CN103980293B - 3-乙烯基-7-（噻唑甲氧亚氨基）头孢烷酸的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物“[6R‑[6a,7β(Z)]]‑3‑乙烯基‑7‑[[(2‑氨基‑4‑噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]‑8‑氧代‑5‑硫杂‑1‑氮杂双环[4.2.0]辛‑2‑烯‑2‑羧酸”制备方法，简称为“3‑乙烯基‑7‑(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸”的制备方法，适用于头孢抗生素医药企业。该方法为7‑AVCA与AE‑活性硫酯在溶剂与有机碱的存在下，在一定的温度下进行缩合反应，萃取分层去杂、活性炭脱色，析晶即得到此化合物粗品。再经精制后得到精品。本发明经抗菌药敏实验的初步检测，证明其抗菌活性基本等同于第三代的头孢抗生素。
Description
技术领域
本发明涉及化学制药合成领域，特别是一个化合物：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制备方法和它的抗菌活性测试。
背景技术
头孢菌素的结构通式为：
其7位取代的酰胺侧链，是抗菌谱的决定基团。3位的取代基，即能提高抗菌作用和拓宽抗菌谱，又能影响药效学和药物代谢动力学的性质。7位的R1与3位的R2取代基进行优化组合，可扩大抗菌谱并提高抗菌活性，增加对β-内酰胺酶的稳定性，可使其化合物具有不同的抗菌活性、药效与给药途径。
当R1为(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)基团时，其顺式的(氨基噻唑-烷基氧亚氨基)侧链基团结构可提高对β-内酰胺酶的稳定性，这也是第三代与第四代头孢菌素的通性。当R2为乙烯基结构时，双键的结构可使化合物适合作为口服药物，其对革兰氏阴性菌的抗菌活性大于其他的口服β-内酰胺类抗生素。
基于目前抗生素的耐药性日益加重，多开发新的抗生素品种，对医药界有其重要意义。
发明内容
本发明的目的是开发制备一个化合物的制备方法，其结构式为：
这个化合物的R1为：(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)，R2为：乙烯基，使该化合物适合作为口服药物。此化合物的化学名为：[6R-[6a,7β(Z)]]-3-乙烯基-7-[[(2-氨基-4-噻唑基](甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，简称为：3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸。
本发明成功制备出此化合物的方法，并初步测试了它的抗菌活性。
抗菌药敏实验(琼脂扩散法)：
从数据初步显示：其抗菌活性与第三代的头孢曲松和头孢克肟相近，比第一代的头孢硫脒明显效果要好。更进一步的药效及抗菌活性有待进一步的深入研究与测试。
此化合物的制备：
1、粗品的制备：
使用7-AVCA与AE-活性硫酯进行反应制备得到。
7-AVCA化学名：7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸
结构式：
AE-活性硫酯的化学名：2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-[(Z)-甲氧亚氨基]乙酸-2-苯并噻唑硫酯)。
即在溶剂与碱的存在下，7-AVCA与AE-活性硫酯在0～20℃的温度下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，再使用酸析晶，过滤、洗涤、干燥，即得到此化合物粗品。
在本发明提供的制备方法中，在所述反应步骤中，所述反应溶剂、萃取溶剂与精制中的溶剂选自四氢呋喃、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMA(N,N-二甲基乙酰胺)、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈中任何一种或多种。
在本发明优选的实施方案中：所用溶剂优选丙酮、甲醇与水的混合溶液，用量为使7-AVCA与混合溶液的重量比为1:6～1:36，优选1:17.8。丙酮、甲醇和水之间的重量比优选为8.1：1：4.6。
在本发明优选的实施方案中，所用的萃取溶剂优选乙酸乙酯。
所述的碱为有机碱，为醋酸钠、三乙胺、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或异辛酸钠，并优选三乙胺。7-AVCA和碱的重量比为1：0.45～1:1.5，优选1：0.73。
所述7-AVCA和AE-活性硫酯之间的重量比为1:1.55～1:2.5,优选1：1.63；反应温度优选5℃。
2、粗品的精制
即粗品在溶剂与酸的存在下，在15～45℃温度下反应生成复合物，过滤，固体用碱溶解后，加炭脱色、除杂后，用酸析晶，过滤，洗涤，干燥，即得纯 度高的精品。
在本发明提供的精制方法中，复合物反应的溶剂优选乙腈，乙腈用量为使粗品与溶剂的重量比为1:6～1:40，优选重量比为1:20.5。
所述生成复合物的反应中使用的酸为磷酸、浓硫酸，优选85％磷酸。粗品与酸的重量比为1:1.0～1:10,优选1:4.47。
复合物反应温度优选30℃。反应时间控制在0.5～8小时，优选2小时。
本发明有益之处是经抗菌药敏实验的初步检测，证明其抗菌活性基本等同于第三代的头孢抗生素。
附图说明：
图1本发明质谱检测数据图；
图2本发明核磁氢谱图。
具体实施例
一、粗品的制备
实施例1
在反应瓶内加入10克7-AVCA、16.3克AE-活性硫酯，133毫升丙酮、16.4毫升甲醇，60毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入10毫升的三乙胺，加完，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水80毫升与乙酸乙酯400毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升洗涤后分层，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为88％，纯度达95％。
实施例2
在反应瓶内加入10克7-AVCA、16.3克AE-活性硫酯，45毫升丙酮、5.6毫升甲醇，20毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入6.2毫升的三乙胺，加完，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水110毫升与乙酸乙酯300毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤后分层，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为78％，纯度为90％。
实施例3
在反应瓶内加入10克7-AVCA、16.3克AE-活性硫酯，266毫升丙酮、33毫升甲醇，120毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入20毫升的三乙胺，加完，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水30毫升与乙酸乙酯600毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤分层后，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到黄色粗品。收率约为75％，纯度为87％。
实施例4
在反应瓶内加入10克7-AVCA、15.5克AE-活性硫酯，133毫升丙酮、16.4毫升甲醇，60毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入6.2毫升的三乙胺，加完，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水80毫升与乙酸乙酯400毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤分层后，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭 2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为80％，纯度为91％。
实施例5
在反应瓶内加入10克7-AVCA、25克AE-活性硫酯，133毫升丙酮、16.4毫升甲醇，60毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入20毫升的三乙胺，加完，在5℃反应约7小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水80毫升与乙酸乙酯400毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤分层后，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为88％，纯度为88％。
实施例6
在反应瓶内加入10克7-AVCA、16.3克AE-活性硫酯，133毫升丙酮、16.4毫升甲醇，60毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入10毫升的三乙胺，加完，在0℃反应约11小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水80毫升与乙酸乙酯400毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤分层后，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为86％，纯度为92％。
实施例7
在反应瓶内加入10克7-AVCA、16.3克AE-活性硫酯，133毫升丙酮、16.4毫升甲醇，60毫升水，在0～5℃下，30分钟内加入10毫升的三乙胺，加完，在20℃反应约4小时至7-AVCA残留小于0.5％，加入水80毫升与乙酸乙酯400毫升，搅拌30分钟，倒入分液漏斗分层，有机层用水80毫升进行洗涤分层后，合并水层，用50毫升乙酸乙酯洗涤水层，分层后去除有机相。在水相中加入活性炭2克脱色，滤炭后，在室温用4％盐酸析晶至pH＝2.6，降温至5℃搅拌2小时，过滤，水洗，真空干燥，得到淡黄色粗品。收率约为88％，纯度为91％。
二、粗品的精制
精制实施例1
取10克粗品，加入260毫升乙腈，27毫升85％磷酸，在30℃反应2小时后过滤，抽干。将固体加入到300毫升水中，在5℃下，控pH＜7.5，用氨水将固体溶解后，加3克活性炭脱色，用2N盐酸析晶至pH＝2.7，过滤，洗涤，干燥。收率为78％，纯度99.4％。
熔点：235～240℃(分解)。
化合物分子式：C15H15N5O5S2
分子量：409.44
质谱检测数据：409.05 (附图1)
核磁氢谱：(附图2)
1H NMR(400MHz,DMSO)：δ13.59(s,1H),9.60(d,J＝8.1Hz,1H),7.19(s,1H),6.91(dd,J＝17.5,11.2Hz,1H),6.75(s,1H),5.77(dd,J＝8.1,4.8Hz,1H),5.59(d,J＝17.5Hz,1H),5.31(d,J＝11.4Hz,1H),5.19(d,J＝4.8Hz,1H),3.84(s,1H),3.57(d,J＝17.6Hz,1H).
精制实施例2
取10克粗品，加入80毫升乙腈，6毫升85％磷酸，在45℃反应0.5小时过滤，抽干。将固体加入到300毫升水中，在5℃下，控pH＜7.5，用氨水将固体溶解后，加3克活性炭脱色，用2N盐酸析晶至pH＝2.7，过滤，洗涤，干燥。收率为60％，纯度98.5％。
精制实施例3
取10克粗品，加入500毫升乙腈，60毫升85％磷酸，在15℃反应8小时过滤，抽干。将固体加入到300毫升水中，在5℃下，控pH＜7.5，用氨水将固体溶解后，加3克活性炭脱色，用2N盐酸析晶至pH＝2.7，过滤，洗涤，干燥。收率为65％，纯度99.0％。
Claims (6)
1.3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法,其特征是：使用7-AVCA与AE-活性硫酯在溶剂与有机碱的存在下，在0～20℃下进行缩合反应，反应完毕，进行萃取分层去杂、活性炭脱色，再使用酸析晶即得到此化合物粗品，过滤、洗涤、干燥。
2.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法，其特征是所述反应溶剂、萃取溶剂选自四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、丙酮、二氯甲烷、三氯甲烷、水、苯、甲苯、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙腈中任何一种或多种。
3.根据权利要求2所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法，其特征是7-AVCA与混合溶液的重量比为1:6～1:36。
4.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法，其特征是有机碱为醋酸钠、三丙胺、三丁胺、二异丙基乙胺或异辛酸钠，7-AVCA和碱的重量比为1：0.45～1:1.5。
5.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法，其特征是7-AVCA与AE-活性硫酯之间的重量比为1:1.55～1:2.5。
6.根据权利要求1所述的3-乙烯基-7-(噻唑甲氧亚氨基)头孢烷酸粗品的制备方法，其特征是反应温度控制在5℃。
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