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DE3072207T2 - Ausgangsprodukte fuer 7-acylamino-3-vinylcephalosporansaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung. - Google Patents

Ausgangsprodukte fuer 7-acylamino-3-vinylcephalosporansaeure-derivate und verfahren zu deren herstellung.

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Publication number
DE3072207T2
DE3072207T2 DE8787104893T DE3072207T DE3072207T2 DE 3072207 T2 DE3072207 T2 DE 3072207T2 DE 8787104893 T DE8787104893 T DE 8787104893T DE 3072207 T DE3072207 T DE 3072207T DE 3072207 T2 DE3072207 T2 DE 3072207T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
ester
tert
protected
salt
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE8787104893T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3072207D1 (de
Inventor
Kohji Kawabata
Takashi Masugi
Hisashi Takasugi
Takao Takaya
Hideaki Yamanaka
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Publication of DE3072207D1 publication Critical patent/DE3072207D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE3072207T2 publication Critical patent/DE3072207T2/de
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Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Ausgangsverbindungen für 7-Acylamino-3-vinylcephalosporansäure-Derivate und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die eine antimikrobielle Aktivität aufweisen, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.
  • Die vorliegende Anmeldung ist eine Ausscheidungsanmeldung aus EP-A2-123 024, die ihrerseits eine Ausscheidungsanmeldung aus EP-A2-30630 ist, in der 7-Acylamino-3- vinylcephalosporansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen beschrieben sind.
  • EP-A-8442 betrifft die Verbindung der Formel
  • worin bedeuten:
  • R³ Amino oder eine geschützte Aminogruppe und
  • R&sup4; eine niedere Alkylgruppe mit einem oder mehr Halogenatomen oder eine niedere ungesättigte aliphatische Gruppe, wie z. B. eine niedere Alkenyl- oder niedere Alkinylgruppe.
  • GB-A-2 033 377 betrifft Verbindungen der Formel
  • worin bedeuten:
  • R¹ Amino oder geschütztes Amino,
  • R² niederes Alkyl, Amino(niedrig)alkyl, geschütztes Amino(niedrig)alkyl, Hydroxy(niedrig)alkyl, geschütztes Hydroxy(niedrig)alkyl, niederes Alkylthio(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl, verestertes Carboxy(niedrig)alkyl, (C&sub3;-C&sub8;)-Cycloalkyl, niederes Alkenyl oder niederes Alkinyl.
  • DE-A-2 810 922 betrifft Verbindungen der Formel
  • worin bedeuten:
  • R² niederes Alkyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl, niederes Alkenyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, niederes Alkinyl mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, Halogen(niedrig)alkyl, Carboxy(niedrig)alkyl oder niederes Alkoxycarbonyl(niedrig)alkyl,
  • R&sup6; Amino, substituiertes oder unsubstituiertes (Niedrig)alkanamido oder Tritylamino und
  • R&sup8; Wasserstoff oder niederes Alkyl, mit der Maßgabe, daß dann, wenn R² für Ethyl, Isopropyl oder Allyl steht, R&sup6; Amino oder unsubstituiertes (Niedrig)alkylamido und R&sup8; Wasserstoff bedeuten.
  • DE-A-2 812 625 betrifft Verbindungen der Formel
  • worin:
  • R² ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus Chloroacetyl und Gruppen, die durch Säurehydrolyse oder Hydrogenolyse leicht entfernbar sind,
  • R³ ausgewählt wird aus der Gruppe, die besteht aus -CN, -CONH&sub2; und -COOR&sub1;'', worin R1'' steht für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Estergruppe, die durch Säurehydrolyse oder Hydrogenolyse leicht entfernbar ist, und
  • R' und R'' jeweils ausgewählt werden aus der Gruppe, die besteht aus Wasserstoff und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, die verwendbar sind als Ausgangsverbindungen für 7-Acylamino-3-vinylcephalosporansäurederivate, sind neu und können durch die folgende allgemeine Formel dargestellt werden
  • worin bedeuten:
  • R¹ Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, Aminothiadiazolyl, geschütztes Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, oder geschütztes Aminothiadiazolyl,
  • R&sup4;h C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, das durch Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch eine geschützte Amino- und eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch eine geschützte Amino- und eine geschützte Carboxy-substituierte (C&sub1;-C&sub7;)-alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, und
  • Re Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe.
  • Für die erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b) und die entsprechende Ausgangsverbindung (5-a) in dem nachstehend beschriebenen Verfahren gilt, daß ein oder mehr Stereoisomeren-Paare, wie z. B. optische und geometrische Isomere, als Folge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms und der Doppelbindung in diesen Molekülen vorliegen können und daß diese Isomeren ebenfalls in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gehören.
  • Bezüglich der geometrischen Isomeren in den erfindungsgemäßen Verbindungen sei bemerkt, daß sie umfassen das syn-Isomer, das anti-Isomer und eine Mischung davon und daß unter dem syn-Isomer ein geometrisches Isomer mit der Partialstruktur der folgenden Formel zu verstehen ist:
  • worin R¹ und R&sup4;h jeweils wie oben definiert sind, und unter dem anti-Isomer das andere geometrische Isomer mit der Partialstruktur der folgenden Formel zu verstehen ist:
  • worin R¹ und R&sup4;h jeweils wie oben definiert sind.
  • Geeignete pharmazeutisch akzeptable Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b) sind konventionelle nichttoxische Salze und sie können umfassen ein Salz mit einer Base oder ein Säureadditionssalz, wie z. B. ein Salz mit einer anorganischen Base, beispielsweise ein Alkalimetallsalz (wie ein Natriumsalz, Kaliumsalz), ein Erdalkalimetallsalz (wie ein Calciumsalz, Magnesiumsalz), ein Ammoniumsalz; ein Salz mit einer organischen Base, z. B. ein organisches Aminsalz (wie ein Triethylaminsalz, Pyridinsalz, Picolinsalz, Ethanolaminsalz, Triethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, N,N'-Dibenzylethylendiaminsalz); ein anorganisches Säureadditionssalz (wie ein Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat); ein organisches Carbonsäure- oder Sulfonsäureadditionssalz (wie ein Formiat, Acetat, Trifluoroacetat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat); ein Salz mit einer basischen oder sauren Aminosäure (wie Arginin, Asparaginsäure, Glutaminsäure); oder ein intermolekulares oder intramolekulares quaternäres Salz.
  • Erfindungsgemäß können die erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b) und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze nach einem Verfahren hergestellt werden, wie es durch das folgende Reaktionsschema erläutert wird: Verfahren
  • oder ein Salz davon oder ein Salz davon worin R¹, R&sup4;h und Re jeweils wie oben definiert sind.
  • Geeignete Beispiele und Erläuterungen der verschiedenen Definitionen, die in den Rahmen der vorliegenden Erfindung gemäß der vorstehenden und nachfolgenden Beschreibung der Erfindung gehören, werden nachstehend näher erläutert.
  • Eine geeignete "C&sub1;-C&sub7;-Alkylgruppe" kann umfassen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, wie z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl, Isopentyl, Neopentyl und Hexyl, wobei die bevorzugte Gruppe C&sub1;- C&sub4;-Alkyl ist.
  • Eine geeignete "C&sub2;-C&sub7;-Alkenylgruppe" kann umfassen eine geradkettige oder verzweigte Gruppe, wie z. B. Vinyl, 1-Propenyl, Allyl, 1-(oder 2- oder 3-)Butenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4-)Pentenyl, 1-(oder 2- oder 3- oder 4- oder 5-)Hexenyl und 2-Methyl-2-propenyl, wobei die bevorzugte Gruppe C&sub2;-C&sub5;-Alkenyl ist.
  • Eine geeignete "geschützte Aminogruppe" kann umfassen eine Aminogruppe, die substituiert ist durch eine konventionelle Aminoschutzgruppe, wie sie in Penicillin- und Cephalosporin-Verbindungen verwendet wird, wie z. B. Acyl, wie nachstehend angegeben, Aryl(C&sub1;-C&sub7;)-alkyl, wie Mono(oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl (wie Benzyl, Benzhydryl, Trityl), C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl (C&sub1;-C&sub7;)alkyliden oder sein Enamin-Tautomer (wie 1-Methoxycarbonyl-1-propen- 2-yl oder Di-(C&sub1;-C&sub7;)alkylaminomethylen (z. B. Dimethylaminomethylen).
  • Ein geeignetes "Acyl" kann umfassen ein aliphatisches Acyl, ein aromatisches Acyl, ein heterocyclisches Acyl und ein aliphatisches Acyl, das substituiert ist durch eine oder mehr aromatische oder heterocyclische Gruppen.
  • Das aliphatische Acyl kann umfassen gesättigte oder ungesättigte, acyclische oder cyclische Gruppen, wie z. B. C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl (wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl oder Hexanoyl), C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl (wie Mesyl, Ethansulfonyl, Propansulfonyl), C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonyl (wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl), C&sub2;-C&sub7;-Alkenoyl (wie Acryloyl, Methacryloyl, Crotonoyl), (C&sub3;-C&sub7;) Cycloalkancarbonyl (wie Cyclohexancarbonyl) und Amidino.
  • Das aromatische Acyl kann umfassen Aroyl (wie Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl) und Arensulfonyl (wie Benzolsulfonyl, Tosyl).
  • Das heterocyclische Acyl kann umfassen Heterocyclocarbonyl (wie Furoyl, Thenoyl, Nicotinoyl, Isonicotinoyl, Thiazolylcarbonyl, Thiadiazolylcarbonyl, Tetrazolylcarbonyl).
  • Das aliphatische Acyl, das durch eine oder mehr aromatische Gruppen substituiert ist, kann umfassen Ar(C&sub1;- C&sub7;)alkanoyl, wie Phenyl (C&sub1;-C&sub7;)alkanoyl (z. B. Phenylacetyl, Phenylpropionyl, Phenylhexanoyl), Ar (C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl, wie Phenyl (C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl, Phenethyloxycarbonyl) und Phenoxy (C&sub1;-C&sub7;)alkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl, Phenoxypropionyl).
  • Das aliphatische Acyl, das durch eine oder mehr heterocyclische Gruppen substituiert ist, kann umfassen Thienylacetyl, Imidazolylacetyl, Furylacetyl, Tetrazolylacetyl, Thiazolylacetyl, Thiadiazolylacetyl, Thienylpropionyl und Thiadiazolylpropionyl.
  • Diese Acylgruppen können weiter substituiert sein durch einen oder mehr geeignete Substituenten, z. B. C&sub1;-C&sub7;- Alkyl (wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl), Halogen (wie Chlor, Brom, Jod, Fluor), C&sub1;-C&sub7;- Alkoxy (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), C&sub1;-C&sub7;-Alkylthio (wie Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Butylthio, Pentylthio und Hexylthio), Nitro und ein bevorzugtes Acyl mit diesem (diesen) Substituent(en) kann sein Mono(oder Di- oder Tri-)halogen-(C&sub1;-C&sub7;)alkanoyl (wie Chloroacetyl, Bromoacetyl, Dichloroacetyl, Trifluoroacetyl), Mono (oder Di- oder Tri-)halogen (C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl (wie Chloromethoxycarbonyl, Dichloromethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloroethoxycarbonyl), Nitro(oder Halogen- oder C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy)phenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl (wie Nitrobenzlyoxycarbonyl, Chlorobenzlyoxycarbonyl, Methoxybenzyloxycarbonyl).
  • Eine geeignete "geschützte Carboxygruppe" kann umfassen eine veresterte Carboxygruppe, wie sie üblicherweise in Penicillin- oder Cephalosporin-Verbindungen in ihrer 3- oder 4-Position verwendet wird.
  • Ein geeigneter "Esterrest" in einer "veresterten Carboxygruppe" kann umfassen einen C&sub1;-C&sub7;-Alkylester (wie Methylester, Ethylester, Propylester, Isopropylester, Butylester, Isobutylester, t-Butylester, Pentylester, tert- Pentylester, Hexylester), C&sub2;-C&sub7;-Alkenylester (wie Vinylester, Allylester), C&sub2;-C&sub7;-Alkinylester (wie Ethinylester, Propinylester), C&sub1;-C&sub7;-Alkoxy(C&sub1;-C&sub7;)alkylester (wie Methoxymethylester, Ethoxymethylester, Isopropoxymethylester, 1-Methoxyethylester, 1-Ethoxyethylester), C&sub1;- C&sub7;-Alkylthio(C&sub1;-C&sub7;)alkylester (wie Methylthiomethylester, Ethylthiomethylester, Ethylthioethylester, Isopropylthiomethylester), einen Amino- und Carboxy-substituierten C&sub1;- C&sub7;-Alkylester (wie einen 2-Amino-2-carboxyethylester, 3- Amino-3-carboxypropylester), einen geschützten Amino- und geschützten Carboxy-substituierten C&sub1;-C&sub7;-Alkylester, z. B. einen C&sub1;-C&sub7;-Alkoxycarbonylamino- und Mono(oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl-substituierten C&sub1;-C&sub7;-Alkylester (wie einen 2-tert-Butoxycarbonylamino-2- benzhydryloxycarbonylethylester, 3-tert-Butoxycarbonylamino-3-benzhydryloxycarbonylpropylester), einen Mono(oder Di- oder Tri-)halogen(C&sub1;-C&sub7;)alkylester (wie einen 2-Jodoethylester, 2,2, 2-Trichloroethylester), einen C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyloxy(C&sub1;-C&sub7;)alkylester (wie einen Acetoxymethylester, Propionyloxymethylester, Butyryloxymethylester, Isobutyryloxymethylester, Valeryloxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Hexanoyloxymethylester, 2-Acetoxyethylester, 2-Propionyloxyethylester, 1-Acetoxypropylester, einen C&sub1;-C&sub7;-Alkansulfonyl(C&sub1;-C&sub7;)alkylester (wie einen Mesylmethylester, 2-Mesylethylester), einen Aryl(C&sub1;-C&sub7;)alkylester, der einen oder mehr Substituenten aufweisen kann, wie z. B. einen Mono(oder Di- oder Tri-)phenyl(C&sub1;- C&sub7;)alkylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann (wie einen Benzylester, 4-Methoxybenzylester, 4-Nitrobenzylester, Phenethylester, Benzhydrylester, Tritylester, Bis(methoxyphenyl)methylester, 3,4-Dimethoxybenzylester, 4-Hydroxy-3,5-di-t-butylbenzylester), einen Arylester, der einen oder mehr geeignete Substituenten aufweisen kann, wie einen Phenylester, Tolylester, t- Butylphenylester, Xylylester, Mesitylester, Cumenylester, Salicylester) und einen heterocyclischen Ester (wie einen Phthalidylester).
  • Ein geeignetes "Halogen" kann umfassen Chlor, Brom und Jod.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der Ausdrücke "R¹" und "R&sup4;h" der erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b) sind insbesondere folgende:
  • Die Formel
  • ist vorzugsweise eine Gruppe der Formel
  • worin bedeuten:
  • R¹ vorzugsweise 2-Aminothiazol-4-yl, 2-Aminothiazol-5- yl, 2-Amino-5-halogenathiazol-4-yl, 4-Aminothiazol-2- yl, 5-Amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl, Acylaminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann [insbesondere 2-(C&sub1;- C&sub7;)Alkanamidothiazol-4-yl (wie 2-Formamidothiazol-4- yl), 4-(C&sub1;-C&sub7;)Alkoxycarbonylaminothiazol-2-yl (wie 4- tert-Butoxycarbonylaminothiazol-2-yl)], Di(C&sub1;- C&sub7;)alkylaminomethylenaminothiadiazolyl [insbesondere 5-Di(C&sub1;-C&sub7;)alkylaminomethylenamino-1,2,4-thiadiazol- 3-yl (wie 5-Dimethylaminomethylenamino-1,2,4-thiadiazol-3-yl)];
  • R&sup4;h Carboxy(C&sub1;-C&sub7;)alkenyl (wie 3-Carboxyallyl), verestertes Carboxy(C&sub1;-C&sub7;)alkenyl [insbesondere (C&sub1;- C&sub7;)Alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub7;)alkenyl (wie 3-tert-Butoxycarbonylallyl)], (C&sub1;-C&sub7;)Alkoxycarbonylamino- und Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxycarbonylsubstituiertes (C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl(C&sub1;-C&sub7;)alkyl (wie 2-tert-Butoxycarbonylamino-2-benzhydryloxycarbonylethoxycarbonylmethyl), Acylamino- und verestertes Carboxy-substituiertes (C&sub1;-C&sub7;)alkyl [insbesondere (C&sub1;- C&sub7;)Alkoxycarbonylamino- und Mono- oder Di- oder Triphenyl(C&sub1;-C&sub7;)alkoxycarbonyl-substituiertes (C&sub1;- C&sub7;)alkyl (wie 3-tert-Butoxycarbonylamino-3-benzhydryloxycarbonylpropyl)]. Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird nachstehend näher erläutert.
    • Verfahren
  • Die Verbindung (5-b) oder ein Salz derselben kann hergestellt werden durch Umsetzung der Verbindung (5-a) oder eines Salzes derselben mit der Verbindung (XV) oder einem Salz derselben.
  • Geeignete Salze der Verbindungen (5-a) und (XV) können die gleichen sein, wie sie beispielhaft für die Verbindung (5-b) angegeben worden sind.
  • Diese Reaktion kann in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base, beispielsweise eines Alkalimetalls (wie Lithium, Natrium, Kalium), eines Erdalkalimetalls (wie Calcium), eines Alkalimetallhydrids (wie Natriumhydrid), eines Erdalkalimetallhydrids (wie Calciumhydrid), eines Alkalimetallhydroxids (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid), eines Alkalimetallcarbonats (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat), eines Alkalimetallbicarbonats (wie Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat), eines Alkalimetallalkylats (wie Natriummethylat, Natriumethylat, Kaliumtert-butylat), einer Alkalimetallalkansäure (wie Natriumacetat), eines Trialkylamins (wie Triethylamin), einer Pyridinverbindung (wie Pyridin, Luthidin, Picolin und Chinolin) durchgeführt werden.
  • Diese Reaktion wird in der Regel in einem konventionellen Lösungsmittel durchgeführt, das die Reaktion nicht in nachteiliger Weise beeinflußt, beispielsweise in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Dioxan, Tetrahydrofuran oder in einer Mischung davon.
  • Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird in der Regel unter Kühlen bis Erwärmen durchgeführt.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b), die nach dem vorstehend erläuterten Verfahren erhalten werden, können auf konventionelle Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällung, fraktionierte Kristallisation, Umkristallisation oder Chromatographie.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß in der obengenannten Reaktion oder bei der Nachbehandlung der Reaktionsmischung für den Fall, daß die Ausgangsverbindungen oder Endverbindungen optische und/oder geometrische Isomere aufweisen, sie gelegentlich in das andere optische und/oder geometrische Isomere umgewandelt werden können und daß die Fälle ebenfalls innerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegen.
  • Für den Fall, daß diese erfindungsgemäße Verbindung (5-b) eine freie Carboxygruppe oder eine freie Aminogruppe aufweist, kann sie nach einem konventionellen Verfahren in ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze überführt werden.
  • Die Verbindungen und ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, die von der erfindungsgemäßen Verbindung abgeleitet sind, sind neu und weisen eine hohe antimikrobielle Aktivität auf, sie hemmen das Wachstum einer großen Vielzahl von pathogenen Mikroorganismen einschließlich der grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen und sind geeignet als antimikrobielle Agentien, insbesondere für die orale Verabreichung, wie aus den folgenden Daten hervorgeht.
  • Um die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen (5-b) zu zeigen, werden nachstehend Testdaten bezüglich der antimikrobiellen Aktivität einiger repräsentativer Verbindungen, die von der erfindungsgemäßen Verbindung abgeleitet sind, angegeben.
    • 1) Test: antimikrobielle in vitro-Aktivitäten Testvebindungen
  • Nr. 1 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(L-2-amino-2- carboxyethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3- vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (nachstehend als Verbindung A bezeichnet)
  • Nr. 2 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(trans-3-carboxyallyloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4- carbonsäure (syn-Isomer) (nachstehend als Verbindung B bezeichnet)
    • Testverfahren
  • Die antimikrobielle in vitro-Aktivität wurde bestimmt unter Anwendung des nachstehend beschriebenen Zweifach- Agar-Platten-Verdünnungsverfahrens.
  • Eine Ösenfüllung einer Übernachtkultur jedes Teststammes in Tryptikase-Sojabrühe (etwa 10&sup8; lebensfähige Zellen pro ml) wurde auf einem Herzinfusionsagar (HI-Agar) ausgestrichen, der abgestufte Konzentrationen von antimikrobiellen Agentien enthielt, und es wurde die minimale Hemmkonzentration (MIC), ausgedrückt in ug/ml, nach 20- stündiger Inkubation bei 37ºC bestimmt. Testergebnisse 1 MIC (ug/ml) Mikroorganismen Testverbindungen Proteus mirabilis Proteus mirabilis Testergebnisse 2 MIC (ug/ml) Mikroorganismen Testverbindungen Proteus vulgaris
  • Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern.
    • Herstellung der Ausgangsverbindungen Herstellungsbeispiel 1
  • Zu einer Suspension von L-Serin (50 g) in Wasser (500 ml) und Dioxan (500 ml) wurden Triethylamin (140 ml) und 2-tert-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (138 g) zugegeben und die Mischung wurde 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Dioxans wurde die zurückbleibende wäßrige Lösung mit wäßrigen Natriumbicarbonat auf pH 8,0 eingestellt und dann 4 mal mit Ethylacetat (200 ml) gewaschen. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann zweimal mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert. Die vereinigte Ethylacetatlösung wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Zu dem Konzentrat wurde eine Lösung von Diazodiphenylmethan in Ethylacetat zugetropft, bis die Ausgangsverbindung bei der Dünnschichtchromatographie verschwunden war. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man den N-tert-Butoxycarbonyl-L-serin-benzhydrylester (109 g) erhielt.
  • I.R. (Nujol): 3250, 1746, 1677 cm&supmin;¹ N.M.R. δppm (DMSO-d&sub6;): 1.37 (9H, s), 3.73 (2H, t, J=12.0 Hz), 4.20 (1H, m), 4.93 (1H, t, J=12 Hz), 6.82 (1H, s), 7.40 (10H, breit, s)
    • Herstellungsbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von Bromoacetylbromid (20 g) in Tetrahydrofuran (200 ml) wurden ein N-tert-Butoxycarbonyl-L- serin-benzhydrylester (10,84 g) und N,N-Dimethylanilin (6,8 ml) zugegeben und die Mischung wurde 80 min lang bei 20 bis 23ºC gerührt. Nach der Einstellung mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und 5%igem wäßrigen Natriumbicarbonat auf pH 5,0 wurde das Tetrahydrofuran durch Verdampfen entfernt. Der Rückstand wurde in einem Gemisch von Ethylacetat (200 ml) und Wasser (100 ml) gelöst und dann mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man das L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl-2-bromoacetat (21,3 g), F. 92 bis 94ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3350, 1735, 1727, 1704, 1160 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.40 (9H, s), 4.03 (2H, s), 4.67 (3H, m), 6.85 (1H, s), 7.37 (10H, s)
    • Herstellungsbeispiel 3
  • Eine Mischung von L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2-tertbutoxycarbonylaminoethyl-2-bromoacetat (20 g), N-Hydroxyphthalimid (6,7 g), Triethylamin (8,5 ml) und N,N-Dimethylformamid (80 ml) wurde eine halbe Stunde lang bei 10 bis 15ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 5%iges wäßriges Natriumchlorid (1,5 l) gegossen und das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren gesammelt und dann mit Wasser gewaschen, danach in Ethylacetat (300 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde zweimal mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, danach eingeengt, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl-2-phthalimidooxyacetat (24,5 g), F. 45 bis 50ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3420, 1740, 1720 (Schulter) cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.38 (9H, 5), 4.55 (3H, breit s), 4.89 (2H, breit s), 6,93 (1H, s) 7.47 (10H, breit, s), 8.00 (4H, s)
    • Herstellungsbeispiel 4
  • Zu einer Lösung von L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2-tertbutoxycarbonylaminoethyl-2-phthalimidooxyacetat (20 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde eine Lösung von Hydrazinmonohydrat (3,5 g) in Methanol unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 1 h lang bei unter 15ºC gerührt. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Waschwässer und die oben erhaltene Methylenchloridlösung wurden vereinigt, mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt und mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an Silicagel (200 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einem gemischten Lösungsmittel aus Benzol und Ethylacetat eluiert wurde, und es wurden die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen gesammelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethyl-2-aminooxyacetat (10,5 g), F. 90 bis 92ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3400, 1745, 1720 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.38 (9H, s), 4.10 (2H, s), 4.45 (3H, breit s), 6.30 (2H, s), 6.84 (1H, s), 7.37 (10H, s)
    • Herstellungsbeispiel 5
  • Eine Mischung von DL-Homoserin (50 g), Triethylamin (140 ml), 2-tert-Butoxycarbonyloxyimino-2-phenylacetonitril (103,3 g), Wasser (500 ml) und Dioxan (500 ml) wurde 24 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach der Entfernung des Dioxans wurde die zurückbleibende wäßrige Lösung mit 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid auf pH 8,5 bis 9,0 eingestellt und dann mit Ethylacetat (500 ml · 5) gewaschen. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt und dann mit Ethylacetat extrahiert, danach mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung von Diazodiphenylmethan in Ethylacetat zugetropft, bis die Ausgangsverbindung bei der Dünnschichtchromatographie verschwunden war. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man N-tert-Butoxycarbonyl-DL-homoserin-benzhydrylester (117,0 g), F. 125 bis 129ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3500, 3320, 1735, 1687 cm&supmin;¹ NMR δppm (CDCl&sub3;): 1.43 (9H, s), 1.8-2.5 (2H, m), 3.6 (2H, m), 4.58 (1H, m), 5.5 (1H, d, J=8 Hz) 6.92 (1H, s), 7.3 (10H, s)
    • Herstellungsbeispiel 6
  • Zu einer Lösung von N-Hydroxyphthalimid (4,3 g), N- tert-Butoxycarbonyl-DL-homoserin-benzhydrylester (10 g) und Triphenylphosphin in Tetrahydrofuran (100 ml) wurde ein Diethyldiazendicarboxylat (4,6 g) bei Umgebungstemperatur unter Rühren zugetropft und das Rühren wurde 3 h lang bei 32 bis 35ºC fortgesetzt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der an Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit einem gemischten Lösungsmittel aus Benzol und Aceton eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und dann eingedampft, wobei man Benzhydryl-DL-2- tert-butoxycarbonylamino-4-phthalimidooxybutyrat (10 g), F. 162 bis 163ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3360, 1740, 1722, 1681 cm&supmin;¹ NMR δppm (CDCl&sub3;): 1.45 (9H, s), 2.37 (2H, q, J=6 Hz), 4.26 (2H, t, J=6 Hz), 4.58 (1H, m), 5.73 (1H, d, J=8 Hz), 6.90 (1H, s), 7.3 (10H, s), 7.77 (4H, s)
    • Herstellungsbeispiel 7
  • Eine Lösung von Benzhydryl-DL-2-tert-butoxycarbonylamino-4-phthalimidooxybutyrat (7,0 g) in Methylenchlorid (100 ml) wurde zu einer Lösung von Hydrazinmonohydrat (2,0 g) in Methanol (6 ml) bei Umgebungstemperatur zugetropft und die Mischung wurde 1/2 Stunde lang gerührt. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren gesammelt und dann mit Methylenchlorid (30 ml) gewaschen. Nachdem das Filtrat und die Waschwässer vereinigt worden waren, wurde Wasser zugegeben, dann wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 7,0 eingestellt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde mit Wasser und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man Benzhydryl-DL-2-tert-butoxycarbonylamino-4-aminooxybutyrat (5,0 g), F. 92 bis 93ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3340, 3305, 1730, 1695 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1,38 (9H, s), 1.95 (2H, m), 3.58 (2H, t, J=6 Hz), 4.18 (1H, m), 5.92 (2H, s), 6.82 (1H, s), 7.37 (10H, s)
    • Herstellungsbeispiel 8
  • Zu einer Lösung von N-Hydrxyphthalimid (70,08 g) in Acetonitril (300 ml) wurden Triethylamin (48 g) und tert- Butyl-4-bromocrotonat (96.0 g) unter Rühren zugegeben und die Mischung wurde 1,5 h lang unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser (600 ml) gegossen, danach wurde mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der mit n-Hexan pulverisiert wurde. Die resultierende Substanz wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen, wobei mit einem gemischten Lösungsmittel von n-Hexan, Ethylacetat und Diisopropyläther (Volumenverhältnis 5:0,5:4,5) eluiert wurde, und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit n-Hexan pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt wurde, wobei man tert-Butyl-4- phthalimidooxycrotonat (41,7 g) erhielt.
  • NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.45 (9H, s), 4.90 (2H, m), 6,09 (1H, m), 6.66-7.19 (1H, m), 7,86 (4H, s)
    • Herstellungsbeispiel 9
  • Zu einer Lösung von tert-Butyl-4-phthalimidooxycrotonat (20,0 g) in Methylenchlorid (140 ml) wurde eine Lösung von Hydrazinmonohydrat (5,0 g) in Methanol (10 ml) unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde 15 min lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Die unlösliche Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und mit Methylenchlorid gewaschen. Die Waschwässer und das Filtrat wurden vereinigt und dann dreimal mit 5%iger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Nachdem die vereinigten Extrakte mit Diethyläther gewaschen worden waren, wurde Methylenchlorid zugegeben, danach wurde mit 28%igem wäßrigem Ammoniumhydroxid auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte Methylenchloridlösung wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man ein Öl aus tert- Butyl-4-aminooxycrotonat (11,03 g).
  • IR (Film): 3340, 3250, 2980, 2940, 1720, 1660 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.43 (9H, s), 4.18 (2H, m), 5.85 (1H, m), 6.14 (2H, breit s), 6.52-7.06 (1H, m)
    • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Beispiel 1
  • Zu tert-Butyl-4-aminooxycrotonat (10,0 g) wurden Ethanol (150 ml) und Wasser (150 ml) zugegeben, danach wurde portionsweise (2-Formamidothiazol-4-yl)glycolsäure (11,0 g) unter Rühren zugegeben. Während der Zugabe wurde die Mischung mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 5, bis 5,5 eingestellt und das Rühren wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur fortgesetzt. Nach der Entfernung des Ethanols wurde zu der zurückbleibenden wäßrigen Lösung Ethylacetat zugegeben, danach wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wurde abgetrennt und mit Ethylacetat gewaschen. Danach wurde weiteres Ethylacetat zugegeben, anschließend mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit n-Hexan und Tetrahydrofuran pulverisiert wurde, und dann durch Filtrieren gesammelt. Zu dieser Substanz wurden Ethanol (50 ml) und Wasser (30 ml) zugegeben, danach wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid auf pH 7,5 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, mit einem gemischten Lösungsmittel aus Wasser und Ethanol (Volumenverhältnis 1:1) gewaschen, danach wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und es wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit n-Hexan und Tetrahydrofuran pulverisiert wurde, wobei man 2-(trans-3-tert-Butoxycarbonylallyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (12,01 g) erhielt.
  • IR (Nujol): 3150, 1720, 1650 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.47 (9H, s), 4.89 (2H, m) 5.96 (1H, m), 6.69-7.16 (1H, m) 7.60 (1H, s), 8.57 (1H, s), 12.72 (1H, breit s)
    • Beispiel 2
  • Zu einer Suspension von (2-Formamidothiazol-4- yl)glyoxylsäure (3,6 g) in Pyridin (3,7 ml) und Wasser (33 ml) wurde eine Lösung von L-2-Benzhydryloxycarbonyl-2- tert-butoxycarbonylaminoethyl-2-aminooxyacetat (10,5 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) zugegeben und die Mischung wurde 5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, danach wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,6 eingestellt. Nach der Extraktion mit Ethylacetat wurde der Extrakt mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (11,7 g), F. 110 bis 113ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3330, 3180, 1756 (Schulter), 1743, 1715, 1703 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.38 (9H, s), 4.47 (3H, breit d s), 4.70 (2H, breit s), 6.85 (1H, s), 7.40 (10H, breit s), 7.55 (1H, s), 8.55 (1H, s), 12.70 (1H, breit s)
    • Beispiel 3
  • Zu einer Suspension von 2-(2-Formamidothiazol-4- yl)Glyoxylsäure (3,40 g) in Pyridin (3,6 ml) und Wasser (32 ml) wurde eine Lösung von Benzhydryl-DL-2-tert-butoxycarbonylamino-4-aminooxybutyrat (7,0 g) in Tetrahydrofuran (30 ml) bei Umgebungstemperatur zugegeben und die Mischung wurde 3 h lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethylacetat (200 ml) gegossen und die abgetrennte Ethylacetatschicht wurde mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure und wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, danach über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2- (DL-3-benzhydryloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (9,0 g), F. 61 bis 65ºC.
  • IR (Nujol): 3150, 1740, 1695 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.4 (9H, s), 2.1 (2H, m), 4.2 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.33 (10H, s), 7.53 (1H, s), 8.53 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 1
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (3,02 g) in Methylenchlorid (30 ml) wurden eine Lösung von 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(L-2- benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (5,5 g) und danach N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,81 g) zugegeben, dann wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Diethyläther (100 ml) zugegeben und das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren entfernt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat wurde der Rückstand in Ethylacetat gelöst, mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat und dann einem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand (10 g), der an Silicagel (200 ml) chromatographiert wurde, wobei mit einem gemischten Lösungsmittel von Diisopropyläther und Aceton eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (5,9 g), F. 87 bis 94ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3350, 1780, 1720, 1700 (breit) cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.33 (9H, s), 3.57, 3.96 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.53 (3H, m), 4.73 (2H, breit s), 5.3 (1H, d, J=11 Hz), 5.33 (1H, d, J=5 Hz), 5.53 (1H, d, J=18 Hz), 6.00 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.87 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.4 (20H, m) 7.50 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.80 (1H, d, J=8 Hz), 12.7 (1H, breit s)
    • Referenzbeispiel 2
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (3,54 g) in Methylenchlorid (35 ml) wurden eine Lösung von 2-(2-Formamidothiazol-4-yl)-2-(DL-3- benzhydryloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylamino-propoxyimino)essigsäure (syn-Isomer) (6,0 g) in Tetrahydrofuran (60 ml) und danach N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,2 g) zugegeben, danach wurde 4 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren entfernt und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft, wobei man einen Rückstand erhielt, der an Silicagel chromatographiert wurde, wobei mit einem gemsichen Lösungsmittel aus Diisopropyläther und Aceton eluiert wurde. Die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft, wobei man Benzhydryl-7-[2- (2-formamidothiazol-4-yl)-2-(DL-3-benzhydryloxycarbonyl-3- tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (3,80 g), F. 153 bis 158ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3200, 1780, 1700 (breit) cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.36 (9H, s), 2.1 (2H, m), 3.6 (2H, m), 4.2 (3H, m), 5.2-6.1 (4H, m), 6.8 (1H, s), 6.97 (1H, s) 6.8-7.2 (1H, m), 7.37 (20H, m), 7.43 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.75 (1H, d, J=8 Hz), 12.7 (1H, breit s)
    • Referenzbeispiel 3
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiaozol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbo nylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3- cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (6,9 g) in Methanol (140 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (3,1 ml) zugegeben und die Mischung wurde 90 min lang bei 35ºC gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde mit 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6,0 eingestellt und dann mit Wasser (200 ml) verdünnt. Nach der Entfernung des Methanols erhielt man eine wäßrige Lösung, die mit Ethylacetat extrahiert wurde. Der Extrakt wurde mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, dann wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Diisopropyläther pulverisiert und durch Filtrieren gesammelt, wobei man Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3- vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (5,5 g), F. 124 bis 128ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3360, 1750 (breit) cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.40 (9H, s), 3.57, 3.98 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.50 (3H, m), 4.63 (2H, breit s), 5.30 (1H, d, J=11 Hz), 5.31 (1H, d, J=5 Hz), 5.67 (1H, d, J=18 Hz), 5.95 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.86 (2H, s), 6.8-7.20 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.40 (10H, s), 9.65 (1H, d, J=8 Hz)
    • Referenzbeispiel 4
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-formamidothiazol-4-yl)-2-(DL-3-benzhydryloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (3,65 g) in Methanol (109 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,96 ml) zugegeben und die Mischung wurde 24 min lang bei 35ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid und 5%igem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 6,5 eingestellt, dann wurde das Methanol entfernt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst, mit wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(DL-3-benzhydryloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido] 3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (3,5 g), F. 119 bis 122ºC, erhielt.
  • IR (Nujol): 3300, 1780, 1719, 1680 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.37 (9H, s), 2.1 (2H, m), 3.7 (2H, m), 4.2 (3H, m), 5.2-6.1 (4H, m), 6.8 (2H, s), 6.8-7.2 (1H, m), 6.97 (1H, s), 7.37 (20H, s), 9.67 (1H, d, J=8 Hz)
    • Referenzbeispiel 5
  • Eine Mischung von Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(L-2-benzhydryloxycarbonyl-2-tert-butoxycarbonylaminoethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem- 4-carboxylat (syn-Isomer) (5,4 g), Trifluoroessigsäure (21,6 ml) und Anisol (5,4 ml) wurde 70 min lang bei 5 bis 10ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Diisopropyläther (1000 ml) zugetropft, dann wurde das ausgefallene Material gesammelt. Nach dem Waschen mit Diisopopyläther wurde das Material in einem Gemisch von Ethylacetat (50 ml) und Wasser (50 ml) gelöst. Die abgetrennte wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat gewaschen und das Ethylacetat wurde durch Verdampfen vollständig entfernt. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 5%igem Natriumbicarbonat auf pH 3,0 eingestellt und dann an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP-20" (100 ml) chromatographiert. Nach dem Waschen mit Wasser (300 ml) wurde mit 20%igem wäßrigem Isopropylalkohol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurden gesammelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der lyophilisiert wurde, wobei man 7-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(L-2-amino-2-carboxyethoxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn- Isomer) (1,7 g), F. 158ºC (Zers.), erhielt.
  • IR (Nujol): 3200 (breit), 1760 (breit) cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 3.51, 3.75 (2H, ABq, J=18 Hz), 4.3-4.8 (5H, m), 5.13 (1H, d, J=5 Hz), 5.19 (1H, d, J=11 Hz), 5.44 (1H, d, J=18 Hz), 5.72 (1H, dd, J=5 Hz, 8 Hz), 6.79 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=11 Hz, 18 Hz), 9.66 (1H, d, J=8 Hz)
    • Referenzbeispiel 6
  • Eine Mischung von Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(DL-3-benzhydryloxycarbonyl-3-tert-butoxycarbonylaminopropoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (3,3 g), Trifluoressigsäure (20 ml) und Anisol (3,3 ml) wurde 1,5 h lang bei 5 bis 10ºC gerührt. Die Reaktionsmischung wurde zu Diisopropyläther (300 ml) zugetropft und das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren gesammelt und dann mit Diisopropyläther gewaschen, danach wurde in Wasser (50 ml) gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Ethylacetat (50 ml·2) gewaschen und das Ethylacetat wurde durch Verdampfen vollständig entfernt. Die resultierende wäßrige Lösung wurde mit 5 %igem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 5,1 eingestellt und an einem nicht-ionischen Adsorptionsharz "Diaion HP- 20" (100 ml) chromatographiert. Nach dem Waschen mit Wasser (300 ml) wurde mit 20%igem wäßrigem Isopropylalkohol eluiert und die die gewünschte Verbindung enthaltenden Fraktionen wurde gesammelt und dann mit Aktivkohle behandelt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der lyophilisiert wurde, wobei man 7-[2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2-(DL-3-amino-3-carboxypropoxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (0,7 g), F. 145ºC (Zers.), erhielt.
  • IR (Nujol): 3120, 1766, 1612 cm&supmin;¹ NMR δppm (D&sub2;O*DCl): 2.53 (2H, m), 3.82 (2H, breit s), 4.31 (1H, t, J=6 Hz), 4.57 (2H, t, J=6 Hz), 5.32 (1H, d, J=5 Hz), 5.53 (1H, d, J=11 Hz), 5.73 (1H, d, J=18 Hz), 5.82 (1H, d, J=5 Hz), 7.13 (1H, dd, J=11 Hz, 18 Hz), 7.25 (1H, s)
    • Referenzbeispiel 7
  • Benzhydryl-7-amino-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat-hydrochlorid (3,0 g) wurde in getrocknetem Ethylacetat (50 ml) und Trimethylsilylacetamid (6,4 g) bei 40ºC gelöst.
  • Andererseits wurden zu einem Vilsmeier-Reagens, das hergestellt worden war durch Umsetzung von getrocknetem N,N-Dimethylformamid (0,66 g) mit Phosphoroxychlorid (1,39 g) in getrocknetem Ethylacetat (2,64 ml) auf konventionelle Weise, getrocknetes Tetrahydrofuran (25 ml) und 2- (trans-3-tert-Butoxycarbonylallyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)essigsäure (syn-Isomer) (2,7 g) zugegeben, danach wurde bei -3 bis +3ºC für eine Zeitspanne gerührt zur Herstellung der aktivierten Säurelösung.
  • Diese Lösung wurde zu der oben erhaltenen Ethylacetatlösung bei -10ºC unter Rühren zugegeben und das Rühren wurde eine halbe Stunde lang bei -10 bis -5ºC fortgesetzt. Zu der Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben und die abgetrennte ortganische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat und gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen, danach wurde über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisospropyläther pulverisiert wurde, wobei man Benzhydryl-7-[2-(trans-3-tert-butoxycarbonylallyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (4,83 g) erhielt.
  • IR (Nujol): 3250, 1780, 1710, 1660 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.47 (9H, s), 3.79 (2H, q, J=18.0 Hz), 4.89 (2H, m), 5.34 (1H, d, J=11.0 Hz), 5.35 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.68 (1H, d, J=18.0 Hz), 5.86-6.30 (2H, 6.52-7.22 (2H, m), 7.00 (1H, s), 7.21-7.74 (11H, m), 8.58 (1H, s), 9.91 (1H, d, J=8.0 Hz), 12.73 (1H, breit s)
    • Referenzbeispiel 8
  • Eine Mischung von Benzhydryl-7-[2-(trans-3-tert-butoxycarbonylallyloxyimino)-2-(2-formamidothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (4,7 g), konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (1,34 g), Methanol (30 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) wurde 2,5 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Ethylacetat zugegeben, dann wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte organische Schicht wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumchlorid gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels erhielt man einen Rückstand, der mit Diisopropyläther pulverisiert wurde, wobei man Benzhydryl-7-[2-(trans-3-tertbutoxycarbonylallyloxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (4,50 g) erhielt.
  • IR (Nujol): 3250, 1770, 1700, 1670, 1610 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 1.45 (9H, s), 3.76 (2H, m), 4.86 (2H, m), 5.34 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.35 (1H, d, J=5.0 Hz), 5.68 (1H, d, J=18.0 Hz), 5.77-6.30 (2H, m), 6.54-7.17 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.00 (1H, s), 7.17-7.70 (10H, m), 9.81 (1H, d, J=8.0 Hz)
    • Referenzbeispiel 9
  • Zu einer Lösung von Benzhydryl-7-[2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(trans-3-tert-butoxycarbonylallyloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carboxylat (syn-Isomer) (4,4 g) und Anisol (4,4 ml) in Methylenchlorid (9,0 ml) wurde Trifluoressigsäure (17,6 ml) unter Eiskühlung zugegeben und die Mischung wurde 2 h lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Zu der Reaktionsmischung wurde Diisopropyläther zugegeben und die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt, dann wurde mit Diisopropyläther gewaschen. Zu dieser Substanz wurden Ethylacetat und Wasser zugegeben und dann wurde mit gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat auf pH 7,5 eingestellt. Die abgetrennte wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat gewaschen und das zurückbleibende Ethylacetat in der wäßrigen Lösung wurde durch Verdampfen vollständig entfernt, danach wurde mit 10%iger Chlorwasserstoffsäure auf pH 2,2 eingestellt. Die ausgefallene Substanz wurde durch Filtrieren gesammelt und dann getrocknet, wobei man 7-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(trans- 3-carboxyallyloxyimino)acetamido]-3-vinyl-3-cephem-4-carbonsäure (syn-Isomer) (2,31 g) erhielt.
  • IR (Nujol): 3250, 1760, 1690, 1650 cm&supmin;¹ NMR δppm (DMSO-d&sub6;): 3.73 (2H, q, J=16.0 Hz), 4.84 (2H, m), 5.24 (1H, d, J=4.0 Hz), 5.34 (1H, d, J=12.0 Hz), 5.47-6.23 (3H, m), 6.63-7.34 (2H, m), 6.83 (1H, s), 9.77 (1H, d, J=8.0 Hz)

Claims (2)

1. Carbonsäure-Derivat der Formel
worin bedeuten:
R¹ Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, Aminothiadiazolyl, geschütztes Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, oder geschütztes Aminothiadiazolyl,
R&sup4;h C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, das durch Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch eine geschützte Amino- und eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch geschütztes Amino und ein geschütztes Carboxysubstituiertes-(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxycarbonyl substituiert ist, und
Re Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe, oder ein Salz davon.
2. Verfahren zur Herstellung von Carbonsäure-Derivaten der Formel
worin bedeuten:
R¹ Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, Aminothiadiazolyl, geschütztes Aminothiazolyl, das Halogen aufweisen kann, oder geschütztes Aminothiadiazolyl,
R&sup4;h C&sub2;-C&sub7;-Alkenyl, das durch Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch eine geschützte Amino- und eine geschützte Carboxygruppe substituiert ist, oder C&sub1;-C&sub7;-Alkyl, das durch eine geschützte Amino- und eine geschützte Carboxy-substituierte(C&sub1;-C&sub7;)-alkoxycarbonyl-Gruppe substituiert ist, und
Re Carboxy oder eine geschützte Carboxygruppe oder eines Salzes derselben, das umfaßt die Umsetzung einer Verbindung der Formel
R¹-CO-Re
worin R¹ und Re wie oben definiert sind, oder eines Salzes derselben mit einer Verbindung der Formel
R&sup4;hONH&sub2;
worin R&sup4;h wie oben definiert ist, oder einem Salz derselben.
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