HU205013B - Process for producing surface therapy plaster containing 5-fluor-uracil - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás 5-fluor-uracilt tartalmazó felületi terápiás rendszer előállítására.

Citostatikus és/vagy citotoxikus anyagok a gyógyászatban ott játszanak szerepet, ahol sejtek túlburjánzásába szabályozóan kell beavatkozni. Az antineo- 5 plazmás hatású vegyületek legnagyobb alkalmazási területe a rosszindulatú tumorok kezelése.

A citostatikus és citotoxikus hatású anyagok azonban kevésbé súlyos betegségek, pl. a pszoriázis, vírus okozta szemölcs, keratózis, Bowen-betegség és a felü- 10 leihez közeli bazáliómák kezelésére is alkalmazhatók, mert a sikeres terápiához szükséges nagy helyi hatóanyag-koncentrációk létrehozhatók anélkül, hogy a rosszindulatú tumorok szisztémás kezelése során fellépő mellékhatásoktól (amelyek a kezelés megszakítását 15 indokolhatják, és amelyek esetenként halálosak is) tartani kellene. A kereskedelmi forgalomban helyi kezelésre két kenőcs van, amelynek hatóanyaga az 5-fluoruracil (Effudix és Effluderm, mindkettő a Hoffmann La Roche AG gyógyszergyártó cégnek a terméke). 20

Az 5-fluor-uracil az ún. antimetabolitokhoz tartozik, nevezetesen pirimidin-antimetabolit.

A hatóanyagot mintegy 25 éve alkalmazzák klinikailag helyi citostatikumnak. Gyógyászati és kozmetikai eredményei jók (Goette, D. K., J. Am. Acad. Dermatol: 25 4:633-649,1981).

A kenőcs alkalmazásának hátránya, hogy nemcsak nehéz, hanem majdnem lehetetlen is, hogy a többhetes kezelési idő alatt a bőrfelületet egyrészt elegendő, de másrészt nem túladagolt mennyiségű hatóanyaggal el- 30 lássuk.

Ezt a hátrányt fel is ismerték, kiküszöbölésére öntapadó, lemezszerű, hatóanyagot tartalmazó készítményt dolgoztak ki, amelyet az egyik oldalon hatóanyag és segédanyagok számára át nem eresztő hordozófólia, a 35 másik oldalon ugyanilyen tulajdonságú, de használat előtt leszedhető védőfólia zár körül (3 734 097 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

Hasonló megfontolásból jött létre a 3 769 071 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is- 40 mertetett megoldás, amely szerint a közömbös hordozó poliuretán, a hatóanyag 5-fluoruracil.

A találmány feladata olyan rendszer kidolgozása volt, amely az eddig ismert megoldások előnyeit megtartja, emellett további előnyökkel rendelkezik, és a 45 gyakorlati kísérletek során beválik.

A citostatikusan vagy citotoxikusan ható vegyületekkel végzett kezelés során a fokozottan osztódó sejtek jobban károsodnak, mint a normál ütemben osztódó sejtek. Kívánatos, és a sikeres kezelés szempontjából 50 szükséges, hogy az alkalmazási helyen a gyorsan osztódó sejtek pusztuljanak. A sejtpusztulás gyulladásos folyamatokkal jár, ezek sebváladék fokozott termelését okozzák. A sebváladék miatt nehéz, hogy a kiszemelt bőrfelületen hosszabb időn át tapadó állapotban tartsuk 55 a tapaszt, mert a rendszer hajlamos arra, hogy a bőrről leváljon. A tapasz hatóanyag-tartalmú részén túlnyúló, öntapadó oldalcsík nem optimális megoldás, mert a rendszer összfelületét növeli, így például az arcon történő alkalmazást nehezíti. 60

Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti feladat megoldható, ha a polimer hatóanyag-hordozót polárossá tesszük és járulékosan ún. vízabszorbeáló anyaggal látjuk el.

A találmány tárgya tehát eljárás felületileg ható terápiás tapasz előállítására, amely tapasz át nem eresztő hátsó rétegből, hatóanyagtartalmú mátrixból és leszedhető védőrétegből áll. Az eljárásra jellemző, hogy legalább

501% előnyösen 65-75 t% öntapadó poliakrilát ragasztót,

0,2-51%, előnyösen 0,3-1 t%, különösen előnyösen 0,6-0,9 t% 5-fIuoruracilt,

1-151%, előnyösen 1-101%, különösen előnyösen 4-5 t% vízabszorbeáló anyagot, valamint legfeljebb 48,81%, előnyösen 10-35 t%, különösen előnyösen 15-25 t% akrilsavészter és metakrilsavészterek kvaterner ammóniumcsoportokat tartlamazó kopolimerjét, és legfeljebb 201%, előnyösen 5-151%, különösen előnyösen 5-10 t% 1,2-propandiol lágyítót homogenizálunk (adott esetben oldószerben történő feloldás útján), a homogén keveréket az át nem eresztő rétegre visszük, az esetlegesen jelen lévő oldószert eltávolítjuk, a hatóanyag-tartalmú rétegre védőréteget helyezünk és a kapott sík terméket darabokra vágjuk.

Viszonylag poláros, öntapadó alappolimerként poliakrilátot alkalmazunk, tekintettel arra, hogy ez a ragasztófajta a gyógyászat területén széleskörűen elterjedt, és a bőrrel való összeférhetősége jónak minősül. Különösen alkalmas poliakrilát ragasztó a Duratok 280-2516 típusú, a National Starch cég terméke.

Poláros, de nem tapadó poliakrilátként olyanok jöhetnek számításba, amelyek bizonyos mennyiségben kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmaznak.

Alkalmasak például a Röhm-Pharma cég Eudragit termékcsaládjának poliakrilátjai; ezek a poliakrilátok régóta alkalmazásra kerültek a gyógyászatban, főleg tabletták alkotójaként; fiziológiai ártalmatlanságuk bizonyított. Különösen alkalmas az Eudragit RL 100 nevű termék, amely kémiailag akril- és metakrilsavészterek bizonyos mennyiségű kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó kopolimerje. Ez az akrilpolimer a pH-értéktől majdnem függetlenül duzzad és így a rendszer folyadékfelvételét elősegíti. Emellett egyéb adalékok, így pl. az 1,2-propándiol lágyító hatását is némiképp kompenzálja.

Vízabszorbeáló anyagként a piacon számos termék kínálkozik, természetes vagy szintetikus polimerek származékai. Alkalmas vízabszorbeáló anyagként az enyhén térhálósított, elősemlegesített poliakrilsavak bizonyultak. A legjobb eredményeket a Seitetsu Kagaku cég Aquakeep 10 SH nevű termékével értük el. Térhálósításuknál fogva az ilyen vízabszorbeáló anyagok a mátrixban természetesen nem képeznek homogén oldatot, de a szükséges mennyiségben a kohézióra és a

HU 205 013 Β mátrix ragasztóképességére nem gyakorolnak negatív befolyást.

A hátsó réteg készülhet hajlékony vagy merev anyagból, egy- vagy többréteges kivitelben. Előállításához polimer anyagokat, így például polietilént, polipropilént, polivinilkloridot, polietilén-tereftalátot és poliamidot alkalmazhatunk. Alkalmazhatók a fémfóliák, így az alumíníumfólia is, önmagában vagy polimer anyaggal bevont formában. A hátsó réteg különösen célszerű kiviteli alakja egy kb. 10 pm vastag polietiléntereftalát fólia, amely a mátrix felé eső oldalon alumíniummal bevont, a tapasz felragasztása után kifelé eső oldalon az emberi bőr színét utánzó módon be van festve.

Az öntapadó mátrixszal érintkező, felhasználás előtt eltávolítandó védőréteg például ugyanazokból az anyagokból állhat, amelyek a hátsó réteg készítéséhez használhatók fel, feltéve, hogy lehúzhatóvá tehető, például szilikonos kezeléssel. A leszedhető védőréteg lehet politetrafluoretilénből, kezelt papírból, celofánból stb. is.

Az 1. ábra a találmány szerint előállítható terápiás készítmény egyik kiviteli alakját mutatja keresztmetszetben. A 2. ábra mutatja az akrilátragasztó vízfelvételét 1. adalék nélkül, 2. Eudragit RL 100 adalékkal és 3. Aquakeep 10 SH adalékkal; látható, hogy a tiszta akrilát vízfelvétele elhanyagolható, Eudragit adagolására csekély mértékben nő, míg Aquakeep 10 SH a vízfelvétel drámai javulását okozza.

A 3. görbét olyan összetétellel vettük fel, amely az oldószer eltávolítása után az alábbi receptúrának felel meg:

7910 g poliakrilát ragasztó (Durotak 280-2516,

National Starch vállalat)

1980 g akrilsav/metakrilsav észterek kopolimerje, amely kvatemer ammónium-csoportokat tartalmaz (Eudragit RL 100, Röhm-Pharma cég)

500 g vízabszorbeáló anyag (térhálósított semlegesített poliakrilsav (Aquakeep 10 SH, Seitetsu Kagagu cég)

1040 g 1,2-propándiol g 5-fluoruracil.

Ez az összetétel klinikailag is jól bevált. Felülettömege 115 g/m².

Az 1. és 2. görbe felvételéhez ugyanezt az összetételt használtuk, de Aquakeep 10 SH, illetve Aquakeep SH és Eudragit RL 100 nélkül.

A méréseket 32 °C-on végeztük vízzel, a vízfelvételt gravimetriásán határoztuk meg.

A 3. ábra a hatóanyag in vitro mért szabaddá válását mutatja a fent megadott összetétellel készített mintából. A hatóanyag-tartalom 85 pg/cm². A felszabadítási görbe a mátrixrendszerek esetén tipikus alakulást mutat. A hatóanyag felszabadulását „forgó palackos” berendezéssel mértük 32 °C-on, közegnek fiziológiás konyhasóoldatot alkalmazva. A mintaoldatok hatóanyag-koncentrációját fotometriásan mérjük.

Azonos összetételű mátrix felhasználásával készült kör alakú, 1,13 cm² felületű tapasszal klinikai kísérleteket végeztünk aktin keratózisban szenvedő 8 beteg bevonásával. Mindegyik esetben 6-7 tapasz felhasználása után a terápia sikere látható volt. A tapaszt 2-3 naponként váltottuk.

A 4. ábra a 5-fluoruracil felvételét mutatja a tapaszokból; az értékeket az elhordott tapaszban visszamaradt hatóanyag mennyiségi meghatározásával állapítottuk meg.

Átlagban (8 beteg, betegenként 6 db tapasz) a tapaszba bevitt 91,8 pg 5-fluoruracil 69,5 %-a, azaz 63,8 pm felszívódott 2-3 nap alatt. Ez mintegy napi 30 pg 5-fluoruracil-felvételnek felel meg betegenként; az ilyen kis mennyiségű hatóanyag-felvétele mellett a toxikus mellékhatásokat biztonsággal kizárhatjuk.

Az alábbiakban a találmány fő előnyeit még egyszer összefoglaljuk:

a) biztos terápiás hatás minimális hatóanyag-felvétel mellett

b) rövid kezelési idő

c) a hatóanyag éles elhatárolással csak a kezelni kívánt felületre jut,

d) a rendszer vízfelvevő kapacitása nagy,

e) a tapasszal megvalósított teljes elzárás miatt fototoxikus reakcióktól nem kell tartani,

f) jó kozmetikai eredmények,

g) a kezelés egyszerűsödik, mert a naponta kétszer szükséges kenőcsfelvitel elegendő, ha a beteg 2-3 naponta váltja a tapaszt.

Példa

Mintegy 100 m², 5-fluoruracilt tartalmazó felületi terápiás rendszer előállítása

Akrilsavészter és metakrilsavészterek kvatemer ammóniacsoportokat tartalmazó kopolimerjéből metiletil-ketonnal készített 40 t%-os oldatból (Eudragit RL 100, Rhöm-Pharma cég) 4352 g-ot poliakrilát ragasztó (Durotak 280-2516, National Starch cég) 42 t%-os oldatának 16 697,8 g-jához adunk. Adagolunk továbbá 436 g térhálósított semlegesített poliakrilsavat vízabszorbeáló anyagként (Aquakeep 10 H, Seitetsu Kagaku cég) (szemcseméret 125 pm alatt), majd végül 75 g 5-fluoruracil 2753 g 1,2-propándiollal készített oldatát adjuk az elegyhez.

A kapott masszát 100 pm vastagságú, szilikonozott, alumíniummal bevont poliészter fóliára kenjük úgy, hogy az oldószer eltávolítása után 115 g/m² felülettömegű film maradjon. Erre a filmre 10 pm vastagságú poliészter fóliát helyezünk, és a kapott tapaszlemezt a kívánt méretű, előnyösen 0,5-3 cm átmérőjű köralakú, vagy 1-200 cm² felületű téglalap-alakú darabokra vágjuk vagy stancoljuk.

Claims (2)

1. Eljárás felületileg ható terápiás tapasz előállítására, amely tapasz át nem eresztő hátsó rétegből, hatóanyagtartalmú mátrixból és leszedhető védőrétegből áll, azzal jellemezve, hogy legalább 501%, előnyösen 65-75 t% öntapadó poliakrilátragasztót,

0,2-5 t%,

HU 205 013 Β

1-151%, legfeljebb 48,81%, legfeljebb 201%, előnyösen 0,3-11%, különösen előnyösen 0,6-0,9t% 5-fluoruracilt, előnyösen 1-101%, különösen előnyösen 4-5 t% vízabszorbeáló anyagot, valamint előnyösen 10-35 t%, különösen előnyösen 15-25 t% akrilsavészter és metakrilsavészterek kvaterner ammóniumcsoportokat tartalmazó kopolimerjét, és előnyösen 5-151%, különösen előnyösen 5-10 t%, 1,2-propandiol lágyítót homogenizálunk (adott esetben oldószerben történő feloldás útján), a homogén keveréket az át nem eresztő rétegre visszük, az esetlegesen jelen lévő oldószert eltávolítjuk, a hatóanyag-tartalmú rétegre védőréteget

5 helyezünk és a kapott sík terméket darabokra vágjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőréteggel lefedett sík termékből 0,5-3 cm, előnyösen 1-2 cm, különösen előnyösen 1-1,2 cm átmérőjűkor alakú tapaszokat vágunk.

10 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőréteggel ellátott terméket 1-200 cm², előnyösen 1-50 cm² felületű téglalap alakú tapaszokká vágjuk.