BR112021000316A2

BR112021000316A2 - Métodos para reduzir complicações de esteroide intra-articular

Info

Publication number: BR112021000316A2
Application number: BR112021000316-9A
Authority: BR
Inventors: Sheue-Fang Shih; Po-Chun Chang; Ming-Ju Wu
Original assignee: Taiwan Liposome Co. Ltd; Tlc Biopharmaceuticals, Inc.
Priority date: 2018-07-09
Filing date: 2019-07-08
Publication date: 2021-04-06
Also published as: JP2021532074A; US20210196733A1; TW202007398A; CA3105743A1; JP7463306B2; SG11202100054YA; WO2020014118A1; KR20210031715A; EP3820479A1; TWI857961B; AU2019301542A1; US12083138B2; CN112469420A

Abstract

métodos para reduzir complicações de esteroide intra-articular.são fornecidos métodos para tratar artralgia, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de artralgia uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e uma quantidade eficaz de um esteroide intra-articular ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que a eficácia terapêutica do esteroide intra-articular é sustentada, mas os efeitos colaterais associados ao esteroide intra-articular são reduzidos.

Description

“MÉTODOS PARA REDUZIR COMPLICAÇÕES DE ESTEROIDE INTRA- ARTICULAR” CAMPO DE TECNOLOGIA

[001] A presente invenção está relacionada ao método para tratar artralgia e minimizar os efeitos colaterais de esteroide intra-articular, administrando-se uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e uma quantidade eficaz de um esteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[002] A terapia de esteroide intra-articular (IA) tem sido usada por mais de 50 anos, com a justificativa de reduzir a inflamação e dor articular pela liberação local de um agente anti-inflamatório. Foi demonstrado ser eficaz no alívio temporário da artralgia associada à osteoartrite e outros transtornos inflamatórios.

[003] Alguns anos após o uso da terapia IA de esteroide, os médicos têm observado artrite degenerativa rapidamente progressiva em pacientes que receberam esteroide IA. Subsequente, estudos in vivo e in vitro mostraram que o esteroide IA causa danos progressivos à cartilagem articular, incluindo a quebra e perda de proteoglicanos, cisto na cartilagem articular e apoptose de condrócitos. Dos três esteroides estudados (hidrocortisona, triancinolona e dexametasona), a dexametasona foi mais eficaz em induzir a apoptose de condrócitos. (F. Nakazawa et al, “Corticosteroid treatment induces chondrocyte apoptosis in an experimental arthritis model and in chondrocyte cultures” Clinical and Experimental Rheumatology, 2002; 20: 773-781).

[004] Estudos humanos recentes têm demonstrado ainda o efeito deletério de esteroide IA na cartilagem articular, uma vez que os esteroides causaram perda de volume da cartilagem e condrotoxicidade significativamente maior. Por esta razão, muitos médicos limitam o uso de esteroides, particularmente para os corticosteroides,

a 3 a 4 injeções IA por ano em qualquer determinada articulação (P. Wehling et al, “Effectiveness of intra-articular therapies in osteoarthritis: a literature review” Ther Adv Musculoskelet Dis. 2017 Aug; 9(8): 183-196). A efetividade de uma única injeção IA de esteroide dura apenas por 1 a 2 semanas. Além disso, foram observadas poucas evidências de um efeito da injeção IA de esteroide mais de 4 semanas após a injeção.

Consequentemente, limitar o uso de esteroides em 3 a 4 injeções IA por ano causa um intervalo no efeito terapêutico entre as injeções IA e piora os sintomas da artrite.

[005] Em vista das deficiências esboçadas acima, existe uma necessidade por uma terapia IA de esteroide para tratar artralgia com eficácia terapêutica satisfatória, mas com um perfil de efeitos colaterais reduzido, especialmente uma redução de danos à cartilagem e/ou condrócito. A presente divulgação aborda esta e outras necessidades.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[006] De acordo com uma modalidade da presente divulgação, são fornecidas composições farmacêuticas para prolongar o efeito terapêutico de esteroide intra- articular (esteroide IA) enquanto reduzem os efeitos colaterais associados ao esteroide IA. A composição farmacêutica compreende (a) uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e (b) uma quantidade eficaz de um esteroide IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o efeito colateral associado ao esteroide IA é reduzido se comparado àquele de uma composição farmacêutica sem a mistura de lipídeos.

[007] Em uma outra modalidade, a presente divulgação é dirigida ao uso de uma composição farmacêutica aqui descrita para tratar artralgia com efeito colateral reduzido associado a uma injeção IA de esteroide, administrando-se a composição farmacêutica a um sujeito em necessidade da mesma, em que os efeitos colaterais associados ao esteroide IA são reduzidos em comparação com os efeitos colaterais induzidos pelo esteroide IA em um sujeito após a administração articular de uma formulação de esteroide de liberação imediata ou padrão.

[008] Também é fornecido um método para tratar artralgia com efeito colateral reduzido associado a uma injeção articular de esteroide, compreendendo administrar a um sujeito em necessidade de tratamento de artralgia uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica aqui descrita, em que os efeitos colaterais induzidos pelo esteroide IA são reduzidos em comparação com os efeitos colaterais induzidos pelo esteroide IA em um sujeito após a administração articular de uma formulação de esteroide de liberação imediata ou padrão.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[009] As FIGs. 1A a 1B são perfis toxicocinéticos da composição de DSP lipossomal após a injeção IA de dose única em cães (estudo #8351851 e #8388198);

[010] A FIG. 2 ilustra a coloração com azul de toluidina da cartilagem em cães (Estudo #8351850) e coelhos (Estudo #8288836) após o tratamento com uma ou múltiplas doses da composição de DSP lipossomal; e

[011] A FIG. 3 ilustra a coloração com azul de toluidina da cartilagem em cães (Estudo #79503-18-214) após o tratamento com a composição de DSP lipossomal (TLC599), triancinolona acetonida (TA), suspensão injetável de liberação prolongada de triancinolona acetonida (ER-TA) ou solução salina como controle.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Definição

[012] Como utilizado acima e ao longo da divulgação, os seguintes termos, a menos que de outro modo indicado, devem ser entendidos como tendo os seguintes significados.

[013] Como aqui usado, as formas singulares “um/uma” e “o/a” incluem a referência plural a menos que o contexto indique claramente de outro modo.

[014] Todos os números aqui podem ser entendidos como modificados por “cerca de”, que, quando se referem a um valor mensurável, tal como uma quantidade,

uma duração temporal e semelhantes, significa abranger variações de ± 10 %, ± 5 %, ± 1 %, ± 0,1 %, ± 0,01 % de um valor especificado, pois tais variações são apropriadas para obter uma quantidade desejada de substância ou período de tempo a menos que de outro modo especificado.

[015] O termo “injeção articular” como aqui usado, abrange injeção local no ou próxima ao local de artralgia, injeção intra-articular ou injeção periarticular.

[016] Uma “quantidade eficaz”, como aqui usado, se refere a uma dose da composição farmacêutica que é suficiente para reduzir os sintomas e sinais de doença que causa a artralgia, tal como dor, inflamação, rigidez e intumescimento da articulação e para reduzir o efeito colateral associado à injeção IA de esteroide. A redução nos sintomas e sinais de doença que causa a artralgia pode ser de cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 100 % ou qualquer quantidade de redução entre conforme medida por uma escala clínica apropriada.

[017] O termo “tratar”, “tratado” ou “tratamento”, como aqui usado, inclui preventivo (e.g., profilático), retardando, interrompendo ou revertendo o dano estrutural progressivo do tecido que causa artralgia. Ao longo deste pedido, por tratar entende-se um método de reduzir, aliviar, inibir ou retardar a artralgia ou a melhora completa da artralgia conforme detectada por técnicas conhecidas na técnica. Essas incluem, mas não são limitadas a exame clínico, imagem ou análise de soro ou aspirado de articulação (por exemplo, fatores reumatoides, taxa de sedimentação de eritrócito), para citar alguns. Por exemplo, um método divulgado é considerado como sendo um tratamento se existe cerca de 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % de redução da artralgia em um sujeito quando comparado ao sujeito antes do tratamento ou sujeitos controle.

[018] O termo “sujeito” pode se referir a um vertebrado tendo artralgia ou a um vertebrado considerado em necessidade de tratamento para artralgia. Os sujeitos incluem animais de sangue quente, tais como mamíferos, tal como um primata e, mais preferivelmente, um humano. Primatas não humanos também são sujeitos. O termo sujeito inclui animais domesticados, tais como gatos, cães, etc., animais de criação (por exemplo, gado, cavalos, porcos, ovelhas, cabras, etc.) e animais de laboratório (por exemplo, camundongo, coelho, rato, gerbo, porquinho da índia, etc.). Assim, usos veterinários e formulações médicas são considerados aqui.

[019] O termo “artralgia” se refere a um transtorno ou condição articular que envolve inflamação e/ou dor de uma ou mais articulações. O termo “artralgia”, como aqui usado, abrange uma variedade de tipos e subtipos de artrite de várias etiologias e causas, conhecidas ou desconhecidas, incluindo, mas não limitadas a artrite reumatoide, osteoartrite, artrite infecciosa, artrite psoriática, artrite gotosa e artrite relacionada a lúpus ou tecidos locais doloridos afetados por bursite, tenossinovite, epicondilite, sinovite e/ou outros transtornos.

[020] “Sais farmaceuticamente aceitáveis” de esteroides da presente divulgação incluem sais de um esteroide ácido formado com bases, isto é, sais de adição de base tais como sais de metais alcalinos e alcalinos terrosos, tais como sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, bem como 4 sais de amônio, tais como sais de amônio, trimetil-amônio, dietilamônio e tris-(hidroximetil)- metil-amônio. Similarmente, sais de adição de ácidos, tais como de ácidos minerais, ácido carboxílicos orgânicos e ácidos sulfônicos orgânicos, e.g., ácido clorídrico, ácido metanossulfônico e ácido maleico, também são possíveis fornecidos a um esteroide básico.

Composição Farmacêutica

[021] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma composição farmacêutica compreendendo uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos e uma quantidade eficaz de um esteroide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. A composição farmacêutica sustenta a eficácia terapêutica do esteroide IA e reduz os efeitos colaterais associados ao esteroide IA. Os efeitos colaterais do esteroide IA incluem, mas não são limitados a danos aos condrócitos,

apoptose de condrócitos, perda de proteoglicanos, cistos na cartilagem articular, degradação da cartilagem articular ou destruição da articulação. A avaliação dos efeitos colaterais de esteroide IA pode ser feita, por exemplo, mas não limitada a exames não invasivos, tais como MRI. A redução nos efeitos colaterais em um sujeito injetado com esteroide IA formulado com as composições farmacêuticas aqui descritas pode variar de 1 %, 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou 100 % quando comparado a um sujeito injetado com esteroide IA formulado sem as composições farmacêuticas aqui descritas, i.e., sem uma mistura de lipídeos.

[022] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um excipiente, diluente, veículo, portador, meio farmaceuticamente aceitável para o ingrediente ativo, um conservante, crioprotetor ou uma combinação dos mesmos.

[023] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente divulgação é preparada misturando-se um ou mais lipídeos, com ou sem colesterol, e um ou mais tampões para formar lipossomas, liofilizar os lipossomas com um ou mais agentes de volume para formar uma mistura de lipídeos em uma forma de bolo e reconstituir o bolo de mistura de lipídeos com uma solução aquosa contendo o esteroide para formar uma composição de esteroide lipossomal, em que a composição de esteroide lipossomal compreende a mistura de lipídeos e esteroide em uma forma não associada ou em uma forma associada aos lipídeos. O termo “forma não associada” se refere às moléculas de esteroide separáveis por filtração em gel da fração fosfolipídeo/colesterol da composição farmacêutica e fornece o componente de liberação imediata.

[024] Em uma outra modalidade, a composição farmacêutica da presente divulgação é preparada misturando-se um ou mais lipídeos, com ou sem colesterol, em um solvente depois removendo o solvente para formar uma mistura de lipídeos em uma forma de pó ou película e reconstituir a mistura de lipídeos em pó ou película com uma solução aquosa contendo o esteroide para obter a composição farmacêutica em uma forma de uma suspensão aquosa.

[025] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da presente divulgação compreende cerca de 10 % a cerca de 50 % de esteroide associado ao lipídeo ou cerca de 50 % a cerca de 90 % de esteroide não associado. Em outras modalidades, a razão em peso do fosfolipídeo e colesterol em combinação com o esteroide é cerca de 5-80 para 1. Ainda em uma outra modalidade, a razão em peso do fosfolipídeo e colesterol em combinação com o esteroide é cerca de 5-40 para 1.

Por exemplo, a razão em peso do fosfolipídeo e colesterol em combinação com o esteroide pode ser cerca de 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75 ou 80 para 1.

Mistura de Lipídeos

[026] A mistura de lipídeos da composição farmacêutica fornecida aqui se refere a um lipídeo ou uma mistura de lipídeos. A mistura de lipídeos está, mas não se limitada a, em uma forma de película, bolo, grânulos ou pós.

[027] Em algumas modalidades, a mistura de lipídeos compreende um ou mais lipídeos. Opcionalmente, um ou mais lipídeos incluem pelo menos um lipídeo neutro e um lipídeo aniônico a uma porcentagem molar de 29,5 % a 90 %: 3 % a 37,5 %; alternativamente em uma razão molar de 2: 1 a 33: 1.

[028] Em uma modalidade, um fosfolipídeo ou uma mistura de fosfolipídeos, com ou sem colesterol, são pré-formados em lipossomas antes de processamento adicional na mistura de lipídeos.

[029] Em uma outra modalidade, um fosfolipídeo ou uma mistura de fosfolipídeos, com ou sem colesterol, não são pré-formados em lipossomas antes do processamento adicional na mistura de lipídeos.

[030] Os lipossomas são nano-dimensionados e compreendem uma camada única de lipídeo ou uma camada dupla de lipídeo que envolve um componente de transporte de agente interno. Exemplos não limitativos de lipossomas incluem vesículas unilamelares pequenas (SUV), vesículas unilamelares grandes (LUV), lipossoma multivesicular (MVL) e vesículas multilamelares (MLV) ou combinações dos mesmos.

[031] A mistura de lipídeos pode ser preparada a partir de uma variedade de lipídeos capazes de formar ou serem incorporados em uma estrutura de camada única ou camada dupla. Os lipídeos usados na presente divulgação são uma categoria de substâncias anfifílicas que incluem, mas não se limitam a ácidos graxos, glicerolipídeos, fosfolipídeos, esfingolipídeos, esteróis, lipídeos de prenol, sacrolipídeos e policetídeos. Os exemplos de um ou mais fosfolipídeos incluem, mas não são limitados a fosfatidilcolina (PC), fosfatidilglicerol (PG), fosfatidiletanolamina (PE), fosfatidilserina (PS), ácido fosfatídico (PA), fosfatidilinositol (PI). Em algumas modalidades, um ou mais fosfolipídeos incluem fosfatidilcolina de ovo (EPC), fosfatidilglicerol de ovo (EPG), fosfatidiletanolamina de ovo (EPE), fosfatidilserina de ovo (EPS), ácido fosfatídico de ovo (EPA), fosfatidilinositol de ovo (EPI), fosfatidilcolina de soja (SPC), fosfatidilglicerol de soja (SPG), fosfatidiletanolamina de soja (SPE), fosfatidilserina de soja (SPS), ácido fosfatídico de soja (SPA), fosfatidilinositol de soja (SPI), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), 1,2-dioleoil-sn- glicero-3-fosfatidilcolina (DOPC), dimiristoilfosfatidilcolina (DMPC), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), dimiristoilfosfatidilglicerol (DMPG), hexadecilfosfocolina (HEPC), fosfatidilcolina de soja hidrogenada (HSPC), distearoilfosfatidilcolina (DSPC), distearoilfosfatidilglicerol (DSPG), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), palmitoilestearoilfosfatidilcolina (PSPC), palmitoilestearoilfosfatidilglicerol (PSPG), mono-oleoilfosfatidiletanolamina (MOPE), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolina (POPC), distearoilfosfatidiletanolamina de polietileneglicol (PEG-DSPE), dipalmitoilfosfatidilserina (DPPS), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatidilserina (DOPS),

dimiristoilfosfatidilserina (DMPS), distearoilfosfatidilserina (DSPS), ácido dipalmitoilfosfatídico (DPPA), ácido 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatídico (DOPA), ácido dimiristoilfosfatídico (DMPA), ácido distearoilfosfatídico (DSPA), dipalmitoilfosfatidilinositol (DPPI), 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatidilinositol (DOPI), dimiristoilfosfatidilinositol (DMPI), distearoilfosfatidilinositol (DSPI) e uma mistura dos mesmos.

[032] Em uma outra modalidade, a mistura de lipídeos inclui um polímero hidrofílico com uma cadeia longa de polímero neutro flexível altamente hidratado ligado a uma molécula de fosfolipídeo. Exemplos do polímero hidrofílico incluem, mas não são limitados a polietilenoglicol (PEG) com um peso molecular de cerca de 2.000 a cerca de 5.000 daltons, metoxi PEG (mPEG), gangliosídeo GMi, ácido polissiálico, ácido poliláctico (também denominado poliláctido), ácido poliglicólico (também denominado poliglicólido), ácido polilacticopoliglicólico, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polimetoxazolina, polietiloxazolina, poli-hidroxietiloxazolina, poli- hidroxipropiloxazolina, poliaspartamida, poli-hidroxipropil metacrilamida, polimetacrilamide, polidimetilacrilamida, polivinilmetiléter, poli-hidroxietil acrilato, celuloses derivatizadas, tais como hidroximetilcelulose ou hidroxietilcelulose e polímeros sintéticos.

[033] Em uma modalidade, a mistura de lipídeos compreende ainda um esterol. O esterol usado na presente divulgação não é particularmente limitado, mas exemplos deste incluem colesterol, fitoesterol (sitosterol, stigmasterol, fucosterol, espinasterol, brassicasterol e semelhantes), ergosterol, colestanona, colestenona, coprostenol, éter colesteril-2’-hidroxietílico e éter colesteril-4’-hidroxibutílico. O componente esterol da mistura de lipídeos, quando presente, pode ser qualquer daqueles esteróis convencionalmente usados no campo da preparação de lipossoma, vesícula lipídica ou partícula lipídica. Em uma outra modalidade, a mistura de lipídeos compreende de cerca de 10 % a cerca de 33 % de colesterol, cerca de 15 a menos de cerca de 30 % em mol de colesterol, cerca de 18 a cerca de 28 % em mol de colesterol ou cerca de 20 a cerca de 25 % em mol de colesterol.

[034] Em algumas modalidades, a mistura de lipídeos compreende um primeiro fosfolipídeo e um segundo fosfolipídeo. Em outras modalidades, o primeiro fosfolipídeo é selecionado de DOPC, POPC, SPC ou EPC e o segundo fosfolipídeo é PEG-DSPE ou DOPG. Em uma modalidade exemplificativa, a mistura de lipídeos compreende DOPC, DOPG e colesterol a uma porcentagem molar de 29,5 % a 90 %: 3 % a 37,5 %: 10 % a 33 %.

[035] Em uma modalidade, a mistura de lipídeos é livre de ácido graxo ou lipídeo catiônico (i.e., um lipídeo carregando uma carga positiva líquida de um pH fisiológico).

[036] Em algumas modalidades, a mistura de lipídeos pode compreender ainda um conjugado de lipídeo de um anticorpo ou um peptídeo que atua como uma porção de direcionamento para permitir que seus lipossomas se liguem especificamente a uma célula alvo contendo uma molécula alvo. Exemplos não limitativos das moléculas alvo incluem, mas não são limitadas ao antígeno de superfície de TNF-α e células B, tal como CD20. Outros antígenos, tais como CD19, HER-3, GD2, Gp75, proteína CS1, mesotelina, cMyc, CD22, CD4, CD44, CD45, CD28, CD3, CD123, CD138, CD52, CD56, CD74, CD30, Gp75, CD38, CD33, GD2, VEGF ou TGF também podem ser usados.

[037] Os lipossomas preparados nesta divulgação podem ser gerados por técnicas convencionais usadas para preparar vesículas. Essas técnicas incluem o método de injeção de éter (Deamer et al., Acad. Sci. (1978) 308: 250), o método tensoativo (Brunner et al., Biochim. Biophys. Acta (1976) 455: 322), o método de congelamento-descongelamento (Pick et al., Arch. Biochim. Biophys. (1981) 212: 186), o método de evaporação de fase reversa (Szoka et al., Biochim. Biophys. Acta.

(1980) 601: 559 71), o método de tratamento ultrassônico (Huang et al., Biochemistry

(1969) 8: 344), o método de injeção de etanol (Kremer et al., Biochemistry (1977) 16: 3932), o método de extrusão (Hope et al., Biochim. Biophys. Acta (1985) 812:55 65), o método de prensa Francesa (Barenholz et al., FEBS Lett. (1979) 99: 210) e métodos detalhados em Szoka, F., Jr., et al., Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467 (1980). Todos dos processos acima são tecnologias básicas para a formação de vesículas e esses processos são incorporados aqui por referência. Depois da esterilização, os lipossomas pré-formados são colocados assepticamente em um recipiente e depois liofilizados para formar um pó ou um bolo. Na modalidade onde a mistura de lipídeos compreende lipossomas pré-formados, os ditos lipossomas são obtidos pelo método de injeção de solvente e seguido por liofilização para formar a mistura de lipídeos. A mistura de lipídeos compreende um ou mais agentes de volume. Em uma modalidade, a mistura de lipídeos compreende ainda um ou mais agentes tamponantes.

[038] Os agentes de volume incluem, mas não são limitados a polióis ou álcoois de açúcar, tais como manitol, glicerol, sorbitol, dextrose, sacarose e/ou trealose; aminoácidos, tais como histidina e glicina. Um agente de volume preferido é o manitol.

[039] Os agentes tamponantes incluem, mas não são limitados a fosfato sódico monobásico di-hidratado e fosfato sódico dibásico anidro.

[040] Na modalidade onde a mistura de lipídeos compreende lipídeos que não são pré-formados em lipossomas, a mistura de lipídeos pode ser preparada dissolvendo-se em um solvente orgânico adequado, incluindo, mas não limitado a etanol, metanol, álcool t-butílico, éter e clorofórmio, e secando por aquecimento, evaporação a vácuo, evaporação com nitrogênio, liofilização ou outros meios convencionais de remoção de solvente.

[041] Exemplos específicos de preparação de mistura de lipídeos em apoio à presente divulgação serão descritos abaixo.

Esteroide para Injeção Articular

[042] O esteroide na composição farmacêutica aqui descrita inclui um esteroide adequado para injeção articular ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Exemplos de esteroides incluem, mas não se limitam a corticosteroides, tais como glucocorticoides e mineralocorticoides. Em uma modalidade, o esteroide na composição farmacêutica aqui descrita é um corticosteroide adequado para injeção intra-articular (IA).

[043] O esteroide IA útil na presente divulgação inclui quaisquer hormônios esteroides de ocorrência natural, esteroides sintéticos e seus derivados. Exemplos do esteroide IA, derivados ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo incluem, mas não são limitados a cortisona, hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, tixocortol pivalato, fluocinolona, prednisolona, metilprednisolona, prednisona, triancinolona acetonida, triancinolona, mometasona, ancinonida, budesonida, desonida, fluocinonida, fluocinolona acetonida, halcinonida, betametasona, fosfato sódico de betametasona, dexametasona, fosfato sódico de dexametasona (DSP), fluocortolona, hidrocortisona-17-butirato, hidrocortisona-17-valerato, dipropionato de alclometasona, valerato de betametasona, dipropionato de betametasona, prednicarbato, clobetasona-17-butirato, clobetasol-17-propionato, caproato de fluocortolona, pivalato de fluocortolona, acetato de fluprednideno, difluprednato, loteprednol, fluorometolona, medrisona rimexolona, beclometasona, cloprednol, cortivazol, desoxicortona, difluorocortolona, fluclorolona, fluorocortisona, flumetasona, flunisolida, fluorocortolona, flurandrenolona, meprednisona, metilprednisolona, parametasona ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade exemplificativa, o esteroide IA é um esteroide solúvel em água. Em outra modalidade exemplificativa, o esteroide IA é selecionado dos esteroides do Grupo B e Grupo C de acordo com a Classificação de Coopman (S. Coopman et al., “Identification of cross-reaction patterns in allergic contact dermatitis from topical corticosteroids” Br J Dermatol. 1989 Jul; 121(1):27-34).

[044] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do esteroide IA incluem sais não tóxicos formados a partir de bases orgânicas ou inorgânicas não tóxicas. Por exemplo, sais não tóxicos podem ser formados com bases inorgânicas, tais como um hidróxido de metal alcalino ou alcalino terroso, e.g., potássio, sódio, lítio, cálcio ou magnésio; e com bases orgânicas, tais como uma amina e semelhantes.

[045] Os sais farmaceuticamente aceitáveis do esteroide IA também incluem sais não tóxicos formados a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não tóxicos.

Exemplos de ácidos orgânicos e inorgânicos são, por exemplo, ácido clorídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, succínico, cítrico, lático, maleico, fumárico, palmítico, cólico, pamoico, múcico, D-glutâmico, glutárico, glicólico, ftálico, tartárico, láurico, esteárico, salicílico, sórbico, benzoico e semelhantes.

[046] O esteroide IA pode ser administrado em qualquer quantidade eficaz por injeção articular para reduzir os sintomas ou sinais de artrite. Eles podem ser administrados em uma dose que varia de cerca de 0,1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 0,1 mg a cerca de 18 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 18 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 18 mg. Em algumas modalidades, o esteroide IA da composição farmacêutica da presente divulgação está em uma concentração que varia de cerca de 1 mg a cerca de 20 mg, de cerca de 1 mg a cerca de 18 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 300 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 100 mg, de cerca de 4 mg a cerca de 20 mg ou de cerca de 4 mg a cerca de 18 mg por mililitro (mL).

[047] Em algumas modalidades, o esteroide IA da composição farmacêutica da presente divulgação está a uma concentração de pelo menos 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 20 mM, 21 mM, 22 mM, 23 mM, 24 mM, 25 mM, 26 mM, 27 mM, 28 mM, 29 mM, 30 mM, 31 mM, 32 mM, 33 mM, 34 mM ou 35 mM; e, opcionalmente, varia de cerca de 10 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 15 mM a cerca de 40 mM, 20 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 15 mM a cerca de 35 mM, de cerca de 15 mM a cerca de 30 mM, 15 mM a cerca de 25 mM ou de cerca de 20 mM a cerca de 25 mM.

[048] As dosagens úteis de esteroide IA em humanos são determinadas comparando-se sua atividade in vitro e atividade in vivo em modelos animais. Os métodos para a extrapolação de dosagens eficazes em camundongos, e outros animais, para humanos são conhecidos na técnica; por exemplo, ver Pat. U.S. No

4.938.949, que é aqui incorporada por referência.

[049] A dosagem do esteroide IA administrado dependerá da severidade da condição sendo tratada, da formulação particular, e outros fatores clínico tais como o peso e a condição geral do recipiente e severidade do efeito colateral.

[050] A composição farmacêutica pode ser administrada em um tratamento de dose única ou em tratamento de doses múltiplas, durante um período de tempo apropriado à condição sendo tratada. A composição farmacêutica pode ser convenientemente administrada em intervalos apropriados, por exemplo, uma vez durante um período de uma semana, duas semanas, seis semanas, um mês, dois meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses ou até os sintomas e sinais da condição serem resolvidos. Em um grupo das modalidades, o tratamento de doses múltiplas por pelo menos duas injeções articulares é administrado em um intervalo de dosagem selecionado do grupo que consiste em duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, quatorze semanas, quinze semanas, dezesseis semanas, dezessete semanas, dezoito semanas, dezenove semanas, vinte semanas, vinte e uma semanas, vinte e duas semanas e vinte e três semanas.

[051] O esteroide IA da divulgação pré-definida pode ser misturado em ddH2O ou um tampão adequado para formar uma solução aquosa contendo o esteroide para o uso na preparação da composição de esteroide lipossomal. Em algumas modalidades, o esteroide IA é solúvel em água e não ligado covalentemente a um lipídeo incluindo, mas não limitado a esterol, fosfolipídeo ou ácido graxo, tal como palmitato. A solubilidade adequada de esteroide IA em água é, por exemplo, mas não limitada a pelo menos 4 mg/mL, 10 mg/mL, 20 mg/mL, 30 mg/mL, 40 mg/mL ou 50 mg/mL; opcionalmente 4 mg/mL a 10 mg/mL; e 5 mg/mL a 60 mg/mL.

Métodos para Tratar Artralgia ou Inflamação e Reduzir o Efeito Colateral Associado com Esteroide IA

[052] Tipicamente, uma cartilagem articular do sujeito sofre rapidamente degeneração progressiva ou dano após a administração IA de um esteroide, tal como corticosteroide. Isto é devido aos efeitos colaterais de esteroide IA, incluindo danos aos condrócitos, apoptose de condrócitos, perda de proteoglicanos, degradação da cartilagem articular ou destruição da articulação.

[053] Um aspecto desta divulgação é dirigido a um método para tratar artralgia com efeitos colaterais mínimos de esteroide IA em um sujeito, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz da composição farmacêutica, como aqui descrito, a um sujeito em necessidade da mesma, em que os efeitos colaterais induzidos pelo esteroide IA são reduzidos em comparação com os efeitos colaterais em um sujeito após a administração de uma formulação de esteroide de liberação imediata ou padrão. Em uma modalidade, o sujeito tem artrite tal como osteoartrite, artrite reumatoide, artrite gotosa aguda.

[054] Também são fornecidos métodos para minimizar artropatia induzida por corticosteroide ou efeitos colaterais associados com esteroide IA em um sujeito em necessidade de tratamento para artralgia, administrando-se a composição farmacêutica aqui divulgada.

[055] Em um outro aspecto, a liberação sustentada em estado estacionário do esteroide IA a partir da composição farmacêutica aqui descrita não induz o dano ou a destruição da cartilagem articular.

[056] A composição farmacêutica aqui fornecida pode ser usada em combinação com qualquer uma de uma variedade de terapêuticos adicionais incluindo, mas não limitados a analgésicos (e.g., bupivacaína, ropivacaína ou lidocaína), preparações de ácido hialurônico (e.g., Synvisc-One), agente anti- inflamatório não esteroidal (e.g., ibuprofeno), agentes modificadores de doença (e.g., metotrexato) ou biológicos (e.g., etanercepte, infliximabe, adalimumabe, certolizumabe pegol, golimumabe ou rituximabe). Em algumas modalidades, a composição farmacêutica reivindicada e terapêutico adicional são formulados em uma composição terapêutica única, e a composição farmacêutica reivindicada e o terapêutico adicional são administrados simultaneamente. Alternativamente, a composição farmacêutica reivindicada e o terapêutico adicional são separados um do outro, e.g., cada um é formulado em uma composição terapêutica separada, e a composição farmacêutica reivindicada e o agente adicional são administrados simultaneamente, ou em tempos diferentes durante um regime de tratamento pela mesma via ou diferentes vias, como uma dose única ou doses múltiplas.

[057] Os exemplos seguintes ilustram ainda as composições farmacêuticas, métodos ou usos de acordo com a presente divulgação. Estes exemplos são destinados meramente para ilustrar as composições farmacêuticas, métodos ou usos de acordo com a presente divulgação e não devem ser interpretados como limitativos.

Exemplo 1: Preparação da Mistura de Lipídeos

[058] Uma solução lipídica foi preparada pelo método de injeção de solvente.

Os lipídeos, incluindo DOPC, DOPG e colesterol, foram combinados a uma porcentagem molar de 67,5:7,5:25 e dissolvidos em etanol a 99,9 % a cerca de 40 °C em um frasco para formar uma solução lipídica. Um banho ultrassônico de mesa foi usado para dissolução lipídica.

[059] A solução lipídica dissolvida foi adicionada à solução de fosfato de sódio 1,0 mM a 100 mL/min por uma bomba peristáltica para formar uma suspensão pró- lipossômica. A suspensão pró-lipossômica depois foi passada 6 a 10 vezes através de uma membrana de policarbonato com um tamanho de poro de 0,2 um. Uma mistura de lipossomas foi obtida e os lipossomas tiveram um diâmetro médio de vesícula de cerca de 120 a 140 nm (medido por Malvern ZetaSizer Nano ZS-90, Malvern Instruments Ltd, Worcestershire, UK).

[060] A mistura de lipossomas foi dialisada e concentrada por um sistema de filtração de fluxo tangencial com Millipore Pellicon 2 Mini Ultrafiltration Module Biomax- 100C (0,1 m2) (Millipore Corporation, Billerica, MA, EUA) e depois esterilizada usando um filtro estéril de 0,2 µm.

[061] A concentração de lipídeo da mistura de lipossomas filtrada foi quantificada por ensaio de fósforo e a mistura de lipossomas filtrada foi formulada com manitol a uma concentração de 2 % de manitol e depois esterilizada novamente usando um filtro estéril de 0,2 µm. A mistura de lipossomas esterilizada depois foi sujeita a liofilização para obter uma mistura de lipídeos em uma forma de bolo. Exemplo 2: Preparação da Composição Farmacêutica

[062] Uma composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação foi preparada misturando-se a mistura de lipídeos descrita no Exemplo 1 com uma solução de DSP, que compreende 13,2 mg/ml de fosfato de dexametasona sódica (DSP) (C22H28FNa208P; peso molecular: 516,41 g/L) e 4 mg/ml de citrato de sódio, em que uma composição de DSP lipossomal com a concentração final de DSP sendo 12,0 mg/ml (23,2 mM) foi obtida.

Exemplo 3. Avaliação In Vivo da Composição Farmacêutica na Redução dos Efeitos Colaterais de Diferentes Doses de Esteroide Articular

[063] Um estudo in vivo foi realizado usando cães beagle para avaliar a efetividade da composição farmacêutica na redução dos efeitos colaterais de diferentes doses de esteroide IA. Um controle de veículo foi preparado misturando-se a mistura de lipídeos descrita no Exemplo 1 com uma solução compreendendo cloreto de sódio a 0,9 %.

[064] Os cães beagle foram divididos em cinco grupos e receberam the seguintes injeções IA em cada joelho: Grupo A (n = 8): uma única injeção IA de solução salina (cloreto de sódio a 0,9 % em 1,5 mL por joelho); Grupo B (n = 8): uma única injeção IA do controle de veículo (uma suspensão da mistura de lipídeos sem DSP em 1,5 mL por joelho) Grupo C (n = 8): uma única injeção IA da composição de DSP lipossomal do Exemplo 2 (4 mg de DSP em 0,34 mL de composição farmacêutica por joelho).

Grupo D (n = 8): uma única injeção IA da composição de DSP lipossomal do Exemplo 2 (12 mg de DSP em 1,0 mL de composição farmacêutica por joelho) Grupo E (n = 8): uma única injeção IA da composição de DSP lipossomal do Exemplo 2 (18 mg de DSP em 1,5 mL de composição farmacêutica por joelho)

[065] Os cães beagle foram sacrificados 3 meses depois da injeção IA da composição de teste em cada joelho. Coloração com azul de toluidina foi usada para avaliar a perda de proteoglicano na cartilagem do joelho. A severidade de perda de proteoglicano é classificada com base nos seguintes critérios: Escore 0: nenhuma perda de proteoglicano Escore 1: perda mínima de proteoglicano Escore 2: perda leve de proteoglicano Escore 3: perda moderada de proteoglicano Escore 4: perda marcada de proteoglicano Escore 5: perda grave de proteoglicano

[066] A Tabela 1 mostra que o grau de perda de proteoglicano é similar entre os grupos da composição de DSP lipossomal em várias quantidades de dose (Grupos

C, D e E), independentemente da dose do DSP. Depois que os cães receberam uma única injeção IA da composição de DSP lipossomal (dose de 4 mg a 18 mg) em cada joelho, 75 % a 100 % das cartilagens do joelho não mostraram perda mínima de proteoglicano, que é similar àquela do grupo de controle de solução salina, com 100 % das cartilagens do joelho não mostraram perda mínima de proteoglicano (Grupo A).

Tabela 1. Escore de perda de proteoglicano de Grupos A a E Grupo Escore % de joelhos 0 12/16 = 75 % 1 4/16 = 25 % 2 0

A 3 0 4 0 5 0 0 14/16 = 88 % 1 1/16 = 6 % 2 1/16 = 6 %

B 3 0 4 0 5 0 0 11/16 = 69 % 1 4/16 = 25 % 2 1/16 = 6 %

C 3 0 4 0 5 0 0 11/16 = 69 % 1 5/16 = 31 % 2 0

D 3 0 4 0 5 0 0 6/16 = 37,5 % 1 6/16 = 37,5 % E 2 4/16 = 25 % 3 0 4 0 5 0 Exemplo 4. Perfil de Toxicidade/Toxicocinético e perfil farmacocinético da composição farmacêutica

[067] O objetivo deste exemplo foi avaliar o dano à cartilagem da composição de DSP lipossomal do Exemplo 2 em comparação com tratamento com esteroides atuais, tais como triancinolona acetonida (TA) e triancinolona acetonida suspensão injetável de liberação prolongada (ER-TA) bem como perfis toxicocinéticos (TK)/farmacocinéticos (PK) da composição de DSP lipossomal do Exemplo 2 após injeção IA em cinco estudos pré-clinicos de cães e coelhos saudáveis.

[068] Em quatro estudos de toxicidade, a histologia da cartilagem foi examinada após injeção IA da composição de DSP lipossomal (denotada como TLC599) ou outros artigos de teste. A perda de proteoglicano foi avaliada por corantes catiônicos, azul de toluidina, que colorem os proteoglicanos. A redução na intensidade de coloração de proteoglicano sugeriria dano à cartilagem e condrotoxicicidade subjacente. Em dois estudos de TK/PK, a concentração de fosfato de dexametasona (DP) foi quantificada e o perfil de TK/PK foi avaliado (Tabela 2). DSP é a forma de sal de sódio de DP.

Tabela 2. Lista de estudos não clínicos Espécie Estudo Projetos de estudo animal A toxicologia sistêmica e local do joelho potencial e o perfil TK de DP foram avaliados após administração única (uma vez no dia 1) ou administrações múltiplas (uma vez nos dias 1, 93, 183 e 274). Os joelhos de cães foram doseados com injeções IA de solução salina, controle de veículo, TLC599 em níveis de dose de 4, 12, #8351851 Cães 18 mg/joelho, respectivamente. Os tecidos das articulações foram coletados no Dia 3, 92 e 276 para avaliar o dano à cartilagem (fase aguda, Dia 3 e 276) bem como a chance de recuperação (Dia 92). Fluido sinovial foi coletado 2,5, 48, 96, 168, e 360 horas após a última dose. TLC599 foi administrada IA em joelhos de cães (dose #8388198 Cães única; 18 mg/joelho, 36 mg/animal). O fluido sinovial foi coletado 15, 30, 45, 90, e 120 dias após a dose. TLC599 foi administrada IA em joelhos de cães (dose #8351850 Cães única; 12 mg/joelho). TLC599 foi administrada IA em joelhos de coelhos (dose #8288836 Coelhos única ou dose repetida depois de 1 mês; 1,2 mg/joelho). TLC599 foi comparada com dois produtos #75903-18- Cães comercializados - Suspensão Injetável de Triancinolona 214 Acetonida (TA) e Suspensão Injetável de Liberação

Prolongada de Triancinolona Acetonida (ER-TA). Os joelhos de cães foram doseados com injeções IA únicas de solução salina, uma dose mais alta (18,75 mg/joelho) e mais baixa (2,1 mg/joelho) de TA, uma dose de mais alta (18,75 mg/joelho) e mais baixa (2,1 mg/joelho) de ER-TA, ou 12 mg/joelho de TLC599 (potência é equivalente a 60 mg de TA por cálculo).

[069] A FIG 1A mostra a concentração média de fosfato de dexametasona no fluido sinovial de cão, em que o fluido sinovial foi experimentado 2,5, 48, 96, 168 e 360 horas depois da injeção IA de dose única da composição de DSP lipossomal no nível de dose de 4 e 18 mg/joelho em ambos os joelhos de cães machos e fêmeas.

[070] A FIG 1B mostra a concentração de fosfato de dexametasona no fluido sinovial de cão, em que o fluido sinovial foi experimentado 15, 30, 45, 90, e 120 dias depois da injeção IA de dose única de TLC599 no nível de dose de 18 mg/joelho (total 36 mg/animal) em ambos os joelhos.

[071] Após a injeção IA da composição de DSP lipossomal, a concentração de DP no fluido sinovial mantida no nível alto entre 2,5 a 48,0 horas, e durou entre 360 horas (FIG. 1A). DP mantida nos níveis similares de 30 dias a 120 dias após a dose (FIG. 1B), demonstrando a exposição local prolongada na articulação.

[072] A coloração com azul de toluidina da cartilagem em cães (Estudo #8351850) e coelhos (Estudo #8288836) após o tratamento com doses únicas ou múltiplas da composição de DSP lipossomal é mostrada na FIG. 2. No Estudo #8351850, os cães foram doseados com 12 mg/joelho da composição de DSP lipossomal nas articulações do joelho e sacrificados no Dia 8 (painel A1), Dia 31 (painel A2) e Dia 91 (painel A3) após o tratamento. No Estudo #8288836, os coelhos foram doseados com 1,2 mg/joelho da composição de DSP lipossomal nas articulações do joelho isoladamente e sacrificados no Dia 15 (painel B1) e dia 31 (painel B2) após o tratamento; e coelhos foram doseados duas vezes (segunda dose a um mês depois) com 1,2 mg/joelho da composição de DSP lipossomal nas articulações do joelho e sacrificados no Dia 91 (painel B3) após o tratamento.

[073] Como mostrado na FIG. 2, nenhuma mudança de intensidade de coloração com azul de toluidina e mudança de morfologia de coloração de hematoxilina e eosina (H&E) foi observada em ambos os estudos com cães e coelhos, indicando nenhuma perda de proteoglicano ou dano à cartilagem mesmo depois da dosagem repetida.

[074] A coloração com azul de toluidina da cartilagem em cães (Estudo #75903-18-214) após o tratamento com dose única de TA e ER-TA de dose alta é mostrada na FIG. 3. TA e ER-TA de dose alta mostraram significativamente uma perda de proteoglicano em comparação com a solução salina e ER-TA de dose baixa mostrou significativamente uma perda de proteoglicano em comparação com a sua dose equipotente de TA, bem como solução salina (FIG. 3). Ao contrário, a composição de DSP lipossomal (denotada como TLC599) demonstrou um nível comparável de proteoglicano àquele da solução salina a 30 dias após o tratamento (FIG. 2).

[075] Consequentemente, foi observado que ER-TA resulta em mais perda de proteoglicano e condrotoxicicidade subjacente do que TA isoladamente, particularmente em nível de dose mais baixo (2,1 mg/joelho). Estes dados indicaram que a composição de DSP lipossomal é significativamente menos tóxica do que os dois produtos convencionais.

[076] No Estudo #75903-18-214, os cães foram doseados com solução salina, 2,1 mg/joelho e 18,75 mg/joelho de triancinolona acetonida (TA) (denotada como “TA 2,1 mg” e “TA 18,75 mg” respectivamente), 2,1 mg/joelho e 18,75 mg/joelho de suspensão injetável de liberação prolongada de triancinolona acetonida (denotada como “ER-TA 2,1 mg” e “ER-TA 18,75 mg” respectivamente), ou 12 mg/joelho da composição de DSP lipossomal nas articulações do joelho [denotada como “TLC599 12 mg (eq. a 60 mg de TA)”].

[077] No Estudo #8351851, nenhuma diferença significativa de perfis de

Toxicidade e TK entre a primeira dose da composição de DSP lipossomal e a última dose da composição lipossomal foi observada em cães depois de 4 doses repetidas da composição de DSP lipossomal, sugerindo o perfil de segurança de cartilagem similar entre a administração de dose múltipla e dose única. A composição de DSP lipossomal pode ser administrada repetidamente sem efeito colateral significativo e é um tratamento seguro e eficaz no gerenciamento de longo prazo de OA.

[078] A composição de DSP lipossomal como a composição farmacêutica de acordo com a presente divulgação, uma inovadora formulação de liberação prolongada de DSP, mostrou alto nível de exposição de DSP nas articulações depois da única injeção IA e mantida em níveis similares por até quatro meses (FIG. 1B).

[079] Nenhuma toxicidade de cartilagem marcada em estudos pré-clínicos com cão e coelho foi observada depois da injeção IA de dose única e dose múltipla da composição de DSP lipossomal. Ao contrário, uma perda moderada de proteoglicano na cartilagem foi observada tanto para TA de dose única quanto para ER-TA de dose única (FIG. 3).

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Uso de uma composição farmacêutica para tratar artralgia e reduzir os efeitos colaterais induzidos por um esteroide intra-articular (IA) em um sujeito, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: (a) uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e (b) uma quantidade eficaz do esteroide IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um efeito colateral associado ao esteroide IA no sujeito é reduzido em comparação com o efeito colateral em um sujeito administrado com o esteroide IA sem a mistura de lipídeos.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito colateral é selecionado do grupo que consiste em danos aos condrócitos, apoptose de condrócitos, perda de proteoglicanos, cistos na cartilagem articular, degradação da cartilagem articular, destruição da articulação ou combinações dos mesmos.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de lipídeos compreende um ou mais fosfolipídeos e um esterol.

4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de lipídeos compreende 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfatidilcolinel (DOPC) e 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DOPG).

5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é um esteroide solúvel em água.

6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA da composição farmacêutica está em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 10 mM, de cerca de 10 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 15 mM a cerca de 30 mM e de cerca de 20 mM a cerca de 25 mM.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é um corticosteroide.

8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é fosfato sódico de dexametasona, dexametasona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de betametasona, dipropioinato de betametasona, valerato de betametasona, furonato de mometasona, triancinolona acetonida, triancinolona hexacetonida, diacetato de triancinolona, succinato sódico de metilprednisolona, metilacetato de prednisolona, tebutato de prednisolona, acetato de hidrocortisona, dipropionato de alclometasona, halcinonida, fluocortolona, fluocinolona acetonida ou uma combinação dos mesmos.

9. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de esteroide IA é cerca de 0,1 a cerca de 300 mg.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de esteroide IA é cerca de 0,1 a cerca de 20 mg.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a quantidade eficaz de esteroide IA é cerca de 4 mg a cerca de 18 mg.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por injeção articular.

13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por pelo menos duas injeções articulares.

14. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que as pelo menos duas injeções articulares são administradas em um intervalo de dosagem selecionado do grupo que consiste em duas semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, quatorze semanas, quinze semanas, dezesseis semanas, dezessete semanas, dezoito semanas, dezenove semanas, vinte semanas, vinte e uma semanas, vinte e duas semanas e vinte e três semanas.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que as pelo menos duas injeções articulares são administradas em um intervalo de dosagem de cerca de 10 a 14 semanas e o esteroide IA por cada injeção articular está a uma dose de 8 mg a 18 mg de fosfato sódico de dexametasona.

16. Método para tratar artralgia e reduzir os efeitos colaterais induzidos por um esteroide intra-articular (IA), CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administrar a um sujeito em necessidade de tratamento para artralgia uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo (a) uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e (b) uma quantidade eficaz do esteroide IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que pelo menos um efeito colateral associado ao esteroide IA no sujeito é reduzido em comparação com o efeito colateral em um sujeito administrado com o esteroide IA sem a mistura de lipídeos.

17. Uso, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o efeito colateral é selecionado do grupo que consiste em danos aos condrócitos, apoptose de condrócitos, perda de proteoglicanos, cistos na cartilagem articular, degradação da cartilagem articular, destruição da articulação ou combinações dos mesmos.

18. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de lipídeos compreende um ou mais fosfolipídeos e um esterol.

19. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a mistura de lipídeos compreende 1,2-dioleoil-sn-glicero-3- fosfatidilcolinel (DOPC) e 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoglicerol (DOPG).

20. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é um esteroide solúvel em água.

21. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA da composição farmacêutica está em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em: pelo menos 10 mM, de cerca de 10 mM a cerca de 40 mM, de cerca de 15 mM a cerca de 30 mM e de cerca de 20 mM a cerca de 25 mM.

22. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é um corticosteroide.

23. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é fosfato sódico de dexametasona, dexametasona, betametasona, fosfato sódico de betametasona, acetato de betametasona, dipropioinato de betametasona, valerato de betametasona, furonato de mometasona, triancinolona acetonida, triancinolona hexacetonida, diacetato de triancinolona, succinato sódico de metilprednisolona, metilacetato de prednisolona, tebutato de prednisolona, acetato de hidrocortisona, dipropionato de alclometasona, halcinonida, fluocortolona, fluocinolona acetonida ou uma combinação dos mesmos.

24. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é administrado em uma dose de cerca de 0,1 a cerca de 300 mg.

25. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é administrado em uma dose de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg.

26. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que o esteroide IA é administrado em uma dose de cerca de 4 mg a cerca de 18 mg.

27. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por pelo menos uma injeção articular.

28. Método, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADO pelo fato de que a composição farmacêutica é administrada por pelo menos duas injeções articulares.

29. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que as pelo menos duas injeções articulares são administradas em um intervalo de dosagem selecionado do grupo que consiste em dua semanas, três semanas, quatro semanas, cinco semanas, seis semanas, sete semanas, oito semanas, nove semanas, dez semanas, onze semanas, doze semanas, treze semanas, quatorze semanas, quinze semanas, dezesseis semanas, dezessete semanas, dezoito semanas, dezenove semanas, vinte semanas, vinte e uma semanas, vinte e duas semanas e vinte e três semanas.

30. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que as pelo menos duas injeções articulares são administradas em um intervalo de dosagem de cerca de 10 a 14 semanas e o esteroide IA por cada injeção articular está em uma dose de 8 mg a 18 mg de fosfato sódico de dexametasona.

31. Composição de dose fixa para tratar artralgia ou inflamação, CARACTERIZADA pelo fato de que a composição farmacêutica compreende: (a) uma mistura de lipídeos compreendendo um ou mais lipídeos; e (b) um esteroide IA ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o esteroide IA é fosfato sódico de dexametasona em uma dose variando de 10 mg a 14 mg.