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ES2949093T3 - Métodos de tratamiento de la artritis - Google Patents

Métodos de tratamiento de la artritis Download PDF

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ES2949093T3
ES2949093T3 ES13813286T ES13813286T ES2949093T3 ES 2949093 T3 ES2949093 T3 ES 2949093T3 ES 13813286 T ES13813286 T ES 13813286T ES 13813286 T ES13813286 T ES 13813286T ES 2949093 T3 ES2949093 T3 ES 2949093T3
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ES
Spain
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sustained release
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arthritis
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day
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ES13813286T
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English (en)
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Keelung Hong
Luke S S Guo
Yun-Long Tseng
Sheue-Fang Shih
Po-Chun Chang
Chih-Chiang Tsai
hong-hui Lin
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taiwan Liposome Co Ltd
TLC Biopharmaceuticals Inc
Original Assignee
Taiwan Liposome Co Ltd
TLC Biopharmaceuticals Inc
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Publication date
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Abstract

La presente invención proporciona métodos para tratar la artritis. Se administra a un sujeto que lo necesita una composición de liberación sostenida que comprende liposomas y uno o más agentes terapéuticos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Los liposomas pueden estar en una suspensión acuosa. La composición de liberación sostenida se puede administrar por vía intraarticular. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Métodos de tratamiento de la artritis
Antecedentes de la invención
La osteoartritis (OA) es el tipo más común de artritis y una de las principales causas de discapacidad. Es una enfermedad articular degenerativa no inflamatoria caracterizada por la pérdida progresiva del cartílago articular, esclerosis del hueso subcondral, formación de osteofitos, cambios en la membrana sinovial y un aumento del volumen del líquido sinovial con viscosidad reducida y, por lo tanto, propiedades de lubricación modificadas.
La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria sistémica crónica de causa desconocida: Los factores genéticos, ambientales, hormonales, inmunológicos e infecciosos pueden desempeñar un papel importante. La característica distintiva de esta afección es la poliartritis simétrica persistente que afecta las manos y los pies, aunque puede afectarse cualquier articulación revestida por una membrana sinovial. Esto se debe a la acumulación y proliferación de células inflamatorias en el revestimiento sinovial, lo que se conoce como sinovitis. La afectación extraarticular de órganos tales como la piel, el corazón, los pulmones y los ojos puede ser significativa.
La inyección intraarticular (IA) de fármacos es un enfoque de tratamiento atractivo para el tratamiento de la artritis, incluidas la OA y la RA. Las diversas formulaciones de esteroides y ácido hialurónico en el mercado se consideran efectivas, pero requieren inyecciones IA frecuentes y solo brindan alivio sintomático a corto plazo. Otras formulaciones de suspensión de cristales, que requieren agujas de gran calibre para la inyección IA, no son adecuadas para tratar articulaciones pequeñas y pueden producir una sinovitis inducida por cristales. Los tratamientos sistémicos disponibles también tienen deficiencias, sobre todo efectos secundarios. La solicitud de patente internacional WO2008/04556 divulga la formulación de vesículas multilamerales.
En vista de las deficiencias esbozadas anteriormente, existe la necesidad de métodos para tratar la artritis con inyecciones IA menos frecuentes y/o alivio del dolor a más largo plazo. Los métodos divulgados en este documento abordan esta necesidad así como otras necesidades importantes.
Breve resumen de la invención
La invención es tal como se define en las reivindicaciones adjuntas. Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
En el presente documento se describen métodos para tratar la artritis, que comprenden la inyección intraarticular en un sujeto que necesita tal tratamiento de una composición de liberación sostenida, por lo que se reducen los síntomas de la artritis en el sujeto. La presente invención es particularmente útil para tratar la artritis reumatoide.
La composición de liberación sostenida para uso en la presente invención comprende liposomas que comprenden (a) una mezcla de fosfolípidos y colesterol: y (b) un agente terapéutico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde los liposomas están en una suspensión acuosa. La composición de liberación sostenida se puede preparar mezclando una torta de lípidos con un agente terapéutico.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el peso corporal en 4 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a una única inyección IA de solución salina, fosfato de sodio de dexametasona libre (DSP) o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 2 es un gráfico lineal que muestra los cambios en la puntuación clínica de la artritis visual en 4 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a una única inyección IA de solución salina, DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 3 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el volumen del tobillo derecho en 4 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a una única inyección IA de solución salina, DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 4 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el volumen del tobillo izquierdo en 4 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a una única inyección IA de solución salina, DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 5 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el peso corporal en 3 grupos de ratas después de cuatro inyecciones IA diarias de DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 6 es un gráfico lineal que muestra los cambios en la puntuación de artritis visual clínica en 3 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a cuatro inyecciones IA diarias de DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 7 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el volumen del tobillo derecho en 3 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a cuatro inyecciones IA diarias de DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 8 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el volumen del tobillo izquierdo en 3 grupos de ratas después de que cada grupo se sometiera, respectivamente, a cuatro inyecciones IA diarias de DSP libre o las composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 9 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el peso (panel a) y la puntuación de artritis clínica (panel b) de los tres grupos de ratas después de cinco inyecciones IA diarias de indometacina libre o composición de liberación sostenida de indometacina. La primera flecha en el día 19 indica la primera administración IA diaria de indometacina y la segunda flecha en el día 23 indica la última administración IA diaria de indometacina.
La Fig. 10 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el peso (panel a) y la puntuación de artritis clínica (panel b) de los tres grupos de ratas después de dos inyecciones IA de etanercept libre o composición de liberación sostenida de etanercept. La primera flecha en el día 23 indica la primera administración IA de etanercept y la segunda flecha en el día 26 indica la segunda administración IA de etanercept.
La Fig. 11 es un gráfico lineal que muestra los cambios en el peso (panel a) y la puntuación de artritis clínica (panel b) de los tres grupos de ratas después de dos inyecciones IA de metotrexato libre o composición de liberación sostenida de metotrexato. La primera flecha en el día 23 indica la primera administración IA de metotrexato y la segunda flecha en el día 26 indica la segunda administración IA de metotrexato.
Descripción detallada de la invención
Como se divulga en el presente documento, se descubrió que la administración IA a un sujeto de una cantidad eficaz de una composición de liberación sostenida descrita en el presente documento puede reducir ventajosamente los signos y/o síntomas de artritis en el sujeto. También se descubrió que los tratamientos para la artritis descritos en este documento pueden requerir inyecciones IA menos frecuentes que los tratamientos conocidos anteriormente. También se descubrió que los tratamientos para la artritis divulgados en este documento conducen a un alivio del dolor a más largo plazo que los tratamientos conocidos anteriormente. Estos descubrimientos se materializan en los métodos, composiciones y medicamentos para tratar la artritis, descritos en este documento, así como en los usos de las composiciones para tratar la artritis.
Definiciones
Como se emplea anteriormente y a lo largo de la divulgación, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario, se entenderá que tienen los siguientes significados.
Como se usa en este documento, las formas singulares "un", "uno, una" y "el, la" incluyen la referencia en plural a menos que el contexto indique claramente otra cosa.
El término "liposoma", "liposomas" y los términos relacionados, tal como se utilizan aquí, incluyen liposomas multivesiculares (MVL), vesículas multilamelares (MLV) o vesículas unilamelares pequeñas o grandes (ULV). Los liposomas son de tamaño nanométrico y comprenden un componente formador de partículas y un componente portador del agente. El componente formador de partículas forma una barrera lipídica encerrada, sustancialmente libre de lípidos neutros tales como triglicéridos. En ciertas realizaciones, hay menos de aproximadamente 0.1 % de lípido neutro en el componente formador de partículas. En otras realizaciones, no hay lípidos neutros en el componente formador de partículas. El componente portador del agente comprende un medio sustancialmente acuoso, sustancialmente libre de lípidos neutros, tales como triglicéridos, fase no acuosa (fase oleosa), emulsiones agua-aceite u otras mezclas que contienen fase no acuosa.
El término "cantidad eficaz", tal como se usa en el presente documento, se refiere a una dosis de la composición de liberación sostenida que es suficiente para reducir los síntomas y/o signos de artritis, tales como el dolor y la rigidez de las articulaciones.
El término "tratar'', "tratado" o "tratamiento" como se usa en el presente documento incluye métodos, usos o resultados preventivos (por ejemplo, profilácticos), paliativos y curativos. Los términos "tratamiento" o "tratamientos" también pueden referirse a composiciones, tales como composiciones farmacéuticas o medicamentos.
A lo largo de esta solicitud, por tratamiento se entiende un método para reducir o retrasar uno o más efectos o síntomas de la artritis. El tratamiento también puede referirse a un método para reducir la patología subyacente en lugar de solo los síntomas. El tratamiento puede ser cualquier reducción y puede ser, pero no se limita a, la ablación completa de la artritis, los signos o síntomas de la artritis. El tratamiento puede incluir la mejora completa de la artritis detectada mediante técnicas conocidas en la técnica. Están disponibles métodos reconocidos en la técnica para detectar la artritis y sus síntomas. Estos incluyen, pero no se limitan a, examen radiológico, aspiración articular, análisis de sangre (por ejemplo, detección de factores reumatoides o una prueba anti-CCP) o MRI, por nombrar algunos. Por ejemplo, un método divulgado se considera un tratamiento si hay una reducción de aproximadamente el 10 % en uno o más síntomas de artritis en un sujeto en comparación con el sujeto antes del tratamiento o los sujetos de control. Por lo tanto, la reducción puede ser de aproximadamente un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% o cualquier cantidad de reducción intermedia.
Tal como se utiliza en el presente documento, por previene, prevenir o prevención se entiende un método para impedir, retrasar, evitar, obviar, anticipar, detener o dificultar el inicio, la incidencia, la gravedad o la recurrencia de la artritis. Por ejemplo, el método divulgado se considera que es una prevención si hay una reducción o retraso en el inicio, la incidencia, la gravedad o la recurrencia de la artritis o uno o más síntomas de la artritis (por ejemplo, dolor, rigidez, fiebre, inflamación de las articulaciones o sensibilidad en las articulaciones) en un sujeto susceptible a la artritis en comparación con sujetos de control susceptibles a la artritis que no recibieron un tratamiento divulgado en el presente documento. El método divulgado también se considera una prevención si hay una reducción o retraso en el inicio, la incidencia, la gravedad o la recurrencia de la artritis o uno o más síntomas de artritis en un sujeto susceptible a la artritis después de recibir un tratamiento divulgado en este documento en comparación con la progresión del sujeto antes de recibir el tratamiento. Por lo tanto, la reducción o el retraso en el inicio, la incidencia, la gravedad o la recurrencia de la artritis pueden ser de aproximadamente un 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% o cualquier cantidad de reducción intermedia.
El término "sujeto" puede referirse a un vertebrado que tenga artritis o a un vertebrado que se considera que necesita tratamiento para la artritis. Los sujetos incluyen animales de sangre caliente, tales como mamíferos, tal como un primate y, más preferiblemente, un humano. Los primates no humanos también son sujetos. El término sujeto incluye animales domésticos, tales como gatos, perros, etc., ganado (por ejemplo, vacas, caballos, cerdos, ovejas, cabras, etc.) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratón, conejo, rata, jerbo cobaya, etc.). Por lo tanto, se contemplan aquí usos veterinarios y formulaciones médicas. El término "artritis" se refiere a un trastorno o afección articular que implica la inflamación de una o más articulaciones. El término "artritis", tal como se usa en este documento, abarca una variedad de tipos y subtipos de artritis de varias etiologías y causas, conocidas o desconocidas, que incluyen, pero no se limitan a, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis infecciosa, artritis psoriásica, artritis gotosa y artritis relacionada con el lupus.
Torta de lípidos
Una torta de lípidos utilizada en los tratamientos de artritis descritos en el presente documento contiene una mezcla sólida de lípidos en forma de torta, película o polvo.
En ciertas realizaciones, la mezcla de fosfolípidos y colesterol se preforman en liposomas antes del procesamiento adicional en una torta de lípidos.
En determinadas realizaciones, la mezcla de fosfolípidos y colesterol no se preforma en liposomas antes del procesamiento adicional en una torta de lípidos.
Se puede preparar una torta de lípidos a partir de una variedad de lípidos capaces de formar o incorporarse en una estructura monocapa o bicapa. Las tortas de lípidos proporcionadas aquí incluyen uno o más fosfolípidos y colesterol, sustancialmente libres de lípidos neutros tales como triglicéridos. Ejemplos de fosfolípidos incluyen, pero no se limitan a, fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilinositol (PI), fosfatidilcolina de huevo (EPC), fosfatidilglicerol de huevo (EPG), fosfatidiletanolamina de huevo
(EPE), fosfatidilserina de huevo (EPS), ácido fosfatídico de huevo (EPA), fosfatidilinositol de huevo (EPI), fosfatidilcolina de soja (SPC), fosfatidilglicerol de soja (SPG), fosfatidiletanolamina de soja (SPE), fosfatidilserina de soja (SPS), ácido fosfatídico de soja (SPA), fosfatidilinositol de soja (SPI), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (DOPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), hexadecilfosfocolina (HEPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), diestearoilfosfatidilcolina (DSPC), diestearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC), palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG), monooleoilfosfatidiletanolamina (MOPE), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POPC), polietilenglicol diestearoilfosfatidiletanolamina (PEG-DSPE), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatidilserina (DOPS), dimiriestoilfosfatidilserina (DMPS), diestearoilfosfatidilserina (DSPS), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), ácido 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DOPA), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido diestearoilfosfatídico (DSPA), dipalmitoilfosfatidilinositol (DPPI), 1,2-dioleoil- sn-glicero-3-fosfatidilinositol (DOPI), dimiristoilfosfatidilinositol (DMPI), diestearoilfosfatidilinositol (DSPI). Los lípidos pueden ser mezclas de uno o más de los lípidos anteriores, o mezclas de uno o más de los lípidos anteriores con uno o más lípidos no enumerados anteriormente.
En una realización de ejemplo, la torta de lípidos comprende una mezcla de dos fosfolípidos, DOPC y DOPG. En otra realización no de acuerdo con la invención, la torta de lípidos comprende una mezcla de fosfolípidos seleccionados del grupo que consiste en POPC, SPC, EPC, PEG-DSPE y DOPG y colesterol. En otra realización, la torta de lípidos comprende una mezcla de un primer fosfolípido y un segundo fosfolípido, siendo el primer fosfolípido DOPC y el segundo fosfolípido DOPG. Varias composiciones de ejemplo de la torta de lípidos que no son de acuerdo con la invención se describen en la Solicitud U.S. No. 12/538,435.
En una realización de ejemplo, la mezcla de torta de lípidos comprende DOPC, DOPG y colesterol en una relación molar de aproximadamente 29.5 % a 90 %:3 % a 37.5 %:10 % a 33 %. En otra realización, la relación de DOPC:DOPG:colesterol es de aproximadamente 56.25-72.5: 7.5-18.75 : 20-25 por ciento en moles. Por ejemplo, y para no ser limitativo, la relación de DOPC:DOPG:colesterol puede ser de aproximadamente 67.5:7.5:25. En otra realización, la mezcla de la torta de lípidos comprende aproximadamente del 12 % en moles a menos del 30 % en moles de colesterol en relación con la torta de lípidos. En otra realización, la mezcla de la torta de lípidos comprende aproximadamente del 15 % en moles a aproximadamente el 29 % en moles de colesterol en relación con la torta de lípidos. En otra realización más, la mezcla de la torta de lípidos comprende aproximadamente del 17.5 por ciento en moles a aproximadamente el 28% en moles de colesterol en relación con la torta de lípidos.
En otra realización, el componente formador de partículas está libre de ácidos grasos o lípidos catiónicos (es decir, un lípido que lleva una carga neta positiva a pH fisiológico).
En otra realización, el componente formador de partículas incluye un polímero hidrofílico con una cadena larga de polímero neutro flexible altamente hidratado unido a una molécula de fosfolípido. Sin estar ligado a ninguna teoría, se cree que el polímero hidrofílico estabiliza el liposoma y da como resultado un tiempo de circulación más prolongado in vivo. Ejemplos del polímero hidrofílico incluyen, pero no se limitan a, polietilenglicol (PEG) con un peso molecular de aproximadamente 2000 a aproximadamente 5,000 daltons, metoxi p Eg (mPEG), gangliósido GM1, ácido polisiálico, poliláctico (también denominado polilactida), ácido poliglicólico (también denominado poliglicólido), ácido apolilácticopoliglicólico, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, polihidroxietiloxazolina, polihidroxipropiloxazolina, poliaspartamida, polihidroxipropilmetacrilamida, polimetacrilamida, polidimetilacrilamida, polivinilmetiléter, polihidroxietilacril tardío, celulosas derivadas tales como hidroximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa y polímeros sintéticos.
El componente formador de partículas puede comprender además un conjugado de lípidos de un anticuerpo o un péptido que actúa como una fracción de direccionamiento para permitir que el liposoma se una específicamente a una célula diana que lleva una molécula diana. Ejemplos de moléculas diana incluyen, pero no se limitan a, receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), antígeno carcinoembrionario (CEA) y erbB-2/neu (HER2).
Los liposomas usados en los tratamientos de artritis descritos en este documento pueden generarse mediante técnicas convencionales usadas para preparar vesículas. Estas técnicas incluyen el método de inyección de éter (Deamer et al., Acad. Sci (1978) 308: 250), el método del tensioactivo (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), el método de congelación-descongelación (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), el método de evaporación en fase inversa (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta. (1980) 601: 559 71), el método de tratamiento ultrasónico (Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), el método de inyección de etanol (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), el método de extrusión (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812:55 65), el método de la prensa francesa (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) y métodos detallados en Szoka, F., Jr. et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980)). Todas las referencias expuestas anteriormente describen los procesos y tecnologías convencionales para la formación de vesículas de liposomas.
En una realización de ejemplo, el agente terapéutico se encapsula en el componente portador del agente del liposoma, en el que el componente portador del agente comprende un medio sustancialmente acuoso, sustancialmente libre de lípidos neutros, tales como triglicéridos, una fase no acuosa (fase oleosa), emulsiones de agua-aceite u otras mezclas que contengan una fase no acuosa. Un componente portador del agente que comprende un medio sustancialmente acuoso proporciona una eficacia terapéutica más prolongada y un perfil de liberación prolongada del agente terapéutico en la articulación. Por el contrario, un agente terapéutico encapsulado en un componente portador del agente que comprende un medio sustancialmente no acuoso (por ejemplo, medio de aceite de soja) tiene un perfil de liberación más rápido y una eficacia terapéutica más corta. (Bias et al, Sustained-Release Dexamethasone Palmitate - Pharmacokinetics and Efficacy in Patients with Activated Inflammatory Osteoarthritis of the Knee. Clin Drug Invest 2001; 21(6):429-436.)
En ciertas realizaciones, una torta de lípidos comprende uno o más lípidos que no están preformados en liposomas. La torta de lípidos se puede preparar disolviendo los lípidos en un disolvente orgánico adecuado, incluidos, pero no limitados a, etanol, metanol, alcohol t-butílico, éter y cloroformo, y secando mediante calentamiento, evaporación al vacío, evaporación con nitrógeno, liofilización o otros medios convencionales de eliminación de disolventes.
Después de la esterilización, la solución de lípidos se mezcla con el agente terapéutico y se liofiliza para formar un polvo o una torta. Generalmente, se añaden al menos un crioprotector y al menos un tampón para liofilizar eficazmente la mezcla de esteroides y lípidos.
Los crioprotectores incluyen, pero no se limitan a, manitol, glicerol, dextrosa, sacarosa y/o trehalosa. Un ejemplo de crioprotector es el manitol.
Los tampones incluyen, pero no se limitan a, fosfato de sodio monobásico dihidrato y fosfato de sodio dibásico anhidro.
A continuación se describen algunos ejemplos de preparación de tortas de lípidos para ilustrar los procesos de preparación de tortas de lípidos en relación con la presente invención.
Agente terapéutico
Un agente terapéutico puede ser una solución de esteroides, un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE) tal como la indometacina, un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMRAD) o una combinación de dos o más de los anteriores, así como una combinación de uno o más de los anteriores con otros ingredientes o compuestos no enumerados específicamente en este documento. Los DMRAD incluyen agentes de molécula pequeña, tales como metotrexato, leflunomida, sulfasalazina, ciclofosfamida, azatioprina, ciclosporina A, dpenicilamina, fármacos antipalúdicos (por ejemplo, hidroxicloroquina). Los DMRAD también incluyen sustancias biológicas, tales como un antagonista del factor de necrosis tumoral a (TNF-a) (por ejemplo, Etanercept, nombre comercial Enbrel, disponible comercialmente de Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, EE. UU., Adalimumab, nombre comercial HUMIRA, disponible comercialmente de Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, EE. UU.), antagonista del receptor de interleucina-1, antagonista del receptor de interleucina-6, anticuerpo monoclonal anti-CD20, CTLA-4-Ig, péptido RGD.
En una realización de ejemplo, el agente terapéutico es una solución de esteroide sustancialmente soluble en agua, tal como DSP En otra realización de ejemplo, el agente terapéutico es un NSAID sustancialmente soluble en agua, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de indometacina. En aún otra realización de ejemplo, el agente terapéutico es un DMRAD sustancialmente soluble en agua, tal como una sal farmacéuticamente aceptable de metotrexato, o un antagonista del TNF-a. El agente terapéutico no está unido covalentemente a un fosfolípido o un ácido graso, tales como el palmitato.
Un agente o agentes terapéuticos pueden combinarse con excipientes farmacéuticamente aceptables y otros ingredientes adecuados para formulaciones farmacéuticas (que incluyen formulaciones para uso humano y animal, y formulaciones para investigación, usos experimentales y relacionados). En algunas realizaciones, se usa un tampón de citrato, preferiblemente citrato de sodio. En otras realizaciones, se usa un agente quelante, preferiblemente EDTA.
Los esteroides solubles en agua incluyen cualquier hormona esteroide de origen natural, esteroides sintéticos y sus derivados. Los esteroides solubles en agua incluyen, pero no se limitan a, cortisona, hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, fosfato sódico de dexametasona (DSP), hidrocortisona-17-valerato, fluorocortisona, fludrocortisona, metilprednisolona, parametasona y eplerenona. En un ejemplo, y sin ánimo de limitación, un esteroide soluble en agua es DSP Por ejemplo, se pueden usar aproximadamente de 2 a aproximadamente 100 mg/ml de solución de DSP para reconstituir la torta de lípidos.
Las sales farmacéuticamente aceptables de esteroides solubles en agua incluyen sales no tóxicas formadas a partir de bases inorgánicas u orgánicas no tóxicas. Por ejemplo, se pueden formar sales no tóxicas con bases inorgánicas, tales como un hidróxido de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, potasio, sodio, litio, calcio o magnesio, o con bases orgánicas, tales como una amina y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de esteroides solubles en agua también incluyen sales no tóxicas formadas a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Ejemplos de ácidos orgánicos e inorgánicos son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, mucico, D-glutámico, glutárico, glicólico, Itálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, sórbico, benzoico.
Composición de liberación sostenida
Las composiciones de liberación sostenida empleadas en los tratamientos de artritis descritos en el presente documento están sustancialmente libres de suspensión de cristales. En una realización de ejemplo, hay menos de aproximadamente 0.1 % de suspensión de cristales en la composición de liberación sostenida. En otra realización, no hay suspensión de cristales en la composición de liberación sostenida. Las composiciones de liberación sostenida expuestas en el presente documento comprenden liposomas, en los que los liposomas comprenden un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos, colesterol y uno o más agentes terapéuticos, y en los que los liposomas están en una suspensión acuosa. La composición de liberación sostenida se puede preparar reconstituyendo una torta de lípidos liofilizada que comprende uno o más fosfolípidos y colesterol con una solución acuosa que comprende uno o más agentes terapéuticos para formar una suspensión acuosa. La composición de liberación sostenida también se puede preparar reconstituyendo una combinación liofilizada de uno o más agentes terapéuticos y una torta de lípidos que comprende uno o más fosfolípidos y colesterol con una solución acuosa para formar una suspensión acuosa. En algunas realizaciones de ejemplo, la torta de lípidos consiste esencialmente en una mezcla de fosfolípidos y colesterol como componentes lipídicos. Las soluciones o medios acuosos adecuados para la reconstitución incluyen, pero no se limitan a, tampones, agua destilada, solución salina, una solución de azúcar, por ejemplo, una solución de dextrosa y similares. En aún otras realizaciones de ejemplo, la torta de lípidos consiste esencialmente en un lípido de fosfatidilcolina, un lípido de fosfatidilglicerol y colesterol. En aún otras realizaciones de ejemplo, la torta de lípidos puede contener (además de los lípidos de fosfatidilcolina, fosfatidilglicerol y colesterol) un conservante, un crioprotector o una combinación de los mismos. También se proporcionan en la presente composiciones de liberación sostenida que comprenden liposomas en los que los liposomas comprenden un fosfolípido o una mezcla de fosfolípidos, colesterol y un antagonista del TNF-alfa, por ejemplo, etanercept o adalimumab, y en los que los liposomas están en una suspensión acuosa. La forma liofilizada de esta composición también se contempla aquí.
En algunas realizaciones, la composición de liberación sostenida comprende además al menos un excipiente, diluyente, vehículo, transportador, medio para el ingrediente activo, un conservante, crioprotector o una combinación de los mismos farmacéuticamente aceptable.
En una realización de ejemplo, la composición de liberación sostenida utilizada en la presente invención se prepara elaborando la torta de lípidos y reconstituyéndola con el agente terapéutico para formar una suspensión acuosa.
En otra realización, la composición de liberación sostenida utilizada en la presente invención se prepara agregando el agente terapéutico en la mezcla lipídica durante la preparación de la torta de lípidos, seguido de liofilización de la combinación de la mezcla lipídica y el agente terapéutico con uno o más crioprotectores. para formar un polvo.
En una realización de ejemplo, la composición de liberación sostenida comprende un esteroide soluble en agua con una potencia equivalente a una dosis de aproximadamente 2 mg a aproximadamente una dosis de 8 mg de dexametasona. Por ejemplo, la potencia de 4 mg de DSP en la composición de liberación sostenida es equivalente a la potencia de 3 mg de dexametasona. La potencia de 10 mg de DSP en la composición de liberación sostenida es equivalente a la potencia de 7.6 mg de dexametasona. De manera similar, la potencia de 40 mg de acetato de metilprednisolona es equivalente a la potencia de 7.5 mg de dexametasona.
Las composiciones de liberación sostenida descritas en el presente documento se pueden usar para tratar a un sujeto que padece artritis, tal como artritis reumatoide.
En una realización de ejemplo, del 50% al 95% del agente terapéutico en la composición de liberación sostenida está en forma no asociada (es decir, del 5% al 50% del agente terapéutico está en forma asociada). En otra realización, aproximadamente del 60-90 % del agente terapéutico en la composición de liberación sostenida está en forma no asociada. El término "agente terapéutico en forma no asociada" se refiere a las moléculas terapéuticas separables mediante filtración en gel de la fracción de fosfolípidos/colesterol de la composición de liberación sostenida.
En otra realización, la relación en peso del fosfolípido y el colesterol en combinación con el agente terapéutico es de aproximadamente 5-80 a aproximadamente 1. En aún otra realización, la relación en peso del fosfolípido y el colesterol en combinación con el agente terapéutico es de 5-40 a 1. Por ejemplo, la relación en peso del fosfolípido y el colesterol en combinación con el agente terapéutico puede ser de aproximadamente 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 o 80 a aproximadamente 1.
Métodos de tratamiento de la artritis.
En el presente documento se describen métodos para tratar la artritis en un sujeto, que comprenden la administración de una cantidad eficaz de la composición de liberación sostenida como se describe en el presente documento a un sujeto que lo necesita, por lo que se reducen los síntomas y/o signos de la artritis en el sujeto.
La composición de liberación sostenida se formula para que sea adecuada para la administración IA. La inyección intraarticular implica los siguientes pasos: 1) Identificar y marcar un sitio de inyección apropiado de la articulación que se va a tratar; 2) Esterilizar el lugar de la inyección utilizando una técnica aséptica y, opcionalmente, proporcionar anestesia local. 3) Insertar la aguja en el lugar de la inyección en el espacio articular. La inserción de la aguja se puede realizar opcionalmente bajo guía ecográfica. Se aspira una pequeña cantidad de líquido sinovial para confirmar que la punta de la aguja está dentro del espacio articular. 4) Inyectar el medicamento en el espacio articular.
La dosificación de la composición de liberación sostenida para uso en la presente invención puede ser determinada por el experto en la técnica de acuerdo con las realizaciones. Se contemplan dosis unitarias o formas de dosis múltiples, cada una de las cuales ofrece ventajas en ciertos entornos clínicos. De acuerdo con la presente invención, la cantidad real de la composición de liberación sostenida que se va a administrar puede variar de acuerdo con la edad, el peso, el estado del sujeto que se va a tratar, el tipo de articulación y depende del criterio de los profesionales médicos.
La dosis de DSP para una inyección IA depende del estado del paciente y del tamaño de la articulación. En una realización de ejemplo, la dosis de DPS es de aproximadamente 0.2 mg a aproximadamente 6 mg por inyección IA. En otra realización de ejemplo, la dosis de DPS es de aproximadamente 2 a aproximadamente 4 mg por inyección IA para una articulación grande, tal como una articulación de rodilla. En otra realización de ejemplo más, la dosis de DSP es de aproximadamente 0.8 a aproximadamente 1 mg por inyección IA para una articulación pequeña, tal como la articulación interfalángica.
En una realización de ejemplo, la dosis de indometacina por inyección IA es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg. En otra realización de ejemplo, la dosis de indometacina por inyección IA es de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg. En aún otra realización de ejemplo, la dosis de indometacina por inyección IA es de aproximadamente 15 a aproximadamente 20 mg.
En una realización de ejemplo, la dosis de metotrexato por inyección IA es de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 15 mg. En otra realización de ejemplo, la dosis de metotrexato por inyección IA es de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 12.5 mg. En aún otra realización de ejemplo, la dosis de metotrexato por inyección IA es de aproximadamente 7.5 mg a aproximadamente 10 mg.
La frecuencia de la inyección IA varía desde una vez al día, una vez cada tres a cinco días, una vez a la semana o una vez cada dos a tres semanas. Durante los estudios descritos en los siguientes ejemplos, se siguieron procedimientos convencionales, a menos que se indique lo contrario.
Ejemplos
Ejemplo 1: Preparación de una torta de lípidos
Se preparó una torta de lípidos por el método de inyección de disolvente. Los lípidos, incluidos DOPC, DOPG y colesterol, se combinaron en una relación molar de 67.5:7.5:25 y se disolvieron en etanol al 99.9 % a aproximadamente 40 °C en un matraz. Se usó un baño ultrasónico de mesa para la disolución de lípidos.
La solución lipídica disuelta se añadió a la solución de fosfato sódico 1.0 mM a 100 ml/min mediante una bomba peristáltica y se mezclaron las dos soluciones. A continuación, la mezcla de lípidos se pasó de 6 a 10 veces a través de una membrana de policarbonato con un tamaño de poro de 0.2 μm. Se formaron liposomas (o grandes vesículas multilamelares (MLV)) y el diámetro promedio de vesícula fue de aproximadamente 120-140 nm (medido por Malvern ZetaSizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd, Worcestershire, Reino Unido).
La mezcla de liposomas se dializó y se concentró mediante un sistema de filtración de flujo tangencial con módulo de ultrafiltración Millipore Pellicon 2 Mini Biomax-100C (0.1 m2) (Millipore Corporation, Billerica, MA, EE. UU.) y luego se esterilizó con un filtro estéril de 0.2 μm.
La concentración de lípidos de la mezcla de liposomas filtrada se cuantificó mediante ensayo de fósforo y la mezcla de liposomas se formuló con crioprotector, manitol al 2% y luego se esterilizó de nuevo usando un filtro estéril de 0.2 μm. A continuación, la mezcla de liposomas esterilizada se llenó asépticamente en viales para la liofilización.
Ejemplo 2: Preparación de una composición de liberación sostenida de DSP
Se preparó una composición de liberación sostenida mezclando la mezcla de liposomas descrita en el Ejemplo 1 con una solución de DSP, que comprende DSP (13.2 mg/ml) y citrato de sodio (4 mg/ml), seguido de liofilización.
La torta de liposomas de DSP liofilizada se reconstituyó con 300 μl de solución salina, en la que la concentración de DSP era de 6.6 mg/ml. La torta de liposomas de DSP liofilizada se diluyó adicionalmente con solución salina normal para formar las composiciones de liberación sostenida como se muestra en la Tabla 1, en las que la concentración de DSP fue de 1 mg/ml en la composición de liberación sostenida 1 y de 1.4 mg/ml en la composición de liberación sostenida 2.
Tabla 1. Composición de las Composiciones de Liberación Sostenida
Figure imgf000008_0001
Ejemplo 3. Una sola inyección de composiciones de liberación sostenida para el tratamiento de la artritis
Una evaluación in vivo del efecto de la composición de liberación sostenida sobre la artritis se realizó utilizando ratas Lewis. En el estudio se utilizaron dieciséis ratas hembra, de 8 semanas de edad. El peso corporal medio de las ratas fue de aproximadamente 180 a aproximadamente 200 gramos.
Para inducir la artritis, cada rata se inmunizó con 200 |jg de colágeno bovino tipo II (4 mg/ml almacenados en ácido acético 10 mM, comercialmente disponible de Elastin Products, Owensville, Ee . UU.) emulsionado en adyuvante incompleto de Freund (comercialmente disponible de Sigma Chemical Co., UU.) el día 0 y luego nuevamente el día 7. El día 16 fue el primer día en que se observaron los síntomas artríticos y se definió como el comienzo de la artritis inducida.
Todas las ratas del estudio experimental tuvieron libre acceso a agua potable y comida en todo momento durante este estudio.
Las ratas se distribuyeron aleatoriamente en los siguientes 4 grupos de estudio:
Grupo 1: 4 ratas recibieron cada una 100 j l de solución salina por pata (etiquetada como "Control de solución salina en las Figuras 1-8)
Grupo 2: Cada una de 4 ratas recibió 100 j l de DSP libre por pata, en donde la concentración de DSP es de 1 mg/ml (etiquetado como "DSP libre_1 mg/ml" en las Figuras 1-8).
Grupo 3: Cada una de 4 ratas recibió 100 j l de la composición de liberación sostenida 1 por pata, en la que la concentración de DSP es de 1 mg/ml (etiquetada como "TLC399_1mg/mg en las Figuras 1-4 y "TLC399_I 4mg/ml en las Figuras 5-8).
Grupo 4: 4 ratas recibieron cada una 100 j l de la composición de liberación sostenida 2 por pata, en la que la concentración de DSP es de 1.4 mg/ml (etiquetada como "TLC399_1.4 mg/mg en las Figuras 1-4 y "TLC399JI 1.4 mg/ml en las Figuras 5-8).
La formulación de control o DSP se administró a ambas patas traseras de la rata como una sola inyección IA el día 19. La dosis de DSP administrada a cada pata se resume en la Tabla 2.
Tabla 2. Las características de las composiciones de liberación sostenida
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Durante el período de estudio de 14 días, las ratas se examinaron 3 veces por semana para obtener los siguientes resultados:
Pérdida de peso corporal, que es uno de los parámetros para evaluar la gravedad de la artritis.
Puntaje clínico de artritis visual, que es un puntaje visual que se correlaciona con la gravedad de la artritis. Se calificó utilizando un índice articular de cada pata, que va de 0 a 4 (0 = sin edema o eritema en la almohadilla plantar; 1 = edema y eritema leve en la almohadilla plantar; 2 = edema y eritema leve en la almohadilla plantar; 3= edema y eritema moderados en toda la almohadilla plantar y tobillo; 4= edema severo y rigidez articular de tobillo, pie y dedos). La puntuación clínica de artritis visual para cada rata fue la suma del índice articular de ambas patas traseras, con una puntuación máxima de 8.
Volumen e hinchazón de las patas traseras. El volumen de la pata trasera se midió con el sistema de medición UGO Plethysmometer 7149. Los datos de volumen final se normalizaron con el peso corporal medio (ml/kg) y el edema se definió como el aumento del volumen de la pata el día de la medición en relación con el día 0.
Resultados:
La figura 1 muestra los cambios de peso corporal en los 4 grupos de ratas. Se observó pérdida de peso corporal el día 16 en los 4 grupos de ratas, lo que coincidió con el inicio de la artritis. La pérdida de peso corporal continuó desde el día 16 hasta el día 19.
Después de la inyección IA el día 19, se observó una pérdida de peso más pronunciada en los grupos de la composición de liberación sostenida 1 y la composición de liberación sostenida 2, en comparación con los grupos de solución salina y DSP libre. La pérdida de peso podría ser causada por la pérdida de apetito, un efecto secundario conocido de los esteroides. Como el DSP se liberaba de las composiciones de liberación sostenida a un ritmo más lento, el efecto secundario del esteroide (pérdida de apetito) duraba más. Por lo tanto, se observó una pérdida de peso más notable en los grupos que recibieron composiciones de liberación sostenida.
La Fig. 2 muestra el cambio en la puntuación de la artritis visual clínica en 4 grupos de ratas. Antes de la inyección IA, la puntuación promedio era de 3.75 para el grupo de solución salina, 4.0 para los grupos de DSP libre y composición de liberación sostenida 2, y 4.25 para el grupo de composición de liberación sostenida 1.
24 horas después de la inyección IA, la puntuación cayó por debajo de 1 para todos los grupos, excepto el grupo de solución salina.
Para el grupo de DSP libre, la puntuación aumentó lentamente 48 horas después de la inyección IA. Los síntomas de la artritis se hicieron más severos y la puntuación llegó a 4.5 el día 26.
Las ratas en los grupos de la composición de liberación sostenida 1 y la composición de liberación sostenida 2 no mostraron síntomas de artritis durante los siguientes 4 días, con una puntuación de 0 en los días 23 y 24. El día 26, tres ratas en la composición de liberación sostenida 1 desarrollaron síntomas leves de artritis con una puntuación promedio de 1.5, mientras que ninguna rata en el grupo de la composición de liberación sostenida 2 tuvo síntomas de recaída, y la puntuación permaneció en 0. Las ratas del grupo de DSP libre el día 26 tenían síntomas de artritis graves y una puntuación de 4.5. El día 30, las ratas del grupo de la composición de liberación sostenida 1 desarrollaron artritis grave, con una puntuación superior a 4, mientras que las ratas del grupo de la composición de liberación sostenida 2 tenían artritis leve con una puntuación de 1.5.
Con referencia a la Fig. 3 y la Fig. 4, después de la inyección IA el día 19, el volumen de hinchazón de la pata disminuyó en los 4 grupos el día 20. La reducción temporal del volumen de hinchazón de la pata en el grupo de solución salina puede deberse a la dilución de los factores inflamatorios por la solución salina en la articulación.
Para el grupo de DSP libre, el efecto de la inyección IA duró 3 días. El día 23, ambas patas estaban nuevamente hinchadas, con un grosor de alrededor de 7.5 ml/kg.
Para el grupo de la composición de liberación sostenida 1, la hinchazón de la pata se redujo significativamente durante los siguientes 4 días. Ambas patas volvieron a hincharse el día 25, con un grosor estimado en torno a los 7.5 ml/kg.
Para el grupo de la composición de liberación sostenida 2, la hinchazón de la pata se redujo significativamente durante los siguientes 10 días. Ambas patas volvieron a hincharse alrededor del día 34, y el grosor estaba por encima de los 8 ml/kg en el tobillo derecho y de 7.5 ml/kg en el tobillo izquierdo.
El estudio descrito anteriormente apoyó la conclusión de que una única inyección IA de la composición de liberación sostenida fue más eficaz en el tratamiento de la artritis en animales de experimentación, en comparación con DSP libre.
Ejemplo 4. Múltiples inyecciones de composición de liberación sostenida para el tratamiento de la artritis
El diseño de este estudio es sustancialmente similar al del estudio descrito en el Ejemplo 3, excepto que (a) no había un grupo de control de solución salina; y (b) la medicación del estudio se administró mediante una inyección IA una vez al día durante 4 días (del día 26 al día 29).
Resultados:
La Fig. 5 muestra el cambio en el peso corporal en los 3 grupos de ratas (grupo DSP libre, grupo 1 de composición de liberación sostenida y grupo 2 de composición de liberación sostenida). Se observó pérdida de peso corporal el día 24 en los 3 grupos de ratas, lo que coincidió con el inicio de la artritis.
Después de las inyecciones IA del día 26 al día 29, se observó una pérdida de peso más pronunciada en los 3 grupos. Como se discutió en el Ejemplo 3, la pérdida de peso podría ser causada por la pérdida de apetito, un efecto secundario conocido de los esteroides.
La Fig. 6 muestra el cambio en la puntuación de la artritis visual clínica en los 3 grupos de ratas. Antes de las inyecciones IA, la puntuación promedio era de alrededor de 4.5 a 4.7.
Para el grupo de DSP libre, la puntuación se redujo a 3 el día 30, la puntuación más baja registrada en este estudio. Los signos de artritis pronto recayeron y se volvieron severos el día 33.
Para los grupos de la composición de liberación sostenida 1 y la composición de liberación sostenida 2, la puntuación de artritis continuó disminuyendo después de que terminó el tratamiento el día 29 y permaneció en cero (0) hasta el día 37. En el grupo de la composición de liberación sostenida 1, las ratas mostraron por primera vez signos de recaída el día 40, mientras que en el grupo de la composición de liberación sostenida 2, las ratas mostraron por primera vez signos de recaída el día 42.
Con referencia a la Fig. 7 y la Fig. 8, el volumen de hinchazón de la pata disminuyó en ambas patas en los 3 grupos después de 4 inyecciones IA diarias. Para el grupo de DSP libre, el efecto de la inyección IA duró de 1 a 2 días. El día 31, ambas patas se hincharon de nuevo, alcanzando el punto máximo el día 40.
Para los grupos de composición de liberación sostenida, la hinchazón de las patas se redujo significativamente durante los siguientes 14 días. En el grupo de la composición de liberación sostenida 1, el primer signo de hinchazón de la pata se observó el día 40, mientras que en el grupo de la composición de liberación sostenida 2, el primer signo de hinchazón de la pata se observó el día 42.
El estudio descrito anteriormente apoyó la conclusión de que 4 inyecciones IA diarias de DPS de liberación sostenida fueron efectivas para tratar la artritis en los animales de experimentación.
Ejemplo 5. Composición de liberación sostenida de indometacina
Se disolvió indometacina sódica (Hubei Heng Lu Yuan Technology Co., Ltd, Hubei, China) con solución salina hasta una concentración final de 5 mg/ml. La mezcla de liposomas liofilizados descrita en el Ejemplo 1 se reconstituyó con 0.3 ml de solución de indometacina, dando como resultado una composición de liberación sostenida de indometacina de un volumen reconstituido de 0.3 ml por vial, con concentraciones finales de 5 mg/ml INN, 71 mg/ml DOPC, 8 mg/ml de DOPG, 13 mg/ml de colesterol y 50 mg/ml de manitol.
Ejemplo 6. Modelo animal de artritis inducida por colágeno utilizado en el estudio experimental de la composición de liberación sostenida de indometacina
Una evaluación in vivo del efecto de la composición de liberación sostenida de indometacina sobre la artritis se realizó utilizando 18 ratas Lewis hembra (BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwán). El diseño del estudio y la inducción de artritis en ratas fueron sustancialmente similares a los del estudio del Ejemplo 3.
Los tratamientos para la artritis se iniciaron en el pico de la puntuación clínica de la artritis visual, que se produjo el día 19. Dieciocho ratas se dividieron aleatoriamente en tres grupos (6 ratas en cada grupo): (1) grupo de control (sin ningún tratamiento, denominado "Control" en la Fig. 9); (2) grupo de indometacina libre (2 mg/kg de indometacina por dosis, etiquetado como "indometacina (2 mg/kg) en la Fig. 9); y (3) grupo de composición de liberación sostenida de indometacina (2 mg/kg de indometacina por dosis; etiquetado como "indometacina -BioSeizer (2 mg/kg) en la Fig. 9). Las ratas de cada grupo no recibieron tratamiento (grupo de control), inyección subcutánea diaria alrededor de las articulaciones artríticas de indometacina libre o composición de liberación sostenida de indometacina, desde el día 19 hasta el día 23. La dosis de indometacina en las composiciones administradas se enumera en la Tabla 4.
Tabla 4. La dosis de solución de indometacina libre y composición de liberación sostenida de indometacina.
Tabla 4
Figure imgf000011_0001
Las ratas en este estudio ganaron peso corporal desde el comienzo del estudio y alcanzaron el pico el día 12. El peso corporal disminuyó en los tres grupos de ratas, a medida que se desarrollaron los signos de artritis. La puntuación de artritis alcanzó su máximo el día 18, con una puntuación promedio de artritis entre 7.2 y 7.4, como se ilustra en la Fig. 9b.
Del día 19 al 23, los síntomas de artritis se redujeron en los grupos 2 y 3. En el grupo 2 (grupo de indometacina libre), la puntuación promedio de artritis se redujo de 7.4 a 5, con una función motora mejorada y una mayor flexibilidad de la articulación de la rodilla el día 20. El día 25, 2 días después de la terminación del tratamiento con indometacina, los signos de artritis (tal como articulaciones rígidas, hinchadas y eritematosas) recayeron y la puntuación de la artritis llegó a 8.
En el grupo 3 (grupo de composición de liberación sostenida de indometacina), la puntuación promedio de artritis disminuyó de 7.6 a 5.8 el día 20. La puntuación de artritis se mantuvo por debajo de 7 hasta el día 29 con una eficacia de tratamiento prolongada después de la finalización del tratamiento. Los síntomas de artritis del grupo 3 se volvieron severos el día 30.
En resumen, durante el tratamiento de 5 días de indometacina libre (grupo 2) o composiciones de liberación sostenida de indometacina (grupo 3), los síntomas de artritis mejoraron significativamente en ambos grupos. Los signos de artritis regresaron dos días después de la retirada de la indometacina libre en el grupo 2, mientras que en el grupo 3, la mejora de los signos de artritis continuó durante 6 días después de la finalización del tratamiento. Los resultados del estudio resumido anteriormente respaldan la conclusión de que la composición de liberación sostenida de indometacina mantiene la eficacia de la indometacina en la articulación durante un período de tiempo más largo que la indometacina libre.
Ejemplo 7. Composición de liberación sostenida de etanercept
La mezcla de liposomas liofilizados descrita en el Ejemplo 1 se reconstituyó con 0.3 ml de Enbrel (50 mg/ml de etanercept, disponible comercialmente de Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, EE. UU.), lo que dio como resultado una composición de liberación sostenida de etanercept con un volumen reconstituido de 0.3 ml por vial. La concentración final de lípidos y etanercept en la composición de liberación sostenida de etanercept es: etanercept 42.8 mg/ml, DOPC 70.7 mg/ml, d Op G 8 mg/ml, colesterol 13 mg/ml y manitol 50 mg/ml.
Ejemplo 8. Modelo animal de artritis inducida por colágeno utilizado en el estudio experimental de la composición de liberación sostenida de etanercept
Una evaluación in vivo del efecto de la composición de liberación sostenida de etanercept sobre la artritis se realizó utilizando 18 ratas Lewis hembra (BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwán). El diseño del estudio y la inducción de artritis en ratas fueron sustancialmente similares a los del estudio del Ejemplo 3, excepto que se administró colágeno tipo II bovino el día 0, el día 7 y el día 17.
Los tratamientos para la artritis se iniciaron en el pico de la puntuación clínica de la artritis visual, que se produjo el día 23. Dieciocho ratas se dividieron aleatoriamente en tres grupos (6 ratas en cada grupo): (1) grupo de control (sin ningún tratamiento, denominado "Control" en la Fig. 10); (2) grupo de etanercept libre (50 mg/kg de etanercept por dosis, etiquetado como "Enbrel (50 mg/kg) en la Fig. 10); y (3) grupo de composición de liberación sostenida de etanercept (50 mg/kg de etanercept por dosis; etiquetado como "Enbrel -BioSeizer (50 mg/kg) en la Fig. 10). Las ratas de cada grupo no recibieron tratamiento o recibieron dos inyecciones subcutáneas alrededor de las articulaciones artríticas de etanercept libre o composición de liberación sostenida de etanercept, el día 23 y el día 26. La dosis de etanercept en las composiciones administradas se enumera en la Tabla 5.
Tabla 5. La dosis de la solución de etanercept libre y la composición de liberación sostenida de etanercept.
Tabla 5
Figure imgf000012_0001
Las ratas de este estudio desarrollaron signos de artritis poco después de la inmunización con colágeno tipo II y alcanzaron el pico el día 23, con una puntuación promedio de artritis entre 3.6 y 3.8, como se ilustra en la Fig. 10.
Durante el período de tratamiento (día 23 a 26), los signos de artritis se redujeron en los grupos de tratamiento (grupos 2 y 3). En el grupo 2 (grupo de etanercept libre), la puntuación promedio de artritis se redujo a 2.4 el día 26, pero la artritis recayó 3 días después de la terminación del etanercept libre. El día 30, la puntuación de la artritis llegó a 4 y las ratas quedaron inmóviles debido a la inflamación y rigidez de las articulaciones.
En el grupo 3 (grupo de composición de liberación sostenida de etanercept), la puntuación promedio de artritis disminuyó a 2.2 el día 26 y permaneció por debajo de 2.5 hasta el día 32. Los síntomas de artritis del grupo 3 volvieron a ser graves el día 33.
En resumen, durante el tratamiento de 4 días de etanercept libre (grupo 2) o composiciones de liberación sostenida de etanercept (grupo 3), los síntomas de la artritis mejoraron significativamente en ambos grupos. Los signos de artritis regresaron tres días después de la retirada de etanercept libre en el grupo 2, mientras que en el grupo 3, la mejoría de los signos de artritis continuó durante 5 días después de la finalización del tratamiento. Los resultados del estudio experimental resumido anteriormente respaldan la conclusión de que la composición de liberación sostenida de etanercept mantiene la eficacia de etanercept en la articulación durante un período de tiempo más largo que el etanercept libre.
Ejemplo 9. Composición de liberación sostenida de metotrexato
La mezcla de liposomas liofilizados descrita en el Ejemplo 1 se reconstituyó con 0.3 ml de metotrexato sódico (Pharmachemie BV, Inc.), dando como resultado una composición de liberación sostenida de metotrexato con un volumen reconstituido de 0.3 ml por vial. La concentración final de lípidos y metotrexato en la composición de liberación sostenida de metotrexato es: 2.5 mg/ml de metotrexato, 70.7 mg/ml de DOPC, 8 mg/ml de DOPG, 13 mg/ml de colesterol y 50 mg/ml de manitol.
Ejemplo 10. Modelo animal de artritis inducida por colágeno utilizado en el estudio experimental de la composición de liberación sostenida de metotrexato
Una evaluación in vivo del efecto de la composición de liberación sostenida de metotrexato sobre la artritis se realizó utilizando 18 ratas Lewis hembra (BioLASCO Taiwan Co, Ltd., Taiwán). El diseño del estudio y la inducción de artritis en ratas fueron sustancialmente similares a los del estudio del Ejemplo 3, excepto que se administró colágeno tipo II bovino el día 0, el día 7 y el día 17.
Los tratamientos para la artritis se iniciaron en el pico de la puntuación clínica de la artritis visual, que se produjo el día 23. Dieciocho ratas se dividieron aleatoriamente en tres grupos (6 ratas en cada grupo): (1) grupo de control (sin ningún tratamiento, denominado "Control" en la Fig. 11a); (2) grupo de metotrexato libre (1 mg/kg de metotrexato por dosis, etiquetado como "Metotrexato (1 mg/kg) en la Fig. 11a) y (3) grupo de composición de liberación sostenida de metotrexato (1 mg/kg de metotrexato por dosis; etiquetado como "Metotrexato-BioSeizer (1 mg/kg) en la Fig. 11a). Las ratas de cada grupo no recibieron tratamiento (grupo de control) o recibieron dos inyecciones subcutáneas alrededor de las articulaciones artríticas de metotrexato libre o composición de liberación sostenida de metotrexato, el día 23 y el día 26. La dosis de metotrexato en las composiciones administradas se enumera en la Tabla 6.
Tabla 6. La dosis de solución de metotrexato libre y composición de liberación sostenida de metotrexato.
Tabla 6
Figure imgf000013_0001
Las ratas de este estudio desarrollaron signos de artritis poco después de la inmunización con colágeno tipo II y alcanzaron el pico el día 23, con una puntuación promedio de artritis entre 3.4 y 3.8, como se ilustra en la Fig. 11b.
Del día 23 al 26, los síntomas de artritis se redujeron en los grupos 2 y 3. En el grupo 2 (grupo de metotrexato libre), la puntuación promedio de artritis se redujo de 3.7 a 1.4 el día 26. El día 30, 4 días después de la finalización del tratamiento con metotrexato, las ratas se volvieron hipoactivas y la puntuación de artritis alcanzó 3.5.
En el grupo 3 (grupo de composición de liberación sostenida de metotrexato), la puntuación promedio de artritis disminuyó de 3.4 a 1.6 el día 26. La puntuación de la artritis permaneció alrededor de 2 hasta el día 35 y aumentó después de eso.
En resumen, el tratamiento con metotrexato mejoró los síntomas de la artritis en los grupos 2 y 3. Los signos de artritis regresaron 4 días después de la retirada del metotrexato libre en el grupo 2, mientras que en el grupo 3, la mejora de los signos de artritis continuó durante 9 días después de la terminación del tratamiento. Los resultados del estudio experimental resumido anteriormente respaldan la conclusión de que la composición de liberación sostenida de metotrexato mantiene la eficacia del metotrexato en la articulación durante un período de tiempo más prolongado que el metotrexato libre.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Una composición de liberación sostenida para uso en el tratamiento de la artritis, que comprende: liposomas; y
uno o más agentes terapéuticos,
caracterizado porque los liposomas comprenden una mezcla de un primer fosfolípido y
un segundo fosfolípido y colesterol, siendo el primer fosfolípido DOPC y el segundo fosfolípido DOPG,
en la que el porcentaje molar de DOPC:DOPG:colesterol de los liposomas es de aproximadamente 56.25 a 72.5: 7.5 a 18.75 : 20 a 25,
en la que los liposomas están en una suspensión acuosa, y
en la que el agente terapéutico no está unido covalentemente a un fosfolípido, y la composición de liberación sostenida se inyecta intraarticularmente en una articulación de un sujeto que necesita tratamiento para la artritis.
2. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición de liberación sostenida se prepara reconstituyendo una torta de lípidos que se liofiliza con una solución acuosa que comprende dichos uno o más agentes terapéuticos para formar una suspensión acuosa.
3. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que la composición de liberación sostenida se prepara reconstituyendo una combinación liofilizada de dichos uno o más agentes terapéuticos y una torta de lípidos con una solución acuosa para formar una suspensión acuosa.
4. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente terapéutico comprende una solución de esteroide soluble en agua que comprende una cantidad eficaz de un esteroide soluble en agua o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que el esteroide soluble en agua es fosfato sódico de dexametasona.
6. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 4, en la que la solución de esteroide soluble en agua tiene una potencia equivalente a una dosis de aproximadamente 2 mg a aproximadamente una dosis de 8 mg de dexametasona.
7. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente terapéutico comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroideo o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
8. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 7, en la que el fármaco antiinflamatorio no esteroideo es indometacina.
9. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la sal farmacéuticamente aceptable de indometacina es indometacina sódica.
10. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la dosis del fármaco antiinflamatorio no esteroideo es de 4.65 a 5 mg/ml.
11. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el agente terapéutico comprende un fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMRAD).
12. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en la que el DMRAD comprende un antagonista de TNF-a o metotrexato.
13. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el antagonista de TNF-a es etanercept o Humira.
14. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 13, en la que la dosis de etanercept es de 42.8 mg/ml a 50 mg/ml.
15. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que el DMRAD es metotrexato sódico.
16. La composición de liberación sostenida para uso de acuerdo con la reivindicación 12, en la que la dosis de metotrexato es de 2.3 a 2.5 mg/ml.
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