ES2935615T9 - Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa - Google Patents

Description

DESCRIPCIÓN

Azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa

Campo de la invención

La presente invención se refiere a nuevas azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, ya su uso en terapia, ya composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos ya métodos para tratar enfermedades con los compuestos.

Antecedentes de la invención

Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de AMP cíclico y/o GMP cíclico en las células a 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tales, son críticas para la regulación celular de los niveles de cAMP o cGMP. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, la fosfodiesterasa (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas para cAMP. PDE4 es el modulador más importante de cAMP expresado en células inmunitarias e inflamatorias como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T. Dado que el cAMP es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se ha descubierto que la PDE4 regula las respuestas inflamatorias de las células inflamatorias mediante la modulación de citoquinas proinflamatorias como TNF-a, IL-2, IFN-^y, GM-CSF y LTB4. Por lo tanto, la inhibición de la PDE4 se ha convertido en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal como la enfermedad de Crohn, etc. (M.D. Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, págs. 1503-1519). Dado que los pacientes con dermatitis atópica (DA) tienen una mayor actividad de la PDE, la inhibición de la PDE4 también parecería ser un tratamiento viable para la DA (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).

La familia de genes PDE4 consta de al menos cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith and D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, pp. 1136-1141). Las cuatro isoformas de PDE4 se expresan diferencialmente en diferentes tejidos y tipos de células. Por lo tanto, la PDE4B se expresa predominantemente en monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza y las células epiteliales, mientras que la PDE4D se expresa en los pulmones, la corteza, el cerebelo y las células T. (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, pp. 109-124).

Se han estudiado numerosos inhibidores de la PDE4 por su efecto terapéutico sobre las enfermedades inflamatorias, principalmente el asma y la EPOC.

Los documentos WO 2006/111549, US 20070259846, WO 2009/050236, WO 2009/050242, y WO 2009/053268, (todos los documentos son de Boehringer Ingelheim International) cada uno divulga dihidrotieno-pirimidinas que se sustituyen con piperazina para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias. Se afirma que los compuestos inhiben la enzima PDE4.

Los documentos WO 2007/118793, WO 2009/050248, y WO 2013/026797 (todos los documentos son de Boehringer Ingelheim International) cada uno divulga dihidrotieno-pirimidinas que se sustituyen con piperidina para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias. Se afirma que los compuestos inhiben la enzima p DE4.

El documento WO 2014/066659, Tetra Discovery Partners, divulga compuestos de heteroarilo bicíclicos que se afirma que son inhibidores de PDE4.

El documento WO 2014/124860 divulga inhibidores de PDE4 para el tratamiento de diabetes mellitus. El documento WO 2011/124525 describe combinaciones que comprenden un inhibidor de PDE4 y un antagonista de EP4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias. El documento WO 2010/097334 divulga combinaciones que comprenden un inhibidor de PDE4 y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.

Existe una necesidad continua de desarrollar inhibidores de PDE4 novedosos que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir, menos efectos adversos, mientras retienen su efecto terapéutico.

Resumen de la invención

Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevas azetidina dihidrotienopiridinas sustituidas. En un aspecto, la presente invención se refiere a inhibidores de PDE4 que podrían ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades mediadas por PDE4, incluidas enfermedades o afecciones dérmicas, enfermedades alérgicas inflamatorias, enfermedades autoinmunes; trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas, y similares.

Los compuestos de la presente invención podrían tener biodisponibilidad oral, solubilidad, absorción y estabilidad metabólica favorables. También podrían tener un perfil de seguridad favorable, haciéndolos mejor tolerados que otros inhibidores de la PDE4.

Los compuestos de la presente invención podrían tener un bajo aclaramiento en los microsomas hepáticos humanos, haciéndolos así adecuados para uso oral.

Los compuestos de la presente invención podrían tener una ventana mejorada sobre los efectos secundarios de náuseas y emesis, en relación con otros inhibidores de PDE4, lo que les permite dosificarse en múltiplos más altos de sus potencias de PDE4 para un mayor efecto terapéutico.

La presente invención está definida por las reivindicaciones. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

en el que

R¹ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 6 miembros, fenoxi y heteroariloxi de 6 miembros; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R³ ; y

R² se selecciona del grupo formado por cicloalquilo(C³-C⁷ ), cicloalquilo(C³-C⁷) puenteado y heterocicloalquilo (4-7 miembros); todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R⁴ ; y

R³ se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo(Cⁱ -C⁴), haloalquilo(Cⁱ -C⁴), hidroxialquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

R⁴ se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OH, alquilo(Cⁱ -C⁴), haloalquilo(Cⁱ -C⁴), hidroxialquilo(Cⁱ -C⁴), -OR^X, -S(O)²R^X, -S(O)²NR^a R^b, -C(O)R^X, -C(O)(OR^X), y - C(O)NR^a R^b; y

R^X se selecciona del grupo formado por alquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

R^a y R^b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R); y

sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos de los mismos.

En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención como se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portadores farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos.

También se divulga el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis, tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o condición que responde a la actividad inhibidora de PDE4.

También se describe un método para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la actividad inhibidora de PDE4, y dicho método comprende la etapa de administrar al cuerpo de un animal vivo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.

Otros objetos de la invención serán evidentes para el experto en la materia a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.

Descripción detallada de la invención

Definiciones de la invención

Tal como se utilizan a lo largo de la presente especificación y las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado indicado:

El término “alquilo” pretende indicar un radical obtenido cuando se elimina un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo ramificado o lineal. Dicho alquilo comprende 1-6, como 1-4, como 1-3, como 2-3 o como 1-2 átomos de carbono. El término incluye las subclases alquilo normal (n-alquilo), alquilo secundario y terciario, como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.

Los términos “alquiloxi” y “alcoxi” pretenden indicar un radical de fórmula -OR', en la que R' es alquilo como se indica aquí, en el que el grupo alquilo está unido a la fracción molecular principal a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo, metoxi (-OCH³), etoxi (-OCH²CH³), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, tert-butoxi y similares.

El término “hidroxialquilo” pretende indicar un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo, hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxipropilo.

El término “halógeno” pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periódica, como flúor, cloro y bromo, preferiblemente flúor.

El término “haloalquilo” pretende indicar un grupo alquilo como se define aquí sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define aquí, por ejemplo, flúor o cloro, tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.

Los términos “haloalquiloxi” y “haloalcoxi” pretenden indicar un grupo haloalquilo como se define aquí que está unido a la fracción molecular principal a través de un átomo de oxígeno, tal como difluorometoxi o trifluorometoxi.

El término “cicloalquilo” pretende indicar un radical hidrocarbonado de cicloalcano saturado, como se describe en este documento. Dicho cicloalquilo comprende 3-7 átomos de carbono, como 3-6 átomos de carbono, como 3-5 átomos de carbono o como 3-4 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo. El término “cicloalquilo puenteado” pretende indicar un anillo carbocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene uno o dos puentes de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, norbornilo, nortricicilo y biciclo[1.1.1]pentilo.

El término “heteroarilo” pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos que comprenden anillos de 5 o 6 miembros que contienen de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N o S. El radical heteroarilo puede ser conectado a la fracción molecular original a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo de (5-6) miembros incluyen, entre otros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.

El término “heteroarilo de 6 miembros” pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos, que comprenden un anillo de 6 miembros, es decir, que tienen un tamaño de anillo de 6 átomos, que contienen de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, tales como 1 heteroátomo, como 1-2 heteroátomos, como 1-3 heteroátomos, como 1-4 heteroátomos, donde el heteroátomo es N. Los ejemplos representativos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen, entre otros, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo y triazinilo.

El término “heteroariloxi”, tal como se usa en el presente documento, se refiere al radical heteroaril-O-, donde “heteroarilo” es como se describió anteriormente. Los ejemplos representativos de grupos heteroariloxi de 6 miembros incluyen, entre otros, piraziniloxi, piridaziniloxi, piridiloxi, pirimidiniloxi y triaziniloxi.

El término “radical hidrocarbonado” pretende indicar un radical que contiene solo hidrógeno y átomos de carbono, puede contener uno o más enlaces carbono-carbono dobles y/o triples, y puede comprender fracciones cíclicas en combinación con fracciones ramificadas o lineales. Dicho hidrocarburo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente comprende de 1 a 5, por ejemplo, 1-4, por ejemplo, 1-3, por ejemplo, 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, cicloalquilo y arilo, como se indica aquí.

En algunos casos, el prefijo “(C^a-C^b)”, indica el número de átomos en un radical hidrocarburo (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y arilo), en el que a es el número mínimo y b es el número máximo de carbonos en el radical hidrocarburo. Así, por ejemplo, alquilo(C-ⁱ-C⁴) pretende indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo(C3-C6) se pretende que indique un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.

El término “oxo” pretende indicar un átomo de oxígeno que está conectado a la fracción molecular original a través de un doble enlace (= O).

El grupo “CN” pretende representar ciano.

El grupo “OH” pretende representar hidroxi.

El grupo “C(O)” pretende representar un grupo carbonilo (C = O).

El grupo “S(O)2” pretende representar un grupo sulfonilo (S( = O)2).

Si los sustituyentes se describen como seleccionados independientemente de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Por lo tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente de los otros sustituyentes.

El término “opcionalmente sustituido” significa “sin sustituir o sustituido” y, por lo tanto, las fórmulas generales descritas en este documento abarcan compuestos que contienen los sustituyentes opcionales especificados, así como compuestos que no contienen los sustituyentes opcionales.

El término “sal farmacéuticamente aceptable” pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), que comprende una fracción básica, con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfámico, fumárico y ácido etilendiaminotetraacético. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) que comprenden una fracción ácida también se pueden preparar por reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoníaco o similares, o no aminas tóxicas, tales como alquilaminas inferiores, hidroxialquilaminas inferiores, cicloalquilaminas o bencilaminas, o L-arginina o L-lisina. Más ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Berge, S.M.; J. Pharm. Sci.; (1977), 66(1), 1-19.

El término “solvato” pretende indicar una especie formada por la interacción entre un compuesto, por ejemplo, un compuesto de fórmula (I), y un disolvente, por ejemplo, alcohol, glicerol o agua, en el que dichas especies están en forma cristalina. Cuando el agua es el disolvente, dicha especie se denomina hidrato.

El término “disolvente prótico” pretende indicar un disolvente que tiene un hidrógeno ácido, como el agua, o como los alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol.

El término “disolvente aprótico” pretende indicar un disolvente que no tiene un hidrógeno ácido, como por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona.

El término “tratamiento”, como se usa en el presente documento, significa el manejo y cuidado de un paciente con el propósito de combatir una enfermedad, trastorno o afección. El término pretende incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, el alivio o el alivio de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El término también puede incluir la prevención de la afección, entendiendo por prevención el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas. o complicaciones. No obstante, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados.

Los términos “enfermedad”, “condición” y “trastorno”, tal como se utilizan aquí, se utilizan indistintamente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.

El término “medicamento”, como se usa en el presente documento, significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.

El término “farmacéuticamente aceptable”, como se usa en este documento, significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no da lugar a eventos adversos en los pacientes, etc.

Realizaciones de la invención

En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)

en el que

R¹ se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 6 miembros, fenoxi y heteroariloxi de 6 miembros; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R³ ; y

R² se selecciona del grupo formado por cicloalquilo(C³-C⁷ ), cicloalquilo(C³-C⁷) puenteado y heterocicloalquilo (4-7 miembros); todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R⁴ ; y

R³ se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo(Cⁱ -C⁴), haloalquilo(Cⁱ -C⁴), hidroxialquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

R⁴ se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OH, alquilo(Cⁱ -C⁴), haloalquilo(Cⁱ -C⁴), hidroxialquilo(Cⁱ -C⁴), -OR^X, -S(O)²R^X, -S(O)²NR^a R^b, -C(O)R^X, -C(O)(OR^X), y - C(O)NR^a R^b; y

R^X se selecciona del grupo formado por alquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

R^a y R^b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(Cⁱ -C⁴) y cicloalquilo(C³-C⁶); y

S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R); y

sales farmacéuticamente aceptables, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos de los mismos.

En otra realización de la presente invención, R¹ es fenilo o fenoxi, opcionalmente sustituido con uno de R³

En otra realización de la presente invención, R³ es flúor.

En otra realización de la presente invención, R² es piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R⁴.

En otra realización de la presente invención, R² es piperidinilo o pirrolidinilo, ambos sustituidos independientemente con uno de -C(O)R^X o -C(O)(OR^X) y R^X es metilo.

En otra realización de la presente invención, R² es tetrahidropiranilo.

En otra realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado de los siguientes:

(1R)-5-(3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b] piridina 1-óxido;

(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno-[3,2-b]piridin-7-il]amino]piperidina-1-carboxilato de metilo;

(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-fenilazetidin-1-il)-1 -oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de metilo;

(1R)-5-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b] piridina-1-óxido; (3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-7-il]amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo;

1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il]amino]pirrolidin-1-il]etenona;

(1R)-5-(3-fenilazetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido;

o una de sus sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención pueden obtenerse en forma cristalina bien directamente por concentración a partir de un disolvente orgánico o bien por cristalización o recristalización a partir de un disolvente orgánico o mezcla de dicho disolvente y un codisolvente que puede ser orgánico o inorgánico, como el agua. Los cristales se pueden aislar en forma esencialmente libre de disolvente o como un solvato, como un hidrato. La invención cubre todas las formas cristalinas, tales como polimorfas y pseudopolimorfas, y también sus mezclas.

Los compuestos de la invención pueden comprender o no átomos de carbono asimétricamente sustituidos (quirales) que dan lugar a la existencia de formas isoméricas, por ejemplo, enantiómeros y posiblemente diastereómeros. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma ópticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas ópticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisómeras puras de los compuestos y los intermedios de esta invención pueden obtenerse mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isoméricas pueden separarse mediante métodos de separación física tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión utilizando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse unos de otros mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoisómeras que pueden formarse con aminas ópticamente activas o con ácidos ópticamente activos. Los compuestos purificados ópticamente pueden liberarse posteriormente a partir de dichas sales diastereoisómeras purificadas. Los enantiómeros también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoisómeros. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisómeras puras también pueden derivarse de las formas estereoisómeras puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoselectiva o estereoespecífica. Si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida puros quirales. Además, cuando un doble enlace o un sistema de anillo total o parcialmente saturado está presente en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, esté incluido dentro del alcance de la invención.

La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número de masa. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos de la invención marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en este documento, utilizando un reactivo marcado isotópicamente en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.

Uso médico

Como los Compuestos de la invención podrían exhibir actividad inhibidora de PDE4, los Compuestos podrían ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, EPOC, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, vitíligo, lupus, lupus eritematoso sistémico y lupus eritematoso discoide; trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas; enfermedades del sistema nervioso central tales como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardiaca, choque y enfermedades cerebrovasculares y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas, y similares.

En una realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o afecciones dérmicas.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, la prevención o el alivio de enfermedades o afecciones dérmicas seleccionadas del grupo que consiste en trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, incluida la dermatitis irritativa dermatitis de contacto y dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de manos, psoriasis, psoriasis vulgaris, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgar, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito y eczema.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la dermatitis atópica.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la psoriasis, la psoriasis vulgar, la psoriasis inversa o la artritis psoriásica.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la psoriasis.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la alopecia areata.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del acné.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del prurito.

En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del eccema.

Los compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, en particular para el tratamiento de trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, incluida la dermatitis irritativa de contacto y dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de manos, psoriasis, psoriasis vulgaris, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgar, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito y eccema.

Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención también podrían ser útiles para el tratamiento veterinario de animales, incluidos mamíferos como caballos, vacas, ovejas, cerdos, perros y gatos.

Composiciones farmacéuticas de la invención

Para su uso en terapia, los compuestos de la presente invención están típicamente en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), opcionalmente junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma.

Convenientemente, el ingrediente activo comprende del 0.0001 al 50 % en peso de la formulación.

En forma de unidad de dosificación, el compuesto podría administrarse una o más veces al día a intervalos apropiados, dependiendo siempre, no obstante, del estado del paciente, y de acuerdo con la prescripción hecha por el médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0.001 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0.01 mg y 250 mg, tal como 0.1-100 mg de un compuesto de fórmula (I).

Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otras cosas, de la edad y la afección del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto podría administrarse por vía oral, parenteral o tópica según diferentes programas de dosificación, por ejemplo, diariamente o con intervalos semanales. En general, una sola dosis estará en el intervalo de 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal, por ejemplo, en el intervalo de 0.01 a 5 mg/kg de peso corporal. El compuesto podría administrarse como un bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.

En el contexto del tratamiento tópico, podría ser más apropiado referirse a una “unidad de uso”, que denota unitario, es decir, una dosis única que se puede administrar a un paciente, y que se puede manipular y envasar fácilmente, permaneciendo como una dosis unitaria estable física y químicamente que comprende el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Una “unidad de uso” puede administrarse tópicamente a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado de piel de 0.1 mg a 50 mg y preferiblemente de 0.2 mg a 5 mg de la formulación final en cuestión.

También se prevé que, en ciertos regímenes de tratamiento, podría ser beneficiosa la administración con intervalos más prolongados, por ejemplo, cada dos días, cada semana o incluso con intervalos más prolongados.

Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéuticamente activo, se recomienda consultar Las bases farmacológicas de la terapéutica de Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed., J.G. Hardman and L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosificaciones útiles de dichos compuestos.

La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más compuestos activos podría ser concomitante o secuencial.

Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para administración oral (incluyendo liberación sostenida o controlada), rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o bucal.

Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de unidades de dosificación y se pueden preparar mediante, pero sin limitarse a ellos, cualquiera de los métodos bien conocidos en el campo de la farmacia, por ejemplo, como se divulga en The Science and Practice of Pharmacy, 21 ed., 2005. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con un vehículo líquido, un vehículo semisólido o un vehículo sólido finamente dividido o combinaciones de estos, y luego, si es necesario, moldear el producto en la formulación deseada.

Para la administración oral, incluida la liberación sostenida o programada, el compuesto de fórmula (I) normalmente podría estar presente en una cantidad de 0.001 a 20 % en peso de la composición, tal como 0.01 % a aproximadamente 10 %.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral y bucal podrían estar en forma de unidades discretas como cápsulas, bolsitas, comprimidos, goma de mascar o pastillas, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo, gránulos o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o líquido no acuoso, como etanol o glicerol; o en forma de gel, nano o microemulsión, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite u otros sistemas de distribución. Los aceites pueden ser aceites comestibles, tales como, entre otros, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní. Los agentes dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen tensioactivos sintéticos o naturales y agentes viscosificantes tales como, entre otros, tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, polisorbatos y ácidos grasos de sorbitán. ésteres ácidos. Los principios activos también podrían administrarse en forma de bolo, electuario o pasta.

Se puede hacer una tableta comprimiendo, moldeando o liofilizando el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las comprimidos comprimidas se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, los ingredientes activos en una forma de flujo libre, como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante y/o relleno, como por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón de manitol, gelatina, goma de acacia, goma de tragacanto, alginato de sodio, fosfatos de calcio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, glicolato sódico de almidón, crospovidona o similares o un agente dispersante, como el polisorbato 80. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y el vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos liofilizados se pueden formar en un liofilizador a partir de una solución del principio activo. Se puede incluir un relleno adecuado.

Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos de bajo punto de fusión, solubles o insolubles en agua tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles, mientras que los elixires se pueden preparar utilizando palmitato de miristilo.

Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación oleosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo, solución salina isotónica, solución de glucosa isotónica o solución tampón. Además, la formulación puede contener codisolventes, agentes solubilizantes y/o agentes complejantes. La formulación puede esterilizarse convenientemente, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de un agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Formulaciones liposomales como se describe en, por ejemplo, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 9, 1994, también son adecuados para la administración parenteral.

Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) podrían presentarse como una preparación sólida estéril, por ejemplo, un polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.

Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de emplasto, parche, microagujas, sistemas de administración de liposomas o nanopartículas u otras formulaciones cutáneas aplicadas a la piel.

Las formulaciones adecuadas para la administración oftálmica pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo, como se divulga en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también puede usarse para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.

Las formulaciones adecuadas para administración tópica, como dérmica, intradérmica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semisólidas como linimentos, lociones, geles, aplicadores, aerosoles, espumas, sistemas formadores de película, microagujas, micro o nanoemulsiones, aceites en -emulsiones de agua o de agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para el tratamiento oftálmico pueden contener adicionalmente ciclodextrina.

Para la administración tópica, el compuesto de fórmula (I) normalmente podría estar presente en una cantidad de 0.001 a 20% en peso de la composición, tal como 0.01 % a aproximadamente 10%, pero también podría estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 100 % de la composición.

Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropulsadas y pulverizadas, tales como aerosoles y atomizadores. Dichas formulaciones se describen con mayor detalle en, por ejemplo, Modern Pharmaceutics, 2nd ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), página 427-432, Marcel Dekker, New York; Modern Pharmaceutics, 3th ed., G.S. Banker and C.T. Rhodes (Eds.), página 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, New York y Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 10, J. Swarbrick and J.C. Boylan (Eds), página 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.

Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula (I) pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes saborizantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, agentes potenciadores de la penetración, agentes potenciadores de la solubilidad, conservantes., por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluidos los antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.

Cuando el ingrediente activo se administra en forma de sales con ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son, por ejemplo, fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, para obtener una tasa de absorción particular y apropiada.

La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más componentes activos utilizados convencionalmente en el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, por ejemplo, seleccionados del grupo que consiste en glucocorticoides, vitamina D y análogos de vitamina D, antihistamínicos, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), anticolinérgicos metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inhibidores de la COX-2, inhibidores de JAK, otros inhibidores de la PDE, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc, salicilazosulfapiridina e inhibidores de la calcineurina .

Métodos de preparación

Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de varias formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis. Los compuestos de la invención podrían prepararse, por ejemplo, utilizando las reacciones y técnicas descritas a continuación junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos, como apreciarán los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, los que se describen a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados a los reactivos y materiales empleados y adecuados a las transformaciones que se van a efectuar. Además, en los métodos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándar para esa reacción., que debe ser fácilmente reconocido por un experto en la materia. No todos los compuestos que pertenecen a una clase dada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se pueden usar métodos alternativos.

Los compuestos de la presente invención o cualquier intermedio podrían purificarse, si fuera necesario, usando métodos estándar bien conocidos por un químico organista sintético, por ejemplo, métodos descritos en “Purification of Laboratory Chemicals", 6th ed. 2009, W. Amarego and C. Chai, Butterworth-Heinemann.

Los materiales de partida son compuestos conocidos o disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante métodos sintéticos de rutina bien conocidos por un experto en la técnica. A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se usaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 400 a 400 MHz y un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 500 MHz. Se usó tetrametilsilano como patrón interno para los espectros de protones. Se da el valor de un multiplete, ya sea doblete definido (d), triplete (t), cuarteto (q) o (m) en el punto medio aproximado a menos que se indique un rango. (br) indica un pico amplio, mientras que (s) indica un singlete. La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas de TLC de gel de sílice Merck 6OF254. La visualización de las placas de TLC se realizó usando luz UV (254 nm). Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Shimadzu LCMS-2010EV usando ionización por electropulverización (ESI) y/o ionización química a presión atmosférica (APCI).

Las siguientes abreviaturas se han utilizado en todo el documento:

ABPR regulador de contrapresión automatizado

BINAP 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo

dba dibencilidenacetona

DCM diclorometano

DMSO dimetilsulfóxido

EtOAc acetato de etilo

EtOH etanol

HPLC cromatógrafo de líquidos de alta resolución

KOtBu terc-butóxido de potasio

LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas

Me metilo

MeCN acetonitrilo

MeOH metanol

MHz megahercio

MTBE metil terc-butil éter

NaOMé metóxido de sodio

RMN resonancia magnética nuclear

ppm partes por millón

SFC cromatografía de fluidos supercríticos

TLC cromatografía de capa fina

Métodos generales

Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos y ejemplos generales no limitantes:

Esquema J

Síntesis de 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridino (Preparación 5)

Preparación 1 Preparación 2

Preparación o Preparación 4 _{Preparación 3}

La 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina se puede preparar, como se muestra en el Esquema 1, mediante los métodos descritos en las Preparaciones 1 a 5.

Los compuestos de fórmula general (Int1) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 2, mediante la reacción de 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina (Preparación 5) con aminas de fórmula general (Int4), que están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.

Las condiciones de reacción típicas implican hacer reaccionar una solución de 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina (Preparación 5) en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes, como 1,4-dioxano, con una amina de fórmula (Int4) en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica, tal como potasio ‘butóxido, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Un catalizador de paladio adecuado es Pd2(dba)3 en presencia de BINAP y una base adecuada es potasio *butóxido, como se ejemplifica en la Preparación 6.

Los sulfóxidos de fórmula general (Int2) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 2, por reacción de compuestos de fórmula general (Int1) con un agente oxidante adecuado en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador quiral. Por ejemplo, una solución de compuestos de fórmula general (Int1) en EtOH/agua puede oxidarse mediante tratamiento con NaIO4, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente como se indica en la Preparación 9. Los sulfóxidos de fórmula general (Int2) se pueden preparar como enantiómeros individuales o, alternativamente, como mezclas de enantiómeros que luego se separan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, puede ser preferible tomar los compuestos como mezclas de enantiómeros y separar los enantiómeros en una etapa posterior, como se describe en el Ejemplo 1.

Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 2, por reacción de compuestos de fórmula general (Int2) con aminas de fórmula general R2NH2, que están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la materia. Las condiciones de reacción típicas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de fórmula general (Int2) en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes, como 1,4-dioxano, con una amina de fórmula R2NH2 en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica, como el potasio ‘butóxido, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Un catalizador de paladio adecuado es acetato de paladio en presencia de BINAP y una base adecuada es carbonato de cesio, como se ejemplifica en el Ejemplo 1. Los compuestos de fórmula general (I) pueden sintetizarse inicialmente como mezclas de enantiómeros, que luego se separan por métodos conocidos por los expertos en la materia.

Alternativamente, los compuestos de fórmula general (Int3) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 2, por reacción de compuestos de fórmula general (Int1) con aminas de fórmula general R2NH2, que están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones de reacción típicas implican hacer reaccionar una solución de un compuesto de fórmula general (Int1) en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes, como 1,4-dioxano, con una amina de fórmula R2NH2 en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica, como el potasio *butóxido, carbonato de potasio o carbonato de cesio. Un catalizador de paladio adecuado es Pd2(dba)3 en presencia de BINAP y una base adecuada es potasio *butóxido, como se ejemplifica en la Preparación 12.

Después, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 2, mediante la reacción de compuestos de fórmula general (Int3) con un agente oxidante adecuado en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador quiral. Por ejemplo, una solución de compuestos de fórmula general (Int3) en EtOH/agua puede oxidarse mediante tratamiento con NaIO4, a una temperatura entre 0 °C y la temperatura ambiente como se indica en el Ejemplo 7.

Esquema 3

Síntesis alternativa de un compuesto de fórmula general (Int2), en el que R y R son como se definió anteriormente

El sulfóxido de fórmula (Int5) se puede preparar, como se muestra en el Esquema 3, mediante la reacción de 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina (Preparación 5) con un agente oxidante adecuado en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador quiral. Por ejemplo, una solución de 5,7-dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina (Preparación 5) en EtOH/agua puede oxidarse mediante tratamiento con NaIO4, a una temperatura entre 0 °C y temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula general (Int2) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 3, mediante la reacción del sulfóxido (Int5) con aminas de fórmula general (Int4), que están disponibles comercialmente o se pueden sintetizar fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Las condiciones típicas de reacción involucran la reacción del sulfóxido (Int5) y la amina apropiada de fórmula (Int3) en un disolvente prótico o aprótico polar adecuado a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, en presencia de una base orgánica o inorgánica agregada.

Como alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula general (Int2) a partir del sulfóxido (Int5) por reacción con una amina de fórmula general (Int4) en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica adecuada, como potasio *butóxido, carbonato de potasio o carbonato de cesio.

Preparaciones y ejemplos

Preparación 1

3-amino-4,5-dihidrotiofeno-2-carboxilato de metilo

Se añadió acrilonitrilo (76.2 ml, 1.13 mol) a una solución agitada de NaOMe (61.0 g, 1.13 mol) y 2-sulfanilacetato de metilo (86 ml, 0.943 mol) en MeOH (600 ml) a 0 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 2 días a temperatura ambiente. La masa de reacción se enfrió a 0 °C y se inactivó con solución ac. de ácido cítrico (1000 ml). Luego, la masa de reacción se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica resultante se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. Se añadió MTBE al producto bruto y el sólido resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (CDCh, 500 MHz): 8 (ppm) 7.12-7.04 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 2.98-2.88 (m, 2H), 2.85-2.76 (m, 2H); CLEM (ESI): m/z 160 [M+H]+; 99%; TR = 1.40 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 2

3-(3-metoxi-3-oxopropanamido)-4,5-dihidrotiofeno-2-carboxilato de metilo

KHCO3 (118.6 g, 1.18 mol) a una solución agitada del compuesto de la Preparación 1 (42.0 g, 264.2 mmol) en DCM (500 ml) a 0 °C. Después de agitar durante 5 minutos, se le añadió lentamente a 0 °C una solución de cloruro de malonilo de metilo (42.6 ml, 396.2 mmol) en DCM (150 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Una vez completada la reacción, los sólidos se filtraron y el filtrado se concentró al vacío para dar el producto bruto. Se añadió MTBE (65 ml) a la masa bruta y la suspensión resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido. El compuesto se usó en la siguiente etapa sin más purificación. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) 11.08- 10.98 (m, 1H), 3.81 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 3.63 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H), 3.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H); CLEM (ESI): m/z 260 [M+H]+; 97 %; TR = 1.85 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 3

7-cloro-5-oxo-2,3,4,5-tetrahidrotieno[3,2-b]piridin-6-carboxilato de metilo

Una solución del compuesto de la Preparación 2 (42.0 g, 174 mmol) y NaOMe al 30 % en MeOH (193 ml, 1.04 mol) se agitó a 70 °C durante 1 hora. Después del consumo de todo el material de partida (mediante TLC), la masa de reacción se enfrió a 0 °C y se agregó una disolución acuosa de ácido cítrico para dar un pH de aproximadamente 4. El precipitado resultante se filtró y se lavó con agua fría para dar el compuesto del título puro como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 8 (ppm) 13.20-13.14 (m, 1H), 12.08 - 11.98 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.36- 3.32 (m, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H); CLEM (ESI): m/z 228 [M+H]+; 99 %; TR = 1.29 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 4

2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-5,7-diol

Una mezcla del compuesto de la Preparación 3 (2.20 g, 9.69 mmol) y NaOH 2 M (46 ml, 92 mmol) se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se mezcló con una disolución acuosa de ácido cítrico para lograr un pH de aproximadamente 7. El precipitado resultante se filtró, se lavó con agua fría y se secó a presión reducida para dar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 5 (ppm) 11.33- 11.00 (m, 1H), 11.52-10.81 (m, 1H), 5.48- 5.38 (m, 1H), 3.25-3.20 (m, 2H), 3.09-2.95 (m, 2H); CLEM (ESI): m/z 170 [M+H]+; 98 %; TR = 1.42 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 5

5,7-Dicloro-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina

Se añadió lentamente N,N-dimetilanilina (10.1 ml, 79.8 mmol) a 0°C a una solución agitada del compuesto de la Preparación 4 (3.0 g, 17.8 mmol) en POCh (6.76 ml, 72.8 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 155 °C en un tubo sellado durante 16 horas. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada. La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (malla 100-200) (EtOAc al 5-15 % en éter de petróleo como eluyente) para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 5 (ppm) 7.12 (s, 1H), 3.67 - 3.17 (m, 4H); CLEM (ESI): m/z 206 [M+H]+; 88 %; TR = 2.10 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 6

7-cloro-5-(3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina

Se añadió KO‘Bu (3.90 g, 35.0 mmol) a una solución agitada del compuesto de la Preparación 5 (2.4 g, 11.7 mmol) y 3-(4-fluorofenil)azetidina (2.19 g, 11.7 mmol) en 1,4-dioxano (23 ml). Después de agitar durante 5 min, se añadieron Pd2(dba)3 (1.06 g, 1.16 mmol) y BINAP (720 mg, 1.16 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 2 horas a 70 °C, luego se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celita, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto que se sometió a cromatografía ultrarrápida utilizando EtOAc al 20% en hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título puro como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 MHz): 5 (ppm) 7.52 - 7.38 (m, 2H), 7.25 - 7.14 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.31 (t, j =8.0 Hz, 2H), 3.99 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.82 (m, 2H), 3.38 - 3.34 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H); CLEM (ESI): m/Z 320[M+H]+; 99 %; TR = 2.01 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 7

7-cloro-5-(3-fenilazetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó utilizando el mismo método que la Preparación 6, partiendo del compuesto de la Preparación 5 y 3-fenilazetidina. El producto se obtuvo como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 400 m Hz ): 8 (ppm) 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.28 - 7.18 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.32 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.90 - 3.86 (m, 2H), 3.38 - 3.33 (m, 2H), 3.29 - 3.22 (m, 2H); CLEM (ESI): m/z 303 [M+H]+; 92 %; RT = 2.73 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 8

7-cloro-5-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina

El compuesto del título se preparó utilizando el mismo método que la Preparación 6, partiendo del compuesto de la Preparación 5 y 3-(4-fluorofenoxi)azetidina. El producto se obtuvo como un sólido. RMN 1H (CDCh, 400 MHz): 8 (ppm) 7.05-6.94 (m, 2H), 6.79-6.60 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 5.12-4.97 (m, 1H), 4.42-4.25 (m, 2H), 4.09-3.91 (m, 2H), 3.36-3.32(m, 2H), 3.26-3.23(m, 2H);LCMS (ESI): m/z 337 [M+H]+; 93 %; RT = 2.43 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁClDo Fó Rm ICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 9

7-cloro-5-(3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido

NaIO4 (2.1 g, 9.96 mmol) a una solución agitada del compuesto de la Preparación 6 (2.9 g, 9.06 mmol) en EtOH/H2O (6.0 ml, relación 1:1) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Una vez completada la reacción (monitorizada por TLC), la masa de reacción se diluyó con EtOAc y la capa orgánica se separó, se secó sobre Na2SO4 y se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido que se usó sin purificación adicional. LCMS (ESI): m/z 337 [M+H]+; 76 %; RT = 2.01 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 10

7-cloro-5-(3-fenilazetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido

De acuerdo con el método de la Preparación 9, el compuesto de la Preparación 7 se hizo reaccionar para dar el compuesto del título como un sólido. LCMS (ESI): m/z 319 [M+1]+; 93 %; RT = 1.90 min; (columna Aq U iTY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 11

7-cloro-5-(3-(4-fluorobencil)azetidin-1-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido

De acuerdo con el método de la Preparación 9, el compuesto de la Preparación 8 se hizo reaccionar para dar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (CDCla, 400 MHz): 8 (ppm) 7.09 - 6.86 (m, 2H), 6.79 - 6.58 (m, 2H), 6.20 (s, 1H), 5.15-5.01 (m, 1H), 4.55-4.36 (m, 2H), 4.22-4.11 (m, 2H), 3.96- 3.76 (m, 1H), 3.36-3.07 (m, 3H)LCMS (ESI): m/z353 [M+H]+; 98 %; TR = 1.75 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Preparación 12

5-(3-fenilazetidin-1-il)-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-amina

El compuesto del título se preparó, como un sólido, de acuerdo con el método del Ejemplo 1 usando el compuesto de la Preparación 7 y tetrahidropiran-4-amina. LCMS (ESI): m/z 368 [M+H]+; 83 %; Tr = 1.93 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).

Ejemplo 1

(1R)-5-(3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b] piridina 1-óxido

Cs2COa (8.1 g, 25.0 mmol) y BINAP (518 mg, 0.83 mmol) se añadieron a una solución agitada del compuesto de la Preparación 9 (2.8 g, 8.33 mmol) y tetrahidropiran-4-amina (1.2 g, 12.5 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), seguido de acetato de paladio (186 mg, 0.83 mmol). La mezcla de reacción se calentó durante 16 horas a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través de una capa de celita, lavando con EtOAc. El filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 3 %/DCM como eluyente dio el producto racémico (1.6 g, 50 %). A continuación, se llevó a cabo una purificación adicional mediante SFC quiral utilizando una columna (R,R) WHELK-01 y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. 1H RMN (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.44-7.36 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.44 (s, 1H), 4.40-4.32 (m, 2H), 3.98-3.81 (m, 5H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.52- 3.35 (m, 3H), 3.27-3.21 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.64-1.51 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 402 [M+H]+; 99 %; TR = 1.64 min; (Columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y MÉTODO de HPLC quiral ~99 % SFC: Volumen de inyección: 14 |j|, Codisolvente: Metanol, Columna: (R,R) WHÉL^k -01(4.6*250) mm,5u, Temperatura: 30 °C, Flujo: 4, Presión: 100, TA: 5.39 min.

Ejemplo 2

(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno-[3,2-b]piridin-7-il]amino]piperidina-1-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 9 y (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de metilo. La purificación final fue mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 2H), 6.45-6.35 (m, 1H), 5.55 -5.43 (m, 1H), 4.41 -4.32 (m, 2H), 4.12-3.80 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.50-3.41 (m, 2H), 3.30-3.25 (m, 1H), 3.08-2.95 (m, 1H), 3.01 -2.85 (m, 1H), 2.83-2.63 (m, 2H), 2.05- 1.88 (m, 1H), 1.71 -1.56 (m, 2H), 1.54- 1.43 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 459 [M+H]+; 99 %; TR = 1.40 min; (Columna AQUITY UPLC BÉH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~99 % SFC MÉTODO: Columna: Chiralpak AD-H (4.6*250) mm,5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 4 g/mn, % de Codisolvente: 40 %, Temperatura:30 °C, ABPR: 100 bares, TA: 2.16 minutos

Ejemplo 3

(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-fenilazetidin-1-il)-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il] de metilo amino]piperidina-1-carboxilato

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 10 y (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato de metilo. La purificación final fue mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.40 - 7.33 (m, 4H), 7.30 -7.22 (m, 1H), 6.45 - 6.37 (m, 1H), 5.55 - 5.43 (m, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.09 - 3.80 (m, 5H), 3.58 (s, 3H), 3.51 - 3.42 (m, 2H), 3.31-3.24 (m, 1H), 3.06-2.95 (m, 1H), 3.05-2.95 (m, 1H), 2.85-2.62 (m, 2H), 2.01-1.90 (m, 1H), 1.72- 1.58 (m, 2H), 1.53- 1.44 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 441 [M+H]+; 99 %; TR = 1.39 min; (Columna AQUITY UPLC BÉH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~98 % SFC MÉTODO: Columna: CHIRALC^é L OD-H (4.6*250) mm 5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 4 g/mn, % de Codisolvente: 40 %, Temperatura:30 °C, ABPR: 100 bares, RT: 4.47 min.

Ejemplo 4

(1R)-5-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 11 y tetrahidropiran-4-amina. La purificación final fue mediante s Fc quiral utilizando una columna Chiralpak IC y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.19-7.05 (m, 2H), 6.94-6.84 (m, 2H), 6.39 (d, j =8.2 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.96 -3.80 (m, 4H), 3.73- 3.62 (m, 1H), 3.49-3.37 (m, 3H), 3.28-3.23 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.92-2.86 (m, 1H), 1.85- 1.74 (m, 2H), 1.63-1.51 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 418 [M+H]+; 99 %; TR = 1.64 min; (Columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HpLC quiral ~99 % SFC MÉt Od O: Columna: Chiralpak AS-H (4.6*250) mm 5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 4 g/mn, % de Codisolvente: 40%, temperatura: 30 °C, presión de salida: 100 bares, RT: 2.18 minutos

Ejemplo 5

(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-7- il]amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1 usando el compuesto de la Preparación 11 y (3S)-3-aminopirrolidin-1-carboxilato de metilo. La purificación final fue mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.17 - 7.10 (m, 2H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.90 -6.80 (m, 1H), 5.44 (s, 1H), 5.17 -5.05 (m, 1H), 4.48 -4.38 (m, 2H), 4.25 -4.15 (m, 1H), 3.89 (td, J = 3.2, 9.3 Hz, 2H), 3.65 - 3.58 (m, 2H), 3.62-3.54 (m, 2H), 3.53 - 3.40 (m, 2H), 3.37 - 3.34 (m, 1H), 3.27 - 3.20 (m, 2H), 3.05 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.86 (m, 1H), 2.30 -2.08 (m, 1H), 2.01 - 1.89 (m, 1H); LCMS (ESI): m/z 461 [M+H]+; 96 %; TR = 1.70 min; (Columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~99 % SFC MÉt Od O: Columna: Chiralpak AS-H (4.6*250) mm 5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 3 g/mn, % de Codisolvente: 40 %, contrapresión: 1002, RT: 4.02 minutos

Ejemplo 6

1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il]amino]pirrolidin-1-il]etanona

El compuesto del título se preparó de la misma manera que el compuesto del Ejemplo 1 utilizando el compuesto de la Preparación 11 y 1-[(3S)-3-aminopirrolidin-1-il]etanona. La purificación final fue mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralpak AD-H y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.14 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.86 (m, 2H), 6.40 - 6.32 (m, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 5.15 -5.06 (m, 1H), 4.50 -4.39 (m, 2H), 4.33 -4.19 (m, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.86 -3.63 (m, 1H), 3.61 - 3.41 (m, 3H), 3.40 - 3.21 (m, 3H)), 2.90 - 2.86 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 2.08 - 1.84 (m, 4H); CLEM (ESI): m/z 445 [M+H]+; 99 %; TR = 1.60 min; (Columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~99 % SFC MÉTODO: Columna: Chiralpak AS-H (4.6*250) mm 5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 4 g/mn, % de Codisolvente: 40 %, temperatura: 30 °C, presión de salida: 100 bares, RT: 3.72 minutos

Ejemplo 7

(1R)-5-(3-fenilazetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido

De acuerdo con el método de la Preparación 9, el compuesto de la Preparación 12 se hizo reaccionar con NaIO⁴ para dar el compuesto del título racémico. La purificación final fue mediante SFC quiral utilizando una columna Chiralcel OJ-H y metanol como codisolvente. El disolvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.29 -7.25 (m, 1H), 6.48 - 6.38 (m, 1H), 5.45 (s, 1H), 4.41 - 4.33 (m, 2H), 3.96 - 3.91 (m, 3H), 3.90 - 3.83 (m, 2H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.50 - 3.35 (m, 3H), 3.28 - 3.22 (m, 1H), 3.03 -2.94 (m, 1H), 2.93 -2.86 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 2H), 1.63 -1.51 (m, 2H); LCMS (ESI): m/z 384 [M+H]⁺; 97 %; TR = 1.60 min; (Columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~97 % SFC MÉTODO: Columna: CHIRALCEL OJ-H (4.6*250) mm 5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en Metanol, Flujo total: 4 g/mn . % de Codisolvente: 40 %, Temperatura: 30 °C, ABPR: 100 bares, RT: 2.07 min.

Ensayo de PDE4

El dominio catalítico de la PDE4D humana (UniProt No. Q08499 [S380-L740]) se incubó con una mezcla de AMPc no marcado (monofosfato de adenosina cíclico) y AMPc conjugado con amidita de fluoresceína (FAM) y compuesto de prueba o de referencia titulado. Después de una breve incubación, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de tampón de unión que contenía nanopartículas con iones metálicos trivalentes inmovilizados capaces de unirse a 1) grupos fosfo AMP y 2) fluoróforos donantes de terbio (Tb). La excitación posterior del donante de Tb desencadena FRET resuelto en el tiempo a las moléculas aceptoras de FAM adyacentes que dan como resultado la emisión de luz. En presencia de un inhibidor de PDE4, la generación de AMP se redujo dando como resultado una señal de fluorescencia más baja. El fosfodiéster de AMPc no se une al sistema de detección.

Los resultados se calcularon como las concentraciones molares que dan como resultado una inhibición del 50 % de la escisión del sustrato en comparación con las muestras de control, y se expresan como IC⁵⁰ (nM).

Rangos IC⁵⁰ PDE4:

Liberación de TNF-a

Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) a partir de capas leucocitarias. La sangre se mezcló con solución salina en una proporción de 1:1 y las PBMC se aislaron utilizando Lymphoprep tubesTM (Nycomed, Noruega). Las PBMC se suspendieron en RPMI1640 con albúmina sérica humana al 0.5 %, pen/strep y L-glutamina 2 mM a una concentración de 5 x 105c/ml. Las células se preincubaron durante 30 minutos con los compuestos de ensayo en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se estimularon durante 18 horas con lipopolisacárido 1 mg/ml (Sigma). La concentración de TNF-a en los sobrenadantes se midió utilizando resonancia de fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo (TR-FRET). El ensayo se cuantifica midiendo la fluorescencia a 665 nm (proporcional a la concentración de TNF-a) y 620 nm (control).

Los resultados se expresaron como valores IC⁵⁰ calculados a partir de curvas de inhibición utilizando como controles positivos la secreción en pocillos estimulados con LPS y como controles negativos la secreción en células no estimuladas.

Rangos TNF-a IC⁵⁰:

Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.

Tabla 1

Claims (16)

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de fórmula general (I)

en el que:

R1 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo de 6 miembros, fenoxi y heteroariloxi de 6 miembros; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3; y

R2 se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo(C3-C7), cicloalquilo(C3-C7) puenteado y heterocicloalquilo (4-7 miembros); todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4; y

R3 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, -CN, alquilo(C-i-C4), haloalquilo(C-i-C4), hidroxialquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C6); y

R4 se selecciona del grupo que consiste en fluoro, -CN, -OH, alquilo(C1-C4), haloalquilo(C1-C4), hidroxialquilo(C1-C4), -ORX, -S(O)2RX, -S(O)2NRaRb, -C(O)RX, -C(O)(ORX), y -C(O)NRaRb; y

RX se selecciona del grupo formado por alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C6); y

Ra y Rb se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo(C1-C4) y cicloalquilo(C3-C6); y

S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R);

o sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es fenilo o fenoxi, opcionalmente sustituido con uno de R3.

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R3 es flúor.

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R2 es piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R4.

5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es tetrahidropiranilo.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en

(1R)-5-(3-(4-Fluorofenil)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-1-óxido;

(3R)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenil)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno-[3,2-b]piridin-7-il]amino]piperidina-1-carboxilato de metilo;

(3R)-3-[[(1R)-5-(3-(4-fenilazetidin-1-il)-1 -oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il]amino]piperidin-1 -carboxilato de metilo;

(1R)-5-(3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-1-óxido;

(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-7-il]amino]pirrolidin-1-carboxilato de metilo;

1-[(3S)-3-[[(1R)-5-[3-(4-Fluorofenoxi)azetidin-1-il]-1-oxido-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridin-7-il]amino]pirrolidin-1-il]etenona;

(1R)-5-(3-fenilazetidin-1-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)amino)-2,3-dihidrotieno[3,2-b]piridina-1-óxido;

o una de sus sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto tiene la estructura

o una de sus sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto tiene la estructura

o una de sus sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o portador(s) farmacéuticamente aceptable(s).

10. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para uso como medicamento.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 para uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afección dérmica, una enfermedad alérgica inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno de heridas cutáneas agudas o crónicas, una enfermedad del cuello uterino central, organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardíaca, choque y enfermedades cerebrovasculares, o diabetes resistente a la insulina.

12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el uso es en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afección dérmica.

13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica se selecciona del grupo que consiste en trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, incluida la dermatitis de contacto irritativa y la dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de las manos, psoriasis, psoriasis vulgaris, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgaris, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito y eczema.

14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica es un trastorno inflamatorio de la piel.

15. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica es dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, incluida la dermatitis de contacto irritativa y la dermatitis de contacto alérgica o la dermatitis de las manos.

16. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 10-15, en el que el compuesto se usa en combinación con otro compuesto activo.