[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

FI81098C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI81098C
FI81098C FI860232A FI860232A FI81098C FI 81098 C FI81098 C FI 81098C FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 860232 A FI860232 A FI 860232A FI 81098 C FI81098 C FI 81098C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
compound
pyridyl
ethoxy
therapeutic
ethyl
Prior art date
Application number
FI860232A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI81098B (fi
FI860232A (fi
FI860232A0 (fi
Inventor
Kanji Meguro
Takeshi Fujita
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=11683488&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI81098(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of FI860232A0 publication Critical patent/FI860232A0/fi
Publication of FI860232A publication Critical patent/FI860232A/fi
Publication of FI81098B publication Critical patent/FI81098B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI81098C publication Critical patent/FI81098C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

l 81098
Menetelmä uusien, terapeuttisesti vaikuttavien ti ats oii di i ni dioni j ohdannai s ten vaimi s tami seksi Förfarande för framställning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat
Keksintö kohdistuu menetelmään uusien tiatsolidiinidionijoh-dannaisten valmistamiseksi, 5-{4-[2-(5-etyyli-2-pyridyyli)-etoksi]bentsyyli}-2,4-tiatsolidiinidionin ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi. Näitä yhdisteitä voidaan sisällyttää lääketieteen piirissä käytettäviin diabetes -lääkkeisiin.
Useita biguanidin ja sulfonyyliurean johdannaisia on käytetty kliinisesti diabetes-lääkkeinä.
Kuitenkin biguanideja käytetään nykyisin harvoin, koska niillä on taipumusta aiheuttaa maitohappomyrkytys, ja vaikka sulfo-nyyliureoilla on voimakkaat hypoglykeemiset vaikutukset, edellyttää niiden käyttö riittävää varovaisuutta, koska ne usein aiheuttavat vakavaa hypoglykemiaa. Siksi onkin toivottu uudentyyppistä diabetes-lääkettä, jolla ei ole näitä heikkouksia.
Toisaalta tutkimattomissa japanilaisissa patenttijulkaisuissa numerot 22636/1980 ja 64586/1980, Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 22' P· 3563 ( 1982), ibid, 30, p. . 3580 (1982) ja ibid, 32, p. 2267 (1984) on viitattu useisiin tiatsolidiini-dioneihin, joilla on verensokeria (glukoosia) ja veren lipidi-pitoisuutta alentavia vaikutuksia. Myös kiglitatsonin diabetesta hoitavasta vaikutuksesta raportoitiin Diabeteksessa, 32, p. 804 (1983). Näitä yhdisteitä ei kuitenkaan ole vielä käytännössä otettu käyttöön. Syinä voidaan mainita 1) riittä- 2 81098 mätön vaikutus ja/tai 2) vakava toksisuus.
Tämän keksinnön keksijät syntetisoivat useita yhdisteitä, joita ei ole konkreettisesti kuvattu em. tutkimattomissa patenttihakemus j ulkaisuissa, ja tutkivat niitä löytääkseen yhdisteitä, joilla on voimakkaat farmakologiset vaikutukset ja alhaisempi toksisuus.
Tämä keksintö tarjoaa käyttöön yhdisteitä, joita voidaan käytännössä käyttää diabeteksen hoidossa ja joilla on laaja tur-vallisuusmarginaali farmakologisten vaikutusten ja toksisuuden tai epäedullisten sivuvaikutusten välillä.
Keksinnön mukaan esitetään menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan tiatsolidiinidionijohdannaisen ΙΙ^-εΗίΟΗ,-ο-^^-οΗ,-ε—c - o (I}
S. ,NH
Ϊ
O
tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, jossa menetelmässä kaavan (II) mukainen yhdiste C«H‘Y^ _ -C - O (ii)
svNH
n
NH
tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan.
Kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa voidaan käyttää diabetes-lääkeessä vaikuttavana aineosana .
li 3 81098
Yllä olevalla kaavalla (I) kuvattu yhdiste on 5—{4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli JetoksiJbentsyyli}-2, 4-tiatsolidiinidioni.
Tämän keksinnön mukainen yhdiste (1) sisältää molekyylissään sekä emäksisen että happaman typen ja siitä voidaan haluttaessa johtaa farmakologisesti hyväksyttävä suola käyttämällä sopivaa happoa tai emästä.
Sellaisista happamista suoloista ovat esimerkkeinä kivennäis-suolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti jne. ), orgaanisen hapon suolat (esim. sukkinaatti, maleaatti, fuma-raatti, malaatti, tartraatti jne. ) ja sulfonaatit (esim. me-taanisulfonaatti, bentseenisulfonaatti, tolueenisulfonaatti jne. ). Sellaisista emäksisistä suoloista ovat esimerkkeinä alkalimetallisuolat, esim. natriumsuola, kaliumsuola, maa-al-kalimetallisuolat, esim. kalsiumsuola jne. Kaikkia näitä suoloja voidaan valmistaa sinällään tunnetuin menetelmin.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävällä suolalla on veren sokeria ja veren rasvapitoisuutta alentava vaikutus ja alhaisempi toksisuus, ja sitä voidaan käyttää sellaisenaan tai seoksessa sinällään tunnetun farmakologisesti hyväksyttävän kantajan, täyteaineen tai täytteen kanssa diabeteksen hoidossa nisäkkäillä, ihminen mukaaniuettuna.
Diabeteksen hoidossa käytettävä aine annetaan yleensä suun kautta tabletteina, kapseleina (liukenevat (soft) kapselit ja mikrokapselit mukaanlukien), jauheena, rakeina jne. ja tapauksesta riippuen parenteraalisesti injektioina, peräpuikkoina, pillereinä, jne. Suun kautta annettava annos aikuiselle potilaalle on mielellään 0,05...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk ja parenteraalisesti 0,01...10 mg/kg ruumiinpainoa/vrk kerran päivässä tai jaettuna 2...4 kerta-annokseen viikossa.
4 81098
Em. yleisellä kaavalla (I) esitettyä yhdistettä ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja (joihin tästä lähtien yhteisesti viitataan "yhdisteenä (I)") voidaan valmistaa hydrolysoimalla yhdiste, jonka yleistä kaavaa esittää kaava (II) . Tämä reaktio etenee suotuisasti sopivassa liuottimessa mineraali happoa käyttäen. Esimerkkeinä liuottimesta ovat alkoholit (esim. metanoli, etanoli, propanoli, butanoli, isobutanoli, 2-metoksietanoli, jne.), dimetyylisulfoksidi, sulfolaani, dioksaani, tetrahydrofuraani, dimetoksietaani jne., ja esimerkkeinä mineraalihapoista ovat suolahappo, bromivetyhappo, rikkihappo jne. Reaktiolämpötila vaihtelee 20 °C ja 150 °C välillä. Reaktiolämpötila on 0,5...20 tuntia.
Yhdistettä (I) tai sen farmakologisesti hyväksyttävää suolaa, joka on valmistettu kuten yllä on mainittu, voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin keinoin, kuten konsentroimalla, uuttamalla, uudelleenkiteyttämällä, kromatografisesti jne.
Em. yleisellä kaavalla (II) esitettyä yhdistettä voidaan valmistaa seuraavien reaktioiden kautta fhQ-io, cm C:Hs 1 I ^ (E)
CsHs I jl /— ·« H*/Pd-C
Sr^HiCHtO-^^NO,-> CV)
CtHs L 1 O NaNOi/HBr
Sr^-CHtO-O-n. at_täärw > (VI) il 5 81098 C'“^O^H,CH,0^QH;H,CBC001i ti0urea > (H) (VI) Br (missä R on vety tai alempi alkyyliryhmä).
R:n esittämästä alemmasta alkyyliryhmästä ovat esimerkkeinä (C1-4)-alkyyliryhmät, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopro-pyyli ja butyyli.
yhdisteen (V) tuottaminen yhdisteestä (III) ja yhdisteestä (IV) toteutetaan esim. natriumhydridin läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan suorittaa liuottimessa esim. dimetyyliformami-dissa ja tetrahydrofuraanissa lämpötilavälillä -10 °c..+30 °C. Reaktio yhdisteestä (V) yhdisteeseen (VI) voidaan helposti toteuttaa tavanomaisella katalyyttisella pelkistyksellä käyttämällä esim. palladiumhiiltä katalysaattorina. Yhdiste (VI) voidaan eristää puhtaana tuotteena tai sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktiovaiheissa eristämättä ja puhdistamatta sitä. Yhdiste (VIII) voidaan valmistaa diatsotoimalla yhdiste (VI) bromivetyhapon vesiliuoksen läsnäollessa, antamalla sitten syntyneen yhdisteen reagoida akryylihapon tai sen alemman alkyyliesterin (VII) kanssa kuparikatalysaattorin, esim. kupari (I) oksidin, kupari(II)oksidin, kupari(I)kloridin, kupari(II) kloridin, kupari(I)bromidin, kupari(II)bromidin jne (Meerwein arylaatio) läsnäollessa. Yhdiste (VIII) voidaan puhdistaa esim. kromatografisesti ja sitä voidaan käyttää myöhemmissä reaktioissa eristämättä tai puhdistamatta sitä.
Yhdisteen (VIII) annetaan sitten reagoida tiourean kanssa, jolloin saadaan yhdiste (II). Tämä reaktio suoritetaan tavallisesti alkoholeissa (esim. metanolissa, etanolissa, propano-lissa, butanolissa, isobutanolissa, 2-metoksietanolissa, jne.), dimetyylisul£oksidissa, sulfolaanissa jne. Reaktioläm-pötila on tavallisesti 20...180 °c, mielellään' 60...150 °C. Käytettävän tiourean määrä on 1...2 moolia suhteessa yhteen mooliin yhdistettä (VIII).
6 81098 Tässä reaktiossa syntyy reaktion edetessä vetybromidia sivutuotteena, ja tämän sivutuotteen sitomiseksi reaktio voidaan suorittaa natriumasetaatin, kaliumasetaatin jne. läsnäollessa, jonka määrä tavallisesti on 1...1,5 moolia suhteessa 1 mooliin yhdistettä (VIII). Syntynyt yhdiste (II) voidaan eristää, mutta se voidaan myös hydrolysoida suoraan ilman sen eristämistä.
Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on erinomainen veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus ja sen toksisuus on huomattavan alhainen. Tätä tukevat seuraavat kokeellisesti saadut tulokset.
Kokeelliset esimerkit 1. Veren glukoosi- ja lipidipitoisuutta alentava vaikutus hiirillä KKAY koirashiirille (8...10 viikkoa vanhoja, 5 hiirtä/ryhmä) annettiin koeyhdisteitä (kolme erisuurta annosta) ravintoon sekoitettuna jauhemaisessa CE-2 ravinnossa (CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla 4 päivän aikana.
Verinäytteet otettiin silmäkuopan laskimosta 5. päivänä.
Veren glukoosi ja plasman triglyseridi (TG) määritettiin glu-koosioksidaasimenetelmällä ja käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilaitetta, Cleantech TG-S (Iatron, Japani) . Veren glukoosin ja plasman TG:n alenemisen annos-vaste-käyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25-arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliar-voon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
2. Lipidipitoisuutta alentava vaikutus rotilla
Sprague-Dawley koirasrottia (7 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryh-mä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet (kolme li 7 81098 erisuurta annosta) pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumi-liuokseen suspendoituna suun kautta 4 päivän aikana. Verinäytteet otettiin häntälaskimosta 5. päivänä. Plasman TG määritettiin käyttämällä kaupallisesti saatavissa olevaa analyysilai-tetta, Cleantech TG-S (Iatron). Lipidipitoisuutta alentavan vaikutuksen annos-vastekäyriin perustuen laskettiin kunkin koeyhdisteen ED25~arvoksi (mg/kg/vrk) annos, joka aiheutti 25 % alenemisen kontrolliarvoon verrattuna. Tulokset osoitetaan taulukossa 1.
3. Kaksiviikkoinen toksisuuskoe rotilla
Naaras- ja koiras-Sprague-Dawley-rottia (5 viikkoa vanhoja, 5 rottaa/ryhmä) ruokittiin laboratorioravinnolla (CE-2, CLEA, Japani) veden ollessa vapaasti saatavilla. Kaikki koeyhdisteet pakkosyötettiin eläimille 5 % arabikumiliuokseen suspendoituna suun kautta kahden viikon aikana kerran päivässä. Kunkin koeyhdisteen annos oli 100 mg/kg/vrk. Eläimet lopetettiin niiden paastottua noin 20 tuntia kahden viikon lääkekuurin jälkeen eetterianestesiassa ottamalla verinäytteet vatsa-aortasta heparinisoituja ruiskuja käyttäen. Maksa ja sydän poistettiin ja punnittiin. Myös hematologinen analyysi suoritettiin käyttämällä automaattista solulaskuria. Tuloksia, jotka esitetään kohonneena tai alentuneena prosenttilukuna verrattuna kontrolliarvoon (ei käsitelty lääkkeellä) osoitetaan taulukossa 1.
8 81098 —Γ Si—-----
ti S K
of. C— esi DC C3 LT! o S? es O CC (C CM t—
O —— 1 lii i I
fi ΙΛ K
M · o» CM r~ t- ^ · ro . . . .
I CM MB· CC DO
_d * ' I I I l i <T3---------- s Ϊ
Po 00 * *
Mg O - O CO DO
N-' .¾ of o» c— , § « ?· t + ΐ ΐ ; •3 I . ϊ n S "β· Oi σ* 52 . » · €ΝΙ ro fi 5,% CO O» . o •Ηφ'» —· c— co —* e___+__+ + + 4-_-f X Ϊ
•3 * K KK
*3 o oo c- KK
^ C co »- irt co o cm S s · — — . 00 «o 2 & *? + h- t -f_-f
3 S * K
Ä S CO ec CO eo
ö % *" · · · · CO
•S · co co — eo ·.
|g| ? + + + 4-_?
~ I " S " ' I I
e = e c ,*= k *h V \ .¾ *° o co o e» o I H * ä " ~ «« s o C I »H · OS S cnT *° e» ·ο· o e o «=> S-sai ' ~ v
=u»^£---J
c= Cl 1 * c 1 1 II.· * Q M M w M 1/2
O «H o o o O
·* rt} *1 M N n O
G *h o G G o G ^
* O .i3 00=0 OI
= ϋΓ\ = -? 5 J V_) ° « i -1--1--- I W ^ /~i /-v ^ ,Π-Ηβ) n £ u Ό Oi
XJ Ή W \^S \_/ W
II
9 81098
Taulukossa 1 yhdiste (I) kuuluu tämän keksinnön piiriin, yhdisteet (a) ja (b) ovat tunnettuja yhdisteitä, joihin konkreettisesti viitataan japanilaisessa tutkimattomassa patenttijulkaisussa 22636/1980.
Vaikka yhdisteisiin (c), (d) ja (e) ei suoraan viitata em.
patenttijulkaisussa, ne mainitaan esimerkkeinä vertailun vuoksi, sillä niiden kemiallinen rakenne on läheinen tämän keksinnön mukaiselle yhdisteelle (I) . Kuten taulukossa 1 annetuista koetuloksista ilmenee, tämän keksinnön mukainen yhdiste (I) on hypoglykeemisiltä ja hypolipeemisiltä vaikutuksiltaan ylivoimainen verrattuna yhdisteisiin (a) , (c), (d) ja (e) ja se on verrattavissa yhdisteeseen (b) ja samalla sen toksisuus on äärimmäisen alhainen verrattaessa yhdisteisiin (a) , (b) , (d) ja (e) . Em. vaikutus, jonka aiheuttaa etyyliryhmän lisääminen, on täysinodottamaton. Tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä (I) on siis erinomaiset hypoglykeemiset ja hypolipeemi-set vaikutukset ja alhainen toksinen vaikutus sisäelimiin ja vereen jopa jatkuvan pitkän aikaa kestävän käytön jälkeen. Siksi yhdiste (I) on arvokas terapeuttisena aineena tyypin II diabeteksessa, johon liittyy liikalihavuus tai hyperlipemia nisäkkäille, ihminen mukaanluettuna.
Esimerkki 1 a) 2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etanolin (53,0 g) ja 4-fluoronit-robentseenin (47,0 g) liuokseen DMF:ssä (500 ml) lisättiin vaiheittain jäillä jäähdyttäen 60 % natriumhydridiä öljyssä (16,0 g) . Seosta sekoitettiin jäillä jäähdyttäen 1 tunti ja sitten huoneenlämpötilassa 30 minuuttia, se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Eetterikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois 4-(2-(5-etyyli- 2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin saamiseksi kiteinä (62,0 g, 62,9 %) . Uudelleenkiteytys eetteri-heksaanista antoi värittömiä prismoja, sulamispiste 53...54 °C.
b) 4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (60,0 g) liuos metanolissa (500 ml) hydrattiin huoneenlämmössä yhden 10 81 098 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 6,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori poistettiin suodattamalla ja suodos konsentroitiin alennetussa paineessa. Jäännösöljy liuotettiin asetoni (500 ml)-metanoliin (200 ml). Liuokseen lisättiin 47 % HBr-vesiliuos (152 g). Seos jäähdytettiin, siihen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (17,3 g) vedessä (30 ml) alle 5 °C lämpötilassa. Koko seosta sekoitettiin 5 °C:ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (112 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Kupari(I)oksidia (2,0 g) lisättiin seokseen pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Reaktioseos-ta sekoitettiin kunnes typpikaasun kehitys lakkasi, ja se konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fe-nyyli)propionaattia raakaöljynä (74,09 g, 85,7 %). IR (neat) cm”1: 1735. NMR S (ppm) CDCl3:ssa: 1,21 (3H,t,J=7) , 2,60 (2H,q,J»7), 3,0 - 3,6 (4H,m), 3,66 (3H,s), 4,30(2H,t,J*7), 4,3 (lH,m), 6,7 - 7,5(6H,m), 8,35 (lH,d,J=2).
c) b)-kohdassa saadun metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)propionaatin raakaöljyn (73,0 g), tiourean (14,2 g), natriumasetaatin (15,3 g) ja etanolin (500 ml) seosta sekoitettiin 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktio-seos konsentroitiin alhaisessa paineessa, konsentraatti neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella, johon oli lisätty vettä (200 ml) ja eetteriä (100 ml). Koko seosta sekoitettiin 10 minuuttia 5-(4-(2-(5-etyyli-2-py-ridyyli)etoksi)fenyyli)-2-imino-4-tiatsolidiinidionin saami seksi kiteinä (0,3 g, 52,30 3). Kiteytys uudelleen metanolista tuotti värittömiä prismoja, sulamispiste 187...188 °C (hajoaa) .
Cl9H21N302S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,20; H 5,95; N 11,82
Havaittu C 64,20; H 5,84; N 11,73 li η 81098 d) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2-imino- 4- tiatsolidiinidionin (23,5 g) liuosta 2N HCl:ssa (200 ml) palautusjäähdytettiin 6 tunnin ajan. Liuotin haihdutettiin alhaisessa paineessa ja tähde neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella. Saostutuneet kiteet (23,5 g, 97,5 %) kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen DMF H20:sta 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli )-2,4-tiatsolidiinidionin saamiseksi värittöminä neulasina (20,5 g, 86,9 %), s.p. 183...184 °C.
c19H20N2°3S:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 64,02; H 5,66; N 7,86
Havaittu C 63,70; H 5,88; N 8,01 e) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiat-solidiinidionin (356 mg) suspensioon metanolissa (10 ml) lisättiin 28 % natriummetylaatti/metanoli-liuosta (0,2 g) liuoksen valmistamiseksi. Tämä liuos konsentroitiin ja laimennettiin etyylieetterillä kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli-etanolista 5- (4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli-2,4-tiatsoli-diinidionin natriumsuolan saamiseksi värittöminä kiteinä (298 mg, 78,8 %), sp. 262...263 °C (hajoaa).
c19H19N2°3SNa:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 60,31; H 5,06; N 7,40
Havaittu C 60,20; H 5,07; N 7,52
Esimerkki 2 (1) 5-(4-(2-(5-etyyli-2-pyridyyli)etoksi) bentsyyli)-2,4-tiasolidiinidioni 100 g (2) laktoosi 50 g (3) maissitärkkelys 15 g (4) karboksimetyyliselluloosakalsium 44 g (5) magnesiumstearaatti 1 g 210 g 12 81 098
Em. määrät (1):tä, (2):ta ja (3):a sekä 30 g (4):ää sotkettiin veden kanssa, kuivattiin vakuumissa ja rakeistettiin. Saatujen rakeiden kanssa sekoitettiin 14 g (4):ää ja 1 g (5):ttä ja koko seoksesta valmistettiin tabletteja tabletoimiskoneella, jolloin saatiin 1000 halkaisijaltaan 8 mm olevaa tablettia, joista kukin sisälsi 100 mg ainetta (1).
Vertailuesimerkki 1
Taulukossa 2 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 a) mukaisesti.
4 _3 R SP Uudelleerkiteytyksen Smu> 3 — CHj 1 16-1 1 7 *C Etyy 1 iasetaatti-heksaani 62. 9 % 4-CH3 73— 74 eC Etyyli^etaatt i-heksaani g y g ^ 5 — CH3 97— 9 8 ‘C Etyyliasetaatti-heksaani 7 2. 3 %
Vertailuesimerkki 2
Seuraavat yhdisteet valmistettiin esim. 1 b) mukaisesti: metyyli-2-bromi-3-(4-(2-(3-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyy-li) propionaatti; IR(neat)cm~^·: 1735. NMR δ (ppm) CDCl3:ssa 2,34(3H,s), 3,10(lH,dd, J=14 ja 7), 3,25(2H,t,J=6), 3,38{1H, dd,J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,29(1H,t,J=7), 4,37(2H,t,J=6), 6,8-7,5(6H,m), 8,35(lH,dd, J=5 ja 2).
2-bromi-3-(4-(2-(4-metyyli)-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)pro-pionihappo-metyyliesteri; IR(neat)cm~^: 1735. NMR δ (ppm) CDCI3:ssa: 2,30(3H,s), 3,10(lH, dd, J=14 ja 7), 3,26{3H,t, li 13 81 098 J=7), 3,37(lH,dd, J=14 ja 7), 3,67(3H,s), 4,30(3H,t,J=7), 6,7-7,36(6H,m), 8,37(lH,d,J=6)
Vertailuesiaerkki 3 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)nitrobentseenin (15,0 g) liuos metanolissa (150 ml) pelkistettiin katalyyttisesti 1 ilmakehän paineessa 10 % Pd-C:n (kosteus 50 %, 2,0 g) läsnäollessa. Katalysaattori suodatettiin pois, ja suodos konsentroitiin 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin saamiseksi kiteinä (12,3 g, 92,5 %) . Kiteytys uudelleen etyyliase-taatti-heksaanista tuotti värittömiä prismoja, sp. 74...75 °C.
c14H16N20:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 73,66; H 7,06; N 12,27
Havaittu C 73,84; H 7,17; N 12,06.
Vertailuesiaerkki 4 4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)aniliinin (12,0 g), 47 % HBr-vesiliuoksen (36,5 g) ja metanoli (40 ml)-asetonin (80 ml) seokseen lisättiin tipoittain NaN02~liuosta (4,0 g) vedessä (10 ml) 5 °C:ssa tai sen alle. Koko seosta sekoitettiin 5 °C: ssa 20 minuuttia, sitten siihen lisättiin metyyliakrylaattia (27,0 g) ja lämpötila nostettiin 38 °C:een. Seokseen lisättiin kupari(I)oksidia (1,0 g) pienissä erissä voimakkaasti sekoittaen. Kun typpikaasun kehitys oli lakannut, reaktioseos konsentroitiin alhaisessa paineessa. Konsentraatti tehtiin emäksiseksi konsentroidulla ammoniakkiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä ja kuivattiin (MgS04). Liuotin haihdutettiin pois, jolloin jäi 2-bromi-3-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)fenyyli)-pro-pionaattia raakaöljynä (17,5 g, 87,5 %). IR(neat)cm“l: 1735. NMR § (ppm) CDCl3:ssa: 2,27(3H,s), 3,10(lH,dd,J=14 ja 7), 3.22 (2H,t,J=6), 3,38(lH,dd,J*14 ja 7), 3,66(3H,s), 4,29(2H,t, J=6), 4,32(lH,t,J=7), 6,7-7,5(6H,m), 8,34(lH,d,J=2).
14 81 098
Vertailuesimerkki 5
Taulukossa 3 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 c) mukaisesti.
* a
NH
R SP (haj.) Uudelleenkiteytyksen Saanto ___liuotin _ 3 — CH3 230 - 231°C Kloroformi-metanoli 7 5. 5 % 4-CH3 190-191 eC Metanoli 4 8. 0% 5 — CH3 2Q3-2Q4*C Kloroformi-metanoli 5 8. 2 %
Vertailuesimerkki 6
Taulukossa 4 luetellut yhdisteet valmistettiin esimerkin 1 d) mukaisesti.
4 _ 3 r—k ν' ___0_ R ςρ Uudelleenkiteytyksen Saanto liuotin 3- CH3 210 — 211°C DMF-vesi 6 5. 7% 4- CH3 178 — l79eC Kloroformi-metanoli 7 5. 3%
II
is 81098
Vertailuesinerkki 7 2-imino-5-(4-(2-(5-metyyli-2-pyridyyli)etoksi)bentsyyli)-4-ti-atsolidinonin (8,0 g), 2N HCl:n (80 ml) ja etanolin (80 ml) seosta palautusjäähdytettiin 16 tunnin ajan. Reaktioliuos neutraloitiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella kiteiden saamiseksi. Kiteet kerättiin suodattamalla ja kiteytys uudelleen etanolista tuotti 5-(4-(2-(5-metyyli-2-py-r idyy li)etoksi)bentsyyli)-2,4-tiatsolidiinidionia värittöminä prismoina (7,0 g, 87,5 %), sp. 192-193 °C.
c18H18N2°3:n alkuaineanalyysi:
Laskettu C 63,14; H 5,30; N 8,18
Havaittu C 63,22; H 5,40; N 8,11.

Claims (1)

16 81 098 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan (I) mukaisen terapeuttisesti vaikuttavan ti ats oii di i ni di oni j ohdannai sen Ιί^^-ΟΗ,εΗ,-ο-^^-εΗ,-ο—c - o Sv /NH (I) S O tai sen farmakologisesti hyväksyttävän suolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kaavan (II) mukainen yhdiste C,HV^ vla.cH.-o-O-cs.-c—C-0 ,TT, s. ,NH 1 ’ h tai sen farmakologisesti hyväksyttävä suola hydrolysoidaan. Patentkrav Förfarande för framställning av ett terapeutiskt verksamt tiazolidindionderivat med formeln C,H‘Y^ _ 1 ^CHtCH.-O-^y CH,- C C - O ^ ^ <*> o eller dess farmakologiskt acceptabla sait känneteck-n a t av, att en förening med formeln (II) 1/oi,ch,-(hQcb,-c-c-o SN .N H NH eller dess farmakologiskt acceptabla sait hydrolyseras. li
FI860232A 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat. FI81098C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP808585 1985-01-19
JP808585 1985-01-19

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI860232A0 FI860232A0 (fi) 1986-01-17
FI860232A FI860232A (fi) 1986-07-20
FI81098B FI81098B (fi) 1990-05-31
FI81098C true FI81098C (fi) 1990-09-10

Family

ID=11683488

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI860232A FI81098C (fi) 1985-01-19 1986-01-17 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4687777A (fi)
EP (1) EP0193256B1 (fi)
JP (1) JPS61267580A (fi)
KR (1) KR920010046B1 (fi)
CN (1) CN1003934B (fi)
AR (1) AR240698A1 (fi)
AT (1) ATE41931T1 (fi)
AU (1) AU572719B2 (fi)
BR (1) BR1100325A (fi)
CA (1) CA1277323C (fi)
CS (1) CS407991A3 (fi)
DE (2) DE10199018I2 (fi)
DK (2) DK171614B1 (fi)
ES (1) ES8705886A1 (fi)
FI (1) FI81098C (fi)
GR (1) GR860124B (fi)
HK (1) HK3692A (fi)
HU (1) HU196795B (fi)
IE (1) IE58928B1 (fi)
LU (1) LU90719I2 (fi)
LV (1) LV5779B4 (fi)
MX (1) MX9202933A (fi)
MY (1) MY102016A (fi)
NL (1) NL300038I2 (fi)
NO (1) NO163857C (fi)
PT (1) PT81859B (fi)
SG (1) SG105691G (fi)
ZA (1) ZA86203B (fi)

Families Citing this family (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK305884A (da) * 1983-06-24 1984-12-25 Yamanouchi Pharma Co Ltd Phenoxyderivat, fremgangsmaade til fremstilling deraf og farmaceutisk praeparat indeholdende et saadant derivat
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
US4812570A (en) * 1986-07-24 1989-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing thiazolidinedione derivatives
FI91869C (fi) * 1987-03-18 1994-08-25 Tanabe Seiyaku Co Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
EP0295828A1 (en) * 1987-06-13 1988-12-21 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8713861D0 (en) * 1987-06-13 1987-07-15 Beecham Group Plc Compounds
US4798835A (en) * 1987-12-02 1989-01-17 Pfizer Inc. dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent
US4791125A (en) * 1987-12-02 1988-12-13 Pfizer Inc. Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents
GB8820389D0 (en) * 1988-08-26 1988-09-28 Beecham Group Plc Novel compounds
GB8919417D0 (en) 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US4997948A (en) * 1989-10-27 1991-03-05 American Home Products 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof
US5356913A (en) * 1990-02-09 1994-10-18 The Upjohn Company Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension
ATE93138T1 (de) † 1990-02-09 1993-09-15 Upjohn Co Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie.
ATE205206T1 (de) * 1990-04-27 2001-09-15 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung als lipidperoxid-inhibitoren
GB9023584D0 (en) * 1990-10-30 1990-12-12 Beecham Group Plc Novel compounds
US5158966A (en) * 1991-02-22 1992-10-27 The University Of Colorado Foundation, Inc. Method of treating type i diabetes
US5441971A (en) * 1991-04-11 1995-08-15 The Upjohn Company Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
US5183823A (en) * 1991-04-11 1993-02-02 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
CA2106967C (en) * 1991-04-11 2003-12-09 Takashi Sohda Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
GB9124513D0 (en) * 1991-11-19 1992-01-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5741803A (en) * 1992-09-05 1998-04-21 Smithkline Beecham Plc Substituted thiazolidinedionle derivatives
GB9218830D0 (en) * 1992-09-05 1992-10-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
NZ248573A (en) * 1992-09-10 1996-02-27 Lilly Co Eli 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
JP2845743B2 (ja) * 1992-12-28 1999-01-13 三菱化学株式会社 新規なナフタレン誘導体
US5594016A (en) * 1992-12-28 1997-01-14 Mitsubishi Chemical Corporation Naphthalene derivatives
USRE39384E1 (en) 1993-09-01 2006-11-07 Smithkline Beecham P.L.C. Substituted thiazolidinedione derivatives
DK0719140T3 (da) * 1993-09-15 2008-03-03 Daiichi Sankyo Co Ltd Anvendelse af thiazolidindioner til forebyggelse eller forsinkelse af indtræden af NIDDM
US5874454A (en) * 1993-09-15 1999-02-23 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US6046222A (en) * 1993-09-15 2000-04-04 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
US5457109A (en) * 1993-09-15 1995-10-10 Warner-Lambert Company Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus
CA2184739A1 (en) * 1994-03-08 1995-09-14 Jay E. Wrobel Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents
US6251928B1 (en) * 1994-03-16 2001-06-26 Eli Lilly And Company Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D
AU712802B2 (en) * 1994-10-20 1999-11-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Quinoline derivatives
US5708012A (en) * 1995-04-28 1998-01-13 Sankyo Company, Limited Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus
WO1996035688A1 (fr) * 1995-05-08 1996-11-14 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Derives de 2,4-thiazolidinedione ou d'oxazolidinedione et agent hypoglycemique
TW438587B (en) 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
HUP9601808A3 (en) * 1995-07-03 2000-06-28 Sankyo Co Treatment of arteriosclerosis and xanthoma
EP0783888A1 (en) * 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
IL120443A (en) * 1996-03-18 2000-07-16 Sankyo Co Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis
US5958957A (en) * 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
AU2381397A (en) * 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
CA2257284C (en) * 1996-05-31 2005-10-04 Sankyo Company Limited Remedy for autoimmune diseases
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
DE69738809D1 (de) * 1996-11-08 2008-08-14 Nippon Chemiphar Co Mittel zur verringerung der eigeweidefette
WO1998039967A1 (en) * 1997-03-12 1998-09-17 The General Hospital Corporation A method for treating or preventing alzheimer's disease
US5908859A (en) * 1997-08-11 1999-06-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia
HUP9902721A2 (hu) 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
AU1507799A (en) * 1997-12-16 1999-07-05 Sankyo Company Limited Leukemia remedy
US20040058873A1 (en) * 1998-03-12 2004-03-25 Esmond Robert W. Method for treating or preventing Alzheimer's disease
AU1740900A (en) * 1998-11-20 2000-06-13 Genentech Inc. Method of inhibiting angiogenesis
US6191154B1 (en) 1998-11-27 2001-02-20 Case Western Reserve University Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases
TWI249401B (en) * 1999-04-14 2006-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd Agent for improving ketosis
EP1180520B1 (en) 1999-04-28 2007-06-20 Institute of Medicinal Molecular Design, Inc. Pyrimidine carboxylic acid derivatives
ID29875A (id) * 1999-07-01 2001-10-18 Geron Corp Cs Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
US7390824B1 (en) * 1999-09-07 2008-06-24 Bristol-Myers Squibb Company Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination
US6878749B2 (en) 1999-09-17 2005-04-12 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
US6559188B1 (en) 1999-09-17 2003-05-06 Novartis Ag Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
ES2156574B1 (es) 1999-11-18 2002-02-01 Vita Invest Sa Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos
WO2001040192A1 (fr) 1999-12-03 2001-06-07 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Nouveaux composes heterocycliques et sels de ces derniers, utilisations de ces composes en medecine
DE60132723T2 (de) 2000-01-21 2009-01-29 Novartis Pharma Ag Zusammensetzungen bestehend aus Dipeptidylpeptidase-IV Inhibitoren und Antidiabetica
US6784199B2 (en) 2000-09-21 2004-08-31 Aryx Therapeutics Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals
US6958355B2 (en) * 2000-04-24 2005-10-25 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US6680387B2 (en) * 2000-04-24 2004-01-20 Aryx Therapeutics Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
EE200200601A (et) * 2000-04-25 2004-04-15 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Uus stabiilne tiasolidiindiooniderivaadi kristallja meetod selle valmistamiseks
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
ATE341343T1 (de) * 2000-12-26 2006-10-15 Sankyo Co Medizinische zusammensetzungen mit diuretischem und die insulinresistenz verbesserndem mittel
WO2002058732A2 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
TW200840563A (en) * 2001-01-26 2008-10-16 Schering Corp Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(S) and treatments for vascular indications
SI1385548T1 (sl) * 2001-01-26 2007-10-31 Schering Corp Kombinacije zaviralca(-ev) absorpcije sterola s kardiovaskularnim(-i) sredstvom(-i) za zdravljenje vaskularnih obolenj
SI1363668T1 (sl) * 2001-01-26 2007-12-31 Schering Corp Kombinacija sekvestranta(-ov) in zaviralca(-ev) absorpcije sterola ter zdravljenje vaskularnih indikacij
PT1355644E (pt) * 2001-01-26 2006-11-30 Schering Corp Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia
US7071181B2 (en) * 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
AR032403A1 (es) * 2001-01-26 2003-11-05 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esterol con modificador(es) sanguineos para tratar cuadros vasculares
IL157471A0 (en) * 2001-02-24 2004-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Xanthine derivatives, production and use thereof as a medicament
KR200249057Y1 (ko) * 2001-03-22 2001-10-19 김진환 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치
DE60231295D1 (de) * 2001-04-04 2009-04-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm R und ppar modulatoren
US20060047000A1 (en) * 2001-04-24 2006-03-02 Aryx Therapeutics, Inc. Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis
US20040077689A1 (en) * 2001-04-25 2004-04-22 Yasuo Sugiyama Abc expression promoters
RU2281285C2 (ru) 2001-04-26 2006-08-10 Зентива А.С. Способ получения пиоглитазона в качестве противодиабетического средства
MXPA03010867A (es) * 2001-05-29 2004-02-27 Kyoto Pharma Ind Nuevos derivados heterociclicos y uso farmaceutico de los mismos.
JP4279136B2 (ja) * 2001-05-29 2009-06-17 京都薬品工業株式会社 新規複素環化合物およびその医薬用途
CA2456034A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release medicines
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
WO2003026644A1 (en) * 2001-09-21 2003-04-03 Schering Corporation Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s)
US7056906B2 (en) * 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
AU2002337749A1 (en) * 2001-09-28 2003-04-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pioglitazone hydrochloride
US20050101638A1 (en) * 2002-11-08 2005-05-12 Webb Randy L. Combination of organic compounds
WO2003053367A2 (en) * 2001-12-20 2003-07-03 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
US20050187258A1 (en) * 2001-12-20 2005-08-25 Ben-Zion Dolitzky Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics
ITRM20020016A1 (it) * 2002-01-15 2003-07-15 Sigma Tau Ind Farmaceuti Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza
JPWO2003062427A1 (ja) * 2002-01-23 2005-05-26 山之内製薬株式会社 インスリン抵抗性改善薬のスクリーニング法
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
KR100450700B1 (ko) * 2002-03-22 2004-10-01 주식회사종근당 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물
US20050119314A1 (en) * 2002-04-05 2005-06-02 Sankyo Company, Limited Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent
PL376577A1 (pl) 2002-06-17 2006-01-09 Themis Laboratories Private Limited Wielowarstwowe tabletki zawierające tiazolidinedion i biguanidy oraz metody ich wytwarzania
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
US7465801B2 (en) 2002-07-16 2008-12-16 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
WO2004024059A2 (en) * 2002-09-12 2004-03-25 Themis Laboratories Private Limited, Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives
US7785627B2 (en) * 2002-09-20 2010-08-31 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
CN101623274B (zh) 2002-09-20 2012-06-27 华生制药公司 含有双胍和噻唑烷二酮衍生物的药物剂型
US9060941B2 (en) * 2002-09-20 2015-06-23 Actavis, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US8084058B2 (en) 2002-09-20 2011-12-27 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
US7959946B2 (en) * 2002-09-20 2011-06-14 Watson Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative
AU2003291719A1 (en) * 2002-11-06 2004-06-03 Schering Corporation Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ATE406364T1 (de) 2003-03-07 2008-09-15 Schering Corp Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia
EP1601669B1 (en) 2003-03-07 2008-12-24 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
US7192944B2 (en) 2003-03-07 2007-03-20 Schering Corp. Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
WO2004087053A2 (en) 2003-03-25 2004-10-14 Syrrx, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2004108721A1 (en) * 2003-04-01 2004-12-16 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione
ES2219180B1 (es) * 2003-05-09 2006-03-01 Medichem, S.A. Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona.
EP1622898A1 (en) * 2003-05-13 2006-02-08 Synthon B.V. Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof
US7230016B2 (en) * 2003-05-13 2007-06-12 Synthon Ip Inc. Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same
SI1622899T1 (sl) * 2003-05-13 2007-10-31 Synthon Bv Pioglitazonsulfat, farmacevtski sestavki in njihova uporaba
US20050004179A1 (en) * 2003-05-22 2005-01-06 Pedersen Ward A. Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease
US7718377B2 (en) * 2003-05-29 2010-05-18 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Insulin resistance curative and method of screening the same
WO2004106299A2 (en) 2003-05-30 2004-12-09 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors
KR20060041309A (ko) 2003-08-13 2006-05-11 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 ４-피리미돈 유도체 및 펩티딜 펩티다제 저해제로서의 그의용도
US20070078170A1 (en) * 2003-08-28 2007-04-05 Khanduri Chandra H Process for the preparation of pioglitazone
AU2003269479A1 (en) * 2003-09-03 2005-03-16 Biocon Limited Phosphoric acid salt of 5-((4-(2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy) phenyl) methyl)-2, 4-thiazolidinedione
JP2007505121A (ja) 2003-09-08 2007-03-08 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤
AU2003266526A1 (en) * 2003-09-17 2005-04-11 Kaname Kawasugi Medicinal composition
WO2005046797A2 (en) * 2003-11-05 2005-05-26 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
US7501426B2 (en) * 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
EP1716144A2 (en) 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
UA85871C2 (uk) 2004-03-15 2009-03-10 Такеда Фармасьютікал Компані Лімітед Інгібітори дипептидилпептидази
CN1972715A (zh) * 2004-03-29 2007-05-30 三共株式会社 含有胰岛素抵抗改善剂的糖尿病治疗剂
US7161756B2 (en) * 2004-05-10 2007-01-09 Tandberg Data Storage Asa Method and system for communication between a tape drive and an external device
US20060025478A1 (en) * 2004-07-27 2006-02-02 Keisuke Inoue Medicine for prevention or treatment of diabetes
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
JP4854511B2 (ja) * 2004-08-26 2012-01-18 武田薬品工業株式会社 糖尿病治療剤
WO2006035459A1 (en) * 2004-09-28 2006-04-06 Morepen Laboratories Limited An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors
US20060089387A1 (en) * 2004-10-26 2006-04-27 Le Huang Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
US7833513B2 (en) 2004-12-03 2010-11-16 Rhode Island Hospital Treatment of Alzheimer's Disease
JP2008524331A (ja) 2004-12-21 2008-07-10 武田薬品工業株式会社 ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
CN102600144A (zh) * 2005-03-08 2012-07-25 奈科明有限责任公司 治疗糖尿病的罗氟司特
US20070269486A1 (en) * 2005-03-14 2007-11-22 Conor Medsystems, Llc. Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury
EP1858845A2 (en) * 2005-03-18 2007-11-28 Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Limited Novel tyrosine derivatives
WO2006117654A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof
WO2007007757A1 (ja) * 2005-07-12 2007-01-18 Daiichi Sankyo Company, Limited PPARγアゴニストを含有する医薬組成物
WO2007029062A2 (en) * 2005-07-29 2007-03-15 Orchid Research Laboratories Limited Novel pyridine derivatives
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
PE20070522A1 (es) * 2005-09-14 2007-07-11 Takeda Pharmaceutical 2-[6-(3-amino-piperidin-1-il)-3-metil-2,4-dioxo-3,4-dihidro-2h-pirimidin-1-ilmetil]-4-fluoro-benzonitrilo como inhibidor de dipeptidil peptidasa y composiciones farmaceuticas que lo contienen
CA2622642C (en) 2005-09-16 2013-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
TW200738266A (en) * 2005-09-29 2007-10-16 Sankyo Co Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent
KR101329112B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-14 랜박시 래보러터리스 리미티드 (3ｒ,5ｒ)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법
TW200730173A (en) * 2005-12-16 2007-08-16 Sankyo Co Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin
WO2007109024A2 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic inflammation mediated disease
PL2001469T3 (pl) * 2006-03-16 2012-10-31 Metabolic Solutions Dev Co Llc Analogi tiazolidynodionu
AU2007227552A1 (en) * 2006-03-16 2007-09-27 Metabolic Solutions Development Company Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists
NZ573360A (en) 2006-05-04 2012-08-31 Boehringer Ingelheim Int Polymorphic forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8-(3-(R)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
AU2007265475B2 (en) 2006-06-26 2010-08-19 Amgen Inc. Methods for treating atherosclerosis
KR100791399B1 (ko) 2006-09-06 2008-01-07 동우신테크 주식회사 염산 피오글리타존의 제조방법
EP2063890A1 (en) 2006-09-07 2009-06-03 Nycomed GmbH Combination treatment for diabetes mellitus
US8324383B2 (en) 2006-09-13 2012-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile
US20080182880A1 (en) * 2006-09-28 2008-07-31 Mailatur Sivaraman Mohan Pioglitazone composition
TW200838536A (en) 2006-11-29 2008-10-01 Takeda Pharmaceutical Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor
JP2010513276A (ja) * 2006-12-13 2010-04-30 ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター（ＡＩＳＴＭ）およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート
WO2008075380A2 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of thiazolidine derivatives
WO2008091624A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof
NZ579008A (en) * 2007-02-01 2012-02-24 Takeda Pharmaceutical Solid preparation comprising alogliptin and pioglitazone
CA2677661A1 (en) 2007-02-07 2008-08-14 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Tricyclic compounds
WO2008105326A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Ohara Chemical Industries, Ltd. ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
CL2008000684A1 (es) 2007-03-09 2008-08-01 Indigene Pharmaceuticals Inc Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica.
US8093236B2 (en) * 2007-03-13 2012-01-10 Takeda Pharmaceuticals Company Limited Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors
EP2068909B1 (en) 2007-03-30 2012-04-25 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
WO2008124122A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Scidose, Llc Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones
US20160331729A9 (en) * 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
KR101622403B1 (ko) 2007-04-11 2016-05-31 오메로스 코포레이션 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
EA201401193A1 (ru) 2007-06-04 2015-08-31 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Триарильные соединения и композиции, их содержащие
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
WO2008151257A2 (en) 2007-06-04 2008-12-11 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2522721B1 (en) 2007-07-26 2016-05-04 Amgen, Inc Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes
EP3542801A1 (en) * 2007-08-17 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International GmbH Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases
US8304441B2 (en) 2007-09-14 2012-11-06 Metabolic Solutions Development Company, Llc Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases
US7960376B2 (en) * 2007-09-14 2011-06-14 Cara Therapeutics, Inc. Benzo-fused heterocycles
CA2699289C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Metabolic Solutions Development Company Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension
US8722710B2 (en) * 2007-09-26 2014-05-13 Deuterx, Llc Deuterium-enriched pioglitazone
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
JP5334422B2 (ja) * 2008-02-13 2013-11-06 株式会社トクヤマ ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法
JP5197063B2 (ja) * 2008-02-21 2013-05-15 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
PE20091730A1 (es) * 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US20110046382A1 (en) * 2008-04-28 2011-02-24 Erregierre S.P.A. Process for the preparation of 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzene and pioglitazone
PE20100156A1 (es) * 2008-06-03 2010-02-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de nafld
EP3239170B1 (en) 2008-06-04 2019-03-20 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
JP5559689B2 (ja) 2008-08-06 2014-07-23 協和発酵キリン株式会社 ３環系化合物
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
KR20190016601A (ko) 2008-08-06 2019-02-18 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
MX2011001671A (es) * 2008-08-12 2011-06-17 Zinfandel Pharmaceuticals Inc Metodo de identificacion de factores de riesgo de la enfermedad.
US8846315B2 (en) 2008-08-12 2014-09-30 Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. Disease risk factors and methods of use
MX2011001525A (es) * 2008-08-15 2011-03-29 Boehringer Ingelheim Int Derivados de purina para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con fab.
KR20110049779A (ko) * 2008-09-02 2011-05-12 가부시끼가이샤 도꾸야마 탈브롬화 수소화 억제제
US8513264B2 (en) 2008-09-10 2013-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
KR20110068979A (ko) * 2008-10-10 2011-06-22 가부시끼가이샤 도꾸야마 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
JP5473303B2 (ja) * 2008-12-01 2014-04-16 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法
US20100144140A1 (en) * 2008-12-10 2010-06-10 Novellus Systems, Inc. Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications
WO2010072776A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
JP5511690B2 (ja) * 2009-01-20 2014-06-04 株式会社トクヤマ ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法
JP2010208957A (ja) * 2009-03-06 2010-09-24 Tokuyama Corp 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法
BRPI1009141A2 (pt) 2009-03-11 2016-03-08 Omeros Corp composições e métodos para profilaxia e tratamento de vícios
CA2937222C (en) * 2009-06-25 2019-06-04 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds
PL2445502T5 (pl) 2009-06-25 2023-03-13 Alkermes Pharma Ireland Limited Związki heterocykliczne do leczenia zaburzeń neurologicznych i psychologicznych
US20110065756A1 (en) * 2009-09-17 2011-03-17 De Taeye Bart M Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases
BR112012011237A2 (pt) 2009-11-13 2019-09-24 Univ Tokyo agente terapêutico e profilático para diabetes
CA2782179C (en) 2009-11-27 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
PL2513070T3 (pl) 2009-12-15 2018-05-30 Cirius Therapeutics, Inc. Oszczędzające ppar sole tiazolidynodionu do leczenia chorób metabolicznych
JP2013520162A (ja) 2010-01-22 2013-06-06 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド 代謝障害の同定、査定、予防および治療のための組成物、キットおよび方法
US20140088027A1 (en) 2010-03-30 2014-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EA033415B1 (ru) 2010-05-05 2019-10-31 Boehringer Ingelheim Int Способы лечения ожирения, применение ингибитора dpp-4 в этих способах и способ лечения пациентов, страдающих диабетом типа 2
MX2012014247A (es) 2010-06-24 2013-01-18 Boehringer Ingelheim Int Terapia para la diabetes.
WO2012028934A1 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Lupin Limited Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
UA114704C2 (uk) 2011-01-10 2017-07-25 Зінфандел Фармасьютікалз, Інк. Способи та лікарські засоби для лікування хвороби альцгеймера
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
ES2934843T3 (es) 2011-07-15 2023-02-27 Boehringer Ingelheim Int Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II
WO2013018899A1 (ja) 2011-08-03 2013-02-07 協和発酵キリン株式会社 ジベンゾオキセピン誘導体
WO2013068486A1 (en) 2011-11-08 2013-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of male infertility
WO2013086443A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 Amgen Inc. Agonistic human lcat antigen binding proteins and their use in therapy
WO2013088255A1 (en) 2011-12-15 2013-06-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of secondary amine compounds
US20130158077A1 (en) 2011-12-19 2013-06-20 Ares Trading S.A. Pharmaceutical compositions
US9504679B2 (en) 2011-12-19 2016-11-29 Bjoern Colin Kahrs Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2638898A1 (en) 2012-03-16 2013-09-18 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles
JP6224084B2 (ja) 2012-05-14 2017-11-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 糸球体上皮細胞関連障害及び／又はネフローゼ症候群の治療に用いるｄｐｐ−４阻害薬としてのキサンチン誘導体
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
DK2914250T3 (en) 2012-11-05 2018-06-18 Commissariat Energie Atomique COMBINATION OF ANTICANCER SUCH AS A TYROSINKINASE INHIBITOR AND A STAT5 ANTAGONIST, PRIOR TO A THIAZOLIDE INDION FOR ELIMINATING HEMATOLOGICAL CANCER STAM CELLS IN VIVO AND FOR THE PREVENTION OF RECIDIVISM OF RECIDIVES
WO2014152843A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Deuterx, Llc Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014150512A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-25 Cba Pharma, Inc. Method and products for treating diabetes
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014197720A2 (en) 2013-06-05 2014-12-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same
WO2015042495A2 (en) * 2013-09-22 2015-03-26 Jiva Pharma, Inc. Metformin salts to treat type2 diabetes
US20160235807A1 (en) 2013-10-09 2016-08-18 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines
KR20160094956A (ko) 2013-11-05 2016-08-10 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 당뇨병 및 당뇨병으로부터 발생하는 합병증 질환의 치료를 위한 화합물
EP3094328B1 (en) 2014-01-15 2020-08-19 Poxel SA Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
KR101606547B1 (ko) * 2014-06-02 2016-03-28 김동연 공항 탑승객 위치조회시스템
LT3412302T (lt) 2014-10-24 2021-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Modifikuoti fgf-21 polipeptidai ir jų panaudojimai
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis
MA39929A (fr) 2014-11-27 2016-06-01 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone
US11285155B2 (en) 2016-06-08 2022-03-29 Support-Venture Gmbh Pharmaceutical combinations for treating cancer
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
EP3500258A1 (en) 2016-08-17 2019-06-26 Support-Venture GmbH Method of preventing or treating hearing loss
TR201620309A2 (tr) 2016-12-30 2018-07-23 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇
NZ757557A (en) 2017-04-04 2022-10-28 Kinarus Ag Methods of preventing or treating ophthalmic diseases
WO2019154893A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss
WO2019154895A1 (en) 2018-02-08 2019-08-15 Strekin Ag Gel formulation for preventing or treating hearing loss
CN112423754A (zh) 2018-03-05 2021-02-26 奥克梅斯制药爱尔兰有限公司 阿立哌唑的给药策略
MA53114A (fr) 2018-07-13 2021-05-19 Kinarus Ag Combinaisons d'agonistes de ppar et d'inhibiteurs de kinase p38 pour prévenir ou traiter des maladies fibrotiques
CN111875598B (zh) * 2020-05-23 2023-10-10 白银京宇新药业有限公司 一种吡格亚胺的制备方法
US11767317B1 (en) 2020-06-30 2023-09-26 Poxel Sa Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone
US11319313B2 (en) 2020-06-30 2022-05-03 Poxel Sa Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone
WO2022034031A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Kinarus Ag Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders
MX2023003778A (es) 2020-09-30 2023-04-26 Duality Biologics Suzhou Co Ltd Compuesto antitumoral, metodo de preparacion y uso del mismo.
EP4385502A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor
EP4385501A1 (en) 2022-12-15 2024-06-19 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
NO860141L (no) 1986-07-21
LU90719I2 (fr) 2001-03-26
BR1100325A (pt) 2000-06-27
MX9202933A (es) 1992-06-30
FI81098B (fi) 1990-05-31
MY102016A (en) 1992-02-29
DK21986D0 (da) 1986-01-17
ES8705886A1 (es) 1987-05-16
AU5246786A (en) 1986-07-24
HK3692A (en) 1992-01-17
AU572719B2 (en) 1988-05-12
NO163857B (no) 1990-04-23
JPH0566956B2 (fi) 1993-09-22
SG105691G (en) 1992-02-14
DE3662689D1 (en) 1989-05-11
AR240698A1 (es) 1990-09-28
HUT41775A (en) 1987-05-28
ES550986A0 (es) 1987-05-16
EP0193256A1 (en) 1986-09-03
CA1277323C (en) 1990-12-04
NL300038I2 (nl) 2001-05-01
CN1003934B (zh) 1989-04-19
FI860232A (fi) 1986-07-20
LV5779B4 (lv) 1997-04-20
LV5779A4 (lv) 1996-12-20
FI860232A0 (fi) 1986-01-17
CN86100411A (zh) 1986-07-16
KR860005811A (ko) 1986-08-13
PT81859A (en) 1986-02-01
CS407991A3 (en) 1992-04-15
DK21986A (da) 1986-07-20
DE10199018I1 (de) 2001-07-12
JPS61267580A (ja) 1986-11-27
NO163857C (no) 1990-08-01
EP0193256B1 (en) 1989-04-05
IE860107L (en) 1986-07-19
PT81859B (pt) 1988-05-27
GR860124B (en) 1986-05-19
IE58928B1 (en) 1993-12-01
HU196795B (en) 1989-01-30
US4687777A (en) 1987-08-18
ZA86203B (en) 1987-09-30
KR920010046B1 (ko) 1992-11-13
ATE41931T1 (de) 1989-04-15
DK171614B1 (da) 1997-02-24
DE10199018I2 (de) 2006-02-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI81098C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verksamma tiazolidindionderivat.
KR100254105B1 (ko) 치환피페리딘유도체
EP0605228B1 (en) Thiazolidinedione derivatives, their production and use
HU198042B (en) Process for production of derivatives of tiasolidindion and medical preparatives containing these substances
CH635578A5 (en) Process for preparing novel 5-(subst. phenyl)-oxazolidinones and their sulphur analogs
US3915980A (en) Imidazolyl-(2)-thio-alkanoic acid esters
US5183823A (en) Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents
EP0598123A1 (en) Piperazine derivative and drug containing the same
US4824833A (en) Benzoxazine derivatives
US4882316A (en) Pyrimidine derivatives
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
EP0105702B1 (en) Dioxocyclobutene compounds
EP0093945B1 (en) 1,4-dihydropyridine derivatives
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2576900A1 (fr) Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation
US4312869A (en) Monosubstituted piperazines
US6593323B1 (en) Benzimidazole compounds and drugs containing the same
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
US20090216024A1 (en) Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
EP0702015B1 (en) Bicyclic oxazole and thiazole substituted ethers
US4788335A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
US4857663A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
US4533677A (en) Hypoglycemic N-(2-substituted-3-Dialkylamino-2-propenylidene)-N-alkylalkanaminium salts
FR2531704A1 (fr) Amides d&#39;acides (hetero)aromatiques n-substitues, leurs sels, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CZ357190A3 (en) Dihydropyrimidothiazine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
SPCG Supplementary protection certificate granted

Spc suppl protection certif: L180

Extension date: 20110116

FG Patent granted

Owner name: TAKEDA CHEMICAL INDUSTRIES, LTD.

MA Patent expired