) * 2015-09-18 2017-03-23 Lupin Limited Proxetil and axetil esters of cefixime
WO2018005662A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Rempex Pharmaceuticals, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
KR102626967B1 (ko) 2017-10-11 2024-01-18 큐펙스 바이오파마 인코포레이티드 보론산 유도체 및 이의 합성
US12016868B2 (en) 2018-04-20 2024-06-25 Qpex Biopharma, Inc. Boronic acid derivatives and therapeutic uses thereof
CN110041346B (zh) * 2019-04-17 2022-06-07 广东立国制药有限公司 一种低成本的头孢克肟的制备方法
CN111592471B (zh) * 2020-06-12 2023-03-21 济南大学 一种溴化反应合成头孢活性酯中间体的方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1241657A (en) * 1967-08-21 1971-08-04 Glaxo Lab Ltd Improvements in or relating to cephalosporin compounds
GB1342241A (en) * 1970-01-23 1974-01-03 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
US4110534A (en) * 1970-01-23 1978-08-29 Glaxo Laboratories Limited Process for the preparation of 3-vinyl and substituted vinyl cephalosporins
US3994884A (en) * 1970-01-23 1976-11-30 Glaxo Laboratories Limited 3-Vinyl-7β-(2,2-disubstituted acetamido)-cephalosporins
US4107431A (en) * 1970-01-23 1978-08-15 Glaxo Laboratories Limited Δ3 -3-Vinyl or substituted vinyl-4-carboxy cephalosporins
GB1389194A (en) 1971-01-29 1975-04-03 Glaxo Lab Ltd Antibiotics
US4024134A (en) * 1971-01-29 1977-05-17 Glaxo Laboratories Limited Syn isomers of cephalosporins having α-hydroximino- or α-acyloxyiminoacylamido groups at position-7
GB1399088A (en) * 1971-05-14 1975-06-25 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin compounds
GB1445979A (en) 1972-10-25 1976-08-11 Glaxo Lab Ltd Cephalosporin derivatives
DK154939C (da) * 1974-12-19 1989-06-12 Takeda Chemical Industries Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af thiazolylacetamido-cephemforbindelser eller farmaceutisk acceptable salte eller estere deraf
GB1575803A (en) * 1976-03-09 1980-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 3,7 disubstituted 3 cephem 4 carboxylic acid compounds andprocesses for the preparation thereof
US4166115A (en) * 1976-04-12 1979-08-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Syn 7-oxoimino substituted derivatives of cephalosporanic acid
PH17188A (en) 1977-03-14 1984-06-14 Fujisawa Pharmaceutical Co New cephem and cepham compounds and their pharmaceutical compositions and method of use
SE439312B (sv) * 1977-03-25 1985-06-10 Roussel Uclaf Sett att framstella nya oximderivat av 3-acetoximetyl-7-aminotiazolylacetamido cefalosporansyra
DE2714880A1 (de) * 1977-04-02 1978-10-26 Hoechst Ag Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4255423A (en) * 1977-07-27 1981-03-10 Merck & Co., Inc. Cephalosporin compounds
IT1192287B (it) * 1977-11-14 1988-03-31 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivati di acido cefalosporanico ad azione farmaceutica e relativo procedimento di preparazione
DE2758001A1 (de) * 1977-12-24 1979-07-12 Hoechst Ag Cephalosporinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
FR2387235A1 (fr) * 1978-01-23 1978-11-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne
SE448379B (sv) * 1978-03-31 1987-02-16 Roussel Uclaf O-substituerade oximderivat av 7-amino-tiazolyl-acetamidocefalosporansyra
US4284631A (en) * 1978-07-31 1981-08-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
US4305937A (en) * 1978-08-17 1981-12-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds and antibacterial pharmaceutical compositions containing them
US4703046A (en) * 1978-09-08 1987-10-27 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Cephem compounds and processes for preparation thereof
GB2033377B (en) * 1978-09-11 1983-05-05 Fujisawa Pharmaceuticalco Ltd Cephem compounds and processes for preparation thereof
US4220761A (en) * 1978-09-12 1980-09-02 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 7-[Substituted oximinoacetamido]-3-[hydroxy alkyltetrazolo]cephalosporin derivatives
EP0048504B1 (en) * 1978-09-12 1988-08-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Intermediate compounds for preparing cephem compounds; processes for their preparation and processes for preparing cephem compounds
US4409214A (en) * 1979-11-19 1983-10-11 Fujisawa Pharmaceutical, Co., Ltd. 7-Acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4266049A (en) * 1980-02-20 1981-05-05 Eli Lilly And Company Process for 3-iodomethyl cephalosporins
DK162718C (da) * 1982-09-30 1992-05-11 Fujisawa Pharmaceutical Co Analogifremgangsmaade til fremstilling af 7-substitueret-3-vinyl-3-cephemforbindelser
GB8323034D0 (en) * 1983-08-26 1983-09-28 Fujisawo Pharmaceutical Co Ltd 7-substituted-3-vinyl-3-cephem compounds

Also Published As

Publication number Publication date
US4960889A (en) 1990-10-02
ES8204739A1 (es) 1982-05-01
NO803470L (no) 1981-07-02
FI74970B (fi) 1987-12-31
JPH06279452A (ja) 1994-10-04
CA1235414A (en) 1988-04-19
EP0244637A1 (en) 1987-11-11
AU6444280A (en) 1981-05-28
IE53271B1 (en) 1988-09-28
EP0030630A3 (en) 1981-09-09
FI803558L (fi) 1981-05-20
NL930045I2 (nl) 1994-01-03
DE3072207D1 (de) 1993-04-22
EP0123024A3 (en) 1985-03-13
US5110921A (en) 1992-05-05
DE3071939D1 (en) 1987-05-07
US4423213A (en) 1983-12-27
SG61787G (en) 1988-04-15
SU1186087A3 (ru) 1985-10-15
US4585860A (en) 1986-04-29
ATE37028T1 (de) 1988-09-15
EP0244637B1 (en) 1993-03-17
ES507972A0 (es) 1982-10-01
AR248139A1 (es) 1995-06-30
MY101359A (en) 1991-09-05
GR71596B (hu) 1983-06-17
JPH0710870B2 (ja) 1995-02-08
DK491780A (da) 1981-06-19
PT72079A (en) 1980-12-01
NO160921C (no) 1989-06-14
US4409214A (en) 1983-10-11
MX158337A (es) 1989-01-26
ATE26280T1 (de) 1987-04-15
PT72079B (en) 1981-09-29
ES496948A0 (es) 1982-05-01
AU543301B2 (en) 1985-04-18
FI74970C (fi) 1988-04-11
DE3072122D1 (en) 1988-10-13
IE802347L (en) 1981-05-19
EP0030630B1 (en) 1987-04-01
US4487927A (en) 1984-12-11
NO160921B (no) 1989-03-06
NL930045I1 (nl) 1993-08-02
HK11888A (en) 1988-02-16
MX158338A (es) 1989-01-26
DE3072207T2 (de) 1993-07-15
ES8300112A1 (es) 1982-10-01
ATE86987T1 (de) 1993-04-15
EP0123024A2 (en) 1984-10-31
EP0123024B1 (en) 1988-09-07
EP0030630A2 (en) 1981-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU186753B (en) Process for producing 7-acylamino-3-vinyl-ceph-3-eme-4-carboxylic acid derivatives
US4409215A (en) 7-Acylamino-3-substituted cephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
US4284631A (en) 7-Substituted cephem compounds and pharmaceutical antibacterial compositions containing them
EP0055465B1 (en) 7-acylaminocephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPH0373553B2 (hu)
DK163832B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af cephemforbindelser og mellemprodukter til anvendelse ved fremgangsmaaden
HU177441B (en) Process for preparing syn isomers of 3,7-disubstituted 3-cephem-4-carboxylic acid derivatives
JPH0314832B2 (hu)
JPH0641473B2 (ja) 新規セフエム化合物およびその製造法
US4288436A (en) 3,7-Disubstituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
EP0184227B1 (en) 2-oxymino 2-aminothiazolyl acetic acid derivatives and processes for preparation thereof
EP0008442B1 (en) 2-lower alkyl-7-substituted-2 or 3-cephem-4-carboxylic acid compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0055466A2 (en) Cephem compounds, processes for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their starting compounds
JPH0262555B2 (hu)
JPH0144715B2 (hu)
FR2554110A1 (fr) Nouveaux composes du cepheme et leurs procedes de preparation
US4731443A (en) 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives
US4324892A (en) 7-(N-Substituted-2-phenylglycinamido)-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid compounds
US5252731A (en) Cephalosporin intermediates
GB2033377A (en) New Cephem Compounds and Processes for Preparation Thereof
JP2518546B2 (ja) 新規セフェム化合物
HU182959B (en) Process for preparing 1-dethia-1-oxa-3-cefemic derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628