ES2575604T3

ES2575604T3 - Compuestos de piridilo sustituidos con tiazolilo o tiadiazolilo útiles como inhibidores cinasa

Info

Publication number: ES2575604T3
Application number: ES13700833.0T
Authority: ES
Inventors: Venkatram Reddy PAIDI; Sreekantha Ratna KUMAR; Satheesh Kesavan NAIR; Abhisek Banerjee; Ramesh Sistla; William J. Pitts; John Hynes
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2012-01-13
Filing date: 2013-01-11
Publication date: 2016-06-29
Anticipated expiration: 2033-01-11
Also published as: JP2015503622A; EP2802579A1; CN104254533A; JP6096219B2; US20180072712A1; CN104254533B; US9862715B2; WO2013106641A1; EP2802579B1; US20160083375A1; US20150018344A1; US10227340B2; US9242976B2

Abstract

Un compuesto que tiene la siguiente fórmula:**Fórmula** o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que X es N o C-R7; R es R1, halógeno, ciano, nitro, -O-R1, -C(>=O)-R1, -C(>=O)O- R1, -C(>=O)NR11-R1, -S(>=O)2- R1, -NR11C(-O)-R1, -NR11C(>=O)NR11-R1, -NR11C(>=O)O-R1, -NR11S(>=O)2-R1, o -NR11-R1; R1 es alquilo C1-6 sustituido con 0-4 R1a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R1a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R1a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R1a, arilo C6-10 sustituido con 0-3 R1a, un heterociclo de 5-10 miembros que contiene de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 R1a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 R1a; R1a es hidrógeno, >=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprenden átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra; R2 es arilo C6-10 sustituido con 0-4 R2a, un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-4 R2a, un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-4 R2a; R2a en cada aparición se selecciona independientemente entre hidrógeno, >=O, halo, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o -(CH2)r-heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, comprendiendo cada uno átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-2 Ra; R3 es alquilo C1-6 sustituido con 0-3 R3a, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6 sustituido con 0-3 R3a, alquinilo C2-6 sustituido con 0-3 R3a, cicloalquilo C3-10 sustituido con 0-3 R3a, arilo C6-10 sustituido con 0-3 R3a, un heterociclo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 R3a, o un heteroarilo de 5-10 miembros que contiene 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S, sustituido con 0-3 R3a; R3a es hidrógeno, >=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-1 Ra, o -(CH2)r-heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, comprendiendo cada uno átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-1 Ra; R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, (CH2)-fenilo sustituido con 0-3 Rd y un -(CH2)-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y de 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; R6 y R7 son independientemente en cada aparición, se seleccionan entre hidrógeno, >=O, F, Cl, Br, OCF3, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros sustituido con 0-3 Ra, o -(CH2)r-heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, que cada uno comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Ra, con la condición de que y R7 no sean ambos hidrógeno; R11 en cada aparición es independientemente Rc, alquilo C1-4 sustituido con 0-1 Rf, CH2-fenilo sustituido con 0-3 Rd, o -(CH2)-heterociclo o heteroarilo de 5-7 miembros, comprendiendo cada uno átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p sustituido con 0-3 Rd; como alternativa, R11 y junto con otro R11, R1, o R2 en el mismo átomo de nitrógeno pueden juntarse para formar un azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo o 4-(alquil C1-6)piperazinilo opcionalmente sustituido; Ra es Rd, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORb, -(CH2)rSRb, -(CH2)rC(O)Rb, -(CH2)rC(O)ORb, -(CH2)rOC(O)Rb, -(CH2)rNR11R11, -(CH2)rC(O)NR11R11, -(CH2)rNRbC(O)Rc, -(CH2)rNRbC(O)ORc, -NRbC(O)NR11R11, -S(O)pNR11R11, -NRbS(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, haloalquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo de 3-14 miembros, o -(CH2)r-heterociclo de 5-7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p; como alternativa dos R3 en el átomo de carbono adyacente o en el mismo forman un acetal cíclico la fórmula -O-(CH2)n-O- o -O-CF2-O-, en donde n se selecciona entre 1 o 2; Rb es Re, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Rd, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rd o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rd; Rc es alquilo C1-6 sustituido con 0-1 Rf, cicloalquilo C3-6, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rd es hidrógeno, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CN, NO2, -ORe, -(CH2)rC(O)Rc, -NRcRc, -NRcC(O)ORc, alquilo C1-6, o (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Re se selecciona entre hidrógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 y (CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rf; Rf es hidrógeno, halo, NH2, OH, o O(alquilo C1-6); p es 0, 1 o 2; r es 0, 1, 2, 3 o 4; y m es 0, 1 o 2.

Description

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En otra realización, se proporciona un compuesto de fórmula I, o un estereoisómero o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R2 se selecciona entre

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anillos que tienen de 0 a 3, preferentemente de 02, sustituyentes seleccionados entre los citados anteriormente para los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclo y/o heteroarilo, según sea apropiado.

El término "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un anillo monocíclico o bicíclico, saturado o insaturado en el que todos los átomos de todos los anillos son carbono. Por lo tanto, el término incluye anillos cicloalquilo y arilo. Los carbociclos monocíclicos tienen de 3 a 6 átomos en el anillo, aún más more normalmente 5 o 6 átomos en el anillo. Los carbociclos bicíclicos tienen de 7 a 12 en el anillo, por ejemplo, se disponen como un sistema biciclo [4,5], [5,5], [5,6] o [6,6], o 9 o 10 átomos en el anillo dispuestos como un sistema biciclo [5,6] o [6,6]. Los ejemplos de carbociclos mono y bicíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, 1ciclopent1enilo, 1ciclopent2enilo, 1ciclopent 3enilo, ciclohexilo, 1ciclohex1enilo, 1ciclohex2enilo, 1ciclohex3enilo, fenilo y naftilo. El anillo carbocíclico puede sustituirse en el caso en el que los sustituyentes se seleccionen entre los citados anteriormente para los grupos cicloalquilo y arilo.

El término "heteroátomos" incluirá oxígeno, azufre y nitrógeno.

Cuando el término "insaturado" se usa en el presente documento para referirse a un anillo o grupo, el anillo o grupo puede estar totalmente insaturado o parcialmente insaturado.

A través de toda la memoria descriptiva, los grupos y sustituyentes de los mismos pueden elegirse por un experto en el campo para proporcionar restos y compuestos estables y compuestos útiles compuestos y/o compuestos intermedios farmacéuticamente aceptables útiles en la fabricación de compuestos farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en una forma libre (sin ionización) o pueden formar sales que también están dentro del alcance de esta invención. A menos que se indique otra cosa, la referencia a un compuesto de la invención se entiende que incluye la referencia a la forma libre y a las sales de las mismas. El término "sal (sales)" representa sales ácidas y/o básicas formadas con ácidos y bases inorgánicos y/u orgánicos. Además, el término "sal (sales)" pueden incluir zwitteriones (sales internas), por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I), contiene tanto un resto básico, tal como una amina o un anillo de piridina o imidazol, y un resto ácido, Tal como un ácido carboxílico. Se prefieren las sales farmacéuticamente aceptables (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), tales como, por ejemplo, sales de metal y de amina aceptables, en las que el catión no contribuye significativamente a la toxicidad

o a la actividad biológica de la sal. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles, por ejemplo, en las etapas de aislamiento o purificación que pueden emplearse durante la preparación, y por lo tanto, se incluyen dentro del alcance de la invención. Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (I) con una cantidad de ácido o base, tal como una cantidad equivalente, en un medio, tal como uno en el que la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización.

Las sales de adición de ácido ejemplares incluyen acetatos (tal como los formados con ácido acético o ácido trihaloacético, por ejemplo, ácido trifluoroacético), adipatos, alginatos, ascorbatos, aspartatos, benzoatos, bencenosulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, ciclopentanopropionatos, digluconatos, dodecilsulfatos, etanosulfonatos, fumaratos, glucoheptanoatos, glicerofosfatos, hemisulfatos, heptanoatos, hexanoatos, clorhidratos (formados con ácido clorhídrico), bromhidratos (formados con bromuro de hidrógeno) yodhidratos, 2hidroxietanosulfonatos, lactatos, maleatos (formados con ácido maleico), metanosulfonatos (formados con ácido metanosulfónico), 2naftalenosulfonatos, nicotinatos, nitratos, oxalatos, pectinatos, persulfatos, 3fenilpropionatos, fosfatos, picratos, pivalatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos (tal como los formados con ácido sulfúrico), sulfonatos (tal como los mencionados en el presente documento), tartratos, tiocianatos, toluenosulfonatos, tales como tosilatos, undecanoatos y similares.

Las sales básicas ejemplares incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de sodio, litio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; sales de bario, cinc y aluminio; sales con bases orgánicas (por ejemplo, aminas orgánicas) tales como trialquilaminas, tal como trietilamina, procaína, dibencilamina, Nbencilβfenetilamina, 1efenamina, N,N'dibenciletilenodiamina, dehidroabietilamina, Netilpiperidina, bencilamina, diciclohexilamina o aminas farmacéuticamente aceptables similares y sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina y similares. Los grupos básicos que contiene nitrógeno pueden cuaternizarse con agentes como haluros de alquilo inferiores (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo), sulfatos de dialquilo (por ejemplo, sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo), haluros de cadena larga (por ejemplo, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo), haluros de aralquilo (por ejemplo, bromuros de bencilo y fenetilo) y otros. Las sales preferidas incluyen sales de monoclorhidratos, hidrogenosulfato, metanosulfonato, fosfato o nitrato.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a los derivados de los compuestos divulgados en los que el compuesto precursor se modifica haciendo sales ácidas o básicas de los

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lesión de reperfusión por isquemia, incluyendo lesión de reperfusión por isquemia cerebral resultante de apoplejía y la lesión de reperfusión por isquemia cardíaca resultante de infarto de miocardio. Otro método preferido de tratamiento es uno en el que la condición es mieloma múltiple.

Además, los inhibidores de la cinasa de la presente invención inhiben la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles tales como la prostaglandina endoperóxido sintasa2 (PGHS2), también denominada como ciclooxigenasa2 (COX2), IL1, IL6, IL18, quimiocinas. Por consiguiente, condiciones adicionales asociadas con IRAK4 incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor causado por cáncer, dolor dental y dolor de artritis. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar para tratar infecciones virales veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero no limitadas a virus de la anemia infecciosa equina o infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.

Cuando las expresiones "afección asociada a IRAK4" o "enfermedad o trastorno asociado a IRAK4" se usan en el presente documento, cada uno pretende abarcar todas las condiciones identificadas anteriormente como si se repiten en su totalidad, así como cualquier otra condición que se ve afectada por la actividad de IRAK4 cinasa.

La presente invención proporciona así métodos para tratar tales condiciones, comprendiendo administrar, a un sujeto en necesidad de la misma, una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo. "Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz cuando administrado solo o en combinación para inhibir la IRAK4 y/o tratar enfermedades.

Los métodos de tratamiento de condiciones asociadas a IRAK4 cinasa pueden comprender la administración de compuestos de Fórmula (I) solos o en combinación entre sí y/o otros agentes terapéuticos adecuados útiles en el tratamiento de tales condiciones. En consecuencia, "cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir la IRAK4 y/o tratar enfermedades asociadas con la IRAK4.

Los ejemplos de tales otros agentes terapéuticos incluyen corticoesteroides, rolipram, calfostina, fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSAID), interleucina10, glucocorticoides, salicilatos, óxido nítrico y otros inmunosupresores; inhibidores de la translocación nuclear, tales como desoxiespergualina (DSG); fármacos antinflamatorios no esteroideos (AINE) como el ibuprofeno, celecoxib y rofecoxib; esteroides como la prednisona o dexametasona; agentes antivirales, tales como abacavir; agentes antiproliferativos, tales como metotrexato, leflunomida, FK506 (tacrolimus, Prograf); fármacos citotóxicos, tales como azatioprina y ciclofosfamida; inhibidores de TNFα como tenidap, anticuerpos antiTNF o receptor de TNF soluble y rapamicina (sirolimus o Rapamune) o derivados de los mismos.

Los otros agentes terapéuticos anteriores, cuando se emplean en combinación con los compuestos de la presente invención, se pueden utilizar, por ejemplo, en aquellas cantidades indicadas en la Physicians’ Desk Reference (PDR) o como determine, de otra manera, un experto en la materia. En los métodos de la presente invención, tales otros agentes terapéuticos pueden administrarse antes de, simultáneamente con, o después de la administración de los compuestos de la invención. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas capaces de tratar condiciones asociadas a la IRAK4 cinasa, incluyendo enfermedades mediadas por recetores de la familia de TLR/IL1, como se describe anteriormente.

Las composiciones de la invención pueden contener otros agentes terapéuticos como se describe anteriormente y pueden formularse, por ejemplo, mediante el empleo de vehículos sólidos o líquidos o diluyentes convencionales, así como aditivos farmacéuticos de un tipo apropiado al modo de administración deseado (por ejemplo, excipientes, aglutinantes, conservantes, estabilizantes, sabores, etc.) de acuerdo con técnicas tales como las bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica.

Por consiguiente, la presente invención incluye además composiciones que comprenden uno o más compuestos de Fórmula (I) y un portador farmacéuticamente aceptable.

Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios generalmente aceptados en la técnica para la administración de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Los portadores farmacéuticamente aceptables se formulan de acuerdo a una serie de factores bien dentro del alcance de los expertos en la materia. Estos incluyen, sin limitación, el tipo y naturaleza del agente activo que se formula; el sujeto al que la composición que contiene el agente se va a administrar; la vía de administración deseada de la composición; y, la indicación terapéutica diana. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen tanto medios líquidos acuosos y no acuosos, así como varias formas farmacéuticas sólidas y semisólidas. Dichos portadores pueden incluir una serie de diferentes ingredientes y aditivos además del agente activo, tales ingredientes adicionales que se incluyen en la formulación por varias razones, por ejemplo, estabilización del agente activo, aglutinantes, etc., bien conocidos por los expertos en la materia. Descripciones de portadores farmacéuticamente aceptables adecuados, y factores implicados en su selección, se encuentran en varias fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Pharmaceutical Sciences de Remington, 17ª ed., 1985, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.

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Los compuestos de Fórmula (I) pueden administrarse por cualquier medio adecuado para la afección a tratarse, que puede depender de la necesidad de tratamiento o de la cantidad de fármaco específica de sitio para entregarse. La administración tópica generalmente se prefiere para enfermedades relacionadas con la piel y el tratamiento sistemático preferido para afecciones cancerosas o precancerosas, aunque se contemplan otros modos de suministro. Por ejemplo, los compuestos pueden administrarse por vía oral, tales como en forma de comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos, formulaciones o líquidas incluyendo jarabes; vía tópica, tal como en la forma de soluciones, suspensiones, geles o pomadas; sublingual; bucal; parenteral, tal como por inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular o técnicas de inyección o infusión intrasternal (por ejemplo, soluciones o suspensiones inyectables estériles ac. o no ac.); por vía nasal tal como mediante pulverización para inhalación; vía tópica, tal como en la forma de una crema o ungüento; por vía rectal tal como en forma de supositorios; o en liposomas. formulaciones de unidades de dosificación que contienen vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos o diluyentes se pueden administrar. Los compuestos se pueden administrar en una forma adecuada para liberación inmediata o liberación prolongada. La liberación inmediata o liberación prolongada puede conseguirse con composiciones farmacéuticas adecuadas o, particularmente en el caso de liberación prolongada, con dispositivos tales como implantes subcutáneos o bombas osmóticas.

Las composiciones ejemplares para administración tópica incluyen un portador tópico, tal como PLASTIBASE® (aceite mineral gelificado con polietileno).

Las composiciones ejemplares para administración oral incluyen suspensiones que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina para impartir volumen, ácido algínico o alginato sódico como agente de suspensión, metilcelulosa como un potenciador de la viscosidad y edulcorantes o agentes aromatizantes, tales como los conocidos en la técnica; y comprimidos de liberación inmediata que pueden contener, por ejemplo, celulosa microcristalina, fosfato dicálcico, almidón, estearato de magnesio y/o lactosa y/u otros excipientes, aglutinantes, extensores, disgregantes, diluyentes y lubricantes, tales como los conocidos en la técnica. Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía oral, por administración sublingual y/o bucal, por ejemplo, con moldeados, comprimido o comprimidos secados por congelación. Las composiciones ejemplares pueden incluir diluyentes de disolución rápida, tales como manitol, lactosa, sacarosa y/o ciclodextrinas. También se incluyen en tales formulaciones excipientes de alto peso molecular, tales como celulosas (AVICEL®) o polietilenglicoles (PEG); un excipiente para ayudar a la adhesión de la mucosa tal como hidroxipropil celulosa (HPC), hidroxipropil metil celulosa (HPMC), carboximetilcelulosa sódica (SCMC) y/o copolímero de anhídrido maleico (por ejemplo, GANTREZ®); y agentes para controlar la liberación, tales como copolímero poliacrílico (por ejemplo, CARBOPOL 934®). Lubricantes, deslizantes, aromas, agentes colorantes y estabilizantes también pueden añadirse para facilitar la fabricación y uso.

Las composiciones ejemplares para aerosol nasal o administración por inhalación incluyen soluciones que pueden contener, por ejemplo, alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la absorción y/o biodisponibilidad, y/o otros agentes solubilizantes o dispersantes, tales como los conocidos en la técnica.

Las composiciones ejemplares para administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones inyectables que pueden contener, por ejemplo, no tóxicos adecuados, diluyentes o disolventes parenteralmente aceptables, tales como manitol, 1,3butanodiol, agua, solución de Ringer, una solución de cloruro sódico isotónico u otro agente dispersante o humectante adecuado y agentes de suspensión, incluyendo mono o diglicéridos sintéticos y ácidos grasos, incluyendo ácido oleico.

Las composiciones ejemplares para administración rectal incluyen supositorios que pueden contener, por ejemplo, excipientes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, ésteres de glicéridos sintéticos o polietilenglicoles, que son sólidos a temperaturas ordinarias pero se licuan y/o disuelven en la cavidad rectal para liberar el fármaco.

La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención puede determinarse por experto ordinario en la materia, e incluye cantidades de dosificación ejemplares para un mamífero de aproximadamente 0,05 a 1000 mg/kg; 11000 mg/kg; 150 mg/kg; 5250 mg/kg; 2501000 mg/kg de peso corporal de compuesto activo por día, que puede administrarse en una sola dosis o en forma de dosis divididas individuales, tales como de 1 a 4 veces por día. Se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de dosificación para cualquier sujeto particular puede variar y dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de acción de ese compuesto, la especie, edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del sujeto, el modo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos y gravedad de la afección particular. Los sujetos preferidos para el tratamiento incluyen animales, más preferentemente especies de mamíferos tales como los seres humanos, y animales domésticos, tales como perros, gatos, caballos, y similares. Por lo tanto, cuando el término "paciente" se usa en el presente documento, este término pretende incluir todos los sujetos, más preferentemente las especies de mamíferos que están afectados por la mediación de los niveles de enzimas IRAK4.

Ensayos biológicos

Ensayo de inhibición IRAK4:

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De forma análoga, los compuestos de oxazol de fórmula general I pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos generales anteriormente indicados en el Esquema 4. El tratamiento del compuesto 3.1 con un reactivo 5 de cloración puede proporcionar compuestos, tales como el 4.1 que después, puede hacerse reaccionar con diversas amino cetonas sustituidas, después se ciclaron al intermedio de oxazol 4.2 deseado. La reacción en C2 con una amina usando las condiciones indicadas previamente, puede proporcionar el intermedio 4.3. Los intermedios 4.3 y 4.2 pueden manipularse ambos para proporcionar compuestos de fórmula general I de acuerdo con los métodos indicados a continuación. Primero, el 4.3 puede hidrolizarse y acoplarse con aminas para formar análogos de amina de fórmula I.

10 Como alternativa, el ácido 4.4 puede convertirse a la amina 4.5 en las condiciones reacción de Curtius, y después se funcionalizó adicionalmente a amida, carbamatos, sulfonamidas, ureas, alquilo y arilaminas, por nombrar unos pocos. Además, el intermedio 4.2 puede someterse primero a hidrólisis y la manipulación de un grupo funcional en el oxazol como se acaba de describir, después se acopló con una amina en C2.

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La reacción hidrazida 5.1 con un reactivo de carbonilación, tal como CDI, puede proporcionar compuestos de fórmula general 6,1. La reacción del 6.1 con diversas aminas puede proporcionar los compuestos de anillo abierto 6.2 que pueden ciclarse para formar los intermedios, tales como el 6.3. El desplazamiento del cloruro C2 con una amina usando un catalizador de metal o temperatura elevada puede proporcionar compuestos adicionales de fórmula general

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Los análogos adicionales pueden prepararse de acuerdo con el método indicado en el Esquema 7. El éster 1.7 puede hacerse reaccionar con hidrazina para proporcionar la piridin hidrazida sustituida 7.1. La reacción del 7.1 con diversos ortoformiatos en presencia de un ácido, puede proporcionar compuestos de fórmula general I.

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318, usando las aminas apropiadas. El Ejemplo 16 se preparó a partir del compuesto 14 usando los procedimientos indicados anteriormente.

Tabla 1

Ejemplo n.º: R1 R2

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Tabla 5

Compuesto n.º: R R1 R2

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94: CH3

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Síntesis de Ejemplos 112130: Se preparó de acuerdo con el procedimiento general indicado para el Ejemplo 111, usando sus respectivos materiales de partida y la amina apropiada.

Tabla 7

Compuesto n.º: R R1

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Ejemplo 112

3((5(6(Benzo[c][1,2,5]tiadiazol5ilamino)4(isopropilamino)piridin3il)1,3,4oxadiazol2il)amino)propan1ol

5 RMN 1H: 400 MHz, DMSOd6: δ 1,30 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,731,76 (m, 2H), 3,31 (1H, fusionado con un pico de agua), 3,493,52 (m, 2H), 3,733,75 (m, 1H), 4,464,53 (m, 1H), 6,29 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,20 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J= 2,00, 9,40 Hz, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,95 (d, J = 9,20 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,77 (d, J = 1,60 Hz, 1H), 9,64 (s, 1H). CL/EM: Purospher@star RP18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = ACN al 10 %: H2O al 90%: 20mM NH4OAc ;

10 Disolvente B = ACN al 90 %: H2O al10 %: 20 mM NH4COOAc; gradiente B al 0100 % durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,601 min; CLEM (ESAPI), m/z 427,0 (M+H). HPLC: Sunfire C18 (150 x 4,6 mm), 3,5 micrómetros; Disolvente A = ACN al 5 %: H2O al 95 %: TFA al 0,05 % pH= 2,5; Disolvente B = ACN al 95 %: H2O al 5 %: TFA al 0,05 % pH= 2,5; gradiente B al 0100 % durante 15 min (23 min tiempo de ejecución); Caudal: 1,0 µl/min; Tiempo de retención: 5,991 min; Pureza: 93,1 %.

15 Ejemplo 113

(1(5(6(Benzo[d]tiazol6ilamino)4(isopropilamino)piridin3il)1,3,4oxadiazol2il)pirrolidin2il)metanol

20 RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,34 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 1,962,20 (m, 5H), 3,593,83 (m, 5H), 4,054,08 (m, 1H), 6,17 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 2,00, 8,80 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,80 Hz, 1H), 8,3 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,00 Hz, 1H), 9,08 (s, 1H). CL/EM: Purospher@star RP18, 4 x 55 mm, 3 µm; Disolvente A = ACN al 10 %: H2O al 90%: 20M NH4OAc; Disolvente B = ACN al 90 %: H2O al10 %: 20 mM NH4COOAc; gradiente B al 0100 % durante 1,5 min (3,2 min tiempo de ejecución); tiempo de retención: 1,628 min; CLEM (ESAPI), m/z 452,2 (M+H). HPLC: XBridge Fenil (150 x 4,6 mm),

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Tabla 8

Ejemplo n.º: R R1

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Ejemplo 141

5 4(5(6(Benzo[d]tiazol6ilamino)4(isopropilamino)piridin3il)1,3,4oxadiazol2il)bencenosulfonamida

RMN 1H: 400 MHz, CD3OD: δ 1,39 (d, J = 6,40 Hz, 6H), 3,843,87 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,00, 9,00 Hz, 1H), 7,998,01 (m, 1H), 8,138,15 (m, 2H), 8,338,35 (m, 2H), 8,49 (d, J= 2,00 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 9,10 (s, 1H). CL/EM: Ascentis Express C18, 5 x 2,1 mm, 2,7 µm; Disolvente A = ACN al 2 %: H2O al 98%: NH4COOH 10 mM; 10 Disolvente B = ACN al 98 %: H2O al 2%: NH4COOH 10 mM; gradiente B al 0100 % durante 1,5 min; tiempo de

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Tabla 12

Ejemplo n.º: R R1

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Claims

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