RU2677658C2 - Способы лечения артрита - Google Patents
Способы лечения артрита Download PDFInfo
- Publication number
- RU2677658C2 RU2677658C2 RU2015103538A RU2015103538A RU2677658C2 RU 2677658 C2 RU2677658 C2 RU 2677658C2 RU 2015103538 A RU2015103538 A RU 2015103538A RU 2015103538 A RU2015103538 A RU 2015103538A RU 2677658 C2 RU2677658 C2 RU 2677658C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sustained release
- arthritis
- release composition
- day
- group
- Prior art date
Links
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 123
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 162
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims abstract description 88
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims abstract description 88
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 36
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC SNKAWJBJQDLSFF-NVKMUCNASA-N 0.000 claims abstract description 16
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-SQYFZQSCSA-N 0.000 claims abstract 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical group CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 63
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 47
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 claims description 43
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 claims description 32
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 32
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 31
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 30
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 claims description 29
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 10
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 claims description 8
- 229940123907 Disease modifying antirheumatic drug Drugs 0.000 claims description 6
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 claims description 6
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 6
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical group OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims description 5
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L methotrexate disodium Chemical group [Na+].[Na+].C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 DASQOOZCTWOQPA-GXKRWWSZSA-L 0.000 claims description 2
- JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[1-(4-chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methylindol-3-yl]acetate Chemical compound [Na+].CC1=C(CC([O-])=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 JMHRGKDWGWORNU-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 38
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 38
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 55
- 229960002344 dexamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 35
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 33
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 19
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 16
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 15
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 12
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 12
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 7
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 7
- -1 triglycerides Chemical class 0.000 description 7
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 5
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 5
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000013461 design Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 4
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 description 4
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 4
- 238000011694 lewis rat Methods 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 4
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 230000002905 effect on arthritis Effects 0.000 description 3
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 3
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 3
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 3
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 1,2-di-O-myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC CITHEXJVPOWHKC-UUWRZZSWSA-N 0.000 description 2
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 2
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC OZSITQMWYBNPMW-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 2
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 2
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N Dipalmitoylphosphatidylserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KLFKZIQAIPDJCW-HTIIIDOHSA-N 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N [3-[hydroxy-[(2s,3r,5s,6s)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl]oxyphosphoryl]oxy-2-tetradecanoyloxypropyl] tetradecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)COP(O)(=O)OC1[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)[C@@H](O)[C@@H]1O LYBDVVBIMGTZMB-HVIJGSDCSA-N 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 229960003724 dimyristoylphosphatidylcholine Drugs 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 2
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 2
- 201000004595 synovitis Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000699694 Gerbillinae Species 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 102100036284 Hepcidin Human genes 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 101001021253 Homo sapiens Hepcidin Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000004575 Infectious Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940127304 Interleukin 6 Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003947 Knee Osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000008558 Osteophyte Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N Paramethasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MKPDWECBUAZOHP-AFYJWTTESA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 description 1
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075564 anhydrous dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229920006187 aquazol Polymers 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 210000001188 articular cartilage Anatomy 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N cortisol 17-valerate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)CO)(OC(=O)CCCC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O FZCHYNWYXKICIO-FZNHGJLXSA-N 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 229950000812 dexamethasone palmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N dioleoyl phosphatidic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 229940054926 etanercept 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N ganglioside GM1 Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H](O)\C=C\CCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](CO)O1 QPJBWNIQKHGLAU-IQZHVAEDSA-N 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001293 methylprednisolone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920002432 poly(vinyl methyl ether) polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000001223 septic arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N sorbic acid group Chemical group C(\C=C\C=C\C)(=O)O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 210000005065 subchondral bone plate Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 1
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к ревматологии, и может быть использовано для лечения артрита. Для этого вводят композицию с замедленным высвобождением, включающую липидную массу, содержащую смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и холестерина, в которой первый фосфолипид DOPC, РОРС, SPC или EPC, второй фосфолипид PEG-DSPE или DOPG и холестерин присутствует в количестве от 10 до 33 мол.% относительно липидной массы; и одно или несколько терапевтических средств для лечения артрита, при этом композиция с замедленным высвобождением является вводимой внутрисуставно. Изобретение позволяет уменьшить признаки и/или симптомы артрита у субъекта, продолжительному снятию боли при менее частых инъекциях. 17 з.п. ф-лы, 5 табл., 11 ил., 10 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к области медицины и касается способов лечения артрита, включающих введение композиций с замедленным высвобождением, содержащих липосомы, включающие один или несколько фосфолипидов и терапевтическое средство.
Уровень техники
Остеоартрит (OA) является наиболее распространенным типом артрита и ведущей причиной инвалидности. Это невоспалительное, дегенеративное заболевание суставов характеризуется прогрессирующей потерей суставного хряща, склерозом субхондральной кости, образованием остеофитов, изменениями в синовиальной мембране и увеличением объема синовиальной жидкости с пониженной вязкостью и поэтому с измененными смазочными свойствами.
Ревматоидный артрит (RA) является хроническим системным воспалительным заболеванием неизвестной этиологии. Генетические, экологические, гормональные, иммунологические и инфекционные факторы могут играть существенную роль. Отличительной чертой этого заболевания является стойкий симметричный полиартрит, который затрагивает руки и ноги, хотя могут быть поражены любые суставы, выстланные синовиальной мембраной. Это связано с накоплением и распространением воспалительных клеток в синовиальной выстилке, известном как синовит. Вовлечение таких внесуставных органов, как кожа, сердце, легкие и глаза, может быть значительным.
Внутрисуставное (интраартикулярное, IA) введение лекарств является привлекательным подходом к лечению артрита, в том числе OA и RA. Эффективными считаются различные поступающие в продажу препараты стероидов и гиалуроновой кислоты, но они требуют частых IA инъекций и дают лишь краткосрочное облегчение симптомов. Другие препараты в виде суспензий кристаллов, которые требуют иглы большого диаметра для IA инъекций, не подходят для лечения мелких суставов и могут вызывать индуцированный кристаллами синовит. Доступные системные способы лечения также имеют недостатки, прежде всего побочные эффекты.
Ввиду вышеизложенных недостатков существует потребность в способах лечения артрита с менее частыми IA инъекциями и/или с долгосрочным снятием боли. Раскрытые здесь способы отвечают этим потребностям, равно как и другим важным потребностям.
Раскрытие изобретения
Термины "изобретение", "это изобретение", "данное изобретение" и "настоящее изобретение" в описании служат для обозначения в широком смысле всей тематики данной патентной заявки и приведенной ниже формулы изобретения. Утверждения, содержащие эти термины, не следует понимать как ограничивающие описанную здесь тематику либо ограничивающие смысл или объем приведенной ниже формулы изобретения. Данное краткое изложение представляет собой высокоуровневый обзор различных аспектов изобретения и вводит некоторые из тех концепций, которые более подробно описаны в разделе «Осуществление изобретения». Данное краткое изложение не предназначается для идентификации ключевых или существенных признаков заявленного предмета изобретения и не должно использоваться отдельно для определения объема заявленной тематики. Тематику следует постигать с привлечением соответствующих частей из всего описания, всевозможных чертежей и всех пунктов формулы.
Настоящее изобретение касается способов лечения артрита, включающих внутрисуставное введение нуждающимся в таком лечении субъектам композиции с замедленным высвобождением, при этом у субъекта уменьшаются симптомы артрита. Настоящее изобретение особенно применимо для лечения ревматоидного артрита (RA).
Композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению содержат липосомы, включающие (а) фосфолипид или смесь фосфолипидов и холестерин; и (b) терапевтическое средство или его фармацевтически приемлемую соль, при этом липосомы находятся в водной суспензии. Композиции с замедленным высвобождением могут быть получены путем смешивания липидной массы с терапевтическим средством.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен линейный график, показывающий изменения массы тела у 4 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась однократной IA инъекции, соответственно, физиологического раствора, свободного дексаметазона фосфата натрия (DSP) или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 2 представлен линейный график, показывающий изменения клинического визуального показателя артрита у 4 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась однократной IA инъекции, соответственно, физраствора, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 3 представлен линейный график, показывающий изменения объема правой лодыжки у 4 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась однократной IA инъекции, соответственно, физраствора, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 4 представлен линейный график, показывающий изменения объема левой лодыжки у 4 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась однократной IA инъекции, соответственно, физраствора, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 5 представлен линейный график, показывающий изменения массы тела у 3 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась 4 ежедневным IA инъекциям свободного DSP либо композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 6 представлен линейный график, показывающий изменения клинического визуального показателя артрита у 3 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась 4 ежедневным IA инъекциям, соответственно, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 7 представлен линейный график, показывающий изменения объема правой лодыжки у 3 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась 4 ежедневным IA инъекциям, соответственно, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 8 представлен линейный график, показывающий изменения объема левой лодыжки у 3 групп крыс после того, как каждая группа подвергалась 4 ежедневным IA инъекциям, соответственно, свободного DSP или композиций с замедленным высвобождением.
На фиг. 9 представлен линейный график, показывающий изменения массы (панель а) и клинического показателя артрита (панель b) у 3 групп крыс после 5 ежедневных IA инъекций свободного индометацина или композиции индометацина с замедленным высвобождением. Первой стрелкой в день 19 обозначено первое ежедневное IA введение индометацина, а второй стрелкой в день 23 обозначено последнее ежедневное IA введение индометацина.
На фиг. 10 представлен линейный график, показывающий изменения массы (панель а) и клинического показателя артрита (панель b) у 3 групп крыс после двух IA инъекций свободного этанерцепта или композиции этанерцепта с замедленным высвобождением. Первой стрелкой в день 23 обозначено первое IA введение этанерцепта, а второй стрелкой в день 26 обозначено второе IA введение этанерцепта.
На фиг. 11 представлен линейный график, показывающий изменения массы (панель а) и клинического показателя артрита (панель b) у 3 групп крыс после двух IA инъекций свободного метотрексата или композиции метотрексата с замедленным высвобождением. Первой стрелкой в день 23 обозначено первое IA введение метотрексата, а второй стрелкой в день 26 обозначено второе IA введение метотрексата.
Осуществление изобретения
Как изложено в настоящем описании, было обнаружено, что IA введение субъекту эффективного количества описанной здесь композиции с замедленным высвобождением может с успехом уменьшить признаки и/или симптомы артрита у субъекта. Также было обнаружено, что описанное здесь лечение артрита требует менее частых IA инъекций, чем у ранее известных способов. К тому же оказалось, что описанное здесь лечение артрита приводит к более продолжительному снятию боли, чем у ранее известных способов. Эти открытия воплощены в описанных здесь способах, композициях и лекарственных средствах для лечения артрита, а также в применении композиций для лечения артрита.
Определения
Следующие термины при их применении выше и во всем описании, если не указано иначе, следует понимать как имеющие следующие значения.
В настоящем описании формы единственного числа включают и значения множественного числа, если из контекста не следует четко иное.
Термины "липосома", "липосомы" и родственные термины в настоящем описании охватывают мультивезикулярные липосомы (МВЛ), многослойные везикулы (MLV) либо мелкие или крупные однослойные везикулы (ULV). Липосомы имеют наноразмеры и содержат образующий частицы компонент и несущий лекарственное средство компонент. Компонент, образующий частицы, образует замкнутый липидный барьер, практически свободный от нейтральных липидов типа триглицеридов. В некоторых воплощениях в образующем частицы компоненте содержится менее 0,1% нейтральных липидов. В других воплощениях в образующем частицы компоненте нет нейтральных липидов. Компонент, несущий лекарственное средство, включает практически водную среду, практически свободную от нейтральных липидов типа триглицеридов, неводную фазу (масляную фазу), эмульсии типа вода в масле или другие смеси, содержащие неводную фазу.
Термин "эффективное количество" в настоящем описании означает такую дозу композиции с замедленным высвобождением, которая достаточна для ослабления таких симптомов и/или признаков артрита, как боль и тугоподвижность суставов.
Термины "лечить", "лечащий" или "лечение" в настоящем описании включают предупредительные (напр., профилактические), паллиативные и лечебные методы, применения или результаты. Термины "лечение" или "лечебные средства" также могут относиться к композициям типа фармацевтических композиций или к лекарственным средствам.
В настоящей заявке под лечением подразумевается способ ослабления или замедления одного или нескольких эффектов или симптомов артрита. Лечение также может означать способ ослабления основной патологии, а не только симптомов. Лечение может означать любое ослабление и может представлять собой, без ограничения, полное устранение артрита, признаков или симптомов артрита. Лечение может включать полное излечение артрита, которое выявляется общепризнанными методами. Для обнаружения артрита и его симптомов имеются общепризнанные методы. Они включают, без ограничения, радиологическое обследование, биопсию суставов, анализы крови (к примеру, выявление ревматоидного фактора или тест на антитела к ССР) или MRI, если назвать хотя бы несколько. Например, приведенный способ считается лечением, если у субъекта отмечается снижение одного или нескольких симптомов артрита на 10% по сравнению с субъектом до начала лечения или контрольными субъектами. Так, уменьшение может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любую степень снижения между ними.
В настоящей заявке под предотвращением, предупреждением или профилактикой подразумевается способ предупреждения, замедления, предотвращения, устранения, воспрепятствования, прекращения или препятствования возникновению, частоте, тяжести или рецидивам артрита. Например, приведенный способ считается профилактикой, если происходит уменьшение или замедление возникновения, частоты, тяжести или рецидивов артрита либо одного или нескольких симптомов артрита (к примеру, боли, тугоподвижности, жара, воспаления суставов или болезненности суставов) у субъекта, восприимчивого к артриту, по сравнению с контрольными субъектами, восприимчивыми к артриту, но не получавшими описанного здесь лечения. Приведенный способ также считается профилактикой, если происходит снижение или замедление возникновения, частоты, тяжести или рецидивов артрита либо одного или нескольких симптомов артрита у субъекта, восприимчивого к артриту, после проведения описанного здесь лечения, по сравнению с течением болезни до проведения лечения. Так, снижение или замедление возникновения, частоты, тяжести или рецидивов артрита может составлять 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100% или любую степень снижения между ними.
Термин "субъект" может относиться к позвоночным, страдающим артритом, или позвоночным, нуждающимся в лечении артрита. Субъекты включают теплокровных животных, таких как млекопитающие, как-то приматы, более предпочтительно люди. Другие приматы также являются субъектами. Термин "субъект" включает и домашних животных, как-то кошек, собак и др., сельскохозяйственных животных (к примеру, крупный рогатый скот, лошадей, свиней, овец, коз и др.) и лабораторных животных (к примеру, мышей, кроликов, крыс, песчанок, морских свинок и др.). Таким образом, здесь предусматривается ветеринарное применение и лекарственные формы. Термин "артрит" относится к заболеваниям суставов или заболеваниям, включающим воспаление одного или нескольких суставов. Термин "артрит" в настоящем описании охватывает различные типы и подтипы артрита различной этиологии и причин, как известных, так и неизвестных, в том числе, без ограничения, ревматоидный артрит, остеоартрит, инфекционный артрит, псориатический артрит, подагрический артрит и связанный с волчанкой артрит.
Липидная масса
Липидная масса (lipid cake), используемая при описанных здесь способах лечения артрита, содержит смесь твердых липидов в виде комка, пленки или порошка.
В некоторых воплощениях фосфолипиды и холестерин либо смесь фосфолипидов и холестерина предварительно формируются в липосомы перед дальнейшей обработкой в липидную массу.
В некоторых воплощениях фосфолипиды и холестерин либо смесь фосфолипидов и холестерина не формируются предварительно в липосомы перед дальнейшей обработкой в липидную массу.
Липидная масса может быть получена из различных липидов, способных либо образовывать, либо встраиваться в монослойные или бислойные структуры. Предусмотренная здесь липидная масса включает один или несколько фосфолипидов и холестерин, практически свободные от нейтральных липидов типа триглицеридов. Примеры фосфолипидов включают, без ограничения, фосфатидилхолин (PC), фосфатидилглицерин (PG), фосфатидилэтаноламин (РЕ), фосфатидилсерин (PS), фосфатидную кислоту (РА), фосфатидилинозитол (PI), яичный фосфатидилхолин (ЕРС), яичный фосфатидилглицерин (EPG), яичный фосфатидилэтаноламин (ЕРЕ), яичный фосфатидилсерин (EPS), яичную фосфатидную кислоту (ЕРА), яичный фосфатидилинозитол (EPI), соевый фосфатидилхолин (SPC), соевый фосфатидилглицерин (SPG), соевый фосфатидилэтаноламин (SPE), соевый фосфатидилсерин (SPS), соевую фосфатидную кислоту (SPA), соевый фосфатидилинозитол (SPI), дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (DOPC), димиристоилфосфатидилхолин (DMPC), дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG), диолеоилфосфатидилглицерин (DOPG), димиристоилфосфатидилглицерин (DPPG), гексадецилфосфохолин (НЕРС), гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC), дистеароилфосфатидилхолин (DSPC), дистеароилфосфатидилглицерин (DSPG), дистеароилфосфатидилэтаноламин (DOPE), пальмитоилстеароилфосфатидилхолин (PSPC), пальмитоилстеароилфосфатидилглицерин (PSPG), моноолеоилфосфатидилэтаноламин (МОРЕ), 1-пальмитоил-2-олеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилхолин (РОРС), полиэтиленгликоль-дистеароилфосфатидилэтаноламин (PEG-DSPE), дипальмитоилфосфатидилсерин (DPPS), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилсерин (DOPS), димиристоилфосфатидилсерин (DMPS), дистеароилфосфатидилсерин (DSP), дипальмитоилфосфатидную кислоту (DPPA), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидную кислоту (DOPA), димиристоилфосфатидную кислоту (DMPA), дистеароилфосфатидную кислоту (DSPA), дипальмитоилфосфатидилинозитол (DPPI), 1,2-диолеоил-sn-глицеро-3-фосфатидилинозитол (DOPI), димиристоилфосфатидилинозитол (DMPI), дистеароилфосфатидилинозитол (DSPI). Липиды могут представлять собой смеси одного или нескольких из вышеприведенных липидов либо смеси одного или нескольких из вышеприведенных липидов с одним или несколькими другими липидами, не приведенными выше.
В типичном воплощении липидная масса содержит смесь из двух фосфолипидов, таких как DOPC или DOPG. В другом воплощении липидная масса содержит смесь фосфолипидов, выбранных из группы, состоящей из DOPC, РОРС, SPC, ЕРС, PEG-DSPE, DOPG и холестерина. В другом воплощении липидная масса содержит смесь из первого фосфолипида и второго фосфолипида, причем первый фосфолипид представлен DOPC, РОРС, SPC или ЕРС, а второй фосфолипид представлен PEG-DSPE или DOPG. Различные примеры состава липидной массы приведены в U.S. Application No. 12/538435, положения которой включены сюда путем ссылки во всей полноте.
В типичном воплощении смесь в липидной массе включает DOPC, DOPG и холестерин в молярном соотношении 29,5-90%: 3-37,5%: 10-33%. В другом воплощении молярное соотношение DOPC: DOPG: холестерин составляет 56,25-72,5: 7,5-18,75: 20-25%. Для примера, но без ограничения, соотношение DOPC: DOPG: холестерин может составлять 67,5:7,5:25. В другом воплощении смесь в липидной массе содержит от 12 моль% до менее 30 моль% холестерина относительно липидной массы. В другом воплощении смесь в липидной массе содержит от 15 моль% до 29 моль% холестерина относительно липидной массы. В еще одном воплощении смесь в липидной массе содержит от 17,5 моль% до 28 моль% холестерина относительно липидной массы.
В следующем воплощении компонент, образующий частицы, свободен от жирных кислот или катионных липидов (т.е. липидов, несущих общий положительный заряд при физиологическом рН).
В другом воплощении компонент, образующий частицы, включает гидрофильный полимер с длинной цепочкой сильно гидратированного гибкого нейтрального полимера, прикрепленного к молекуле фосфолипида. Не придерживаясь какой-либо теории, полагаем, что гидрофильный полимер стабилизирует липосомы и приводит к увеличению времени циркуляции in vivo. Примеры гидрофильных полимеров включают, без ограничения, полиэтиленгликоль (PEG) с молекулярной массой от 2000 до 5000 дальтон, метокси-PEG (MPEG), ганглиозид GM1, полисиаловую кислоту, полимолочную кислоту (также именуется полилактидом), полигликолевую кислоту (также именуется полигликолидом), полилакто-полигликолевую кислоту, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, полиметоксазолин, полиэтилоксазолин, полигидроксиэтилоксазолин, полигидроксипропилоксазолин, полиаспартамид, полигидроксипропилметакриламид, полиметакриламид, полидиметакриламид, поливинилметиловый эфир, полигидроксиэтилакрилат, производные целлюлозы типа гидроксиметилцеллюлозы или гидроксиэтилцеллюлозы и синтетические полимеры.
Образующий частицы компонент может дополнительно содержать липидный конъюгат антитела или пептида, который действует в качестве направляющей молекулы, способствующей тому, чтобы липосомы могли специфически связываться с клетками мишени, несущими молекулы-мишени. Примеры таких молекул-мишеней включают, без ограничения, рецепторы фактора роста эпидермиса (EGFR), рецепторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), карциноэмбриональный антиген (СЕА) и erbB-2/neu (HER2).
Липосомы, используемые при описанных здесь способах лечения артрита, могут быть получены стандартными методами, используемыми для получения везикул. Эти методы включают метод впрыскивания эфира (Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), метод детергентов (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), метод замораживания-оттаивания (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), метод испарения с обращением фаз (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta (1980) 601: 559-71), метод ультразвуковой обработки (Huang et al., Biochemistry (1969) 8: 344), метод впрыскивания этанола (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), метод экструзии (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812: 55-65), метод пресса Френча (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) и методы, изложенные в Szoka F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9: 467 (1980). Во всех приведенных выше ссылках описаны процессы и стандартные технологии получения липосомных везикул, и описания этих процессов включены сюда путем ссылки.
В типичном воплощении терапевтическое средство инкапсулировано в несущем лекарственное средство компоненте липосом, причем несущий средство компонент включает практически водную среду, практически свободную от нейтральных липидов типа триглицеридов, неводную фазу (масляную фазу), эмульсии типа вода в масле или другие смеси, содержащие неводную фазу. Компонент, несущий лекарственное средство, включающий практически водную среду, обеспечивает более продолжительную терапевтическую эффективность и пролонгированный профиль высвобождения терапевтического средства в суставах. Напротив, терапевтическое средство, инкапсулированное в несущем средство компоненте, включающем практически неводную среду (напр., среду из соевого масла), имеет более быстрый профиль высвобождения и более короткую терапевтическую эффективность (Bias et al., Sustained-release dexamethasone palmitate - Pharmacokinetics and efficacy in patients with activated inflammatory osteoarthritis of the knee. Clin Drug Invest 2001, 21(6): 429-436).
В некоторых воплощениях липидная масса включает один или несколько липидов, не образующих липосомы. Липидная масса может быть получена путем растворения липидов в подходящем органическом растворителе, включая, без ограничения, этанол, метанол, трет-бутиловый спирт, эфир и хлороформ, и высушивания путем нагревания, упаривания под вакуумом, упаривания в атмосфере азота, лиофилизации или другого стандартного способа удаления растворителя.
После стерилизации липидный раствор смешивают с терапевтическим средством и лиофилизируют с образованием порошка или массы. Обычно для эффективной лиофилизации стероид-липидной смеси добавляют по меньшей мере один криопротектор и по меньшей мере один буфер.
Криопротекторы включают, без ограничения, маннит, глицерин, декстрозу, сахарозу и/или трегалозу. Одним из типичных криопротекторов является маннит.
Буферы включают, без ограничения, двухводный одноосновный фосфат натрия и безводный двухосновный фосфат натрия.
Ниже описаны некоторые примеры получения липидной массы для иллюстрации процессов получения липидной массы в той мере, как это имеет отношение к настоящему изобретению.
Терапевтические средства
Терапевтическим средством может быть растворимый стероид, нестероидный противовоспалительный препарат (NSAID) типа индометацина, модифицирующий заболевание противоревматический препарат (DMARD) либо комбинация из двух или нескольких из вышеприведенных, а также комбинация одного или нескольких из вышеприведенных с другими ингредиентами или соединениями, не приведенными здесь конкретно. DMARDs включают средства типа небольших молекул, такие как метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин, циклофосфамид, азатиоприн, циклоспорин A, d-пеницилламин, противомалярийные препараты (напр., гидроксихлорохин). DMARDs также включают такие биологические вещества, как антагонисты α-фактора некроза опухолей (TNF-α) (напр., этанерцепт - торговая марка Enbrel, коммерчески доступный от Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, USA, и адалимумаб - торговая марка HUMIRA, коммерчески доступный от Abbott Laboratories, Abbott Park, Illinois, USA), антагонисты рецепторов интерлейкина-1, антагонисты рецепторов интерлейкина-6, моноклональные антитела против CD20, CTLA-4-Ig, пептид RGD и др.
В типичном воплощении терапевтическим средством является практически водорастворимый стероид типа DSP. В другом типичном воплощении терапевтическим средством является практически водорастворимый NSAID типа фармацевтически приемлемой соли индометацина. В следующем типичном воплощении терапевтическим средством является практически водорастворимый DMARD типа фармацевтически приемлемой соли метотрексата либо антагонист TNF-α. В следующем типичном воплощении терапевтическое средство нековалентно связано с фосфолипидом или жирной кислотой типа пальмитата.
Терапевтическое средство или средства можно сочетать с фармацевтически приемлемыми наполнителями и другими ингредиентами, пригодными для фармацевтических форм (которые включают лекарственные формы для людей и животных и формы для исследований, экспериментов и тому подобных целей). В некоторых воплощениях используется цитратный буфер, предпочтительно цитрат натрия. В других воплощениях используется хелатирующий агент, предпочтительно ЭДТА.
Водорастворимые стероиды включают любые природные стероидные гормоны, синтетические стероиды и их производные. Водорастворимые стероиды включают, без ограничения, кортизон, гидрокортизон, преднизолон, метилпреднизолон, преднизон, дексаметазон фосфат натрия (DSP), гидрокортизон-17-валерат, фторкортизон, флудрокортизон, метилпреднизолон, параметазон и эплеренон. В одном примере, без ограничения, водорастворимым стероидом является DSP. Например, можно использовать раствор от 2 до 100 мг/мл DSP для реконструирования липидной массы.
Фармацевтически приемлемые соли водорастворимых стероидов включают нетоксичные соли, образованные из нетоксичных неорганических или органических оснований. Например, нетоксичные соли могут быть образованы с неорганическими основаниями, такими как гидроксиды щелочных или щелочноземельных металлов, напр., калия, натрия, лития, кальция или магния, либо с органическими основаниями, такими как амины и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли водорастворимых стероидов также включают нетоксичные соли, образованные из нетоксичных неорганических или органических кислот. Примеры органических и неорганических кислот - соляная, серная, фосфорная, уксусная, янтарная, лимонная, молочная, малеиновая, фумаровая, пальмитиновая, холевая, памовая, муциновая, D-глутаминовая, глутаровая, гликолевая, фталевая, винная, лауриновая, стеариновая, салициловая, сорбиновая, бензойная кислота и т.п.
Композиции с замедленным высвобождением
Композиции с замедленным высвобождением, используемые в описанных здесь способах лечения артрита, практически свободны от суспензии кристаллов. В типичном воплощении, в композиции с замедленным высвобождением содержится менее 0,1% суспензии кристаллов. В другом воплощении в композиции с замедленным высвобождением нет суспензии кристаллов. Приведенные здесь композиции с замедленным высвобождением включают липосомы, причем липосомы содержат фосфолипид или смесь фосфолипидов, холестерин и одно или несколько терапевтическое средств, при этом липосомы находятся в водной суспензии. Композиции с замедленным высвобождением могут быть получены путем реконструирования лиофилизированной липидной массы, содержащей один или несколько фосфолипидов и холестерин, с водным раствором, содержащим одно или несколько терапевтических средств, с образованием водной суспензии. Композиции с замедленным высвобождением также могут быть получены путем реконструирования лиофилизированной комбинации из одного или нескольких терапевтических средств и липидной массы, содержащей один или несколько фосфолипидов и холестерин, с водным раствором с образованием водной суспензии. В некоторых типичных воплощениях липидная масса в основном состоит из одного или нескольких фосфолипидов и холестерина в качестве липидных компонентов. Подходящие водные растворы или среды для реконструирования включают, без ограничения, буфера, дистиллированную воду, физраствор, раствор сахара, к примеру, раствор декстрозы и т.п. В других типичных воплощениях липидная масса в основном состоит из липидов фосфатидилхолина, фосфатидилглицерина и холестерина. В других типичных воплощениях липидная масса может содержать (наряду с липидами фосфатидилхолином, фосфатидилглицерином и холестерином) консерванты, криопротекторы либо их комбинации. Также предусмотрены композиции с замедленным высвобождением, содержащие липосомы, причем липосомы содержат фосфолипид или смесь фосфолипидов, холестерин и антагонист TNF-α, к примеру, этанерцепт или адалимумаб, при этом липосомы находятся в водной суспензии. Также предусмотрены лиофилизированные формы таких композиций.
В некоторых воплощениях композиции с замедленным высвобождением дополнительно содержат по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель, растворитель, носитель, среду для активного ингредиента, консервант, криопротектор либо их комбинации.
В типичном воплощении композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению получают путем приготовления липидной массы и реконструирования ее с терапевтическим средством с образованием водной суспензии.
В другом воплощении композиции с замедленным высвобождением по настоящему изобретению получают путем добавления терапевтического средства в липидную смесь во время приготовления липидной массы, а затем лиофилизации совокупности липидной массы и терапевтического средства с одним или несколькими криопротекторами с образованием порошка.
В типичном воплощении композиция с замедленным высвобождением содержит водорастворимый стероид в количестве, эквивалентном дозе от 2 мг до 8 мг дексаметазона. Например, дозировка в 4 мг DSP в композиции с замедленным высвобождением эквивалентна дозировке в 3 мг дексаметазона. Дозировка в 10 мг DSP в композиции с замедленным высвобождением эквивалентна дозировке в 7,6 мг дексаметазона. Точно так же дозировка в 40 мг метилпреднизолона ацетата эквивалентна дозировке в 7,5 мг дексаметазона.
Описанные здесь композиции с замедленным высвобождением могут применяться для лечения субъектов, страдающих артритом, как-то ревматоидным артритом.
В типичном воплощении от 50% до 95% терапевтического средства в композиции с замедленным высвобождением находится в несвязанной форме (то есть от 5% до 50% терапевтического средства находится в связанной форме). В другом воплощении 60-90% терапевтического средства в композиции с замедленным высвобождением находится в несвязанной форме. Термин "терапевтическое средство в несвязанной форме" относится к таким терапевтическим молекулам, которые можно выделить методом гель-фильтрации из фракции фосфолипида/холестерина у композиции с замедленным высвобождением.
В другом воплощении весовое соотношение фосфолипида и холестерина при сочетании с терапевтическим средством составляет 5-80 к 1. В следующем воплощении весовое соотношение фосфолипида и холестерина при сочетании с терапевтическим средством составляет 5-40 к 1. Например, весовое соотношение фосфолипида и холестерина при сочетании с терапевтическим средством может составлять 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 или 80 к 1.
Способы лечения артрита
Изобретение касается способов лечения артрита у субъектов, которые включают введение эффективного количества композиции с замедленным высвобождением, как описано выше, нуждающимся в этом субъектам, при этом у субъектов уменьшаются симптомы и/или признаки артрита.
Композиции с замедленным высвобождением составляются так, чтобы они подходили для IA, внутримышечного или подкожного введения. Внутрисуставное введение включает следующие стадии: 1) определение и маркировка надлежащего места инъекции в подлежащий лечению сустав; 2) стерилизация места инъекции асептическим методом и необязательно обеспечение местной анестезии; 3) ввод иглы в место инъекции в полости сустава; ввод иглы может необязательно выполняться под ультразвуковым контролем; отсасывается небольшое количество синовиальной жидкости, чтобы убедиться, что кончик иглы находится в полости сустава; 4) введение препарата в полость сустава.
Дозировка композиций с замедленным высвобождением по настоящему изобретению может быть определена специалистом в соответствии с воплощениями. Предусмотрены стандартные дозы или множественные дозовые формы, каждая из которых дает преимущества в определенных клинических условиях. В соответствии с настоящим изобретением, фактическое количество вводимой композиции с замедленным высвобождением может варьироваться в соответствии с возрастом, весом, состоянием подлежащего лечению субъекта, типа сустава и находится на усмотрении специалистов в области медицины.
Доза DSP для IA инъекций зависит от состояния пациента и размера сустава. В типичном воплощении доза DPS составляет от 0,2 мг до 6 мг на одну IA инъекцию. В другом типичном воплощении доза DPS составляет от 2 до 4 мг на одну IA инъекцию для больших суставов типа коленного сустава. В следующем типичном воплощении доза DSP составляет от 0,8 до 1 мг на одну IA инъекцию для небольших суставов типа межфаланговых суставов.
В типичном воплощении доза индометацина на одну IA инъекцию составляет от 5 мг до 30 мг. В другом типичном воплощении доза индометацина на одну IA инъекцию составляет от 10 до 25 мг. В следующем типичном воплощении доза индометацина на одну IA инъекцию составляет от 15 до 20 мг.
В типичном воплощении доза метотрексата на одну IA инъекцию составляет от 1 мг до 15 мг. В другом типичном воплощении доза метотрексата на одну IA инъекцию составляет от 5 мг до 12,5 мг. В следующем типичном воплощении доза метотрексата на одну IA инъекцию составляет от 7,5 мг до 10 мг.
Частота IA введения колеблется от ежедневного, раз в три-пять дней, раз в неделю или раз в две-три недели.
Следующие примеры служат для дальнейшего раскрытия настоящего изобретения и в то же время не составляют каких-либо его ограничений. Напротив, следует четко понимать, что можно прибегать к различным его воплощениям, модификациям и эквивалентам, которые, после прочтения настоящего описания, могут представиться специалистам в данной области, не отступая от сущности изобретения. В ходе исследований, описанных в следующих примерах, выполнялись стандартные методики, если не указано иначе. Некоторые из методик описаны ниже с целью иллюстрации.
Приведенные здесь публикации и материалы, в отношении которых они приводятся, включены сюда конкретно путем ссылки во всей полноте. Описан целый ряд воплощений. Тем не менее, следует иметь в виду, что можно делать различные модификации. Соответственно, другие воплощения должны находиться в рамках нижеследующей формулы изобретения.
Примеры
Пример 1. Приготовление липидной массы
Липидную массу готовили методом впрыска растворителя. Липиды, включая DOPC, DOPG и холестерин, смешивали при молярном соотношении 67,5:7,5:25 и растворяли в 99,9% этаноле при 40°С в колбе. Для растворения липидов использовали настольную ультразвуковую ванну.
Раствор растворенных липидов вносили в 1,0 мМ раствор фосфата натрия при 100 мл/мин с помощью перистальтического насоса и смешивали оба раствора. Затем смесь липидов пропускали 6-10 раз через поликарбонатную мембрану с размером пор 0,2 мкм. Образовались липосомы (или крупные многослойные везикулы (MLVs), а средний диаметр везикул составил 120-140 нм (измеряли с помощью Malvern Zetasizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd., Worcestershire, UK).
Липосомную смесь диализировали и концентрировали с помощью тангенциальной фильтрационной системы с модулем Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax-100C (0,1 м2) (Millipore Corporation, Billerica, MA, USA), а затем стерилизировали с помощью стерильного фильтра на 0,2 мкм.
Концентрацию липидов у отфильтрованной липосомной смеси определяли по фосфору, а липосомную смесь составляли вместе с криопротектором и 2% маннита, а затем опять стерилизировали с помощью стерильного фильтра на 0,2 мкм. Затем простерилизованную липосомную смесь асептически заполняли во флаконы для лиофилизации.
Пример 2. Получение композиций DSP с замедленным высвобождением
Композицию с замедленным высвобождением получали путем смешивания липосомной смеси, описанной в примере 1, с раствором DSP, содержащим DSP (13,2 мг/мл) и цитрат натрия (4 мг/мл), с последующей лиофилизацией.
Лиофилизованную массу DSP-липосомы реконструировали с помощью 300 мкл физраствора, при этом концентрация DSP составляла 6,6 мг/мл. Лиофилизованную массу DSP-липосомы дополнительно разбавляли физраствором, получая композиции с замедленным высвобождением, приведенные в таблице 1, при этом концентрация DSP составляла 1 мг/мл в композиции с замедленным высвобождением №1 и 1,4 мг/мл в композиции с замедленным высвобождением №2.
Пример 3. Однократное введение композиций с замедленным высвобождением для лечения артрита
Оценка эффекта композиций с замедленным высвобождением на артрит in vivo проводилась на крысах Lewis. В исследовании использовали 16 самок крыс в возрасте 8 недель. Средний вес тела крыс составлял от 180 до 200 г.
Для индуцирования артрита каждую крысу иммунизировали с помощью 200 мкг бычьего коллагена типа II (исходный раствор: 4 мг/мл в 10 мМ уксусной кислоты, коммерчески доступный от Elastin Products, Owensville, USA), эмульгированного в неполном адъюванте Фрейнда (коммерчески доступном от Sigma Chemical Co., USA) в день 0, а затем опять в день 7. На 16-й день впервые наблюдались симптомы артрита, поэтому он был установлен как начало возникновения индуцированного артрита.
Все крысы в экспериментальном исследовании имели свободный доступ к питьевой воде и корму на протяжении всего исследования.
Крыс случайным образом разбивали на следующие 4 опытные группы:
группа 1: все 4 крысы получали по 100 мкл физраствора на 1 лапу (отмечены как "Контроль на физраствор" на фиг. 1-8);
группа 2: все 4 крысы получали по 100 мкл свободного DSP на 1 лапу, при этом концентрация DSP составляла 1 мг/мл (отмечены как "Свободный DSP_1 мг/мл" на фиг. 1-8);
группа 3: все 4 крысы получали по 100 мкл композиции с замедленным высвобождением №1 на 1 лапу, при этом концентрация DSP составляла 1 мг/мл (отмечены как "TLC399_1 мг/мл" на фиг. 1-4 и "TLC399_I_1 мг/мл" на фиг. 5-8);
группа 4: все 4 крысы получали по 100 мкл композиции с замедленным высвобождением №2 на 1 лапу, при этом концентрация DSP составляла 1,4 мг/мл (отмечены как "TLC399_1,4 мг/мл" на фиг. 1-4 и "TL399_II_1,4 мг/мл" на фиг. 5-8).
Контроль или композицию DSP вводили в обе задние лапы крыс в виде однократной IA инъекции в день 19. Дозы DSP, вводимые в каждую лапу, представлены в таблице. 2.
В течение 14-дневного периода исследования крыс обследовали 3 раза в неделю по следующим параметрам:
- потеря массы тела, которая является одним из параметров оценки тяжести артрита;
- клинический визуальный показатель артрита, который является визуальным показателем, коррелирующим с тяжестью артрита; его оценивали по суставному индексу у каждой лапы в баллах от 0 до 4 (0 = нет отека или эритемы на подушечке лапы, 1 = незначительный отек и эритема на подушечке лапы, 2 = слабый отек и эритема на подушечке лапы, 3 = умеренный отек и эритема по всей подушечке лапы и лодыжке, 4 = сильный отек и жесткость суставов лодыжки, стопы и пальцев); клинический визуальный показатель артрита для каждой крысы - это сумма суставных индексов у обеих задних лап, с максимальным показателем 8 баллов;
- объем и отечность задних лап; объем задних лап измеряли с помощью измерительной системы UGO Plethysmometer 7149. Данные по конечному объему приводили к средней массе тела (мл/кг), а отек определяли как увеличение объема лапы в день измерения относительно дня 0.
Результаты
На фиг. 1 представлены изменения веса тела у 4 групп крыс. Потеря массы тела наблюдалась на 16-й день у всех 4 групп крыс, что совпадало с началом артрита. Потеря массы тела продолжалась и с 16-го по 19-й день.
После IA инъекции на 19-й день наблюдалась более выраженная потеря массы в группах композиции с замедленным высвобождением №1 и композиции с замедленным высвобождением №2 по сравнению с группами, получавшими физраствор и свободный DSP. Потеря веса могла быть вызвана потерей аппетита, известным побочным эффектом стероидов. Поскольку DSP выделялся из композиций с замедленным высвобождением с меньшей скоростью, то побочный эффект стероидов (потеря аппетита) и длился дольше. Поэтому более заметная потеря веса наблюдалась в группах, получавших композиции с замедленным высвобождением.
На фиг. 2 представлены изменения клинического визуального показателя артрита у 4 групп крыс. Перед IA введением средний балл составлял 3,75 у группы физраствора, 4,0 у группы свободного DSP и группы композиции с замедленным высвобождением №2 и 4,25 у группы композиции с замедленным высвобождением №1.
Через 24 часа после IA введения инъекции показатель упал ниже 1 балла у всех групп, за исключением группы физраствора.
У группы свободного DSP показатель медленно повышался через 48 часов после IA введения. Симптомы артрита стали более тяжелыми и показатель достигал 4,5 баллов на 26-й день.
Крысы в группах композиции с замедленным высвобождением №1 и композиции с замедленным высвобождением №2 не проявляли никаких признаков артрита в течение следующих 4 дней, а показатель равнялся 0 на 23-й и 24-й день. На 26-й день у трех крыс в группе композиции с замедленным высвобождением №1 возникли симптомы слабого артрита со средним показателем в 1,5 балла, тогда как ни одна крыса в группе композиции с замедленным высвобождением №2 не проявляла каких-либо симптомов рецидива, а показатель оставался равным 0. Крысы в группе свободного DSP на 26-й день проявляли симптомы тяжелого артрита с показателем в 4,5 балла. На 30-й день у крыс в группе композиции с замедленным высвобождением №1 развился тяжелый артрит с показателем выше 4 баллов, тогда как у крыс в группе композиции с замедленным высвобождением №2 наблюдался слабый артрит с показателем в 1,5 балла.
Обратимся к фиг. 3 и фиг. 4: после IA введения на 19-й день отечность лап уменьшилась во всех 4 группах на 20-й день. Временное снижение отечности лап в группе физраствора могло быть вызвано разбавлением воспалительных факторов физраствором в суставах.
У группы свободного DSP эффект IA введения длился в течение 3 дней. На 23-й день обе лапы снова опухли, с плотностью около 7,5 мл/кг.
У группы композиции с замедленным высвобождением №1 отечность лап значительно уменьшилась в течение следующих 4 дней. Обе лапы снова опухли на 25-й день, а плотность составила около 7,5 мл/кг.
У группы композиции с замедленным высвобождением №2 отечность лап значительно уменьшилась в течение следующих 10 дней. Обе лапы снова опухли примерно на 34-й день, а плотность составила более 8 мл/кг для правой лодыжки и 7,5 мл/кг для левой лодыжки.
Описанное выше исследование привело к заключению, что однократное IA введение композиций с замедленным высвобождением оказалось более эффективным при лечении артрита у экспериментальных животных, чем свободного DSP.
Пример 4. Многократное введение композиций с замедленным высвобождением для лечения артрита
Схема этого исследования практически аналогична схеме исследования, описанного в примере 3, за исключением того, что (а) не было контрольной группы физраствора; и (b) исследуемые препараты вводили посредством IA инъекций раз в день на протяжении 4 дней (с 26-го по 29-й день).
Результаты
На фиг. 5 представлены изменения веса тела у 3 групп крыс (группа свободного DSP, группа композиции с замедленным высвобождением №1 и группа композиции с замедленным высвобождением №2). Потеря массы тела наблюдалась на 24-й день у всех 3 групп крыс, что совпадало с началом возникновения артрита.
После IA введения с 26-го по 29-й день наблюдалась более выраженная потеря массы у 3 групп. Как уже сказано в примере 3, потеря массы могла быть вызвана потерей аппетита, известным побочным эффектом стероидов.
На фиг. 6 представлены изменения клинического визуального показателя артрита у 3 групп крыс. Перед IA введением средний показатель составлял от 4,5 до 4,7 баллов.
У группы свободного DSP этот показатель упал до 3 баллов на 30-й день, наименьшего балла в этом исследовании. Признаки артрита скоро возобновились и стали серьезными на 33-й день.
У группы композиции с замедленным высвобождением №1 и группы композиции с замедленным высвобождением №2 показатель артрита продолжал уменьшаться после окончания лечения на 29-й день и оставался равным нулю (0) до 37-го дня. В группе композиции с замедленным высвобождением №1 крысы впервые проявили признаки рецидива на 40-й день, тогда как в группе композиции с замедленным высвобождением №2 крысы впервые проявили признаки рецидива на 42-й день.
Обратимся к фиг. 7 и фиг. 8: отечность лап уменьшилась в обеих лапах во всех 3 группах после 4 ежедневных IA инъекций. У группы свободного DSP эффект от IA введения длился в течение 1-2 дней. На 31-й день лапы снова опухли, достигая пика на 40-й день.
У групп композиций с замедленным высвобождением опухание лап значительно снижалось в течение следующих 14 дней. В группе композиции с замедленным высвобождением №1 первые признаки опухания лап отмечались на 40-й день, тогда как в группе композиции с замедленным высвобождением №2 первые признаки опухания лап отмечались на 42-й день.
Описанное выше исследование привело к заключению, что 4 ежедневые IA инъекции DSP с замедленным высвобождением оказались эффективными для лечения артрита у экспериментальных животных.
Пример 5. Композиция с замедленным высвобождением индометацина
Индометацин натрия (Hubei Heng Lu Yuan Technology Co., Ltd., Hubei, Китай) растворяли в физрастворе до конечной концентрации 5 мг/мл. Лиофилизованную липосомную смесь, описанную в примере 1, реконструировали вместе с 0,3 мл раствора индометацина, получая композицию с замедленным высвобождением индометацина в реконструированном объеме 0,3 мл на ампулу, при конечной концентрации 5 мг/мл INN, 71 мг/мл DOPC, 8 мг/мл DOPG, 13 мг/мл холестерина и 50 мг/мл маннита.
Пример 6. Модель коллаген-индуцированного артрита у животных при экспериментальном исследовании композиции с замедленным высвобождением индометацина
Исследование влияния на артрит композиции с замедленным высвобождением индометацина in vivo проводили на 18 самках крыс Lewis (BioLASCO Taiwan Co., Ltd., Taiwan). Схема исследования и индуцирование артрита у крыс были практически аналогичны таковым из исследования в примере 3.
Лечение артрита начинали на пике клинического визуального показателя артрита, что происходило на 19-й день. Восемнадцать крыс случайным образом разбивали на три группы (по 6 крыс в каждой группе): (1) контрольная группа (без какого-либо лечения, отмечена как "Контроль" на фиг. 9); (2) группа свободного индометацина (в дозе 2 мг/кг, отмечена как "Индометацин (2 мг/кг)" на фиг. 9) и (3) группа композиции с замедленным высвобождением индометацина (в дозе 2 мг/кг; отмечена как "Индометацин-BioSeizer (2 мг/кг)" на фиг. 9). Крысы в этих группах либо не получали никакого лечения (контрольная группа), либо получали ежедневные подкожные инъекции свободного индометацина или композиции с замедленным высвобождением индометацина вокруг пораженных артритом суставов, с 19-го по 23-й день. Дозы индометацина во вводимых композициях приведены в таблице 4.
Крысы в этом исследовании набирали вес с начала исследования, достигая пика на 12-й день. Вес тела уменьшался во всех трех группах крыс по мере появления признаков артрита. Показатель артрита достигал максимума на 18-й день, при среднем показателе артрита между 7,2-7,4 баллами, как видно из фиг. 9b.
С 19-го по 23-й день симптомы артрита уменьшались в группах 2 и 3. В группе 2 (группа свободного индометацина) средний показатель артрита упал с 7,4 до 5 баллов, с улучшением двигательной функции и увеличением гибкости коленного сустава на 20-й день. На 25-й день, через 2 дня после прекращения терапии индометацином, признаки артрита (как-то скованность, отечность и эритематоз суставов) возобновились, и показатель артрита достигал 8 баллов.
В группе 3 (группа композиции с замедленным высвобождением индометацина) средний показатель артрита уменьшался с 7,6 до 5,8 баллов на 20-й день. Показатель артрита оставался меньше 7 баллов до 29-го дня при длительной эффективности лечения после прекращения курса лечения. На 30-й день симптомы артрита у группы 3 снова стали серьезными.
Таким образом, за время 5-дневного лечения свободным индометацином (группа 2) или композицией с замедленным высвобождением индометацина (группа 3) симптомы артрита значительно улучшались в обеих группах. Признаки артрита возобновлялись через 2 дня после прекращения лечения свободным индометацином в группе 2, тогда как в группе 3 облегчение признаков артрита продолжалось в течение 6 дней после прекращения лечения. Результаты исследования, приведенные выше, приводят к заключению, что композиция с замедленным высвобождением индометацина сохраняет эффективность индометацина в суставах в течение более длительного времени, чем свободный индометацин.
Пример 7. Композиция с замедленным высвобождением этанерцепта
Лиофилизованную липосомную смесь, описанную в примере 1, реконструировали вместе с 0,3 мл Enbrel (этанерцепт 50 мг/мл, коммерчески доступный от Wyeth Pharmaceuticals, Inc., Collegeville, USA), получая композицию с замедленным высвобождением этанерцепта в реконструированном объеме 0,3 мл на ампулу. Конечные концентрации липидов и этанерцепта в композиции с замедленным высвобождением этанерцепта: 42,8 мг/мл этанерцепта, 70,7 мг/мл DOPC, 8 мг/мл DOPG, 13 мг/мл холестерина и 50 мг/мл маннита.
Пример 8. Модель коллаген-индуцированного артрита у животных при экспериментальном исследовании композиции с замедленным высвобождением этанерцепта
Исследование влияния на артрит композиции с замедленным высвобождением этанерцепта in vivo проводили на 18 самках крыс Lewis (BioLASCO Taiwan Co., Ltd., Taiwan). Схема исследования и индуцирование артрита у крыс были практически аналогичны таковым из исследования в примере 3, только бычий коллаген II типа вводили в день 0, день 7 и день 17.
Лечение артрита начинали на пике клинического визуального показателя артрита, что происходило на 23-й день. Восемнадцать крыс случайным образом разбивали на три группы (по 6 крыс в каждой группе): (1) контрольная группа (без какого-либо лечения, отмечена как "Контроль" на фиг. 10); (2) группа свободного этанерцепта (в дозе 50 мг/кг, отмечена как "Enbrel (50 мг/кг)" на фиг. 10) и (3) группа композиции с замедленным высвобождением индометацина (в дозе 50 мг/кг; отмечена как "Enbrel-BioSeizer (50 мг/кг)" на фиг. 10). Крысы в этих группах либо не получали никакого лечения, либо получали 2 подкожные инъекции свободного этанерцепта или композиции с замедленным высвобождением этанерцепта вокруг пораженных артритом суставов, на 23-й и 26-й день. Дозы этанерцепта во вводимых композициях приведены в таблице 5.
Крысы в этом исследовании приобретали признаки артрита вскоре после иммунизации коллагеном II типа, которые достигали пика на 23-й день, при среднем показателе артрита от 3,6 до 3,8 баллов, как видно из фиг. 10.
Во время периода лечения (с 23-го по 26-й день) признаки артрита уменьшались в группах, получавших лечение (группы 2 и 3). В группе 2 (группа свободного этанерцепта) средний показатель артрита упал до 2,4 баллов на 26-й день, но артрит возобновился через 3 дня после прекращения свободного этанерцепта. На 30-й день показатель артрита достигал 4 баллов и крысы стали неподвижными из-за опухания и жесткости суставов.
В группе 3 (группа композиции с замедленным высвобождением этанерцепта) средний показатель артрита уменьшался до 2,2 баллов на 26-й день и оставался меньше 2,5 баллов до 32-го дня. На 33-й день симптомы артрита у группы 3 снова стали серьезными.
Таким образом, за время 4-дневного лечения свободным этанерцептом (группа 2) или композицией с замедленным высвобождением этанерцепта (группа 3) симптомы артрита значительно улучшались в обеих группах. Признаки артрита возобновлялись после отмены свободного этанерцепта в группе 2, тогда как в группе 3 облегчение признаков артрита продолжалось в течение 5 дней после прекращения лечения. Результаты экспериментального исследования, приведенные выше, приводят к заключению, что композиция с замедленным высвобождением этанерцепта сохраняет эффективность этанерцепта в суставах в течение более длительного времени, чем свободный этанерцепт.
Пример 9. Композиция с замедленным высвобождением метотрексата
Лиофилизованную липосомную смесь, описанную в примере 1, реконструировали вместе с 0,3 мл метотрексата натрия (Pharmachemie BV, Inc.), получая композицию с замедленным высвобождением метотрексата в реконструированном объеме 0,3 мл на ампулу. Конечные концентрации липидов и этанерцепта в композиции с замедленным высвобождением метотрексата: 2,5 мг/мл метотрексата, 70,7 мг/мл DOPC, 8 мг/мл DOPG, 13 мг/мл холестерина и 50 мг/мл маннита.
Пример 10. Модель коллаген-индуцированного артрита у животных при экспериментальном исследовании композиции с замедленным высвобождением метотрексата
Исследование влияния на артрит композиции с замедленным высвобождением метотрексата in vivo проводили на 18 самках крыс Lewis (BioLASCO Taiwan Co., Ltd., Taiwan). Схема исследования и индуцирование артрита у крыс были практически аналогичны таковым из исследования в примере 3, только бычий коллаген II типа вводили в день 0, день 7 и день 17.
Лечение артрита начинали на пике клинического визуального показателя артрита, что происходило на 23-й день. Восемнадцать крыс случайным образом разбивали на три группы (по 6 крыс в каждой группе): (1) контрольная группа (без какого-либо лечения, отмечена как "Контроль" на фиг. 11а); (2) группа свободного метотрексата (в дозе 1 мг/кг, отмечена как "Метотрексат (1 мг/кг)" на фиг. 11а) и (3) группа композиции с замедленным высвобождением метотрексата (в дозе 1 мг/кг; отмечена как "Метотрексат-BioSeizer (1 мг/кг)" на фиг. 11а). Крысы в этих группах либо не получали никакого лечения (контрольная группа), либо получали 2 подкожные инъекции свободного метотрексата или композиции с замедленным высвобождением метотрексата вокруг пораженных артритом суставов, на 23-й и 26-й день. Дозы метотрексата во вводимых композициях приведены в таблице 6.
С 23-го по 26-й день симптомы артрита уменьшались в группах 2 и 3. В группе 2 (группа свободного метотрексата) средний показатель артрита упал с 3,7 до 1,4 баллов на 26-й день. На 30-й день, через 4 дня после прекращения лечения метотрексатом, крысы становились гипоактивными, а показатель артрита достигал 3,5 баллов.
В группе 3 (группа композиции с замедленным высвобождением метотрексата) средний показатель артрита уменьшался с 3,4 до 1,6 баллов на 26-й день. Показатель артрита оставался около 2 баллов до 35-го дня, а после этого возрастал.
Таким образом, лечение метотрексатом приводило к улучшению симптомов артрита в группах 2 и 3. Признаки артрита возобновлялись через 4 дня после отмены свободного метотрексата в группе 2, тогда как в группе 3 облегчение признаков артрита продолжалось в течение 9 дней после прекращения лечения. Результаты экспериментального исследования, приведенные выше, приводят к заключению, что композиция с замедленным высвобождением метотрексата сохраняет эффективность метотрексата в суставах в течение более длительного времени, чем свободный метотрексат.
Возможны различные расстановки и комбинации описанных здесь элементов и признаков. К тому же некоторые признаки и субкомбинации применимы и могут применяться вне связи с другими признаками и субкомбинациями. Например, если способ изложен и обсужден и приведен ряд модификаций, которые могут быть сделаны в отношении композиции, включенной в способ, то специально предусмотрены и всевозможные комбинации и перестановки способа, а также и возможные модификации, если специально не указано обратное. Кроме того, специально предусмотрены и описаны также и любые их подмножества или сочетания. Были описаны различные воплощения изобретения, выполняющие различные цели изобретения. Следует иметь в виду, что эти воплощения служат только для иллюстрации принципов настоящего изобретения. Специалистам в данной области должны быть очевидны различные их модификации и адаптации, не отходящие от сущности и не выходящие за рамки настоящего изобретения.
Claims (21)
1. Композиция с замедленным высвобождением для применения при изготовлении лекарственного средства для лечения артрита, включающая:
липидную массу, содержащую смесь первого фосфолипида, второго фосфолипида и холестерина, в которой первый фосфолипид DOPC, РОРС, SPC или EPC, второй фосфолипид PEG-DSPE или DOPG и холестерин присутствует в количестве от 10 до 33 мол.% относительно липидной массы; и
одно или несколько терапевтических средств для лечения артрита,
при этом композиция с замедленным высвобождением является вводимой внутрисуставно.
2. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, которая получена путем реконструирования лиофилизованной липидной массы с водным раствором, содержащим одно или несколько терапевтических средств для лечения артрита, с образованием водной суспензии.
3. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, которая получена путем реконструирования лиофилизованной комбинации из одного или нескольких терапевтических средств для лечения артрита и липидной массы с водным раствором с образованием водной суспензии.
4. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, в которой молярное соотношение DOPC:DOPG:холестерин липидной массы составляет 29,5-90:3-37,5:10-33.
5. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, в которой молярное соотношение DOPC:DOPG:холестерин липидной массы составляет 56,25-72,5:7,5-18,75:20-25.
6. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, в которой терапевтическое средство для лечения артрита включает раствор водорастворимого стероида, содержащий эффективное количество водорастворимого стероида или его фармацевтически приемлемой соли.
7. Композиция с замедленным высвобождением по п. 6, в которой водорастворимым стероидом является дексаметазон фосфат натрия.
8. Композиция с замедленным высвобождением по п. 6, в которой раствор водорастворимого стероида обладает активностью, эквивалентной дозе от 2 до 8 мг дексаметазона.
9. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, в которой терапевтическое средство для лечения артрита включает нестероидное противовоспалительное средство или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Композиция с замедленным высвобождением по п. 9, в которой нестероидным противовоспалительным средством является индометацин.
11. Композиция с замедленным высвобождением по п. 10, в которой фармацевтически приемлемой солью индометацина является индометацин натрия.
12. Композиция с замедленным высвобождением по п. 9, в которой доза нестероидного противовоспалительного средства или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 4,65 до 5 мг/мл.
13. Композиция с замедленным высвобождением по п. 1, в которой терапевтическое средство для лечения артрита представляет собой модифицирующий заболевание противоревматический препарат (DMARD).
14. Композиция с замедленным высвобождением по п. 13, в которой DMARD представляет собой антагонист TNF-α, или метотрексат, или их фармацевтически приемлемую соль.
15. Композиция с замедленным высвобождением по п. 14, в которой антагонистом TNF-α является этанерцепт или Humira.
16. Композиция с замедленным высвобождением по п. 15, в которой доза этанерцепта составляет от 42,8 до 50 мг/мл.
17. Композиция с замедленным высвобождением по п. 14, в которой фармацевтически приемлемой солью метотрексата является метотрексат натрия.
18. Композиция с замедленным высвобождением по п. 14, в которой доза метотрексата или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 2,3 до 2,5 мг/мл.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261668446P | 2012-07-05 | 2012-07-05 | |
| US61/668,446 | 2012-07-05 | ||
| US201361791650P | 2013-03-15 | 2013-03-15 | |
| US61/791,650 | 2013-03-15 | ||
| PCT/US2013/049442 WO2014008469A2 (en) | 2012-07-05 | 2013-07-05 | Methods of treating arthritis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015103538A RU2015103538A (ru) | 2016-08-20 |
| RU2677658C2 true RU2677658C2 (ru) | 2019-01-18 |
Family
ID=49882628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015103538A RU2677658C2 (ru) | 2012-07-05 | 2013-07-05 | Способы лечения артрита |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9789062B2 (ru) |
| EP (1) | EP2854769B1 (ru) |
| JP (2) | JP6535281B2 (ru) |
| KR (2) | KR102302503B1 (ru) |
| CN (1) | CN105377238B (ru) |
| AU (1) | AU2013286575B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015000174A2 (ru) |
| CA (1) | CA2878152C (ru) |
| CY (1) | CY1126136T1 (ru) |
| DK (1) | DK2854769T3 (ru) |
| ES (1) | ES2949093T3 (ru) |
| FI (1) | FI2854769T3 (ru) |
| HK (1) | HK1219414A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20230655T1 (ru) |
| HU (1) | HUE062466T2 (ru) |
| LT (1) | LT2854769T (ru) |
| NZ (1) | NZ703532A (ru) |
| PL (1) | PL2854769T3 (ru) |
| PT (1) | PT2854769T (ru) |
| RU (1) | RU2677658C2 (ru) |
| SG (2) | SG10201610887WA (ru) |
| SI (1) | SI2854769T1 (ru) |
| TW (1) | TWI556838B (ru) |
| WO (1) | WO2014008469A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA201500152B (ru) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103260702B (zh) | 2010-10-28 | 2018-07-27 | 帕西拉制药有限公司 | 非甾体类抗炎药的缓释制剂 |
| WO2017203529A1 (en) * | 2016-05-24 | 2017-11-30 | Bol Pharma Ltd. | Compositions comprising cannabidiol and hyaluronic acid for treating inflammatory joint diseases |
| US20190262363A1 (en) * | 2016-07-26 | 2019-08-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Antagonist of mineralocorticoid receptor for the treatment of osteoarthritis |
| CN107670020B (zh) * | 2016-08-02 | 2020-09-18 | 富比积生物科技股份有限公司 | 四胜肽gekg在治疗退化性关节炎中的用途 |
| WO2018094253A1 (en) | 2016-11-18 | 2018-05-24 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Zinc meloxicam complex microparticle multivesicular liposome formulations and processes for making the same |
| RU2667467C1 (ru) * | 2017-05-17 | 2018-09-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" | Липосомальный препарат дексаметазона в гипертоническом растворе хлорида натрия и способ лечения острого повреждения легких на его основе |
| WO2019010560A1 (en) * | 2017-07-10 | 2019-01-17 | Immmunovaccine Technologies Inc. | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS, METHODS OF PREPARATION USING LIPID VESICLE PARTICLES OF A DEFINED SIZE, AND USES THEREOF |
| MX2020002041A (es) * | 2017-08-22 | 2020-08-13 | Moebius Medical Ltd | Formulacion liposomal para la lubricacion articular. |
| CN111565706A (zh) * | 2017-11-09 | 2020-08-21 | 免疫疫苗技术公司 | 药物组合物、包括脂质囊泡颗粒尺寸设定的制备方法及其用途 |
| SG11202100054YA (en) * | 2018-07-09 | 2021-02-25 | Taiwan Liposome Co Ltd | Methods to reduce complications of intra-articular steroid |
| MX2021003030A (es) * | 2018-09-16 | 2021-05-27 | Tlc Biopharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas adecuadas para suministro articular y su uso en tratamiento de dolor de articulacion. |
| TWI729562B (zh) * | 2018-11-14 | 2021-06-01 | 台灣微脂體股份有限公司 | 包含用於治療因骨密度降低或軟骨損失導致之疾病的治療劑的緩釋藥物組合物及其用途 |
| US11896713B2 (en) * | 2020-10-22 | 2024-02-13 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Strategies to enhance lung cancer treatment |
| CN112791063A (zh) * | 2021-01-19 | 2021-05-14 | 南通市中医院 | 一种用于清除关节腔积液中炎症因子及释放抗炎药物的载体 |
| RU2762105C1 (ru) * | 2021-05-25 | 2021-12-15 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Способ оценки эффективности лечения псориатического артрита с помощью параметров антиоксидантной системы |
| WO2023014972A2 (en) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | New York R&D Center For Translational Medicine And Therapeutics, Inc. | Microrna compositions and methods of use |
| WO2023172594A2 (en) * | 2022-03-08 | 2023-09-14 | Nova Southeastern University | Method for treating rheumatoid arthritis (ra) using an enzyme-and substrate selective exosite inhibitor of a disintegrin and metalloprotease 10 (adam10) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008040556A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Scil Technology Gmbh | Dried reconstituted vesicle formation for pharmaceutical application |
| RU2391093C2 (ru) * | 2003-04-24 | 2010-06-10 | Джаготек Аг | Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра |
Family Cites Families (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NZ201010A (en) * | 1981-06-19 | 1986-02-21 | Ciba Geigy Ag | The treatment of inflammation diseases using desferrioxamine |
| MX9203290A (es) * | 1983-09-19 | 1992-08-01 | Liposome Co Inc | Suministro localizado usando conjugados de fibronectina. |
| US6759057B1 (en) | 1986-06-12 | 2004-07-06 | The Liposome Company, Inc. | Methods and compositions using liposome-encapsulated non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US6270766B1 (en) * | 1992-10-08 | 2001-08-07 | The Kennedy Institute Of Rheumatology | Anti-TNF antibodies and methotrexate in the treatment of arthritis and crohn's disease |
| US5846217A (en) * | 1997-07-29 | 1998-12-08 | Iomed, Inc. | Iontophoretic bioelectrode and method of using same |
| US20050123593A1 (en) * | 2001-06-25 | 2005-06-09 | Jonathan Thompson | Liposomal encapsulation of glycosaminoglycans for the treatment of arthritic joints |
| GB0118517D0 (en) | 2001-07-30 | 2001-09-19 | Mitsubishi Tokyo Pharm Inc | Compound |
| EP1371362A1 (en) * | 2002-06-12 | 2003-12-17 | Universiteit Utrecht Holding B.V. | Composition for treatment of inflammatory disorders |
| PL1737428T3 (pl) | 2004-03-31 | 2018-03-30 | University Of Utah Research Foundation | Makrocząsteczkowe systemy dostarczania do nieinwazyjnego obrazowania, oceny i leczenia zapalenia stawów i innych chorób zapalnych |
| US20050260260A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-11-24 | Edward Kisak | Liposome compositions for the delivery of macromolecules |
| CA2579695A1 (en) * | 2004-09-09 | 2006-03-16 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusale M | Liposomal compositions of glucocorticoid and glucocorticoid derivatives |
| CA2889540A1 (en) | 2005-09-15 | 2007-03-22 | Marina Biotech, Inc. | Improvements in or relating to amphoteric liposomes |
| DK3279663T3 (da) * | 2006-03-15 | 2021-10-18 | Brigham & Womens Hospital Inc | Anvendelse af gelsolin til diagnosticering og behandling af inflammationssygdomme |
| WO2007134819A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Medigene Ag | Cationic liposomal preparations for the treatment of rheumatoid arthritis |
| WO2008004556A1 (fr) | 2006-07-06 | 2008-01-10 | Sharp Kabushiki Kaisha | Module de cellule solaire sensible aux colorants et procédé de fabrication correspondant |
| WO2008030818A2 (en) | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Mebiopharm Co., Ltd. | Novel liposome compositions |
| US8071127B2 (en) * | 2006-10-24 | 2011-12-06 | Aradigm Corporation | Dual action, inhaled formulations providing both an immediate and sustained release profile |
| US8956600B2 (en) * | 2009-08-10 | 2015-02-17 | Taiwan Liposome Co. Ltd. | Ophthalmic drug delivery system containing phospholipid and cholesterol |
| US9770414B2 (en) | 2010-05-13 | 2017-09-26 | Pacira Pharmaceuticals, Inc. | Sustained release formulation of methotrexate as a disease-modifying antirheumatic drug (DMARD) and an anti-cancer agent |
| CA2800693A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Purdue Research Foundation | Delivery of therapeutic agents to inflamed tissues using folate-targeted agents |
| CN103260702B (zh) | 2010-10-28 | 2018-07-27 | 帕西拉制药有限公司 | 非甾体类抗炎药的缓释制剂 |
-
2013
- 2013-07-05 NZ NZ703532A patent/NZ703532A/en unknown
- 2013-07-05 LT LTEPPCT/US2013/049442T patent/LT2854769T/lt unknown
- 2013-07-05 SG SG10201610887WA patent/SG10201610887WA/en unknown
- 2013-07-05 EP EP13813286.5A patent/EP2854769B1/en active Active
- 2013-07-05 KR KR1020207022150A patent/KR102302503B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-05 DK DK13813286.5T patent/DK2854769T3/da active
- 2013-07-05 AU AU2013286575A patent/AU2013286575B2/en active Active
- 2013-07-05 HU HUE13813286A patent/HUE062466T2/hu unknown
- 2013-07-05 FI FIEP13813286.5T patent/FI2854769T3/fi active
- 2013-07-05 RU RU2015103538A patent/RU2677658C2/ru active
- 2013-07-05 US US14/411,530 patent/US9789062B2/en active Active
- 2013-07-05 SG SG11201408810TA patent/SG11201408810TA/en unknown
- 2013-07-05 CA CA2878152A patent/CA2878152C/en active Active
- 2013-07-05 ES ES13813286T patent/ES2949093T3/es active Active
- 2013-07-05 HR HRP20230655TT patent/HRP20230655T1/hr unknown
- 2013-07-05 BR BR112015000174A patent/BR112015000174A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-07-05 WO PCT/US2013/049442 patent/WO2014008469A2/en active Application Filing
- 2013-07-05 KR KR1020157002869A patent/KR102176971B1/ko active IP Right Grant
- 2013-07-05 PL PL13813286.5T patent/PL2854769T3/pl unknown
- 2013-07-05 PT PT138132865T patent/PT2854769T/pt unknown
- 2013-07-05 TW TW102124244A patent/TWI556838B/zh active
- 2013-07-05 CN CN201380035254.0A patent/CN105377238B/zh active Active
- 2013-07-05 JP JP2015520707A patent/JP6535281B2/ja active Active
- 2013-07-05 SI SI201332050T patent/SI2854769T1/sl unknown
-
2015
- 2015-01-09 ZA ZA2015/00152A patent/ZA201500152B/en unknown
-
2016
- 2016-06-24 HK HK16107416.3A patent/HK1219414A1/zh unknown
-
2017
- 2017-09-05 US US15/695,649 patent/US10322086B2/en active Active
-
2018
- 2018-12-07 JP JP2018229873A patent/JP6964571B2/ja active Active
-
2019
- 2019-06-12 US US16/439,124 patent/US10736846B2/en active Active
-
2020
- 2020-05-15 US US16/875,167 patent/US10959951B2/en active Active
-
2021
- 2021-01-05 US US17/141,550 patent/US11793755B2/en active Active
-
2023
- 2023-07-10 CY CY20231100324T patent/CY1126136T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2391093C2 (ru) * | 2003-04-24 | 2010-06-10 | Джаготек Аг | Таблетка замедленного высвобождения с заданной геометрией ядра |
| WO2008040556A1 (en) * | 2006-10-06 | 2008-04-10 | Scil Technology Gmbh | Dried reconstituted vesicle formation for pharmaceutical application |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| VAN DEN HOVEN J.M. et al. Liposomal Drug Formulations in the Treatment of Rheumatoid Arthritis// Molecular Pharmaceutics, 2 June 2011, vol. 8, No 4, с. 1004-1006;. * |
| МАЗУРОВ В.И. под ред. Клиническая ревматология. Руководство для врачей// СПб, Фолиант, 2001, c.118-135. * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2677658C2 (ru) | Способы лечения артрита | |
| US20190160009A1 (en) | Liposomal composition containing mild acidic active agent | |
| JP2021532074A (ja) | 関節内ステロイドの合併症を軽減する方法 | |
| US20230285293A1 (en) | Pharmaceutical composition of intra-articular corticosteroid for pain control | |
| TWI857961B (zh) | 減少關節內類固醇的併發症之方法 | |
| TWI729562B (zh) | 包含用於治療因骨密度降低或軟骨損失導致之疾病的治療劑的緩釋藥物組合物及其用途 | |
| RU2806023C2 (ru) | Способы уменьшения осложнений от внутрисуставного стероида |