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ES2968824T3 - Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa - Google Patents

Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa Download PDF

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ES2968824T3
ES2968824T3 ES18830421T ES18830421T ES2968824T3 ES 2968824 T3 ES2968824 T3 ES 2968824T3 ES 18830421 T ES18830421 T ES 18830421T ES 18830421 T ES18830421 T ES 18830421T ES 2968824 T3 ES2968824 T3 ES 2968824T3
Authority
ES
Spain
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tetrahydropyran
dihydrothieno
pyrimidin
methyl
ylethyl
Prior art date
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Active
Application number
ES18830421T
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English (en)
Inventor
Jens Larsen
Simon Feldbæk Nielsen
Peter Andersen
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Union Therapeutics AS
Original Assignee
Union Therapeutics AS
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Filing date
Publication date
Application filed by Union Therapeutics AS filed Critical Union Therapeutics AS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Abstract

La presente invención se refiere a nuevas tetrahidropiran dihidrotienopirimidinas sustituidas con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, y a su uso en terapia, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos para tratar enfermedades con los compuestos (I). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Tetrahidropirano dihidrotienopirimidinas sustituidas y su uso como inhibidores de la fosfodiesterasa
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas tetrahidropiran dihidrotienopirimidinas sustituidas con actividad inhibidora de la fosfodiesterasa, y a su uso en terapia, y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos y a métodos para tratar enfermedades con los compuestos.
Antecedentes de la invención
Las fosfodiesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis del AMP cíclico y/o del GMP cíclico en las células a 5-AMP y 5-GMP, respectivamente, y como tales son fundamentales para la regulación celular de los niveles de AMPc o GMPc. De las 11 fosfodiesterasas identificadas hasta ahora, la fosfodiesterasa (PDE) 4, PDE7 y PDE8 son selectivas para el AMPc. PDE4 es el modulador más importante del AMPc expresado en células inmunitarias e inflamatorias como neutrófilos, macrófagos y linfocitos T Como el AMPc es un segundo mensajero clave en la modulación de las respuestas inflamatorias, se ha descubierto que la PDE4 regula las respuestas inflamatorias de las células inflamatorias mediante la modulación de citoquinas proinflamatorias como TNF-a, IL-2, IFN-<y>, GM-CSF y LTB4. Por lo tanto, la inhibición de la PDE4 se ha convertido en un objetivo atractivo para la terapia de enfermedades inflamatorias como el asma, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la artritis reumatoide, la dermatitis atópica, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria intestinal como la enfermedad de Crohn, etc. (MD Houslay et al., Drug Discovery Today 10 (22), 2005, págs. 1503-1519). Dado que los pacientes con dermatitis atópica (EA) tienen una mayor actividad de la PDE, la inhibición de la PDE4 también parece ser un tratamiento viable para la EA (Journal of Investigative Dermatology (1986), 87(3), 372-6).
La familia de genes PDE4 consta de al menos cuatro genes, A, B, C y D, que tienen un alto grado de homología (V. Boswell Smith y D. Spina, Curr. Opinion Investig. Drugs 6(11), 2006, págs. 1136-1141). Las cuatro isoformas de Pd E4 se expresan diferencialmente en diferentes tejidos y tipos de células. Así, la PDE4B se expresa predominantemente en monocitos y neutrófilos, pero no en la corteza y las células epiteliales, mientras que la PDE4D se expresa en el pulmón, la corteza, el cerebelo y las células T (C. Kroegel and M. Foerster, Exp. Opinion Investig. Drugs 16(1), 2007, págs. 109-124).
Se han estudiado numerosos inhibidores de la PDE4 por su efecto terapéutico en enfermedades inflamatorias, principalmente asma y EPOC.
El documento WO 2006/111549, US 20070259846, WO 2009/050236, WO 2009/050242, y WO 2009/053268, (todos de Boehringer Ingelheim International) describen cada uno de ellos dihidrotienopirimidinas que se sustituyen con piperazina para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias. Se dice que los compuestos inhiben la enzima PDE4.
Los documentos WO 2007/118793, WO 2009/050248, y WO 2013/026797 (todas de Boehringer Ingelheim International) describen cada uno dihidrotienopirimidinas que se sustituyen con piperidina para el tratamiento de enfermedades respiratorias o inflamatorias. Se dice que los compuestos inhiben la enzima PDE4.
El documento WO 2014/124860 divulga inhibidores de PDE4 para el tratamiento de la diabetes mellitus. El documento WO 2011/124525 describe combinaciones que comprenden un inhibidor de PDE4 y un antagonista de EP4 para el tratamiento de enfermedades respiratorias. El documento WO 2010/097334 describe combinaciones que comprenden un inhibidor de PDE4 y un fármaco antiinflamatorio no esteroideo.
Existe una necesidad continua de desarrollar nuevos inhibidores de la PDE4 que tengan una ventana terapéutica más favorable, es decir, menos efectos adversos, manteniendo al mismo tiempo su efecto terapéutico.
Resumen de la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar nuevas tetrahidropiran dihidrotienopirimidinas sustituidas. En un aspecto, la presente invención se refiere a inhibidores de PDE4 que podrían ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades mediadas por PDE4, incluidas enfermedades o afecciones dérmicas, enfermedades alérgicas inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias; trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas, y similares.
Los compuestos de la presente invención podrían tener una biodisponibilidad oral, solubilidad, absorción y estabilidad metabólica favorables. También podrían tener un perfil de seguridad favorable, lo que los haría mejor tolerados que otros inhibidores de la PDE4.
Los compuestos de la presente invención podrían tener un aclaramiento bajo en los microsomas del hígado humano, haciéndolos así adecuados para uso oral.
Los compuestos de la presente invención podrían tener una ventana mejorada sobre los efectos secundarios de las náuseas y la emesis, en relación con otros inhibidores de la PDE4, permitiendo así dosificarlos en múltiplos más altos de sus potencias de la PDE4 para un mayor efecto terapéutico.
La presente invención está definida por las reivindicaciones. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)
en el que
R1 es alquilo (C<1>-C<4>); y
R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>) puenteado, heterocicloalquilo (4-8 miembros) o heterocicloalquilo puenteado (4-8 miembros) y fenilo; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3; y
R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), hidroxialquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>) y haloalquiloxi (C<1>-C<4>); y
S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R); y
sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención como se definió anteriormente junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o vehículos farmacéuticamente aceptables, opcionalmente junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos.
También se divulga el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de composiciones farmacéuticas para la profilaxis, tratamiento, prevención o mejora de una enfermedad, trastorno o afección que responde a la actividad inhibidora de PDE4.
También se describe un método para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades, trastornos o afecciones que responden a la actividad inhibidora de PDE4, y método que comprende la etapa de administrar al cuerpo de un animal vivo una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la invención.
Otros objetos de la invención resultarán evidentes para el experto en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada y ejemplos.
Descripción detallada de la invención
Definiciones de la invención
Tal como se utilizan en la presente especificación y en las reivindicaciones adjuntas, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término “alquilo” pretende indicar un radical obtenido cuando se elimina un átomo de hidrógeno de un hidrocarburo lineal o ramificado. Dicho alquilo comprende 1-6, tal como 1-4, tal como 1-3, tal como 2-3 o tal como 1-2 átomos de carbono. El término incluye las subclases de alquilo normal(n-alquilo),alquilo secundario y terciario, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo e isohexilo.
Los términos “alquiloxi” y “alcoxi” pretenden indicar un radical de fórmula -OR', en la que R' es alquilo como se indica en el presente documento, en la que el grupo alquilo está unido a la fracción molecular original a través de un átomo de oxígeno, por ejemplo metoxi (-OCH<3>), etoxi (-OCH<2>CH<3>), n-propoxi, isopropoxi, butoxi, íerf-butoxi y similares.
El término “hidroxialquilo” pretende indicar un grupo alquilo como se definió anteriormente sustituido con uno o más hidroxi, por ejemplo hidroximetilo, hidroxietilo o hidroxipropilo.
El término “halógeno” pretende indicar un sustituyente del 7° grupo principal de la tabla periódica, como flúor, cloro y bromo, preferiblemente flúor.
El término “haloalquilo” pretende indicar un grupo alquilo como se define en el presente documento sustituido con uno o más átomos de halógeno como se define en el presente documento, por ejemplo fluoro o cloro, tal como fluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo.
Los términos “haloalquiloxi” y “haloalcoxi” pretenden indicar un grupo haloalquilo como se define en el presente documento que está unido a la fracción molecular original a través de un átomo de oxígeno, tal como difluorometoxi o trifluorometoxi.
El término “cicloalquilo” pretende indicar un radical hidrocarbonado cicloalcano saturado, como se describe en el presente documento. Dicho cicloalquilo comprende de 3 a 7 átomos de carbono, tal como de 3 a 6 átomos de carbono, tal como de 3 a 5 átomos de carbono o tal como de 3 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
El término “cicloalquilo puenteado” pretende indicar un anillo carbocíclico saturado que tiene el número indicado de átomos de carbono y que contiene uno o dos puentes de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, norbornilo, nortriciclilo y biciclo[1.1.1]pentilo.
El término “heterocicloalquilo” pretende indicar un radical cicloalcano como se describe en el presente documento, en el que uno o más átomos de carbono están reemplazados por heteroátomos, que tienen un tamaño de anillo de 4-7 átomos, que comprende 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, 2-5 o 2-4 átomos de carbono, que comprende además 1-3 heteroátomos, tal como 1 heteroátomo, tal como 1-2 heteroátomos, tal como 1-3 heteroátomos, tal como 1-4 heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(=O) o S(=O)<2>. Ejemplos representativos de grupos heterocicloalquilo (de 4 a 7 miembros) incluyen, entre otros, azepanilo, azetidinilo, dioxolanilo, dioxolilo, dioxotietanilo, dioxotianilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiofenilo, y tetrahidrotiopiranilo.
El término “heterocicloalquilo puenteado” pretende indicar un radical cicloalcano que tiene el número indicado de átomos de carbono y heteroátomos como se definió anteriormente y que contiene uno o dos puentes de carbono. Los ejemplos representativos incluyen, entre otros, oxaspiroheptanilo, azaspiroheptanilo, oxabiciclooctanilo y azabiciclooctanilo.
El término “heteroarilo” pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos que comprenden un anillo de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N o S. El radical heteroarilo puede ser conectado a la fracción molecular original a través de un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno contenido en cualquier lugar dentro del grupo heteroarilo. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo de (5-6) miembros incluyen, entre otros, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo y triazolilo.
El término “heteroarilo de 6 miembros” pretende indicar radicales de anillos heteroaromáticos monocíclicos, que comprenden un anillo de 6 miembros, es decir, que tienen un tamaño de anillo de 6 átomos, que contienen de 1 a 5 átomos de carbono y de 1 a 5 heteroátomos, tales como 1 heteroátomo, tal como 1-2 heteroátomos, tal como 1-3 heteroátomos, tal como 1-4 heteroátomos, donde el heteroátomo es N. Ejemplos representativos de grupos heteroarilo de 6 miembros incluyen, pero no se limitan a, pirazinilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo ytriazinilo.
El término “heteroariloxi” como se usa en el presente documento se refiere al radical heteroaril-O-, donde “heteroarilo” es como se describió anteriormente. Ejemplos representativos de grupos heteroariloxi de 6 miembros incluyen, entre otros, piraziniloxi, piridaziniloxi, piridiloxi, pirimidiniloxi y triaziniloxi.
El término “radical hidrocarburo” pretende indicar un radical que contiene sólo átomos de hidrógeno y carbono, puede contener uno o más enlaces carbono-carbono dobles y/o triples y puede comprender restos cíclicos en combinación con fracciones ramificadas o lineales. Dicho hidrocarburo comprende de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente comprende de 1 a 5, por ejemplo, 1-4, por ejemplo, 1-3, por ejemplo, 1-2 átomos de carbono. El término incluye alquilo, cicloalquilo y arilo, como se indica en el presente documento.
En algunos casos, el número de átomos de carbono en un radical hidrocarbonado (por ejemplo, alquilo, cicloalquilo y arilo) se indica con el prefijo “(Ca-Cb)”, donde a es el número mínimo y b es el número máximo de carbonos en el radical hidrocarbonado. Así, por ejemplo alquilo (C<1>-C<4>) pretende indicar un radical alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, y cicloalquilo (C<3>-C<6>) pretende indicar un radical cicloalquilo que comprende de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo.
El término “oxo” pretende indicar un átomo de oxígeno que está conectado a la fracción molecular original mediante un doble enlace (=O).
Se pretende que “CN” represente ciano.
Se pretende que el grupo “OH” represente hidroxi.
Se pretende que el grupo “C(O)” represente un grupo carbonilo (C=O).
Se pretende que el grupo “S(O)<2>” represente un grupo sulfonilo (S(=O)<2>).
Si los sustituyentes se describen como seleccionados independientemente de un grupo, cada sustituyente se selecciona independientemente del otro. Por tanto, cada sustituyente puede ser idéntico o diferente de los demás sustituyentes.
El término “opcionalmente sustituido” significa “no sustituido o sustituido” y, por lo tanto, las fórmulas generales descritas en el presente documento abarcan compuestos que contienen los sustituyentes opcionales especificados, así como compuestos que no contienen los sustituyentes opcionales.
El término “sal farmacéuticamente aceptable” pretende indicar sales preparadas haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (I), que comprende una fracción básica, con un ácido inorgánico u orgánico adecuado, tal como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, fórmico, acético, 2,2-dicloroacético, adípico, ascórbico, L-aspártico, L-glutámico, galactárico, láctico, maleico, L-málico, ftálico, cítrico, propiónico, benzoico, glutárico, glucónico, D-glucurónico, metanosulfónico, salicílico, succínico, malónico, tartárico, bencenosulfónico, etano-1,2-disulfónico, 2-hidroxietanosulfónico, toluenosulfónico, sulfámico, fumárico y etilendiaminotetraacético. También se pueden preparar sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula (I) que comprenden una fracción básica mediante reacción con una base adecuada tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de plata, amoníaco o similares, o aminas no tóxicas adecuadas, tales como alquilaminas inferiores, hidroxialquilaminas inferiores, cicloalquilaminas o bencilaminas, o L-arginina o L-lisina. Otros ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se enumeran en Bergé, SM; J. Farmacéutica. ciencia; (1977), 66(1), 1-19.
El término “solvato” pretende indicar una especie formada por interacción entre un compuesto, por ejemplo un compuesto de fórmula (I), y un disolvente, por ejemplo alcohol, glicerol o agua, en la que dichas especies están en forma cristalina. Cuando el agua es el disolvente, dicha especie se denomina hidrato.
El término “disolvente prótico” pretende indicar un disolvente que tiene un hidrógeno ácido, tal como agua, o alcoholes, por ejemplo, metanol, etanol o isopropanol.
El término “disolvente aprótico” pretende indicar un disolvente que no tiene hidrógeno ácido, tal como por ejemplo diclorometano, acetonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido o acetona.
El término “tratamiento”, tal como se utiliza en el presente documento, significa el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir una enfermedad, trastorno o afección. El término pretende incluir el retraso de la progresión de la enfermedad, trastorno o afección, la mejora, el alivio o el alivio de los síntomas y complicaciones, y/o la cura o eliminación de la enfermedad, trastorno o afección. El término también puede incluir prevención de la afección, en el que la prevención debe entenderse como el manejo y cuidado de un paciente con el fin de combatir la enfermedad, afección o trastorno e incluye la administración de los compuestos activos para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones. Sin embargo, los tratamientos profilácticos (preventivos) y terapéuticos (curativos) son dos aspectos separados.
Los términos “enfermedad”, “condición” y “trastorno”, tal como se usan en el presente documento, se usan indistintamente para especificar un estado de un paciente que no es el estado fisiológico normal del hombre.
El término “medicamento”, tal como se utiliza en el presente documento, significa una composición farmacéutica adecuada para la administración del compuesto farmacéuticamente activo a un paciente.
El término “farmacéuticamente aceptable”, tal como se utiliza en el presente documento, significa adecuado para aplicaciones farmacéuticas normales, es decir, que no produce acontecimientos adversos en los pacientes, etc.
Realizaciones de la invención
En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula general (I)
en el que
R1 es alquilo (C<1>-C<4>); y
R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>) puenteado, heterocicloalquilo (4-8 miembros) o heterocicloalquilo puenteado (4-8 miembros) y fenilo; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3; y
R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), hidroxialquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>) y haloalquiloxi (C<1>-C<4>); y
S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R); o
sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
En otra realización de la presente invención, R1 es metilo.
En otra realización de la presente invención, R2 es alquilo (C<1>-C<4>).
En otra realización de la presente invención, R2 es cicloalquilo (C<3>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3
En otra realización de la presente invención, R2 es heterocicloalquilo (4-6 miembros).
En otra realización, la invención proporciona un compuesto seleccionado entre los siguientes:
(5R)-N2-metil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
(5R)-N2-etil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-terc-butil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N2-metil-5-oxido-N4-propil-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-isopropil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-butil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-isobutil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N2-metil-N4-(1-metilciclobutil)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-ciclobutil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; 1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]ciclobutanocarbonitrilo;
1- [[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]cidopropanocarbonitrilo;
N2-metil-N4-[(1S)-1-metilpropil]-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N2-metil-N4-[(1R)-1-metilpropil]-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N2-metil-N4-(1-metilcidopropil)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-(6-oxaspiro[3.3]heptan-2-il)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-(3-metoxifenil)-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-ciclohexil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
2- metil-2-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-ilo]amino]propan-1-ol;
N4-etil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N4-ciclopentil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina;
N2-metil-N4-(oxetan-3-il)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2, 4-diamina;
[1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]ciclopentilo]metanol;
[1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]ciclobutil]metanol;
[1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]ciclopropil]]metanol;
o una sal, enantiómero, mezcla de enantiómeros, diastereómero, mezcla de diastereómeros, hidrato y solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de la invención se pueden obtener en forma cristalina directamente por concentración en un disolvente orgánico o por cristalización o recristalización en un disolvente orgánico o mezcla de dicho disolvente y un codisolvente que puede ser orgánico o inorgánico, como agua. Los cristales se pueden aislar en forma esencialmente libre de disolventes o como un solvato, tal como un hidrato. La invención cubre todas las formas cristalinas, como polimorfos y pseudopolimorfos, así como sus mezclas.
Los compuestos de la invención pueden comprender o no átomos de carbono (quirales) sustituidos asimétricamente que dan lugar a la existencia de formas isómeras, por ejemplo, enantiómeros y posiblemente diastereómeros. La presente invención se refiere a todos estos isómeros, ya sea en forma ópticamente pura o como mezclas de los mismos (por ejemplo, mezclas racémicas o mezclas ópticas parcialmente purificadas). Las formas estereoisoméricas puras de los compuestos y los intermedios de esta invención se pueden obtener mediante la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Las diversas formas isómeras pueden separarse mediante métodos de separación física tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión utilizando fases estacionarias quirales. Los enantiómeros pueden separarse entre sí mediante cristalización selectiva de sus sales diastereoméricas que pueden formarse con aminas ópticamente activas o con ácidos ópticamente activos. Posteriormente se pueden liberar compuestos ópticamente purificados a partir de dichas sales diastereoisómeras purificadas. Los enantiómeros también pueden resolverse mediante la formación de derivados diastereoméricos. Alternativamente, los enantiómeros pueden separarse mediante técnicas cromatográficas utilizando fases estacionarias quirales. Las formas estereoisoméricas puras también pueden derivarse de las correspondientes formas estereoisoméricas puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción se produzca de forma estereoselectiva o estereoespecífica. Si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará mediante métodos de preparación estereoselectivos o estereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida puros quirales.
Además, cuando hay un doble enlace o un sistema de anillos total o parcialmente saturado en la molécula, se pueden formar isómeros geométricos. Se pretende que cualquier isómero geométrico, como isómeros geométricos separados, puros o parcialmente purificados o mezclas de los mismos, estén incluidos dentro del alcance de la invención.
La presente invención pretende incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los presentes compuestos. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferentes números másicos. A modo de ejemplo general y sin limitación, los isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. Los isótopos de carbono incluyen 13C y 14C. Los compuestos marcados isotópicamente de la invención generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en el presente documento, utilizando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado de otro modo.
Uso médico
Como los Compuestos de la invención podrían exhibir actividad inhibidora de PDE4, los Compuestos podrían ser útiles como agentes terapéuticos para enfermedades alérgicas inflamatorias tales como asma bronquial, EPOC, rinitis alérgica y nefritis; enfermedades autoinmunitarias tales como artritis reumatoide, esclerosis múltiple, colitis ulcerosa de la enfermedad de Crohn, vitíligo, lupus, lupus eritematoso sistémico y lupus eritematoso discoide; trastornos de heridas cutáneas agudas o crónicas; enfermedades del sistema nervioso central como depresión, amnesia y demencia; organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardíaca, choque y enfermedades cerebrovasculares, y similares; diabetes resistente a la insulina; heridas y similares.
En una realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o afecciones dérmicas.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento, prevención o alivio de enfermedades o afecciones dérmicas seleccionadas del grupo que consiste en trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, que incluye dermatitis de contacto irritante y dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de manos, psoriasis, psoriasis vulgar, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgar, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito y eccema.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la dermatitis atópica.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la psoriasis, la psoriasis vulgar, la psoriasis inversa o la artritis psoriásica.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la psoriasis.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio de la alopecia areata.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del acné.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del prurito.
En otra realización, los Compuestos de la presente invención se consideran útiles para el tratamiento o alivio del eczema.
Los compuestos de la invención, opcionalmente en combinación con otros compuestos activos, podrían ser útiles para el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, en particular para el tratamiento de trastornos proliferativos e inflamatorios de la piel, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, que incluye dermatitis de contacto irritativa y dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de manos, psoriasis, psoriasis vulgar, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida por esteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgar, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito y eccema.
Además de ser útiles para el tratamiento humano, los compuestos de la presente invención también podrían ser útiles para el tratamiento veterinario de animales, incluidos mamíferos tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, perros y gatos.
Composiciones farmacéuticas de la invención
Para uso en terapia, los compuestos de la presente invención normalmente se encuentran en forma de una composición farmacéutica. Por lo tanto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), opcionalmente junto con uno o más compuestos terapéuticamente activos, junto con un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable. El excipiente debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de la composición y no perjudicial para el receptor de la misma.
Convenientemente, el ingrediente activo comprende del 0.0001 al 50 % en peso de la formulación.
En forma de dosificación unitaria, el compuesto podría administrarse una o más veces al día a intervalos apropiados, pero siempre dependiendo del estado del paciente y de acuerdo con la prescripción del médico. Convenientemente, una unidad de dosificación de una formulación contiene entre 0.001 mg y 1000 mg, preferiblemente entre 0.01 mg y 250 mg, tal como 0.1-100 mg de un compuesto de fórmula (I).
Una dosificación adecuada del compuesto de la invención dependerá, entre otras cosas, de la edad y el estado del paciente, la gravedad de la enfermedad a tratar y otros factores bien conocidos por el médico en ejercicio. El compuesto podría administrarse por vía oral, parenteral o tópica de acuerdo con diferentes esquemas de dosificación, por ejemplo, diariamente o con intervalos semanales. En general, una dosis única estará en el intervalo de 0.001 a 10mg/kg de peso corporal, por ejemplo, en el rango de 0.01 a 5 mg/kg de peso corporal. El compuesto podría administrarse en forma de bolo (es decir, la dosis diaria completa se administra de una vez) o en dosis divididas dos o más veces al día.
En el contexto del tratamiento tópico podría ser más apropiado referirse a una “unidad de uso”, que denota unitario, es decir, una dosis única que se puede administrar a un paciente y que se puede manipular y envasar fácilmente, quedando como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el material activo como tal o una mezcla del mismo con diluyentes o vehículos farmacéuticos sólidos o líquidos. Una “unidad de uso” es capaz de administrarse tópicamente a un paciente en una aplicación por centímetro cuadrado de piel de 0.1 mg a 50 mg y preferiblemente de 0.2 mg a 5 mg de la formulación final en cuestión.
También se prevé que en ciertos regímenes de tratamiento, la administración con intervalos más largos, por ejemplo cada dos días, cada semana, o incluso con intervalos más largos, podría ser beneficiosa.
Si el tratamiento implica la administración de otro compuesto terapéuticamente activo se recomienda consultar Goodman &Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9a ed., JG Hardman y L.E. Limbird (Eds.), McGraw-Hill 1995, para dosis útiles de dichos compuestos.
La administración de un compuesto de la presente invención con uno o más compuestos activos podría ser concomitante o secuencialmente.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas en una forma adecuada para administración oral (que incluye liberación sostenida o programada), rectal, parenteral (que incluye subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intraarticular e intravenosa), transdérmica, oftálmica, tópica, dérmica, nasal o bucal.
Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de unidad de dosificación y pueden prepararse, entre otros, mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo, como se describe en Remington, La ciencia y práctica de la farmacia, 21 ed., 2005. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo, que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con un vehículo líquido, un vehículo semisólido o un vehículo sólido finamente dividido o combinaciones de estos, y luego, si es necesario, dando forma al producto en la formulación deseada.
Para la administración oral, incluida la liberación sostenida o programada, el compuesto de fórmula (I) normalmente podría estar presente en una cantidad de 0.001 a 20 % en peso de la composición, tal como de 0.01 % a aproximadamente 10 %.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral y bucal podrían estar en forma de unidades discretas como cápsulas, sobres, tabletas, chicle o pastillas, cada una contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo; en forma de polvo, gránulos o gránulos; en forma de solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, tal como etanol o glicerol; o en forma de gel, nanoemulsión o microemulsión, emulsión de aceite en agua, emulsión de agua en aceite u otros sistemas de dosificación. Los aceites pueden ser aceites comestibles, tales como, entre otros, por ejemplo, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de maní. Los agentes dispersantes o suspensores adecuados para suspensiones acuosas incluyen tensioactivos y agentes viscosificantes sintéticos o naturales tales como, entre otros, tragacanto, alginato, goma arábiga, dextrano, carboximetilcelulosa sódica, gelatina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, polisorbatos y ésteres de ácidos grasas de sorbitán. Los ingredientes activos también podrían administrarse en forma de bolo, electrolito o pasta.
Se puede preparar un comprimido que comprende, moldear o liofilizar el ingrediente activo opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos se pueden preparar comprimiendo, en una máquina adecuada, el o los ingredientes activos en una forma fluida tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante y/o relleno, tal como, por ejemplo, lactosa, glucosa, almidón manitol, gelatina, goma arábiga, goma tragacanto, alginato sódico, fosfatos cálcicos, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, polietilenglicol, ceras o similares; un lubricante tal como, por ejemplo, oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio o similares; un agente desintegrante tal como, por ejemplo, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, croscarmelosa sódica, glicolato de almidón sódico, crospovidona o similares o un agente dispersante, tal como polisorbato 80. Los comprimidos moldeados se pueden preparar moldeando, en una máquina adecuada, una mezcla del ingrediente activo en polvo y un vehículo adecuado humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos liofilizados se pueden formar en un liofilizador a partir de una solución del principio activo. Se puede incluir un relleno adecuado.
Las formulaciones para administración rectal pueden estar en forma de supositorios en los que el compuesto de la presente invención se mezcla con sólidos solubles o insolubles en agua de bajo punto de fusión tales como manteca de cacao, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol o ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles mientras que los elixires se pueden preparar utilizando palmitato de miristilo.
Las formulaciones adecuadas para administración parenteral comprenden convenientemente una preparación aceitosa o acuosa estéril de los ingredientes activos, que es preferiblemente isotónica con la sangre del receptor, por ejemplo solución salina isotónica, solución isotónica de glucosa o solución tampón. Además, la formulación puede contener codisolvente, agente solubilizante y/o agentes complejantes. La formulación puede esterilizarse convenientemente, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, adición de agente esterilizante a la formulación, irradiación de la formulación o calentamiento de la formulación. Formulaciones liposomales como se describe en, por ejemplo, Enciclopedia de tecnología farmacéutica, vol. 9, 1994, también son adecuados para la administración parenteral.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (I) podrían presentarse como una preparación sólida estéril, por ejemplo un polvo liofilizado, que se disuelve fácilmente en un disolvente estéril inmediatamente antes de su uso.
Las formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de yeso, parche, microagujas, sistemas de administración liposomales o de nanopartículas u otras formulaciones cutáneas aplicadas a la piel.
Las formulaciones adecuadas para administración oftálmica pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril de los ingredientes activos, que pueden estar en forma microcristalina, por ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Formulaciones liposomales o sistemas poliméricos biodegradables, por ejemplo como se describe en Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, 1989, también puede usarse para presentar el ingrediente activo para administración oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para administración tópica, tal como dérmica, intradérmica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o semisólidas tales como linimentos, lociones, geles, aplicadores, aerosoles, espumas, sistemas formadores de película, microagujas, microemulsiones o nanoemulsiones, emulsiones de aceite en agua o agua en aceite tales como cremas, ungüentos o pastas; o soluciones o suspensiones tales como gotas. Las composiciones para tratamiento oftálmico pueden contener adicionalmente ciclodextrina.
Para la administración tópica, el compuesto de fórmula (I) normalmente podría estar presente en una cantidad de 0.001 a 20 % en peso de la composición, tal como de 0.01 % a aproximadamente 10 %, pero también podría estar presente en una cantidad de hasta aproximadamente el 100 % de la composición.
Las formulaciones adecuadas para administración nasal o bucal incluyen formulaciones en polvo, autopropulsadas y en aerosol, tales como aerosoles y atomizadores. Tales formulaciones se describen con mayor detalle en, por ejemplo, Modern Pharmaceutics, 2a ed., g S Bankery C.T Rhodes (Eds.), páginas 427-432, Marcel Dekker, Nueva York; Modern Pharmaceutics, 3a ed., GS Banker y C.T. Rhodes (Eds.), páginas 618-619 y 718-721, Marcel Dekker, Nueva York y Encyclopedia of Pharmaceutical Tehcnology, vol. 10, J. Swarbrick y J.C. Boylan (Eds), páginas 191-221, Marcel Dekker, Nueva York.
Además de los ingredientes antes mencionados, las formulaciones de un compuesto de fórmula (I) pueden incluir uno o más ingredientes adicionales tales como diluyentes, tampones, agentes aromatizantes, colorantes, agentes tensioactivos, espesantes, agentes potenciadores de la penetración, agentes potenciadores de la solubilidad, conservantes, por ejemplo, hidroxibenzoato de metilo (incluidos antioxidantes), agentes emulsionantes y similares.
Cuando el ingrediente activo se administra en forma de sales con ácidos o bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, las sales preferidas son, por ejemplo, fácilmente solubles en agua o ligeramente solubles en agua, con el fin de obtener una tasa de absorción particular y apropiada.
La composición farmacéutica puede comprender adicionalmente uno o más componentes activos utilizados convencionalmente en el tratamiento de enfermedades o afecciones dérmicas, por ejemplo seleccionados del grupo que consiste en glucocorticoides, vitamina D y análogos de la vitamina D, antihistamínicos, antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF), agentes anticolinérgicos, metilxantinas, agentes p-adrenérgicos, inhibidores de la COX-2, inhibidores de JAK, otros inhibidores de la PDE, salicilatos, indometacina, flufenamato, naproxeno, timegadina, sales de oro, penicilamina, agentes reductores del colesterol sérico, retinoides, sales de zinc, salicilazosulfapiridina e inhibidores de la calcineurina.
Métodos de preparación
Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de diversas formas bien conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis. Los compuestos de la invención podrían prepararse, por ejemplo, usando las reacciones y técnicas descritas a continuación junto con métodos conocidos en la técnica de la química orgánica sintética, o variaciones de los mismos según lo aprecien los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, entre otros, los que se describen a continuación. Las reacciones se llevan a cabo en disolventes apropiados para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se efectúan. Además, en los métodos sintéticos que se describen a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluida la elección del disolvente, la atmósfera de reacción, la temperatura de reacción, la duración del experimento y los procedimientos de elaboración, se eligen como condiciones estándar para esa reacción, que debería ser fácilmente reconocido por un experto en la técnica. No todos los compuestos que pertenecen a una clase determinada pueden ser compatibles con algunas de las condiciones de reacción requeridas en algunos de los métodos descritos. Tales restricciones a los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán fácilmente evidentes para un experto en la técnica y se pueden utilizar métodos alternativos.
Los compuestos de la presente invención o cualquier intermediario podrían purificarse, si fuera necesario, usando métodos estándar bien conocidos por un químico organista sintético, por ejemplo, los métodos descritos en “Purification of Laboratory Chemicals”, 6a ed. 2009, W. Amarego y C. Chai, Butterworth-Heinemann.
Los materiales de partida son compuestos conocidos o disponibles comercialmente, o pueden prepararse mediante métodos sintéticos rutinarios bien conocidos por un experto en la técnica. A menos que se indique lo contrario, los reactivos y disolventes se utilizaron tal como se recibieron de proveedores comerciales. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones se obtuvieron en un espectrómetro Bruker AVANCE 400 a 400 MHz, un espectrómetro Bruker AVANCE 500 a 500 MHz o un espectrómetro Bruker AVANCE 600 a 600 MHz. Se utilizó tetrametilsilano como estándar interno para los espectros de protones. El valor de un multiplete, ya sea definido como doblete (d), triplete (t), cuarteto (q) o (m) en el punto medio aproximado, se proporciona a menos que se indique un rango, (br) indica un pico amplio, mientras que (s) indica un singlete. La cromatografía en capa fina se realizó utilizando placas TLC de gel de sílice Merck 6OF254. La visualización de las placas de TLC se realizó utilizando luz UV (254 nm). Los espectros de masas se obtuvieron en un espectrómetro Shimadzu LCMS-2010EV usando ionización por electropulverización (ES) y/o ionización química a presión atmosférica (APCI), o en un sistema Waters Acquity UPLC y SQD-MS (Columna: Waters Acquity HSS T3 1.8 pm, 2.1 x 50 mm; sistema disolvente, acetato de amonio l0 mM en agua 0.1 % HCOOH o acetonitrilo 0.1 % HCOOH).
Se han utilizado las siguientes abreviaturas en todo momento:
ABPR regulador de contrapresión automatizado
AcOH ácido acético
DEA dietilamina
DCM diclorometano
DIPEA diisopropiletilamina
DMF W,W-dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
EtOAc acetato de etilo
EtOH etanol
HPLC cromatografía líquida de alta resolución
LCMS cromatografía líquida-espectrometría de masas
Me metilo
MeCN acetonitrilo
MeOH metanol
MHz megahercio
NMP N-metil-2-pirrolidinona
RMN resonancia magnética nuclear
ppm partes por millón
SFC cromatografía de fluidos supercríticos
THF tetrahidrofurano
TLC cromatografía de capa fina
Métodos generales
Los compuestos de la invención se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos y ejemplos generales no limitantes:
Esquema 1
Síntesis de un compuesto de fórmula general (I), en el que R1 y R2 son como se definió anteriormente:
Los compuestos de fórmula general (Int1) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 1, mediante reacción de 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina disponible comercialmente con una amina de fórmula R2NH<2>. Las condiciones de reacción típicas implican calentar una solución de 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina y la amina apropiada en un disolvente prótico o aprótico polar adecuado a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, en presencia de una base orgánica o inorgánica añadida. Las aminas R2NH<2>están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica.
Las condiciones adecuadas incluyen hacer reaccionar 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina con una amina de fórmula R2NH<2>en DMF en presencia de DIPEA a 120 °C como se ejemplifica en la Preparación 1.
Alternativamente, se pueden preparar compuestos de fórmula general (Int1) a partir de 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina mediante reacción con una amina de fórmula R2NH<2>en un disolvente adecuado, o mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica adecuada, tal como ‘butóxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Los sulfóxidos de fórmula general (Int2) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 1, mediante reacción de compuestos de fórmula general (Int1) con un agente oxidante adecuado en un disolvente apropiado, opcionalmente en presencia de un catalizador quiral. Por ejemplo, una solución de compuestos de fórmula general (Int1) en DCM/agua se puede oxidar mediante tratamiento con ‘B<u>OOH, a una temperatura entre 0°C y temperatura ambiente, en presencia deTi(OPr)<4>y (S)(-)-1,1’-bi(2-naftol), como se describe en la Preparación 2. Los sulfóxidos de fórmula general (Int2) se pueden preparar como enantiómeros individuales o, alternativamente, como mezclas de enantiómeros que luego se separan mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, puede ser preferible tomar los compuestos como mezclas de enantiómeros y separar los enantiómeros en una etapa posterior.
Los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar, como se muestra en el Esquema 1, mediante reacción de compuestos de fórmula general (Int2) con aminas de fórmula general (Int3), que están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse fácilmente mediante métodos conocidos por los expertos en la materia.
Las condiciones de reacción típicas implican hacer reaccionar compuestos de fórmula (Int2) y la amina apropiada de fórmula (Int3) en un disolvente prótico o aprótico polar adecuado a una temperatura entre la temperatura ambiente y el punto de ebullición del disolvente, en presencia de una base orgánica o inorgánica añadida. Por ejemplo, se puede hacer reaccionar una solución de un compuesto de fórmula (Int2) en DMSO con una amina de fórmula (Int3) en presencia de DIPEA, como se describe en el Ejemplo 1.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general (I) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (Int2) mediante reacción con una amina de fórmula (Int3) en un disolvente adecuado, o una mezcla de disolventes, tal como 1,4-dioxano, en presencia de un catalizador de paladio y una base inorgánica u orgánica adecuada, tal como ‘butóxido de potasio, carbonato de potasio o carbonato de cesio.
Preparaciones y ejemplos
Preparación 1
2-Cloro-N-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-4-amina
Se añadió DIPEA (62.31 g, 483 mmol) a temperatura ambiente a una solución agitada de 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina (50.0 g, 242 mmol) y tetrahidropiran-4-amina (29.3 g, 290 mmol) en DMF (150 ml). Luego la mezcla se calentó durante 2 horas en una atmósfera de N<2>en un tubo sellado a 120 °C. La masa de reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se vertió en agua helada. El sólido resultante se separó por filtración y se lavó con agua, éter dietílico y una mezcla de tolueno/DCM (relación 2:1). El sólido se secó a presión reducida para dar el compuesto del título puro en forma de un sólido. RMN 1H (400 MHz DMSO-d6): 8 (ppm) 7.20-7.13 (m, 1H), 4.16 -3.95 (m, 1H), 3.90-3.84 (m, 2H), 3.42 - 3.32 (m, 4H), 3.20 - 3.07 (m, 2H), 1.81 - 1.68 (m, 2H), 1.62-1.56 (m, 2H); LCMS (ES): m/z 272 [M+H]+; 97.6 %; TR = 1.8 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN).
(R)-2-Cloro-4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-
Ti(OPr<)4>(0.25 g, 0.90 mmol) a una soluc¡ón ag¡tada del compuesto de la Preparac¡ón 1 (5.0 g, 18.1 mmol) y (S)(-)-1,1’-b¡(2-naftol) (0.51 g, 1.81 mmol) en agua/DCM (6.5 ml, propordón 5:1) a temperatura amb¡ente en atmósfera de N<2>y la reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora. Luego la reacc¡ón se enfr¡ó a 0 °C y se añad¡ó lentamente ‘BuOOH (5,0 ml, 19.9 mmol). Después de completarse la reacc¡ón (mon¡toreada por TLC), el DCM se dest¡ló completamente y se añad¡eron 250 ml de MeOH cal¡ente (50 °C). El sól¡do prec¡p¡tado se f¡ltró a través de un lecho de cel¡ta y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se d¡solv¡ó completamente en 100 ml de etanol, que luego se concentró hasta 50 ml. Se formaron cr¡stales en dos horas, que se f¡ltraron, se lavaron con etanol y se secaron a pres¡ón reduc¡da para proporc¡onar el compuesto del título puro en forma de un sól¡do. RMN 1H (DMSO-d6, 500 MHz): 8 (ppm) 8.65-8.58 (m, 1H), 4.28 -4.09 (m, 1H), 4.00 -3.80 (m, 2H), 3.63-3.56 (m, 1H), 3.43 -3.35 (m, 3H), 3.20-3.14 (m, 1H), 3.12-3.02 (m, 1H), 1.84 - 1.54 (m, 4H); LCMS (ES): m/z 288 [M+H]+; 99%; TR = 1,63 m¡n; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN). Pureza qu¡ral por HPLC ~99.7 %; MÉTODO SFC: Columna: CHIRALCEL OX-H (4.6*250) mm,5u, Cod¡solvente: 0.5 % DEA en metanol, flujo total: 4 g/mn, % de Cod¡solvente: 40 %, Temperatura: 30 °C, ABPR: 100 bares, TR: 1.83 m¡n.
Preparac¡ón 3
N-(2-tetrah¡drop¡ran-4-¡let¡l)carbamato de benc¡lo
Se añad¡ó lentamente cloroform¡ato de benc¡lo (0.54 ml, 640 mg, 3.8 mmol) a una soluc¡ón de 2-tetrah¡drop¡ran-4-¡letanam¡na (487 mg, 3.77 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1.05 ml, 763 mg, 7.54 mmol) en DCM (5 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante la noche y luego se d¡luyó con DCM (10 ml) y se lavó con soluc¡ón acuosa 0.5 M. HCl (10 ml) y NaHCO<3>acuso saturado (10 ml). La capa orgán¡ca se secó (MgSO<4>) y se evaporó y el res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (s¡stema de cromatografía ISCO, eluyendo con EtOAc al 5-50 % en heptano) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 87.39 - 7.28 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.69 (s, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 4.4 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 11.8 Hz, 2H), 3.24 (q, J = 6.7 Hz, 2H), 1.67 - 1.39 (m, 5H), 1.38 - 1.19 (m, 2H). LC-MS: RT 0.68 m¡n, ES (+), m/z: 264.3.
Preparac¡ón 4
N-et¡l-N-(2-tetrah¡drop¡ran-4-¡let¡l)carbamato de benc¡lo
Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (96 mg, 1.6 mmol) a una soluc¡ón del carbamato de la Preparac¡ón 3 (420 mg, 1.6 mmol) en THF seco (3 ml) en atmósfera de Ar, enfr¡ado en un baño de h¡elo. Después de ag¡tar durante 10 m¡nutos, se añad¡ó yoduro de et¡lo (130 pl, 250 mg, 1.6 mmol) y la mezcla se dejó calentar lentamente hasta temperatura amb¡ente m¡entras se ag¡taba durante 16 horas. La reacc¡ón se detuvo med¡ante la ad¡c¡ón de MeOH (1 ml) y se d¡luyó con DCM (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se lavó con agua (5 ml), se secó (MgSO<4>) y se evaporó. El res¡duo se pur¡f¡có med¡ante cromatografía en columna (s¡stema de cromatografía ISCO, carga en DCM, eluyendo con EtOAc al 10-50% en heptano) para dar el compuesto del título en forma de un ace¡te. RMN 1H (300 MHz, cloroformo-d) 87.44 - 7.27 (m, 5H), 5.13 (s, 2H), 4.03 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.16 (m, 6H), 1.74 - 1.38 (m, 5H), 1.38 - 1.19 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H). LC-MS: RT 0.82 m¡n, ES (+), m/z: 292.3.
Preparación 5
Clorhidrato de N-etil-2-tetrahidropiran-4-il-etanamina
Se añadió Pd al 10 %/C (20 mg) a una solución del carbamato de la Preparación 4 (210 mg, 0.72 mmol) en MeOH (5 ml) en atmósfera de Ar. La reacción se colocó bajo un globo de H<2>y se agitó durante 3 días. La mezcla de reacción se filtró a través de celita, se acidificó con HCl 4 M y se concentró al vacío para dar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 88.67 (br s, 2H), 3.87 -3.80 (m, 2H), 3.26 (td, J = 11.9, 1.9 Hz, 2H), 2.95 -2.84 (m, 4H), 1.60 -1.4 8 (m, 5H), 1.24 - 1.08 (m, 5H). LC-MS: RT 0.27 min, ES (+), m/z: 158.2.
Preparación 6
N-terc-butil-2-cloro-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-amina
Se colocó terc-butilamina (70 mg, 0.96 mmol) en un vial de 4 ml y 2,4-dicloro-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidina (100 mg, 0.48 mmol) en DMF (0.5 ml). Se añadió seguido de DIPEA (170 pl, 125 mg, 0.97 mmol). El vial se selló y se agitó a 80 °C durante 4.5 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 4 días. Se añadió AcOH (170 pl) a la mezcla de reacción seguido de peróxido de hidrógeno al 30 % (400 pl). El vial se selló y se agitó a 50 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía de fase inversa (eluyendo con CHaCN/agua que contiene 0.1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título. LC-MS: RT 0.57 min, ES (+), m/z: 260.1.
Preparativos 7-27
Las preparaciones 7-27 se sintetizaron de acuerdo con el método de la Preparación 6 usando las aminas o sales de clorhidrato de amina disponibles comercialmente apropiadas.
Ejemplo 1
(5R)-N2-metil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-
Se añadió DIPEA (5.4 ml, 31.3 mmol) a una solución agitada del compuesto de la Preparación 2 (3.0 g, 10.4 mmol) y N-metil-2-tetrahidropiran-4-il-etanamina (1.79 g, 12.5 mmol) en DMSo (2.5 ml) a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y la reacción se agitó durante 16 horas. La reacción se vertió en agua enfriada con hielo y la porción orgánica se extrajo con EtOAc, se lavó con agua, se secó sobre Na<2>SO<4>y se concentró a presión reducida para dar el compuesto bruto que se trituró con EtOAc/heptano para dar el compuesto del título en forma de un sólido cristalino. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6): 8 (ppm) 7.55-7.47 (m, 1H), 4.23 -4.13 (m, 1H), 3.85-3.89 (m, 2H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.67-3.58 (m, 2H), 3.45 -3.34 (m, 2H), 3.30-3.11 (m, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.99-2.81 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.58 (m, 4H), 1.52-1.45 (m, 3H), 1.27 -1.14 (m, 2H); CLEM (ES): m/z 395 [M+H]+; 98.5 %; TR = 1.5 min; (columna AQUITY UPLC BEH C18, ÁCIDO FÓRMICO al 0.1 % en agua con MeCN) y HPLC quiral ~99.8 % SFC MÉTODO: Columna: (R,R)WHELK-01(4.6*250) mm,5u, Codisolvente: 0.5 % DEA en metanol, flujo total: 4 g/mn, % de Codisolvente: 40 %, Temperatura: 30 °C, AB<p>R: 100 bares, TR: 2.82 min.
Ejemplo 2
(5R)-N2-etil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina
El compuesto de la Preparación 2 (50 mg, 0.17 mmol), el compuesto de la Preparación 5 (44 mg, 0.23 mmol), DIPEA (91 |jl, 67 mg, 0.52 mmol) y NMP (1 ml) se combinaron en un vial para microondas y se calentó en un microondas a 100 °C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción bruta se acidificó con AcOH (0.3 ml) y se purificó mediante cromatografía de fase inversa (dos veces, eluyendo con CHaCN/agua que contiene 0.1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 87.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.19 (br s, 1H), 3.98-3.76 (m, 4H), 3.55 (br s, 4H), 3.47 -3.09 (m, 6H, oscurecido por el pico de HDO), 3.00 -2.78 (m, 2H), 1.87 - 1.37(m, 9H), 1.31 -1.03 (m, 5H). LC-MS: RT 1.91 min, ES (+), m/z: 409.21.
Ejemplo 3
N4-terc-butil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina
El compuesto de la Preparación 6 (0.4 ml de una solución 0.05 M en DMF, 0.02 mmol) se colocó en un vial de 4 ml y se añadió una solución de N-metil-2-tetrahidropiran-4-il-etanamina (5.7 mg, 0.04 mmol) y se añadió DIPEA (7 jl, 5.2 mg, 0.04 mmol) en DMF (0.1 ml). El vial se selló y se agitó a 90 °C durante 3 horas, luego se enfrió a temperatura ambiente y se dejó reposar durante 2 días. La mezcla de reacción bruta se purificó mediante cromatografía de fase inversa (eluyendo con CH<3>CN/agua que contiene 0.1 % de ácido fórmico) para dar el compuesto del título. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) 86.49 -6.18 (br m, 1H), 3.81 (ddd, J = 11.5, 4.5, 1.9 Hz, 2H), 3.71 -3.53 (m, 2H), 3.42 -3.34 (m, 1H), 3.30 - 3.20 (m, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.95 - 2.86 (br m, 1H), 2.83 (ddd, J = 13.3, 7.4, 2.4 Hz, 1H), 1.73 - 1.,41 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.28 -1.12 (m, 2H). LC-MS: RT2.01 min, ES (+), m/z: 367.21.
Ejemplos 4-24
Los Ejemplos 4-16 se sintetizaron de acuerdo con el método del Ejemplo 3 usando N-metil-2-tetrahidropiran-4-iletanamina y los materiales de partida indicados.
Ensayo PDE4
El dominio catalítico de PDE4D humano (UniProt no. Q08499 [S380-L740]) se incubó con una mezcla de AMPc no marcado (monofosfato de adenosina cíclico) y AMPc conjugado con amidita de fluoresceína (FAM) y un compuesto de prueba o de referencia titulado. Después de una breve incubación, la reacción enzimática se detuvo mediante la adición de un tampón de unión que contenía nanopartículas con iones metálicos trivalentes inmovilizados capaces de unirse a 1) grupos fosfo AMP y 2) fluoróforos donantes de terbio (Tb). La excitación posterior del donante de Tb desencadena FRET resuelta en el tiempo a las moléculas aceptoras de FAM adyacentes, lo que da como resultado la emisión de luz. En presencia de un inhibidor de PDE4, la generación de AMP se redujo, lo que resultó en una señal de fluorescencia más baja. El fosfodiéster de AMPc no está vinculado al sistema de detección.
Los resultados se calcularon como las concentraciones molares que dieron como resultado una inhibición del 50 % de la escisión del sustrato en comparación con las muestras de control, y se expresan como IC<50>(nM).
Rangos IC<50>PDE4:
* indica que los valores IC<50>son > 100 nM
** indica que los valores IC<50>son > 50 y < 100 nM
*** indica que los valores IC<50>son > 10 y < 50 nM
**** indica que los valores IC<50>son < 10 nM
Liberación de TNF-a
Se aislaron células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) de capas leucocitarias. La sangre se mezcla con solución salina en una proporción de 1:1 y las PBMC se aislaron usando Lymphoprep tubesTM (Nycomed, Noruega). Las PBMC se suspendieron en RPMM640 con albúmina sérica humana al 0.5 %, pen/strep y L-glutamina 2 mM a una concentración de 5 * 105 c/ml. Las células se preincubaron durante 30 minutos con los compuestos de prueba en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos y se estimularon durante 18 horas con lipopolisacárido 1 mg/ml (Sigma). La concentración de TNF- a en los sobrenadantes se midió utilizando resonancia de fluorescencia homogénea de resolución temporal (TR-FRET). El ensayo se cuantifica midiendo la fluorescencia a 665 nm (proporcional a la concentración de TNF-a) y 620 nm (control).
Los resultados se expresaron como valores IC<50>calculados a partir de curvas de inhibición utilizando como controles positivos la secreción en pocillos estimulados con LPS y como controles negativos la secreción en células no estimuladas.
Rangos IC<50>TNF-a:
* indica que los valores IC<50>son > 100 nM
** indica que los valores IC<50>son > 50 y < 100 nM
*** indica que los valores IC<50>son > 10 y < 50 nM
**** indica que los valores IC<50>son < 10 nM
Los resultados se muestran en la Tabla 1 a continuación.
Tabla 1

Claims (17)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula general (I)
    en el que R1 es alquilo (C<1>-C<4>); y R2 se selecciona del grupo que consiste de alquilo (C<1>-C<4>), cicloalquilo (C<3>-C<6>) o cicloalquilo (C<3>-C<6>) puenteado, heterocicloalquilo (4-8 miembros) o heterocicloalquilo puenteado (4-8 miembros) y fenilo; todos los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3; y R3 se selecciona del grupo que consiste de halógeno, -CN, -OH, alquilo (C<1>-C<4>), haloalquilo (C<1>-C<4>), hidroxialquilo (C<1>-C<4>), alcoxi (C<1>-C<6>) y haloalquiloxi (C<1>-C<4>); y S* representa un átomo de azufre quiral con estereoquímica (R); o sales, enantiómeros, mezclas de enantiómeros, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.
  3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es alquilo (C<1>-C<4>).
  4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es cicloalquilo (C<3>-C<6>), opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de R3.
  5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que R2 es heterocicloalquilo (4-6 miembros).
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado del grupo que consiste en: (5R)-N2-metil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; (5R)-N2-etil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-terc-butil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-5-oxido-N4-propil-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-isopropil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-butil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-isobutil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-(1-metilciclobutil)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-cidobutil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; 1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]ciclobutanocarbonitrilo; 1- [[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]cidopropanocarbonitrilo; N2-metil-N4-[(1S)-1-metilpropil]-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-[(1R)-1-metilpropil]-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-(1-metilcidopropil)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-(6-oxaspiro[3.3]heptan-2-il)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-(3-metoxifenil)-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-cidohexil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; 2- metil-2-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-ilo]amino]propan-1-ol; N4-etil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N4-cidopentil-N2-metil-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina; N2-metil-N4-(oxetan-3-il)-5-oxido-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2, 4-diamina; [1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]cidopentil]metanol; [1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]cidobutil]metanol; [1-[[2-[metil(2-tetrahidropiran-4-iletil)amino]-5-oxido-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-4-il]amino]cidopropil]metanol; o una sal, enantiómero, mezcla de enantiómeros, diastereómero, mezcla de diastereómeros, hidrato y solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  7. 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto es (5R)-N2-etil-5-oxido-N4-tetrahidropiran-4-il-N2-(2-tetrahidropiran-4-iletil)-6,7-dihidrotieno[3,2-d]pirimidin-5-io-2,4-diamina o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.
  8. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 junto con un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable o un vehículo o portadores farmacéuticamente aceptables.
  9. 9. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso como medicamento.
  10. 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afección dérmica, una enfermedad alérgica inflamatoria, una enfermedad autoinmunitaria, un trastorno de herida cutánea agudo o crónico, una enfermedad del sistema nervioso central, organopatía asociada con reflujo isquémico causado por insuficiencia cardíaca, choque y enfermedad cerebrovascular, o diabetes resistente a la insulina.
  11. 11. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicho uso es en el tratamiento o mejora de una enfermedad, trastorno o afección dérmica.
  12. 12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica se selecciona del grupo que consiste en trastornos cutáneos proliferativos e inflamatorios, dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, que incluye dermatitis de contacto irritativa y dermatitis de contacto alérgica, dermatitis de las manos, psoriasis, psoriasis vulgar, psoriasis inversa, artritis psoriásica, espondiloartritis, inflamación epidérmica, alopecia, alopecia areata, rosácea, atrofia cutánea, atrofia cutánea inducida poresteroides, fotoenvejecimiento cutáneo, síndrome SAPHO (sinovitis, acné, pustulosis, hiperostosis y osteítis), acné vulgar, hidradenitis supurativa, urticaria, prurito, y eccema.
  13. 13. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica es un trastorno inflamatorio de la piel.
  14. 14. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica es dermatitis, dermatitis atópica, dermatitis seborreica, dermatitis de contacto, que incluye dermatitis de contacto irritativa y dermatitis de contacto alérgica o dermatitis de manos.
  15. 15. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que la enfermedad, trastorno o afección dérmica es psoriasis, psoriasis vulgar, psoriasis inversa, artritis psoriásica.
  16. 16. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11-15, en el que el compuesto se administra por vía oral.
  17. 17. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 12-15, en el que el compuesto se usa en combinación con otro compuesto activo.
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