FI104150B - Menetelmä pinnallisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 104150

Menetelmä pinnallisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi

Keksintö koskee menetelmää, pinnallisen terapeutti-5 sen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu läpäisemättömästä taustakerroksesta, vaikuttaja-aineen sisältävästä matriisista ja irrotettavissa olevasta suojakerroksesta. Järjestelmä, sisältää aktiivisena aineena pahanlaatuisten solujen kasvua ja lisääntymistä estävää vaikuttaja-ainetta, 10 erityisesti 5-fluoriurasiilia.

Solujen kasvua ehkäisevästi ja/tai soluihin myrkyllisestä vaikuttavat aineet ovat tärkeitä lääkehoidossa, jossa pyritään rajoittamaan liiallista solujen kasvua. Niitä käytetäänkin varsinkin pahanlaatuisten kasvainten hoi-15 dossa.

Paikallisesti käytettynä niitä käytetään kuitenkin myös vähemmän vaarallisten tautien, kuten psoriasiksen, virusten aiheuttamien syylien, keratoosien, ihon tai limakalvon vielä leviämättömän syövän ja pinnan lähellä olevan 20 tuvisolusyövän hoitoon. Tällöin saavutetaan menestykselli-; sen hoidon vaatimat korkeat paikalliset vaikuttaja-aine- konsentraatiot tarvitsematta ottaa huomioon pahanlaatuisten kasvainten järjestelmällisessä kemoterapiassa esiintyviä « · .···. sivuvaikutuksia, jotka voivat pakottaa hoidon kes- • « • · · ,···. 25 keyttämiseen ja voivat joskus johtaa jopa kuolemantapauk- • « • · · siin. Kaupallisesti on saatavissa kaksi paikalliseen käyt- 4 I · töön tarkoitettua voidetta, jotka sisältävät vaikuttaja-... aineenaan 5-fluoriurasiilia (Hoffman La Roche AG:n Effudix

• · C

• · · #!..f ja Effluderm) .

• · # 30 5-fluoriurasiili lasketaan niin sanottuihin antime- V.' taboliitteihin, ja se on erityisesti pyrimidiiniantimeta- ( * boliitti.

<;·· Tämän vaikuttaja-aineen käytöstä paikallisena solu- jen kasvua ehkäisevänä aineena on käytännön kokemuksia jo · 2 104150 noin 25 vuoden ajalta. Sitä arvostetaan erityisesti hyvien lääketieteellisten ja kosmeettisten tulosten vuoksi (Goette, D.K; J. Am. Acad. Dermatol. (1981) 633 - 649.

Voidemuodon käytössä on kuitenkin haittana se, että 5 on vaikeaa, jollei mahdotonta, annostella rajatulle ihon alueelle ehkä useita viikkoja kestävän hoitoajan vaatima riittävä, muttei liiallinen vaikuttaja-ainemäärä.

Tämä haitta on jo havaittu, ja se johti US-patenttijulkaisussa 3 734 097 kuvattuun sovellutus- 10 järjestelmään, joka koostuu itseliimautuvasta, tasomaisesta ja vaikuttaja-aineen sisältävästä valmisteesta, jonka toisella puolella on vaikuttaja-aineen ja apuaineet läpäisemätön kantava kerros ja toisella puolella samoin ominaisuuksin varustettu, mutta ennen käyttöä poistettavissa oleva 15 kerros.

Samaa taustaa vasten on nähtävä US-patenttijulkaisu 3 769 071, jossa vaikuttaja-aineen, 5-fluoriurasiilin, in- vertiksi kantajaksi otettiin polyuretaani.

Keksinnön tehtävänä oli kehittää tältä pohjalta 20 järjestelmä, jolla on kaikki tähänastisten valmisteiden . .·. edut, lisäparannuksia niihin nähden ja joka osoittautuu hy- • » · ., väksi käytännön kokeissa.

• *

Kun tauteja hoidetaan solujen kasvua ehkäisevillä • · [···, ja niille myrkyllisillä aineilla, suuremman jakautumisak- • · I'.'.' 25 tiivisuuden omaavat solut vahingoittuvat ajan myötä enemmän • · kuin normaalisti jakautuvat solut. Tämän toivottuna ja me- • · · • « · nestykselliselle hoidolle välttämättömänä seurauksena on, ... että aktiivisesti jakautuvat solut myös tuhoutuvat käyttö- • · · alueella enemmän. Tähän solujen lisääntyneeseen tu- • · · 30 houtumiseen liittyy tulehduksellisia prosesseja, joihin • · :.V puolestaan liittyy haavaeritteiden eritystä. Haava- eritteiden lisääntynyt eritys vaikeuttaa tietyn ihon alueen pitämistä pidempään peitettynä ilman että järjestelmä me-nettää pitonsa ihoon. Tämän ongelman ratkaisuyrityksiä esi- I · 3 104150 merkiksi järjestelmän vaikuttaja-aineosan ulkopuolelle ulottuvalla itseliimautuvalla reunalla ei voi pitää onnistuneina, koska ne lisäävät järjestelmän kokonaispinta-alaa ja vaikeuttavat sen vuoksi käyttöä erityisesti kasvojen 5 alueella.

Yllättäen havaittiin, että tehtävä voidaan ratkaista siten, että polymeerisestä vaikuttaja-aineen kantajasta tehdään mahdollisimman polaarinen, ja että lisäksi käytetään niin sanottua vettä absorboivaa ainetta.

10 Keksinnön kohteena on siis menetelmä, pinnallisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu läpäisemättömästä taustakerroksesta, vaikuttaja-aineen sisältävästä matriisista ja irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle menetelmälle on tunnusomaista, että seuraa-15 vat matriisin osat a) 0,2 - 5 %, edullisesti 0,3 - 1 % ja erityisen edullisesti 0,6 - 0,9 % pahanlaatuisten solujen kasvua ja lisääntymistä estävää vaikuttaja-ainetta, b) vähintään 50 %, edullisesti 65 - 75 % polaaris- 20 ta, polymeeristä vaikuttaja-aineen kantajaa itseliimautuvan . polyakrylaatin muodossa, c) 1-15 %, edullisesti 1 - 10 % ja erityisen • v edullisesti 4 - 5 % vaikuttaja-aineeseen lisättyä vettä ab- .···. sorboivaa ainetta, joka pohjautuu silloitettuihin, esineut- • • · · .···. 25 raloituihin polyakryylihappoihin, • » ·· ja mahdollisesti • · · d) 0 - 48,8 %, edullisesti 10 - 35 % ja erityisen ... edullisesti 15 - 25 % liimautumatonta, hydrofiilistä poly- • · · akrylaattia, joka pohjautuu akryylihappo- ja metakryylihap- • · · • · · \ 30 poestereiden kopolymeeriin, jossa on kvaternäärisiä ammo- v.' niumryhmiä, ja :11I: e) 0-20 %, edullisesti 5 - 15 % ja erityisen i edullisesti 5 - 10 % pehmitintä tai läpitunkeutumisen kiih-dyttäjää, « 4 104150 sekoitetaan homogeeniseksi, mahdollisesti liuottimeen liuottaen, homogeeninen seos levitetään läpäisemättömälle taustakerrokselle, liuotin mahdollisesti poistetaan ja sen jälkeen matriisikerros peitetään suojakerroksella.

5 Suhteellisen polaarisena itseliimautuvana peruspo- lymeerina käytettiin polyakrylaattia, koska tämä liimaryhmä on laajassa käytössä lääketieteessä ja sitä pidetään iho-ystävällisenä. Erityisen sopivaksi osoittautui National Starchin polyakrylaattiliima Durotak 280-2516. Polaarisista 10 liimautumattomista polyakrylaateista tulevat kyseeseen sellaiset, joissa on seuraavia vapaita polaarisia ryhmiä: hyd-roksiryhmiä, karboksyyliryhmiä, aminoryhmiä, kvaternaarisia ammoniumryhmiä ym. Hyviä ovat esimerkiksi Röhm-Pharman Eud-ragit-sarjan polyakrylaatit, sillä niitä käytetään laajalti 15 tablettiteknologiassa ja niitä voidaan pitää fysiologisesti vaarattomina. Erityisen hyvin sopii Eudragit RL 100, jota kemiallisesti voidaan kuvata akryyli-ja metakryylihappojen esterien kopolymeeriksi, jossa on tietty määrä kvaternaarisia ammoniumryhmiä. Sille on ominaista, että se paisuu pit-20 kälti pH-arvosta riippumattomasti. Jo pelkästään tämä lisää . .·, kosteuden vastaanottoa järjestelmään. Lisäksi se tasaa a * t i hieman apuaineiden, kuten 1,2-propaanidiolin pehmittävää a ( vaikutusta.

a < *···. Vettä absorboivina aineina on kaupallisesti tarjol- » · 25 la joukko luonnollisiin ja synteettisiin polymeereihin pöh- • · jautuvia tuotteita. Sopiviksi vettä absorboiviksi aineiksi • * · ovat osoittautuneet hieman, ristisilloitettuihin, esineut-... ralisoituihin polyakryylihappoihin pohjautuvat absorboivat • Il • « « aineet. Parhaat tulokset saavutettiin Seitetsu Kagakun • · · I I · *. 30 tuotteella Aquakeep 10 SH. Ristisilloituksen vuoksi nämä i V.' vettä absorboivat aineet eivät tietenkään liukene tasai- ί...'· sesti laastarimatriisiin, mutta niillä ei ole tarvittavina i määrinä myöskään negatiivisia vaikutuksia matriisin kohee-sioon eikä liimausvoimaan.

• · 5 104150

Taustakerros voi koostua joustavasta tai joustamattomasta aineesta ja se voi olla yksi- tai monikerroksinen. Sen valmistamiseen käytettäviä aineita voivat olla polymeeriset aineet, esimerkiksi polyeteeni, polypropeeni, po-5 lyvinyylikloridi, polyeteenitereftalaatti ja polyamidi. Siihen voidaan käyttää myös metallikalvoja, esimerkiksi alumiinikalvoa, yksin tai polymeerisellä aineella päällystettynä. Edullinen suoritusmuoto on 10 mm paksu polyeteeni-tereftalaattikerros, joka on aluminoitu perusrakenteen puo-10 lelta ja jonka käytössä ulospäin oleva puoli on värjätty ihon väriseksi.

Irrotettavissa oleva suojakerros, joka on kosketuksessa itseliimautuvaan matriisiin ja joka poistetaan ennen käyttöä, koostuu esimerkiksi samoista aineista kuin tausta-15 kerros, edellyttäen, että ne on tehty irrotettavissa oleviksi, esimerkiksi silikonikäsittelyllä. Muita irrotettavia suojakerroksia ovat polytetrafluorieteeniset, käsitellystä paperista, sellofaanista ynnä muista tehdyt.

Keksinnön mukainen järjestelmä esitetään poikki-20 leikkauksena kuviossa 1. Kuviossa 2 esitetään akrylaatti-. liiman veden absorption lisääntymistä Eudragit RL 100:n ja • < I f

Aquakeep 10 SH:n lisäyksen johdosta. Käyrä 1 esittää pelkän • :\\ akrylaattiliiman käytännöllisesti katsoen huomiotta jätet- « • c .·♦·. tävissä olevan veden absorption, käyrä 2 Eudragit RL 100 :n « ·

Ml ,···, 25 lisäämisen jälkeen saadun hieman lisääntyneen absorption, • f ja käyrä 3 Aquakeep 10 SH:n lisäämisen jälkeen saadun huo- • i · mattavasti lisääntyneen veden absorption.

... Käyrän 3 taustana on liuottimen poistamisen jälkeen „ * · « syntyvä, matriisivalmiste, joka on kliinisessä kokeessakin • · · • m 9 30 osoittautunut erinomaiseksi vaikutukseltaan: 7910 g polyak-V.: rylaattiliimaa (Durotak 280-2516, National Starch), 1980 g akryyli- ja metakryylihappojen esterien kopolymee- ;·· ria, jossa on tietty määrä kvaternaarisia ammoniumryhmiä (Eudragit RL 100, Röhm-Pharma) , 6 104150 500 g ristisilloitettuihin neutralisoituihin polyakryyli-happoihin pohjautuvaa vettä absorboivaa ainetta (Aquakeep 10 SH, Seitetsu Kagaku), 1040 g 1,2-propaanidiolia, 5 85 g 5-fluoriurasiilia.

Pintapaino: 115 g/m2.

Käyrien 2 ja 1 taustana on sama valmiste ja sama pintapaino, tosin ilman Aquakeep 10 SH:ta ja ilman Aquakeep 10 SH:ta ja Eudragit RL 100:a, vastaavasti.

10 Mittaukset suoritettiin 32 °C:ssa vedellä ja veden absorbointi määritettiin gravimetrisesti.

Kuviossa 3 on esitetty yllä esitettyyn valmisteeseen pohjautuvan mallin vaikuttaja-aineen vapautuminen in vitro. Vaikuttaja-ainetta on 85 pg/cm2. Käyrän muoto on 15 tyypillinen matriisijärjestelmille.

Vapauttaminen tehtiin "Rotating Bottle"-laitteis-tolla 32 °C:ssa käyttäen fysiologista keittosuolaliuosta vapauttamisen väliaineena, ja koeliuosten vaikuttaja-ai-nekonsentraatiot mitattiin fotometrisesti.

20 Sairaalassa tehtiin kokeita kahdeksalla potilaalla, ; joiden hoidon syynä oli aktiininen keratoosi, ja tällöin käytettiin saman matriisin omaavia, ympyrän muotoisia ja jV. 1,13 cm2:n kokoisia järjestelmiä. Kaikissa tapauksissa oli • * .·**. havaittavissa hoidon vaikutuksia 6-7 järjestelmän käytön · * .*··. 25 jälkeen. Järjestelmiä vaihdettiin 2-3 päivän välein.

···

Kuviossa 4 on esitetty 5-fluoriurasiilin absorboi- • * tuminen järjestelmistä, kun määrät määritettiin pidettyihin järjestelmiin jääneen vaikuttaja-aineen perusteella.

« » · t·;·. Järjestelmien 2 tai 3 päivän käyttöaikana absor- • · · 30 boitui keskimäärin (laskettuna kokeista kahdeksalla po- i i • « tilaalla, kuusi järjestelmää per potilas) 69,5 % eli 63,8 «·' μg 91,8 μg:sta 5-fluoriurasiilia potilasta, päivää ja jär- jestelmää kohti. Näin pienellä vaikuttaja-aineen saannilla i ': jäävät myrkylliset sivuvaikutukset varmasti pois.

104150

Tiivistettäköön vielä keksinnön erityiset edut: a) varma hoitovaikutus erittäin pienellä vaikuttaja-ainemäärällä b) lyhyt hoitoaika 5 c) vaikuttaja-aineen käyttö rajoittuu tiukasti hoidettavaan pintaan d) järjestelmän suuri veden absorptiokyky e) valoenergian aiheuttamat myrkylliset reaktiot estetään peittämisolosuhteilla 10 f) hyvät kosmeettiset tulokset g) huomattavasti parempi potilaiden myöntyväisyys vain joka 2-3. päivä vaadittavan uuden järjestelmän laiton ansiosta (voiteet kaksi kertaa päivässä).

Esimerkki 15 Noin 100 m2:n, 5-fluoriurasiilia sisältävän, pin nallisen terapeuttisen järjestelmän valmistusmenetelmä 4 352 g akryyli- ja metakryylihappojen esterien muodostaman kopolymeerin, jossa on tietty määrä kvaternaa-risia ammoniumryhmiä (Eudragit RL 100, Rohm-Pharma), 20 40-%:ista liuosta metyylietyyliketonissa laitetaan sekoit- . taen 16 697,8 g:aan polyakrylaattiliiman (Durotak 280-2516, : National Starch) 42-%:ista liuosta, lisätään 436 g risti- t · silloitettuihin neutralisoituihin polyakryylihappoihin pöh- • · .···. jautuvaa vettä absorboivaa ainetta (Aquakeep 10 SH, Seitet- • · • · · ,··, 25 su Kagaku, hiukkaskoko £ 125 μτη) ja lopuksi 75 g:n 5- • · • · · f luoriurasiilia 2 753 g:ssa 1,2-propaanidiolia muodostamaa liuosta.

,···, Massa sivellään 100 mm paksun aluminoidun ja sili- • · t konisoidun polyesterikalvon päälle, niin että liuottimen • · · 30 poistamisen jälkeen jää jäljelle 115 g/m2 pintapainon omaa- t · f va kalvo. Tämä kalvo peitetään 10 μιη paksulla polyesteri-·; kalvolla ja leikataan ja stanssataan halutun kokoisiksi kappaleiksi.

« * f « « I

Claims (5)

8 104150

1. Menetelmä pinnallisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka koostuu läpäisemättömästä tausta- 5 kerroksesta, vaikuttaja-aineen sisältävästä matriisista ja irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, tunnettu siitä, että seuraavat matriisin osat a) 0,2 - 5 %, edullisesti 0,3 - 1 % ja erityisen edullisesti 0,6 - 0,9 % pahanlaatuisten solujen kasvua ja 10 lisääntymistä estävää vaikuttaja-ainetta, b) vähintään 50 %, edullisesti 65 - 75 % polaarista, polymeeristä vaikuttaja-aineen kantajaa itseliimautuvan polyakrylaatin muodossa, c) 1-15 %, edullisesti 1 - 10 % ja erityisen 15 edullisesti 4 - 5 % vaikuttaja-aineeseen lisättyä vettä absorboivaa ainetta, joka pohjautuu silloitettuihin, esineut-raloituihin polyakryylihappoihin, ja mahdollisesti d) 0 - 48,8 %, edullisesti 10 - 35 % ja erityisen 20 edullisesti 15 - 25 % liimautumatonta, hydrofiilistä poly- ; ;'· akrylaattia, joka pohjautuu akryylihappo- ja metakryylihap- j poestereiden kopolymeeriin, jossa on kvaternäärisiä aramo- niumryhmiä, ja f f ,···. e) 0-20 %, edullisesti 5 - 15 % ja erityisen • · · ,···, 25 edullisesti 5 - 10 % pehmitintä tai läpitunkeutumisen kiih- • · ··· dyttäjää, • · · sekoitetaan homogeeniseksi, mahdollisesti liuottimeen ,···. liuottaen, homogeeninen seos levitetään läpäisemättömälle • « I taustakerrokselle, liuotin mahdollisesti poistetaan ja sen • « · 30 jälkeen matriisikerros peitetään suojakerroksella. • ·

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, I f tunnettu siitä, että pahanlaatuisten solujen kasvua < •; · * ja lisääntymistä estävä vaikuttaja-aine on 5-fluoriura- ' : siili . 9 104150

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmitin tai läpitunkeutumisen kiihdyttäjä on 1,2-propaanidioli.

4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että järjestelmä leikataan, irrotettavissa olevalla suojakerroksella peittämisen jälkeen, pyöreiksi kappaleiksi, joiden halkaisija on 0,5 - 3 cm, edullisesti 1 - 2 cm ja erityisen edullisesti 1-1,2 cm.

5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että järjestelmä leikataan, irrotettavissa olevalla suojakerroksella peittämisen jälkeen, suorakulmion muotoisiksi kappaleiksi, joiden ala on 1 - 200 cm2 , edullisesti 1-50 cm2 ja erityisen edullisesti 2-20 cm2. • · f i » i i { i · • = . I • t • » · * · · • « « · M· • f • » M· « · m • · t ·· » • · · • · · • p · • · · * · · • ·· • · · • · · * r I i i e l I t ( K f ' « t I • I < % « « I 104 Ί 50