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ES2805087T3 - Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET - Google Patents

Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET Download PDF

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ES2805087T3
ES2805087T3 ES17787843T ES17787843T ES2805087T3 ES 2805087 T3 ES2805087 T3 ES 2805087T3 ES 17787843 T ES17787843 T ES 17787843T ES 17787843 T ES17787843 T ES 17787843T ES 2805087 T3 ES2805087 T3 ES 2805087T3
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ES
Spain
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ring
alkyl
optionally substituted
fluoros
alkoxy
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ES17787843T
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Steven W Andrews
Sean Aronow
James F Blake
Barbara J Brandhuber
Adam Cook
Julia Haas
Yutong Jiang
Gabrielle R Kolakowski
Elizabeth A Mcfaddin
Megan L Mckenney
Oren T Mcnulty
Andrew T Metcalf
David A Moreno
Tony P Tang
Li Ren
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Array Biopharma Inc
Original Assignee
Array Biopharma Inc
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Abstract

Un compuesto de Fórmula I: **(Ver fórmula)** y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH3 o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3; B es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6, (d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, (e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (f) (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en el que R 1 y R 2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 -3 fluoros); (g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados; (h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCyca)alquil C1-C3-, (j) hetCyca-; (k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o (m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros); hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo; el Anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; E es (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, (e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O, (h) Ar1alquil C1-C6-, (i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2- en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1- C6, (j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6, (l) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (n) hetCyc1alquil C1-C6-, (o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1N(R3)C(=O)-, (q) hetAr2N(R3)C(=O)-, (r) (alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (s) Ar1SO2-, (t) hetAr2SO2-, (u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo, (v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-, (y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-, (aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1CH2C(=O)-, (cc) hetAr2, o (dd) cicloalquilo C3-C6; Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O; hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1- C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6; hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno; R3 es H o alquilo C1-C6; y R4 es alquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos como inhibidores de la cinasa RET
Referencia a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de las solicitudes provisionales de los Estados Unidos n.° de serie septiembre 62/566.093, presentada el 29 de septiembre de 2017; 62/554.817, presentada el 6 de septiembre de 2017; 62/491.164, presentada el 27 de abril de 2017; 62/447.850, presentada el 18 de enero de 2017; y 62/406.252, presentada el 10 de octubre de 2016.
Antecedentes
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos que presentan inhibición de la cinasa Reorganizada durante la Transfección (RET), composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, procedimientos para preparar los compuestos y el uso de los compuestos en terapia. Más en particular, se refiere a compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos útiles en el tratamiento y la prevención de enfermedades que pueden tratarse con un inhibidor de cinasa RET, incluyendo enfermedades y trastornos asociados con RET.
RET es un receptor de un solo dominio transmembrana que pertenece a la superfamilia de tirosina cinasa que es necesario para el desarrollo, maduración y mantenimiento normales de varios tejidos y tipos celulares (Mulligan, L. M., Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186). La parte extracelular de la cinasa RET contiene cuatro repeticiones de tipo cadherina dependientes de calcio implicadas en la unión del ligando y una región rica en cisteína yuxtamembrana necesaria para el plegamiento correcto del dominio extracelular de RET, mientras que la parte citoplasmática del receptor incluye dos subdominios de tirosina cinasa.
La señalización de RET está mediada por la unión de un grupo de proteínas solubles de los ligandos de la familia del factor neurotrófico derivado de la línea de células gliales (GDNF) (GFL), que también incluye neurturina (NTRN), artemina (ARTN) y persefina (PSPN) (Arighi y col., Cytokine Growth Factor Rev., 2005, 16, 441-67). A diferencia de otros receptores de tirosina cinasas, RET no se une directamente a los GFL y requiere un correceptor adicional: es decir, uno de los cuatro miembros de la familia del receptor a de la familia GDNF (GFRa), que están unidos a la superficie celular por un enlace de glucosilfosfatidilinositol. Los miembros de la familia GFL y GFRa forman complejos binarios que a su vez se unen a RET y la reclutan en subdominios de membrana ricos en colesterol, que se conocen como balsas lipídicas, en los que se produce señalización de RET.
Tras la unión del complejo de ligando-correceptor, la dimerización de RET y la autofosforilación en restos intracelulares de tirosina reclutan proteínas adaptadoras y señalizadoras para estimular múltiples rutas corriente abajo. La unión de la proteína adaptadora a estos sitios de acoplamiento conduce a la activación de las rutas de señalización de Ras-MAPK y PI3K-Akt/mTOR o al reclutamiento de la familia CBL de ubiquitina ligasas que actúa en la regulación negativa de RET de las funciones mediadas por RET.
La expresión y/o actividad aberrante de RET se ha demostrado en diferentes tipos de cáncer y en trastornos gastrointestinales tales como el síndrome del intestino irritable (SII). El documento US 2012/0277247 se dirige a compuestos de pirazolopiridina, desvelados como inhibidores de JAK para el tratamiento de enfermedades degenerativas e inflamatorias.
Sumario de la invención
Ahora se ha descubierto que los compuestos de pirazolo[1,5-a]piridina sustituidos son inhibidores de la cinasa RET y son útiles para tratar enfermedades proliferativas, incluyendo cánceres.
Por consiguiente, se proporciona en el presente documento un compuesto de la Fórmula I:
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o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que A, B, X1, X2, X3, X4 y el Anillo D son como se definen en el presente documento.
También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en el presente documento para su uso en terapia.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo como se define en el presente documento para su uso en el tratamiento del cáncer y/o en la inhibición de la metástasis asociada con un cáncer en particular.
También se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende (a) determinar si el cáncer está asociado con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (p. ej., un cáncer asociado a RET); y (b) si se determina que el cáncer está asociado con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (p. ej., un cáncer asociado a RET), administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo.
También se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica para su uso en el tratamiento del cáncer (p. ej., un cáncer asociado a RET, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) en un paciente que lo necesite, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional y (c) opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que el compuesto de fórmula I o la sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional se formulan como composiciones o dosificaciones separadas para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en el que las cantidades del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional son juntos eficaces en el tratamiento del cáncer. También se proporciona en el presente documento una composición farmacéutica que comprende dicha combinación. También se proporciona en el presente documento el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer. También se proporciona en el presente documento un paquete o producto comercial que comprende dicha una combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial; y para un procedimiento de tratamiento de cáncer a un paciente que lo necesite.
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un individuo con un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que aumentan la resistencia del cáncer a un primer inhibidor de RET (p. ej., una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804e , y/o una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4), que incluyen administrar un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la administración de otro fármaco antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de la cinasa RET).
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un individuo con un cáncer asociado a RET que incluye administrar un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, antes, durante o después de la administración de otro fármaco antineoplásico (p. ej., un primer inhibidor de la cinasa RET).
A menos que se definan de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el mismo significado que entiende habitualmente un experto en la materia a la que pertenece la presente invención. Se describen en el presente documento procedimientos y materiales para su uso en la presente invención; también se pueden usar otros procedimientos y materiales adecuados conocidos en la técnica.
Otras características y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la siguiente descripción detallada y figuras, y de las reivindicaciones.
Descripción detallada de la invención
Se proporciona en el presente documento un compuesto de la Fórmula I:
Figure imgf000004_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH3 o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;
B es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquil C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;
(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCyca)alquil C1-C3-,
(j) hetCyca-,
(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,
(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o
(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor, o en el que hetCyca está sustituido con oxo;
el Anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;
E es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O,
(h) Ar1alquil C1-C6-,
(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2-, en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6,
(j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C 1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6,
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1alquil C1-C6-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1N(R3)C(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,
(v) Ar1C(=O)-;
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,
(y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,
(cc) hetAr2, o
(dd) cicloalquilo C3-C6;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H, alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAr3 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;
hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;
R3 es H o alquilo C1-C6; y
R4 es alquilo C1-C6.
Para los nombres químicos complejos empleados en el presente documento, el grupo sustituyente se nombra antes del grupo al que se une. Por ejemplo, metoxietilo comprende una cadena principal etilo con un sustituyente metoxi.
El término "halógeno" significa -F ( aveces denominados en el presente documento como "fluoro" o "fluoros"), -Cl, -Br y -I.
Las expresiones "alquilo C1-C3", "alquilo C1-C6", "alquilo C2-C6" y "alquilo C3-C6" como se usa en el presente documento, se refieren a radicales hidrocarburos monovalentes de cadena lineal o ramificada saturados de uno a tres, uno a seis, dos a seis o tres a seis átomos de carbono, respectivamente. Los ejemplos incluyen, metilo, etilo, 1-propilo, isopropilo, 1 -butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo, 2-metil-2-propilo, pentilo, neopentilo y hexilo.
La expresión "alcoxi C1-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alcoxi monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado de uno a seis átomos de carbono, en el que el radical es un átomo de oxígeno. Los ejemplos incluyen metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi y ferc-butoxi.
Las expresiones "(alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-" y "(alcoxi C1-C6)alquil C2-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a radicales monovalentes, de cadena lineal o ramificada, saturados de uno a seis átomos de carbono o dos a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo (alcoxi C1-C6) como se define en el presente documento. Los ejemplos incluyen metoximetilo (CH3OCH2-) y metoxietilo (CH3OCH2CH2-).
Las expresiones "hidroxialquil C1-C6-" e "hidroxialquil C2-C6-" como se usan en el presente documento se refieren a radicales alquilo monovalentes, de cadena lineal o ramificada, saturados de uno a seis átomos de carbono, respectivamente, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hidroxi.
La expresión "dihidroxialquil C3-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado de tres a seis átomos de carbono, en el que dos de los átomos de carbono están sustituidos con un grupo hidroxi.
Las expresiones "(R1R2N)alquil C1-C6-" y "(R1R2N)alquil C2-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 o C2-C6, respectivamente, como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo R1R2N-, en el que R1 y R2 son como se definen en el presente documento.
La expresión "hetAr1alquil C1-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetAr1, en el que hetAr1 es como se define en el presente documento.
La expresión "cicloalquilo C3-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Las expresiones "(cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-" y "(cicloalquil C3-C6)alquil C1-C6- como se usan en el presente documento se refieren a un radical alquilo C1-C3 o radical C1-C6, respectivamente, como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un anillo cicloalquilo C3-C6 como se define en el presente documento.
La expresión "anillo cicloalquilideno C3-C6", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo carbocíclico divalente de tres a seis carbonos. El sufijo "ilidina" se refiere a un radical bivalente obtenido a partir de un hidrocarburo saturado mediante la retirada de dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono.
La expresión "(hetCyca)alquil C1-C3-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C3 como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetCyCa, en el que hetCyca es como se define en el presente documento.
La expresión "Ar1alquil C1-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo Ar1, en el que Ar1 es como se define en el presente documento.
La expresión "hetAr2alquil C1-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetAr2, en el que hetAr2 es como se define en el presente documento.
La expresión 'hetCyc1alquil C1-C6-", como se usa en el presente documento, se refiere a un radical alquilo C1-C6 como se define en el presente documento, en el que uno de los átomos de carbono está sustituido con un grupo hetCyc1, en el que hetCyc1 es como se define en el presente documento.
La expresión "N-(alquil C1-C6)piridinonilo", como se usa en el presente documento, se refiere a un anillo piridin-2(1H)-ona en el que el átomo de nitrógeno del anillo está sustituido con un sustituyente alquilo C1-C6, y en el que el radical puede estar en cualquiera de los átomos de carbono del anillo distintos del carbono que lleva el grupo oxo. Los ejemplos incluyen las estructuras:
Figure imgf000006_0001
El término "heteroespirocíclico", como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo que tiene dos anillos unidos por un enlace espirocíclico a través de un átomo de carbono, en el que cada anillo tiene de 4 a 6 átomos en el anillo (con un átomo de carbono del anillo que es común a ambos anillos) y en el que dos de los átomos del anillo son átomos de nitrógeno.
El término "oxo" o "grupo oxo" como se usa en el presente documento significa un oxígeno que está doblemente unido a un átomo de carbono, es decir, =O. Por ejemplo, en una realización cuando se refiere al Anillo D, un anillo heterocíclico saturado de 6 miembros que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo puede ser, por ejemplo, un anillo de piperazinilo que está sustituido con un grupo oxo (por ejemplo, un anillo de piperazinonilo), que puede estar representado por la estructura:
Figure imgf000007_0001
El término "compuesto" como se usa en el presente documento pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representados. Los compuestos identificados por nombre o estructura en el presente documento como una forma tautomérica particular pretenden incluir otras formas tautoméricas a menos que se especifique lo contrario.
El término "tautómero", como se usa en el presente documento, se refiere a compuestos cuyas estructuras difieren notablemente en la disposición de los átomos, pero que existen en un equilibrio fácil y rápido, y debe entenderse que los compuestos proporcionados en el presente documento pueden representarse como tautómeros diferentes, y cuando los compuestos tienen formas tautoméricas, la denominación de los compuestos no excluye ningún tautómero. Las tautomerizaciones ejemplares incluyen, pero no se limitan a, tautomerizaciones ceto a enol, amida a imida; lactama a lactima; enamina a imina; y enamina a enamina (una diferente). Un ejemplo específico de tautomerización de fenol-ceto es la interconversión de tautómeros de piridin-2-ol y piridin-2(1H)-ona, por ejemplo:
Figure imgf000007_0002
Se apreciará que ciertos compuestos proporcionados en el presente documento pueden contener uno o más centros de asimetría y, por lo tanto, pueden prepararse y aislarse en una mezcla de isómeros, una mezcla racémica o en una forma enantioméricamente pura.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o CCH3. En determinadas realizaciones, cada uno de X1, X2, X3 y X4 es CH.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o CCH3 o N, en la que uno de X1, X2, X3 y X4 es N y el resto son independientemente CH, CF o CCH3. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1 es N, y X2, X3 y X4 son independientemente CH o CF. En determinadas realizaciones, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH. En determinadas realizaciones, X1 es N, X2 es CF, y X3 y X4 son CH.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o CCH3 o N, en la que dos de X1, X2, X3 y X4 son N. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1 y X3 son N y X2 y X4 son independientemente CH, CF o CCH3. En una realización, X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1 y X2 son N y X1 y X4 son independientemente CH o CF. En ciertas realizaciones de Fórmula I, X1 y X2 son N y X1 y X4 son CH. En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es H.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es Cl.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es CN.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es CH3-.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es CH3CH2-.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A is ciclopropilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es -CH2CN.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, A es -CH(CN)CH3.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es hidrógeno.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. Ejemplos no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, 2-metilbutilo, 2-etil butilo, 2 ,2-dimetil propilo, difluorometilo, 2 ,2-difluoroetilo y 2 ,2 ,2-trifluoroetilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6. En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000008_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es dihidroxialquil C3-C6-. Un ejemplo no limitante incluye 2,3-dihidroxipropilo.
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (alcoxi C1-C6)alquil C2-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000008_0002
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y R1 y R2 son independientemente H o alquilo C2-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (R1R2N)alquil C1-C6- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y R1 y R2 se seleccionan independientemente entre sustituyentes alquilo C1-C6. Ejemplos no limitantes cuando B es (R1R2N)alquil C1-C6- incluyen las estructuras
Figure imgf000008_0003
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados. En determinadas realizaciones, hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O y está opcionalmente sustituido con alquilo C1-C6. Los ejemplos no limitantes de hetAr1alquil C1-C3- incluyen las estructuras:
Figure imgf000009_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000009_0002
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en el que hetCyca es un anillo heterocíclico de 4­ 6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000009_0003
Figure imgf000010_0001
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es hetCyca, en el que hetCyca es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo. En determinadas realizaciones, hetCyca está opcionalmente sustituido con OH o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000010_0002
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000010_0003
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000010_0004
En ciertas realizaciones de Fórmula I, B es (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6- en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000010_0005
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un (i) anillo heterocíclico de 4-7 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. Como se usa en el presente documento, la frase "que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo" cuando se refiere al Anillo D significa que los dos átomos de nitrógeno en el anillo del Anillo D son los dos átomos de nitrógeno en el anillo que se muestran en la Fórmula I, en la que uno de los átomos de nitrógeno en el anillo está unido al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4 y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está unido al grupo E.
En una realización, el Anillo D es un (i) anillo heterocíclico de 4-7 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dichos anillos están sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. Como se usa en el presente documento, la frase "que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo" cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico monocíclico saturado de 4-7 miembros significa que dichos átomos de nitrógeno en el anillo son los dos átomos de nitrógeno que se muestran en el Anillo D de Fórmula I, es decir, el Anillo D puede representarse por las estructuras:
Figure imgf000011_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X 1, X2, X3 y X 4, y el asterisco indica el punto de unión al grupo E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado no sustituido que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido un anillo ciclopropilidino con C3-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido con (a) uno a cuatro grupos independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido con alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está sin sustituir.
En una realización cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, el Anillo D y la porción E de Fórmula I, es decir,
Figure imgf000011_0002
pueden representarse por las estructuras:
Figure imgf000011_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X 1, X2, X3 y X4, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D está sustituido con un anillo ciclopropilidino C3-C6. En una realización, el Anillo D está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D está sustituido con uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo en el que dicho anillo está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3 que están opcionalmente sustituidos con 1-3 fluoros. En una realización, el anillo D está sin sustituir o el anillo D está sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C1-C3 seleccionados independientemente (cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 fluoro), o el anillo D está sustituido con un anillo de ciclopropilidina C3-C6, o el anillo D está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está sin sustituir. Ejemplos de anillos D heterocíclicos saturados de 6 y 7 miembros incluyen las estructuras:
Figure imgf000012_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y, E es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D está sustituido con un anillo ciclopropilidino. En una realización, el Anillo D está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, por ejemplo uno o dos grupos metilo.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (a) hidrógeno, (c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (d) (alquil C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O, (h) Ar1alquil C1-C6-, (i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6, (j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6, (1) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (n) hetCyc1alquil C1-C6-(o) R3R4NC(=O)- o (cc) hetAr2, en el que Ar1, hetAr2, hetCyc1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado, en el que el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo de 6 miembros saturado. En una realización, el Anillo D está sustituido con oxo. En una realización, el Anillo D está sustituido con un anillo ciclopropilidino. En una realización, el Anillo D está sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-C3, por ejemplo uno o dos grupos metilo.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hidrógeno. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000013_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000013_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alquil C1-C6)C(=O)-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000013_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000013_0004
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000013_0005
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (cicloalquil C3-C6)C(=O)- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O, por ejemplo piridinilo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6 o (c) un grupo oxo, y E es Ar1alquil C1-C6-, en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está sustituido con oxo. En una realización, Ar1 está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000014_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2-, en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6, y Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, Ar1 está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, y en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está sustituido con un anillo ciclopropilidino. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000015_0002
Figure imgf000016_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, y en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, la porción alquilo de hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000017_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2C(=O)- en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000017_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetCyc1C(=O)- en el que hetCyc1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno en el anillo, en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes C1-C6 independientemente seleccionados. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000017_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetCyc1alquil C1-C6- en el que hetCyc1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización hetCyc1 es un anillo heterocíclico saturado de 4-6 miembros que tiene un átomo de oxígeno en el anillo. En una realización, hetCyc1 está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000018_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es R3R4NC(=O)- en el que R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000018_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es hetAr2, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico de 6 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000018_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. Como se usa en el presente documento, la frase "que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo" cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado, significa que dichos átomos de nitrógeno en el anillo son los dos átomos de nitrógeno que se muestran en el Anillo D de Fórmula I, en la que uno de los átomos de nitrógeno en el anillo está unido al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el otro átomo de nitrógeno del anillo está unido al grupo E como se muestra en la Fórmula I. Ejemplos no limitantes cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-9 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno del anillo y opcionalmente tiene un tercer heteroátomo del anillo que es oxígeno incluye las siguientes estructuras:
Figure imgf000019_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización, cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-9 miembros saturado que tiene 2-3 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente entre N y O, el Anillo D y la porción E de Fórmula I, es decir,
Figure imgf000019_0002
puede estar representado por las estructuras no limitantes:
Figure imgf000019_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo representado por la estructura:
Figure imgf000019_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y, E es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E se selecciona entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 , (c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (d) (alquil C1-C6)C(=O)-, (e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)-, (f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, (h) Ar1alquil C1-C6-, (i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, (j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6, (1) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1R3NC(=O)-, (q) hetAr2N(R3)C(=O)-, (r) (alquil C1-C6)SO2-, (t) hetAr2SO2-. (u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo, (v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (cicloalquil C3-C6)CH2C(=O)-, (y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, (z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-, (aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1-CH2-C(=O)- y (cc) hetAr2, en el que Ar1, hetAr2, R3 y hetCyc1 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D se selecciona entre las estructuras
Figure imgf000020_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo representado por la estructura:
Figure imgf000020_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, y E se selecciona entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6, (c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, (d) (alquil C1-C6)C(=O)-, (e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)-, (f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (g) (cicloalquil C3-c6)C(=O)-, (h) Ar1alquil C1-C6-, (i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6, (j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6, (1) hetAr2C(=O)-, (m) hetCyc1C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (p) Ar1N(R3)C(=O)-, (q) hetAr2N(R3)C(=O)-, (r) (alquil C1-C6)SO2-, (t) hetAr2SO2-, (u) N-(alquil C1-C6 )piridinonilo, (v) Ar1C(=O)-, (w) Ar1O-C(=O)-, (x) (cicloalquil C3-C6)CH2C(=O)-, (y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6 )SO2-, (z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-, (aa) hetCyc1-O-C(=O)-, (bb) hetCyc1-CH2-C(=O)- y (cc) hetAr2, en el que Ar1, hetAr2, R3 y hetCyc1 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es H. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000021_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000021_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000021_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000021_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000021_0005
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000022_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000022_0002
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (hidroxialquilo C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000022_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000022_0004
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000023_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000023_0002
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (cicloalquil C3-C6)C(=O)- en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O. En una realización, E es (cicloalquil C3-C6)C(=O)- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000023_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000024_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6 o (c) un grupo oxo, y E es Ar1alquil C1-C6-, en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, E es Ar1alquil C1-C6- en el que Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000024_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000025_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2-, en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6, y Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 es fenilo que está sin sustituir o sustituido con uno o más halógenos. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000025_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000026_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es hetAr2alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S, o un anillo heteroarilo bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), OH, cicloalquilo C3-C6 y ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000026_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000029_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6 y hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización la porción alquilo está sin sustituir. En una realización hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más halógenos. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000030_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000030_0002
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2C(=O)- en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización hetAr2 es un anillo heteroarilo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros) y (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6-. En una realización, el Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000030_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetCyc1C(=O)-, en el que hetCyc1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000032_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000033_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es R3R4NC(=O)-, en el que R3 es H o alquilo C1-C6 y R4 es alquilo C1-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000033_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000033_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1N(R3)C(=O)- en el que Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, Ar1 está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000033_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000034_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2N(R3)C(=O)-, en el que hetAr2 y R3 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000034_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000034_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alquil C1-C6)SO2- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000034_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000035_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2SO2- en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 está sin sustituir o sustituido con alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000035_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000035_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es N-(alquil C1-C6)piridinonilo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000035_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000035_0005
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1C(=O)- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene dos átomos de oxígeno en el anillo. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000036_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000036_0002
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1O-C(=O)- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000036_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000037_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (cicloalquil C3-C6)CH2C(=O)-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000037_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000037_0003
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C3)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000037_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000037_0005
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1(alquil C1-C6)SO2- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura
Figure imgf000038_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000038_0002
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetCyc1-O-C(=O)-, en el que hetCyc1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000038_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000038_0004
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetCyc1-CH2-C(=O)-, en el que hetCyc1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000038_0005
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000039_0001
En una realización de Fórmula I, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es hetAr2, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado de 7-8 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, el Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000039_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000039_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. Como se usa en el presente documento, la frase "que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo" cuando el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado, significa que dichos átomos de nitrógeno en el anillo son los dos átomos de nitrógeno que se muestran en el Anillo D de Fórmula I, en la que uno de los átomos de nitrógeno en el anillo está unido al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está unido al grupo E como se muestra en la Fórmula I. Ejemplos no limitantes cuando Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo incluyen las estructuras:
Figure imgf000040_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización cuando el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, el Anillo D y la porción E de Fórmula I, es decir,
Figure imgf000040_0002
puede estar representado por las estructuras no limitantes:
Figure imgf000041_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que contiene X 1, X2, X3 y X4, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y, E es como se define para la Fórmula I. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000041_0002
*
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E se selecciona entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (d) (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6, (f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-, (1) hetAr2C(=O)-, (o) R3R4NC(=O)-, (s) Ar1SO2-, (t) hetAr2SO2-, (v) Ar1C(=O)-, (cc) hetAr2 y (dd) cicloalquilo C3-C6, en el que hetAr2, Ar1, R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 9 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo representado por la estructura:
Figure imgf000042_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E se selecciona entre el grupo que consiste en (a) hidrógeno, (d) (alcoxi C1-C6)C(=O)- y (o) R3R4NC(=O)-. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hidrógeno. En una realización, dicho Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000042_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000042_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000042_0005
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6. En una realización, dicho Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000043_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000043_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización, dicho Anillo D está representado por las estructuras:
Figure imgf000043_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000043_0004
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000043_0005
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000044_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es R3R4NC(=O)- en el que R3 y R4 son como se definen para la Fórmula I. En una realización, R3 es H y R4 es alquilo C1-C6. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000044_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000044_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1SO2-, en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura
Figure imgf000044_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000044_0005
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hetAr2SO2-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000045_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000045_0002
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es Ar1C(=O)-, en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I. En una realización, Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000045_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Ejemplos no limitantes incluyen las estructuras:
Figure imgf000045_0004
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo y E es hetAr2, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I. En una realización, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo. En una realización, hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, hetAr2 es un anillo de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con alcoxi C1-C6. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000045_0005
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000046_0001
En una realización, el Anillo D es un anillo heteroespirocíclico de 7-11 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es cicloalquilo C3-C6. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000046_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. Un ejemplo no limitante incluye la estructura:
Figure imgf000046_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. Como se usa en el presente documento, la frase "que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo" cuando el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado, significa que dichos átomos de nitrógeno en el anillo son los dos átomos de nitrógeno que se muestran en el Anillo D de Fórmula I, en la que uno de los átomos de nitrógeno en el anillo está unido al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el otro átomo de nitrógeno en el anillo está unido al grupo E como se muestra en la Fórmula I. El anillo condensado incluye sistemas de anillo condensados 5,5, 5,6, 6,5 y 6,6. En una realización, dicho Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000046_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es como se define para la Fórmula I.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hidrógeno o (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000047_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es hidrógeno. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000047_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000047_0003
En una realización, el Anillo D es un anillo heterocíclico condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo, y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización, el Anillo D está representado por la estructura:
Figure imgf000047_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E. En una realización, dicho Anillo D está sin sustituir. Un ejemplo no limitante es la estructura:
Figure imgf000047_0005
En una realización, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-A, en la que:
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;
A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;
B es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquil C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;
(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCyca)alquil C1-C3-,
(j) hetCyca-,
(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,
(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o
(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor, o en el que hetCyca está sustituido con oxo;
e Anillo D es
Figure imgf000048_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión al anillo que comprende X 1, X2, X3 y X 4, y el asterisco indica el punto de unión al grupo E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;
E es
(a) hidrógeno,
(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(d) (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)- en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O,
(h) Ar1alquil C1-C6-,
(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2-, en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6,
(j) hetAr2alquil C1-C6- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6,
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1alquil C1-C6-,
(o) R3R4NC(=O)- o (cc) hetAr2;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6 , y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;
hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno; y R4 es alquilo C1-C6.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-A, A es CN.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es
Figure imgf000049_0001
N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN. En una realización de Fórmula I-A, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-A, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización de Fórmula I-A, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-A, B es (alcoxi C1-C6)alquil C2-C6-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-A, B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; y B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; y B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, B es (alcoxi C1-C6)alquil C2-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; y B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, E es Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o Ar1(C1-C6 alquil)C(=O)-, en el que Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, E es Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o Ar1(C1-C6 alquil)C(=O)-, en el que Ar1 es un fenilo sin sustituir y hetAr2 es un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización de Fórmula I-A, hetAr2 es un anillo heterocíclico de 6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros).
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y E es Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y E es Ar1alquil C1-C6- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y E es hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; o E es Ar1 (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6 y Ar1 es como se define para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o Ar1 (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que Ar1 y hetAr2 son como se definen para la Fórmula I-A. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es Ar1alquil C1-C6- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I-A. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-A. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6 y Ar1 es como se define para la Fórmula I-A. En una realización, Ar1 es un fenilo sin sustituir. En una realización, B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X2 es N; X1, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o (hetCyca)C1-C3 alquil-; y E es Ar1alquil C1-C6- o Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6 y hetCyca y Ar1 son como se definen para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X2 es N; X1, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y E es Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6 y Ar1 es como se define para la Fórmula I-A. En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X2 es N; X1, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y E es Ar1alquil C1-C6- y Ar1 es como se define para la Fórmula I-A.
En una realización de Fórmula I-A, el Anillo D está sin sustituir; X2 es N; X1, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-; y E es Ar1alquil C1-C6- y hetCyca y Ar1 son como se definen para la Fórmula I-A.
En una realización, la Formula I incluye compuestos de Fórmula I-B, en la que:
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;
A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;
B es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquil C1-C6- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en la que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;
(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCyca)alquil C1-C3-,
(j) hetCyca-,
(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,
(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o
(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor, o en el que hetCyca está sustituido con oxo;
e Anillo D es
Figure imgf000051_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;
E es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6,
(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-,
(d) (alquil C1-C6)C(=O)-,
(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)-,
(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-,
(h) Ar1alquil C1-C6-,
(i) Ar1 (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción de alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2-, en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6,
(j) hetAr2alquil C1-C6- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6,
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1R3NC(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (alquil C1-C6)SO2- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(t) hetAr2SO2-,
(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,
(v) Ar1C(=O)-,
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (cicloalquil C3-C6)CH2C(=O)-,
(y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-,
(z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1-CH2-C(=O)- o (cc) hetAr2;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6, y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6 )alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;
hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;
R3 es H o alquilo C1-C6; y
R4 es alquilo C1-C6.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, A es CN.
En una realización de Fórmula I-B, e Anillo D es
Figure imgf000052_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo.
En una realización de Fórmula I-B, e Anillo D es
Figure imgf000052_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en el que el Anillo D está sin sustituir.
En una realización de Fórmula I-B, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; hidroxialquilo C2-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; hetAr1 alquil C1-C3-; o (hetCyca)alquil C1-C3-; en el que hetAr1 y hetCyca son como se define para la Fórmula I-B.
En una realización de Fórmula I-B, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-B, B es alquilo C1-C6.
En una realización de Fórmula I-B, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquilo C2-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6.
En una realización de Fórmula I-B, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-B, B es (alcoxi C1-C6)alquil C2-C6-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-B, B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir. En una realización de Fórmula I-B, B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización de Fórmula I-B, B es (hetCyca)alquil C1-C3-; en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-B, B es alquilo C1-C6. En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; y B es (hetCyca)alquil C1-C3-; en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; y el Anillo D es
Figure imgf000053_0001
*
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y el Anillo D es
Figure imgf000053_0002
*
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y el Anillo D es
Figure imgf000054_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco
indica el punto de unión a E, en el que el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH.
En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es
hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; y el Anillo D es
Figure imgf000054_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco
indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3
fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c)
un grupo oxo. En una realización de Fórmula I-B, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y
X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es
(hetCyca)alquil C1-C3-; en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; y el Anillo D es
Figure imgf000054_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco
indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3
fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c)
un grupo oxo. En una realización de Fórmula I-B, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y
X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente
sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)s O2-, en el que hetAr2, Ar1 y R3 son como se
definen para la Fórmula I-B. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2
heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6
(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros).
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000054_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco
indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3
fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c)
un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I­
B. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son
CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es
alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000055_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000055_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000055_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es Ar1 R3NC(=O)- en el que Ar1 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH o X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000055_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es (alquil C1-C6)SO2-. En una realización de Fórmula I-B, dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000056_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I­ B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000056_0002
*
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 y son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000056_0003
*
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 y son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000056_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 y son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000057_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 y son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000057_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000057_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000058_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es Ar1 R3NC(=O)- en el que Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000058_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es (alquil C1-C6)SO2-. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son c H. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000058_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hetAr2C(=O)-, Ar1R3NC(=O)- o (alquil C1-C6)SO2- en el que hetAr2, Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I­ B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000058_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000059_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización dicho Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000059_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es Ar1 R3NC(=O)- en el que Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; e Anillo D es
Figure imgf000059_0003
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es (alquil C1-C6)SO2-. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son c H. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6-; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o hetAr2C(=O), en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6-; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquilo C1-C6 en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6-; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2C(=O), en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000060_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es Ar1N(R3)C(=O) y Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000060_0004
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetAr2C(=O)-, y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000061_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2C(=O)- y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000061_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; e Anillo D es
Figure imgf000061_0003
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E; y E es hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000062_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000062_0002
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es Ar1 R3NC(=O)- en el que Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es hetAr1alquil C1-C3-, en la que hetAr1 es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000062_0003
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es (alquil C1-C6)SO2-. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son c H. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2alquilo C1-C6, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
Figure imgf000063_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es hetAr2C(=O)-, en el que hetAr2 es como se define para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) y alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros). En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es Ar1 R3NC(=O)- en el que Ar1 y R3 son como se definen para la Fórmula I-B. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son CH. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-B, X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH; o X1 y X3 son N y X2 y X4 son CH; y A es CN; B es (hetCyca)alquil C1-C3-, en la que hetCyca es como se define para la Fórmula I-B; e Anillo D es
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en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E, en la que el Anillo D está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo; y E es (alquil C1-C6)SO2-. En una realización, el Anillo D está sin sustituir. En una realización, X1 es N; y X2, X3 y X4 son c H. En una realización, X1 y X3 son N; y X2 y X4 son CH.
En una realización, la Fórmula I incluye compuestos de Fórmula I-C en la que:
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N;
A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;
B es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquil C1-C6- en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;
(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-,
(i) (hetCyca)alquil C1-C3-, o
(j) hetCyca;
hetCyca es un anillo heterocíclico 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y está opcionalmente sustituido con OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros) o hidroxialquil C1-C6-;
e Anillo D es
Figure imgf000064_0001
en la que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 X 4; el asterisco indica el punto de unión a E;
E es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(d) (alquil C1-C6)C(=O)- en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
(f) (alcoxi C1-C6)C(=O),
(1) hetAr2C(=O)-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(v) Ar1C(=O)-,
(cc) hetAr2, o
(dd) cicloalquilo C3-C6;
R3 es H o alquilo C1-C6; y
R4 es alquilo C1-C6.
En una realización de Fórmula I-C, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH.
En una realización de Fórmula I-C, A es CN.
En una realización de Fórmula I-C, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN.
En una realización de Fórmula I-C, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, o hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización de Fórmula I-C, B es (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros. En una realización de Fórmula I-C, B es (alcoxi C1-C6)alquil C2-C6-opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-C, B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir. En una realización de Fórmula I-C, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; y B es (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros.
En una realización de Fórmula I-C, X2 es N; X1, X3 y X4 son CH; y A es CN; B es hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6; y E es (alcoxi C1-C6)C(=O)-. En una realización de Fórmula I-C, X1 es N; X2, X3 y X4 son CH; y A es CN; y B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6. En una realización, la porción alquilo del grupo B está sin sustituir.
Los compuestos de Fórmula I incluyen sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los compuestos de Fórmula I también incluyen otras sales de tales compuestos las cuales no son necesariamente sales farmacéuticamente aceptables, y que pueden ser útiles como intermedios para preparar y/o purificar compuestos de Fórmula I y/o para separar enantiómeros de compuestos de Fórmula I. Ejemplos no limitantes de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de Fórmula I incluyen sales de ácido di-trifluoroacético, monoclorhidrato, diclorhidrato y ácido trifluoroacético. En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen sales de ácido trifluoroacético y diclorhidrato.
Se apreciará además que los compuestos de Fórmula I o sus sales pueden aislarse en forma de solvatos. Por ejemplo, los compuestos de Fórmula I y sales de los mismos pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables, agua y etanol.
En una realización, los compuestos de Fórmula I incluyen los compuestos de los Ejemplos 1-561 y estereoisómeros y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, los compuestos de los Ejemplos 1-561 están en la forma de base libre. En una realización, los compuestos de los Ejemplos 1-561 son sales diclorhidrato y ácido trifluoroacético.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" indica que el compuesto, o la sal o composición del mismo es compatible química y/o toxicológicamente con los otros ingredientes que comprenden una formulación y/o el paciente que está siendo tratado con el mismo.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también pueden contener proporciones no naturales de isótopos atómicos en uno o más de los átomos que constituyen tales compuestos. Es decir, un átomo, en particular cuando se menciona en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula I, comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de ese átomo, ya sea de origen natural o producido sintéticamente, con abundancia natural o en forma isotópica enriquecida. Por ejemplo, cuando se menciona hidrógeno, se entiende que se refiere a 1H, 2H, 3H o mezclas de los mismos; cuando se menciona carbono, se entiende que se refiere a 11C, 12C, 13C, 14C o mezclas de los mismos; cuando se menciona nitrógeno, se entiende que se refiere a 13N, 14N, 15N o mezclas de los mismos; cuando se menciona oxígeno, se entiende que se refiere a 14O, 15O, 16O, 17O, 18O o mezclas de los mismos; y cuando se menciona flúor, se entiende que se refiere a 18F, 19F o mezclas de los mismos. Los compuestos proporcionados en el presente documento también comprenden compuestos con uno o más isótopos de uno o más átomos, y mezclas de los mismos, que incluyen compuestos radiactivos, en los que uno o más átomos no radiactivos han sido reemplazados por uno de sus isótopos enriquecidos radiactivos. Los compuestos radiomarcados son útiles como agentes terapéuticos, por ejemplo, agentes terapéuticos contra el cáncer, reactivos de investigación, por ejemplo, reactivos de ensayo y agentes de diagnóstico, por ejemplo, agentes de imagen en vivo.
Con fines ilustrativos, los Esquemas 1-6 muestran los procedimientos generales para preparar los compuestos proporcionados en el presente documento, así como intermedios clave. Para obtener una descripción más detallada de las etapas de reacción individuales, véase la sección de Ejemplos a continuación. Los expertos en la materia apreciarán que se pueden usar otras rutas sintéticas para sintetizar los compuestos de la invención. Aunque los materiales de partida y los reactivos específicos se representan en los Esquemas y se analizan a continuación, otros materiales de partida y reactivos se pueden sustituir fácilmente para proporcionar una variedad de derivados y/o condiciones de reacción. Además, muchos de los compuestos preparados por los procedimientos descritos a continuación pueden modificarse adicionalmente a la luz de esta divulgación usando química convencional bien conocida por los expertos en la materia.
Figure imgf000066_0001
El Esquema 1 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 12 en el que A es CN, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 2 se obtiene tratando 3-bromo-5-metoxipiridina (compuesto 1), que está disponible comercialmente, con O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina. La O-mesitilsulfonilhidroxilamina puede prepararse como se describe en Mendiola, J., y col., Org. Process Res. Dev. 2009, 13(2), 263-267. El compuesto 2 puede hacerse reaccionar con propiolato de etilo para proporcionar una mezcla de los compuestos 3A y 3B, los cuales normalmente se obtienen en una proporción de aproximadamente 2:1 a 9:1, respectivamente. La mezcla de los compuestos 3A y 3B puede tratarse con HBr al 48 % a temperatura elevadas, seguido de recristalización o purificaciones por cromatografía, para aislar el compuesto 4A como el isómero menor y el compuesto 4B como el isómero principal. Después del aislamiento, el compuesto 4A puede tratarse con POCl3 para proporcionar el compuesto 5. El grupo formilo puede convertirse en un grupo oxima usando NH2OH para proporcionar el compuesto 6. El grupo oxima puede convertirse en un grupo nitrilo usando anhídrido acético para proporcionar el compuesto 7. El grupo metoxi del compuesto 7 puede convertirse en un grupo hidroxi tratando el compuesto 7 con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 8.
Para preparar el compuesto 12 en el que B es hidrógeno, el compuesto 12 puede prepararse acoplando el compuesto 8 con el compuesto correspondiente de éster borónico 10 (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) para proporcionar el compuesto 11a usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas). El grupo protector P1 en el Anillo D del compuesto 11a puede retirarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede retirarse tratando el compuesto 11a en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 12 en el que B es hidrógeno y E es hidrógeno. Como alternativa, el anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en condiciones convencionales, tales como se describe a continuación para proporcionar el compuesto 12 en el que B es hidrógeno y E es como se define para la fórmula I, excepto que E es no hidrógeno.
Como alternativa, para preparar el compuesto 12 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 11a puede hacerse reaccionar con alquil C1-C6-OH opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-OH, dihidroxialquil C3-C6-OH, (alcoxi C1 -C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-OH en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-OH, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-OH, (hetCyca)alquil C1-C3-OH o hetCyca-OH, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I, y en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector, en condiciones de reacción de Mitsunobu (por ejemplo, PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo) para proporcionar el compuesto 11. Después, el compuesto 12 puede prepararse a partir del compuesto 11 como se ha descrito anteriormente, seguido de la retirada del grupo protector en B si está presente.
Como un procedimiento alternativo para preparar el compuesto 12 en el que B es como se define para la Fórmula I que no sea hidrógeno, el compuesto 9 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 8 con alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que hetAr1 y hetCyc3 se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente (un haluro o triflato), en presencia de una base adecuada (por ejemplo, un carbonato alcalino metálico, carbonato potásico), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros, el compuesto 9 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 8 con alquil C1-C6-X en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y X es un halógeno Br o Cl, o un grupo saliente, tal como triflato. Después, el compuesto 11 puede prepararse acoplando el compuesto 9 con el compuesto correspondiente de éster borónico 10 usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas). Después, el compuesto 12 puede prepararse a partir del compuesto 11 como se ha descrito anteriormente, seguido de la retirada del grupo protector en B si está presente.
Figure imgf000067_0001
El Esquema 2 muestra otro esquema general para la síntesis del compuesto 12 en el que A es CN, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 9 (preparado, por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) en que B es como se define para la Fórmula I, puede acoplarse con el correspondiente éster borónico 13 (en el que X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; L2 es un grupo saliente, un triflato o haluro); Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los cuales están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3), usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas) para proporcionar el compuesto 14. El compuesto 16 puede prepararse acoplando el compuesto 14 con el compuesto 15 en el que el Anillo D es como se define para la Fórmula I y P1 es un grupo amino protector, en condiciones SNAr apropiadas (por ejemplo, opcionalmente en presencia de K2CO3 y una temperatura elevada).
El grupo protector P1 en el Anillo D del compuesto 16 puede retirarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede retirarse tratando el compuesto 1 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 12 en el que E es H. Como alternativa, el Anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en las condiciones convencionales descritas a continuación para proporcionar el compuesto 12 en el que E es como se define para la fórmula I, excepto que E no es H.
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El Esquema 3 muestra un esquema general para la síntesis del compuesto 21 en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 18 puede prepararse acoplando el compuesto 4A (preparado por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con el compuesto correspondiente de éster borónico 10 (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los cuales están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas. El compuesto 19 puede prepararse tratando el compuesto 18 con tricloruro de aluminio.
Para preparar el compuesto 21 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 20 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 19 con un reactivo alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que hetAr1 y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente (un haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo tbutiidimetiisMilo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, el compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 19 con un alquil C1-C6-X en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y X es un halógeno, Br o Cl. El grupo protector P1 en el Anillo D del compuesto 20 puede retirarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede retirarse tratando el compuesto 20 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 21 en el que E es H. Como alternativa, el Anillo D desprotegido del compuesto 21 puede funcionalizarse (es decir, reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para introducir el grupo E en las condiciones convencionales descritas a continuación para proporcionar el compuesto 21 en el que E es como se define para la fórmula I, excepto que E no es H.
Como alternativa, para preparar el compuesto 21 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 19 puede hacerse reaccionar con alquil C1-C6-OH opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-OH, dihidroxialquil C3-C6-OH, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-OH en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-OH, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-OH, (hetCyca)alquil C1-C3-OH o hetCyca-OH, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I, en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector, en condiciones de reacción de Mitsunobu (por ejemplo, PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo) para proporcionar el compuesto 20. Después, el compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 20 como se ha descrito anteriormente, seguido de la retirada del grupo protector en B si está presente.
Cuando el grupo B es hidrógeno, el compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 19 de acuerdo con las etapas de desprotección y funcionalización opcional descritas en el presente documento.
Figure imgf000069_0001
ESQUEMA 4
El Esquema 4 muestra un esquema general alternativo para la síntesis del compuesto 21 en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 22 puede prepararse tratando el compuesto 4A (preparado por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
Para preparar el compuesto 21 en el que B es hidrógeno, el compuesto 19 puede prepararse acoplando el compuesto 22 con el compuesto correspondiente de éster borónico 10 (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los cuales están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas). El compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 19 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Como alternativa, para preparar el compuesto 21 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 23 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 22 con alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente (un haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo tbutildimetilsililo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, el compuesto 23 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 22 con un alquil C1-C6-X en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y X es un halógeno Br o Cl o un triflato. El compuesto 20 puede prepararse acoplando el compuesto 23 con el compuesto 10 como se describe en el Esquema 3. El compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Como alternativa, para preparar el compuesto 21 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 19 puede hacerse reaccionar con alquil C1-C6-OH opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-OH, dihidroxialquil C3-C6-OH, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-OH en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1 alquil C1-C3-OH, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-OH, (hetCyca)alquil C1-C3-OH o hetCyca-OH, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I, en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector, en condiciones de reacción de Mitsunobu (por ejemplo, PPh3 y azodicarboxilato de diisopropilo) para proporcionar el compuesto 20. Después, el compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 20 como se describe para el Esquema 3, seguido de la retirada del grupo protector en B si está presente.
Figure imgf000070_0001
El Esquema 5 muestra un esquema general alternativo para la síntesis del compuesto 21 en el que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 22 puede prepararse tratando el compuesto 4A (preparado por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
Para preparar el compuesto 21 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 23 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 22 con alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente (un haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, el compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 22 con un alquil C1-C6-X en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y X es un halógeno, Br o Cl, o triflato.
El compuesto 24 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 23 con el éster borónico 13 (en el que X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; L2 es un triflato o haluro); Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6) o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas).
Para preparar el compuesto 21 en el que B es hidrógeno, el compuesto 24 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 22 directamente con el compuesto 13 como se ha descrito anteriormente.
El compuesto 20 puede prepararse acoplando el compuesto 24 con el compuesto 15 en el que P1 es un grupo amino protector en condiciones apropiadas de SNAr (por ejemplo, opcionalmente en presencia de K2CO3 y una temperatura elevada).
El compuesto 21 puede prepararse a partir del compuesto 20 de acuerdo con el procedimiento descrito para el Esquema 3.
Figure imgf000071_0001
El Esquema 6 muestra un esquema general para la síntesis del Compuesto 31 en el que A es Cl, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I.
El compuesto 25 puede prepararse tratando el compuesto 4A (preparado por ejemplo, como se describe en el Esquema 1) con tricloruro de aluminio.
El compuesto 26 puede prepararse tratando el compuesto 25 con tricloruro de aluminio.
Para preparar el compuesto 31 en el que B es como se define para la Fórmula I distinto de hidrógeno, el compuesto 27 puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 26 con alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X en el que R1 y R2 son como se definen para la Fórmula I, hetAr1alquil C1-C3-X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que hetAr1 y hetCyca se definen para la Fórmula I y X es un átomo o grupo saliente (un haluro o triflato), en el que cada uno de dichos reactivos está opcionalmente sustituido con un grupo protector (por ejemplo, un grupo t-butildimetilsililo si el grupo B tiene uno o dos grupos hidroxi adicionales). Por ejemplo, cuando B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, el compuesto puede prepararse haciendo reaccionar el compuesto 26 con un alquil C1-C6-X en el que dicho alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros y X es un halógeno, Br o Cl, o un triflato.
Los compuestos 28 (en el que el grupo B es metilo), 29 (en el que el grupo B es hidrógeno) y 30 (en el que el grupo B es distinto de hidrógeno) puede prepararse acoplando los compuestos 25, 26 y 27, respectivamente, con el compuesto correspondiente de éster borónico 10 (en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los cuales están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) usando condiciones apropiadas de reacción de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio, por ejemplo, condiciones de reacción de acoplamiento de Suzuki (por ejemplo, un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando en presencia de una base inorgánica, por ejemplo, Pd(PPh3)4 y Na2CO3 en dioxano a temperatura elevadas).
El grupo protector P1 en el Anillo D del compuesto 29 o 30 puede retirarse en condiciones convencionales (por ejemplo, un grupo Boc puede retirarse tratando el compuesto 29 o 30 en condiciones ácidas, por ejemplo, HCl) para proporcionar el compuesto 31 en el que E es H. Como alternativa, el Anillo D desprotegido puede funcionalizarse (es decir, reaccionar o tratarse con un reactivo apropiado) para incluir el grupo E en las condiciones convencionales descritas a continuación para proporcionar el compuesto 31 en el que E es como se define para la fórmula I, excepto que E no es H.
El Anillo D de los compuestos 12, 21 y 31 descrito en los Esquemas 1-6 puede funcionalizarse (es decir, hacer reaccionar o tratar con un reactivo apropiado) para incluir un grupo E, en el que E es cualquiera de los grupos E definidos para la Fórmula I con la excepción de hidrógeno, usando química convencional bien conocida por los expertos en la materia. Como se usa en el presente documento, el término "funcionalizado" se refiere a un paso del proceso en el que un compuesto de Fórmula 12, 21 o 31 en la que E es hidrógeno se hace reaccionar o se trata con un reactivo apropiado para proporcionar un compuesto de Fórmula 12, 21 o 31 en la que E es como se define para Fórmula I que no sea hidrógeno.
Por ejemplo, un compuesto de Fórmula I en la que E es (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)C(=O)-; (cicloalquil C3-C6)C(=O)-(en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O); Ar1(alquil C1-C6)C(=O)- (en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6); hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-(en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquilo C1-C6 o alcoxi C1-C6); o hetCyc1(alquil C1-C6)C(=O)-, puede obtenerse tratando el compuesto 12 que tiene un Anillo D desprotegido (es decir, el compuesto 12 en el que E es hidrógeno) con un ácido carboxílico correspondiente usando condiciones convencionales de formación de enlaces amida, por ejemplo tratando el correspondiente ácido carboxílico con un agente de activación (por ejemplo, HATU), seguido de la adición del compuesto 12 que tiene un Anillo D desprotegido (es decir, en el que E es H) en presencia de una base (por ejemplo, DIEA) en un disolvente apropiado (DMA) para proporcionar un compuesto 12 funcionalizado (es decir, en este caso, el compuesto 12 en el que E es (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)C(=O)-; (cicloalquil C3-C6)C(=O)-(en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O); Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-(en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6); hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-(en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6); o hetCyc1(alquil C1-C6)C(=O)-). Se puede utilizar la misma química con los compuestos 21 y 31 para preparar los compuestos funcionalizados 21 y 31 (es decir, en esta caso, los compuestos 21 y 31, respectivamente, en el que E es (alquil C1-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)C(=O)-; (cicloalquil C3-C6)C(=O)-(en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 o un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionado entre N y O); Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-(en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6); hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-(en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi (C1-C6)); o hetCyc1(alquil C1-C6)C(=O)-).
Como otro ejemplo, un compuesto de Fórmula I en el que E es hetCyc1C(=O)- o R3R4NC(=O)- puede prepararse activando primero el nitrógeno del anillo desprotegido en el Anillo D del compuesto 12 (es decir, en el que E es H) con trifosgeno en presencia de DIEA y en dCm , seguido de la adición de un reactivo de amina que tiene la fórmula hetCyc1-H o R3R4NH (en el que hetCyc1-H es un heterociclo de 4-6 miembros saturado que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que el anillo tiene al menos un átomo de N en el anillo y el "-H" indica que el hidrógeno es un átomo de nitrógeno en el anillo, en el que dicho heterociclo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alcoxi C1-C6 seleccionados independientemente) para proporcionar un compuesto funcionalizado 12 (es decir, en este caso, el compuesto 12 en el que E es hetCyc1C(=O)-o R3R4NC(=O)-). Se puede utilizar la misma química con los compuestos 21 y 31 para preparar los compuestos funcionalizados 21 y 31 (es decir, en esta caso, los compuestos 21 y 31, respectivamente, en el que E es hetCyc1C(=O)- o R3R4NC(=O)-).
Como otro ejemplo, un compuesto de Fórmula I en la que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-, puede prepararse tratando el compuesto desprotegido 12 (es decir, en el que E es H) con un reactivo correspondiente que tiene la fórmula C1-C6 alquil-X opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, Ar1alquil C1-C6-X, hetAr2alquil C1-C6-X o hetCyc1alquil C1-C6-X en el que X es Br o Cl, en presencia de DIEA en un disolvente a temperaturas ambiente o elevada) para proporcionar un compuesto funcionalizado 12 (es decir, en este caso, el compuesto 12 en el que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-). Se puede utilizar la misma química con los compuestos 21 y 31 para preparar los compuestos funcionalizados 21 y 31 (es decir, en esta caso, los compuestos 21 y 31, respectivamente, en el que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-).
Como otro ejemplo, un compuesto de Fórmula I en la que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-), puede prepararse tratando e compuesto desprotegido 12 (es decir, en el que E es H), con el aldehído correspondiente, por ejemplo, (alquil C1-C5(C=O)H opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)(alquil C1-C5)C(=O)H opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; Ar1(alquil C1-C5)C(=O)H; hetAr2(alquil C1-C5)C(=O)H; o hetCyc1(alquil C1-C5)-C(=O)H, en presencia de un agente reductor, por ejemplo, NaBH(AcO)3 para proporcionar un compuesto funcionalizado 12 (es decir, en este caso, el compuesto 12 en el que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-). Se puede utilizar la misma química con los compuestos 21 y 31 para preparar los compuestos funcionalizados 21 y 31 (es decir, en esta caso, los compuestos 21 y 31, respectivamente, en el que E es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con uno a tres fluoros; (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros; Ar1alquil C1-C6-, hetAr2alquil C1-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o hetCyc1alquil C1-C6-).
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento un procedimiento para preparar un compuesto de Fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento el cual comprende:
(a) para un compuesto de Fórmula I en la que E es H, A es CN, -CH2CN o - CH(CN)CH3 y B, X1, X2, X3, X4 y el Anillo D son como se definen para la Fórmula I, acoplando un compuesto 9 correspondiente que tiene la fórmula
Figure imgf000073_0001
en la que B es como se define para la Fórmula I, con un éster borónico correspondiente de la fórmula 10
Figure imgf000073_0002
en la que P1 es un grupo amino protector, Z es -B(ORx)(ORy) en el que Rx y Ry son H o alquilo C1-C6, o Rx y Ry junto con los átomos a los cuales están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, y X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I, en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una de una base, seguido de la retirada del grupo protector; o
(b) para un compuesto de Fórmula I en a que A, B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I con la excepción de que E no es hidrógeno, funcionalizando un compuesto correspondiente de la fórmula
Figure imgf000074_0001
en la que A, el Anillo D, B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I y E1 es hidrógeno; o
(c) para un compuesto de Fórmula I en la que A es CN y el Anillo D, B, X1, X2, X3, X4 y E son como se definen para la Fórmula I, haciendo reaccionar un compuesto correspondiente de la fórmula 14
Figure imgf000074_0002
en la que B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I y L2 es un grupo saliente o átomo, con un compuesto de la fórmula 15
Figure imgf000074_0003
en la que P1 es un grupo amino protector, seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D; o
(d) para un compuesto de Fórmula I en la que E es H, A es CN, y B, X1, X2, X3, X4 y el Anillo D son como se definen para la Fórmula I, acoplando un compuesto de fórmula 14
Figure imgf000074_0004
se definen para la Fórmula I, con un compuesto de fórmula 15
Figure imgf000074_0005
en la que P1 es un grupo amino protector, seguido de la retirada del grupo protector P1; o
(e) para un compuesto de Fórmula I en la que A es H, B es H, y X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I, tratando un compuesto de fórmula 18
Figure imgf000075_0001
en la que P1 es un grupo amino protector y X1, X2, X3, X4, el Anillo D son como se definen para la Fórmula I, con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 19
Figure imgf000075_0002
en el que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I y P1 es un grupo amino protector; seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D; o
(f) para un compuesto de Fórmula I en la que A es H, B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6, dihidroxialquilo C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1­ 3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6, (hetAr1)alquilo C1-C3, (cicloalquil C3-C6)alquilo C1-C3, (hetCyca)alquilo C1-C3 o hetCyca, en el que R1, R2, hetAr1, hetCyca, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I, (i) tratando un compuesto de fórmula 18
Figure imgf000075_0003
en la que P1 es un grupo amino protector y X1, X2, X3, X4 y el Anillo D son como se definen para la Fórmula I, con tricloruro de aluminio para proporcionar el compuesto 19
Figure imgf000075_0004
en el que el Anillo D es como se define para la Fórmula I, P1 es un grupo amino protector, y X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I;
(ii) haciendo reaccionar el compuesto 19 con alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquil C2-C6-X en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6, dihidroxialquil C3-C6-X, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-X opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquil C1-C6-X, (hetAr1)alquil C1-C3- X, (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-X, (hetCyca)alquil C1-C3-X o hetCyca-X, en el que R1, R2, hetAr1 y hetCyca son como se definen para la Fórmula I y X es un haluro o un triflato, en presencia de una base, para proporcionar el compuesto 20
Figure imgf000076_0001
en el que el Anillo D es como se define para D de la Fórmula I, P1 es un grupo amino protector, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I y B es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, hidroxialquilo C2-C6, dihidroxialquilo C3-C6, (alcoxi C1-C6)alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (R1R2N)alquilo C1-C6, (hetAr1)alquilo C1-C3, (cicloalquil C3-C6)alquilo C1-C3, (hetCyca)alquilo C1-C3 o hetCyca, en el que R1, R2, hetAr1, hetCyca son como se definen para la Fórmula I, seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D; o
(g) para un compuesto de Fórmula I en el que A es H o Cl, B es H, y X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I, tratando un compuesto de fórmula
Figure imgf000076_0002
en el que A es H o Cl con un éster borónico correspondiente de fórmula 10
Figure imgf000076_0003
en la que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector; Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6), o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados, forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, para proporcionar un compuesto de fórmula 19
Figure imgf000076_0004
en la que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I, P1 es un grupo amino protector y A es H o Cl, seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D; o
(h) para un compuesto de Fórmula I en la que A es H o Cl, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I, acoplando un compuesto de la fórmula
Figure imgf000076_0005
en la que A es H o Cl, y B es como se define para la Fórmula I, con un éster borónico correspondiente de fórmula 10
Figure imgf000077_0001
en la que el Anillo D, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I; P1 es un grupo amino protector, y Z es -B(ORx)(ORy) y Rz y Ry son H o alquilo (C1-6) o Rx y Ry junto con los átomos a los que están conectados forman un anillo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1-4 sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-C3, en presencia de un catalizador de paladio y opcionalmente un ligando y en presencia de una de una base, para proporcionar un compuesto de la fórmula
Figure imgf000077_0002
en la que el Anillo D, X1, X2, X3, X4 y B son como se definen para la Fórmula I; A es H o Cl; y P1 es un grupo amino protector, seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D;
(i) para un compuesto de Fórmula I en la que A es H, y B, X1, X2, X3, X4, el Anillo D y E son como se definen para la Fórmula I, acoplando un compuesto de fórmula 24
Figure imgf000077_0003
en la que L2 es un grupo saliente y B, X1, X2, X3 y X4 son como se definen para la Fórmula I, con un compuesto de fórmula 15
Figure imgf000077_0004
en la que P1 es un grupo amino protector y el Anillo D es como se define para la Fórmula I, para proporcionar un compuesto de fórmula 20
Figure imgf000077_0005
en la que P1 es un grupo amino protector y el Anillo D, X1, X2, X3, X4 y B son como se definen para la Fórmula I, seguido de la retirada del grupo protector P1 y opcionalmente funcionalizando el Anillo D; y
retirando cualquier grupo protector adicional si está presente y opcionalmente formar una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La expresión "grupo protector de amino" como se usa en el presente documento se refiere a un derivado de los grupos comúnmente empleados para bloquear o proteger un grupo amino mientras se llevan a cabo reacciones en otros grupos funcionales en el compuesto. Ejemplos de grupos protectores adecuados para su uso en cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento incluyen grupos carbamatos, amidas, alquilo y arilo, iminas, así como muchos derivados de N-heteroátomo que se pueden eliminar para regenerar el grupo amina deseado. Los ejemplos no limitantes de amino grupos protectores son acetilo, trifluoroacetilo, t-butiloxicarbonilo ("Boc"), benciloxicarbonilo ("CBz") y 9-fluorenilmetilenooxicarbonilo ("Fmoc"). Ejemplos adicionales de estos grupos y otros grupos protectores, se encuentran en T. W. Greene, y col., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York: Wiley Interscience, 2006.
Los grupos hidroxi pueden protegerse con cualquier grupo protector de hidroxi conveniente, por ejemplo como se describe en T. W. Greene, y col., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis. Nueva York: Wiley Interscience, 2006. Los ejemplos incluyen éteres de bencilo, tritilo y sililo.
Los átomos de nitrógeno en los compuestos descritos en cualquiera de los procedimientos anteriores pueden protegerse con cualquier grupo protector de nitrógeno conveniente, por ejemplo como se describe en Greene & Wuts, eds., "Protecting Groups in Organic Synthesis", 2a ed. Nueva York; John Wiley & Sons, Inc., 1991. Los ejemplos de grupos protectores de nitrógeno incluyen grupos acilo y alcoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo (BOC), fenoxicarbonilo y [2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (SEM).
La capacidad de los compuestos de prueba para actuar como inhibidores de RET puede demostrarse mediante el ensayo descrito en el ejemplo A. Los valores de CI50 se muestran en la tabla 5.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan inhibición de RET potente y selectiva. Por ejemplo, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan potencia nanomolar frente a RET de tipo silvestre y mutantes de RET seleccionados, incluyendo la fusión de KIF5B-RET y la mutación de filtro V804M, con actividad mínima contra cinasas relacionadas.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, se dirigen selectivamente a una cinasa RET. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede dirigirse selectivamente a una cinasa RET frente a otra cinasa o diana distinta de cinasa.
En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta una selectividad al menos 30 veces mayor para una cinasa RET que para otra cinasa. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, presenta una selectividad al menos 40 veces; una selectividad al menos 50 veces; una selectividad al menos 60 veces; una selectividad al menos 70 veces; una selectividad al menos 80 veces; una selectividad al menos 90 veces; selectividad al menos 100 veces; selectividad al menos 200 veces; selectividad al menos 300 veces; selectividad al menos 400 veces; selectividad al menos 500 veces; selectividad al menos 600 veces; selectividad al menos 700 veces; selectividad al menos 800 veces; selectividad al menos 900 veces; o selectividad al menos 1000 veces mayor para una cinasa RET que para otra cinasa. En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET sobre otra cinasa se mide en un ensayo celular (p. ej., un ensayo celular proporcionado en el presente documento).
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden presentar selectividad para una cinasa RET sobre una cinasa KDR (p. ej., VEGFR2). En algunas realizaciones, se observa la selectividad para una cinasa RET sobre una cinasa KDR sin pérdida de potencia mutante de filtro. En algunas realizaciones, la selectividad sobre a una cinasa KDR es al menos 10 veces mayor (p. ej., una selectividad al menos 40 veces; una selectividad al menos 50 veces; una selectividad al menos 60 veces; una selectividad al menos 70 veces; una selectividad al menos 80 veces; una selectividad al menos 90 veces; selectividad al menos 100 veces; selectividad al menos 150 veces; selectividad al menos 200 veces; selectividad al menos 250 veces; selectividad al menos 300 veces; selectividad al menos 350 veces; o selectividad al menos 400 veces) en comparación con la inhibición de KIF5B-RET (es decir, los compuestos fueron más potentes contra KIF5B-RET que KDR). En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET frente a una cinasa KDR es aproximadamente 30 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET frente a una cinasa KDR es al menos 100 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET frente a una cinasa KDR es al menos 150 veces mayor. En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET frente a una cinasa KDR es al menos 400 veces mayor. Sin quedar ligado a teoría alguna, se cree que la potente inhibición de cinasa KDR es una característica común entre los inhibidores multicinasa (MKI) que se dirigen a RET y puede ser la fuente de las toxicidades limitantes de la dosis observadas con dichos compuestos.
En algunas realizaciones, la inhibición de V804M fue similar a la observada para RET de tipo silvestre. Por ejemplo, la inhibición de V804M estuvo en un intervalo de aproximadamente 2 veces (p. ej., aproximadamente 5 veces, aproximadamente 7 veces, aproximadamente 10 veces) de la inhibición de r Et de tipo silvestre (es decir, los compuestos tenían potencia similar contra RET de tipo silvestre y V804M). En algunas realizaciones, la selectividad para una cinasa RET de tipo silvestre o V804M sobre otra cinasa se mide en un ensayo enzimático (p. ej., un ensayo enzimático proporcionado en el presente documento). En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan citotoxicidad selectiva para células mutantes para RET.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan penetración cerebral y/o del sistema nervioso central (SNC). Dichos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una cinasa RET en el cerebro y/u otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (p. ej., un cáncer asociado a RET, un cáncer del cerebro o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (p. ej., administración oral) del compuesto al paciente. En algunas realizaciones de este tipo, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, presentan uno o más de alta absorción por el GI, bajo aclaramiento y bajo potencial de interacciones entre fármacos.
Los compuestos de fórmula I son útiles para tratar enfermedades y trastornos asociados a RET, p. ej., trastornos proliferativos, cánceres, incluyendo cánceres hematológicos y tumores sólidos.
Como se usan en el presente documento, los términos "tratar" o "tratamiento" se refieren a medidas terapéuticas o paliativas. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen el alivio, completo o parcial, de síntomas asociados con una enfermedad o trastorno o afección, la disminución del alcance de la enfermedad, la estabilización (es decir, sin empeoramiento) del estado de la enfermedad, retardo o ralentización de la progresión de la enfermedad, alivio o paliación de la patología (p. ej., uno o más síntomas de la enfermedad) y remisión (ya sea parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar prolongar la supervivencia en comparación con la supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
Como se usan en el presente documento, los términos "sujeto", "individuo" o "paciente" se usan indistintamente y se refieren a cualquier animal, incluyendo ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, primates y seres humanos. En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, el sujeto ha experimentado y/o presentado al menos un síntoma de la enfermedad o el trastorno que se va a tratar y/o prevenir. En algunas realizaciones, se ha identificado o diagnosticado cáncer en el sujeto con una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (un cáncer asociado a RET) (p. ej., según lo determinado usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, el sujeto tiene un tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (p. ej., según lo determinado usando un ensayo o equipo aprobado por la agencia reguladora). El sujeto puede ser un sujeto con un tumor o tumores que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (p. ej., identificado como positivo usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA). El sujeto puede ser un sujeto cuyos tumores tienen una desregulación de un gen de r Et , una proteína RET o expresión o actividad o un nivel de los mismos (p. ej., cuando el tumor se identifica como tal usando un equipo o ensayo aprobado por la agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA). En algunas realizaciones, se sospecha que el sujeto tiene un cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el sujeto tiene un historial clínico que indica que el sujeto tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (y opcionalmente el historial clínico indica que el sujeto debe tratarse con cualquiera de las composiciones proporcionadas en el presente documento). En algunas realizaciones, el paciente es un paciente pediátrico.
La expresión "paciente pediátrico" como se usa en el presente documento se refiere a un paciente menor de 21 años en el momento del diagnóstico o tratamiento. El término "pediátrico" se puede dividir adicionalmente en diversas subpoblaciones que incluyen: neonatos (desde el nacimiento hasta el primer mes de vida); lactantes (1 mes hasta dos años de edad); niños (dos años hasta 12 años de edad); y adolescentes (12 años hasta 21 años de edad (hasta, pero sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños)). Berhman RE, Kliegman R, Arvin AM, Nelson WE. Nelson Textbook of Pediatrics, 15a ed. Filadelfia: W.B. Saunders Company, 1996; Rudolph AM, y col. Rudolph's Pediatrics, 21a ed. Nueva York: McGraw-Hill, 2002; y Avery MD, First Lr . Pediatric Medicine, 2a ed. Baltimore: Williams y Wilkins; 1994. En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde 29 días hasta menos de dos años de edad, desde dos años hasta menos de 12 años de edad o 12 años hasta 21 años de edad (hasta, pero sin incluir, el vigésimo segundo cumpleaños). En algunas realizaciones, un paciente pediátrico es desde el nacimiento hasta los primeros 28 días de vida, desde 29 días hasta menos de 1 año de edad, desde un mes hasta menos de cuatro meses de edad, desde tres meses hasta menos de siete meses de edad, desde seis meses hasta menos de 1 año de edad, desde 1 año hasta menos de 2 años de edad, desde 2 años hasta menos de 3 años de edad, desde 2 años hasta menos de siete años de edad, desde 3 años hasta menos de 5 años de edad, desde 5 años hasta menos de 10 años de edad, desde 6 años hasta menos de 13 años de edad, desde 10 años hasta menos de 15 años de edad o desde 15 años hasta menos de 22 años de edad.
La expresión "cáncer asociado a RET", como se usa en el presente documento, se refiere a cánceres asociados con o que tienen una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET (también denominada en el presente documento proteína cinasa RET) o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En el presente documento se describen ejemplos no limitantes de un cáncer asociado a RET.
La expresión "desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos" se refiere a una mutación genética (p. ej., una translocación del gen de RET que da lugar a la expresión de una proteína de fusión, una supresión en un gen de RET que da lugar a la expresión de una proteína RET que incluye una supresión de al menos un aminoácido en comparación con la proteína RET de tipo silvestre, una mutación en un gen de RET que da lugar a la expresión de una proteína RET con una o más mutaciones puntuales o una versión de corte y empalme alternativo de un ARNm de RET que da lugar a una proteína RET que tiene una supresión de al menos un aminoácido en la proteína RET en comparación con la proteína RET de tipo silvestre) o una amplificación del gen de RET que da lugar a la sobreexpresión de una proteína RET o una actividad autocrina resultante de la sobreexpresión de un gen de RET en una célula que da lugar a un aumento patógeno de la actividad de un dominio de cinasa de una proteína RET (p. ej., un dominio de cinasa activo de manera constitutiva de una proteína RET) en una célula. Como otro ejemplo, una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser una mutación en un gen de RET que codifica una proteína RET que está activa de manera constitutiva o tiene mayor actividad en comparación con una proteína codificada por un gen de RET que no incluye la mutación. Por ejemplo, una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, puede ser el resultado de una translocación génica o cromosómica que da lugar a la expresión de una proteína de fusión que contiene una primera parte de RET que incluye un dominio de cinasa funcional y una segunda parte de una proteína asociada (es decir, que no es RET). En algunos ejemplos, la desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser el resultado de una translocación génica de un gen de RET con otro gen distinto de RET. Se describen ejemplos no limitantes de proteínas de fusión en la tabla 1. Se describen ejemplos no limitantes de supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET en la tabla 2. Son ejemplos adicionales de mutaciones (p. ej., mutaciones puntuales) de proteína cinasa RET las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. Se describen ejemplos no limitantes de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en las tablas 3 y 4.
La expresión "tipo silvestre" describe un ácido nucleico (p. ej., un gen de RET o un ARNm de RET) o una proteína (p. ej., una proteína RET) que se encuentra en un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, p. ej., un cáncer asociado a RET (y opcionalmente tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET), o se encuentra en una célula o un tejido de un sujeto que no tiene una enfermedad asociada a RET, p. ej., un cáncer asociado a RET (y opcionalmente tampoco tiene un mayor riesgo de desarrollar una enfermedad asociada a RET y/o no se sospecha que tenga una enfermedad asociada a RET).
La expresión "agencia reguladora" se refiere a la agencia de un país para la aprobación del uso médico de agentes farmacéuticos con el país. Por ejemplo, un ejemplo no limitativo de una agencia reguladora es la Administración de Fármacos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA).
En el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer (p. ej., un cáncer asociado a RET). Por ejemplo, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del paciente; y b) administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la tabla 1 se describen ejemplos no limitantes de proteínas de fusión de genes de RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más inserciones/mutaciones puntuales de proteínas cinasa RET. Se describen ejemplos no limitantes de supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET en la tabla 2. En algunas realizaciones, las supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, un compuesto de fórmula I se selecciona de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281­ 300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el cáncer (p. ej., cáncer asociado a RET) es un cáncer hematológico. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el cáncer (p. ej., cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el cáncer (p. ej., cáncer asociado a RET) es cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón microcítico o carcinoma de pulmón no microcítico), cáncer de tiroides (p. ej., cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente o cáncer de tiroides diferenciado refractario), adenoma de tiroides, neoplasias de glándulas endocrinas, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (NEM2A o NEM2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer mamario, carcinoma mamario, neoplasia mamaria, cáncer colorrectal (p. ej., cáncer colorrectal metastásico), carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica, tumor miofibroblástico inflamatorio o cáncer de cuello de útero. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el cáncer (p. ej., cáncer asociado a RET) se selecciona del grupo de: leucemia linfoblástica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), cáncer en adolescentes, carcinoma corticosuprarrenal, cáncer anal, cáncer de apéndice, astrocitoma, tumor teratoide/rabdoide atípico, carcinoma de células basales, cáncer de las vías biliares, cáncer de vejiga, cáncer de hueso, glioma del tronco encefálico, tumor cerebral, cáncer de mama, tumor bronquial, linfoma de Burkitt, tumor carcinoide, carcinoma primario desconocido, tumores cardíacos, cáncer de cuello de útero, cánceres infantiles, cordoma, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (LMC), neoplasias mieloproliferativas crónicas, neoplasias por sitio, neoplasias, cáncer de colon, cáncer colorrectal, craneofaringioma, linfomas cutáneos de linfocitos T, cáncer de las vías biliares, carcinoma ductal localizado, tumores embrionarios, cáncer endometrial, ependimoma, cáncer de esófago, estesioneuroblastoma, sarcoma de Ewing, tumor extracraneal de células germinales, tumor extragonadal de células germinales, cáncer extrahepático de las vías biliares, cáncer de ojo, cáncer de trompa de falopio, histiocitoma fibroso del hueso, cáncer de vesícula biliar, cáncer gástrico, tumor carcinoide gastrointestinal, tumores de estroma gastrointestinal (TEGI), tumor de células germinales, enfermedad trofoblástica gestacional, glioma, tumor por tricoleucocitos, tricoleucemia, cáncer de cabeza y cuello, neoplasias torácicas, neoplasias de cabeza y cuello, tumor del SNC, tumor primario del SNC, cáncer de corazón, cáncer hepatocelular, histiocitosis, linfoma de Hodgkin, cáncer hipofaríngeo, melanoma intraocular, tumores de células de islotes, tumores neuroendocrinos pancreáticos, sarcoma de Kaposi, cáncer de riñón, histiocitosis de células de Langerhans, cáncer de laringe, leucemia, cáncer de labio y cavidad oral, cáncer de hígado, cáncer broncopulmonar, linfoma, macroglobulinemia, histiocitoma fibroso maligno de hueso, osteocarcinoma, melanoma, carcinoma de células de Merkel, mesotelioma, cáncer de cuello escamoso metastásico, carcinoma del tracto de la línea media, cáncer de boca, síndromes de neoplasia endocrina múltiple, mieloma múltiple, micosis fungoide, síndromes mielodisplásicos, neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas, neoplasias por sitio, neoplasias, leucemia mielógena, leucemia mieloide, mieloma múltiple, neoplasias mieloproliferativas, cáncer de cavidad nasal y seno paranasal, cáncer de nasofaringe, neuroblastoma, linfoma no hodgkiniano, cáncer de pulmón no microcítico, neoplasia de pulmón, cáncer pulmonar, neoplasias pulmonares, neoplasias de las vías respiratorias, carcinoma broncogénico, neoplasias bronquiales, cáncer oral, cáncer de cavidad oral, cáncer de labio, cáncer de orofaringe, osteosarcoma, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, papilomatosis, paraganglioma, cáncer de seno paranasal y cavidad nasal, cáncer paratiroideo, cáncer de pene, cáncer de faringe, feocromocitoma, cáncer de hipófisis, neoplasia de células plasmáticas, blastoma pleuropulmonar, embarazo y cáncer de mama, linfoma del sistema nervioso central primario, cáncer primario peritoneal, cáncer de próstata, cáncer rectal, cáncer de colon, neoplasias de colon, cáncer de células renales, retinoblastoma, rabdomiosarcoma, cáncer de glándula salival, sarcoma, síndrome de Sézary, cáncer de piel, cáncer de pulmón microcítico, cáncer de intestino delgado, sarcoma de tejidos blandos, carcinoma de células escamosas, cáncer escamoso de cuello, cáncer de estómago, linfoma de linfocitos T, cáncer testicular, cáncer de garganta, timoma y carcinoma tímico, cáncer de tiroides, cáncer de células de transición de la pelvis renal y el uréter, carcinoma primario desconocido, cáncer de uretra, cáncer de útero, sarcoma uterino, cáncer vaginal, cáncer de vulva y tumor de Wilms.
En algunas realizaciones, un cáncer hematológico (p. ej., cánceres hematológicos que son cánceres asociados a RET) se selecciona del grupo que consiste en leucemias, linfomas (linfoma no hodgkiniano), enfermedad de Hodgkin (también denominada linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia promielocítica aguda (LPA), leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mieloide crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), leucemia neutrofílica crónica (LNC), leucemia aguda indiferenciada (LAI), linfoma anaplásico de células grandes (LACG), leucemia prolinfocítica (LPL), leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ), LLA de linfocitos T del adulto, LMA con mielodisplasia trilinaje (LMA/MDST), leucemia de linaje mixto (LLM), síndromes mielodisplásicos (SMD), trastornos mieloproliferativos (TMP) y mieloma múltiple (MM). Los ejemplos adicionales de cánceres hematológicos incluyen trastornos mieloproliferativos (TMP), policitemia vera (PV), trombocitopenia esencial (TE) y mielofibrosis primaria idiopática (MFI/FPI/MFP). En una realización, el cáncer hematológico (p. ej., el cáncer hematológico que es un cáncer asociado a RET) es LMA o LMMC.
En algunas realizaciones, el cáncer (p. ej., el cáncer asociado a RET) es un tumor sólido. Los ejemplos de tumores sólidos (p. ej., tumores sólidos que son cánceres asociados a RET) incluyen, por ejemplo, cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma medular de tiroides), cáncer broncopulmonar (p. ej., adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón microcítico), cáncer de páncreas, carcinoma ductal de páncreas, cáncer de mama, cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de próstata, carcinoma de células renales, tumores de cabeza y cuello, neuroblastoma y melanoma. Véase, por ejemplo, Nature Reviews Cancer, 2014, 14, 173-186.
En algunas realizaciones, el cáncer se selecciona del grupo que consiste en cáncer broncopulmonar, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (NEM2A o NEM2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello de útero.
En algunas realizaciones, el paciente es un ser humano.
Los compuestos de fórmula I y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos también son útiles para tratar un cáncer asociado a RET.
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente en el que se ha diagnosticado o que se ha identificado que tiene un cáncer asociado a RET, p. ej., cualquiera de los cánceres asociados a RET ilustrativos desvelados en el presente documento.
La desregulación de una cinasa RET, un gen de RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera (p. ej., uno o más) de los mismos puede contribuir a la tumorigénesis. Por ejemplo, una desregulación de una cinasa RET, un gen de RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos puede ser una translocación, sobreexpresión, activación, amplificación o mutación de una cinasa RET, un gen RET o un dominio de cinasa RET. La translocación puede incluir translocaciones que implican el dominio de cinasa RET, las mutaciones pueden incluir mutaciones que implican el sitio de unión a ligando de RET y la amplificación puede ser de un gen de RET. Otras desregulaciones pueden incluir variantes de corte y empalme de ARNm de RET y señalización autocrina/paracrina de RET, que también pueden contribuir a la tumorigénesis.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye la sobreexpresión de cinasa RET de tipo silvestre (p. ej., que conduce a la activación autocrina). En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye sobreexpresión, activación, amplificación o mutación en un segmento cromosómico que comprende el gen de RET o una parte del mismo, incluyendo, por ejemplo, la parte de dominio de cinasa o una parte capaz de presentar actividad cinasa.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más translocaciones cromosómicas o inversiones que dan lugar a una fusión de gen de RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una proteína cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, es el resultado de translocaciones genéticas en las que la proteína expresada es una proteína de fusión que contiene restos de una proteína que no es compañera de RET e incluye un mínimo de un dominio de cinasa RET funcional.
En la tabla 1 se muestran ejemplos no limitantes de proteínas de fusión de RET.
Tabla 1. Ejemplos de compañeros de fusión de RET y cánceres
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una o más supresiones (p. ej., supresión de un aminoácido en la posición 4), inserciones o mutación o mutaciones puntuales en una cinasa RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una supresión de uno o más restos de la cinasa RET, lo que da lugar a actividad constitutiva del dominio de cinasa RET.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da lugar a la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la tabla 2).
Tabla 2. Supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET activadoras
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da lugar a la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones, inserciones o supresiones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre (véase, por ejemplo, las mutaciones puntuales enumeradas en la tabla 2a).
Tabla 2a supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET activadoras ilustrativas
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En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye una variación de corte y empalme en un ARNm de RET que da lugar a una proteína expresada que es una variante de corte y empalme alternativo de RET que tiene al menos un residuo suprimido (en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre) que da lugar a una actividad constitutiva de un dominio de cinasa RET.
Un "inhibidor de cinasa RET" como se define en el presente documento incluye cualquier compuesto que presente actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, un inhibidor de cinasa RET es selectivo para una cinasa RET. Los inhibidores ilustrativos de cinasa RET pueden presentar actividad de inhibición (CI50) contra una cinasa RET de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un inhibidor de cinasa RET puede presentar actividad de inhibición (CI50) contra una cinasa RET de menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM o menos de aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo proporcionado en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, un "primer inhibidor de cinasa RET" o "primer inhibidor de RET" es un inhibidor de cinasa RET como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. Como se usa en el presente documento, un "segundo inhibidor de cinasa RET" o "segundo inhibidor de RET" es un inhibidor de cinasa RET como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. Cuando están presentes un primer y un segundo inhibidor de RET, el primer y el segundo inhibidor de cinasa RET son diferentes.
En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da lugar a la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones o inserciones o supresiones de aminoácidos en un gen RET que da lugar a la producción de una cinasa RET que tiene uno o más amino ácidos insertados o eliminados, en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre. En algunos casos, la cinasa RET resultante es más resistente a la inhibición de su actividad fosfotransferasa por uno o más primeros inhibidores de cinasa RET, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no incluye la misma mutación. Dichas mutaciones, opcionalmente, no disminuyen la sensibilidad de la célula cancerosa o el tumor que tiene la cinasa RET al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo (p. ej., en comparación con una célula cancerosa o un tumor que no incluye la mutación de resistencia a inhibidores de r Et en particular). En dichas realizaciones, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar lugar a una cinasa RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de Km para ATP y un aumento de Kd para un primer inhibidor de cinasa RET, en presencia de un primer inhibidor de cinasa RET, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo primer inhibidor de cinasa RET.
En otras realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, incluye al menos una mutación puntual en un gen de RET que da lugar a la producción de una cinasa RET que tiene una o más sustituciones de aminoácidos en comparación con la cinasa RET de tipo silvestre y que tiene mayor resistencia a un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no incluye la misma mutación. En dichas realizaciones, una mutación de resistencia a inhibidores de RET puede dar lugar a una cinasa RET que tiene uno o más de un aumento de Vmáx, una disminución de Km y una disminución de Kd en presencia de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en comparación con una cinasa RET de tipo silvestre o una cinasa RET que no tiene la misma mutación en presencia del mismo compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden, p. ej., incluir mutaciones puntuales, inserciones o supresiones en y cerca del sitio de unión de ATP en la estructura terciaria de la cinasa RET, el resto de filtro, restos de bucle P, restos en o cerca del motivo DFG y restos de aminoácidos del frente de disolvente de la hendidura de ATP. Ejemplos adicionales de estos tipos de mutaciones incluyen cambios en los restos que pueden afectar a la actividad enzimática y/o la unión al fármaco, incluyendo restos en el bucle de activación, restos cerca de o que interactúan con el bucle de activación, restos que contribuyen a conformaciones enzimáticas activas o inactivas, cambios incluyendo mutaciones, supresiones e inserciones en el bucle a continuación de la hélice C y en la hélice C. Los restos o regiones de restos específicos que pueden cambiarse (y son mutaciones de resistencia a inhibidores de RET) incluyen los enumerados en la tabla 3 basados en la secuencia de la proteína RET de tipo silvestre humana (p. ej., SEQ ID NO: 1). En la tabla 4 se muestran ejemplos adicionales de posiciones de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. Los cambios en estos restos pueden incluir cambios de aminoácidos individuales o múltiples, inserciones dentro o flanqueando las secuencias y supresiones dentro o flanqueando las secuencias.
Secuencia ilustrativa de proteína RET humana madura (SEQ ID NO: 1)
M A K A T S G A A G L R L L L L L L L P L L G K V A L G L Y F S R D A Y W E K L Y V D Q A A G T P L L Y V H A L R D A P E E V P S F R L G Q
H L Y G T Y R T R L H E N N W I C I Q E D T G L L Y L N R S L D H S S W E K L S V R N R G F P L L T V Y L K V F L S P T S L R E G E C Q W P G C A R V Y F S F F N T S F P A C S S L K P R E L C F P E T R P S F R I R E N R P P G T F H Q F R L L P V Q F L C P N I S V A Y R L L E G E G L P F R C A P D S L E V S T R W A L D R E Q R E K Y E L V A V C T V H A G A R E E W M V P F P V T V Y D E D D S A P T F P A G V D T A S A V V E F K R K E D T V V A T L R V F D A D W P A S G E L V R R Y T S T L L P G D T W A Q Q T F R V E H W P N E T S V Q A N G S F V R A T V H D Y R L V L N R N L S I S E N R T M Q L A V L V N D S D F Q G P G A G V L L L H F N V S V L P V S L H L P S T Y S L S V S R R A R R F A Q I G K V C V E N C Q A F S G I N V Q Y K L H S S G A N C S T L G V V T S A E D T S G I L F V N D T K A L R R P K C A E L H Y M W A T D Q Q T S R Q A Q A Q L L V T V E G S Y V A E E A G C P L S C A V S K R R L E C E E C G G L G S P T G R C E W R Q G D G K G I T R N F S T C S P S T K T C P D G H C D V V E T Q D I N I C P Q D C L R G S I V G G H E P G E P R G I K A G Y G T C N C F P E E E K C F C E P E D I Q D P L C D E L C R T V I A A A V L F S F I V S V L L S A F C I H C Y H K F A H K P P I S S A E M T F R R P A Q A F P V S Y S S S G A R R P S L D S M E N Q V S V D A F K I L E D P K W E F P R K N L V L G K T L G E G E F G K W K A T A F H L K G R A G Y T T V A V K M L K E N A S P S E L R D L L S E F N V L K Q V N H P H V I K L Y G A C S Q D G P L L L I V E Y A K Y G S L R G F L R E S R K V G P G Y L G S G G S R N S S S L D H P D E R A L T M G D L I S F A W Q I S Q G M Q Y L A E M K L V H R D L A A R N I L V A E G R K M K I S D F G L S R D V Y E E D S Y V K R S Q G R I P V K W M A I E S L F D H I Y T T Q S D V W S F G V L L W E I V T L G G N P Y P G I P P E R L F N L L K T G H R M E R P D N C S E E M Y R L M L Q C W K Q E P D K R P V F A D I S K D L E K M M V K R R D Y L D L A A S T P S D S L I Y D D G L S E E E T P L V D C N N A P L P R A L P S T W I E N K L Y G M S D P N W P G E S P V P L T R A D G T N T G F P R Y P N D S V Y A N W M L S P S A A K L M D T F D S
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables son útiles en el tratamiento de pacientes que desarrollan cánceres con mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (p. ej., que dan lugar a mayor resistencia a un primer inhibidor de RET, p. ej., una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E, y/o una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4) ya sea dosificando en combinación o como terapia de seguimiento a los tratamientos farmacológicos existentes (p. ej., otros inhibidores de cinasa RET; p. ej., primer y/o segundo inhibidores de cinasa RET). En el presente documento se describen primeros y segundos inhibidores de cinasa RET ilustrativos. En algunas realizaciones, se puede seleccionar un primer o segundo inhibidor de cinasa RET del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864.
En algunas realizaciones, los compuestos de fórmula I o sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos son útiles para tratar un cáncer que se ha identificado que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (que dan lugar a una mayor resistencia a un primer o segundo inhibidor de RET, p. ej., una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E). Se enumeran ejemplos no limitantes de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en las tablas 3 y 4.
Tabla 3. Mutaciones de resistencia a inhibidores de RET
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continuación
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Tabla 4. Posiciones adicionales ilustrativas de aminoácidos de mutaciones de resistencia a inhibidores de
RET
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La función oncogénica de RET se describió por primera vez en carcinoma papilar de tiroides (PTC) (Grieco y col., Cell, 1990, 60, 557-63), que surge de las células foliculares de tiroides y es la neoplasia maligna tiroidea más habitual. Aproximadamente 20-30 % de PTC albergan reordenamientos cromosómicos somáticos (translocaciones o inversiones) que unen el promotor y las partes 5' de genes no relacionados, expresados de manera constitutiva, con el dominio de tirosina cinasa RET (Greco y col., Q. J. Nucl. Med. Mol. Imaging, 2009, 53, 440-54), impulsa por lo tanto su expresión ectópica en células tiroideas. Las proteínas de fusión generadas por dichos reordenamientos se denominan proteínas "RET/PTC". Por ejemplo, RET/PTC 1 es una fusión entre CCDD6 y RET que se encuentra habitualmente en carcinomas papilares de tiroides. De manera similar, tanto RET/PTC3 como RET/PTC4 son fusiones de ELE1 y RET que se encuentran habitualmente en carcinomas papilares de tiroides, aunque los acontecimientos de fusión resultantes RET/PTC3 y RET/PTC4 conducen a diferentes proteínas con diferentes pesos moleculares (véase, p. ej., Fugazzola y col., Oncogene, 13 (5): 1093-7, 1996). Algunas fusiones de RET asociadas con PTC no se denominan "RET/PTC", sino que, en su lugar, se conocen como la proteína de fusión en sí misma. Por ejemplo, se encuentra fusión entre RET y tanto ELKS como PCM1 en PTC, pero las proteínas de fusión se denominan ELKS-RET y PCM1-RET (véase, p. ej., Romei y Elisei, Front. Endocrinol. (Lausana), 3: 54, doi: 10.3389/fendo.2012.00054, 2012). La función de los reordenamientos de RET-PTC en la patogénesis de PTC se ha confirmado en ratones transgénicos (Santoro y col., Oncogene, 1996, 12, 1821-6). Hasta ahora, se han identificado diversos compañeros de fusión, de PTC y otros tipos de cáncer, que proporcionan todos un dominio de interacción de proteína/proteína que induce dimerización de RET dependiente de ligando y actividad cinasa constitutiva (véase, p. ej., tabla 1). Recientemente, se ha identificado una inversión pericéntrica de 10,6 Mb en el cromosoma 10, en el que se mapea el gen de RET, en aproximadamente 2 % de los pacientes con adenocarcinoma de pulmón, que genera diferentes variantes del gen quimérico KIF5B-RET (Ju y col., Genome Res., 2012, 22, 436-45; Kohno y col., 2012, Nature Med., 18, 375-7; Takeuchi y col., Nature Med., 2012, 18, 378-81; Lipson y col., 2012, Nature Med., 18, 382-4). Los transcritos de fusión están muy expresados y todas las proteínas quiméricas resultantes contienen la parte N-terminal de la región superenrollada de KIF5B, que media en la homodimerización, y el dominio de cinasa RET completo. Ninguno de los pacientes positivos para RET alberga otras alteraciones oncogénicas conocidas (mutación de EGFR o K-Ras, translocación de ALK), lo que respalda la posibilidad de que la fusión KIF5B-RET pueda ser una mutación conductora del adenocarcinoma de pulmón. El potencial oncogénico de KIF5B-RET se ha confirmado al transfectar el gen de fusión en líneas celulares cultivadas: de manera similar a lo observado con las proteínas de fusión RET-PTC, KIF5B-RET está fosforilada de manera constitutiva e induce la transformación de NIH-3T3 y el crecimiento independiente de IL-3 de células BA-F3. Sin embargo, se han identificado otras proteínas de fusión de RET en pacientes con adenocarcinoma de pulmón, la proteína de fusión CCDC6-RET, que se ha descubierto que desempeña una función clave en la proliferación de la línea celular de adenocarcinoma de pulmón humano LC-2/ad (Journal of Thoracic Oncology, 2012, 7 (12): 1872-1876). Se ha mostrado que los inhibidores de RET son útiles en el tratamiento de cánceres de pulmón que implican reordenamientos de RET (Drilon, A.E. y col. J Clin Oncol 33, 2015 (supl; resumen 8007)). También se han identificado proteínas de fusión de RET en pacientes que tienen cáncer colorrectal (Song Eun-Kee, y col. International Journal of Cancer, 2015, 136: 1967-1975).
Además de los reordenamientos de la secuencia de RET, mutaciones puntuales de ganancia de función del protooncogén de RET también impulsan acontecimientos oncogénicos, como se muestra en carcinoma medular de tiroides (CMT), que surge de células productoras de calcitonina parafolicular (de Groot, y col., Endocrine Rev., 2006, 27, 535-60; Wells y Santoro, Clin. Cancer Res., 2009, 15, 7119-7122). Aproximadamente 25% de los CMT están asociados con neoplasia endocrina múltiple de tipo 2 (NEM2), un grupo de síndromes de cáncer hereditarios que afectan a los órganos neuroendocrinos provocados por mutaciones puntuales de activación de la línea germinal de RET. En los subtipos de NEM2 (NEM2A, NEM2B y Cm T familiar/CMTF), las mutaciones del gen de RET tienen una fuerte correlación fenotipo-genotipo que define la agresividad de diferentes CMT y manifestaciones clínicas de la enfermedad. En el síndrome de NEM2A, las mutaciones implican uno de los seis restos de cisteína (principalmente C634) ubicados en la región extracelular rica en cisteína, lo que conduce a homodimerización independiente del ligando y activación constitutiva de RET. Los pacientes desarrollan CMT a una edad temprana (inicio a los 5-25 años) y también pueden desarrollar feocromocitoma (50 %) e hiperparatiroidismo. La NEM2B está provocada principalmente por la mutación M918T, que se ubica en el dominio de cinasa. Esta mutación activa de manera constitutiva RET en su estado monomérico y altera el reconocimiento del sustrato por la cinasa. El síndrome de NEM2B se caracteriza por un inicio temprano (<1 año) y una forma muy agresiva de CMT, feocromocitoma (50 % de los pacientes) y ganglioneuromas. En CMTF, la única manifestación de la enfermedad es CMT, que se produce habitualmente a una edad adulta. Se han detectado muchas mutaciones diferentes, que abarcan el gen de RET completo. El 75 % restante de los casos de CMT son esporádicos y aproximadamente 50 % de ellos albergan mutaciones somáticas de RET: la mutación más frecuente es M918T que, como en NEM2B, está asociada con el fenotipo más agresivo. También se han descrito mutaciones puntuales somáticas de RET en otros tumores, cáncer colorrectal (Wood y col., Science, 2007, 318, 1108-13) y carcinoma de pulmón microcítico (Jpn. J. Cancer Res., 1995, 86, 1127-30).
Se ha descubierto que los componentes de señalización de RET se expresan en tumores de mama primarios y que interactúan funcionalmente con la ruta del receptor de estrógeno-cc en líneas celulares de tumor de mama (Boulay y col., Cancer Res. 2008, 68, 3743-51; Plaza-Menacho y col., Oncogene, 2010, 29, 4648-57), mientras que la expresión y activación de RET por ligandos de la familia GDNF podrían desempeñar un papel importante en la invasión perineural por diferentes tipos de células cancerosas (Ito y col., Surgery, 2005, 138, 788-94; Gil y col., J. Natl. Cancer Inst., 2010, 102, 107-18; Iwahashi y col., Cancer, 2002, 94, 167-74).
RET también se expresa en 30-70 % de los cánceres de mama invasivos, siendo la expresión relativamente más frecuente en tumores positivos para receptores de estrógenos (Plaza-Menacho, I., y col., Oncogene, 2010, 29, 4648­ 4657; Esseghir, S., y col., Cancer Res., 2007, 67, 11732-11741; Morandi, A., y col., Cancer Res., 2013, 73, 3783­ 3795; Gattelli, A., EMBO Mol. Med., 2013, 5, 1335-1350).
Se ha informado de la identificación de reordenamientos de RET en un subconjunto de PDX (xenoinjerto procedente del paciente) establecido a partir de cáncer colorrectal. Aunque la frecuencia de dichos acontecimientos en pacientes con cáncer colorrectal aún no se ha definido, estos datos sugieren una función de RET como diana en esta indicación (Gozgit y col., AACR Annual Meeting 2014). Algunos estudios han mostrado que el promotor de RET con frecuencia está metilado en cánceres colorrectales y se identifican mutaciones sin sentido heterocigotas, que se predice que reducen la expresión de RET, en 5-10% de los casos, lo que sugiere que RET podría tener algunas características de un supresor tumoral en cánceres de colon esporádicos (Luo, Y., y col., Oncogene, 2013, 32, 2037­ 2047; Sjoblom, T., y col., Science, 2006, 268-274; Cancer Genome Atlas Network, Nature, 2012, 487, 330-337). Se está mostrando ahora que una cantidad creciente de tipos tumorales expresan niveles sustanciales de cinasa RET de tipo silvestre que podrían tener implicaciones para la progresión y propagación del tumor. RET se expresa en 50-65 % de los carcinomas ductales pancreáticos y la expresión es más frecuente en tumores metastásicos y de grado superior (Ito, Y, y col., Surgery, 2005, 138, 788-794; Zeng, Q., y col., J. Int. Med. Res. 2008, 36, 656-664). En neoplasias de linajes hematopoyéticos, RET se expresa en leucemia mieloide aguda (LMA) con diferenciación monocítica, así como en LMMC (Gattei, V. y col., Blood, 1997, 89, 2925-2937; Gattei, V., y col., Ann. Hematol, 1998, 77, 207-210; Camos, M., Cancer Res. 2006, 66, 6947-6954). Estudios recientes han identificado reordenamientos cromosómicos poco habituales que implican RET en pacientes con leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). LMMC se asocia con frecuencia con reordenamientos de varias tirosina cinasas, lo que da lugar a la expresión de oncoproteínas citosólicas quiméricas que conducen a la activación de las rutas de RAS (Kohlmann, A., y col., J. Clin. Oncol. 2010, 28, 2858-2865). En el caso de RET, las fusiones génicas que unen RET con BCR (BCR-ReT) o con el compañero oncogénico del receptor 1 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR1OP-RET) se estaban transformando en células progenitoras hematopoyéticas tempranas y podían cambiar la maduración de estas células hacia rutas monocíticas, probablemente a través del inicio de la señalización de RAS mediada por RET (Ballerini, P., y col., Leukemia, 2012, 26, 2384-2389).
También se ha mostrado que se produce expresión de RET en varios otros tipos tumorales, incluyendo cáncer de próstata, carcinoma de pulmón microcítico, melanoma, carcinoma de células renales y tumores de cabeza y cuello (Narita, N., y col., Oncogene, 2009, 28, 3058-3068; Mulligan, L. M., y col., Genes Chromosomes Cancer, 1998, 21, 326-332; Flavin, R., y col., Urol. Oncol., 2012, 30, 900-905; Dawson, D. M., J Natl Cancer Inst, 1998, 90, 519-523). En neuroblastoma, la expresión y activación de RET por GFL tiene funciones en la diferenciación de células tumorales, colaborando potencialmente con otros receptores de factores neurotróficos para regular negativamente N-Myc, cuya expresión es un marcador de mal pronóstico (Hofstra, R. M., W., y col., Hum. Genet. 1996, 97, 362-364; Petersen, S. y Bogenmann, E., Oncogene, 2004, 23, 213-225; Brodeur, G. M., Nature Ref. Cancer, 2003, 3, 203­ 216).
Se conocen inhibidores multidiana que reaccionan de manera cruzada con RET (Borrello, M.G., y col., Expert Opin. Ther. Targets, 2013, 17 (4), 403-419; solicitudes de patente internacional n.° WO 2014/141187, WO 2014/184069 y WO 2015/079251).
Por consiguiente, se proporcionan en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer. También se proporcionan en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer asociado a RET. En algunas realizaciones, el paciente que se ha identificado o diagnosticado que tiene un cáncer asociado a RET mediante el uso de una prueba o ensayo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia del paciente o realizando cualquiera de los ejemplos no limitantes de ensayos descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, la prueba o ensayo se proporciona como un equipo.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, el cáncer asociado a RET puede ser un cáncer que incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.
También se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un cáncer. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET, por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, se ha identificado o diagnosticado que el paciente tiene un cáncer asociado a RET mediante el uso de un equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA para identificar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, en un paciente o una muestra de biopsia de la muestra. Según lo dispuesto en el presente documento, un cáncer asociado a RET incluye los descritos en el presente documento y conocidos en la técnica.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, se ha identificado o diagnosticado cáncer en el paciente con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el paciente tiene un tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el paciente puede ser un paciente con un tumor o tumores que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el paciente puede ser un paciente cuyos tumores tienen una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos. En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, se sospecha que el paciente tiene un cáncer asociado a RET (p. ej., un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más proteínas de fusión. En la tabla 1 se describen ejemplos no limitantes de proteínas de fusión de genes de RET. En algunas realizaciones, la proteína de fusión es KIF5B-RET. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteínas cinasa RET. Se describen ejemplos no limitantes de supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET en la tabla 2. En algunas realizaciones, las supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET se seleccionan del grupo que consiste en M918T, M918V, C634W, V804L y V804M. En algunas realizaciones, la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. Se describen ejemplos no limitantes de mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en las tablas 3 y 4. En algunas realizaciones, la mutación de resistencia a inhibidores de RET es V804M. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, el paciente tiene un historial clínico que indica que el paciente tiene un tumor que tiene una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos (p. ej., un tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET). En algunas realizaciones, el historial clínico indica que el paciente debe tratarse con uno o más de los compuestos de fórmula I o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones proporcionadas en el presente documento. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el cáncer con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA. En algunas realizaciones, el tumor que es positivo para una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos es un tumor positivo para una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, el tumor con una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos se determina usando un ensayo o equipo aprobado por una agencia reguladora, p. ej., aprobado por la FDA.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento presentan penetración cerebral y/o del sistema nervioso central (SNC). Dichos compuestos son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica e inhibir una cinasa RET en el cerebro y/u otras estructuras del SNC. En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica en una cantidad terapéuticamente eficaz. Por ejemplo, el tratamiento de un paciente con cáncer (p. ej., un cáncer asociado a RET, un cáncer del cerebro o del SNC asociado a RET) puede incluir la administración (p. ej., administración oral) del compuesto al paciente. En algunas realizaciones de este tipo, los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles para tratar un tumor cerebral primario o un tumor cerebral metastásico. Por ejemplo, los compuestos pueden usarse en el tratamiento de uno o más de gliomas, glioblastoma (también conocido como glioblastoma multiforme), astrocitomas, oligodendrogliomas, ependimomas y gliomas mixtos, meningiomas, meduloblastomas, gangliogliomas, schwannomas (neurilemmomas) y craneofaringiomas (véase, por ejemplo, los tumores enumerados en Louis, D.N. y col. Acta Neuropathol 131 (6), 803-820 (junio de 2016)). En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral primario. En algunas realizaciones, el paciente se ha tratado previamente con otro agente antineoplásico, p. ej., otro inhibidor de RET (p. ej., un compuesto que no es un compuesto de fórmula general I) o un inhibidor de múltiples cinasas. En algunas realizaciones, el tumor cerebral es un tumor cerebral metastásico. En algunas realizaciones, el paciente se ha tratado previamente con otro agente antineoplásico, p. ej., otro inhibidor de RET (p. ej., un compuesto que no es un compuesto de Fórmula general I) o un inhibidor de múltiples cinasas.
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, un ensayo utilizado para determinar si el paciente tiene una desregulación de un gen de RET o una cinasa RET, o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos, usando una muestra de un paciente puede incluir, por ejemplo, secuenciación de próxima generación, inmunohistoquímica, microscopio de fluorescencia, análisis de FISH de separación, transferencia de Southern, transferencia de Western, análisis FACS, transferencia de Northern y amplificación basada en PCR (p. ej., RT-PCR y RT-PCR cuantitativa en tiempo real). Como es bien sabido en la técnica, los ensayos se realizan normalmente, p. ej., con al menos una sonda de ácido nucleico marcada o al menos un anticuerpo marcado o fragmento de unión a antígeno del mismo. Los ensayos pueden utilizar otros procedimientos de detección conocidos en la técnica para detectar la desregulación de un gen de RET, una cinasa RET, o expresión o actividad o niveles de cualquiera de los mismos (véase, p. ej., las referencias citadas en el presente documento). En algunas realizaciones, la desregulación del gen de RET, la cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos incluye una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, la muestra es una muestra biológica o una muestra de biopsia (p. ej., una muestra de biopsia incluida en parafina) del paciente. En algunas realizaciones, el paciente es un paciente que se sospecha que tiene un cáncer asociado a RET, un paciente que tiene uno o más síntomas de un cáncer asociado a RET y/o un paciente que tiene un mayor riesgo de desarrollar un cáncer asociado a RET)
En el campo de la oncología médica, es una práctica normal usar una combinación de diferentes formas de tratamiento para tratar a cada paciente con cáncer. En oncología médica, el o los componentes adicionales de dicho tratamiento o terapia conjunta además de las composiciones proporcionadas en el presente documento pueden ser, por ejemplo, cirugía, radioterapia y agentes quimioterapéuticos, inhibidores de cinasa, inhibidores de la transducción de señal y/o anticuerpos monoclonales. Por lo tanto, los compuestos de fórmula I también pueden ser útiles como adyuvantes para el tratamiento del cáncer, es decir, se pueden usar en combinación con una o más terapias o agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, un agente quimioterapéutico que actúa por el mismo mecanismo de acción o por uno diferente.
En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I (o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo) se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un agente terapéutico adicional seleccionado de una o más terapias adicionales o agentes terapéuticos (p. ej., quimioterapéuticos).
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos adicionales incluyen: otros agentes terapéuticos dirigidos a RET (es decir, un primer o segundo inhibidor de cinasa RET), agentes terapéuticos dirigidos a tirosina cinasa receptora, inhibidores de la ruta de transducción de señales, inhibidores de puntos de control, moduladores de la ruta de la apoptosis (p. ej., obataclax); quimioterapia citotóxica, terapias dirigidas a la angiogénesis, agentes inmunodirigidos, incluyendo inmunoterapia y radioterapia.
En algunas realizaciones, el otro producto terapéutico dirigido a RET es un inhibidor de múltiples cinasas que presenta actividad de inhibición de RET. En algunas realizaciones, el otro inhibidor terapéutico dirigido a RET es selectivo para una cinasa RET. Los inhibidores ilustrativos de cinasa RET pueden presentar actividad de inhibición (CI50) contra una cinasa RET de menos de aproximadamente 1000 nM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 200 nM, menos de aproximadamente 100 nM, menos de aproximadamente 50 nM, menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM o menos de aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo como se describe en el presente documento. En algunas realizaciones, un inhibidor de cinasa RET puede presentar actividad de inhibición (CI50) contra una cinasa RET de menos de aproximadamente 25 nM, menos de aproximadamente 10 nM, menos de aproximadamente 5 nM o menos de aproximadamente 1 nM según lo medido en un ensayo proporcionado en el presente documento.
Los ejemplos no limitantes de agentes terapéuticos dirigidos a RET incluyen alectinib, apatinib, cabozantinib (XL-184), dovitinib, lenvatinib, motesanib, nintedanib, ponatinib, regorafenib, sitravatinib (MGCD516), sunitinib, sorafenib, vatalanib, vandetanib, AUY-922 (5-(2,4-Dihidroxi-5-isopropil-fenil)-N-etil-4-[4-(morfolinometil)fenil]isoxazol-3-carboxamida), BLU6864, BLU-667, DCC-2157, GSK3179106, NVP-AST487 (1 -[4-[(4-etilpiperazin-1-il)metil]-3-(trifluorometil)fenil]-3-[4-[6-(metilamino)pirimidin-4-il]oxifenil]urea), PZ-1, RPI-1 (1,3-dihidro-5,6-dimetoxi-3-[(4-hidroxifenil)metileno]-H-indol-2-ona), RXDX-105 (1-(3-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)oxi)fenil)-3-(5-(1,1,1-trifluoro-2-metilpropan-2-il)isoxazol-3-il)urea), SPP86 (1-isopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina) y TG101209 (N-(1,1-dimetiletil)-3-[[5-metil-2-[[4-(4-metil-1-piperazinil)fenil]amino]-4-pirimidinil]amino]-bencenosulfonamida).
Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de cinasa RET incluyen los descritos en las patentes de los Estados Unidos n.° 9.150.517 y 9.149.464 y la publicación internacional n.° WO 2014075035. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000099_0001
en la que R-i es alquilo C6-C24 o polietilenglicol; o una forma salina sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es dodecil éster del ácido 4-{5-[bis-(cloroetil)-amino]-1-metil-1H-benzoimidazol-2-il}butírico.
Los ejemplos adicionales de otros inhibidores de cinasa RET incluyen los descritos en la Publicación internacional número WO 2016127074. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el otro inhibidor de RET es un compuesto de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
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en la que los Anillos A y B cada uno de se selecciona independientemente entre arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterociclilo;
cada uno de L1 y L2 se selecciona independientemente entre un enlace, -(alquilen C1-C6)-, -(alquenilen C2-C6)-, -(alquinilen C2-C6)-, -(haloalquilen C1-C6)-, -(heteroalquilen C1-C6)-, -C(O)-, -O-, -S-, -S(O), -S(O)2-, -N(R1)-, -O-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-O-, -N(R1)-C(O)-, -C(O)N(R1)-, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-, -N(R1)-(alquilen C1-C6)-, -N(R1)-C(O)-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-C(O)-, -C(O)-N(R1)-(alquilen C1-C6)-, -(alquilen C1-C6)-C(O)-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-, -S(O)2-N(R1)-, -N(R1)-S(O)2-(alquilen C1-C6)- y -S(O)2-N(R1)-(alquilen C1-C6)-; en el que cada alquileno, alquenileno, alquinileno, haloalquileno y heteroalquileno está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R';
cada RA y RB se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, halo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6 y -N(R1)(R1); en el que cada alquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo e hidroxialquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra;
cada RC y RD se selecciona independientemente entre alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, halo, heteroalquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, haloalcoxi C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, nitro, ciano, -C(O)R1, -OC(O)R1, -C(O)OR1, -(alquilen C1-C6)-C(O)R1, -SR1, -S(O)2R1, -S(O)2-N(R1)(R1), -(alquilen C1-C6)-S(O)2R1, -(alquilen C1-C6)-S(O)2-N(R1)(R1), -N(R1)(R1)-C(O)-N(R1)(R1)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)-C(O)OR1, -(alquilen C1-C6)-N(R1)-C(O)R1, -N(R1)S(O)2R1 y -P(O)(R1)(R1); en el que cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, heteroalquilo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi, aralquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo is independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Ra; o 2 RC o 2 RD junto con el (los) átomo(s) de carbono al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo sustituido independientemente con 0-5 apariciones de Ra;
cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, hidroxilo, halo, tiol, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo, en el que cada uno de alquilo, tioalquilo, alcoxi, haloalquilo, hidroxialquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heteroarilalquilo, heterociclilo y heterociclilalquilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb, o 2 R1 junto con el (los) átomo(s) al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo independientemente sustituido con 0-5 apariciones de Rb;
cada Ra y Rb es independientemente alquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo, heterociclilo o ciano, en el que cada uno de alquilo, haloalquilo, heteroalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, cicloalquilo y heterociclilo está independientemente sustituido con 0-5 apariciones de R';
cada R' es alquilo C1-C6, heteroalquilo C1-C6, halo, hidroxilo, haloalquilo C1-C6, hidroxialquilo C1-C6, cicloalquilo o ciano;
o 2 R', junto con el (los) átomo(s) al cual están unidos forman un anillo cicloalquilo o heterociclilo;
m es 0, 1, 2 o 3;
n es 0, 1 o 2; y
p y q son cada uno independientemente 0, 1, 2, 3 o 4. Por ejemplo, un inhibidor RET puede seleccionarse entre el grupo que consiste en:
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, un inhibidor RET se selecciona entre el grupo que consiste en: ABT-348 (N-[4-[4-Amino-7-[1 -(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-il]tieno[3,2-c]piridin-3-M]fenil]-N'-(3-fluorofenil)urea); AD-57, que tiene la estructura:
Figure imgf000104_0001
AD-80 (1-(4-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil)-3-(2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil)urea); ALW-II-41-27 (N-(5-((4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)carbamoil)-2-metilfenil)-5-(tiofen-2-il)nicotinamida); Amuvatinib (m P470) (N-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-4-(benzofuro[3,2-d]pirimidin-4-il)piperazin-1-carbotioamida); BPR1J373 (un derivado de 5-feniltiazol-2-ilamin-piriminida); CLM3; doramapimod (BIr B-796) (1-(3-(ferc-butil)-1-(ptolil)-1H-pirazol-5-il)-3-(4-(2-morfolinoetoxi)naftalen-1-il)urea); DS-5010; famitinib (5-[2-(dietilamino)etil]-2-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]-3-metil-6,7-dihidro-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-4-ona); fedratinib (SAR 302503, TG101348) (N-(ferc-butil)-3-((5-metil-2-((4-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)fenil)amino)pirimidin-4-il)amino)bencenosulfonamida); GSK3179106; GSK3352589; HG-6-63-01 ((E)-3-(2-(4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)vinil)-N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metilbenzamida); NVP-b Bt 594 (5-((6-acetamidopirimidin-4-il)oxi)-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)indolin-1-carboxamida); PP2 (4-amino-5-(4-clorofenil)-7-(dimetiletil)pirazolo[3,4-d]pirimidina); PP242 (2-(4-amino-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1H-indol-5-ol); quizartinib (AC220) (1-(5-(ferc-butil)isoxazol-3-il)-3-(4-(7-(2-morfolinetoxi)benzo[d]imidazo[2,1-b]tiazol-2-il)fenil)urea); semaxanib (SU5416, Inhibidor III de la cinasa VEGFR2) ((Z)-3-((3,5-dimetil-1H-pirrol-2-il)metileno)indolin-2-ona); SU4984 (3-[4-(1 -formilpiperazin-4-il)bencilidenil]-2-indolinona); Withaferin A ((4p,5p,6p,22R)-4,27-Dihidroxi-5,6:22,26-diepoxiergosta-2,24-dieno-1,26-diona); XL-999 ((Z)-5-((1-etilpiperidin-4-il)amino)-3-((3-fluorofenil)(5-metil-1H-imidazol-2-il)metileno)indolin-2-ona); XMD15-44 (N-(4-((4-etilpiperazin-1-il)metil)-3-(trifluorometil)fenil)-4-metil-3-(piridin-3-iletinil)benzamida); Y078-DM1 (conjugado de fármaco de anticuerpos compuesto por un anticuerpo RET (Y078) unido a un derivado del agente citotóxico maitansina); e Y078-DM1 (conjugado de fármaco de anticuerpo compuesto por un anticuerpo RET (Y078) unido a un derivado del agente citotóxico maitansina).
Otros ejemplos de inhibidores de RET incluyen: N-(2-fluoro-5-trifluorometilfenil)-N'-{4'-[(2"-benzamido)piridin-4"-ilamino]fenil}urea; 1-isopropil-3-(feniletinil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina; 3-((6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amino)-4-fluoro-2-metilfenol; N-(5-(ferc-butil)isoxazol-3-il)-2-(4-(imidazo[1,2-a]piridin-6-il)fenil)acetamida; N-(5-(fercbutil)isoxazol-3-il)-2-(3-(imidazo[1,2-b]piridazin-6-iloxi)fenil)acetamida; 2-amino-6-{[2-(4-clorofenil)-2-oxoetil]sulfanil}-4-(3-tienil)piridin-3,5-dicarbonitrilo; y 3-arilureidobencilideno-indolin-2-onas.
Sin embargo, otros agentes terapéuticos incluyen inhibidores de RET descritos, por ejemplo, en las Patentes de EE. UU. n.° 7.504.509; 8.299.057; 8.399.442; 8.067.434; 8.937.071; 9.006.256; y 9.035.063; Publicación de EE. UU. n.° 2014/0121239; 20160176865; 2011/0053934; 2011/0301157; 2010/0324065; 2009/0227556; 2009/0130229; 2009/0099167; 2005/0209195; Publicación Internacional n.° WO 2016/037578; WO 2016/038519; WO 2016/038552; WO 2014/184069; WO 2014/072220; WO 2012/053606; WO 2009/017838; WO 2008/031551; WO 2007/136103; WO 2007/087245; WO 2007/057399; WO 2005/051366; WO 2005/062795; y WO 2005/044835; y J. Med.Chem.
2012, 55 (10), 4872-4876.
Ejemplos de receptores de tirosina cinasa (por ejemplo, Trk) dirigidos a agentes terapéuticos, incluyen afatinib, cabozantinib, cetuximab, crizotinib, dabrafenib, entrectinib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, pazopanib, panitumumab, pertuzumab, sunitinib, trastuzumab, 1-((3S,4R)-4-(3-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)pirrolidin-3-il)-3-(4-metil-3-(2-metilpirimidin-5-il)-1-fenil-1H-pirazol-5-il)urea, AG 879, AR-772, AR-786, AR-256, AR-618, AZ-23, AZ623, DS-6051, Go 6976, GNF-5837, GTx-186, GW 441756, LOXO-101, MGCD516, PLX7486, RXDX101, TPX-0005 y TSR-011. Los agentes terapéuticos dirigidos a Trk adicionales incluyen los descritos en la Patente de EE. UU. n.° 8.450.322; 8.513.263; 8.933.084; 8.791.123; 8.946.226; 8.450.322; 8.299.057; y 8.912.194; Publicación de EE. UU. n.° 2016/0137654; 2015/0166564; 2015/0051222; 2015/0283132; y 2015/0306086; Publicación Internacional n.° WO 2010/033941; WO 2010/048314; WO 2016/077841; WO 2011/146336; WO 2011/006074; WO 2010/033941; WO 2012/158413; WO 2014078454; WO 2014078417; WO 2014078408; WO 2014078378; WO 2014078372; WO 2014078331; WO 2014078328; WO 2014078325; WO 2014078323; WO 2014078322; WO 2015175788; WO 2009/013126; WO 2013/174876; WO 2015/124697; WO 2010/058006; WO 2015/017533; WO 2015/112806; WO 2013/183578; y WO 2013/074518.
Se pueden encontrar ejemplos adicionales de inhibidores de Trk en la Patente de EE.UU. n.° 8.637.516, Publicación internacional n.° WO 2012/034091, Patente de EE. UU. n.° 9.102.671, Publicación internacional n.° WO 2012/116217, Publicación de EE. UU. n.° 2010/0297115, Publicación internacional n.° WO 2009/053442, Patente de EE. UU. n.° 8.642.035, Publicación internacional n.° WO 2009092049, Patente de EE. UU. n.° 8.691.221, Publicación internacional n.° WO2006131952, todos los cuales se incorporan por referencia en su totalidad en este documento. Los inhibidores de Trk ejemplares incluyen GNF-4256, descrito en Cancer Chemother. Pharmacol. 75(1):131-141, 2015; y GNF-5837 (N-[3-[[2,3-dihidro-2-oxo-3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-1H-indol-6-il]amino]-4-metilfenil]-N'-[2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil]-urea), descrito en ACS Med. Chem. Lett. 3(2):140-145, 2012.
Ejemplos adicionales de inhibidores de Trk se incluyen aquellos desvelados en la Publicación de EE. UU. n.° 2010/0152219, Patente de EE. UU. n.° 8.114.989 y Publicación internacional n.° WO 2006/123113. Ejemplos de inhibidores Trk incluyen AZ623, descritos en Cancer 117(6):1321-1391,2011; AZD6918, descritos en Cancer Biol. Ther. 16(3):477-483, 2015; AZ64, descritos en Cancer Chemother. Pharmacol. 70:477-486, 2012; AZ-23 ((S)-5-Cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina), descritos en Mol. Cancer Ther. 8:1818-1827, 2009; y AZD7451.
Un inhibidor Trk puede incluir aquellos descritos en las Patentes de EE. UU. n.° 7.615.383; 7.384.632; 6.153.189; 6.027.927; 6.025.166; 5.910.574; 5.877.016; y 5.844,092.
Ejemplos adicionales de inhibidores Trk incluyen CEP-751, descritos en Int. J. Cancer 72:672-679, 1997; CT327, descritos en Acta Derm. Venereol. 95:542-548, 2015; los compuestos descritos en la Publicación internacional n.° WO 2012/034095; los compuestos descritos en la Patente internacional n.° 8.673.347 y la Publicación internacional n.° WO 2007/022999; los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. n.° 8.338.417; los compuestos descritos en la Publicación internacional n.° WO 2016/027754; los compuestos descritos en la Patente de e E. UU. n.° 9.242.977; los compuestos descritos en la Publicación de EE. UU. n.° 2016/0000783; sunitinib (N-(2-dietilaminoetil)-5-[(Z)-(5-fluoro-2-oxo-1H-indol-3-ilideno)metil]-2,4-dimetil-1H-pirrol-3-carboxamida), como se describe en PLoS One 9:e95628, 2014; los compuestos descritos en la Publicación internacional n.° WO 2011/133637; los compuestos descritos en la Patente de EE. UU. n.° 8.637.256; los compuestos descritos en Expert. Opin. Ther. Pat. 24(7):731-744, 2014; los compuestos descritos en Expert Opin. Ther. Pat. 19(3):305-319, 2009; imidazopiridazinas sustituidas con (R)-2-fenilpirrolidina, por ejemplo, GNF-8625, (R)-1-(6-(6-(2-(3-fluorofenil)pirrolidin-1-il)imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-[2,4'-bipiridin]-2'-il)piperidin-4-ol como se describe en ACS Med. Chem. Lett. 6(5):562-567, 2015; GTx-186 y otros, como se describe en PLoS One 8(12):e83380, 2013; K252a((9S-(9a,10p,12a))-2,3,9,10,11,12-hexahidro-10-hidroxi-10-(metoxicarbonil)-9-metil-9,12-epoxi-1H-diindolo[1,2,3-fg:3',2',1'-kl]pirrolo[3,4-i][1,6]benzodiazocin-1-ona), como se describe en Mol. Cell Biochem. 339(1-2):201-213, 2010; 4-aminopirazolilpirimidinas, por ejemplo, AZ-23 (((S)-5-cloro-N2-(1-(5-fluoropiridin-2-il)etil)-N4-(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)pirimidin-2,4-diamina)), como se describe en J. Med. Chem. 51(15):4672-4684, 2008; PhA-739358 (danusertib), como se describe en Mol. Cancer Ther. 6:3158, 2007; Go 6976 (5,6,7,13-tetrahidro-13-metil-5-oxo-12H-indolo[2,3-a]pirrolo[3,4-c]carbazol-12-propanonitrilo), como se describe en J. Neurochem. 72:919-924, 1999; GW441756 ((3Z)-3-[(1-metilindol-3-il)metilideno]-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-ona), como se describe en IJ A E 115:117, 2010; milciclib (PHA-848125AC), descrito en J. Carcinog. 12:22, 2013; AG-879 ((2E)-3-[3,5-Bis(1,1-dimetiletil)-4-hidroxifenil]-2-ciano-2-propenotioamida); altiratinib (N-(4-((2-(ciclopropanocarboxamido)piridin-4-il)oxi)-2,5-difluorofenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); cabozantinib (N-(4-((6,7-Dimetoxiquinolin-4-il)oxi)fenil)-N'-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); lestaurtinib ((5S,6S,8R)-6-Hidroxi-6-(hidroximetil)-5-metil-7,8,14,15-tetrahidro-5H-16-oxa-4b,8a,14-triaza-5,8-metanodibenzo[b,h]cicloocta[jkl]ciclopenta[e]-as-indacen-l3(6H)-ona); dovatinib (4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metilpiperazin-1-il)-1H-benzoimidazol-2-il]quinolin-2(1H)-ona mono 2-hidroxipropanoato hidrato); sitravatinib (N-(3-fluoro-4-((2-(5-(((2-metoxietil)amino)metil)piridin-2-il)tieno[3,2-b]piridin-7-il)oxi)fenil)-N-(4-fluorofenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida); ONO-5390556; regorafenib (4-[4-({[4-Cloro-3-(trifluorometil)fenil]carbamoil}amino)-3-fluorofenoxi]-N-metilpiridin-2-carboxamida hidrato); y VSR-902A; todas las referencias anteriores se incorporan por referencia en su totalidad en este documento.
La capacidad de un inhibidor de Trk para actuar como un inhibidor de TrkA, TrkB y/o Trk C se puede probar usando los ensayos descritos en los ejemplos A y B en la patente de los Estados Unidos n.° 8.513.263, que se incorpora en el presente documento por referencia.
En algunas realizaciones, los inhibidores de la ruta de transducción de señales incluyen inhibidores de la ruta Ras-Raf-MEK-ERK (p. ej., binimetinib, selumetinib, encorafinib, sorafenib, trametinib y vemurafenib), inhibidores de la ruta PI3K-Akt-mTOR-S6K (p. ej., everolimus, rapamicina, perifosina, temsirolimus) y otros inhibidores de cinasa, tales como baricitinib, brigatinib, capmatinib, danusertib, ibrutinib, milciclib, quercetina, regorafenib, ruxolitinib, semaxanib, AP32788, BLU285, BLU554, INCB39110, INCB40093, INCB50465, INCB52793, INCB54828, MGCD265, NMS-088, NMS-1286937, PF 477736 ((R)-amino-N-[5,6-dihidro-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-6-oxo-1Hpirrolo[4,3,2-ef][2,3]benzodiazepin-8-il]-ciclohexaneacetamida), PLX3397, PLX7486, PLX8394, PLX9486, PRN1008, PRN1371, RXDX103, RXDX106, RXDX108 y TG101209 (N-terc-butil-3-(5-metil-2-(4-(4-metilpiperazin-1-il)fenilamino)pirimidin-4-ilamino)bencenosulfonamida).
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de puntos de control incluyen ipilimumab, tremelimumab, nivolumab, pidilizumab, MPDL3208A, MEDI4736, MSB0010718C, BMS-936559, BMS-956559, BMS-935559 (MDX-1105), AMP-224 y pembrolizumab.
En algunas realizaciones, se seleccionan productos quimioterapéuticas citotóxicos de trióxido de arsénico, bleomicina, cabazitaxel, capecitabina, carboplatino, cisplatino, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina, etopósido, fluorouracilo, gemcitabina, irinotecán, lomustina, metotrexato, mitomicina C, oxaliplatino, paclitaxel, pemetrexed, temozolomida y vincristina.
Los ejemplos de terapias dirigidas a la angiogénesis incluyen aflibercept y bevacizumab.
El término "inmunoterapia" se refiere a un agente que modula el sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede aumentar la expresión y/o actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede disminuir la expresión y/o actividad de un regulador del sistema inmunitario. En algunas realizaciones, una inmunoterapia puede reclutar y/o mejorar la actividad de una célula inmunitaria.
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una inmunoterapia celular (p. ej., terapia adoptiva de linfocitos T, terapia de células dendríticas, terapia de linfocitos citolíticos naturales). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es sipuleucel-T (APC8015; Provenge™; Plosker (2011) Drugs 71(1): 101-108). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular incluye células que expresan un receptor de antígeno quimérico (CAR). En algunas realizaciones, la inmunoterapia celular es una terapia de linfocitos T-CAR. En algunas realizaciones, la terapia de linfocitos T-CAR es tisagenlecleucel (Kymriah™).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de anticuerpos (p. ej., un anticuerpo monoclonal, un anticuerpo conjugado). En algunas realizaciones, la terapia de anticuerpos es bevacizumab (Mvasti™, Avastin®), trastuzumab (Herceptin®), avelumab (Bavencio®), rituximab (MabThera™, Rituxan®), edrecolomab (Panorex), daratumuab (Darzalex®), olaratumab (Lartruvo™), ofatumumab (Arzerra®), alemtuzumab (Campath®), cetuximab (Erbitux®), oregovomab, pembrolizumab (Keytruda®), dinutiximab (Unituxin®), obinutuzumab (Gazyva®), tremelimumab (CP-675.206), ramucirumab (Cyramza®), ublituximab (TG-1101), panitumumab (Vectibix®), elotuzumab (Empliciti™), avelumab (Bavencio®), necitumumab (Portrazza™), cirmtuzumab (UC-961), ibritumomab (Zevalin®), isatuximab (SAR650984), nimotuzumab, fresolimumab (GC1008), lirilumab (INN), mogamulizumab (Poteligeo®), ficlatuzumab (AV-299), denosumab (Xgeva®), ganitumab, urelumab, pidilizumab o amatuximab.
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un conjugado de anticuerpo-fármaco. En algunas realizaciones, el conjugado de anticuerpo-fármaco es gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg™), inotuzumab ozogamicina (Besponsa®), brentuximab vedotina (Adcetris®), ado-trastuzumab emtansina (TDM-1; Kadcyla®), mirvetuximab soravtansina (IMGN853) o anetumab ravtansina
En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye blinatumomab (AMG103; Blincyto®) o midostaurina (Rydapt). En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye una toxina. En algunas realizaciones, la inmunoterapia es denileucina diftitox (Ontak®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de citocinas. En algunas realizaciones, la terapia de citocinas es una terapia de interleucina 2 (IL-2), una terapia de interferón alfa (IFNa), una terapia de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), una terapia de interleucina 12 (IL-12), una terapia de interleucina 15 (IL-15), una terapia de interleucina 7 (IL-7) o una terapia de eritropoyetina alfa (EPO). En algunas realizaciones, la terapia de IL-2 es aldesleucina (Proleukin®). En algunas realizaciones, la terapia de IFNa es IntronA® (Roferon-A®). En algunas realizaciones, la terapia de G-CSF es filgrastim (Neupogen®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es un inhibidor de punto de control inmunitario. En algunas realizaciones, la inmunoterapia incluye uno o más inhibidores de puntos de control inmunitarios. En algunas realizaciones, el inhibidor de punto de control inmunitario es un inhibidor de CTLA-4, un inhibidor de PD-1 o un inhibidor de PD-L1. En algunas realizaciones, el inhibidor de CTLA-4 es ipilimumab (Yervoy®) o tremelimumab (CP-675.206). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-1 es pembrolizumab (Keytruda®) o nivolumab (Opdivo®). En algunas realizaciones, el inhibidor de PD-L1 es atezolizumab (Tecentriq®), avelumab (Bavencio®) o durvalumab (Imfinzi™).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es inmunoterapia basada en ARNm. En algunas realizaciones, la inmunoterapia basada en ARNm es CV9104 (véase, p. ej., Rausch y col. (2014) Human Vaccin Immunother 10 (11): 3146-52; y Kubler y col. (2015) J. Immunother Cancer 3:26).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es terapia de bacilo de Calmette-Guérin (BCG).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una terapia de virus oncolítico. En algunas realizaciones, la terapia de virus oncolítico es talimogene alherparepvec (T-VEC; Imlygic®).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna contra el cáncer. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus del papiloma humano (VPH). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VPH es Gardasil®, Gardasil9® o Cervarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB). En algunas realizaciones, la vacuna contra el VHB es Engerix-B®, Recombivax HB® o GI-13020 (Tarmogen®). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es Twinrix® o Pediarix®. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es BiovaxID®, Oncophage®, GVAX, ADXS11-001, ALVAC-CEA, PROSTVAC®, Rindopepimut®, CimaVax-EGF, lapuleucel-T (APC8024; Neuvenge™), GRNVAC1, GRNVAC2, GRN-1201, hepcortespenlisimut-L (Hepko-V5), DCVAX®, SCIB1, BMT CTN 1401, PrCa VBIR, PANVAC, ProstAtak®, DPX-Survivac o viagenpumatucel-L (Hs-110).
En algunas realizaciones, la inmunoterapia es una vacuna peptídica. En algunas realizaciones, la vacuna peptídica es nelipepimut-S (E75) (NeuVax™), IMA901 o SurVaxM (SVN53-67). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna inmunogénica de neoantígeno personal (véase, p. ej., Ott y col. (2017) Nature 547: 217-221; Sahin y col. (2017) Nature 547: 222-226). En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es RGSH4K o NEO-PV-01. En algunas realizaciones, la vacuna contra el cáncer es una vacuna basada en ADN. En algunas realizaciones, la vacuna basada en ADN es una vacuna de ADN de mamoglobina A (véase, p. ej., Kim y col. (2016) OncoImmunology 5 (2): e1069940).
En algunas realizaciones, los agentes inmunodirigidos se seleccionan de aldesleucina, interferón alfa-2b, ipilimumab, lambrolizumab, nivolumab, prednisona y sipuleucel-T.
Los ejemplos no limitantes de radioterapia incluyen la terapia de yoduro radioactivo, radiación de haz externo y terapia de radio 223.
Los inhibidores de cinasas adicionales incluyen los descritos en, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos n.° 7.514.446; 7.863.289; 8.026.247; 8.501.756; 8.552.002; 8.815.901; 8.912.204; 9.260.437; 9.273.051; la publicación de los Estados Unidos n.° 2015/0018336; la publicación internacional n.° WO 2007/002325; documento WO 2007/002433; documento WO 2008/080001; documento WO 2008/079906; documento WO 2008/079903; documento WO 2008/079909; documento WO 2008/080015; documento WO 2009/007748; documento WO 2009/012283; documento WO 2009/143018; documento WO 2009/143024; documento WO WO 2009/014637; documento 2009/152083; documento WO 2010/111527; documento WO 2012/109075; documento WO 2014/194127; documento WO 2015/112806; documento WO 2007/110344; documento WO 2009/071480; documento WO 2009/118411; documento WO 2010/031816; documento WO 2010/145998; documento WO 2011/092120; documento WO 2012/101032; documento WO 2012/139930; documento WO 2012/143248; documento WO 2012/152763; documento WO 2013/014039; documento WO 2013/102059; documento WO 2013/050448; documento WO 2013/050446; documento WO 2014/019908; documento WO 2014/072220; documento WO 2014/184069; y documento WO 2016/075224.
Ejemplos adicionales de inhibidores de cinasas incluyen los descritos en, por ejemplo, documento WO 2016/081450; documento WO 2016/022569; documento WO 2016/011141; documento WO 2016/011144; documento WO 2016/011147; documento WO 2015/191667; documento WO 2012/101029; documento WO 2012/113774; documento WO 2015/191666; documento WO 2015/161277; documento WO 2015/161274; documento WO 2015/108992; documento WO 2015/061572; documento WO 2015/058129; documento WO 2015/057873; documento WO 2015/017528; documento WO/2015/017533; documento WO 2014/160521; y documento WO 2014/011900.
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en la que las cantidades del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional son juntas eficaces en el tratamiento del cáncer.
En algunas realizaciones, el o los agentes terapéuticos adicionales incluyen una cualquiera de las terapias o agentes terapéuticos enumerados anteriormente que son tratamientos de referencia en cánceres en los que el cáncer tiene una desregulación de un gen de RET, una proteína RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.
Estos agentes terapéuticos adicionales pueden administrarse con una o más dosis del compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica del mismo, como parte de las mismas formas de dosificación o de formas de dosificación separadas, a través de las mismas o diferentes vías de administración y/o en los mismos o diferentes programas de administración según la práctica farmacéutica habitual conocida por un experto en la materia.
También se proporciona en el presente documento (i) una combinación farmacéutica para tratar un cáncer en un paciente que lo necesite, que comprende (a) un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) al menos un agente terapéutico adicional (p. ej., cualquiera de los agentes terapéuticos adicionales ilustrativos descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) y (c) opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en el que las cantidades del compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y del agente terapéutico adicional son juntos eficaces en el tratamiento del cáncer; (ii) una composición farmacéutica que comprende dicha combinación; (iii) el uso de dicha combinación para la preparación de un medicamento para el tratamiento del cáncer; y (iv) un paquete o producto comercial que comprende dicha combinación como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial. En una realización, el paciente es un ser humano. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.
La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (p. ej., un agente quimioterapéutico), ambos se administran a un paciente simultáneamente en forma de una composición o dosis única. La expresión "combinación no fija" significa que un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (p. ej., agente quimioterapéutico) se formulan como composiciones o dosis separadas de modo que puedan administrarse a un paciente que lo necesite simultáneamente, de manera concurrente o secuencialmente con límites de tiempo intermedios variables, en los que dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. Esto también se aplica a terapias de cócteles, p. ej., la administración de tres o más principios activos
Por consiguiente, también se proporciona en el presente documento una combinación farmacéutica para tratar el cáncer que comprende (a) un compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, (b) un agente terapéutico adicional, y (c) opcionalmente al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable para uso simultáneo, separado o secuencial para el tratamiento del cáncer, en el que las cantidades del compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente terapéutico adicional son juntos eficaces en el tratamiento del cáncer. En una realización, el compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como dosis separadas. En una realización, el compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran como dosis separadas secuencialmente en cualquier orden, en cantidades terapéuticamente eficaces de manera conjunta, p. ej., en dosis diarias o intermitentes. En una realización, el compuesto de fórmula I o sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y el agente terapéutico adicional se administran simultáneamente como una dosis combinada. En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer asociado a RET. Por ejemplo, un cáncer asociado a RET que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET.
El término "metástasis" es un término conocido en la técnica y significa la formación de un tumor adicional (p. ej., un tumor sólido) en un sitio distante de un tumor primario en un sujeto o paciente, en el que el tumor adicional incluye las mismas células cancerosas o similares que el tumor primario.
Como se usa en el presente documento, un "primer inhibidor de cinasa RET" o "primer inhibidor de RET" es un inhibidor de cinasa RET como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. Como se usa en el presente documento, un "segundo inhibidor de cinasa RET" o "segundo inhibidor de RET" es un inhibidor de cinasa RET como se define en el presente documento, pero que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como se define en el presente documento. Cuando están presentes un primer y un segundo inhibidor de RET, el primer y el segundo inhibidor de cinasa RET son diferentes.
En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. Se describen a continuación usos cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un primer inhibidor de RET. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un sujeto que tiene un cáncer que incluye: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. También se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un sujeto que se ha identificado que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que incluyen administrar al sujeto un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo se administra en combinación con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4. Por ejemplo, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E.
Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento un compuesto # de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en el que el primer inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864. En algunas realizaciones, los procedimientos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de fórmula I, o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento usos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el uso (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en el que el primer inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221­ 240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561, o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento usos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el uso (a) detectar una o más proteínas de fusión de la tabla 1 y/o una o más supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de proteína cinasa RET de la tabla 2 en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en el que el primer inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, Blu667 y BLU6864. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las tablas 3 o 4; y (d) administrar un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261­ 280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561, o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento usos para tratar un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el uso (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer inhibidor de RET, en el que el primer inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un compuesto de fórmula I o una sal 0 solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula 1 seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261­ 280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561, o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.
Como otro ejemplo, en el presente documento se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de r Et , en el que el segundo inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, Blu 667 y BLU6864, como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101­ 120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar un segundo inhibidor de r Et , en el que el segundo inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864, como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una o más proteínas de fusión de la tabla 1 y/o una o más de proteína cinasa RET supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de la tabla 2 en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261­ 280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las tablas 3 o 4; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en el que el segundo inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864, como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221­ 240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b) ) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar un segundo inhibidor de RET, en el que el segundo inhibidor de RET se selecciona del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864, como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de r ET; o (e) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET.
Además, en el presente documento se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia antineoplásica (p. ej., cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una desregulación de un gen de RET, una cinasa RET o la expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia antineoplásica (p. ej., cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en el presente documento se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET que comprende (a) detectar una o más proteínas de fusión de la tabla 1 y/o una o más de proteína cinasa RET supresiones/inserciones/mutaciones puntuales de la tabla 2 en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261­ 280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET de las tablas 3 o 4; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia antineoplásica (p. ej., cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864 se administra en la etapa (d). En algunas realizaciones, se proporcionan en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer asociado a RET en un sujeto que necesite dicho tratamiento, comprendiendo el procedimiento (a) detectar la proteína de fusión KIF5B-RET en una muestra del sujeto; y (b) administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I seleccionado de i) ejemplo n.° 1-20; ii) ejemplo n.° 21-40; iii) ejemplo n.° 41-60; iv) ejemplo n.° 61-80; v) ejemplo n.° 81-100; vi) ejemplo n.° 101-120; vii) ejemplo n.° 121-140; viii) ejemplo n.° 141-160; ix) ejemplo n.° 161-180; x) ejemplo n.° 181-200; xi) ejemplo n.° 201-220; xii) ejemplo n.° 221-240; xiii) ejemplo n.° 241-260; xiv) ejemplo n.° 261-280; xv) ejemplo n.° 281-300; xvi) ejemplo n.° 301-320; xvii) ejemplo n.° 321-340; xviii) ejemplo n.° 341-360; xix) ejemplo n.° 361-380; xx) ejemplo n.° 381-400; xxi) ejemplo n.° 401-420; xxii) ejemplo n.° 421-440; xxiii) ejemplo n.° 441-460; xxiii) ejemplo n.° 461-480; xxiv) ejemplo n.° 481-500; xxv) ejemplo n.° 501-520; xxvi) ejemplo n.° 521-540; o xxvii) ejemplo n.° 541-561 o una sal de solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos. En algunas realizaciones, los usos comprenden además (después de (b)) (c) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene la mutación de resistencia a inhibidores de RET V804M; y (d) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (b) al sujeto como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de RET, un segundo compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia) o terapia antineoplásica (p. ej., cirugía o radiación) si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, un segundo inhibidor de RET seleccionado del grupo que consiste en cabozantinib, vandetanib, alectinib, sorafenib, lenvatinib, ponatinib, dovitinib, sunitinib, foretinib, BLU667 y BLU6864 se administra en la etapa (d).
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende: (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un periodo de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a), también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico (p. ej., un segundo inhibidor de RET o un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (c), otro inhibidor de RET puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a). En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4. Por ejemplo, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E.
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende: (a) administrar una o más dosis de un primer inhibidor de RET al sujeto durante un periodo de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales de la etapa de primer inhibidor de RET (a) al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET de la etapa (a), también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4. Por ejemplo, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia.
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer (p. ej., un cáncer asociado a RET) que comprende: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que previamente se han administrado una o más dosis de un primer inhibidor de RET, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (b) administrar un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET previamente administrado al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET previamente administrado al sujeto, también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico (p. ej., un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o inmunoterapia). En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4. Por ejemplo, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de la etapa (b), otro agente antineoplásico puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un cáncer que comprende: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que previamente se han administrado una o más dosis de un primer inhibidor de RET tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (b) administrar un segundo inhibidor de RET como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que tiene al menos una mutación de resistencia a inhibidores de RET; o (c) administrar dosis adicionales del primer inhibidor de RET previamente administrado al sujeto si el sujeto tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, cuando se administran al sujeto dosis adicionales del primer inhibidor de RET previamente administrado al sujeto, también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con el primer inhibidor de RET. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET incluyen una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en las tablas 3 y 4. Por ejemplo, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET pueden incluir una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E. En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones de (b), otro agente antineoplásico puede ser el primer inhibidor de RET administrado en la etapa (a).
En algunas realizaciones de cualquiera de los procedimientos descritos en el presente documento, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un primer inhibidor de RET puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la tabla 3 o 4 (p. ej., una sustitución en la posición de aminoácido 804, p. ej., V804M, V804L o V804E).
En algunas realizaciones, la presencia de una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET en un tumor provoca que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Se describen a continuación usos cuando una mutación de resistencia a inhibidores de RET hace que el tumor sea más resistente al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, se proporcionan en el presente documento un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende: identificar a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y administrar al sujeto identificado un tratamiento que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (p. ej., un segundo inhibidor de cinasa RET). También se proporciona un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de cáncer que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET que comprende administrar un tratamiento que no incluye un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia (p. ej., un segundo inhibidor de cinasa RET). En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende: (a) administrar una o más dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo durante un periodo de tiempo; (b) después de (a), determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida del sujeto tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; y (c) administrar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (d) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a) a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en las que se administran al sujeto dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico o un segundo compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otra RET puede ser el compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).
También se proporcionan un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento del cáncer que comprende: (a) determinar si una célula cancerosa en una muestra obtenida de un sujeto que tiene un cáncer y al que previamente se ha administrado una o más dosis de un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; (b) administrar un segundo inhibidor de RET o un segundo compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo como monoterapia o junto con otro agente antineoplásico a un sujeto que tiene una célula cancerosa que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET; o (c) administrar dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo previamente administrado a un sujeto que tiene una célula cancerosa que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET. En algunas realizaciones, en las que se administran al sujeto dosis adicionales del compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo de la etapa (a), también se puede administrar al sujeto otro agente antineoplásico. En algunas realizaciones, la o las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET confieren mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es cualquier agente antineoplásico conocido en la técnica. Por ejemplo, el agente antineoplásico adicional es otro inhibidor de RET (p. ej., un segundo inhibidor de RET). En algunas realizaciones, el agente antineoplásico adicional es una inmunoterapia. En algunas realizaciones, otra RET puede ser el compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo administrado en la etapa (a).
En algunas realizaciones de cualquiera de los usos descritos en el presente documento, una mutación de resistencia a inhibidores de RET que confiere mayor resistencia a una célula cancerosa o tumor al tratamiento con un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser cualquiera de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET enumeradas en la tabla 3 o 4.
Se pueden determinar procedimientos para determinar el nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET (p. ej., cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) usando procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET puede evaluarse determinando la CI50 de un inhibidor de RET (p. ej., cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento o conocidos en la técnica) sobre la viabilidad de una célula cancerosa. En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa a un inhibidor de RET puede evaluarse determinando la velocidad de crecimiento de la célula cancerosa en presencia de un inhibidor de RET (p. ej., cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de un tumor a un inhibidor de RET puede evaluarse determinando la masa o el tamaño de uno o más tumores en un sujeto a lo largo del tiempo durante el tratamiento con un inhibidor de RET (p. ej., cualquiera de los inhibidores de RET descritos en el presente documento). En otros ejemplos, el nivel de resistencia de una célula cancerosa o un tumor a un inhibidor de RET puede evaluarse indirectamente determinando la actividad de una cinasa RET que incluye una o más de las mutaciones de resistencia a inhibidores de RET (es decir, la misma cinasa RET expresada en una célula cancerosa o un tumor en un sujeto). El nivel de resistencia de una célula cancerosa o tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET a un inhibidor de RET es relativo al nivel de resistencia en una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (p. ej., una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo silvestre). Por ejemplo, el nivel determinado de resistencia de una célula cancerosa o un tumor que tiene una o más mutaciones de resistencia a inhibidores de RET puede ser mayor de aproximadamente 1 %, mayor de aproximadamente 2 %, mayor de aproximadamente 3 %, mayor de aproximadamente 4 %, mayor de aproximadamente 5 %, mayor de aproximadamente 6 %, mayor de aproximadamente 7 %, mayor de aproximadamente 8 %, mayor de aproximadamente 9 %, mayor de aproximadamente 10%, mayor de aproximadamente 11%, mayor de aproximadamente 12%, mayor de aproximadamente 13%, mayor de aproximadamente 14%, mayor de aproximadamente 15%, mayor de aproximadamente 20 %, mayor de aproximadamente 25 %, mayor de aproximadamente 30 %, mayor de aproximadamente 35 %, mayor de aproximadamente 40 %, mayor de aproximadamente 45 %, mayor de aproximadamente 50 %, mayor de aproximadamente 60 %, mayor de aproximadamente 70 %, mayor de aproximadamente 80 %, mayor de aproximadamente 90 %, mayor de aproximadamente 100 %, mayor de aproximadamente 110 %, mayor de aproximadamente 120 %, mayor de aproximadamente 130%, mayor de aproximadamente 140 %, mayor de aproximadamente 150 %, mayor de aproximadamente 160%, mayor de aproximadamente 170 %, mayor de aproximadamente 180 %, mayor de aproximadamente 190%, mayor de aproximadamente 200 %, mayor de aproximadamente 210 %, mayor de aproximadamente 220 %, mayor de aproximadamente 230 %, mayor de aproximadamente 240 %, mayor de aproximadamente 250 %, mayor de aproximadamente 260 %, mayor de aproximadamente 270 %, mayor de aproximadamente 280 %, mayor de aproximadamente 290 % o mayor de aproximadamente 300 % del nivel de resistencia en una célula cancerosa o tumor que no tiene una mutación de resistencia a inhibidores de RET (p. ej., una célula cancerosa o tumor que no tiene las mismas mutaciones de resistencia a inhibidores de RET, una célula cancerosa o un tumor que no tiene ninguna mutación de resistencia a inhibidores de RET o una célula cancerosa o un tumor que expresa una proteína RET de tipo silvestre).
La expresión "combinación farmacéutica", como se usa en el presente documento, se refiere a una terapia farmacéutica resultante de la mezcla o combinación de más de un principio activo e incluye combinaciones tanto fijas como no fijas de los principios activos. La expresión "combinación fija" significa que un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (p. ej., un agente eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable), ambos se administran a un paciente simultáneamente en forma de una composición o dosis única. La expresión "combinación fija" significa que un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un agente terapéutico adicional (p. ej., un agente eficaz para el tratamiento del síndrome del intestino irritable) se formulan como composiciones o dosis separadas, de modo que pueden administrarse a un paciente que lo necesite simultáneamente, de manera concurrente o secuencialmente con límites de tiempo intermedios variables, en los que dicha administración proporciona niveles eficaces de los dos o más compuestos en el cuerpo del paciente. En una realización, el compuesto de fórmula I y el agente terapéutico adicional se formulan como formas de dosificación unitarias separadas, en las que las formas de dosificación separadas son adecuadas para administración secuencial o simultánea. Esto también se aplica a terapias de cócteles, p. ej., la administración de tres o más principios activos.
En algunas realizaciones, un compuesto proporcionado en el presente documento puede usarse como agente para tratamiento de apoyo para un paciente que se somete a tratamiento contra el cáncer. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede ser útil para reducir las complicaciones diarreicas o de estreñimiento y/o el dolor abdominal asociado con el tratamiento con una o más terapias contra el cáncer. Véase, por ejemplo, publicación de los Estados Unidos n.° 2015/0099762 y Hoffman, J.M. y col. Gastroenterology (2012) 142: 844-854. Por consiguiente, un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o composición proporcionados en el presente documento se pueden administrar a un paciente para abordar una o más complicaciones asociadas con el tratamiento del cáncer (p. ej., complicaciones gastrointestinales, diarrea, estreñimiento o dolor abdominal).
En algunas realizaciones, se puede administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que se somete a tratamiento contra el cáncer (p. ej., un paciente que experimenta un acontecimiento adverso relacionado con el sistema inmunitario o una complicación gastrointestinal incluyendo diarrea, estreñimiento y dolor abdominal asociado con el tratamiento del cáncer). Por ejemplo, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede usarse en el tratamiento de colitis o SII asociados con la administración de un inhibidor de punto de control; véase, p. ej., Postow, M.A. y col. Journal of Clinical Oncology (2015) 33: 1974-1982. En algunas realizaciones de este tipo, un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, puede formularse para presentar baja biodisponibilidad y/o ser diana para el suministro en el tubo digestivo. Véase, por ejemplo, patente de los Estados Unidos n.° 6.531.152.
La expresión "cantidad eficaz" significa una cantidad de compuesto que, cuando se administra a un paciente que necesite dicho tratamiento, es suficiente para (i) tratar una enfermedad o trastorno asociado a cinasa RET, (ii) atenuar, aliviar o eliminar uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular o (iii) retardar la aparición de uno o más síntomas de la enfermedad, afección o trastorno en particular descritos en el presente documento. La cantidad de un compuesto de fórmula I que corresponderá a dicha cantidad variará dependiendo del compuesto en particular, la condición de la enfermedad y su gravedad, la identidad (p. ej., el peso) del paciente que necesite tratamiento, pero puede, no obstante, ser determinada de manera rutinaria por un experto en la materia.
Cuando se emplean como productos farmacéuticos, los compuestos de fórmula I pueden administrarse en forma de composiciones farmacéuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y pueden administrarse por diversas vías, dependiendo de si se desea tratamiento local o sistémico y del área que se va a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo transdérmica, epidérmica, oftálmica y a las membranas mucosas, incluyendo suministro intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (p. ej., por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal o intranasal), oral o parenteral. La administración oral puede incluir una forma de dosificación formulada para administración una vez al día o dos veces al día (BID). La administración parenteral incluye administración por inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, intramuscular; o intracraneal, p. ej., intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis de embolada o puede ser, por ejemplo, por una bomba de perfusión continua. Las composiciones farmacéuticas y formulaciones para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizaciones, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos, bases acuosas, en polvo u oleosas y espesantes convencionales. También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto de fórmula I, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos (excipientes) farmacéuticamente aceptables. En algunas realizaciones, la composición es adecuada para administración tópica. Al preparar las composiciones proporcionadas en el presente documento, el principio activo se mezcla normalmente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se incluye dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, bolsita, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente actúa como un diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en un medio líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles. En una realización, la composición se formula para administración oral. En una realización, la composición está formulada como un comprimido o una cápsula.
Las composiciones que comprenden un compuesto de fórmula I o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo pueden formularse en una forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosis de aproximadamente 5 a aproximadamente 1.000 mg (1 g), más habitualmente de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg, del principio activo. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y otros pacientes, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo (es decir, un compuesto para fórmula I como se proporciona en el presente documento) calculado para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incorpora compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 5 mg a aproximadamente 10 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 15 mg, aproximadamente 15 mg a aproximadamente 20 mg, aproximadamente 20 mg a aproximadamente 25 mg, aproximadamente 25 mg a aproximadamente 30 mg, aproximadamente 30 mg a aproximadamente 35 mg, aproximadamente 35 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 40 mg a aproximadamente 45 mg o aproximadamente 45 mg a aproximadamente 50 mg del principio activo.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incorpora compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 50 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 100 mg a aproximadamente 150 mg, aproximadamente 150 mg a aproximadamente 200 mg, aproximadamente 200 mg a aproximadamente 250 mg, aproximadamente 250 mg a aproximadamente 300 mg, aproximadamente 350 mg a aproximadamente 400 mg o aproximadamente 450 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo.
En algunas realizaciones, las composiciones proporcionadas en el presente documento contienen de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 1.000 mg del principio activo. Un experto en la materia apreciará que esto incorpora compuestos o composiciones que contienen aproximadamente 500 mg a aproximadamente 550 mg, aproximadamente 550 mg a aproximadamente 600 mg, aproximadamente 600 mg a aproximadamente 650 mg, aproximadamente 650 mg a aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg a aproximadamente 750 mg, aproximadamente 750 mg a aproximadamente 800 mg, aproximadamente 800 mg a aproximadamente 850 mg, aproximadamente 850 mg a aproximadamente 900 mg, aproximadamente 900 mg a aproximadamente 950 mg o aproximadamente 950 mg a aproximadamente 1.000 mg del principio activo.
El compuesto activo puede ser eficaz sobre un amplio intervalo de dosificación y generalmente se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto realmente administrada será determinada habitualmente por un médico, según las circunstancias relevantes, incluyendo la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto real administrado, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual y la gravedad de los síntomas del paciente.
En algunas realizaciones, los compuestos proporcionados en el presente documento pueden administrarse en una cantidad que varía de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg a aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg a aproximadamente 60 mg/kg o aproximadamente 40 mg/kg a aproximadamente 70 mg/kg. Por ejemplo, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 55 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 65 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 75 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 85 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 95 mg/kg o aproximadamente 100 mg/kg. En algunas realizaciones, dicha administración puede ser administración una vez al día o dos veces al día (BID).
Se proporcionan en el presente documento equipos farmacéuticos útiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados a RET, tales como el cáncer, que incluyen uno o más recipientes que contienen una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto proporcionado en el presente documento. Dichos equipos pueden incluir además, si se desea, uno o más de diversos componentes del equipo farmacéutico convencional, tales como, por ejemplo, recipientes con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, recipientes adicionales, etc., como resultará fácilmente evidente para los expertos en la materia. También se puede incluir en el equipo instrucciones, ya sea como prospectos o como etiquetas, que indican las cantidades de los componentes para administrar, pautas para su administración y/o pautas para mezclar los componentes.
Un experto en la materia reconocerá que, ensayos tanto in v ivo como in v itro que usan modelos celulares y/o animales adecuados, conocidos y en general aceptados predicen la capacidad de un compuesto de prueba para tratar o prevenir un trastorno dado.
Un experto en la materia reconocerá además que pueden completarse ensayos clínicos en seres humanos, incluyendo los primeros en seres humanos, de intervalo de dosis y ensayos de eficacia, en pacientes sanos y/o los que padecen un trastorno dado, según procedimientos bien conocidos en las técnicas clínicas y médicas.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Ejemplos biológicos
Ejemplo A Ensayo de enzima RET
Los compuestos de fórmula I se exploraron para determinar su capacidad para inhibir la cinasa RET de tipo silvestre y mutante V804M usando tecnología de ensayo HTRF® KinEASE™-TK de CisBio. En resumen, se incubó dominio citoplasmático de RET humano recombinante marcado con GST N-terminal (aa 658-extremo) de Eurofins (RET 0,25 nM; n.° de catálogo 14-570M) o dominio citoplasmático de RET mutante V804M humano recombinante marcado con GST N-terminal (aa 658-extremo) de Millipore (enzima 0,25 nM; n.° de catálogo 14-760) con biotina de sustrato TK 250 nM (CisBio, parte del n.° de catálogo 62TK0PEC) y ATP 1 mM junto con el compuesto de prueba en un tampón que consiste en HEPES 25 mM pH 7,4, MgCh 10 mM, Triton X-100 al 0,01 % y Dm SO al 2 % en un volumen de 8 pl. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para proporcionar la concentración final adecuada. Después de una incubación de 30 minutos a 22 °C, la reacción se inactivó añadiendo 8 pl de solución de inactivación que contenía Sa-XL665 31,25 nM y IX TK-ab-criptato en tampón de detección de HTRF (todos de CisBio, parte del n.° de cat. 62TK0PEC). Después de 1 hora de incubación a 22 °C, el alcance de la reacción se determinó usando un lector de placas multimodo PerkinElmer EnVision a través de la detección de doble longitud de onda HTRF y se calculó el porcentaje de control (PDC) usando un factor de emisión radiométrica. Se determinó 100 PDC sin usar ningún compuesto de prueba y se determinó 0 PDC usando reacciones de control previamente inactivadas. Los valores de PDC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros y la CI50 se define como la concentración de inhibidor a la que el PDC es igual a 50 para la curva ajustada. Los valores de CI50 para los compuestos probados en este ensayo se proporcionan en la tabla 5.
Ejemplo B
Ensayo de células RET
La potencia celular de un compuesto que inhibe la cinasa RET se determinó en células HEK-293 que expresaban una proteína de fusión Kif5b-RET. En resumen, las células HEK-293 que expresaban una proteína de fusión Kif5b-RET se sembraron en placas a 50.000 células/pocillo en placas revestidas con poli-D-lisina de 96 pocillos el día anterior al ensayo. Las células se incubaron durante 1 hora con el compuesto de prueba en DMEM (medio de Eagle modificado por Dulbecco) a una concentración final de DMSO de 0,5 %. Los compuestos se prepararon normalmente en una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para proporcionar la concentración final adecuada. Después de 1 hora se retiraron los medios, las células se fijaron con formaldehído al 3,8 % durante 20 minutos, se lavaron con PBS y se permeabilizaron durante 10 minutos con metanol al 100 %. Después se lavaron las placas con PBS-Tween20 al 0,05% y se bloquearon con solución de bloqueo LI-COR (n.° de catálogo LI-COR 927-40000) durante 1 hora. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05%, después se incubaron con anticuerpo anti-fosfo-RET (Tyr1062) (n.° de catálogo de Santa Cruz sc-20252-R) y anticuerpo anti-GAPDH (n.° de catálogo de Millipore MAB374) durante 2 horas. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 % y se incubaron con anticuerpos secundarios anti-680 de conejo (n.° de catálogo de Molecular Probes A21109) y anti-800 de ratón (n.° de catálogo de LI-COR 926-32210) durante 1 hora. Todos los anticuerpos se diluyeron en bloque LI-COR que contenía Tween al 0,05 %. Las placas se lavaron con PBS-Tween20 al 0,05 %, se añadieron 100 j l de PBS a cada pocillo y las placas se leyeron en un lector de placas fluorescente LI-COR Aerius. La señal de fosfo-RET se normalizó con respecto a la señal de GAPDH. Se determinó 100 PDC (porcentaje de control) sin usar compuestos de prueba y se determinó 0 PDC usando 1 jM de un inhibidor de control. Los valores de PDC se ajustaron a una curva logística de 4 parámetros. El valor de CI50 es el punto donde la curva cruza 50 PDC. Los valores de CI50 para los compuestos probados en este ensayo se proporcionan en la tabla 5.
Ejemplo C
Ensayo de muíante G810R de RET
La potencia de un compuesto que inhibe la cinasa RET mutante G810R se determinó usando tecnología de ensayo HTRF Kinease-TK de CisBio. Los ensayos contenían RET mutante G810R producido en Array Biopharma, Inc. (enzima 1 nM - pl982 lote n.° 160713. La cinasa se incubó con biotina de sustrato TK 250 nM (CisBio, parte del n.° de catálogo 62TK0PEC) y ATP 1 mM junto con el compuesto de prueba en un tampón que consistía en HEPES 25 mM, pH 7,4, MgCh 10 mM, Triton X-100 0,01 % y Dm SO al 2% en un volumen de 8 jl. Los compuestos se prepararon normalmente como una dilución en serie triple en DMSO y se añadieron al ensayo para proporcionar la concentración final adecuada. Después de una incubación de 60 minutos a 22 °C, la reacción se inactivó añadiendo 8 j l de solución de inactivación que contenía Sa-XL665 31,25 nM y TK-ab-criptato 1x en tampón de detección de HTRF (todos de CisBio, parte del n.° de cat 62TK0PEC). Después de una incubación de 1 h a 22 °C, el alcance de la reacción se determinó usando un lector de placas multimodo PerkinElmer EnVision a través de la detección de doble longitud de onda HTRF y se calculó el porcentaje de control (PDC) usando un factor de emisión radiométrica. Se determinó cien PDC sin usar ningún compuesto de prueba y se determinó 0 PDC usando reacciones de control previamente inactivadas. Se ajustó una curva logística de 4 parámetros a los valores de PDC en función de la concentración del compuesto y el valor de CI50 fue el punto en el que la curva de mejor ajuste cruzó 50 PDC.
Tabla 5. CI50 de compuestos probados en el ensayo de los ejemplos A, B y C
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(continuación)
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Ejemplos sintéticos
Síntesis de intermedios sintéticos
Intermedio P1
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4-Bromo-6-h¡drox¡p¡razoloH.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Parte A: Preparac¡ón de O-(mes¡t¡lsulfon¡l)h¡drox¡lam¡na
Etapa 1: Preparac¡ón de (mes¡t¡lsulfon¡l)ox¡carbamato de terc-but¡lo. A una soluc¡ón a 0 °C de cloruro de 2.4.6-tr¡met¡lbenceno-1-sulfon¡lo (10.0 g. 45.72 mmol) e h¡drox¡carbamato de terc-but¡lo (6.088 g. 45.72 mmol) en MTBE (100 ml) se le añad¡ó TEA (14.46 ml. 48.01 mmol) gota a gota m¡entras se ag¡taba. La suspens¡ón resultante se ag¡tó a 0 °C durante un ad¡c¡onal de 30 m¡n y después se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón después se d¡luyó con agua (100 ml). se ajustó a pH 4 con HCl 1 N(ac.). La capa orgán¡ca se secó (Na2SO4). se f¡ltró y se concentró para produc¡r el compuesto del título ¡n¡c¡almente en forma de un ace¡te amar¡llento. el cual. tras el secado durante una noche a alto vacío. se volv¡ó un sól¡do de color blanco (12.89 g. rend¡m¡ento del 89 %). RMN 1H (CDCl3) 87.66 (s a. 1H). 6.98 (s. 2H). 2.67 (s. 6H). 2.32 (s. 3H). 1.31 (s. 9H). Etapa 2: Preparac¡ón de O-(mes¡t¡lsulfon¡l)h¡drox¡lam¡na. A TFA (117 ml. 1521 mmol) a 0 °C se le añad¡ó lentamente (mes¡t¡lsulfon¡l)ox¡carbamato de terc-but¡lo (39.0 g. 124 mmol) durante 25 m¡n. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 0 °C durante 1.5 h y después se ¡nact¡vó con la ad¡c¡ón secuenc¡al de h¡elo p¡cado y agua. La suspens¡ón espesa resultante se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 5 m¡n. S¡n perm¡t¡r que la torta de f¡ltro se seque. los sól¡dos se recog¡eron med¡ante una cu¡dadosa f¡ltrac¡ón al vacío segu¡da de un aclarado poster¡or con agua (4 l) hasta que el f¡ltrado alcanzó pH 6 (P re ca u c ió n : e x is te r ie s g o de e xp lo s ión con c o m p u e s to seco a te m p e ra tu ra am b ie n te ). La torta de f¡ltro húmeda se recog¡ó en DCM (150 ml) y la soluc¡ón b¡fás¡ca resultante se separó. La capa de DCM se secó sobre MgSO4 durante 30 m¡n y después se f¡ltró y aclaró con DCM (420 ml) para proporc¡onar el compuesto del título como una soluc¡ón 0.22 M en DCM
Parte B: Preparac¡ón de 4-Bromo-6-h¡drox¡p¡razolon.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 2.4.6-trimetilbencenosulfonato de 1-am¡no-3-bromo-5-metox¡p¡rid¡n-1-¡o. A una solución de O-(mesitilsulfonil)hidroxilamina (Parte A. 26.6 g. 117 mmol) en DCM (570 ml) enfriada a 0 °C se le añadió 3-bromo-5-metoxipiridina (22.1 g. 117 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a 0 °C. después se trató con 3-bromo-5-metoxipiridina adicional (250 mg. 1.39 mmol) y se agitó durante un adicional de 2 h a 0 °C. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (600 ml). se agitó a 0 °C durante 10 min y después se filtró al vacío. se aclaró con Et2O (3 x 250 ml). Tras la reducción en volumen a aproximadamente 1/3. el filtrado produjo un precipitado adicional que se recogió por filtración. Ambas tortas de filtro se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (39.3 g. rendimiento del 83 %). RMN 1H (CDCh) 89.25 (s a. 1H). 8.99 (m.
1H). 8.74 (m. 1H). 7.46 (m. 1H). 6.83 (s. 2H). 3.92 (s. 3H). 2.65 (s. 6H). 2.22 (s. 3H).
Etapa 2: Preparación de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo y 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo. A una suspensión de color blanco. agitada magnéticamente de 2.4.6-trimetilbencenosulfonato de 1-amino-3-bromo-5-metoxipiridin-1-io (33.24 g. 82.42 mmol) en DMF (82 ml) a temperatura ambiente se le añadió TEA (22.98 ml. 164.8 mmol). seguido de la adición gota a gota de propiolato de etilo (16.71 ml. 164.8 mmol). Después de agitación vigorosa durante 2 d. la reacción se inactivó lentamente mediante la adición en porciones a agua con hielo en agitación rápida (820 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se filtró al vacío. Los sólidos recogidos se aclararon con agua y se secaron al aire. produciendo los compuestos del título en forma de un sólido de color naranja en una proporción isomérica de aproximadamente 4:1 (por RMN 1H ) con el isómero 6-Br como el isómero principal (21 g). La mezcla isomérica sólida húmeda (aproximadamente 75 % p/p) se usó directamente en la etapa 3 sin purificación adicional. EM (apci) m/z = 298.9. 300.9 (M+H). La proporción regioisomérica se determinó por desplazamiento químico de MeO en RMN 1H (CDCh) 83.98 (isómero 6-Br) frente a 3.83 (isómero 4-Br).
Etapa 3: Preparación de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridina (P1) y 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridina. La mezcla isomérica de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo y 4-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carboxilato de etilo de la Etapa 2 (15 g. 50.1 mmol) se añadió a HBr al 48% (114 ml) mientras que se agitaba. después se calentó a 80 °C durante 90 min seguido de agitación a temperatura ambiente durante una noche. La suspensión resultante se filtró al vacío y se aclaró con agua. El filtrado acuoso y la torta de filtro se trataron independientemente. La torta de filtro se recogió en MTBE y se filtró al vacío para retirar las impurezas insolubles. El filtrado de MTBE se secó sobre Na2SO4 anhidro. se filtró y se concentró al vacío para producir 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridina en forma de un sólido de color beis (aproximadamente 98:2 de 6-/4-Br; 5.08 g). EM (apci) m/z = 226.9. 228.9 (M+H). RMN 1H (CDCh) 88.26 (m. 1H).
7.82 (d. 1H). 6.61 (m. 1H). 6.43 (m. 1H). 3.94 (s. 3H). Independientemente el filtrado de la mezcla de reacción acuosa original se extrajo con EtOAc (2 x 500 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4). se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se recogió en DCM (50 ml) y después se filtró para retirar los sólidos insolubles. La concentración del filtrado de DCM al vacío seguido por cromatografía sobre sílice (EtOAc de 0 al 50 %/hexanos) produjo un segundo lote de 6-bromo-4-metoxipirazolo[1.5-a1piridina (Intermedio P1) en forma de un sólido de color blanco (punto R f superior. 2.06 g). así como el compuesto del título de isómero menor 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridina (Intermedio P2) también en forma de un sólido de color blanco (punto Rf inferior. 1.32 g). EM (apci) m/z = 226.9. 228.9 (M+H). RMN 1H (CDCla) 88.02 (m. 1H). 7.85 (d.
1H). 7.17 (d. 1H). 6.55 (m. 1H). 3.80 (s. 3H).
Etapa 4: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbaldehído: Una solución de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridina (5.0 g. 22 mmol) en DMF (220 ml) se enfrió a 0 °C y después se trató lentamente con POCta (6.2 ml. 66 mmol). La reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C. se inactivó con agua (220 ml) y se basificó con NaOH(ac.) 6 M a pH 9-10. La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y después se filtró al vacío. Los sólidos se aclararon secuencialmente con agua (3 x 50 ml) y MTBE (3 x 50 ml). El sólido recogido se suspendió en DCM (500 ml) y se agitó en un baño de sonicación durante 30 min y después. se filtró al vacío. El filtrado se retuvo. mientras que la torta del filtro se recogió en agua (300 ml) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos. junto con el filtrado de DCM retenido. se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. después se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4.84 g. rendimiento del 86 %). EM (apci). m/z = 256.9 (M+H).
Etapa 5: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbaldehído oxima. A una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbaldehído (4.84 g. 19.0 mmol) en EtOH (253 ml) a temperatura ambiente se le añadió agua (127 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (1.98 g. 28.5 mmol). Después de agitar a 50 °C durante una noche. la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo se suspendió en agua (150 ml) y después. se inactivó lentamente con NaHCOa(ac.) saturado (30 ml). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente la suspensión se filtró al vacío y la torta de filtro se aclaró secuencialmente con H2O (500 ml) y MTBE (100 ml) para producir el compuesto del título como una mezcla 2:1 de E/Z (5.13 g. rendimiento cuantitativo). la cual se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. EM (apci) m/z = 271.9 (M+H).
Etapa 6: Preparación de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. La mezcla E/Z de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbaldehído oxima (4.95 g. 18.33 mmol) en anhídrido acético (172.9 ml.
1833 mmol) se agitó a 140 °C durante 25 h. y después. se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se enfrió además en un baño de hielo durante 15 min y después se filtró al vacío y se aclaró secuencialmente con agua (200 ml) y MTBE (300 ml) para proporcionar el compuesto del título (3.74 g. rendimiento del 81 %). RMN 1H (d6-DMSO) 88.70 (s. 1H). 8.60 (s. 1H). 7.78 (s. 1H). 3.83 (s. 3H).
Etapa 7: Preparación de 4-Bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo: Una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (50.0 g. 198.4 mmol) en DCE (500 ml) se trató con AlCh (79.34 g.
595,1 mmol). En una atmósfera de N2®, la mezcla resultante se agitó 19 h a 76 °C, antes de enfriarse a temperatura ambiente. Usando THF (1750 ml) como un disolvente de aclarado, la mezcla de reacción se vertió en una suspensión agitada mecánicamente de decahidrato de sulfato sódico (10equiv., 639 g) en THF (1000 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró y los sólidos se aclararon con THF adicional (2 x 250 ml). El filtrado se concentró al vacío, y el sólido resultante se secó a alto vacío durante 3 días para proporcionar el compuesto del título (46,18 g, rendimiento del 98 %) con pureza suficiente para su uso posterior. RMN 1H (d6-DMSO) 8 10,48 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 7,64 (3, 1H).
Intermedio P2
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clorhidrato de 6-metoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-metoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de te rc - butilo. Una solución agitada de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (Intermedio P1, etapa 6 de la Parte B; 425 mg, 1,69 mmol) en dioxano (33,7 ml) se trató con 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (985 mg, 2,53 mmol) y K2CO3(ac.) 2M (1,69 ml, 3,37 mmol).
Después de purgarse con N2® durante 5 min, la mezcla se trató con X-phos (161 mg, 0,337 mmol) y Pd2(dba)3 (77,2 mg, 0,0843 mmol) y se purgó de nuevo con N2® durante un adicional de 5 min. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua.
La mezcla bifásica se extrajo con EtOAc y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (0­ 50 % MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (842 mg, rendimiento cuantitativo).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 6-metox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo.
Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-metoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (842 mg, 1,94 mmol) en MeOH al 20 %/DCM (20 ml) se trató con HCl de 5 a 6 N en ¡PrOH (5 ml, 1,94 mmol).
Después de agitar durante 6 h a temperatura ambiente, la suspensión se filtró al vacío. La torta de filtro se lavó con agua para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal clorhidrato (459 mg, rendimiento del 71 %).
Intermedio P3
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4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-butilo
Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 1,20 g, 5,04 mmol) y 4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (2,36 g, 6,05 mmol) en Na2CO3(ac.) 2 M (2,63 ml, 5,25 mmol) y dioxano (2 ml) se roció con N2(g) durante 5 min. La mezcla se trató con Pd(PPh3)4 (121 mg, 0,105 mmol) y se roció con N2® durante un adicional de 5 min. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C en una atmósfera de N2®. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se trató con agua (100 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de gradiente). El residuo purificado, pero de color amarillo, se disolvió en DCM y después se trató con carbón activado. La mezcla de carbón se filtró a través de Celite®, aclarando con DCM adicional antes de concentrarse el filtrado al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,55 g, rendimiento del 73 %). EM (apci) m/z = 421,1 (M+H).
Intermedio P4
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3-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo
En un rec¡p¡ente de pres¡ón. una soluc¡ón de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 181 mg. 0.761 mmol) en d¡oxano (7.61 ml) se trató con ác¡do (6-(6-(terc-butox¡carbon¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (Intermedio R4; 243 mg. 0.761 mmol). Pd(PPh3)4 (44.0 mg. 0.0381 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (381 pl. 0.761 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar^. después el rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y la mezcla se ag¡tó durante una noche a 80 °C. Poster¡ormente la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 25-100 % en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (72 mg. rend¡m¡ento del 22 %). EM (apc¡) m/z = 433.2 (M+H).
Intermedio P5
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4-Bromo-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 4.0 g. 16.80 mmol) en DMA (100 ml) se trató con K2CO3(s) (7.0 g. 51 mmol) y yodoetano (2.0 ml. 25 mmol) y después se ag¡tó durante 3 h a 60 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se ¡nact¡vó con 1:1 de NH4OH/Agua. La suspens¡ón resultante se f¡ltró y los sól¡dos se a¡slaron para proporc¡onar el compuesto del título (4.35 g. rend¡m¡ento del 97 %) con un pureza suf¡c¡ente para su uso poster¡or.
Intermedio P6
Figure imgf000133_0003
6-Etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un rec¡p¡ente de pres¡ón. una soluc¡ón de 4-bromo-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P5; 500 mg. 1.88 mmol) en d¡oxano (9.40 ml) se trató secuenc¡almente con 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (629 mg. 2.82 mmol). Pd(PPh3)4 (217 mg. 0.188 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (4.70 ml. 9.40). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar(g) y después el rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente. La mezcla se ag¡tó 8 h a 90°C. y después durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 25­ 100 % en hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (500 mg. rend¡m¡ento del 94 %). EM (apc¡) m/z = 283.1 (M+H).
Intermedio P7
Figure imgf000134_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Se usaron dos proced¡m¡entos (Proced¡m¡ento A y Proced¡m¡ento B. como se muestra a cont¡nuac¡ón) para preparar este ¡ntermed¡o.
Proced¡m¡ento A:
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6; 347 mg. 1.23 mmol). 3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (365.6 mg.
1.844 mmol) y K2CO3(s) (1.699 g. 12.29 mmol) en DMSO (6.15 ml) se ag¡tó durante 3 días a 80 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 50-100 % en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (434.5 mg. rend¡m¡ento del 77 %). EM (apc¡) m/z = 461.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de -4-í6-í3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6 etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (44 mg. 0.096 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente antes de ¡ntroduc¡r HCl 4 N ad¡c¡onal en d¡oxanos (2 ml). Después de ag¡tar durante un ad¡c¡onal de 1 hora a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (34 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 361.1 (M+H).
Proced¡m¡ento B:
Etapa 1: Preparac¡ón de (5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo. En un rec¡p¡ente de pres¡ón. una soluc¡ón de 4-bromo-6-etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P5; 38 mg. 0.14 mmol) en d¡oxano (1.4 ml) se trató secuenc¡almente con ác¡do (6-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (Intermedio R4; 50 mg. 0.16 mmol). Pd(PPh3)4 (8.2 mg. 0.007 mmol) y Na2cO3(ac.) 2 M (0.7 ml. 0.14 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar^. después el rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente. La mezcla se ag¡tó 8 h a 90°C. y después durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 25-100 % en hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (44 mg. rend¡m¡ento del 67 %). EM (apc¡) m/z = 461.2 (M+h ).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de -4-í6-í3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6 etox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. La m¡sma que en la Etapa 2 del Proced¡m¡ento A anter¡or.
Intermedio P8
Figure imgf000134_0002
díclorhídrato de 6-í2.2-d¡fluoroetox¡)-4-í6-Íp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2.2-d¡fluoroetox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 88 mg. 0.21 mmol). 2-bromo-1.1-d¡fluoroetano (36.4 mg. 0.251 mmol) y K2CO3(s) (86.78 mg. 0.6279 mmol) en DMF (2.09 ml) se ag¡tó 24 h a 50 °C. Poster¡ormente. se ¡ntrodujo 2-bromo-1.1-d¡fluoroetano ad¡c¡onal (36.40 mg. 0.2512 mmol) y la mezcla resultante se agitó un adicional de 6 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal 2,2,2-trifluoroacetato (30 mg, rendimiento del 26 %). EM (apci) m/z = 485,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2,2-d¡fluoroetox¡)pirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (30 mg, 0,0619 mmol) en DCM (1 ml) se trató gota a gota con HCl 4 M en dioxanos (1 ml, 4,00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se introdujo HCl 4 M adicional en dioxanos (1 ml, 4,00 mmol). La reacción se monitorizó para la finalización por CLEM y tras la finalización se concentró al vacío, se sometió a azeotropía con Et2O (3 x 10 ml), para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (23,8 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 385,1 (M+H).
Intermedio P9
Figure imgf000135_0001
diclorhidrato de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P3; 100 mg, 0,238 mmol) en DMF (1,19 ml) se trató con DIEA (124,6 pl, 0,7135 mmol) y trifluorometanosulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (51,40 pl, 0,3567 mmol). La mezcla resultante se agitó 4 h a temperatura ambiente antes de inactivarse con agua. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc, agua y salmuera. Los extractos orgánicos resultantes se lavaron con salmuera, después se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 25 %). EM (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (30 mg, 0,060 mmol) en DCM (1 ml) se trató gota a gota con HCl 4 M en dioxanos (1 ml, 4,00 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se introdujo HCl 4 M adicional en dioxanos (1 ml, 4,00 mmol). La reacción se monitorizó para la finalización por CLEM y tras la finalización se concentró al vacío, se sometió a azeotropía con Et2O (3 x 10 ml), para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (24 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 403,1 (M+H).
Intermedio P10
Figure imgf000135_0002
4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-propox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-propox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una mezcla agitada de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P3; 101,3 mg, 0,2409 mmol) y K2CO3(s) (66,59 mg, 0,4818 mmol) en DMF (1,21 ml) se trató lentamente con 1-bromopropano (24,1 pl, 0,265 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, después se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-6 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 463,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-propoxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-propoxipirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (100 mg.
0.216 mmol) en DCM (1.08 ml) se trató con TFA (1.08 ml. 0.2162 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (78 mg. rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 363.2 (M+H). Todos los compuestos intermedios en la Tabla AA y sus precursores de piperazina protegidos con Boc se prepararon y purificaron usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis del Intermedio P10. En cada caso. se recolocó 1-bromopropano con el haluro de alquilo apropiado y un eluyente de gradiente apropiado se usó para la purificación cromatográfica de cada precursor de carbamato de t-butilo. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia.
Tabla AA
Figure imgf000136_0001
(continuación)
Figure imgf000137_0003
Intermedio P16
Figure imgf000137_0001
6-h¡drox¡-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un rec¡p¡ente de pres¡ón. una mezcla de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1;100mg, 0.420 mmol) y 1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Intermedio R9; 192 mg. 0.504 mmol) en d¡oxano (4 ml) y Na2CO3(ac.) 2 M (1.05 ml. 2.10 mmol) se roc¡ó con N2(g) durante 5 m¡n. La mezcla se trató con Pd(PPh3)4 (48.5 mg. 0.0420 mmol) y se roc¡ó con N2(g) durante un ad¡c¡onal de 5 m¡n. El rec¡p¡ente se cerró hermét¡camente y la mezcla se ag¡tó durante 15 h a 80 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con agua (5 ml) y se trató con HCl 2 M(ac.) (0.9 ml). La mezcla b¡fás¡ca resultante se extrajo con dCm . Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (34 mg. rend¡m¡ento del 20 %). EM (apc¡) m/z = 412.1 (M+H).
Intermedio P17
Figure imgf000137_0002
6-(2-morfol¡netox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón fría (0 °C) de PPh3 (444 mg. 1.69 mmol) en 1:1 de DCM:THF (10.0 ml) se trató con DIAD (333 pl. 1.69 mmol) y se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C. La mezcla resultante de 0 °C se trató con una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio P3; 356 mg. 0.847 mmol) y 2-morfol¡netan-1-ol (207 pl. 1.69 mmol) en 1:1 de DCM:THF (20.0 ml). Después de ag¡tar durante una noche a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. y se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (MeOH al 5-30 % en EtOAc como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (303 mg. rend¡m¡ento del 67 %). EM (apc¡) m/z = 534.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-(2-morfol¡netox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de te rc- but¡lo (303 mg. 0.568 mmol) en DCM (4.0 ml) se trató con TFA (2.0 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. después se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se separaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 41%). EM (apci) m/z = 434,1 (M+H).
Intermedio P18
Figure imgf000138_0001
6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)pindin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitnlo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)pindin-2-¡l)p¡perazin-1-carbox¡lato de tere-butilo. Una solución fría (0 °C) de PPh3 (233,9 mg, 0,8919 mmol) en 1:1 de DCM:THF (6,0 ml) se trató con DIAD (175,6 pl, 0,8919 mmol) y se agitó durante 15min a 0 °C. La mezcla resultante a 0 °C se trató con una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio P3; 250,0 mg, 0,5946 mmol) y 1-(N-hidroxietil)-4-metil piperazina (102,9 mg, 0,7135 mmol) en 1:1 DCM:THF (12,0 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (DCM al 1-30 %-MeOH con NH4OH al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título el cual se llevó inmediatamente en la etapa 2. EM (apci) m/z = 547,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo en 1:1 de DCM:TFA (6,0 ml) se agitó durante 15min a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (146,4 mg, rendimiento del 55 %). EM (apci) m/z = 447,2 (M+H).
Intermedio P19
Figure imgf000138_0002
6-(oxazol-2-¡lmetox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-ciano-6-(oxazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a1pindin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo. Una mezcla a temperatura ambiente de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio P3; 77,5 mg, 0,184 mmol) y K2CO3(s) (50,9 mg, 0,369 mmol) en DMF (1,84 ml) se trató con 2-(clorometil)oxazol (43,3 pl, 0,369 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 80 °C y después se añadió 2-(clorometil)oxazol adicional (10 pl, 0,0852 mmol). Después de agitar 3 días a 80 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 10­ 90 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (44 mg, rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 501,8 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(oxazol-2-¡lmetox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(oxazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (44 mg, 0,088 mmol) en DCM (880 pl) se trató con TFA (880 pl, 0,088 mmol), después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con DCM y se neutralizó con Na2CO3(ac.) saturado. La mezcla bifásica se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 85 %). EM (apci) m/z = 401,8 (M+H).
Intermedio P20
Figure imgf000139_0001
6-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)-4-(6-(p¡ peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla a temperatura amb¡ente de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 83 mg.
0.120 mmol) y K2CÜ3(s) (54.6 mg. 0.395 mmol) en DMF (1.97 ml) se trató con 5-(cloromet¡l)-3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol (40.5 pl. 0.395 mmol) y se ag¡tó 3.5 h a 80 °C. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. se d¡luyó con EtOAc. y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SÜ4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 10-90% en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (70.9 mg. rend¡m¡ento del 70%). e M (apc¡) m/z = 516.8 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (70.9 mg. 0.137 mmol) en DCM (1.37 ml) se trató con TFA (1.37 ml. 0.137 mmol). después se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se d¡luyó con DCM y se neutral¡zó con Na2CO3(ac.) saturado. La mezcla b¡fás¡ca se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (21 mg. rend¡m¡ento del 37 %). EM (apc¡) m/z = 416.8 (M+H).
Intermedio P21
Figure imgf000139_0002
4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 0.1002 g. 0.2383 mmol) y p¡r¡d¡n-3-¡lmetanol (25.45 pl. 0.2621 mmol) en THF (1.19 ml) se trató con PPh3 (125.0 mg. 0.4766 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar(g) durante 3 m¡n antes de ¡ntroduc¡r DIAD (92.67 pl. 0.4766 mmol). Después de rodarse con Ar(g) durante un ad¡c¡onal de 1 m¡n. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se extrajeron secuenc¡almente con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 1-6% en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (107 mg. rend¡m¡ento del 88 %). EM (apc¡) m/z = 412.2 [(M- Boc)+H1.
Etapa 2: Preparac¡ón de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(p¡r¡d¡n-3 -¡lmetox¡)p¡razolo [1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (107 mg. 0.209 mmol) en DCM (1.05 ml) se trató con TFA (48.3 pl. 0.627 mmol). después se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se d¡luyó con DCM y se neutral¡zó con Na2CO3(ac.) saturado. La mezcla b¡fás¡ca se d¡luyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. después se secó sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (86 mg. rend¡m¡ento del 100 %). EM (apc¡) m/z = 412.2 (M+H).
Intermedio P22
Figure imgf000140_0001
6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-í5-í6-í2-í1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)-3-c¡anop¡razolon.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 0,1002 g. 0,2383 mmol) y 2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etan-1-ol (23,04 pl, 0,2383 mmol) en THF (1,19 ml) se trató con PPh3 (78,13 mg, 0. 2979 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar(g) durante 3 m¡n antes de ¡ntroduc¡r DIAD (57,92 pl, 0,2979 mmol). Después de roc¡arse con Ar(g) durante un ad¡c¡onal de 2 m¡n, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó 15 h a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se trató con 2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etan-1-ol ad¡c¡onal (23,04 pl, 0,2383 mmol), PPh3 (62,50 mg, 0,2383 mmol) y DIAD (46,34 pl, 0,2383 mmol) y se dejó ag¡tar 4 h a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 1-9 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (24 mg, rend¡m¡ento del 20 %). EM (apc¡) m/z = 515,2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)-3-c¡anop¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (24 mg, 0,0466 mmol) en DCM (933 pl) se trató con TFA (933 pl, 0,0466 mmol), después se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se d¡luyó con DCM y se trató gota a gota con Na2CO3(ac.) hasta que cesó el desprend¡m¡ento de gas de la soluc¡ón. La mezcla b¡fás¡ca se d¡luyó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (19,4 mg, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 415,2 (M+H).
Intermedio P23
Figure imgf000140_0002
clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-3-c¡anop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 250 mg, 0,595 mmol), (2-bromoetox¡)(fercbut¡l)d¡met¡ls¡lano (128 pl, 0,743 mmol) y K2CO3(s) (247 mg, 1,78 mmol) en DMF (2,97 ml) se ag¡tó durante 1 día a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 0-100 %/hexanos eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (30 mg, rend¡m¡ento del 26 %). EM (apc¡) m/z = 579,8 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(6-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-3-c¡anop¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (325 mg, 0,562 mmol) en DCM (2,81 ml) se trató gota a gota con HCl 4 M en d¡oxanos (2,81 ml, 11,2 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. El prec¡p¡tado blanco resultante se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (225 mg, rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 364,9 (M+H)
Intermedio P24
Figure imgf000141_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 100 mg. 0.420 mmol). 1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-dioxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na (Intermedio R10; 207 mg. 0.504 mmol). Pd(PPh3)4 (19.4 mg. 0.0168 mmol). Na2CÜ3(ac.) 2 M (630 pl. 1.26 mmol) y 1.4-dioxano (2.80 ml) se roció con N2(g). después se agitó durante una noche a 85 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente. se filtró a través de un filtro de jeringa y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como la sal 2.2.2-trifluoroacetato (145 mg. rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 442.2 (M+H). Intermedio P25
Figure imgf000141_0002
4-Bromo-6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Una mezcla de (2-bromoetoxi)(terc-but¡l)d¡met¡ls¡lano (451 pl. 2.10 mmol). 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 500 mg. 2.10 mmol) y K2CÜ3(s) (871 mg. 6.30 mmol) en DMF (10.5 ml) se agitó durante 1 día a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos resultantes se purificaron directamente por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (420 mg. rendimiento del 49 %).
Intermedio P26
Figure imgf000141_0003
6-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un recipiente de presión. una solución de 4-bromo-6-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P25; 420 mg. 1.06 mmol) en dioxano (10.6 ml) se trató secuencialmente con 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (355 mg. 1.59 mmol). Pd(PPh3)4 (61.2 mg. 0.530 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (2.65 ml. 5.30). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla se agitó 8 h a 90°C. y después durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (10 ml) y salmuera (10 ml). después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-15 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título impuro. El material impuro se volvió a someter a cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-50 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (351 mg. rendimiento del 80 %). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6-) 8: 8.81 (d. 1H. J=2.0 Hz). 8.61 (s. 1H). 8.48 (d. 1H. J=2.7 Hz). 8.25 (td. 1H. J=7.8. 2.7 Hz). 7.47 (d. 1H. J=1.9 Hz). 7.38 (dd. 1H. J=7.8. 2.3 Hz). 4.21 (t. 2H. J=4.3 Hz).
3.97 (t. 2H. J=4.7 Hz). 0.86 (s. 9H). 0.08 (s. 6H).
Intermedio P27
Figure imgf000142_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 6-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P26; 110 mg. 0.267 mmol). éster terc-butíl¡co del ác¡do 3.6-d¡aza-b¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carboxíl¡co (159 mg. 0.800 mmol) en DMSO (2.5 ml) se ag¡tó 1 hora a 110 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla se d¡luyó con agua y la suspens¡ón resultante se f¡ltró. Los sól¡dos se a¡slaron y se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (22 mg. rend¡m¡ento del 17 %) el cual se llevó en la etapa 2. e M (apc¡) m/z = 591.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de -4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6 (2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (22 mg. 0.046 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (3 ml. 0.046 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. después se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato (17 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 377.2 (M+H).
Intermedio P28
Figure imgf000142_0002
clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 116; 68.3 mg. 0.143 mmol) en dCm (714 pl) se trató con TFA (110 pl. 1.43 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 día a temperatura amb¡ente. antes de concentrarse la mezcla al vacío para proporc¡onar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se conv¡rt¡ó en la sa1HCl d¡solv¡endo la sal en HCl 6 N en ¡PrOH. después concentrando la mezcla al vacío. proporc¡onado l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal clorh¡drato (59.2 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 379.2 (M+H).
Intermedio P29
Figure imgf000142_0003
(R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 1l6; 40 mg. 0.084 mmol) en Dc M (418 pl) se trató con TfA (64 pl. 0.84 mmol). después se ag¡tó durante 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se repart¡ó entre DCM\ y K2CO3(ac.) 2 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7.2 mg. rend¡m¡ento del 23 %). EM (apc¡) m/z = 379.2 (M+H).
Intermedio P30
Figure imgf000143_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-c¡ano-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo. Una suspensión de 3-(5-(3-ciano-6-h¡droxip¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo (Intermedio P4; 40 mg.
0.0925 mmol) en DMF (462 pl) se trató con K2CO3(s) (328.7 mg. 2.378 mmol) y se agitó 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con una solución de (R)-2-metiloxirano (32.4 pl. 0.462 mmol) en DMF (462 pl) La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. después durante una noche a 50 °C. antes de introducir (R)-2-metiloxirano adicional (130 pl. 1.85 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 °C y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetato de etilo al 0-100% en hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (16 mg. rendimiento del 28 %). EM (apci) m/z = 491.2 (M+H). Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 4-(6-(3.6-d¡azabic¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)pir¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo (etapa 1; 16 mg. 0.0254 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 4 N en dioxanos (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (11.8 mg. rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 391.2 (M+H).
Intermedio P31
Figure imgf000143_0002
clorhidrato de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo. Una suspensión de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en DMF (2.38 ml) se trató con K2CO3(s) (329 mg. 2.38 mmol) y se agitó 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató con una solución de (S)-2-metiloxirano (138 mg. 2.38 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a 50 °C. después se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (DCM al 0-100 % en hexanos seguido de DCM al 20 %/MeOH como eluyentes) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (176 mg. 77 %). EM (apci) m/z = 478.9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡perazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡trilo. Una solución de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)pirazolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)piperazin-1-carbox¡lato de ferc-butilo (etapa 1) en 1:1 de DCM:TFA (2 ml) se agitó 30 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se trató con HCl 6 N en ¡PrOH (2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (153 mg. rendimiento del 100 %). e M (apci) m/z = 378.9 (M+H).
Intermedio P32
Figure imgf000144_0001
(S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio 31, Etapa 1; 17 mg, 0.036 mmol) y TFA (27 pl, 0.36 mmol) en DCM (178 pl) se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM y K2CO3(ac.) 2 M. La fase acuosa se extrajo de nuevo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (13 mg. rend¡m¡ento del 97 %). EM (apc¡) m/z = 379.1 (M+H).
Intermedio P33
Figure imgf000144_0002
d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((S)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonítrílo
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-((S)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una suspens¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P4; 40 mg.
0.093 mmol) en DMF (462 pl) se trató con K2CO3(s) (63.9 mg. 0.462 mmol) y se ag¡tó 15 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se trató con una soluc¡ón de (S)-2-met¡lox¡rano (32.4 pl. 0.462 mmol) en DMF (462 pl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 4 h a temperatura amb¡ente. después durante una noche a 50 °C. antes de ¡ntroduc¡r (S)-2-met¡lox¡rano ad¡c¡onal (97.2 pl. 1.39 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a 50 °C y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se repart¡ó entre EtOAc y agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (15 mg. rend¡m¡ento del 28 %). EM (apc¡) m/z = 491.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de -4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6 ((S)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-((S)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (etapa 1; 15 mg. 0.026 mmol) en DCM (3 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (3 ml) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (12 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 391.2 (M+H).
Intermedio P34
Figure imgf000144_0003
clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en DMf (2.38 ml) se trató con K2CO3(s) (329,0 mg, 2,38 mmol) y se agitó 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató lentamente con una solución de (R)-2-etiloxirano (171 mg, 2,38 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 día a 50 °C, después se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente gradual de DCM al 0-100 % en Hexanos seguido de DCM al 20 %/MeOH como eluyentes) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (190 mg, 81,4 %). EM (apci) m/z = 492,9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de (R)-6-(2-hidroxibutoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxibutoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-ferc-butilo en 1:1 de DCM:TFA (3 ml) se dejó en agitación 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en Hcl 6 N en ¡PrOH (3 ml), después se concentró inmediatamente al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato (166 mg, rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 392,9 (M+H).
Intermedio P35
Figure imgf000145_0001
(R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxibutoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de (R)-ferc-butilo (Intermedio P34, Etapa 1; 52,5 mg, 0,107 mmol) en Dc M (1,07 ml) se trató con TFA (1,07 ml, 0,107 mmol), después se agitó 5 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (41,9 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 392,9 (M+H).
Intermedio P36
Figure imgf000145_0002
clorhidrato de (S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de (S)-4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxibutoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)p¡perazin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P3; 200 mg, 0,476 mmol) en DMf (2,38 ml) se trató con K2CO3(s) (329,0 mg, 2,38 mmol) y se agitó 15 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató lentamente con una solución de (S)-2-etiloxirano (171 mg, 2,38 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar durante 1 día a 50 °C, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (DCM al 0-100 % en hexanos seguido de DCM al 20 %/MeOH como eluyentes) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (175 mg, rendimiento del 75 %). EM (apci) m/z = 492,8 (M+H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de (S)-6-(2-hidroxibutoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (S)-4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxibutoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo en 1:1 de DCM:TFA (3 ml) se dejó en agitación 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se recogió en HCl 6 N en ¡PrOH (3 ml) y después se concentró inmediatamente al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato (153 mg, rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 392,8 (M+H).
Intermedio P37
Figure imgf000146_0001
(S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P36, Etapa 1; 86 mg. 0.17 mmol) en DCM (1.2 ml) se trató con TFA (1.2 ml, 0.17 mmol). después se ag¡tó 5 días a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con Na2CO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (30 mg. rend¡m¡ento del 44 %). EM (apc¡) m/z = 392.9 (M+H).
Intermedio P38
Figure imgf000146_0002
clorh¡drato de 6-(((2S*.3R*)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(((2S*.3R*)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una suspens¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en d Mf (1 ml) se trató con K2CO3(s) (329 mg. 2.38 mmol) y se ag¡tó 15 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se trató con una soluc¡ón de (2R*.3R*)-2.3-d¡met¡lox¡rano (171 mg. 2.38 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 2 días a temperatura amb¡ente. y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de DCM al 0-100 % en Hexanos segu¡do de DCM al 20 %/MeOH como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (223 mg. 95.6 %). EM (apc¡) m/z = 492.8 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de 6-(((2S*.3R*)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(((2S.3R)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo en 1:1 de DCM:TFA (3 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se trató con HCl 6 N en ¡PrOH (3 ml). después se concentró ¡nmed¡atamente al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (195 mg. rend¡m¡ento del 100 %). EM (apc¡) m/z = 392.9 (m H).
Intermedio P39
Figure imgf000146_0003
clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 152; 234 mg. 0.476 mmol) en 1:1 DCM:TFA (3 ml) se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se trató con HCl 6 N en ¡PrOH (3 ml) y después se concentró ¡nmed¡atamente al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (187 mg. rend¡m¡ento del 92 %). EM (apc¡) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedio P40
Figure imgf000147_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 152; 17 mg, 0.035 mmol) en DCM (173 pl) se trató con TFA (27 pl. 0.35 mmol). después se ag¡tó 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM (10 ml) y K2CO3(ac.) 2 M (5 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (14 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedio P41
Figure imgf000147_0002
4-Bromo-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un rec¡p¡ente de pres¡ón. una mezcla de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 10.0 g. 42.0 mmol) y K2CO3(s) (17.4 g. 126 mmol) en DMF (50 ml) se trató con 2.2-d¡met¡lox¡rano (36.9 ml.
420 mmol). Después de cerrar hermét¡camente el rec¡p¡ente. la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 12 h a 60 °C. después durante 12 h a 85 °C. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente. La mezcla a temperatura amb¡ente se vert¡ó en agua (400 ml). después se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se f¡ltró al vacío y la torta de f¡ltro se aclaró con agua. Los sól¡dos se recog¡eron y se secaron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (11 g. rend¡m¡ento del 84%).
Intermedio P42
Figure imgf000147_0003
4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 4-bromo-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P41; 10.0 g. 32.2 mmol). 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡r¡d¡na (10.8 g. 48.4 mmol) y Pd(PPh3)4 (1.12 g.
0.967 mmol) en d¡oxano (200 ml) se trató con Na2CO3(ac.) 2 M (64.5 ml. 129 mmol). La mezcla resultante se roc¡ó con Ar(g). después se ag¡tó durante 12 h a 85 °C en una atmósfera de N2(g). Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla resultante se vert¡ó en agua fría (1.5 l). El pH de la mezcla se ajustó a aprox¡madamente pH 6 con la ad¡c¡ón de ác¡do cítr¡co al 10 %. Después de ag¡tar durante 1 hora a temperatura amb¡ente. la suspens¡ón resultante se f¡ltró al vacío. Los sól¡dos se recog¡eron y se secaron al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (10 g. rend¡m¡ento del 95%).
Intermedio P43
Figure imgf000147_0004
diclorhidrato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3.6-d¡azabic¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de tere-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluorop¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 1.70 g. 8.55 mmol). éster tere-butílico del ácido 3,6-diaza-bic¡clo[3.1.1]heptano-6-carboxíl¡co (1.7o g. 8.55 mmol) y K2CO3(s) (7.88 g. 57.0 mmol) en DMSO (7 ml) se agitó 12 h a 90 °C. La suspensión espesa resultante se diluyó con DMSO adicional (2 ml) y se agitó durante 12 h a 90 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla acuosa se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 30-80 %/Hexanos como el sistema eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2.87 g. rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 505.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de -4-(6-(3.6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6 (2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidrox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de tere-butilo (véase etapa 1; 3.05 g. 6.04 mmol) en DCM (20 ml) se trató con HCl 4 N en dioxanos (15.1 ml. 60.4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con DCM y tolueno. y después. se sonicó antes de concentrarse al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (2.44 g. rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 405.2 (M+H). Intermedio P44
Figure imgf000148_0001
4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.6-diazabic¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de tere-butilo (Intermedio p43, etapa 2; 2.0 g. 4.2 mmol) en DCM (42 ml) se lavó con NaOH(ac.) 1 N. Los extractos acuosos combinados se volvieron a extraer con DCM. Después. todos los extractos orgánicos se combinaron. se lavaron con salmuera. después se pasaron a través de una frita PS y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (244 mg). Como quedó una cantidad significativa del producto deseado en los extractos acuosos. los extractos acuosos combinados se sometieron a una serie de extracciones. primero con ¡PrOH al 20 % en DCM (3 x 50 ml). Después. los extractos acuosos se trataron con NaCl y se agitaron 3 h con ¡PrOH al 20 % en DCM (200 ml). Los extractos acuosos se separaron y se diluyeron con MeOH (500 ml). La suspensión resultante se filtró y todos los extractos orgánicos de la secuencia de extracción se combinaron y se concentraron al vacío para proporcionar una recuperación total de 1.75 g del compuesto del título contaminado con sales inorgánicas. El material contaminado se trituró con DCM y se filtró y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1.26 g. rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 405.2 (M+H).
Intermedio P45
Figure imgf000148_0002
clorhidrato de 4-(6-(3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3.8-diazab¡c¡clo[3.2.11octano-8-carbox¡lato de fere-butilo. Una mezcla de 4-bromo-6-(2-hidrox¡-2-met¡lpropoxi)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P41; 45 mg. 0.145 mmol). ácido (6-(8-(tercbutox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡ciclo[3.2.11octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co (Intermedio R11; 53.2 mg. 0.160 mmol) y Pd(PPh3)4 (16,8 mg, 0,0145 mmol) en Na2CO3(ac.) 2 M (363 pl, 0,725 mmol) y dioxano (725 pl) se roció con N2(g), después se agitó durante 3 h a 100 °C en una atmósfera de N2(g). La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título en bruto (64 mg) que se usó directamente en la siguiente etapa. EM (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de clorhidrato de 4-(6-(3.8-d¡azab¡c¡clor3.2.11octan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-3,8-diazab¡c¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de ferc-butilo (64 mg, 0,12 mmol) en 1:1 de DCM:TFA (1 ml) se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se trató con HCl 6 N en ¡PrOH (2 ml), después se concentró inmediatamente al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal clorhidrato (24 mg, rendimiento global del 43 %). EM (apci) m/z = 419,2(M+H).
Intermedio P48
Figure imgf000149_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un recipiente de presión, una mezcla de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 2,0 g, 6,4 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,5 g, 9,7 mmol), PdCl2(dppf)^CH2Cl2 (0,53 g, 0,64 mmol) y KOAc (1,9 g, 19 mmol) en dioxano (15 ml) se roció con Ar(g) durante 10 min. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 ml). La suspensión resultante se filtró y la torta de filtro se lavó con EtOAc. El filtrado se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 25 % en Hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, rendimiento del 91 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,19 (s, 1H), 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 1,41 (s, 12H), 1,35 (s, 6H).
Intermedio P49
Figure imgf000149_0002
4-(4-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)fen¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 3-(4-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)fenil)-3,6-diazab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo. En un recipiente de presión, una mezcla de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P48; 0,100 g, 0,280 mmol), 3-(4-bromofenil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio R14; 98,9 mg, 0,280 mmol), X-Phos (26,7 mg, 0,0560 mmol) y Pd2(dba)3 (12,8 mg, 0,0140 mmol) en dioxano (1,0 ml) se roció con Ar(g) durante 1 min. La mezcla se trató con K3PO4(ac.) 2 M (420 pl, 0,840 mmol) y después se roció con Ar(g) durante un adicional de 3 min antes de cerrar herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 10% en DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (86 mg, rendimiento del 43 %). EM (apci) m/z = 404,2 (des- Boc M+H). Etapa 2: Preparación de 4-(4-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 3-(4-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)fenil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (86 mg, 0,17 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con TFA (26 pl, 3,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se suspendió en NaOH 1 M(ac.) (pH 14). La mezcla acuosa resultante se saló con NaCl(s) y se extrajo con CHCh. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (62 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 404,2 (M+H).
Intermedio P50
Figure imgf000150_0001
4-(5-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de terc-but¡lo. En un rec¡p¡ente de pres¡ón, una mezcla de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P48; 0,1o0g, 0.280 mmol). 3-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio R15; 91.4 mg, 0,294 mmol). X-Phos (26.7 mg, 0,0560 mmol) y Pd2(dba)3 (12.8 mg. 0,0140 mmol) en d¡oxano (1.0 ml) se roc¡ó con Ar(g) durante 1 m¡n. La mezcla se trató con K3PO4(ac.) 2 M (420 pl. 0,840 mmol) y después se roc¡ó con Ar(g) durante un ad¡c¡onal de 3 m¡n antes de cerrar hermét¡camente el rec¡p¡ente. La mezcla de reacc¡ón resultante se ag¡tó durante una noche a 85 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 20% en DCM como eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título (62 mg. rend¡m¡ento del 37%).
Etapa 2: Preparac¡ón_____ de_____ 4-(5-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-but¡lo (68 mg. 0,13 mmol) en DCM (0.5 ml) se trató con TFA (21 pl. 2.7 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura amb¡ente, después se concentró la mezcla al vacío. El res¡duo se suspend¡ó en NaOH 1 M(ac.) (pH 14). La mezcla acuosa resultante se saló con NaCl(s) y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (39 mg. rend¡m¡ento del 64%). EM (apc¡) m/z = 406,2 (M+H).
Intermedio P51
Figure imgf000150_0002
clorh¡drato de 6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5 -(6-(3 -((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-3-c¡anop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 250 mg. 0,595 mmol). (3-bromopropox¡)(fercbut¡l)d¡met¡ls¡lano (136 pl. 0,743 mmol) y K2Co3(s) (247 mg. 1.78 mmol) en Dm F (2.97 ml) se ag¡tó durante 1 día a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 0-100% en hexanos) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (334 mg. rend¡m¡ento del 95 %). EM (apc¡) m/z = 593.8 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de 6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo.
Una soluc¡ón de 4-(5-(6-(3-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-3-c¡anop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (334 mg. 0,563 mmol) en DCM (2,82 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (2,82 ml.
11,3 mmol) y después se ag¡tó 1 hora a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón resultante se concentró para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (234 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 378,9 (M+H).
Intermedio P52
Figure imgf000151_0001
diclorhidrato de (S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-((2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 150 mg. 0.357 mmol). (S)-4-(cloromet¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolano (53.4 pl. 0.392 mmol) y Cs2CÜ3(s) (389 mg. 1.20 mmol) en DMF (3.57 ml) se ag¡tó durante una noche a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 30­ 100 % en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (71 mg. rend¡m¡ento del 37 %). EM (apc¡) m/z = 535.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de (S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-((2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (71 mg. 0.106 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (3 ml) y después se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (41.9 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 395.2 (M+H).
Intermedio P53
Figure imgf000151_0002
díclorhídrato de (R)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-((2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡lato de terc-but¡lo. Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (130 mg. 0.309 mmol). (R)-4-(cloromet¡l)-2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolano (46.6 pl.
0.340 mmol) y Cs2CO3(s) (337 mg. 1.04 mmol) en DMF (3.09 ml) se ag¡tó durante una noche a 100 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (EtOAc al 30-100 % en Hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (40 mg. rend¡m¡ento del 24%). EM (apc¡) m/z = 535.3 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de (R)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-((2.2-d¡met¡l-1.3-d¡oxolan-4-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (etapa 1; 40 mg. 0.075 mmol) en DCM (1 ml) se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (2 ml) y después se ag¡tó durante 6 h a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (30 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 395.2 (M+H).
Intermedio P54
Figure imgf000152_0001
clorhidrato de 6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una suspens¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio P3; 115 mg. 0.274 mmol) en DMF (1.37 ml) se trató con K2CO3(s) (189 mg. 1.37 mmol). después se ag¡tó durante 15m¡n a temperatura amb¡ente antes de añad¡r (1R.5S)-3.6-d¡oxab¡c¡clo[3.1.0]hexano (118 mg. 1.37 mmol) como una soluc¡ón en DMF (1 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 día a 50 °C. después. se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 0-100% en hexanos segu¡do de DCM al 20 %/MeOH como eluyentes) para proporc¡onar el compuesto del título. EM (apc¡) m/z = 508.8 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de clorh¡drato de 6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (en 1:1 de DCM:TFA (2 ml) se ag¡tó 30 m¡n a temperatura amb¡ente. después se concentró al vacío. El res¡duo se recog¡ó en HCl 6 N en ¡PrOH (2 ml) y poster¡ormente. se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal clorh¡drato (83 mg. rend¡m¡ento global del 69 %). EM (apc¡) m/z = 406.8 (M+H).
Intermedio P55
Figure imgf000152_0002
6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón fría (0 °C) de PPh3 (377.9 mg. 1.441 mmol) en 1:1 de DCM:THF (10 ml) se trató con DIAD (283.7 pl. 1.441 mmol) y se ag¡tó durante 15m¡n a 0 °C. La mezcla resultante a 0°C se trató con una soluc¡ón 1:1 de DCM:THF (20.0 ml) de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio P3; 403.9 mg. 0.9606 mmol) y 2-metox¡etanol (90.90 pl. 1.153 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 30 m¡n a temperatura amb¡ente. después se concentró al vacío y se pur¡f¡có por síl¡ce (Hexanos al 50-100 %-EtOAc como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título que se llevó ¡nmed¡atamente en la etapa 2. EM (apc¡) m/z = 547.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de 6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón del 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de te rc- but¡lo en 1:1 de DCM:TFA (10 ml) se ag¡tó durante 15 m¡n a temperatura amb¡ente. después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (196.1 mg. rend¡m¡ento del 54 %). EM (apc¡) m/z = 479.2 (M+H).
Intermedio P56
Figure imgf000153_0001
diclorhidrato de (S)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparac¡ón de (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo. Una soluc¡ón fría (0 °C) de PPh3 (210 mg. 0.799 mmol) en 1:1 de DCM:THF (4 ml) se trató con DIAD (155 pl. 0.799 mmol) y se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C. La mezcla resultante a 0 °C se trató con una suspens¡ón 1:1 de DCM:THF (4.0 ml) de (S)-2-metox¡propan-1-ol (72.0 mg. 0.799 mmol) y 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 168 mg.
0.400 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 17 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por síl¡ce (acetona al 0-100 %-hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (242 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 493.2 (M+H).
Etapa 2: Preparac¡ón de d¡clorh¡drato de (S)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una soluc¡ón del (S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (197 mg. 0.400 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml. 20.0 mmol) y se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío. se somet¡ó a azeotropía con Et2O (5 ml). para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato (233 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 393.2 (M+H).
Intermedio P57
Figure imgf000153_0002
6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
A una soluc¡ón de 2.4.6-tr¡met¡lbencenosulfonato de 1-am¡no-3-bromo-5-metox¡p¡r¡d¡n-1-¡o (Intermedio P1, Parte B, Etapa 1. 400 g. 0.99 mol) en aceton¡tr¡lo (3.2 l) se le añad¡ó 2-cloroacr¡lon¡tr¡lo (130 g. 1.49 mol). La reacc¡ón se enfr¡ó en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo a cas¡ 0 °C antes de añad¡rse gota a gota DBU (559 g. 3.67 mol). Después de calentarse a temperatura amb¡ente y ag¡tarse durante 16 h. la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (9.6 l) y se f¡ltró. El sól¡do húmedo a¡slado se recog¡ó en DCM y la fase acuosa se ret¡ró. La capa orgán¡ca se f¡ltró a través de una capa de síl¡ce (800 g) y se lavó con DCM. El f¡ltrado orgán¡co se concentró a pres¡ón reduc¡da para produc¡r el producto en bruto. que se tr¡turó con MTBE (450 ml). se f¡ltró y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanquec¡no (75 g. rend¡m¡ento del 30 %). RMN 1H (cDch) 88.32 (m. 1H). 8.12 (s. 1H). 6.74 (m. 1H). 4.03 (s. 3H).
Intermedio P58
Figure imgf000153_0003
4-bromo-6-((1r.3r)-3-h¡drox¡c¡clobutox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En una atmósfera ¡nerte (N2(g)). una mezcla de 4-bromo-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1; 0.250 g. 1.05 mmol) y K2CO3(s) (0.435 g. 3.15 mmol) en DMF (1 ml) se ag¡tó durante 10 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla se trató con 4-met¡lbencenosulfonato de (1s.3s)-3-h¡drox¡c¡clobut¡lo (Intermedio R18; 0.254 g.
1.05 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y la mezcla se ag¡tó durante 2 d a 50 °C. después durante 2d a 65 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en 1:1 de salmuera/agua (50 ml). se d¡luyó con MTBE (20 ml) y se ag¡tó v¡gorosamente durante 20 m¡n. La suspens¡ón b¡fás¡ca se f¡ltró al vacío. los sól¡dos se recog¡eron y el f¡ltrado se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre MgSO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo del f¡ltrado se comb¡nó con los sól¡dos de la f¡ltrac¡ón y se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (usando 1:1 de EtOAc:Hexanos como eluyente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (100 mg. rend¡m¡ento del 26 %). RMN 1H (400 MHz. CDCla) 88.18 (s. 1H). 7.90 (d. 1H). 7.39 (d. 1H). 4.82 (m. 1H). 4.65 (m. 1H). 4.97 (m. 4H).
Intermedio P59
Figure imgf000154_0001
(R)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 500 mg, 2,10 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (1,451 g, 10,5 mmol) y (R)-2-metiloxirano (2,21 ml, 31,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d a 50 °C en un recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (usando ACN al 5-90 %:agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (365 mg, rendimiento del 59 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,21 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 1,33 (d, 3H).
Intermedio P60
Figure imgf000154_0002
(S)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 500 mg, 2,10 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (1451 mg, 10,5 mmol) y (S)-2-metiloxirano (1830 mg, 31,5 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d a 50 °C en un recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (50 ml). La emulsión resultante se filtró a través de una frita de vidrio grueso y el filtrado bifásico se separó. Los extractos orgánicos se lavaron de nuevo con salmuera (50 ml), después se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-90 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (357 mg, rendimiento del 57 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,21 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,49 (d, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,96 (dd, 1H), 3,86 (dd, 1H), 1,33 (d, 3H).
Intermedio P61
Figure imgf000154_0003
4-bromo-6-((1-((terc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución fría (0 °C) de trifenilfosfina (885,9 mg, 3,378 mmol) en 1:1 de THF:DCM (10 ml) se trató con DIAD (665,0 |jl, 3,378 mmol), después se agitó durante 15 min a 0 °C. La mezcla resultante se trató con una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 536,0 mg, 2,252 mmol) y (1-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metanol (Intermedio R19; 546,8 mg, 2,702 mmol) en 1:1 de THF:DCM (10 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Hexanos al 5-75 %-EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (404,2 mg, rendimiento del 42 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8 8,19 (s, 1H), 8,08-8,07 (d, 1H), 7,49-7,48 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 0,94-0,89 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,76-0,73 (m, 2H), 0,14 (s, 6H).
Intermedio P62
Figure imgf000155_0001
1-((4-bromo-3-doropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-3-cloro-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡na. Una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Intermedio P1, Parte B, etapa 3; 15 g. 66 mmol) en DCM (100 ml) se trató con NCS (8,821 g. 66.06 mmol) y la mezcla se sonicó durante 5 min. Después de agitar la mezcla resultante durante una noche a temperatura ambiente. se introdujo NCS adicional (1.25 g). La mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 6 h. después se diluyó con Et2O (100 ml). se agitó durante 10 min y se sonicó durante 2 min a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío. aclarándose los sólidos con Et2O (2 x 100 ml). El filtrado se diluyó con Et2O adicional (100 ml). después se sonicó y se filtró al vacío. Los sólidos de ambas filtraciones se combinaron para proporcionar el compuesto del título (18.69 g. rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 260.9. 263.0 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-bromo-3-clorop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-ol. En una atmósfera de N2(g). (4-bromo-3-cloro-6-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡na (7.59 g. 29.0 mmol) se suspendió en DCE (290 ml). después se trató lentamente (5 min) con AlCh (11.6 g. 87.1 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 76 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con DMA (75 ml) causando una ligera exotermia. El DCE se retiró al vacío y el material residual se diluyó con agua (125 ml). La suspensión acuosa se agitó a 0 °C durante 30 min. después se filtró en frío al vacío. Los sólidos se aclararon con agua fría (0 °C) (50 ml) y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (7.00 g. rendimiento del 98 %). El material en bruto se disolvió en DMA anhidra (150 ml) y se filtró a través de un tapón de sílice. aclarándose el tapón con DMA anhidra adicional (7 x 50 ml). Una porción del filtrado (300 ml) se llevó en la Etapa 3. EM (apci) m/z = 246.9. 248.9 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 1-((4-bromo-3-clorop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)-2-met¡lpropan-2-ol. Una solución 0.06 M de 4-bromo-3-clorop¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-ol en DMA (300 ml. 17.0 mmol se trató con K2CO3(s) (23.5 g. 170 mmol) y 2.2-dimetiloxirano (7.45 ml. 84.9 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 3 h a 55 °C. se introdujo 2.2-dimetiloxirano adicional (7.45 ml. 84.9 mmol). La reacción lenta se agitó durante una noche a 55 °C. antes de que se introdujesen una segunda alícuota de K2CO3(s) (10 g. 72.3 mmol) y 2.2-dimetiloxirano adicional (7.45 ml. 84.9 mmol). La reacción se agitó durante 2 h a 85 °C en un esfuerzo por conducir la reacción hasta su finalización. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se inactivó con la adición de 1:1 de NH4Cl(ac.) saturado:agua (200 ml). La mezcla de reacción inactivada se lavó con EtOAc (5x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con agua (100 ml) y los sólidos se recogieron por filtración al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2.62 g. rendimiento del 34 %). EM (apci) m/z = 319.0. 321.0 (M+H).
Intermedio P63
Figure imgf000155_0002
4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 6-bromo-4-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. En una atmósfera inerte (N2(g)). una solución de 6-bromo-4-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P57; 200 g. 873 mmol) en dMa (2494 ml) se agitó a 40 °C y se trató gota a gota (3 gotas/segundo) con NaOH(ac.) 2 M (105 ml. 1746 mmol). después con agua (5 ml; para aclarar el embudo de adición). Se añadió gota a gota dodecil mercaptan (418 ml.
1746 mmol) (3 gotas/segundo). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 2h a 40 °C. Después de enfriarse a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se vertió en agua fría (~10 °C) (8 l) y el pH se ajustó a ~5 con la adición de una solución acuosa al 10% de ácido cítrico. La mezcla de reacción inactiva se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. después dejó reposar 12 h a temperatura ambiente para permitir que se formase más precipitado. Después. la mezcla se agitó 1 h a temperatura ambiente antes de filtrarse al vacío. aclarando con agua (1.5 l). La torta de filtro se secó al vacío durante 2 h. después se trituró con heptano (2 l). se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (181 g. rendimiento del 87 %). RMN 1H (400 MHz. d6-DMSO) 811.81 (s a. 1H). 8.82 (d. 1H). 8.55 (s. 1H). 6.87 (d. 1H).
Etapa 2: Preparación de trifluorometanosulfonato de 6-bromo-3-c¡anop¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡lo. En una atmósfera inerte (N2(g)). una suspensión fría (4 °C) de 6-bromo-4-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Etapa 1; 100 g. 420.1 mmol) en DMA (2100 ml) se trató lentamente (10 min) con DlEA (146.7 ml. 840.2 mmol). La solución fría (2 °C) se trató gota a gota (3 gotas/segundo) con una solución de 1.1.1 -trifluoro-N-fenil-N ((trifluorometil)sulfonil)metanosulfonamida (157,6 g, 441,1 mmol) en DMA (80 ml). La mezcla de reacción se agitó a baja temperatura (0-13 °C) durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente (15 min) en agua enfriada con hielo (8 l). La mezcla de reacción inactiva se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío a través de un papel de filtro de tela, compactando la torta del filtro con una espátula y enjuagando con agua fría (3 l). La torta de filtro resultante se secó al vacío durante 3 d para proporcionar el compuesto del título (148,5 g, rendimiento del 96 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 89,60 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,22 (d, 1H).
Etapa 3: Preparación de 6-bromo-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolon.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una mezcla fría (0 °C) de trifluorometanosulfonato de 6-bromo-3-cianop¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡lo (Etapa 2; 98,5 g, 253 mmol) y 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (56,4 g, 253 mmol) en dioxano (2 l) se roció con Ar(g) durante 5 min. La mezcla fría se trató con P d C h (d p p f)C H 2C h (8,26 g, 10,1 mmol) y se roció de nuevo con Ar(g) durante 5 min. Mientras se agitaba la mezcla resultante a 0 °C, se añadió una solución de KOAc (49,6 g, 506 mmol) en agua (500 ml) a la mezcla en una atmósfera inerte (N2(g)). La mezcla se agitó mecánicamente durante una noche a temperatura ambiente a presión positiva de N2(g). La mezcla de reacción se vertió en agua (7 l) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y se aclaró con MTBE (1 l). La torta de filtro resultante se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (75 g, rendimiento del 94 %). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO) 89,49 (d, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,50 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,40 (m, 1H).
Etapa 4: Preparación de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una suspensión de 6-bromo-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 3; 55,1 g, 174 mmol), bis(pinacolato)diboro (46,3 g, 182 mmol) y KOAc (51,2 g, 521 mmol) en DMSO (430 ml) se roció con Ar(g) durante 10 min. La mezcla de reacción se trató con P d C h (d p p f)C H 2C h (1,42 g, 1,74 mmol) y se roció con Ar(g) durante un adicional de 10 min. La mezcla resultante se agitó mecánicamente durante 16 h a 70 °C a presión positiva de N2(g). Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 1:1 de EtOAc:agua (4,0 l) y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró. Los sólidos se aclararon secuencialmente con agua (500 ml) y EtOAc (500 ml) y el filtrado bifásico se separó. La capa orgánica se dejó de lado temporalmente mientras que la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 1 l). Los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con agua (2 x 1 l) y salmuera (500 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s)anhidro y se filtraron. El filtrado se trató con resina Si-Tiolresin (2 g; para recolectar Pd residual) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La suspensión se filtró, la resina se aclaró con EtOAc y el filtrado se concentró al vacío. El material en bruto se sometió a cromatografía sobre sílice (usando Hexanos al 5-60 %-Acetona como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron al vacío proporcionando material semipuro. El material semipuro se recristalizó en lotes disolviendo una porción de material (12,3 g) en acetona (120 ml) a 60 °C. La solución caliente se trató con Hexanos (120 ml), después se dejó enfriar a temperatura ambiente antes de colocar en un congelador a -18 °C durante 2 h. La suspensión fría se filtró al vacío, aclarándose los sólidos puros con hexanos a temperatura ambiente. La repetición de este procedimiento de recristalización en el material bruto restante permitió un aislamiento limpio del compuesto del título (46,2 g, 73%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,99-8,98 (d, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,49-8,48 (m, 1H), 8,27-8,22 (m, 1H), 7,57-7,56 (d, 1H), 7,38-7,35 (m, 1H), 1,34 (s, 12H).
Etapa 5: Preparación de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución fría (0°C) de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 4; 22,96 g, 57,06 mmol) en t Hf (315 ml, 0,2 M) se trató con NaOH(ac.) 2 M (142,6 ml, 285,3 mmol) seguido de la adición gota a gota de H2O2(ac.) al 35 % en peso (29,97 ml, 342,3 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 0 °C, antes de inactivarse con Na2S2O3(ac.) 3 M (114,1 ml, 342,3 mmol) a 0 °C. La mezcla inactiva se agitó durante 16 h a temperatura ambiente, antes de repartirse la mezcla entre MTBE (1 l) y agua (200 ml). La mezcla bifásica se agitó durante 15 min y después se filtró, aclarándose con más agua. El filtrado bifásico resultante se separó y los extractos orgánicos del filtrado se lavaron con NaOH(ac.) 0,1 M (200 ml). Los extractos acuosos se combinaron, se lavaron con MTBE (500 ml), después se acidificaron a pH ~5 usando ácido cítrico sólido. La suspensión acuosa resultante se diluyó con más agua (250 ml), se agitó durante 30 min, y después, se filtró. Los sólidos se aclararon con agua y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (11,3 g, rendimiento del 66 %). EM (APCI Neg), m/z = 253,0 (M-H).
Intermedio P64
Figure imgf000156_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P63; 200 mg, 0,787 mmol) en DMA (6 ml) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (769 mg, 2,36 mmol) y 1-(2-cloroetil)pirrolidin-2-ona (139 mg, 0,944 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 100 °C en un recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se repartió entre agua y DCM, después se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x) después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (115 mg, rendimiento del 34 %). EM (apci), m/z = 366,1 (M+H).
Intermedio P65
Figure imgf000157_0001
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-bromo-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P58; 0,100 g, 0,325 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (629 mg, 2,82 mmol) y Pd(PPh3)4 (217 mg, 0,188 mmol) en dioxano (1 ml) se roció con Ar(g) durante 1 min, después se trató con K2CO3(ac.) 2M (0,470 ml, 0,974 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) durante 3 min, antes de cerrar herméticamente el recipiente de reacción. La mezcla se agitó 3 d a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 40 % en hexanos como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (96 mg, rendimiento del 91 %). EM (apci) m/z = 325, ,1 (M+H). Intermedio P66
Figure imgf000157_0002
(R)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo de presión, una solución de (R)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P59; 365 mg, 1,23 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (330 mg, 1,48 mmol) y Na2CO3(ac.) 2M (1849 pl, 3,70 mmol), después se roció con N2® durante 5 min. La mezcla resultante se trató con Pd(PPh3)4 (35,6 mg, 0,0308 mmol), después se roció de nuevo con N2(g) durante 5 min, antes de cerrarse herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua (25 ml) y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se recogieron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (229 mg, rendimiento del 60 %). e M (apci) m/z = 313,1 (M+H).
Intermedio P67
Figure imgf000157_0003
(S)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un tubo de presión, una solución de (S)-4-bromo-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P60; 357 mg, 1,21 mmol) en dioxano (6 ml) se trató con 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (323 mg, 1,45 mmol) y Na2CO3(ac.) 2M (1808 pl, 3,62 mmol) se roció con N2® durante 5 min. La mezcla resultante se trató con Pd(Pph3)4 (34,8 mg, 0,0301 mmol), después se roció de nuevo con N2® durante 5 min, antes de cerrarse herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante 22 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (25 ml) y se agitó durante 1 h. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se recogieron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (191 mg rendimiento del 51 %). e M (apci) m/z = 313,1 (M+H).
Intermedio P68
Figure imgf000158_0001
6-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metoxi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-bromo-6-((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P61; 404,2 mg, 0,9569 mmol), en 4:1 de dioxano:agua (10 ml) se trató 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (234,8 mg, 1,053 mmol), Pd(PPh3)4 (110,6 mg, 0,09569 mmol) y K2CO3(s) (396,8 mg, 2,871 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g), antes de cerrar herméticamente el recipiente de reacción. La mezcla se agitó durante 16 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 4:1 de DCM:iPrOH, se lavó con agua (1x), después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Hexanos al 5-75 %-EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (292,6 mg, rendimiento del 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,40-8,39 (m, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,18-8,17 (d, 1H), 8,04-8,00 (m, 1H), 7,20-7,19 (d, 1H), 7,14­ 7,11 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 0,95-0,92 (m, 2H), 0,85 (s, 9H), 0,80-0,75 (m, 2H), 0,14 (s, 6H).
Intermedio P69
Figure imgf000158_0002
1-((3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
En un recipiente de presión, una mezcla de 1-((4-bromo-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (Intermedio P61; 1,44 g, 4,51 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (1,51 g, 6,76 mmol) y Pd(PPh3)4 (260 mg, 0,225 mmol) en dioxano (50 ml) se trató con Na2CO3(ac.) 2 M (15 ml, 27 mmol). La mezcla resultante se roció con N2(g) durante 10 min, antes de cerrarse herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (75 ml), y se extrajo con MTBE (3 x 75 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (370 mg, rendimiento del 25 %). EM (apci) m/z = 336,1 (M+H).
Intermedio P70A: 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo y Intermedio P70B: diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000158_0003
Etapa 1. Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P63; 1,256 g, 4,941 mmol) y 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (1,371 g, 6,917 mmol) en DMSO (6 ml) se trató con DIEA (1,721 ml, 9,881 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se agitó 24 h a 60 °C. Se introdujo 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo adicional (0,586 g) y la mezcla de reacción se agitó 72 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (60 ml) y la suspensión resultante se filtró al vacío. Los sólidos se recogieron, después se disolvieron en EtOAc, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. De manera separada, el filtrado acuoso se extrajo de nuevo con 4:1 de DCM:iPrOH (4x) y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío. El residuo en bruto y los sólidos de las filtración, se purificaron ambos por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-95 %:Acetona como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 49 %). EM (apci), m/z = 433,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo y diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 2,40 mmol) se disolvió en 1:1 de TFA:DCM (5 ml), se diluyó con dCm (5 ml) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla bifásica se extrajo con 4:1 de DCM:iPrOH (3x) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el Intermedio P70A: 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (322,9 mg, rendimiento del 40%). EM (apci), m/z = 333,1 (M+H). Por separado, los extractos de NaHCO3(ac.) se concentraron al vacío y el residuo se disolvió en 4:1 de DCM:iPrOH. La suspensión se filtró al vacío y el filtrado se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. Este residuo se disolvió en MeOH y se trató con HCl concentrado (10 ml). La suspensión se filtró y se concentró al vacío para retirar el MeOH, antes de diluirse con MeOH (10 ml) y MTBE (40 ml). La suspensión resultante se sonicó durante unos minutos, y después se filtró. Los sólidos se aclararon con MTBE y se secaron al vacío para proporcionar el Intermedio P70B: diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (450,7 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci), m/z = 333,2 (M+H).
Intermedio P71
Figure imgf000159_0001
6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P70B; 322,9 mg, 0,9715 mmol) en dCm (10 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (137,1 mg, 1,943 mmol) y 2 gotas de ácido acético glacial. La mezcla se agitó durante 15 min a temperatura ambiente, después se trató con NaBH(AcO)3 (514,8 mg, 2,429 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, antes de introducirse 6-metoxinicotinaldehído (34 mg) y NaBH(AcO)3 (103 mg) adicionales. La mezcla resultante se agitó hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida, antes de la concentración de la mezcla. El residuo se diluyó con 4:1 de DCM:iPrOH y se extrajo con agua (2x). Los extractos acuosos combinados se volvieron a extraer con 4:1 de DCM:iPrOH (3x). Los extractos orgánicos se combinaron, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se diluyó con 4:1 de DCM:iPrOH y se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se lavaron con 4:1 de DCM:iPrOH (3x), después los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (27,4 mg, rendimiento del 6 %). e M (apci) m/z = 454,2 (M+H).
Intermedio P72
Figure imgf000159_0002
6-hidroxi-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P70B; 187,7 mg, 0,5647 mmol) en DCM (11,3 ml) se trató con ácido 2-metoxi-5-piridincarboxílico (86,48 mg, 0,5647 mmol), HATU (257,7 mg, 0,6776 mmol) y DIEA (393,5 pl, 2,259 mmol). La mezcla resultante estuvo durante 16 h a temperatura ambiente, antes de introducirse secuencialmente ácido 2-metoxi-5-piridincarboxílico (43,23 mg, 0,2824 mmol) y DIEA (199 pl, 1,13 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NH4Cl(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se purificaron directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 %/DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (68,6 mg, rendimiento del 26 %). EM (apci) m/z = 468,2 (M+H).
Intermedio P73
Figure imgf000160_0001
6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 255,7 mg, 0,9058 mmol) en DMSO (3,6 ml) se trató con 1-piperazinacarboxilato de ferc-butilo (337,4 mg, 1,812 mmol) y DIEA (315,6 pl, 1,812 mmol) y después se agitó durante 16 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo secuencialmente con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en 1:1 de DCM:TFA (5,0 ml). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95%-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se disolvieron en 4:1 de DCM:iPrOH y después se extrajeron con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (261,9 mg, rendimiento del 83 %). EM (apci) m/z = 349,2 (M+H). Intermedio P74
Figure imgf000160_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 29; 413 mg, 0,921 mmol) en Dc M (8 ml) se trató con TFA (2 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 349,2 (M+H).
Intermedio P75
Figure imgf000160_0003
4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 347 mg, 1,23 mmol) y 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (176,6 mg, 0,8908 mmol) en DMSO (0,8 ml) se trató con DIEA (221,7 |jl, 1,273 mmol). La mezcla se agitó durante 3 días a 60 °C en un recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua (3x) y salmuera (1x). Después, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente 3-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Este material se suspendió en DCM (1,0 ml) y se trató con 1:1 de TFA:DCM (0,25 ml). Después de agitar durante 7 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 4:1 de DCM:iPrOH y se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (67,1 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 361,2 (M+H).
Intermedio P76
Figure imgf000161_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P4; 350 mg, 0,809 mmol) en DMA (4046 jl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (336 mg, 2,43 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (218 jl, 1,62 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 50 °C en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (10 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío, aclarándose los sólidos con agua (2 x 10 ml), después con Et2O (2 x 10 ml). Los sólidos se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (380 mg, rendimiento del 86 %). EM (apci) m/z = 546,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 380 mg, 0,696 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después, se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (400 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 446,2 (M+H).
Intermedio P77
Figure imgf000161_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P64; 115 mg, 0,315 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (93,6 mg, 0,472 mmol) y K2CO3(s) (218 mg, 1,57 mmol) en DMSO (630 jl) se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM, después se extrajo con DCM (5x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (1x), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc de 0-100% en Hexanos, después MeOH al 0-10% en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (85 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 544,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 85 mg, 0,094 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (63 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 444,2 (M+H).
Intermedio P78
Figure imgf000162_0001
4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo [1,5-a]piridin-3 -carbonitrilo Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P65; 50 mg, 0,15 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (0,046 g, 0,23 mmol) y K2CO3(s) (0,11 g, 0,77 mmol) en DMSO (0,25 ml) se agitó durante una noche a 85 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (1 ml), y se extrajo con DCM (3 ml). Los extractos orgánicos se purificaron por cromatografía sobre sílice (usando acetona al 10% en DCM con NH4OH al 0,05% como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 503,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 56 mg, 0,095 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató con TFA (0,11 ml). La mezcla resultante se agitó durante 4 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El pH del residuo se ajustó a pH 14 con la adición de NaOH 1 M. La mezcla acuosa se saló con NaCl sólido, después se extrajo con CHCh (2 x 20 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (55 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H). Intermedio P79
Figure imgf000162_0002
3-(5-(3-ciano-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de (R)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P66; 100 mg, 0,320 mmol), éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (95,2 mg, 0,480 mmol) y K2CO3(s) (443 mg, 3,20 mmol) en DMSO (1601 pl) se agitó durante 3 d a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtoAc al 50-100 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (97 mg, rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 491,2 (M+H).
Intermedio P80
Figure imgf000163_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de 3-(5-(3-dano-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P79; 97 mg, 0,20 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (122 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 391,15 (M+H). Intermedio P81
Figure imgf000163_0002
4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 3-(5-(3-dano-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡nd¡n-4-¡l)p¡nd¡n-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P79; 131 mg, 0,267 mmol) en Dc M (2 ml) se trató con TfA (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando 0-100 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 72 %). EM (apci) m/z = 391,20 (M+H).
Intermedio P82
Figure imgf000163_0003
3-(5-(3-ciano-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de (S)-4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P67; 100 mg, 0,320 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (95,2 mg, 0,480 mmol) y K2CO3(s) (443 mg, 3,20 mmol) en DMSO (1601 pl) se agitó durante 3d a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtoAc al 50-100 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (92 mg, rendimiento del 59%). EM (apci) m/z = 491,2 (M+H).
Intermedio P83
Figure imgf000164_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxNato de ferc-butilo (Intermedio P82; 92 mg, 0,188 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (116 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 391,20 (M+H).
Intermedio P84
Figure imgf000164_0002
diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-((1-((fercbutildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metoxi)-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P68; 292,6 mg, 0,6672 mmol) en DMSO (1,3 ml) se trató con éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (158,7 mg, 0,8006 mmol) y K2CO3(s) (922,0 mg, 6,672 mmol) se agitó durante 14 d a 90 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3x) y salmuera (1x), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 5-95 %-Acetona como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título que se llevó inmediatamente en la Etapa 2. EM (apci) m/z = 503,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; asumido 0,6672 mmol) en 1:1 de Dc M:TFA (2 ml) se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se disolvió en HCl 6 M en iPrOH (4448 pl, 26,69 mmol), se sonicó durante varios minutos, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (121 mg, rendimiento del 38 %). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Intermedio P85
Figure imgf000164_0003
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (R)-4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 1,70 g, 8,55 mmol), (R)-3-metilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (123 mg, 0,613 mmol) y K2CO3(s) (212 mg, 1,53 mmol) en Dm So (409 pl) se agitó 5 d a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con DCM (4 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 6 %). EM (apci) m/z = 507,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (R)-4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-metilpiperazin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 10 mg, 0,020 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (13 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 407,2 (M+H).
Intermedio P86
Figure imgf000165_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 7-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 50 mg, 0,15 mmol), 4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de ferc-butilo (65 mg, 0,31 mmol) y K2CO3(s) (212 mg, 1,5 mmol) en DMSO (766 pl) se agitó 23 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (4 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (69 mg, rendimiento del 87 %). EM (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 7-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-4,7-diazaespiro[2,5]octano-4-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 69 mg, 0,13 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (86 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 419,2 (M+H).
Intermedio P87
Figure imgf000165_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 7-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 100 mg, 0,306 mmol), 3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonano-9-carboxilato de ferc-butilo (105 mg, 0,460 mmol) y K2CO3(s) (127 mg, 0,919 mmol) en DMSO (409 pl) se agitó 48 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua (10 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos se recogieron para proporcionar el compuesto del título (160 mg, rendimiento del 98 %). EM (apci) m/z = 535,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 7-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonano-9-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 160 mg, 0,299 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (198 mg, rendimiento cuantitativo). Em (apci) m/z = 435,3 (M+H).
Intermedio P88
Figure imgf000166_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-fluoropiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 15 mg, 0,049 mmol), ácido (6-(6-( fercbutoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)borónico (Intermedio R; 20 mg, 0,059 mmol), K2CO3(s) (68 mg, 0,49 mmol) y Pd(Pph3)4 (5,7 mg, 0,005 mmol) en dioxano (250 jl) y agua (200 jl) se purgó con Ar(g). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 85 °C, después se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 467,15 (M+H). Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-fluoropiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de fercbutilo (Etapa 1; 14 mg, 0,027 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (17 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 423,10 (M+H).
Intermedio P89
Figure imgf000166_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de presión, una solución de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 150 mg, 0,484 mmol) en dioxano (200 ml) se trató secuencialmente con ácido 2-fluoro-3-metilpiridin-5-borónico (112 mg, 0,725 mmol) y Pd(PPh3)4 (55,9 mg, 0,0484 mmol) y Na2CO3(ac.) 2M (1209 jl, 2,42 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g), el recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml), y se extrajo con DCM (3x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 36%). EM (apci) m/z = 341,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 1; 60 mg, 0,18 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (70 mg, 0,35 mmol) y K2CO3(s) (244 mg, 1,8 mmol) en DMSO (881 jl) se agitó durante 23 h a 80 °C. La suspensión resultante se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua y salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (8,4 mg, rendimiento del 9%). EM (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)-3-metilpiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de te rc - butilo (Etapa 2; 8,4 mg, 0,016 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 419,2 (M+H).
Intermedio P90
Figure imgf000167_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P50, Etapa 1; 20 mg, 0,040 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después, se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 406,15 (M+H).
Intermedio P91
Figure imgf000167_0002
diclorhidrato de 4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo. En un recipiente de presión, una mezcla de 4-bromo-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P41; 68 mg, 0,22 mmol), 3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R21; 88 mg, 0,22 mmol) y Pd(Pph3)4 (25 mg, 0,022 mmol) en dioxano (730 pl) se roció con Ar(g) durante 30 segundos, antes de introducir K2CO3(ac.) 2 M (420 pl, 0,840 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) durante un adicional de 2 min, antes de cerrarse herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando acetona al 15 % en DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (53 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 450,2 (M+H); 406,2 (des-Boc M).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1; 53 mg, 0,105 mmol) en Dc M (0,5 ml) se trató con HCl 4M en dioxano (524 pl, 2,10 mmol). La suspensión resultante se diluyó con MeOH (250 pl) y la solución se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (54 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 406,2 (M+H).
Intermedio P92
Figure imgf000168_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 1-((4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)-3-cloropirazolo[1,5-a1piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
Etapa 1: Preparación de 3-(5-(3-cloro-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo. Una mezcla de 1-((3-cloro-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (Intermedio P69; 258 mg, 0,768 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (229 mg, 1,15 mmol) y K2CO3(s) (425 mg, 3,07 mmol) en DMSO (1,5 ml) se agitó durante una noche a 90 °C en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se trató con 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (40 mg) y K2CO3(s) (100 mg) adicionales y se agitó durante una noche a 105 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con DCM/agua. La mezcla bifásica se lavó con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (330 mg, rendimiento del 84 %). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol. Una solución de 3-(5-(3-cloro-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 330 mg, 0,642 mmol) en DCM (5 ml) se trató con TFA (1,5 ml). La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (392 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 414,1 (M+H).
Intermedio P93
Figure imgf000168_0002
4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((ferc-butoxicarbonil)amino)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo. A una solución de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6, 303,4 mg, 1,075 mmol) en DMSO (21,50 ml) se le añadió éster metílico del ácido 4-N-Boc-amino-piperidin-4-carboxílico (416,5 mg, 1,612 mmol) y carbonato potásico (297,1 mg, 2,150 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 110 °C durante 72 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (76,7 mg, rendimiento del 13,7 %) con pureza suficiente para la etapa 2. EM (apci) m/z = 521,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo. A una solución de borohidruro de litio (0,0120 ml, 0,365 mmol) en THF (0,912 ml) se le añadió 4-(( fe rc -butoxicarbonil)amino)-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-carboxilato de metilo (47,5 mg, 0,0912 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. El extracto orgánico se secó sobre MgSO4(s) anhidro y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (65,9 mg), que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales. EM (apci) m/z = 493,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-4-(hidroximetil)piperidin-4-il)carbamato de ferc-butilo (65,9 mg, 0,134 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,2 ml, 2,68 mmol). La mezcla de reacción se agitó a ta 30 min y después se concentró al vacío. El residuo se recogió en DCM y se lavó con Na2CO3 saturado. La fracción acuosa se extrajo con DCM y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (35,6 mg, rendimiento del 68 %). EM (apci) m/z = 393,2 (M+H).
Intermedio P94
Figure imgf000169_0001
diclorhidrato de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de te rc- butilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1 -carboxilato de te rc- butilo (Intermedio P3; 500 mg. 1.19 mmol) en DMF (3.96 ml) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (329 mg.
2.38 mmol) y yodoetano (143 pl. 1.78 mmol). después se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (32 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15min. La suspensión se filtró. aclarándose los sólidos con agua (3 x 10 ml). Después de secarse al aire. los sólidos se recogieron para proporcionar el compuesto del título (530 mg. rendimiento del 99 %). EM (apci) m/z = 449.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Etapa 1; 530 mg. 1.18 mmol) en MeOH (5.91 ml) se trató gota a gota con HCl 5-6 N en ¡PrOH (4.73 ml.
23.6 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 3 h a temperatura ambiente y después. se introdujo un adicional de HCl 5-6 N en iPrOH (4.73 ml. 23.6 mmol). Después de agitar durante un adicional de 24 h a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró al vacío. aclarándose los sólidos secuencialmente con MeOH (3 x 1 ml) y MTBE (3 x 10 ml). Los sólidos se secaron al vacío y se recogieron para proporcionar el compuesto del título (445 mg. rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 349.2 (M+H).
Intermedio P95
Figure imgf000169_0002
4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo Procedimiento A.
Etapa 1: Preparación de 4-bromo-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1, 1000 mg. 4.201 mmol) en DMA (21.005 l) se trató con carbonato potásico (1742 mg. 12.60 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (1.132 ml. 8.402 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50 °C durante 72 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se inactivó con NaCl(ac) saturado. El precipitado resultante se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (1475 mg. 4.200 mmol. rendimiento del 99 %) con pureza suficiente para la etapa 2. EM (apci) m/z = 351 (M+).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1.5-a1pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 4-bromo-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (0.83 g. 1.394 mmol) en 1.4-dioxano (1000 ml) se trató con 2-fluoro-5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridina (373.2181 mg. 1.673 mmol). tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (32.22577 mg. 0.0279 mmol) y carbonato potásico acuoso (2.092 ml.
4.183 mmol). La mezcla de reacción se roció con argón y se agitó a 90 °C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se diluyó con MTBE y se lavó con NaOH 1 N. Las fracciones acuosas se extrajeron con MTBE. después se ajustaron a pH 4 con HCl 4 N. Se añadió NaCl(ac.) saturado y la mezcla acuosa se extrajo con 4:1 de DCM/IPA. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (0.341 g. 0.928 mmol. rendimiento del 66.6 %). EM (apci) m/z = 368.1 (M+H).
Procedimiento B.
Una suspensión de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P63; 1.00 g.
3.93 mmol) en DMA (8 ml) se trató secuencialmente con K2CO3 (1.63 g. 11.8 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (883 mg. 5.90 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 19 h a 55 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla resultante se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (3 x 50 ml). se secaron sobre MgSO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Acetona al 5-100 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (870 mg, rendimiento al 60 %). EM (apci) m/z = 368,1 (M+H).
Intermedio P96
Figure imgf000170_0001
diclorhidrato de 4-(6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de 7-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaespiro[3,5]nonano-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 535; 625 mg, 1,09 mmol) en DCM (3 ml) se trató con HCl 5-6 M en iPrOH (3,05 ml, 15,3 mmol) y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con MeOH (3 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, aclarándose los sólidos aislados con Et2O (5 x 1 ml). El filtrado se volvió a filtrar, y los sólidos aislados se combinaron y se secaron a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (532,3 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 474,2 (M+H).
Intermedio P97
Figure imgf000170_0002
4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de te rc- butilo
En un tubo de presión cerrado herméticamente, una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 300 mg, 0,919 mmol), 1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (552 mg, 2,76 mmol) y TEA (1,03 ml, 7,35 mmol) en DMSO (1,8 ml) se agitó durante una noche a 95 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. Después de la separación de fase, los extractos acuosos se lavaron con DCM adicional (3x). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (400 mg, rendimiento al 86 %). EM (apci) m/z = 507,3 (M+H).
Intermedio P98
Figure imgf000170_0003
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,4-diazepano-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio P97; 400 mg, 0,790 mmol) en DCM (2,0 ml) se trató con TFA (1,29 ml, 15,8 mmol) y se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (501 mg, rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 407,2 (M+H). Intermedio P99
Figure imgf000171_0001
6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de presión, una mezcla de 4-bromo-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P5; 570 mg, 2,14 mmol), bis(pinacolato)diboro (5,44 g, 21,4 mmol), P d C h (d p p f)^C H 2 C h (174 mg, 0,214 mmol) y KOAc (1,05 g, 10,7 mmol) en dioxano (21,4 ml) se roció con Ar(g), durante 10 min. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó dos veces por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en EtOAc, después con Hexanos al 0-100 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para uso adicional (772 mg, rendimiento aprox. del 63 % basado en una pureza del 55 %). EM (apci) m/z = 314,1 (M+H). Intermedio P100
Figure imgf000171_0002
-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P99; 40 mg, 0,13), 4-(5-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio R23; 38 mg, 0,13 mmol), K3PO4(ac.) 2M (192 pl, 0,38 mmol), X-phos (12 mg, 0,026 mmol) y Pd2(dba)3 (5,8 mg, 0,0064 mmol) en dioxano (639 pl) se roció con Ar(g) durante 3 min y después el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron secuencialmente con agua (2x) y salmuera (1x), y después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 10-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (49 mg, rendimiento del 85 %). EM (apci) m/z = 50,2 (M+H).
Intermedio P101
Figure imgf000171_0003
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-etoxi-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P100; 27 mg, 0,060 mmol) en DCM (2,0 ml) se trató con TFA (2 ml, 26,1 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (35 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 350,2 (M+H).
Intermedio P102
Figure imgf000172_0001
3-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P99; 150 mg, 0,479 mmol), 3-(5-cloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio R15; 149 mg, 0,479 mmol), K3PO4(ac.) 2 M (718 pl, 1,44 mmol), X-phos (45,7 mg, 0,0958 mmol) y Pd2(dba)3 (21,9 mg, 0,0239 mmol) en dioxano (2,40 ml) se roció con Ar(g) durante 3 min y después el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (95 mg, rendimiento del 43 %). EM (apci) m/z = 478,2 (M+H).
Intermedio P103
Figure imgf000172_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 3-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P102; 95 mg, 0,206 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató con TFA (1 ml, 13,1 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con Et2O (20 ml). El precipitado resultante se recogió, y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 82,4 %). EM (apci) m/z = 362,1 (M+H).
Intermedio P104
Figure imgf000172_0003
ácido (3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)borónico
En un recipiente de presión, una mezcla de 4-bromo-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P95; Procedimiento A, Etapa 1; 200 mg, 0,336 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,446 g, 5,694 mmol), P d C h (d p p f)^ C H 2C h (46,4 mg, 0,0570 mmol) y KOAc (167,7 mg, 1,709 mmol) en dioxano (3,36 ml) se roció con Ar(g) durante 10 min. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente escalonado de MeOH al 0-20 % en DCM con NH4OH al 2 %, seguido de MeOH al 98 % con NH4OH al 2 % como el sistema eluyente de gradiente). El residuo purificado se disolvió en DCM (2 ml) y se trituró con Et2O (5 ml). La suspensión resultante se filtró, y los sólidos se aislaron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (60 mg, rendimiento del 56 %). EM (apci) m/z = 317,1 (M+H).
Intermedio P105
Figure imgf000173_0001
3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de ácido (3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)borónico (Intermedio P104; 60 mg, 0,190 mmol), 3-(5-doropirazin-2-N)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptano-6-carboxNato de ferc-butilo (Intermedio R15; 61,9 mg, 0,199 mmol), X-phos (18,1 mg, 0,0380 mmol) y Pd2(dba)3 (8,69 mg, 0,00949 mmol) en dioxano (949 |jl) se trató con K3PO4(ac.) 2 M (285 jl, 0,569 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) y el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se filtró a través de un papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 17%). EM (apci) m/z = 547,3 (M+H).
Intermedio P106
Figure imgf000173_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P105; 18 mg, 0,0329 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató con TFA (1 ml, 13,1 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo resultante se destiló azeotrópicamente con Et2O (3 x 5 ml) para proporcionar el compuesto del título (22,2 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 447,2 (M+H).
Intermedio P107
Figure imgf000173_0003
(R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de (R)-ferc-butilo (300 mg, 1,07 mmol) y 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 255 mg, 1,07 mmol) en DMA (2,14 ml) se trató con Cs2CO3(s) (1,05 g, 3,21 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (468 mg, rendimiento cuantitativo). RMN 1H (CDCla) 88,12 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,24, 3,90-4,05 (m, 4H), 3,70-3,89 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 1,39 (s, 12H).
Intermedio P108
Figure imgf000174_0001
(S)-2-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título (468 mg, rendimiento cuantitativo) se preparó usando un procedimiento similar al descrito para la síntesis de (R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P107), reemplazando (2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de R)-ferc-butilo con (S)-2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo. RMN 1H (CDCh) 88,12 (s, 1H), 7,43 (d, 1H),7,24 (s, 1H) 3,90-4,05 (m, 4H), 3,70-3,89 (m, 2H), 3,42-3,55 (m, 2H), 1,39 (s, 12H).
Intermedio P109
Figure imgf000174_0002
(R)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
En un recipiente de presión, una mezcla de (R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P107; 468 mg, 0,749 mmol), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,49 mmol), P d C h (d p p f)^ C H 2C h (61,0 mg, 0,0749 mmol) y KOAc (368 mg, 3,75 mmol) en dioxano (7,49 ml) se roció con Ar(g) durante 10 min. El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se filtró a través de un papel GF/F. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se trituró con pentano. La suspensión de pentano se filtró, y los sólidos se aislaron para proporcionar el compuesto del título (200 mg, rendimiento del 80 %). RMN 1H (CDCla) 8 8,21 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (s, 12H).
Intermedio P110
Figure imgf000174_0003
(S)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título (191 mg, rendimiento del 40%) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para la síntesis de (R)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P109), reemplazando (R)-2-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P107) con (S)-2-(((4-bromo 3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P108). RMN 1H (CDCI3) 8 8,21 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (s, 12H).
Intermedio P111
Figure imgf000175_0001
(2R)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de (R)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P109; 117 mg, 0,169 mmol), 3-(5-cloropirazin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R25; 56 mg, 0,17 mmol) en dioxano (844 jl) se trató con K3PO4(ac.) 2M (253 jl, 0,506 mmol), X-phos (16 mg, 0,34 mmol) y Pd2(dba)3 (20 mg, 0,084 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) durante 10 min y después el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando un disolvente mezcla al 0-100 % de 9:1 de DCM:MeOH enriquecido con NH4OH al 1 %en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (59,8 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 654,3 (M+H)
Intermedio P112
Figure imgf000175_0002
(2S)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo
El compuesto del título (55,9 mg, rendimiento del 51 %) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para la síntesis de (2R)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P111), reemplazando (R)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P109) con (S)-2-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P110). RMN 1H (CDCh) 8 8,21 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,99-4,10 (m, 2H), 3,78-3,98 (m, 2H), 3,56-3,65 (m, 2H), 1,49 (s, 9H), 1,43 (s, 12H).
Intermedio P113
3-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo Una mezcla de 4-bromo-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P1; 591,9 mg, 2,486 mmol) en DMA (12,43 ml) se trató con K2CO3(s) (1,031 g, 7,459 mmol) y 3-(bromometil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (1,0 g, 3,7 mmol), después se agitó durante 3 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con salmuera y la suspensión resultante se filtró. Los sólidos aislados se lavaron con agua (5x). El filtrado se dejó a un lado, y los sólidos aislados se disolvieron en DCM. La solución de DCM se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (553 mg). El filtrado se extrajo con 4:1 de DCM:iPrOH (4x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (2x), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar compuesto del título adicional (500 mg). Los sólidos de la filtración y del tratamiento del filtrado se combinaron y se secaron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,033 g, rendimiento del 98 %). EM (apci) m/z = 423 (M+H).
Intermedio P114
Figure imgf000176_0001
3-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
En un tubo de presión, una solución de 3-(((4-bromo-3-cianopirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P113; 200 mg, 0,470 mmol) en dioxano (3,14 ml) se trató con bis(pinacolato)diboro (239 mg, 0,941 mmol) y KOAc (138 mg, 1,41 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g), durante 5 min, después se introdujo P d C h (d p p f)C H 2C h (38,3 mg, 0,0470 mmol). La mezcla resultante se roció durante un adicional de 5 min con Ar(g), después el recipiente se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con pentano. La mezcla de pentano se filtró a través de un papel de GF/F, después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en una proporción 1:1 con bis(pinacolato)diboro (400 mg, rendimiento aprox. del 90% basado en una pureza del 50 %). RMN 1H (CDCla) 88,20 (m, 3H), 7,66 (d, 1H), 4,15 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 1,40 (s, 12H).
Intermedio P115
Figure imgf000176_0002
3-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3-(((3-ciano-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5 -a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P114; 75 mg, 0,16 mmol), 3-(5-cloropirazin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R25; 70 mg, 0,11 mmol), X-phos (10 mg, 0,021 mmol) y Pd2(dba)3 (4,8 mg, 0,0053 mmol) en dioxano (529 pl) se trató con K3PO4(ac.) 2 M (159 pl, 0,320 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) durante 10 min y después el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó secuencialmente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100% en Hexanos, después MeOH al 0-10% con NH4OH al 0,1 % en EtOAc como los eluyentes de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (48 mg, rendimiento del 71 %). EM (apci) m/z = 642,3 (M+H).
Intermedio P116
Figure imgf000177_0001
3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3-(5-(4,4,5,5-tetrametiM,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio R21; 360 mg, 0,895 mmol) y K2CO3(s) (618 mg, 4,47 mmol) en dioxano (8,95 ml) y agua (895 pl) se trató con 4-bromo-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P79, Etapa 1; 314 mg, 0,895 mmol) y Pd(PPh3)4 (103 mg, 0,0895 mmol). La mezcla resultante se roció con Ar(g) antes de cerrar herméticamente el recipiente de reacción. La mezcla se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y salmuera. Después de la separación de fase, los extractos orgánicos se lavaron con salmuera adicional (2x) y después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20 % en EtOAc como los eluyentes de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (336 mg, rendimiento del 69 %). EM (apci) m/z = 491,2 (M-tBu).
Intermedio P117
Figure imgf000177_0002
4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 3-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P116; 336 mg, 0,615 mmol) en Dc M (2,05 ml) se trató con TFA (474 pl, 6,15 mmol) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. Se introdujo TFA adicional (2 ml, 26,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 30 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se neutralizó con NaHCO3(ac.) saturado (30 ml) y la mezcla bifásica se extrajo con 4:1 de DCM: iPrOH. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (236 mg, rendimiento del 86 %). EM (apci) m/z = 447,3 (M+H).
Intermedio P118
Figure imgf000177_0003
3-cloro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina
Una mezcla de 4-bromo-3-cloro-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridina (Intermedio P62, Etapa 1; 152 mg, 0,581mmol), P d C h (d p p f)^ C H 2C h (23,7 mg, 0,029 mmol), KOAc (285 mg, 2,91 mmol) y bis(pinacolato)diboro (443 mg, 1,74 mmol) en dioxano (5,8 ml) se roció con Ar(g). El recipiente de reacción se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante 2 h 15 min a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (102 mg, 57 %). EM (apci) m/z = 309,1 (M+H).
Intermedio P119
Figure imgf000178_0001
1-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etan-1-ol
Una suspensión fría (0 °C) de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (Intermedio P1, Parte B, Etapa 4; 128 mg, 0,502 mmol) en THF (5,02 ml) se trató de manera gota a gota con una solución 3 M de CHaMgBr en Et2O (201 |jl, 0,602 mmol). Después de la adición del C^MgBr, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente antes de inactivarse con NH4Cl(ac.) saturado. La mezcla bifásica se concentró al vacío para retirar los disolventes orgánicos. La suspensión acuosa residual se filtró, aclarándose con agua. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (130 mg, rendimiento del 96 %). EM (apci) m/z = 272,9 (M+H).
Intermedio P120
Figure imgf000178_0002
2-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propanonitrilo
Una solución fría (0 °C) de TMSCN (243 jl, 1,81 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con BF3^ Et2O (172 jl, 1,36 mmol) y 1-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)etan-1-ol (Intermedio P119; 123 mg, 0,454 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente antes de inactivarse con NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla bifásica resultante se extrajo con DCM y los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-25 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (70 mg, rendimiento del 55 %). EM (apci) m/z = 282,0 (M+H).
Intermedio P121
Figure imgf000178_0003
(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol
Una suspensión de 4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbaldehído (Intermedio P1, Parte B, Etapa 4; 1,10 g, 4,31 mmol) en MeOH (21,6 ml) y THF (21,6 ml) se trató con NaBH4 (163 mg, 4,31 mmol), después se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. Se introdujo NaBH4 adicional (163 mg, 4,31 mmol) y la mezcla se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo se suspendió en agua (50 ml). La suspensión acuosa resultante se filtró, aclarándose con agua. Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,05 g, rendimiento del 95%). EM (apci) m/z = 259,1 (M+H).
Intermedio P122
Figure imgf000178_0004
2-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acetonitrilo
Una solución fría (0 °C) de TMSCN (323 jl, 2,41 mmol) en DCM (3 ml) se trató secuencialmente con BF3^ Et2O (229 jl, 1,81 mmol) y (4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)metanol (Intermedio P121; 155 mg, 0,603 mmol). La mezcla resultante se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante un adicional de 2 h a temperatura ambiente antes de inactivarse con NaHCO3(ac.) saturado. La mezcla bifásica resultante se extrajo con d Cm y los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-30% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 27%). EM (apci) m/z = 268,0 (M+H).
Intermedio R1
Figure imgf000179_0001
1-Benc¡l-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Una solución de clorhidrato de 1-(5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (1.00 g.
3.07 mmol) en DMF (5 ml) se trató con (bromometil)benceno (0.438 ml. 3.69 mmol) y TEA (1.28 ml. 9.21 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente. la mezcla se trató con agua y se sonicó durante 10min. La suspensión resultante de color blanco se filtró. y los sólidos se lavaron con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título (0.84 g. rendimiento del 72 %). EM (apci) m/z = 298.1 (B(OH)2M+H).
Intermedio R2
Figure imgf000179_0002
ácido (S)-(6-(4-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡perazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co
Una solución de ácido (6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (1.5 g. 7.25 mmol) en DMA (36.2 ml. 7.25 mmol) se trató con DIEA (5.05 ml. 29.0 mmol) y se dejó agitar durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla se trató con carbonoclorhidrato de 4-nitrofenilo (2.92 g. 14.5 mmol) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. Después. la mezcla se trató con DIEA (5 ml. 29.0 mmol) y (S)-3-metoxipirrolidina (3.66 g. 36.2 mmol) y se dejó agitar durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con MeOH al 20 %/DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 0-40 %/H2O). Después. el producto aislado se recogió MeOH y se cargó en una columna Isolute® SCX. La columna se lavó abundantemente con MeOH (2 volúmenes de columna) y después con NH4OH 4 N en MeOH para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1.0 g. rendimiento del 41 %). EM (apci) m/z = 335.1 (M+H).
Intermedio R4
Figure imgf000179_0003
ácido (6-(6-(terc-butoxicarbonil)-3.6-diazabiciclo[3.1.1lheptan-3-il)piridin-3-il)borónico
Procedimiento 1:
Etapa 1: Preparación de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3.6-diazabiciclo[3.1.1lheptano-6-carboxilato de terc-butilo. Una suspensión de éster ferc-butílico del ácido 3.6-diaza-biciclo[3.1.1lheptano-6-carboxílico (1.046 g. 5.27 mmol). 5-bromo-2-fluoropiridina (919 mg. 5.22 mmol) y K2CO3(s) (3.61 g. 26.1 mmol) en DMSO (5.22 ml) se agitó durante 1 día a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y agua.
Los extractos orgánicos se lavaron con más agua, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre sílice (Hexanos al 0-50 %/ EtOAc como eluyente de gradiente) proporcionó el compuesto del título (1,80 g, rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 354,0 (M+1), 356,1 (M+2).
Etapa 2: Preparación de ácido (6-(6-(ferc-butox¡carbon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)borón¡co. Una mezcla de 3-(5-bromop¡r¡din-2-¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo (1,80 g, 5,08 mmol), bis(pinacolato)diboro (3,87 g, 15,2 mmol), P d C h (d p p f)^C H 2C l2 (414 mg, 0,508 mmol) y KOAc (1,50 g, 15,2 mmol) en dioxano (5,75 ml) se roció con N2(g), después se agitó durante 3 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con agua. Los extractos acuosos se lavaron con DCM. Todos los extractos de DCM se combinaron y se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se sonicó con hexanos (200 ml) y éter (50 ml) durante 5 min y se filtró la suspensión resultante de color gris. Los sólidos recogidos se trituraron con MeOH y la suspensión resultante se filtró para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (840 mg, rendimiento del 52 %). EM (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Procedimiento 2:
Preparación de ácido (6-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-3-il)piridin-3-il)borónico. Una suspensión de éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (182 mg, 0,918 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (819 mg, 3,67 mmol) y K2CO3(s) (634 mg, 4,59 mmol) en DMSO (918 |jl) se calentó a 90 °C, después se trató con agua (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,0 g, rendimiento del 41 %). e M (apci) m/z = 320,1 (M+H).
Intermedio R5
Figure imgf000180_0001
diclorhidrato de (1S.4S)-2-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptano
Etapa 1: Preparación de (1S.4S)-5-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptano-2-carbox¡lato de fercbutilo. Una solución de (1S,4S)-(-)-2,5-diazabiciclo(2.2.1)heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (500 mg, 2,52 mmol) en DCE (12,6 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (691,7 mg, 5,044 mmol) y NaBH(AcO)3 (1,60 g, 7,57 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (725,4 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de (1S.4S)-2-(6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptano. Una solución de (1S,4S)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (725,4 mg, 2,271 mmol) en DCM (5 ml) se trató con HCl 4 N en dioxanos (5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se concentró al vacío, se sometió a azeotropía con tolueno (3 x 3 ml), para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (663,6 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 220,2 (M+H).
Intermedio R6
Figure imgf000180_0002
diclorhidrato de 3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano
Etapa 1: Preparación de 3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo. Una solución de éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (250 mg, 1,26 mmol) en DCE (6,31 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (346 mg, 2,52 mmol) y NaBH(AcO)3 (802 mg, 3,78 mmol). La mezcla se agitó 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (0-100 % [4:1 de DCM:MeOH con NH4OH al 2 %] en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (420 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano. Una solución de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (etapa 1; 420 mg, 1,31 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 4 N en dioxanos (4 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El precipitado resultante se filtró para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal diclorhidrato (341 mg, rendimiento del 93 %). EM (apci) m/z = 220,2 (M+H). Intermedio R7
Figure imgf000181_0001
clorhidrato de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octano
Etapa 1: Preparación de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.8-diazabiciclo[3.2.11octano-8-carboxilato de tere-butilo. Una solución de 3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de tere-butilo (1.0 g. 4.71 mmol) en DCE (23.6 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (711 mg. 5.18 mmol) y NaBH(AcO)3 (1.50 g. 7.07 mmol). La mezcla se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. después se añadieron 6-metoxinicotinaldehído (711 mg.
5.18 mmol) y NaBH(AcO)3 (1.50 g. 7.07 mmol) adicionales. Después de agitar durante 1 día a temperatura ambiente. la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100%/ Hexanos como el eluyente de gradiente para proporcionar el compuesto del título con pureza suficiente para su uso posterior (1.50 g. rendimiento del 96 %). EM (apci) m/z = 334.2 (M+H).
Etapa 2 : Preparación de clorhidrato de 3-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)met¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octano. Una solución de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3.8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de tere-butilo (1.5 g. 4.50 mmol) en HCl 6 N en ¡PrOH (15 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título la sal clorhidrato (1.15 g. rendimiento del 95 %). EM (apci) m/z = 234.1 (M+H).
Intermedio R9
Figure imgf000181_0002
1-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Una suspensión de 1-(5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (1.00 g. 3.46 mmol) en DMF (5 ml) se trató con picolinaldehído (0.556 g. 5.19 mmol). Me4N(AcO)3BH (1.82 g. 6.92 mmol) y TEA (1.45 ml.
10.4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de inactivarse con agua. La suspensión inactivada se filtró. y los sólidos recogidos se lavaron con agua y hexanos para proporcionar el compuesto del título (500 mg. rendimiento del 38 %). EM (apci) m/z = 299.1 (B(OH)2M+H).
Intermedio R10
Figure imgf000181_0003
1-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-4-(5-(4.4.5.5-tetramet¡l-1.3.2-d¡oxaborolan-2-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡na
Etapa 1: Purificación de 6-metoxinicotinaldehído comercial puro al 97 %. Una suspensión de 6-metoxinicotinaldehído al 97 % comercial (200 g. 1458.4 mmol) en hexanos (750 ml) se calentó con una pistola de calor para disolver la mayoría de los sólidos. La solución caliente resultante que contenía sólidos de color naranja se filtró a través de un embudo de filtro precalentado en un matraz precalentado. El filtrado caliente se agitó y se dejó enfriar lentamente a temperatura ambiente. La solución a temperatura ambiente se dejó reposar durante 2 días a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y los sólidos recogidos se lavaron con hexanos para proporcionar limpiamente el compuesto del título (163.93 g. 82 % de recuperación).
Etapa 2: Preparación de 1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4-(5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)p¡perazina. Una mezcla de 1-(5-(4.4.5.5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (5 g. 17.3 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (2,85 g, 20,7 mmol) en DCE (85 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (7,3 g, 35 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2,5 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío hasta la mitad del volumen original (aproximadamente 40 ml). La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, después se lavó con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,86 mg, rendimiento del 69 %). EM (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Intermedio R11
Figure imgf000182_0001
ácido í6-í8-íterc-butox¡carbon¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clor3.2.1loctan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)borón¡co
Una suspensión de clorhidrato de 3,8-diazabic¡clo[3.2.1]octano-8-carbox¡lato de ferc-butilo (153 mg, 0,616 mmol), 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (125 mg, 0,560 mmol) y K2CO3(s) (387 mg, 2,80 mmol) en DMSO (5 ml) se agitó durante 1 día a 90 °C, después se enfrió a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se recogieron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 334,2 (M+H).
Intermedio R12
Figure imgf000182_0002
bis(2 ,2 ,2-trifluoroacetato) de (1R.4R)-2-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1lheptano
Etapa 1: Preparación de (1R.4R)-5-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.1lheptano-2-carbox¡lato de ferc-butilo. Una solución de éster ferc-butílico del ácido (1R,4R)-2,5-diaza-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (250 mg, 1,26 mmol) en DCE (6,31 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (346 mg, 2,52 mmol) y NaBH(AcO)3 (802 mg, 3,78 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0­ 20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 5 %). EM (apci) m/z = 320,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (1R,4R)-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabic¡clo[2.2.1lheptano. Una solución de (1R,4R)-5-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (20 mg, 0,063 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (0,5 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal bis-trifluoroacetato (28 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 220,2 (M+H).
Intermedio R14
Figure imgf000182_0003
3-í4-bromofen¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1lheptano-6-carbox¡lato de ferc-butilo
Una mezcla de 1-bromo-4-yodobenceno (0,500 g, 1,77 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de fercbutilo (0,491 g, 2,47 mmol), Cs2CO3(s) (1,15 g, 3,53 mmol), Cul (16,8 mg, 0,0884 mmol) y 2-isobutirilciclohexan-1-ona (59,5 mg, 0,353 mmol) en DMF (1,5 ml) se roció con Ar(g) durante 5 min, después se agitó durante 4 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con CuI adicional (16,8 mg, 0,0884 mmol), después se roció con Ar(g) durante 5 min y se agitó a 35 °C durante 1 h. La mezcla se repartió entre salmuera y mTb E. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera adicional y NH4Cl(ac.) saturado. Los extractos acuosos se combinaron y se extrajeron de nuevo con MTBE. Los extractos de MTBE se combinaron, después se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (DCM como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (190 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 353,0 (M+1); 355,1 (M+2) con patrón Br.
Intermedio R15
Figure imgf000183_0001
3-(5-cloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (266 mg, 1,34 mmol), 2,5-dicloropirazina (260 mg, 1,74 mmol) y K2CO3(s) (927 mg, 6,71 mmol) en DMSO (1,5 ml) se agitó durante 2h a 80 °C, después durante una noche a 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se agitó vigorosamente hasta que la exotermia resultante se disipó. La mezcla acuosa se extrajo con Et2O y la mezcla bifásica se filtró y se separó. La fase acuosa se extrajo con DCM y los extractos de Et2O y DCM se combinaron. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 10% en DCM con NH4OH al 0,05% como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (286 mg, rendimiento del 69 %). EM (apci) m/z = 311,0 (M+1); 313,2 (M+2) con patrón Cl.
Intermedio R16
Figure imgf000183_0002
2,2,2-trifluoroacetato de (3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)(6-hidroxipiridin-3-il)metanona
Etapa 1: Preparación de 6-(6-h¡drox¡n¡cot¡no¡l)-3.6-d¡azabic¡clo[3.1.11heptano-3-carbox¡lato de ferc-butilo. Una suspensión de 3,6-diazabic¡clo[3.1.1]heptano-3-carbox¡lato de ferc-butilo (0,363 g, 1,83 mmol), ácido 6-hidroxinicotínico (0,382 g, 2,75 mmol), N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,59 ml, 9,15 mmol) y HATU (0,766 g, 2,01 mmol) en DMF (2 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. La suspensión resultante se filtró para producir el compuesto del título en forma de un sólido (250 mg, rendimiento del 43 %).
Etapa 2: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de (3,6-diazabiciclo[3.1.11heptan-6-il)(6-hidroxipiridin-3-il)metanona. Una solución de 6-(6-hidroxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 250 mg, 0,783 mmol) en DCM (7,83 ml) se trató con TfA (1,20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, después se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título asumiendo rendimiento cuantitativo.
Intermedio R17
Figure imgf000183_0003
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (2R,6S)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilpiperazina
Etapa 1: Preparación de (3S.5R)-3.5-d¡met¡lp¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo. Una solución de (3S,5R)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,23 mmol) en DCE (1,17 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (64 mg, 0,47 mmol) y NaBH(AcO)3 (148 mg, 0,70 mmol), después se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente de DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 336,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de (2S,6R)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilp¡perazina. Una solución de (3S,5R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (26 mg, 0,078 mmol) se disolvió en 1 ml de DCM y se trató con TFA (1 ml), después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (36 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 336,2 (M+H).
Intermedio R18
Figure imgf000184_0001
4-metilbencenosulfonato de (1s,3s)-3-hidroxiciclobutilo
Una solución de pivalato de (1s,3s)-3-(tosiloxi)ciclobutilo (3,5 g, 10,7 mmol) en DCM (20 ml) se enfrió a -78 °C, después se trató lentamente con DIBAL-H (25 % en peso en tolueno, 12,6 ml, 18,8 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -78 °C. La mezcla se inactivó lentamente añadiendo Na2SO410H2O a -78 °C y después se dejó calentar a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con MTBE mínimo. El filtrado resultante se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 30% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (1,54 g, rendimiento del 59%). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,78 (d, 2 H), 7,34 (d, 2 H), 4,37-4,44 (m, 1 H), 3,86-3,94 (m, 1 H), 2,66-2,73 (m, 2 H), 2,45 (s, 3 H), 2,08­ 2,15 (m, 2 H), 1,78 (d, 1 H).
Intermedio R19
Figure imgf000184_0002
(1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metanol
Etapa 1: Preparación de 1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropano-1-carboxilato de metilo. Una solución de 1-hidroxi-1-ciclopropanocarboxilato de metilo (2,03 g, 17,5 mmol) en DMF (35 ml) se trató secuencialmente con imidazol (1,19 g, 17,5 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (2,77 g, 18,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 60 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con Et2O (2x). Los extractos orgánicos se lavaron con agua (3x) y salmuera (1x), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (3,45 g, rendimiento del 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 83,71 (s, 3H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,08-1,05 (m, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,14 (s, 6H).
Etapa 2: Preparación de ((1-((ferc-butildimetilsilil)oxi)ciclopropil)metanol. Una solución de 1-((tercbutildimetilsilil)oxi)ciclopropano-1-carboxilato de metilo (Etapa 1; 3,45 g, 15,0 mmol) en THF (150 ml) se enfrió a 0 °C, después se trató lentamente con DIBAL-H al 25 % en peso en tolueno (25,2 ml, 37,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió a 0°C y se inactivó añadiendo lentamente tetrahidrato de L(+)-tartrato de sodio y potasio 0,5 M acuoso (Rochelle Salt; 50 ml). La mezcla inactiva se diluyó con Et2O y se agitó durante 15 min a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se lavaron con Et2O mínimo. El filtrado se lavó con agua (1x) y salmuera (1x), después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,71 mg, rendimiento del 56 %). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 83,55-3,54 (d, 2H), 0,87 (s, 9H), 0,79-0,76 (m, 2H), 0,60-0,57 (m, 2H), 0,12 (s, 6H).
Intermedio R20
Figure imgf000184_0003
ácido (6-(6-(ferc-butoxicarbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)borónico
Una solución de ácido (5,6-difluoropiridin-3-il)borónico (20 mg, 0,13 mmol), 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0,25 mmol) y ^ ^ 3(5) (174 mg, 1,3 mmol) en dioxano (629 pl) se agitó durante 3 días a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento cuantitativo) de pureza suficiente para su uso sin purificación adicional. EM (apci) m/z =338,1 (M+H). Intermedio R21
Figure imgf000185_0001
3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de te rc- butilo
Una mezcla de 2-fluoro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirimidina (0,311 g, 1,39 mmol), 3,6­ diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (0,303 g, 1,53 mmol) y DIEA (0,484 ml, 2,78 mmol) en DMF (9,25 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con agua y salmuera, después se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 10-90% en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (68 mg, rendimiento del 12 %).
Intermedio R22
Figure imgf000185_0002
clorhidrato de cloruro de 6-metoxinicotinoílo
Una suspensión de ácido 6-metoxinicotínico (18 mg, 0,12 mmol) en SOCh (1 ml, 0,12 mmol) se agitó durante 30 min a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto, el cual se usó directamente en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales.
Intermedio R23
Figure imgf000185_0003
4-(5-cloropirazin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
Una solución de 2,5-dicloropirazina (1,03 g, 6,91 mmol) en DMSO (10 ml) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (2,867 g, 20,74 mmol) y piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (1,288 g, 6,914 mmol), después se agitó durante una noche a 75 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre EtOAc (10 ml) y agua (20 ml). Después de la separación de fase, los extractos orgánicos se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,928 g, rendimiento del 93%). EM (apci) m/z = 199,1 (M-Boc). RMN 1H (CDCh) 8 8,07 (m, 1H), 7,86 (m, 1H), 3,56 (s, 8H), 1,48 (s, 9H).
Intermedio R24
Figure imgf000185_0004
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(5-cloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano
Una mezcla de 3-(5-cloropirazin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio R15; 300 mg, 0,965 mmol) en DCM (3,0 ml) se trató con TFA (3,0 ml, 39 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con Et2O (20 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos aislados se secaron a alto vacío para proporcionar el compuesto del título (284 mg, rendimiento del 67 %). EM (apci) m/z = 211,1 (M+H).
Intermedio R25
Figure imgf000186_0001
3-(5-doropirazin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(5-doropirazin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano (Intermedio R24; 284 mg, 0,647 mmol) en DCM (6,47 ml) se trató con 6-metoxinicotinaldehído (266 mg, 1,94 mmol) y NaBH(AcO)3 (686 mg, 3,24 mmol), después se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. Después de la separación de fase en una frita PS con DCM, los extractos orgánicos se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en bruto, que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales asumiendo rendimiento cuantitativo. EM (apci) m/z = 298,1 (M-Cl).
Intermedio R26
Figure imgf000186_0002
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano
Una mezcla de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio R4, Etapa 1, Procedimiento 1; 470 mg, 1,3 mmol), en dCm (2,0 ml) se trató con TFA (2,0 ml, 26,1 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (478 mg, rendimiento del 75%). EM (apci) m/z = 256,0 (M+H).
Intermedio R27
Figure imgf000186_0003
3-(5-bromopiridin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 3-(5-bromopiridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R26; 478 mg, 1,3 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (267 mg, 1,95 mmol) en DCM (10 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (551 mg, 2,60 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente antes de introducir TEA (544 |jl, 3,90 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivo con NaHCO3(ac.) saturado y después la mezcla bifásica se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se concentraron al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-5 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (163 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 377,1 (M+H).
Intermedio R28
Figure imgf000186_0004
6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano Una mezcla de 3-(5-bromopiridin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R27; 150 mg, 0,400), bis(pinacolato)diboro (305 mg, 1,20 mmol), P d C h (d p p f)^ C H 2C h (32,6 mg, 0,0400 mmol) y KOAc (118 mg, 1,20 mmol) en dioxano (4,00 ml) se roció con Ar(g), después se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Hexanos al 50-100 %: EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (118 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 341,2 (ácido borónico correspondiente M+H).
Preparación de ejemplos sintéticos
Ejemplo 1
Figure imgf000187_0001
4-(6-(bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de presión, se suspendieron 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (Intermedio P1; 0,25 g, 1,05 mmol), 1-bencil-4-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)piperazina (Intermedio R1; 0,478 g, 1,26 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,121 g, 0,105 mmol) en Na2CO3(ac.) 2 M (2,63 ml, 5,25 mmol) y 1,4-dioxano (2 ml). La mezcla resultante se roció con N2(g). El recipiente se cerró herméticamente y la mezcla se agitó durante 5 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se trató con agua (10 ml). La mezcla bifásica resultante se extrajo con varias porciones de DCM en una frita Ps . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío y después se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (262,5 mg, rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 411,2 (M+H).
Ejemplo 2
Figure imgf000187_0002
2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de clorhidrato de 6-metoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P2; 25 mg, 0,075 mmol) en DMA (750 pl) se trató con TEA (78 pl, 0,45 mmol) y (bromometil)benceno (18 pl, 0,15 mmol) y se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (11,9 mg, rendimiento del 37 %). EM (apci) m/z = 425,2 (M+H).
Ejemplo 3
Figure imgf000187_0003
4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 1; 30 mg, 0,0731 mmol) en DMF (500 |jl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (20,2 mg, 0,146 mmol) y bromoetano (10,9 jl, 0,146 mmol) y después se agitó 16 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 10-100 %/H2O como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (11,0 mg, rendimiento del 34 %). EM (apci) m/z = 439,2 (M+H). Los compuestos en la Tabla A se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 3, reemplazando bromoetano con el haluro de alquilo apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos del título se aisló limpiamente después de cromatografía de fase inversa C18 usando un gradiente apropiado. Cuando se indicó (*), las impurezas coloreadas persistentes se eliminaron mediante disolución secuencial en DCM, tratamiento con carbón activado, filtración a través de Celite® y concentración al vacío.
Tabla A
Figure imgf000188_0001
(continuación)
Figure imgf000189_0002
Ejemplo 12
Figure imgf000189_0001
4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 1; 32.3 mg, 0.0787 mmol) en DMF (800 pl) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (21.8 mg, 0.157 mmol) y 2-bromoet¡l met¡l éter (14.8 pl. 0.157 mmol) y después se ag¡tó 16 h a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1% como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (19,3 mg, rendimiento del 52%). EM (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 13
Figure imgf000190_0001
2,2,2-trifluoroacetato de (R)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P28; 6 mg, 0,0145 mmol) en DCE (145 pl)/MeOH (5 gotas) se trató secuencialmente con benzaldehído (3,07 mg, 0,0289 mmol) y NaBH(AcO)3 (12,3 mg, 0,0578 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (agua al 5­ 95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de la sal TFA (7,5 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 468,9 (M+H).
Ejemplo 14
Figure imgf000190_0002
6-(azet¡d¡n-3-¡lox¡)-4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 3-((4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a1piridin-6-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo. Una solución de 4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 1; 27,8 mg, 0,0678 mmol) en DMF (1,4 ml) se trató con K2CO3(s) (468 mg, 0,339 mmol) y 1-Boc-3-yodoazetidina (38,3 mg, 0,135 mmol) y después se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre sílice (DCM al 0-30 %-MeOH con NH4OH al 2 % como el eluyente de gradiente) proporcionó el compuesto del título, el cual se llevó directamente en la etapa 2. EM (apci) m/z = 566,2 (M+H). Etapa 2: Preparación de 6-(azetidin-3-iloxi)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-((4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a1piridin-6-il)oxi)azetidin-1-carboxilato de fere-butilo en 1:1 de DCM:TFA (2 ml) se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (16,9 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 466,2 (M+H).
Ejemplo 15
Figure imgf000190_0003
4-(6-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)ox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de 6-(azetidin-3-iloxi)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 14; 12,4 mg, 0,0266 mmol) en ácido fórmico (40l,9 |jl) se trató con formaldehído (200,1 jl, 2,664 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C antes de introducir formaldehído (200,1 jl, 2,664 mmol) y ácido fórmico (200 jl) adicionales. La mezcla se agitó durante 60 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se separaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,7 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 480,2 (M+H).
Ejemplo 16
Figure imgf000191_0001
6-(Azet¡d¡n-3-¡lmetox¡)-4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de 3-(((4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a1piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo. Una solución fría (0 °C) de PPh3 (77 mg, 0,29 mmol) en 1:1 de DCM:THF (2,0 ml) se trató con DIAD (58 jl, 0,29 mmol) y se agitó durante 15 min a 0 °C. La mezcla resultante a 0 °C se trató con una solución de (4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-hidroxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 1; 60 mg, 0,15 mmol) y 1-Boc-azetidin-3-il metanol (55 mg, 0,29 mmol) en 1:1 de Dc M:THF (4,0 ml). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se separaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 33%). EM (apci) m/z = 580,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(((4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)-3-cianopirazolo[1,5-a1piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo en DCM (4 ml) se trató con TFA (2,0 ml). La mezcla resultante se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se separaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (43 mg, rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 480,2 (M+H).
Ejemplo 17
Figure imgf000191_0002
4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)metox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de 6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(6-(4-bencilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 16; 22 mg, 0,046 mmol) en ácido fórmico (3,46 jl) se trató con formaldehído (1,28 jl, 45,9 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 días a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se combinaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), seguido de cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10-40 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3 mg, rendimiento del 13 %). EM (apci) m/z = 494,2 (M+H).
Ejemplo 18
Figure imgf000192_0001
4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(oxetan-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3 -carbonitrilo
Una soluc¡ón fría (0 °C) de PPh3 (51 mg, 0.19 mmol) en 1:1 de DCM:THF (2.0 ml) se trató con DIAD (38 pl.
0.19 mmol) y se ag¡tó durante 15m¡n a 0 °C. La mezcla resultante a 0 °C se trató con una soluc¡ón de (4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 1; 40 mg. 0.097 mmol) y oxetan-3-¡lmetanol (17 mg. 0.19 mmol) en 1:1 de DCM:THF (3.0 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 1 hora a 0 °C. después. durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos resultantes se comb¡naron. se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (28 mg. rend¡m¡ento del 60 %). EM (apc¡) m/z = 481.2 (M+H).
Ejemplo 19
Figure imgf000192_0002
4-(6-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 18, reemplazando oxetan-3-¡lmetanol con 2-(1-met¡lazet¡d¡n-3-¡l)etanol. Después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca (MeOH al 10-30% en DCM como el eluyente de grad¡ente). el compuesto del título se a¡sló l¡mp¡amente (16 mg. rend¡m¡ento del 32 %). EM (apc¡) m/z = 508.3 (M+H).
Ejemplo 20
Figure imgf000192_0003
4-(6-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 1; 28.2 mg. 0.0687 mmol) en DMF (0.8 ml) se trató con clorh¡drato de 4-(2-cloroet¡l)morfol¡na (25.6 mg. 0.137 mmol) y K2CO3(s) (47.5 mg. 0.344 mmol). después se ag¡tó 16 h a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón del producto en bruto resultante por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) proporc¡onó l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos resultantes se comb¡naron. se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (19.9 mg. rend¡m¡ento del 55%). EM (apc¡) m/z = 524.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8: 8.70-8.69 (d. 1H).
8.57 (s. 1H). 8.32-8.31 (d. 1H). 7.78-7.75 (dd. 1H). 7.35-7.25 (m. 6H). 6.93-6.91 (d. 1H). 4.23-4.20 (t. 2H). 3.60-3.56 (m. 8H). 3.53 (s. 2H). 2.74-2.71 (t. 2H). 2.50-2.47 (m. 8H).
Ejemplo 21
Figure imgf000193_0001
4-(6-(4-Benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón fría (0 °C) de PPh3 (32.6 mg, 0.124 mmol) en 1:1 de DCM:THF (1.0 ml) se trató con DIAD (24.5 pl.
0.124 mmol) y se ag¡tó durante 15 m¡n a 0 °C. La mezcla resultante a 0 °C se trató con una soluc¡ón de (4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 1; 34.0 mg. 0.0828 mmol) y 1-(N-h¡drox¡et¡l)-4-met¡l p¡peraz¡na (14.3 mg. 0.0994 mmol) en 1:1 DCM:Th F (2.0 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo en bruto por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) proporc¡onó l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se conv¡rt¡ó en la base l¡bre med¡ante el reparto entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos resultantes se comb¡naron. se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (20.1 mg. rend¡m¡ento del 45%). EM (apc¡) m/z = 537.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8: 8.70-8.69 (d. 1H).
8.57 (s. 1H). 8.32-8.31 (d. 1H). 7.78-7.75 (dd. 1H). 7.52 (s. 1H). 7.35-7.25 (m. 5H). 6.93-6.91 (d. 1H). 4.21-4.18 (t.
2H). 3.60-3.57 (m. 4H). 3.53 (s. 2H). 3.18-3.13 (c. 2H). 2.73-2.70 (t. 2H). 2.50-2.47 (m. 8H). 2.13 (s. 3H). 1.32-1.28 (t.
2H).
Ejemplo 22
Figure imgf000193_0002
4-(6-(4-benc¡lp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(d¡met¡lam¡no)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 21, reemplazando 1-(N-h¡drox¡et¡l)-4-met¡lp¡peraz¡na con N.N-d¡met¡letanolam¡na. Después de que la sal se conv¡rt¡ese en la base l¡bre. se real¡zó una pur¡f¡cac¡ón ad¡c¡onal por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 1-30 %-MeOH con NH4OH al 2 % como el eluyente de grad¡ente) se real¡zó para a¡slar l¡mp¡amente el compuesto del título (12.2 mg. rend¡m¡ento del 37 %). EM (apc¡) m/z = 482.2 (M+H).
Ejemplo 23
Figure imgf000193_0003
4-(6-(4-(3-h¡drox¡-2-fen¡lpropano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-metox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de clorh¡drato de 6-metox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P2; 25 mg. 0.0748 mmol) en DCM (1 ml) se trató con DIeA (78.1 pl. 0.449 mmol). ác¡do 3-h¡drox¡-2-fen¡lpropano¡co (24.8 mg. 0.150 mmol) y HATU (33 mg. 0.086 mmol). después se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se extrajo con EtOAc y los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón del res¡duo en bruto por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 0-75 %/agua como el eluyente de gradiente) proporcionó limpiamente el compuesto del título (15,7 mg, rendimiento del 41 %). EM (apci) m/z = 483,2 (M+H).
Ejemplo 24
Figure imgf000194_0001
4-(6-(4-(2-(5-Fluoropiridin-2-il)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-metoxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (17 mg, rendimiento del 45 %) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 23, reemplazando ácido 3-hidroxi-2-fenilpropanoico con ácido 2-(5-fluoropiridin-2-il)acético y usando 6 equivalentes de DIEA en lugar de 5 equivalentes. EM (apci) m/z = 472,2 (M+H).
Ejemplo 25
Figure imgf000194_0002
(S)-6-metox¡-4-(6-(4-(3-metox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolof1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución agitada de 4-bromo-6-metox¡p¡razolo[1,5-a]pir¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P1, etapa 6 de la Parte B; 20 mg, 0,079 mmol) en dioxano (2,0 ml) se trató con ácido (S)-(6-(4-(3-metoxipirrolidin-1-carbonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)borónico (Intermedio R2; 40 mg, 0,12 mmol) y K2CO3(ac.) 2 M (79 pl, 0,16 mmol) y después, se purgó con N2(g) durante 5 min. La mezcla se trató con X-Phos (7,6 mg, 0,016 mmol) y Pd2(dba)3 (3,6 mg, 0,0040 mmol), después se purgó de nuevo con N2(g) durante 5 min. La mezcla desgasificada resultante se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación del residuo en bruto por cromatografía sobre sílice (0-50 %, MeOH al 20 %/DCM en EtOAc como el eluyente de gradiente) proporcionó limpiamente el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 58 %). EM (apci) m/z = 462,2 (M+H).
Ejemplo 26
Figure imgf000194_0003
4-(5-(3-c¡ano-6-(d¡fluorometox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
En un recipiente de presión, se enfrió una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (Intermedio P3; 150 mg, 0,357 mmol) en ACN (2 ml) y KoH(ac.) al 30 % en peso (1,78 ml, 0,357 mmol) a -78 °C, después se trató con 2-cloro-2,2-difluoro-1-feniletanona (262,9 pl, 1,784 mmol) antes de cerrar herméticamente el recipiente. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante un periodo de 1 hora y posteriormente se agitó durante 4 h a 80 °C. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera y la emulsión resultante se filtró a través de una frita de vidrio. Después de la separación de la emulsión, los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (acetona al 0-75 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (58 mg, rendimiento del 35 %). EM (apci) m/z = 471,1 (M+H).
Ejemplo 27
Figure imgf000195_0001
6-(D¡fluorometox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de diclorhidrato de 6-(difluorometoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(difluorometoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 27, 57 mg, 0,121 mmol) en Dc M (2 ml) se trató con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml, 20,0 mmol), después se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (51,2 mg, rendimiento del 95%). EM (apci) m/z = 371,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(Difluorometoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo. Una solución de diclorhidrato de 6-(difluorometoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo de la etapa previa (15 mg, 0,034 mmol) en DCE (1,3 ml) se trató secuencialmente con picolinaldehído (6,5 pl, 0,068 mmol) y NaBH(AcO)3 (22 mg, 0,10 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente y después se inactivó con MeOH (0,5 ml). La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando acetona al 0-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,0 mg, rendimiento del 90%). EM (apci) m/z = 462,1 (M+H). RMN 19F (CDCla) 8-81,9 (1F), -82,1 (1F).
Ejemplo 28
Figure imgf000195_0002
6-(d¡fluorometox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (12,5 mg, rendimiento del 75%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 27, reemplazando picolinaldehído con 6-metoxinicotinaldehído. EM (apci) m/z = 492,2 (M+H). RMN 19F (CDCla) 8 -81,9 (1F), -82,1 (1F).
Ejemplo 29
4-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo
Una mezcla de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 400 mg. 0.951 mmol) en DMF (l0 ml) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (263 mg, 1.90 mmol) y bromoetano (142 pl. 1.90 mmol). después se ag¡tó durante 19 h a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5­ 90 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (289 mg. rend¡m¡ento del 68 %). e M (apc¡) m/z = 449.2 (m H).
Ejemplo 30
Figure imgf000196_0001
D¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 29; 148 mg. 0.330 mmol) en DCM (2 ml) se trató gota a gota con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml. 20.0 mmol) y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 h. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. se somet¡ó a azeotropía con Et2O (3 x 10 ml). para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato (116 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 349.1 (M+H).
Ejemplo 31
Figure imgf000196_0002
6-Etox¡-4-(6-(4-(2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 30 mg. 0.086 mmol) en DCM (1 ml) se trató con DIEA (0.030 ml. 0.17 mmol). ác¡do 2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acét¡co (16 mg. 0.10 mmol) y HATU (33 mg. 0.086 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (0-100 % de MeOH al 20 %/DCM con NH4OH al 2 % en DCM como el eluyente de grad¡ente). Las fracc¡ones que contenían el compuesto del título se comb¡naron. se concentraron al vacío. y después se tr¡turaron con EtOH (1.5 ml) y agua (1.5 ml). El prec¡p¡tado de color blanco resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (3.2 mg. rend¡m¡ento del 8 %). EM (apc¡) m/z = 486.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8: 8.38 (t. 1H. J=1.6 Hz).
8.31 (d. 1H. J=2.0). 8.17 (s. 1H). 8.09 (d. 1H. J= 2.3 Hz). 7.71 (dd. 1H. J=6.3. 2.7 Hz). 7.37 (dd. 2H. J= 4.3. 1.6 Hz).
7.06 (d. 1H. J= 2.0). 6.73 (d. 1H. J= 8.6 Hz). 4.07 (c. 2H. J=7.0 Hz). 3.95 (s. 2H). 3.78-3.74 (m. 4H). 3.63-3.57 (m.
4H). 1.48 (t. 3H. J=6.7 Hz).
Ejemplo 32
6-etox¡-4-í6-í4-í1-Íp¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clopropano-1-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolori.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (14.9 mg, rend¡m¡ento del 35%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 31, reemplazando ác¡do 2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acét¡co con ác¡do 1-(p¡r¡d¡n-2-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co. EM (apc¡) m/z = 494,2 (M+H).
Ejemplo 33
Figure imgf000197_0001
(R)-6-etox¡-4-(6-(4-(2-(4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolon.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título se preparó usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 31, reemplazando ác¡do 2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acét¡co con ác¡do (R)-2-(4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡acét¡co. Los camb¡os ad¡c¡onales al proced¡m¡ento ¡ncluyeron aumentar la cant¡dad de DIEA usada (5 equivalentes) y reduc¡r la durac¡ón de la reacc¡ón a 1 hora. Después de la cromatografía sobre síl¡ce (usando grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en hexanos, después EtOAc con MeOH al 10 % como eluyentes), el compuesto del título se a¡sló l¡mp¡amente (17 mg. rend¡m¡ento del 62%). EM (apc¡) m/z = 501,2 (M+H).
Ejemplo 34
Figure imgf000197_0002
(R)-6-etox¡-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 30 mg, 0,086 mmol) en DCM (1,72 ml) se trató con DIeA (60 pl, 0,344 mmol), ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (17,2 mg, 0,103 mmol) y HATU (39,3 mg, 0,103 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (19,9 mg, rend¡m¡ento del 47%). EM (apc¡) m/z = 497,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8: 8,27 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,23 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J=2,0 Hz), 7,74 (dd, 1H, J=9,0, 2,7 Hz), 7,46-7,34 (m, 5H), 7,14 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,80 (d, 1H, J=9,0), 5,12 (s, 1H), 4,10 (c, 2H, J=7,0 Hz), 3,88-3,52 (m, 6H), 3,50 (s, 3H), 3,48-3,38 (m, 1H), 3,32-3,20 (m, 1H), 1,50 (t, 3H, J=6,65 Hz).
Ejemplo 35
6-etox¡-4-(6-(-4-(1-(metox¡met¡l)c¡clopropano-1-carbon¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una mezcla de d¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 10.8 mg. 0.0827 mmol). ác¡do 1-(metox¡met¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co (10.8 mg. 0.0827 mmol). DIEA (24.0 pl.
0.138 mmol) y HATU (26.2 mg. 0.0689 mmol) en DCM (1 ml) se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repart¡ó entre NaHCO3(ac.) saturado (2 ml) y EtOAc (3 ml). Los extractos acuosos se lavaron con EtOAc ad¡c¡onal. Los extractos de EtOAc se comb¡naron y se concentraron al vacío. La pur¡f¡cac¡ón del producto en bruto resultante por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 0-100% en DCM como el eluyente de grad¡ente) proporc¡onó el compuesto del título (6.1 mg. rend¡m¡ento del 19 %). EM (apc¡) m/z = 461.2 (M+H).
Ejemplo 36
Figure imgf000198_0001
(R)-6-etox¡-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 35, reemplazando ác¡do 1-(metox¡met¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co con ác¡do (R)-2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡co y usando 4 equ¡valentes de DIEA. el compuesto del título se a¡sló (10.8 mg. rend¡m¡ento del 28 %). EM (apc¡) m/z = 448.9 (M+H).
Ejemplo 37
Figure imgf000198_0002
2.2.2-tr¡fluoroacetato de (S)-6-etox¡-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 30 mg. 0.0861 mmol) en DCM (1.72 ml) se trató con ác¡do (S)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (17.2 mg. 0.103 mmol). HATU (39.3 mg. 0.103 mmol) y DiEa (60.0 pl. 0.344 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 16 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (13.9 mg. rend¡m¡ento del 32.5 %). EM (apc¡) m/z = 497.2 (M+H).
Ejemplo 38
Figure imgf000198_0003
(S)-6-etox¡-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 10.8 mg. 0.0827 mmol) en DCM (1.72 ml) se trató con ác¡do (S)-2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡co (12.2 mg.
0.103 mmol). HATU (39.3 mg. 0.103 mmol) y DIEA (60.0 pl. 0.344 mmol) se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se neutralizó con NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con EtOAc (3 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (13,6 mg, rendimiento del 35%). EM (apci) m/z = 448,9 (M+H).
Los compuestos en la Tabla B se prepararon y se purificaron y las sales se convirtieron a la base libre (excepto cuando se indicó *) usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 38, reemplazando ácido (S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico con el ácido carboxílico apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia.
Tabla B
Figure imgf000199_0002
Ejemplo 41
Figure imgf000199_0001
4-(5-(3-Ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1pirazin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutilp¡perazin-1-carboxamida
Una solución de diclorhidrato de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 30; 10,8 mg, 0,0827 mmol) en DMA anhidra (1 ml) se trató con DIEA (45,1 pl, 0,258 mmol) y se dejó agitar durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se trató gota a gota con 1-isocianato-2-metilpropano (8,54 mg, 0,0861 mmol) y se dejó agitar durante 1 hora a temperatura ambiente antes de inactivarse con agua. El precipitado de color blanco resultante se recogió por filtración, después se purificó por cromatografía sobre sílice (acetona al 0-100% en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,8 mg, rendimiento del 38 %). EM (apci) m/z = 447,9 (M+H).
Ejemplo 42
Figure imgf000200_0001
6-etox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 6-etox¡-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 30; 30 mg.
0.086 mmol) en DCE (861 pl) se trató secuenc¡almente 6-metox¡n¡cot¡naldehído (24 mg. 0.17 mmol) y NaBH(AcO)3 (55 mg. 0.26 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 0-100% en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el título (23 mg. rend¡m¡ento del 57 %). EM (apc¡) m/z = 469.8 (M+H). Los compuestos en la Tabla C se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡be para la síntes¡s del Ejemplo 42, reemplazando 6-metox¡n¡cot¡naldehído con el aldehído aprop¡ado. Las reacc¡ones se mon¡tor¡zaron para su f¡nal¡zac¡ón por CLEM y las durac¡ones de reacc¡ón se ajustaron en consecuenc¡a. Cada uno de los compuestos se a¡slaron l¡mp¡amente después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca usando un eluyente de grad¡ente aprop¡ado. Algunas las cond¡c¡ones cromatográf¡cas d¡eron como resultado el a¡slam¡ento de la sal TFA del compuesto del título. Cuando se ¡nd¡có (*). fue necesar¡a una neutral¡zac¡ón ad¡c¡onal usando un f¡ltro de Agílent PL-HCO3 MP SPE para a¡slar el compuesto del título s¡n sal.
Tabla C
Figure imgf000200_0002
Ejemplo 46
Figure imgf000201_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 6-etox¡-4-(6-(6-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolof1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 17,2 mg, 0,0477 mmol) en DCM (954 pl) se trató con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (9,52 mg, 0,0573 mmol), HATU (21,8 mg, 0,0573 mmol) y DEA (33,3 pl, 0,191 mmol). Después de ag¡tar durante una noche a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) y después, por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se l¡of¡l¡zó durante una noche para proporc¡onar el compuesto del título (16,1 mg, rend¡m¡ento del 66 %). EM (apc¡) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 47
Figure imgf000201_0002
2.2.2-tr¡fluoroacetato de 6-etox¡-4-(6-(6-((R)-2-(4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡acet¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 17,2 mg, 0,0477 mmol) en DCM (954 pl) se trató con ác¡do (R)-2-(4-fluorofen¡l)-2-h¡drox¡acét¡co (9,74 mg, 0,0573 mmol), HATU (21,8 mg, 0,0573 mmol) y DIEA (33,3 pl, 0,191 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) y después, por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se l¡of¡l¡zó durante una noche para proporc¡onar el compuesto del título (8,8 mg, rend¡m¡ento del 36%). EM (apc¡) m/z = 513,2 (M+H).
Ejemplo 48
Figure imgf000201_0003
6-etox¡-4-(6-(6-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P7; 34 mg, 0,094 mmol) en d Ce (472 pl) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (26 mg, 0,19 mmol) y NaBH(AcO)3 (60 mg, 0,28 mmol). Después de ag¡tar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-10 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 22 %). EM (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla D se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 48, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. Algunas las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título. Cuando se indicó (*), fue necesaria una neutralización adicional usando un filtro de Agilent PL-HCO3 MP SPE para aislar el compuesto del título sin sal.
Tabla D
Figure imgf000202_0001
(continuación)
Figure imgf000203_0001
(continuación)
Figure imgf000204_0002
Ejemplo 63
Figure imgf000204_0001
4-(6-(6-((5-Cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolon.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P7; 30 mg. 0,0692 mmol) en DCM (692 jl) se trató con DIEA (30.1 jl. 0.173 mmol). Después de agitar durante 5 min a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se trató secuencialmente con 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído (13,1 mg. 0,0762 mmol) y NaBH(AcO)3 (29.3 mg. 0,138 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con DCM y después se trató gota a gota con MeOH hasta que se hubo formado una solución homogénea. Después de la concentración, la mezcla se inactivó al vacío, el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (hexanos primero, seguido de MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19,8 mg, rendimiento del 55 %). EM (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 64
Figure imgf000205_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 6-etox¡-4-(6-((1S.4S)-5-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.5-d¡azab¡c¡clo[2.2.11heptan-2-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razoloH.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P6 ; 20 mg, 0,071 mmol), diclorhidrato de (1S,4S)-2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano (Intermedio R5; 62 mg, 0,21 mmol) y K2C03(s) (49 mg, 0,35 mmol) en DMs O (709 jl) se agitó 3 días a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA (32 mg, rendimiento del 76 %). EM (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Ejemplo 65
Figure imgf000205_0002
6-etox¡-4-(6-(3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6 ; 20 mg, 0,071 mmol), diclorhidrato de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metii)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R6 ; 23 mg, 0,078 mmol) y K2CO3(s) (49 mg, 0,35 mmol) en DMSO (709 jl) se agitó 3h a 110°C. Se introdujo diclorhidrato de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano adicional (37 mg, 0,127 mmol) y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a 110 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se disolvió en MeOH y se filtró a través de un tubo de Agilent PL-HC03 MP SPE para neutralizar y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Ejemplo 66
Figure imgf000205_0003
2 ,2 ,2-trifluoroacetato de 6-etox¡-4-(6-(3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6 ; 20 mg, 0,071 mmol), clorhidrato de 3-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (Intermedio R7; 57 mg, 0,21 mmol) y K2CO3(s) (49 mg, 0,35 mmol) en DMSO (709 pl) se agitó a 80 °C y se monitorizó para la finalización por CLEM. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se filtró y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,0 mg, rendimiento del 3 %). EM (apci) m/z = 496,3 (m +H).
Ejemplo 67
Figure imgf000206_0001
(3aR.7aS)-6-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolon.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)octah¡dro-1H-p¡rrolor2.3-c1p¡r¡d¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo
Una suspensión de 6-etox¡-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P6 ; 60 mg, 0,213 mmol) en DMSO (500 pl) se trató con (3aR,7aS)-octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de tere-butilo (96,2 mg, 0,425 mmol) y K2CO3(s) (120 mg, 0,85 mmol) y se agitó durante 10 h a 90 °C. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se inactivó con 1:1 de N^OH/Agua. La mezcla inactivada se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 20-90 %/agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (77,1 mg, rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 489,2 (M+H).
Ejemplo 68
Figure imgf000206_0002
6-etox¡-4-(6-((3aS.7aS)-octah¡dro-6H-p¡rrolo[2.3-c1p¡r¡d¡n-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (sal TFA)
Una solución de (3aR,7aS)-6-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)octahidro-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-carboxilato de itere-butilo (Ejemplo 67; 77,1 mg, 0,158 mmol) en Dc M (500 pl) se trató con t Fa (120,8 pl, 1,58 mmol) se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH (1 ml) y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,01 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (51,4 mg, rendimiento del 84 %). EM (apci) m/z = 389,2 (M+H).
Ejemplo 69
Figure imgf000206_0003
6-(2.2-d¡fluoroetox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡ peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de diclorhidrato de 6-(2,2-difluoroetoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P8 ; 23,8 mg, 0,0619 mmol) en DCE (619 pl) se trató secuencialmente con picolinaldehído (11,7 pl, 0,124 mmol) y NaBH(AcO)3 (39,4 mg, 0,186 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (acetona la 0-100% en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15,0 mg, rendimiento del 51 %). EM (apci) m/z = 476,2 (M+H).
Ejemplo 70
Figure imgf000207_0001
4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2.2.2-tr¡fluoroetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2,2,2-trifluoroetoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P9; 24 mg, 0,060 mmol) en DCE (619 jl) se trató secuencialmente con picolinaldehído (11,4 jl, 0,119 mmol) y NaBH(AcO)3 (37,494 mg, 0,1789 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (acetona la 0-100 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,6 mg, rendimiento del 50%). EM (apci) m/z = 494,2 (M+h ).
Ejemplo 71
Figure imgf000207_0002
6-propox¡-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de 4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-propoxipirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P10; 26 mg, 0,072 mmol) en DCE (717 jl) se trató secuencialmente con picolinaldehído (6,9 jl, 0,072 mmol) y NaBH(AcO)3 (45,6 mg, 0,215 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-5 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (23,5 mg, rendimiento del 72 %). EM (apci) m/z = 454,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla E se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 71, reemplazando picolinaldehído con el aldehído apropiado y/o tratando el Intermedio P10 con el intermedio apropiado de la Tabla AA. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. Algunas las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título. Cuando se indica (*), se logró una neutralización adicional de la sal TFA disolviendo la sal en DCM seguido de extracción secuencial de la solución con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera, secando los extractos orgánicos combinados sobre Na2SO4(s) anhidro, filtrando y concentrando al vacío para aislar la base libre del compuesto del título.
Tabla E
Figure imgf000208_0001
(continuación)
Figure imgf000209_0001
(continuación)
Figure imgf000210_0002
Ejemplo 86
Figure imgf000210_0001
6-((3-met¡loxetan-3-¡l)metox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una suspens¡ón de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P16; 17.3 mg. 0.0420 mmol) en DMF (50o jl) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (11.6 mg.
0.0841 mmol) y 3-(bromomet¡l)-3-met¡loxetano (12 jl. 0.0841 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 16 h a 50 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se d¡luyó con ACN (0.3 ml). se f¡ltró y se aclaró con ACN. El f¡ltrado se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,1 mg, rendimiento del 10%). EM (apci) m/z = 496,2 (M+H).
Ejemplo 87
Figure imgf000211_0001
4-(6-(4-(3-metilbutanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-(2-morfolinetoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P17; 21,7 mg, 0,0501 mmol) en DCM (1,1 ml) se trató secuencialmente con DIEA (34,9 pl, 0,200 mmol) y cloruro de isovalerilo (7,32 pl, 0,0601 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (20:1 de DCM/MeOH como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 518,2 (M+H). Ejemplo 88
Figure imgf000211_0002
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de 6-(2-morfolinetoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P17; 22 mg, 0,051 mmol) en DMF (4 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (11,6 mg, 0,0761 mmol), hAt U (33 mg, 0,086 mmol) y DIEA (88,4 pl, 0,507 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5­ 95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se combinaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (25 mg, rendimiento del 87 %). EM (apci) m/z = 568,2 (M+H). Ejemplo 89
Figure imgf000211_0003
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-morfol¡netox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (21 mg, rendimiento del 83 %) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 88, reemplazando ácido D-(-)-mandélico con ácido (R)-2-hidroxi-3-metil butanoico (1,2 equivalentes), e incrementando las cantidades de HATU (1,2 equivalentes) y DIEA (10 equivalentes).
EM (apci) m/z = 534,2 (M+H).
Ejemplo 90
Figure imgf000212_0001
6-(2-morfol¡netox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 6-(2-morfol¡netox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P17; 16 mg. 0.037 mmol) en DMF (2 ml) se trató secuenc¡almente con p¡r¡m¡d¡n-2-carbaldehído (14.0 mg.
0.129 mmol). NaBH(AcO)3 (15.6 mg. 0.0738 mmol) y ác¡do acét¡co (22.2 mg. 0.369 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 3 días a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se extrajo con EtOAc y agua. Después. los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) y después por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de 20:1 de DCM/MeOH segu¡do de 10:1 de DCM/MeOH como eluyentes) para proporc¡onar el compuesto del título (9 mg. rend¡m¡ento del 46 %). EM (apc¡) m/z = 526.2 (M+H).
Ejemplo 91
Figure imgf000212_0002
4-(6-(4-(3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de 6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P18; 24.5 mg. 0.0549 mmol) en DCM (1.1 ml) se trató secuenc¡almente con DIEA (38.2 pl. 0.219 mmol) y cloruro de ¡sovaler¡lo (8.03 pl. 0.0658 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente. El res¡duo se concentró al vacío. después se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (18.9 mg. rend¡m¡ento del 65%). EM (apc¡) m/z = 531.2 (M+H).
Ejemplo 92
Figure imgf000212_0003
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P18; 20,2 mg, 0,0452 mmol) en DCM (1 ml) se trató con ácido D-(-)-mandélico (8,26 mg, 0,0543 mmol), HATU (20,6 mg, 0,0543 mmol) y DIEA (23,6 pl, 0,136 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y después se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (19,1 mg, rendimiento del 73%). Em (apci) m/z = 581,2 (M+H).
Ejemplo 93
Figure imgf000213_0001
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-(4-met¡lp¡peraz¡n-1-¡l)etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbonitrilo
El compuesto del título (17,9 mg, rendimiento del 74 %) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 92, reemplazando ácido D-(-)-mandélico con ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico. EM (apci) m/z = 547,2 (M+H).
Ejemplo 94
Figure imgf000213_0002
6-(oxazol-2-ilmetoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-(oxazol-2-ilmetoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P19; 15 mg, 0,037 mmol) en DCE (74,7 pl) se trató secuencialmente con picolinaldehído (4,29 pl, 0,0448 mmol) y NaBH(AcO)3 (23,8 mg, 0,112 mmol). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-5 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 492,8 (M+H).
Ejemplo 95
Figure imgf000213_0003
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((3-met¡l-1.2.4-oxad¡azol-5-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Una solución de 6-((3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)metoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P20; 20 mg, 0,048 mmol) en DCE (961 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (7,9 mg, 0,058 mmol) y NaBH(AcO)3 (30,5 mg, 0,144 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-5 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (16,8 mg, rendimiento del 65%). EM (apci) m/z = 537,8 (M+H).
Ejemplo 96
Figure imgf000214_0001
4-(6-(4-(3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P21; 43 mg, 0.105 mmol) y cloruro de 3-met¡lbutanoílo (15.4 pl. 0.125 mmol) en DCM (1.05 ml) se trató con TEA (14.6 pl. 0.105 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 1-5 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) y de nuevo. por cromatografía de fase ¡nversa C18 (60:40 de ACN:agua con TFA al 2 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repart¡ó entre DCM y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (5 mg. rend¡m¡ento del 10 %). EM (apc¡) m/z = 496.2 (M+H).
Ejemplo 97
Figure imgf000214_0002
4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de 4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(p¡r¡d¡n-3-¡lmetox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P21; 43 mg. 0.105 mmol) en DCE (1.05 ml) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (17.2 mg.
0.125 mmol) y NaBH(AcO)3 (66.5 mg. 0.314 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 1-5 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) y después por cromatografía de fase ¡nversa C18 (60:40 de ACN:agua con TFA al 2 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repart¡ó entre DCM y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos resultantes se lavaron con agua y salmuera. después se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se futraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (10.4 mg. rend¡m¡ento del 19%). EM (apc¡) m/z = 533.2 (M+H).
Ejemplo 98
Figure imgf000214_0003
6-(2-(1H-lmldazol-1-ll)etoxl)-4-(6-(4-(3-metllbutanoll)plperazln-1-ll)plrldln-3-ll)plrazolo[1.5-a1plrldln-3-carbonltrllo Una soluc¡ón de 6-(2-(1H-¡m¡dazol-1-¡l)etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P22; 20 mg. 0.048 mmol) y cloruro de 3-met¡lbutanoílo (5.9 pl. 0.048 mmol) en dCm (483 pl) se trató con TEA (6.7 pl. 0.048 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1.5 h a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío. y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (60:40 de ACN:agua con TFA al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre DCM y NaHCO3(ac.) saturado y la mezcla bifásica se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10,4 mg, rendimiento del 43%). EM (apci) m/z = 499,3 (M+H).
Ejemplo 99
Figure imgf000215_0001
2.2.2- trifluoroacetato de (R)-6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(4-(2-metoxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P23; 20 mg, 0,050 mmol), ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético (9,12 mg, 0,0549 mmol), HATU (20,9 mg, 0,0549 mmol) y DlEA (34,9 ^l, 0,200 mmol) en Dc M (249 ^l) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, y después se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA (18 mg, rendimiento del 58%). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5: 8,38 (d, 1H, J=2,0 Hz), 8,26 (s, 1H), 8,22 (d, 1H, J=2,3 Hz), 7,68 (dd, 1H, J=8 ,6 , 2,3 Hz), 7,44-7,32 (m, 5H), 7,20 (d, 1H, J=2,3 Hz), 6,82 (d, 1H, J=9,0 Hz), 5,20 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J=4,3 Hz), 3,89 (t, 2H, J=4,3 Hz), 3,75-3,46 (m, 7H), 3,41 (s, 5H), 3,21-3,16 (m, 1H).
Los compuestos en la Tabla F se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 99, reemplazando el ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético con el carboxílico apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. La mayoría de las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal 2.2.2- trifluoroacetato del compuesto del título.
Tabla F
Figure imgf000215_0002
(continuación)
Figure imgf000216_0002
Ejemplo 105
Figure imgf000216_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxietoxi)pirazolo[1.5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutilpiperazin-1-carboxamida 5*10
Una solución fría (0 °C) de clorhidrato de 6-(2-hidroxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1.5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P23; 11 mg, 0.027 mmol) y DIEA (24.0 jl. 0.137 mmol) en DMA (549 jl) se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (5.81 mg. 0.0288 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 0 °C. se añadió isobutilamina (10.0 mg. 0.137 mmol). La mezcla se agitó durante 1 día a 80 °C. antes de introducir isobutil amina adicional (10 mg. 0.137 mmol). La mezcla se agitó durante un adicional de 4h a 80 °C. se enfrió a temperatura ambiente. se diluyó con MeOH y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA (10 mg. rendimiento del 63 %). EM (apci) m/z = 463.9 (M+H).
Ejemplo 106
Figure imgf000217_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de 6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P23; 11.6 mg. 0.0289 mmol). 5-cloropicolinaldehído (8.19 mg. 0.0579 mmol) y NaBH(AcO)3 (18.4 mg.
0.0868 mmol) en DCE (579 jl) se agitó durante 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción resultante se diluyó con MeOH. se filtró a través de un filtro de micras y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como la sal 2.2.2-trifluoroacetato (16.9 mg. rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 490.1 (M+H).
Los compuestos en la Tabla G se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 106, reemplazando 5-cloropicolinaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. La mayoría de las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal 2.2.2-trifluoroacetato del compuesto del título.
Tabla G
Figure imgf000217_0002
Ejemplo 109
2.2.2-trifluoroacetato de 6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 6-(2-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo. Una mezcla de 2.2.2-trifluoroacetato de 6-hidrox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P24; 9.5 mg. 0.017 mmol). (2-bromoetoxi)(ferc-but¡l)d¡met¡ls¡lano (5.1 mg. 0.022 mmol) y K2CO3(s) (8.9 mg. 0.065 mmol) en DMF (108 |jl) se agitó durante 1 día a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (12 mg. rendimiento del 93 %). EM (apci) m/z = 600.8 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2.2.2-trifluoroacetato de 6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 6-(2-((ferc-butild¡met¡ls¡l¡l)oxi)etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (12 mg. 0.020 mmol) en THF (2 ml) se trató con TBAf (100 jl. 0.10 mmol). se agitó durante 3d a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con MeOH. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como la sal 2.2.2-trifluoroacetato (6.8 mg. rendimiento del 57 %). EM (apci) m/z = 485.8 (M+H).
Ejemplo 110
Figure imgf000218_0001
6-(2-h¡drox¡etox¡)-4-(6-(6-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de 4-(6-(3.6-diazabiciclo[3.1.11 heptan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1pirid¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P27; 17 mg. 0.045 mmol) en DCE (226 jl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (12 mg. 0.090 mmol) y NaBH(AcO)3 (29 mg. 0.14 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2.7 mg. rendimiento del 12 %). EM (apci) m/z = 498.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. CD3OD) 8: 8.66 (d. 1H. J=2.0 Hz).
8.56 (s. 1H). 8.37 (d. 1H. J=2.7 Hz). 8.04 (d. 1H. J=2.0 Hz). 7.81 (dd. 1H. J=9.0. 2.7 Hz). 7.65 (dd. 1H. J=8.6.2.3 Hz).
7.26 (d. 1H. J=2.3 Hz). 6.76 (d. 1H. J=9.0 Hz). 6.73 (d. 1H. J=8.6 Hz). 4.93 (t. 1H. J=5.5 Hz). 4.11 (t. 2H. J=4.7 Hz).
3.79 (s. 3H). 3.73 (m. 3H). 3.69 (s a. 1H). 3.64 (d. 2H. J=5.9 Hz). 3.51 (d a. 2H). 3.47 (s. 2H). 2.47 (m. 1H). 1.55 (d.
1H. J=8.6 Hz).
Los compuestos en la Tabla H se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 110, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla H
Figure imgf000218_0002
(continuación)
Figure imgf000219_0003
Ejemplo 113
Figure imgf000219_0001
4-(6-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
En un rec¡p¡ente de m¡croondas. una suspens¡ón de 6-(2-((tercbut¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)etox¡)-4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P26; 150 mg. 0.364 mmol) y 2,7-d¡azaesp¡ro[3,5]nonano-2-carbox¡lato de terc-but¡lo (247 mg. 1.09 mmol) en DMSO (2.5 ml) se somet¡ó a ¡rrad¡ac¡ón con m¡croondas a 125 °C durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y DCM y se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se d¡solv¡ó en DCM (2 ml) y se trató con HCl 4 N en d¡oxanos (2 ml). Después de ag¡tar durante una noche a temperatura amb¡ente. la mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (0-100 % [MeOH al 20 % con NH4OH al 2 %] en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (115 mg. rend¡m¡ento del 78 %). EM (apc¡) m/z = 405.2 (M+h ).
Ejemplo 114
Figure imgf000219_0002
7-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡soprop¡l-2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carboxam¡da
Una soluc¡ón de 4-(6-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 113; 20 mg. 0.049 mmol) en Dm SO anh¡dro (246 pl) se trató secuenc¡almente con DIEA (26 pl. 0.15 mmol) y 2-¡soc¡anatopropano (4.2 mg. 0.049 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) y después. por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente la sal TFA del compuesto del título. La sal se d¡solv¡ó en MeOH. se f¡ltró a través de un tubo de Ag¡lent PL-HCO3 MP SPE para neutral¡zar y el f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (9.1 mg. rend¡m¡ento del 38 %). EM (apc¡) m/z = 490.2 (M+H).
Ejemplo 115
Figure imgf000220_0001
7-(5-(3-C¡ano-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonano-2-carbox¡lato_____ de isopropilo
Una soluc¡ón de 4-(6-(2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonan-7-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 113; 20 mg. 0.049 mmol) en DCM (247 pl) se trató secuenc¡almente con DIEA (43.2 pl. 0.247 mmol) y carbonoclorh¡drato de ¡soprop¡lo (7.70 pl. 0.0544 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío. y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-15 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (6.7 mg. rend¡m¡ento del 28 %). EM (apc¡) m/z = 491.2 (M+H).
Ejemplo 116
Figure imgf000220_0002
(R)-4-(5-(3 -c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en Dm F (5 ml) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (328.7 mg. 2.378 mmol) y (R)-2-met¡lox¡rano (166.6 pl. 2.378 mmol). Después de ag¡tar durante 22 h a 40 °C. la mezcla de reacc¡ón se trató con (R)-2-met¡lox¡rano ad¡c¡onal (166.6 pl. 2.378 mmol) y la temperatura de reacc¡ón se ¡ncrementó hasta 50 °C.Se añad¡ó una alícuota ad¡c¡onal de (R)-2-met¡lox¡rano (166.6 pl. 2.378 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante 3 días a 50 °C. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (121.5 mg. rend¡m¡ento del 53 %). EM (apc¡) m/z = 479.2 (M+H).
Ejemplo 117
Figure imgf000220_0003
2.2.2-tr¡fluoroacetato__________ de__________ (R)-4-(6-(4-(2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P28; 7.2 mg. 0.017 mmol). ác¡do 2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acét¡co (4.04 mg. 0.0260 mmol) y DIEA (15.2 pl. 0.0868 mmol) en DCM (347 pl) se trató con HATU (7.26 mg. 0.0191 mmol). después se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La formac¡ón de un producto d¡ac¡lado (EM (apc¡) m/z= 652) requ¡r¡ó tratar la mezcla con K2CO3(s) (328,7 mg, 2,378 mmol) en MeOH. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después, el filtrado y la purificación por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5­ 95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal 2,2,2-trifluoroacetato (10 mg, rendimiento del 92%). EM (apci) m/z = 516,8 (M+2).
Ejemplo 118
Figure imgf000221_0001
4-(6-(4-((R)-2-hidroxi-2-fenilacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo Una solución de clorhidrato de (R)-6-(2-hidroxipropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P28; 100 mg, 0,241 mmol), ácido D-(-)-mandélico (45,8 mg, 0,301 mmol) y DIeA (210 pl, 1,21 mmol) en DCM (1,21 ml) se trató con HATU (110 mg, 0,289 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal TFA. La sal se disolvió en DCM y MeOH y se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0­ 20 % en DCM como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (68 mg, rendimiento del 45 %). EM (apci) m/z = 512,8 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCla-) 8: 8,31 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,73 (dd, 1H, J = 9,0, 2,0 Hz), 7,39-7,32 (m, 5H), 7,10 (s, 1H), 6,71 (d, 1H, J= 9,0 Hz), 5,25 (s, 1H), 4,38 (m a, 2H), 4,23 (m, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), 3,88-3,78 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 2H), 3,44-3,39 (m, 2H), 1,31 (d, 3H, J=6,2 Hz).
Los compuestos en la Tabla I se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 118, reemplazando ácido D-(-)-mandélico con el aldehído apropiado, y usando cantidades variadas de HATU (1,1 - 1,25 equivalentes) y DIEA (3,5 - 5 equivalentes). Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Cada uno de los compuestos se aislaron limpiamente después de una purificación cromatográfica individual usando un eluyente de gradiente apropiado. Algunas condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal 2,2,2-trifluoroacetato del compuesto del título.
Tabla I
Figure imgf000221_0002
(continuación)
Figure imgf000222_0002
Ejemplo 123
Figure imgf000222_0001
(R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P29; 15 mg, 0.040 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (10.9 mg. 0.0793 mmol) en DCE (396 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (33.6 mg. 0.159 mmol). y se ag¡tó durante 1 día a 50 °C. La mezcla resultante se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de grad¡ente). El producto a¡slado se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se d¡solv¡ó en MeOH y se son¡có con K2CO3(s). La suspens¡ón resultante se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (6.5 mg. rend¡m¡ento del 33 %). EM (apc¡) m/z = 500.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6)5: 8.42 (s. 1H). 8.30 (s a. 1H). 8.27 (d. 1H. J=2.0 Hz).
8.07 (d. 1H. J=2.3 Hz). 7.74 (dd. 1H. J=8.3. 2.3 Hz). 7.71 (dd. 1H. J=8.2. 2.0 Hz). 7.25 (d. 1H. J=2.0 Hz). 6.91 (d. 1H. J=9.0Hz). 6.79 (d. 1H. J=8.6 Hz). 4.15-4.11 (m. 1H).4.00 (dd. 1H. J = 9.0. 5.4 Hz). 3.92 (dd. 1H. J = 9.4. 7.4 Hz). 3.89 (s, 3H), 3,64-3,62 (m, 4H), 3,53 (s, 2H), 2,58-2,56 (m, 4H), 1,28 (d, 2H, J=6,3 Hz).
Ejemplo 124
Figure imgf000223_0001
(R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P29; 15 mg, 0,040 mmol) en DCE (396 jl) y MeOH (5 gotas) se trató con p¡col¡naldehído (7,6 jl, 0,079 mmol) y NaBH(AcO)3 (33,6 mg, 0,159 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a 50 °C, antes de ¡ntroduc¡r NaBH(AcO)3 ad¡c¡onal (33,6 mg, 0,159 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó un ad¡c¡onal de 2h a 50 °C, después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (12 mg, rend¡m¡ento del 64 %). EM (apc¡) m/z = 470,2 (M+H).
Ejemplo 125
Figure imgf000223_0002
(R)-4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P28; 11 mg, 0,027 mmol), 5-clorop¡col¡naldehído (7,5 mg, 0,053 mmol) y NaBH(AcO)3 (17 mg, 0,080 mmol) en DCE (530 jl) se ag¡tó durante 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en hexanos segu¡do de MeOH al 10 % en EtOAc como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7 mg, rend¡m¡ento del 52 %). EM (apc¡) m/z = 504,2 (M+H).
Ejemplo 126
Figure imgf000223_0003
(R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (13 mg, rend¡m¡ento del 98%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 125, reemplazando 5-clorop¡col¡naldehído con 5-metox¡p¡col¡naldehído. EM (apc¡) m/z = 500,2 (M+H).
Ejemplo 127
Figure imgf000224_0001
2.2.2-trifluoroacetato de ÍR)-4-í5-í3-c¡ano-6-í2-h¡drox¡propox¡)p¡razolori.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡rid¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida
Una soluc¡ón fría (0 °C) de clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P28; 15 mg, 0,0362 mmol) y DIEA (3l,6 pl. 0.181 mmol) en DMA (723 pl) se trató con cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (8.74 mg. 0,0434 mmol). Después de ag¡tar la mezcla durante 1 hora a 0 °C, se añad¡ó ¡sobut¡lam¡na (13,2 mg. 0,181 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 día a 80 °C. antes de añad¡r ¡sobut¡l am¡na ad¡c¡onal (13 mg. 0,181 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 4 h a 80 °C La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título como la sal 2,2,2-tr¡fluoroacetato (15,6 mg. rend¡m¡ento del 73 %). EM (apc¡) m/z = 477.9 (M+H).
Ejemplo 128
Figure imgf000224_0002
6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(6-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((R)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P30; 11,8 mg. 0,0276 mmol) en DCE (396 pl) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (7,58 mg. 0,0553 mmol) y NaBH(AcO)3 (17,6 mg. 0,0829 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en dCm como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7 mg. rend¡m¡ento del 50%). EM (apc¡) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 129
Figure imgf000224_0003
4-(6-(4-((R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((S)-2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de clorh¡drato de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P31; 13,8 mg. 0,0333 mmol). ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (5,31 mg. 0,0349 mmol). DIEA (20,3 pl. 0,116 mmol) en DCM (333 pl) se trató con HATU (13,9 mg. 0,0366 mmol). después se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente sobre una columna ultrarráp¡da equ¡l¡brada con hexanos y eluyendo con DCM al 0-100 %/hexanos a MeOH al 0-20 % en grad¡ente de DCM para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (8 mg. rend¡m¡ento del 47 %). EM (apc¡) m/z = 513,2 (M+H).
Ejemplo 130
Figure imgf000225_0001
6-((S)-2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (8 mg, rend¡m¡ento del 49%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 129, reemplazando ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co. EM (apc¡) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 131
Figure imgf000225_0002
(S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da Una soluc¡ón fría (0 °C) de clorh¡drato de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P31; 15,6 mg. 0,0376 mmol) y DIEA (32.8 pl. 0.188 mmol) en DMA (752 pl) se trató con cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (7.96 mg. 0,0395 mmol). Después de ag¡tar la mezcla durante 1 hora a 0 °C, se añad¡ó ¡sobut¡lam¡na (13,7 mg. 0,188 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 día a 80 °C y después. se añad¡ó ¡sobut¡l am¡na ad¡c¡onal (13,7 mg. 0,188 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 4h a 80 °C. La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente). El producto a¡slado se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM con NH4OH al 1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (4 mg. rend¡m¡ento del 22 %). EM (apc¡) m/z = 478,2 (M+H).
Ejemplo 132
Figure imgf000225_0003
(S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P32; 20 mg. 0,053 mmol) y p¡col¡naldehído (6.3 pl. 0.066 mmol) en DMF (528,5 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (22,4 mg. 0,106 mmol). Después de ag¡tar 1 día a temperatura amb¡ente, la mezcla se f¡ltró a través de un f¡ltro de jer¡nga y después. se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se d¡solv¡ó en 4:1 de DCM/MeoH (20 ml) y se trató con K2CO3(s) (10 ml) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (17 mg. rend¡m¡ento del 69 %). EM (apc¡) m/z = 470,2 (M+H). Ejemplo 133
Figure imgf000226_0001
fS)-6-í2-h¡drox¡propox¡)-4-í6-í4-íí5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡hp¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolori.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de clorh¡drato de (S)-6-(2-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P31; 11 mg, 0.027 mmol). 5-metox¡p¡col¡naldehído (7,3 mg, 0.053 mmol) y NaBHfAcO)3 (17 mg, 0,080 mmol) en DMF (530 pl) se ag¡tó durante 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en Hexanos segu¡do de MeOH al 10%/EtOAc como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (13 mg, rend¡m¡ento del 98 %). EM (apc¡) m/z = 500,2 (M+h ).
Ejemplo 134
Figure imgf000226_0002
ÍS)-4-í6-í4-íí5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-í2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (8 mg, rend¡m¡ento del 60%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 133, reemplazando 5-metox¡p¡col¡naldehído con 5-clorop¡col¡naldehído. EM (apc¡) m/z = 504,2 (M+H).
Ejemplo 135
Figure imgf000226_0003
ÍS)-6-í2-h¡drox¡propox¡)-4-í6-í4-íí6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P24; 10 mg, 0,018 mmol) y K2CO3(s) (16 mg, 0,11 mmol) en DMF (227 pl) se trató con (S)-2-met¡lox¡rano (13 mg, 0,23 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 1 día a 50 °C. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente sobre una columna ultrarráp¡da equ¡l¡brada con hexanos y eluyendo con DCM al 0-100 %/hexanos, después MeOH al 0-20 % en DCM para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (5,5 mg, rend¡m¡ento del 49 %). EM (apc¡) m/z = 499,8 (M+H).
Ejemplo 136
Figure imgf000226_0004
6-ÍÍS)-2-h¡drox¡propox¡)-4-í6-í6-íí6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolori.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)-6-((S)-2-h¡droxipropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P33; 13,1 mg, 0,0261 mmol) en DCE (130 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (7,15 mg, 0,0522 mmol) y NaBH(AcO)3 (16,6 mg, 0,0782 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 53%). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 137
Figure imgf000227_0001
6-((R)-2--h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de clorhidrato de (R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)pirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P34; 11,4 mg, 0,0266 mmol), ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacét¡co (4,64 mg, 0,0279 mmol) y DIEA (16,2 pl, 0,0930 mmol) en DCM (266 pl, 0,0266 mmol) se trató con HATU (11,1 mg, 0,0292 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna ultrarrápida equilibrada con hexanos y eluyendo con DCM al 0-100 %/hexanos y después, MeOH al 0-20 % en DCM para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,6 mg, rendimiento del 39 %). EM (apci) m/z = 541,2 (M+H). Ejemplo 138
Figure imgf000227_0002
(R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Una solución fría (0 °C) de clorhidrato de (R)-6-(2-hidroxibutox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1 -il)p¡r¡din-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P34; 15,3 mg, 0,0357 mmol) y DIEA (31,2 pl, 0,178 mmol) en DmA (713 pl) se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (7,55 mg, 0,0375 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 0 °C, se añadió isobutilamina (13,0 mg, 0,178 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 día a 80 °C y después, se añadió isobutil amina adicional (13 mg, 0,178 mmol). La mezcla se agitó durante 4 h a 80 °C, después se diluyó con MeOH y se purificó directamente por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). El producto aislado se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice (DCM al 0­ 20 %/MeOH/NH4OH al 1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (2,02 mg, rendimiento del 11 %). EM (apci) m/z = 492,2 (M+H).
Ejemplo 139
Figure imgf000228_0001
(R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P35; 15.3 mg. 0,0357 mmol) y p¡col¡naldehído (3.38 pl. 0.0382 mmol) en DCE (764 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (8.1 mg. 0.0382 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después. se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-5 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (4 mg. rend¡m¡ento del 22 %). EM (apc¡) m/z = 483.9 (M+H).
Ejemplo 140
Figure imgf000228_0002
(R)-4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de clorh¡drato de (R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P34; 11 mg. 0.026 mmol). 5-clorop¡col¡naldehído (7.3 mg. 0.051 mmol) y NaBH(AcO)3 (16 mg. 0.077 mmol) en DCE (513 pl) se ag¡tó 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en Hexanos segu¡do de MeOH al 10%/EtOAc como los eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7 mg. rend¡m¡ento del 53 %). EM (apc¡) m/z = 518.2 (M+H).
Ejemplo 141
Figure imgf000228_0003
(R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (8 mg. rend¡m¡ento del 61%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 140, reemplazando 5-clorop¡col¡naldehído con 5-metox¡p¡col¡naldehído. EM (apc¡) m/z = 514.2 (M+H).
Ejemplo 142
2,2,2-trifluoroacetato______ de______(R)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 2,2,2-tr¡fluoroacetato de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P24; 10 mg, 0,018 mmol), (R)-(+)-1,2-Epox¡butano (1,63 mg, 0,0227 mmol) y K2CO3(s) (9,39 mg, 0,0680 mmol) en DMF (113 pl) se ag¡tó 1 día a 50 °C. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía de fase ¡nversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal 2,2,2-tr¡fluoroacetato (14 mg, rend¡m¡ento del 99 %). EM (apc¡) m/z = 513,8 (M+H).
Ejemplo 143
Figure imgf000229_0001
4-(6-(4-((R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((S)-2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de clorh¡drato de (S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P36; 17,2 mg, 0,0401 mmol), ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (6,41 mg, 0,0421 mmol), DIEA (24,5 pl, 0,140 mmol) en DCM (401 pl) se trató con HATU (16,8 mg, 0,0441 mmol) y después se ag¡tó 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente sobre una columna ultrarráp¡da equ¡l¡brada con hexanos y eluyendo con un grad¡ente de DCM al 0-100 %/hexanos y después MeOH al 0-20% en DCM para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7,5 mg, rend¡m¡ento del 3369 %). EM (apc¡) m/z = 527,2 (M+H). Ejemplo 144
Figure imgf000229_0002
6-((S)-2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (8 mg, rend¡m¡ento del 30%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 143, reemplazando ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co. EM (apc¡) m/z = 541,2 (M+H).
Ejemplo 145
Figure imgf000229_0003
(S)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Una soluc¡ón fría (0 °C) de clorh¡drato de (S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3 carbonitrilo (Intermedio P36; 23 mg, 0,0536 mmol) y DIEA (46,8 pl, 0,127 mmol) en DMA (1,072 ml) se trató con cloroformiato de 4-nitrofenilo (11,3 mg, 0,0563 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a 0 °C, se añadió isobutilamina (19,6 mg, 0,268 mmol). La mezcla resultante se agitó 1 día a 80 °C y después, se añadió isobutil amina adicional (11 mg, 0,06 mmol). La mezcla se agitó durante un adicional de 4 h a 80 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH y se purificó directamente por fase inversa C18 (ACN al 5-95 % agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). El producto aislado se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20% en DCM con NH4OH al 0,1% como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3 mg, rendimiento del 11%). EM (apci) m/z = 492,3 (M+H).
Ejemplo 146
Figure imgf000230_0001
(S)-6-(2-hidroxibutoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Una solución agitada de (S)-6-(2-hidroxibutoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P37; 14 mg, 0,0357 mmol) y picolinaldehído (3,79 pl, 0,0428 mmol) en DCE (713,5 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (22,7 mg, 0,107 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-5 % en DCM como eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,4 mg, rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 483,8 (M+H). Ejemplo 147
Figure imgf000230_0002
(S)-4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡butox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de clorhidrato de (S)-6-(2-hidroxibutoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P36; 11 mg, 0,026 mmol), 5-cloropicolinaldehído (7,3 mg, 0,051 mmol) y NaBH(AcO)3 (16 mg, 0,077 mmol) en DCE (513 pl) se agitó 1 día a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente gradual de EtOAc al 0-100 % en Hexanos seguido de MeOH al 10 %/EtOAc como eluyentes) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 68%). EM (apci) m/z = 518,2 (M+H).
Ejemplo 148
Figure imgf000230_0003
(S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (6,5 mg, rendimiento del 49%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 147, reemplazando 5-cloropicolinaldehído con 5-metoxipicolinaldehído. EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).
Ejemplo 149
Figure imgf000231_0001
(S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (S)-6-(2-h¡drox¡butox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P37; 11 mg, 0,026 mmol) en DCE (513 pl) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (5,87 mg, 0,0428 mmol) y NaBH(AcO)3 (22,7 mg, 0,107 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-5 % en DCM como eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (8,3 mg, rend¡m¡ento del 45%). EM (apc¡) m/z = 513,8 (M+H).
Ejemplo 150
Figure imgf000231_0002
4-(6-(4-((R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(((2S*,3ft*)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de clorh¡drato de 6-(((2S*,3R*)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P38; 25 mg, 0,0583 mmol), ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co (9,31 mg, 0,0612 mmol) y DIEA (35,6 pl, 0,204 mmol) en DCM (583 pl) se trató con HATU (24,4 mg, 0,0641 mmol) y después se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como eluyente de grad¡ente). El producto a¡slado se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20% en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (2 mg, rend¡m¡ento del 7 %). EM (apc¡) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 151
Figure imgf000231_0003
6-(((2S.3R)-3-h¡drox¡butan-2-¡l)ox¡)-4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonítrílo
El compuesto del título (3 mg, rend¡m¡ento del 10%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 150, reemplazando ác¡do (R)-2-h¡drox¡-2-fen¡lacét¡co con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co. EM (apc¡) m/z = 541,2 (M+H).
Ejemplo 152
Figure imgf000232_0001
4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo Una suspens¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en DMF (5 ml) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (329 mg. 2.38 mmol) y 2,2-d¡met¡lox¡rano (171 mg. 2.38 mmol). Después de ag¡tar durante una noche a 40 °C. la mezcla de reacc¡ón se trató con 2.2-d¡met¡lox¡rano ad¡c¡onal (171 mg. 2.38 mmol). y la temperatura de reacc¡ón aumentó la temperatura a 50 °C. La mezcla se ag¡tó durante 24 h a 50 °C y después se añad¡ó otra alícuota de 2.2-d¡met¡lox¡rano (171 mg.
2.38 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 3 días a 50 °C. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-90%/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (89.6 mg. rend¡m¡ento del 38 %). EM (apc¡) m/z = 493.3 (M+H).
Ejemplo 153
Figure imgf000232_0002
(R)-4-(6-(4-(2-(4-clorofen¡l)-2-h¡drox¡acet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Se añad¡eron clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P39; 30 mg. 0.0699 mmol). ác¡do (R)-2-(4-clorofen¡l)-2-h¡drox¡acét¡co (13.1 mg.
0.0699 mmol). DIEA (61.1 |jl. 0.350 mmol) y HATU (33.2 mg. 0.0874 mmol) secuenc¡almente a DCM (0.7 ml). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en hexanos segu¡do de MeOH al 10 %/EtOAc como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (28 mg. rend¡m¡ento del 71 %). EM (apc¡) m/z = 561.2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla J se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡be para la síntes¡s del Ejemplo 153, reemplazando ác¡do (R)-2-(4-clorofen¡l)-2-h¡drox¡acét¡co con el ác¡do carboxíl¡co aprop¡ado y usando cant¡dades var¡adas de HATU (1.1 - 1.25 equ¡valentes) y DIEA (1- 3.5 equ¡valentes). Las reacc¡ones se mon¡tor¡zaron para su f¡nal¡zac¡ón por CLEM y las durac¡ones de reacc¡ón se ajustaron en consecuenc¡a. Los compuestos del título se a¡slaron l¡mp¡amente después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca usando un eluyente de grad¡ente aprop¡ado.
Tabla J
Figure imgf000233_0002
Ejemplo 157
Figure imgf000233_0001
4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Una soluc¡ón fría (0 °C) de clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P39; 15 mg, 0.035 mmol) y DIEA (30.5 pl. 0,175 mmol) en DMA (699 pl) se trató con cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (7.40 mg. 0.0367 mmol). Después de ag¡tar la mezcla durante 1 hora a 0 °C. se añad¡ó ¡sobut¡lam¡na (7.40 mg. 0.0367 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó 1 día a 80 °C. y después se añad¡ó ¡sobut¡lam¡na ad¡c¡onal (8 mg. 0.04 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 4 h a 80 °C La mezcla se d¡luyó con MeOH y d¡rectamente se pur¡f¡có por C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 % con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) y después. por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM con NH4OH al 1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (5.6 mg. rend¡m¡ento del 33 %). EM (apc¡) m/z = 492.3 (M+H).
Ejemplo 158
Figure imgf000234_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una soluc¡ón de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P40; 15 mg. 0.038 mmol) y 6-metox¡n¡cot¡naldehído (10.5 mg. 0.0764 mmol) en DCE (382 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (32.4 mg. 0.153 mmol) y se ag¡tó 1 día a 50 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de grad¡ente). El a¡slado se pur¡f¡có ad¡c¡onalmente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se d¡solv¡ó en MeOH y se son¡có con K2CO3(s). La suspens¡ón resultante se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (6.9 mg. rend¡m¡ento del 35 %). EM (apc¡) m/z = 514.3 (M+H).
Ejemplo 159
Figure imgf000234_0002
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-l-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P40; 20 mg. 0.051 mmol) y p¡col¡naldehído (6.1 pl. 0.064 mmol) en DMF (510 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (21.6 mg. 0.102 mmol) y se ag¡tó 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla se f¡ltró a través de un f¡ltro de jer¡nga y después. se concentró al vacío. El res¡duo en bruto se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se d¡solv¡ó en 4:1 de DCM/MeOH (10 ml) tratados con K2CO3(s) en un baño de ultrason¡dos. La suspens¡ón resultante se f¡ltró. y el f¡ltrado se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (11 mg. rend¡m¡ento del 45%). EM (apc¡) m/z = 484.2 (M+H).
Ejemplo 160
Figure imgf000234_0003
4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de clorh¡drato de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P39; 11 mg. 0.026 mmol). 5-clorop¡col¡naldehído (7.3 mg. 0.051 mmol). NaBH(AcO)3 (16 mg. 0.077 mmol). en DCE (513 pl) se ag¡tó 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (eluyendo con un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100 % en Hexanos segu¡do de MeOH al 10 %/EtOAc) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (7 mg. rend¡m¡ento del 53 %). EM (apc¡) m/z = 518.2 (M+H).
Ejemplo 161
Figure imgf000235_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)4-(6-(4-((5-metox¡p¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
El compuesto del título (8.89 mg, rend¡m¡ento del 68%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 160, reemplazando 5-clorop¡col¡naldehído con 5-metox¡p¡col¡naldehído. EM (apc¡) m/z = 514,2 (M+H).
Ejemplo 162
Figure imgf000235_0002
4-(6-(6-(2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acet¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P44; 25 mg. 0.0618 mmol) en DCM (1.24 ml) se trató secuenc¡almente con ác¡do 2-(5-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)acét¡co (11.5 mg. 0.0742 mmol). HATU (28.2 mg. 0.0742 mmol) y DIEA (43.1 pl. 0.247 mmol). después se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de DCM al 0-100 % en Hexanos segu¡do de 0-60 % [DCM al 78 %/MeOH al 20 %/NH4OH al 2 %1 en DCM como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (2.94 mg. rend¡m¡ento del 9 %). EM (apc¡) m/z = 542.2 (M+H).
Ejemplo 163
Figure imgf000235_0003
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(6-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P43; 12.2 mg. 0.0277 mmol) en DCE (513 pl) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (7.59 mg. 0.0553 mmol) y NaBH(AcO)3 (17.6 mg. 0.0830 mmol). después se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío, y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre síl¡ce (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (13.59 mg. rend¡m¡ento del 93 %). EM (apc¡) m/z = 526.2 (M+H). RMN 1H (400 MHz. DMSO-d6) 8: 8.64 (d. 1H. J=2.3 Hz). 8.55 (s. 1H). 8.38 (d. 1H. J=2.3 Hz). 8.04 (d. 1H. J=2.3 Hz). 7.80 (dd. 1H. J=8.6. 2.3 Hz). 7.64 (dd. 1H. J=8.6. 2.3 Hz). 7.27 (d. 1H. J=2.0 Hz). 6.76 (d. 1H. J=8.6 Hz). 6.73 (d. 1H. J=8.2 Hz).
4.67 (s. 1H). 3.85 (s. 2H). 3.79 (s. 3H). 3.72 (d. 2H. J=12.5 Hz). 3.64 (d. 2H. J=5.9Hz). 3.51 (d a. 2H). 3.47 (s. 2H).
2,47 (m, 1H), 1,55 (d, 1H), 1,20 (s, 6H).
Los compuestos en la Tabla K se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 163, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con el aldehído apropiado (1 o 2 equivalentes). Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla K
Figure imgf000236_0001
(continuación)
Figure imgf000237_0002
Ejemplo 173
Figure imgf000237_0001
4-(6-(6-((3-fluorop¡rid¡n-2-¡l)iT iet¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-N)pindin-3-N)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 25,3 mg, 0,0530 mmol), en DCM (1 ml) se trató secuencialmente con 3-fluoro-2-formilpiridina (19,9 mg, 0,159 mmol),NaBH(AcO)3 (33,7 mg, 0,159 mmol) y AcOH (2 gotas). Después de agitar durante 60 h a temperatura ambiente, la mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre 4:1 de DCM iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (18,2 mg, rendimiento del 67 %). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).
Ejemplo 174
Figure imgf000238_0001
4-(6-(6-((5-cloro-6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 30 mg, 0,063 mmol), en DCM (1 ml) se trató con DIEA (27 pl, 0,16 mmol) y se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se trató secuencialmente con 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído (11 mg, 0,063 mmol) y NaBH(AcO)3 (27 mg, 0,13 mmol). Después de agitar 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con Na2CO3(ac.) al 10 %. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 10 %/ DCM con NH4OH al 1 % como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 63 %). EM (apci) m/z = 560,3 (M+H). Los compuestos en la Tabla L se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 174, reemplazando 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. Cuando se indicó (*), se omitió el tratamiento acuoso y se usó la purificación cromatográfica directa de la mezcla de reacción solubilizada para aislar el compuesto del título.
Tabla L
Figure imgf000238_0002
(continuación)
Figure imgf000239_0003
Ejemplo 178
Figure imgf000239_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(8-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.8-d¡azab¡c¡clor3.2.11octan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolon.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de clorhidrato de 4-(6-(3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (Intermedio P45; 24 mg. 0,053 mmol). 6-metoxinicotinaldehído (36,17 mg. 0,2638 mmol) y NaBH(AcO)3 (55.9 mg. 0,264 mmol) en DCE (264 jl) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre DCM y NaHCO3(ac.) saturado y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19.76 mg. rendimiento del 69 %). EM (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Ejemplo 179
Figure imgf000239_0002
2,2.2-trifluoro acetato de 6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(3-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.11octan-8-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 4-(6-fluorop¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡din-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P42; 20 mg. 0,0613 mmol). clorhidrato de 3-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano (Intermedio R7; 49.6 mg. 0,184 mmol) y K2CO3(s) (42.4 mg. 0,306 mmol) en Dm SO (613 jl) se agitó a 80 °C hasta la finalización (como se determinó por CLEM). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y después se filtró. El residuo se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como la sal 2,2,2-trifluoroacetato (28,14 mg. rendimiento del 85 %). EM (apci) m/z = 540,3 (M+h ).
Los compuestos en la Tabla M se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 179, reemplazando clorhidrato de 3-((6-metox¡p¡rid¡n-3-¡l)met¡l)-3,8-d¡azab¡c¡clo[3.2.1]octano (Intermedio R7) con el intermedio apropiado bicíclico-piperazina (Intermedio R5, R6, o R12). y cuando se indicó (*). se usaron 15 equivalentes de K2CO3(s). Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado. Algunas condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal 2,2,2-trifluoroacetato del compuesto del título.
Tabla M
Figure imgf000240_0002
Ejemplo 183
Figure imgf000240_0001
-í2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-í4-í6-íí6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡h-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.1lheptan-3-¡l)fen¡l)p¡razolo.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(5-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)pirazolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P49; 63 mg. 0.16 mmol), 6-metoxinicotinaldehído (27.8 mg. 0.20 mmol) y AcOH (1.8 pl.
0.031 mmol) en DCM (1 ml) se agitó 10min a temperatura ambiente antes de añadir NaBH(AcO)3 (49.6 mg.
0.23 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (20 % acetona en DCM con 0.05 % NH4OH como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (27 mg. rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 525.3 (M+H). Ejemplo 184
Figure imgf000241_0001
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(5-(6-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡hp¡razolori.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título (24 mg, rend¡m¡ento del 47%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 183, reemplazando 4-(5-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P49) con 4-(5-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡raz¡n-2-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P50). EM (apc¡) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 185
Figure imgf000241_0002
2.2.2-tr¡fluoroacetato de (R)-6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de clorh¡drato de 6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P51; 21 mg, 0,051 mmol), ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (10,1 mg, 0,061 mmol), HATU (23,1 mg, 0,061 mmol) y DIEA (26,2 pl, 0,20 mmol) se suspend¡eron en DCM (253 pl). La suspens¡ón resultante se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (22,2 mg, rend¡m¡ento del 69 %). EM (apc¡) m/z = 526,8 (M+H).
Los compuestos en la Tabla Q se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡b¡ó para la síntes¡s del Ejemplo 185, reemplazando ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co con el ác¡do carboxíl¡co aprop¡ado. Las reacc¡ones se mon¡tor¡zaron para su f¡nal¡zac¡ón por CLEM y las durac¡ones de reacc¡ón se ajustaron en consecuenc¡a. Los compuestos del título se a¡slaron l¡mp¡amente después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca usando un eluyente de grad¡ente aprop¡ado.
Tabla Q
Figure imgf000241_0003
(continuación)
Figure imgf000242_0001
Ejemplo 191
Figure imgf000243_0001
2.2.2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-c¡ano-6-(3-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxamida
Una soluc¡ón fría (0 °C) de clorh¡drato de 6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P51; 14 mg. 0.0337 mmol) y DIEA (29.5 pl. 0.169 mmol) en DmA (675 pl) se trató con cloroform¡ato de 4-n¡trofen¡lo (7.14 mg. 0.0354 mmol). Después de ag¡tar la mezcla durante 1 hora a 0 °C. se añad¡ó ¡sobut¡lam¡na (12.3 mg. 0.169 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 1 día a 80 °C antes de la ad¡c¡ón de ¡sobut¡lam¡na ad¡c¡onal (12 mg. 0.17 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 4 h a 80 °C La mezcla resultante se d¡luyó con MeOH y se pur¡f¡có d¡rectamente por C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (12.8 mg. rend¡m¡ento del 64%). EM (apc¡) m/z = 477.9 (M+H).
Ejemplo 192
Figure imgf000243_0002
2.2.2-tr¡fluoroacetato de 4-(6-(4-((5-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(3-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de clorh¡drato de 6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P51; 12.1 mg. 0.0292 mmol). 5-clorop¡col¡naldehído (8.26 mg. 0.0583 mmol) y NaBH(AcO)3 (18.5 mg.
0.0875 mmol) en DCE (583 pl) se ag¡tó durante 1 día a temperatura amb¡ente. La mezcla se pur¡f¡có d¡rectamente por C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/ agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (17.1 mg. rend¡m¡ento al 95 %). EM (apc¡) m/z = 504.2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla R se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡be para la síntes¡s del Ejemplo 192, reemplazando 5-clorop¡col¡naldehído con el aldehído aprop¡ado. Las reacc¡ones se mon¡tor¡zaron para su f¡nal¡zac¡ón por CLEM y las durac¡ones de reacc¡ón se ajustaron en consecuenc¡a. Los compuestos del título se a¡slaron l¡mp¡amente después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca usando un eluyente de grad¡ente aprop¡ado.
Tabla R
Figure imgf000243_0003
continuación
Figure imgf000244_0003
Ejemplo 195
Figure imgf000244_0001
6-(3-h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡din-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3 -¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo Etapa 1: Preparación de 6-(3-((terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡r¡d¡n-3-il)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo. Una mezcla de 2.2.2-trifluoroacetato de 6-hidrox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P24: 28 mg, 0.0634 mmol). (3-bromopropoxi)(ferc-but¡l)d¡met¡ls¡lano (14.5 pl. 0.0793 mmol) y K2CO3(s) (26.3 mg. 0.190 mmol) en DMF (317 pl) se agitó 1 día a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (420 mg. rendimiento del 49%). EM (apci) m/z = 614.9 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-(3-hidrox¡ propoxi )-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡rid¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de 6-(3-((ferc-butild¡met¡ls¡l¡l)oxi)propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (35 mg. 0.0570 mmol) en THF (1.14 ml) se trató con TBAF (114 pl. 0.114 mmol). se agitó durante 1 d a 60 °C. La mezcla resultante se purificó directamente primero por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 %/ agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) después por cromatografía sobre síl¡ce (DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (8.8 mg. rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 499.8 (M+H).
Ejemplo 196
Figure imgf000244_0002
(S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P52; 20 mg. 0.0507 mmol) en DCE (507 pl) se trató secuencialmente con 6-metox¡-3-piridincarboxaldehído (6.95 mg. 0.0507 mmol) y NaBH(AcO)3 (32.2 mg. 0.152 mmol) y después. se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (11.4 mg. rendimiento del 44%). EM (apci) m/z = 516.2 (M+H).
Ejemplo 197
Figure imgf000245_0001
(S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo El compuesto del título (1.2 mg, rend¡m¡ento del 5%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 196, reemplazando 6-metox¡-3-p¡r¡d¡ncarboxaldehído con p¡col¡naldehído (2 equivalentes). EM (apc¡) m/z = 486,2 (M+H).
Ejemplo 198
Figure imgf000245_0002
(R)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título (5.1 mg. rend¡m¡ento del 30%) se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se ha descr¡to para el Ejemplo 196, reemplazando d¡clorh¡drato de (S)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P52) con d¡clorh¡drato de (R)-6-(2.3-d¡h¡drox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P53) y usando 2 equivalentes de 6-metox¡-3-p¡r¡d¡ncarboxaldehído. EM (apc¡) m/z = 516.2 (M+H).
Ejemplo 199
Figure imgf000245_0003
6-((3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l)metox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una mezcla de 2.2.2-tr¡fluoroacetato de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P24: 39 mg. 0.088 mmol). [3-(bromomet¡l)oxetan-3-¡l1metanol(48.0 mg. 0.265 mmol) y K2CÜ3(s) (61.0 mg. 0.442 mmol) en DMF (883 pl) se ag¡tó 1 hora a 90 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (usando un grad¡ente gradual de EtOAc al 0-100% en hexanos segu¡do de EtoAc con MeOH al 10% como eluyentes) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (21 mg. rend¡m¡ento del 44 %). EM (apc¡) m/z = 542.3 (M+H).
Ejemplo 200
Figure imgf000246_0001
6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡dro¡uran-3-¡l)ox¡)-4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡din-3-¡l)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de 6-(((3S.4S)-4-h¡drox¡tetrah¡drofurano-3-¡l)ox¡)-4-(6-(piperaz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-il)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡trilo (Intermedio P54; 19 mg. 0.043 mmol). ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacét¡co (7.49 mg. 0.0450 mmol) y DIEA (26.2 pl. 0.150 mmol) en DCM (429 pl) se trató con HATU (17.9 mg. 0.0472 mmol). Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) y después. por cromatografía sobre sílice (DCM al 0-20 %/MeOH/NH4OH como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3 mg. rendimiento del 13 %). EM (apci) m/z = 555.2 (M+H).
Ejemplo 201
Figure imgf000246_0002
2.2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(((2Sn5R)-5-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de (2S.5R)-2-(((3-c¡ano-4-(6-(4-((6-metox¡r¡din-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-5-metilmorfol¡n-4-carbox¡lato de tere-butilo. Una mezcla de 2.2.2-trifluoroacetato de 6-h¡drox¡-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)pir¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Intermedio P24; 15 mg. 0.0340 mmol). (2S.5R)-2-(hidrox¡met¡l)-5-metilmorfol¡n-4-carbox¡lato de terebu tilo (12.6 mg. 0.0408 mmol) y K2CO3(s) (4.70 mg. 0.0340 mmol) en DMF (1 ml) se agitó 1 día a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se cargó directamente sobre una columna ultrarrápida equilibrada con hexanos y eluyendo con DCM al 0-100 %/hexanos. después MeOH al 0-20% en DCM para proporcionar el compuesto del título (8 mg. rendimiento del 36 %). EM (apci) m/z = 656.2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 2.2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-il)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(((2S.5R)-5-met¡lmorfol¡n-2-¡l)metox¡)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (2S.5R)-2-(((3-ciano-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)ox¡)met¡l)-5-met¡lmorfol¡n-4-carboxilato de tere-butilo (0.012 mmol) en Dc M (611 pl) se trató con TFA (47 pl. 0.61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 10 min a temperatura ambiente y después. se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa C18 (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal 2.2.2-trifluoroacetato (3.3 mg. rendimiento del 40 %). EM (apci) m/z = 554.8 (M+H).
Ejemplo 202
4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo
Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-h¡drox¡p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo (Intermedio P3; 400 mg. 0.951 mmol) en DMF (8 ml) se trató secuenc¡almente con K2CO3(s) (4.70 mg, 0.0340 mmol) y una soluc¡ón de 1-bromo-2-metox¡etano (264 mg. 1.90 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla resultante se ag¡tó durante 19 h a 50 °C. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título (345 mg. rend¡m¡ento del 76 %). EM (apc¡) m/z = 479.2 (M+H).
Ejemplo 203
Figure imgf000247_0001
d¡clorh¡drato de 6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de te rc- but¡lo (Ejemplo 202; 343 mg. 0.717 mmol) en dCm (2 ml) se trató con Hcl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml. 20.0 mmol) y se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con DCM y MeOH y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato (322 mg. rend¡m¡ento cuant¡tat¡vo). EM (apc¡) m/z = 379.2 (M+H).
Ejemplo 204
Figure imgf000247_0002
6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(4-(3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de 6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P55; 20.1 mg. 0.0531 mmol) en DCM (1.0 ml) se trató secuenc¡almente con DIEA (37.0 pl. 0.212 mmol) y cloruro de ¡sovaler¡lo (7.77 pl. 0.0637 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente. La mezcla se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía de fase ¡nversa C18 (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0.1 % como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repart¡ó entre 4:1 de DCM:¡PrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre Na2SO4(s) anh¡dro. se f¡ltraron y se concentraron al vacío para proporc¡onar el compuesto del título (22.0 mg. rend¡m¡ento del 90%). EM (apc¡) m/z = 463.2 (M+H).
Ejemplo 205
Figure imgf000247_0003
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P54; 20,8 mg, 0,0550 mmol) en DCM (429 |jl) se trató secuencialmente con ácido D-(-)-mandélico (10 mg, 0,0660 mmol), HATU (25,1 mg, 0,0660 mmol) y DIeA (38,3 jl, 0,220 mmol). Después de agitar durante 16 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2¿O4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (18,6 mg, rendimiento del 66%). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 6: 8,69-8,68 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,32-8,31 (d, 1H), 7,78-7,76 (dd, 1H), 7,41-7,27 (m, 6H), 6,92-6,90 (d, 1H), 5,74-5,72 (d, 1H), 5,48-5,46 (d, 1H), 4,42-4,22 (m, 2H), 3,70-3,68 (m, 2H), 3,65-3,20 (m, 11H).
Ejemplo 206
Figure imgf000248_0001
(R)-4-(6-(4-(2-h¡drox¡-3-met¡lbutano¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título (21,1 mg, rendimiento del 81 %) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 205, reemplazando ácido D-(-)-mandélico con ácido (R)-2-hidroxi-3-metilbutanoico. EM (apci) m/z = 479,2 (M+H).
Ejemplo 207
Figure imgf000248_0002
(R)-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una solución de diclorhidrato de 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 203; 9,7 mg, 0,021 mmol) en DCM (300 jl) se trató secuencialmente con ácido (R)-2-metoxi-2-fenilacético (5,4 mg, 0,032 mmol), DIEA (15 jl, 0,086 mmol) y Ha TU (12 mg, 0,032 mmol). Después de agitar durante 17 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 10-100%/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título impuro (15 mg). Este material se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (agua al 5-95 %-ACN como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (7,0 mg, rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 208
Figure imgf000248_0003
4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡din-2-¡l)-N-¡sobut¡lp¡peraz¡n-1-carboxam¡da
Una solución de 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P54; 24,7 mg, 0,0653 mmol) en DMA (1,3 ml) se trató secuencialmente con DlEA (114 pl, 0,653 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (15,8 mg, 0,0783 mmol). Después de agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se añadió isobutilamina (32,4 pl, 0,326 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se lavó sucesivamente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se repartió entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos resultantes se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (10,2 mg, rendimiento del 33%). EM (apci) m/z = 478,3 (M+H).
Ejemplo 209
Figure imgf000249_0001
2,2.2-trifluoroacetato de 4-(6-(4-(2-¡sopropox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-metox¡etox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una solución de 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P54; 15 mg, 0,0396 mmol) en DMF (400 pl) se trató secuencialmente con DlEA (27,7 pl, 0,159 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (20 pl, 0,119 mmol) y se agitó durante 3 días a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró, se aclaró con ACN (0,6 ml) antes de la purificación por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA (16,4 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 465,2 (M+H).
Ejemplo 210
Figure imgf000249_0002
6-(2-metox¡etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de (6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P54; 14,3 mg, 0,0378 mmol) en DCE (400 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (10,4 mg, 0,0756 mmol) y NaBH(AcO)3 (24 mg, 0,113 mmol) y después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con dCm . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 0-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15,6 mg, rendimiento del 83 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 8: 8,31 (d, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,62 (d a, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,75 (m, 2H), 4,18 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,50 (s a, 2H), 3,47 (s, 3H), 2,56 (m, 4H).
Ejemplo 211
Figure imgf000250_0001
6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-(pirimidin-2-ilmetil)pi perazin-il)piridin-3-il)pirazolon.5-alpiridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 210, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con pirimidin-2-carbaldehído, usando NaHCO3(ac.) saturado en lugar de agua en el tratamiento, y acetona al 25-100%/hexanos como el eluyente de gradiente en la purificación para proporcionar limpiamente el compuesto del título (16,6 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 471,2 (M+H). Ejemplo 212
Figure imgf000250_0002
2■2■2-trifluoroacetato de 6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-alpiridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 210, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído, usando Na2CO3(ac.) 1 M en lugar de agua en el tratamiento, y purificación por cromatografía C18 de fase inversa con ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal 2,2,2­ trifluoroacetato (17,9 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 477,2 (M+H).
Ejemplo 213
Figure imgf000250_0003
6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-2-il)metil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo^1■5-a^piridin-3-carbonitrilo Una solución de diclorhidrato de (6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 203; 9,8 mg, 0,0217 mmol) en DCE (300 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxipicolinaldehído (5,22 pl, 0,434mmol) y NaBH(AcO)3 (13,8mg, 0,0651 mmol), y después se agitó durante 16h a temperatura ambiente. La mezcla se inactivó con MeOH (0,5ml) y se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 10-100%/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10,2mg, rendimiento del 94 %). EM (apci) m/z = 500,3 (M+H).
Los compuestos en la Tabla S se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 213, reemplazando 6-metoxipicolinaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM y las duraciones de reacción se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la purificación cromatográfica usando un eluyente de gradiente apropiado.
Tabla S
Figure imgf000251_0001
(continuación)
Figure imgf000253_0001
(continuación)
Figure imgf000254_0002
Ejemplo 230
Figure imgf000254_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-c¡ano-6-(2-¡sopropox¡etox¡)p¡razolo[1.5-alp¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-butilo
Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-hidroxipirazolo[1.5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P3; 200 mg. 0.476 mmol) en DMF (5 ml) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (131 mg, 0.951 mmol) y 2-(2-bromoetoxi)propano (16 pl. 0.951 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 17 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente. la mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa Acrodisc®. aclarando con ACN. El filtrado se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como la sal 2,2,2-trifluoroacetato (75,5 mg, rendimiento del 26 %). EM (apci) m/z = 507,2 (M+H).
Ejemplo 231
Figure imgf000255_0001
diclorhidrato de 6-(2-isopropoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(5-(3-ciano-6-(2-isopropoxietoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 230; 74 mg, 0 , l l9 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml, 20,0 mmol) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío, se sometió a azeotropía con Et2O (3 x 5 ml), para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal diclorhidrato (54,7 mg, rendimiento del 96 %). EM (apci) m/z = 407,2 (M+H).
Ejemplo 232
Figure imgf000255_0002
6-(2-¡sopropox¡etox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de diclorhidrato de 6-(2-isopropoxietoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 231; 11,5 mg, 0,0240 mmol) en DCE (400 j l) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (6,58 mg, 0,0480 mmol) y NaBH(AcO)3 (15,3 mg, 0,0720 mmol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, se introdujeron 6-metoxinicotinaldehído (5 mg) y NaBH(AcO)3 (10 mg) adicionales. La mezcla se agitó durante 39 h a temperatura ambiente y después se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 25-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9,6 mg, rendimiento del 76%). EM (apci) m/z = 528,2 (M+H).
Ejemplo 233
Figure imgf000255_0003
6-(2-¡sopropox¡etox¡)-4-(6-(4-(p¡r¡m¡d¡n-2-¡lmet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
El compuesto del título se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 232, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con pirimidin-2-carbaldehído, usando NaHCO3(ac.) saturado en lugar de agua en el tratamiento, y acetona al 25-100 %/hexanos como el eluyente de gradiente en la purificación para proporcionar limpiamente el compuesto del título (11,8 mg, rendimiento del 76%). EM (apci) m/z = 499,2 (M+H). Ejemplo 234
Figure imgf000256_0001
6-(2-¡sopropox¡etox¡)-4-(6-(4-((tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y se pur¡f¡có usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡be para el Ejemplo 232. reemplazando 6-metox¡n¡cot¡naldehído con tetrah¡dro-2H-p¡ran-4-carbaldehído, usando NaHCO3(ac.) saturado en lugar de agua en el tratam¡ento, y acetona al 25-100 %/hexanos como el eluyente de grad¡ente en la pur¡f¡cac¡ón para proporc¡onar el compuesto del título l¡mp¡amente (11.8 mg. rend¡m¡ento del 75%). EM (apc¡) m/z = 505,2 (M+H).
Ejemplo 235
Figure imgf000256_0002
(R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de terc-but¡lo Una soluc¡ón fría (0 °C) de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 116; 120 mg. 0.251 mmol) en DMF (2.5 ml) se trató con NaH(s) (18.1 mg.
0.752 mmol) y se ag¡tó durante 25 m¡n a 0 °C. antes de la ad¡c¡ón de yodometano (47.04 pl. 0.752 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 90 m¡n a temperatura amb¡ente. La mezcla resultante se ¡nterrump¡ó con la ad¡c¡ón de MeOH (0.5 ml). y después se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (102.2 mg. rend¡m¡ento del 83 %). EM (apc¡) m/z = 493.3 (M+H).
Ejemplo 236
Figure imgf000256_0003
díclorhídrato de (R)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de (R)-4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de ferc-but¡lo (Ejemplo 235; 74 mg. 0.119 mmol) en DCM (2 ml) se trató con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml. 20.0 mmol) y se ag¡tó durante 2 h a temperatura amb¡ente. La suspens¡ón se concentró al vacío para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título como la sal d¡clorh¡drato (86.7 mg. rend¡m¡ento del 91 %). EM (apc¡) m/z = 393.2 (M+H).
Ejemplo 237
Figure imgf000257_0001
4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((R)-2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de (R)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 236; 10.0 mg. 0,0215 mmol) en DCM (300 pl) se trató secuenc¡almente con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (5,36 mg. 0,0322 mmol). DIEA (15 pl. 0,086 mmol) y HATU (12,3 mg. 0,0322 mmol). Después de ag¡tar durante 17 h a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 10-100 %/hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (10.4 mg. rend¡m¡ento del 90 %). EM (apc¡) m/z = 541,2 (M+h ).
Ejemplo 238
Figure imgf000257_0002
(R)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de (R)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 236; 9.4 mg. 0,020 mmol) en DCE (300 pl) se trató secuenc¡almente con 6-metox¡n¡cot¡naldehído (5.5 mg. 0,040 mmol) y NaBH(AcO)3 (13 mg. 0,061 mmol) y después se ag¡tó durante 16 h a temperatura amb¡ente. La mezcla se ¡nact¡vó con MeOH (500 pl) y se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 10-100 %/hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (9.3 mg. rend¡m¡ento del 90 %). EM (apc¡) m/z = 514,3 (M+H).
Los compuestos en la Tabla T se prepararon usando un proced¡m¡ento s¡m¡lar al que se descr¡be para la síntes¡s del Ejemplo 238. reemplazando 6-metox¡n¡cot¡naldehído con el aldehído aprop¡ado. Las reacc¡ones se mon¡tor¡zaron para su f¡nal¡zac¡ón por CLEM y las durac¡ones de reacc¡ón se ajustaron en consecuenc¡a. Los compuestos del título se a¡slaron l¡mp¡amente después de la pur¡f¡cac¡ón cromatográf¡ca usando un eluyente de grad¡ente aprop¡ado.
Tabla T
Figure imgf000257_0003
(continuación)
Figure imgf000258_0003
Ejemplo 242
Figure imgf000258_0001
4-(6-(4-((R)-2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-((S)-2-metox¡propox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de (S)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P56; 10.4 mg. 0.0223 mmol) en DCM (300 pl) se trató secuenc¡almente con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co (5.57 mg. 0.0335 mmol). DIEA (15.6 pl. 0.0894 mmol) y HATU (12.7 mg. 0.0335 mmol). Después de ag¡tar durante 17 h a temperatura amb¡ente. la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 10-100 %/hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar el compuesto del título ¡mpuro. El mater¡al ¡mpuro se somet¡ó a una segunda cromatografía. C18 de fase ¡nversa (ACN al 5-95 %/agua como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (1.6 mg. rend¡m¡ento del 13 %). EM (apc¡) m/z = 541.3 (M+H).
Ejemplo 243
Figure imgf000258_0002
(S)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(4-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una soluc¡ón de d¡clorh¡drato de (S)-6-(2-metox¡propox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P56; 21 mg. 0.036 mmol) en DCE (400 pl) se trató secuenc¡almente con 6 metoxinicotinaldehído (9,9 mg, 0,072 mmol) y NaBH(AcO)3 (23 mg, 0,11 mmol) y después se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. La mezcla se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (acetona al 0-100%/hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (8,5 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).
Ejemplo 244
Figure imgf000259_0001
(S)-6-(2-metoxipropoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se describe para el Ejemplo 243, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con picolinaldehído para proporcionar el compuesto del título limpiamente (8,2 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 484,2 (M+H).
Ejemplo 245
Figure imgf000259_0002
4-(5-(3-c¡ano-6-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-carbox¡lato de tere-butilo Una solución fría (0 °C) de 4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (Ejemplo 152; 68 mg, 0,138 mmol) en DMF (1,4 ml) se trató con NaH(s) (9,94 mg, 0,414 mmol) y se agitó durante 25 min a 0 °C, antes de introducir yodometano (25,9 pl, 0,414 mmol). La mezcla de reacción se agitó 90 min a temperatura ambiente. La mezcla resultante se inactivó con la adición de MeOH (500 pl), y después se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (52,5 mg, rendimiento del 75%). EM (apci) m/z = 507,3 (M+H).
Ejemplo 246
Figure imgf000259_0003
diclorhidrato de 6-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de fere-butilo (Ejemplo 245; 67 mg, 0,132 mmol) en Dc M (2 ml) se trató con HCl 5-6 M en ¡PrOH (4 ml, 20,0 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título como la sal diclorhidrato (63,5 mg, rendimiento cuantitativo). e M (apci) m/z = 407,2 (M+H). Ejemplo 247
Figure imgf000260_0001
(R)-6-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(4-(2-metox¡-2-fen¡lacet¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo
Una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 6-(2-metox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Ejemplo 246; 10.4 mg, 0.0217 mmol) en DCM (300 pl) se trató secuenc¡almente con ác¡do (R)-2-metox¡-2-fen¡lacét¡co ((5.41 mg. 0,0325 mmol). DIEA (15,1 pl. 0,0868 mmol) y HATU (12,4 mg. 0,0325 mmol). Después de ag¡tar durante 17 h a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có d¡rectamente por cromatografía sobre síl¡ce (acetona al 0-100 %/hexanos como el eluyente de grad¡ente) para proporc¡onar l¡mp¡amente el compuesto del título (11.9 mg. rend¡m¡ento del 99%). EM (apc¡) m/z = 555,3 (M+H).
Ejemplo 248
Figure imgf000260_0002
2,2.2-tr¡fluoroacetato de 3-(5-(3-c¡ano-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)-N-fen¡l-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptano-6-carboxam¡da
A una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermed¡o P43, 0,030 g. 0,063 mmol) en DMA (0.75 ml) se le añad¡ó tr¡et¡lam¡na (0,044 ml. 0,31 mmol) segu¡do de ¡soc¡anatobenceno (9 mg. 0,075 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de durante una noche ag¡tándose, la mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre DCM y agua. Después de la separac¡ón de fase. la capa acuosa se extrajo con DCM. Los extractos orgán¡cos se comb¡naron, se secaron sobre sulfato sód¡co, se f¡ltraron y se concentraron. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có usando G¡lson Prep HPLC (ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0.1 %) para produc¡r el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,019 g. rend¡m¡ento del 48.0 %). RMN 1H (CDCla) 88.41 (m. 1H). 8,20-8,22 (m. 2H). 8,00-8,03 (m. 1H). 7,39-7,43 (m. 2H). 7,18-7,22 (m. 3H). 6,99-7,03 (m. 2H). 4,56 (m. 2H). 4,39-4,42 (m. 2H). 3,86 (s. 2H). 3,69-3,75 (m. 2H). 2,80­ 2,84 (m. 1H). 1,60-1,62 (m. 1H). 1,38 (s. 6H). EM (apc¡) m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 249
Figure imgf000260_0003
6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-(6-(6-(qu¡nol¡n-6-¡lmet¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
A una suspens¡ón de d¡clorh¡drato de 4-(6-(3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermed¡o P43, 25 mg. 0,0524 mmol) en 1,2-d¡cloroetano (0.3 ml) se le añad¡ó qu¡nol¡n-6-carbaldehído (8,23 mg. 0,0524 mmol) segu¡do de tr¡acetox¡h¡droborato sód¡co (33,3 mg.
0,157 mmol) a temperatura amb¡ente. Después de 4 horas de ag¡tac¡ón, la mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de sílice (usando DCM al 0-100 % en hexanos y después al 0-100 % [MeOH al 20 % con NH4OH al 2 %] en DCM como el eluyente de gradiente) para producir el compuesto del título (14,8 mg, rendimiento del 51,8 %). RMN 1H (CD3OD) 88,76 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,22-8,25 (m, 2H), 7,96-7,99 (d, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 2H), 7,43-7,47 (m, 4H), 7,24 (d, 1H), 6,77-6,80 (d, 1H), 3,83-3,92 (m, 8H), 3,59-3,64 (d, 2H), 2,71-2,78 (m, 1H), 1,69-1,72 (d, 1H), 1,33 (s, 6H). EM (apci) m/z = 546,3 (M+H).
Ejemplo 250
Figure imgf000261_0001
4-(6-(6-(5-fluoro-6-metox¡n¡cot¡no¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-il)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43, 25 mg, 0,05237 mmol) en DCM (1 ml) se le añadieron ácido 5-fluoro-6-metoxinicotínico (11,7 mg, 0,069 mmol), HATU (23,9 mg, 0,063 mmol) y DIEA (36 pl, 0,21 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante dos horas, la mezcla de reacción se concentró al vacío y se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 0-20 %/MeOH como el eluyente de gradiente) para producir el compuesto del título (15,4 mg, rendimiento del 52,8 %). RMN 1H (CD3OD) 88,39-8,41(d, 1H), 8,28­ 8,30 (m, 2H), 8,25-8,27 (d, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,25-7,27 (d, 1H), 6,73- 6,76 (d, 1H), 4,86-4,95 (m a, 1H), 4,66­ 4,75 (m a, 1H), 4,18-4,29 (m a, 1H), 3,60-3,77 (m, 3H), 2,91-2,99 (m, 1H), 1,73- 1,79 (d, 1H), 1,32 (s, 6H). EM (apci) m/z = 558,2 (M+H).
Ejemplo 251
Figure imgf000261_0002
4-(6-(6-(sec-but¡lsulfon¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clo[3.1.11heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1.5-alpiridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43, 0,0278 g, 0,0582 mmol) en DCM (1,0 ml) se le añadió trietilamina (0,032 ml, 0,233 mmol) seguido de cloruro de sec-butilsulfonilo (10,0 mg, 0,064 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora la mezcla de reacción se trató con trietilamina (15,8 pl, 0,116 mmol) y cloruro de sec-butilsulfonilo (20,0 mg, 0,128 mmol) adicionales y se agitó a temperatura ambiente durante un adicional de 17 h. Después de agitar durante una noche, la mezcla de reacción se concentró ala vacío y se purificó usando HPLC preparativa Gilson (agua al 5-95 %/ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Después, las fracciones deseadas se combinaron y se repartieron entre 4:1 de DCM:IPA y NaHCO3 acuoso, saturado. Los extractos orgánicos se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,5 mg, rendimiento del 23,3 %). EM (apci) m/z = 525,2 (M+H).
Ejemplo 252
Figure imgf000262_0001
6-í2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)-4-í6-í6-í6-metox¡n¡cot¡no¡l)-3.6-d¡azab¡c¡clor3.1.11heptan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)p¡razolori.5-alpiridin-3-carbonitrilo
A una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡rid¡n-3-¡l)-6-(2-h¡drox¡-2-met¡lpropox¡)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitr¡lo (Intermedio P43. 0.6 g. 1,26 mmol) en DCM (25 ml) se le añadieron ácido 2-metoxi-5-p¡r¡dincarboxíl¡co (0.231 g. 1.51 mmol). HATU (0.573 g. 1.51 mmol) y DIEA (0.876 ml. 5.03 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después. se añadió DIEA adicional (0.220 ml. 1.26 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 ml) y cloruro de amonio acuoso saturado (40 ml). Después de la separación de fase. la capa acuosa se extrajo con dCm (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos se combinaron. se secaron sobre sulfato sódico. se filtraron y se concentraron. El material en bruto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (usando EtOAc al 0-10 %/MeOH como el eluyente de gradiente). El producto aislado se disolvió en DCM (10 ml). se trató con carbón activado. se filtró a través de Celite® y se aclaró con DCM. El filtrado se concentró al vacío para producir el producto del título. (470 mg. rendimiento del 69.3 %) RMN 1H (DMSO-d6) 8 8.60-8.65 (d. 1H). 8.53 (s.
1H). 8.49-8.51 (m. 1H). 8.28-8.31 (d. 1H). 7.91-7.95 (m. 1H). 7.73-7.78 (m. 1H). 7.23-7.25 (m. 1H). 6.81-6.85 (m. 1H).
6.65-6.69 (d. 1H). 4.84-4.94 (m a. 1H). 4.66 (s. 1H). 4.51-4.63 (m a. 1H). 4.04-4.20 (m a. 1H). 3.88 (s. 3H). 3.83 (s.
2H). 3.60-3.63 (m. 2H). 3.42-3.53 (m a. 1H). 2.75-2.85 (m. 1H). 1.63-1.69 (m. 1H). 1.18 (s. 6H). EM (apci) m/z = 540.2 (M+H).
Ejemplo 253
Figure imgf000262_0002
4-(6-(4-(D-leuc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo
Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(4-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-il)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)-4-met¡l-1-oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo. Una solución de bis(2.2.2-trifluoroacetato) de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1.5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo (Intermedio P74; 64 mg. 0.184 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con HATu (138 mg. 0.36 mmol). (tere-butoxicarbonil)-D-leuc¡na (42.5 mg. 0.184 mmol) y DIEA (192 pl. 1.10 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. y después. se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron. se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4. se filtraron y se concentraron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (39 mg. rendimiento del 38 %). EM (apci) m/z = 562.3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(D-leuc¡l)p¡peraz¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo. Una solución de (R)-(1-(4-(5-(3-c¡ano-6-etox¡p¡razolo[1.5-a1p¡r¡d¡n-4-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡peraz¡n-1 -il)-4-metil-1 -oxopentan-2-il)carbamato de tere-butilo (Etapa 1; 39 mg. 0.069 mmol) en dCm (4 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. después se concentró al vacío. El residuo se purificó cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0.1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron. se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4. se filtró y se concentró para proporcionar limpiamente el compuesto del título. (25 mg. rendimiento del 78%). EM (apci) m/z = 462.3 (M+H).
Ejemplo 254
Figure imgf000263_0001
(R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-dorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(3-clorofenil)-2-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P73; 261,9 mg, 0,7517 mmol) en DMF (7,5 ml) se trató con ácido 2 (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(3-clorofenil)acético (429,6 mg, 1,503 mmol) y HATU (571,6 mg, 1,503 mmol), después se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, después se extrajo con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título que se usó directamente en la etapa 2 sin purificación adicional (rendimiento cuantitativo asumido). EM (apci) m/z = 616,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Se disolvió (R)-(1-(3-clorofenil)-2-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo en bruto (Etapa 1; 0,7517 mmol) en 1:1 de DCM:TFA (7,5 ml), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-90 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se diluyeron con 4:1 de DCM:iPrOH y se extrajeron con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo requirió una purificación adicional por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 1-30%-MeOH con NH4OH al 2% como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (110,4 mg, rendimiento del 28 %). EM (apci) m/z = 516,2 (M+H).
Ejemplo 255
Figure imgf000263_0002
4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (2-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P73; 53 mg, 0,15 mmol), ácido (R)-N-(R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (41 mg, 0,15 mmol) y HATU (174 mg, 0,46 mmol) en dCm (761 pl) se trató con DlEA (106 pl, 0,61 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado se concentró al vacío y se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-10 %/MeOH como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (la racemización ocurrió bajo estas condiciones) (87 mg, rendimiento del 95 %). EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (2-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 87 mg, 0,15 mmol) en DCM (1,45 ml) se trató con TFA (112 pl). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando CHCh al 0-10 %/MeOH como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título asumiendo un rendimiento cuantitativo. EM (apci) m/z = 500,2 (M+H).
Ejemplo 256
Figure imgf000264_0001
4-(6-(4-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (3-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P73; 42 mg, 0,12 mmol), ácido 3-{[(ferc-butoxi)carbonil]amino}-2-(4-fluorofenil)propanoico (34 mg, 0,12 mmol) y HATU (138 mg, 0,36 mmol) en DCM (603 |jl) se trató con DIEA (42 jl, 0,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, y después, se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando CHCk al 0-10%/MeOH con NH4OH al 0-1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron al vacío y después se trituraron con Hexanos para proporcionar limpiamente el compuesto del título (42 mg, rendimiento del 57 %). EM (apci) m/z = 514,3 (M-Boc).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (3-(4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-3-oxopropil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 42 mg, 0,068 mmol) en DCM (684 jl) se trató con TFA (53 jl), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando CHCkal 0-10%/MeOH con NH4OH al 0-1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se concentraron al vacío, después se trituraron con Hexanos para proporcionar limpiamente el compuesto del título (35, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 514,2 (M+H).
Ejemplo 257
Figure imgf000264_0002
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 1,70 g, 8,55 mmol), éster ferc-butílico del ácido 3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (1,70 g, 8,55 mmol) y K2CO3(s) (7,88 g, 57,0 mmol) en DMSO (7 ml) se agitó 12 h a 90 °C. La suspensión espesa resultante se diluyó con DMSO adicional (2 ml) y se agitó durante 12 h a 90 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua (100 ml). La mezcla acuosa se lavó con DCM. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 30-80 %/Hexanos como el sistema eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,87 g, rendimiento del 100 %). EM (apci) m/z = 505,2 (M+H).
Ejemplo 258
Figure imgf000265_0001
diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 257; 3,05 g, 6,04 mmol) en DCM (20 ml) se trató con HCl 4 N en dioxanos (15,1 ml, 60,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 12 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. Se diluyó con DCM y tolueno, y después, se sonicó antes de concentrarse al vacío para proporcionar el compuesto del título como la sal diclorhidrato (2,44 g, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 405,2 (M+H).
Ejemplo 259
Figure imgf000265_0002
4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (2-(3-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P75; 30 mg, 0,083 mmol), ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (22 mg, 0,083 mmol) y HATU (95 mg, 0,25 mmol) en DCM (416 pl) se trató con DIEA (58 pl, 0,33 mmol), y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se diluyó con agua y se filtró al vacío. Los sólidos recogidos se disolvieron en DCM, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (la racemización ocurrió bajo estas condiciones) (15 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (2-(3-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 15 mg, 0,025 mmol) en DCM (245 pl) se trató con TFA (19 pl), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando CHChal 0-10%/MeOH con NH4OH al 0-1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2 mg, rendimiento del 16%). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 260
Figure imgf000266_0001
4-(6-(6-(3-amino-2-(4-fluorofenil)propanoil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó y se purificó usando un procedimiento similar de dos etapas descrito en el Ejemplo 259, reemplazando ácido (R)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético con ácido 3- ( ( t erc- butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)propanoico, y usando menos DIEA (2 equiv.) en la etapa 1. La trituración con hexanos en la etapa final proporcionó el compuesto del título (34 mg, rendimiento global del 69 %). EM (apci) m/z = 526,2 (M+H).
Ejemplo 261
Figure imgf000266_0002
(R)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-(dimetilamino)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 254; 56,8 mg, 0,110 mmol) en 1:1 de DCM:MeOH (1,1 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (82,7 pl, 1,10 mmol) y NaBH(AcO)3 (117 mg, 0,550 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se extrajeron con 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (47,8 mg, rendimiento del 80 %). EM (apci) m/z = 544,3 (M+H).
Los compuestos en la Tabla U se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la síntesis del Ejemplo 261, reemplazando (R)-4-(6-(4-(2-amino-2-(3-clorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con el ejemplo de amina apropiado enumerado en la tabla. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, ya que tales duraciones de reacción (y la necesidad de cantidades de reactivo suplementario) se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado. Cuando se indicó (*), y cuando las condiciones cromatográficas no dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título, se omitió el tratamiento básico secundario después de la purificación cromatográfica, utilizada en el Ejemplo 261.
Figure imgf000267_0001
Figure imgf000268_0001
Ejemplo 267
Figure imgf000269_0001
6-etoxi-4-(6-(6-(6-hidroxinicotinoil)-3,6-diazabiCiclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de presión, una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-N)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrNo (Intermedio P6; 0,266 g, 0,941 mmol), b¡s(2,2.2-tr¡fluoroacetato) de (3'6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)(6-hidrox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)metanona (Intermedio R; 0,172 g, 0,385 mmol) y TEA (2,19 ml, 15,7 mmol) se suspend¡ó en DMSO (5 ml). El recipiente se cerró herméticamente, y después la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a 90 °C. Se introdujo TEA adicional (2 ml) y la reacción se agitó a 100 °C durante 5d en el recipiente cerrado herméticamente. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se diluyó con DCM, y se inactivó con NH4Cl(ac) saturado. La mezcla inactiva se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), y de nuevo por cromatografía sobre sílice (usando 0-25% ((9:1 de MeOH/NH4OH) en DCM) como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (117 mg, rendimiento del 63 %). EM (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Ejemplo 268: 2,2,2-trifluoroacetato 6-etoxi-4-(6-(6-(6-propoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbon¡tr¡lo y Ejemplo 269: 2,2,2-trifluoroacetato 6-etoxi-4-(6-(6-(6-oxo-1-propil-1,6-dihidropiridin-3-carbonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1lheptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a1piridin-3-carbonitrilo
Figure imgf000269_0002
Una solución de 6-etox¡-4-(6-(6-(6-h¡drox¡n¡cot¡no¡l)-3,6-d¡azab¡c¡clo[3.1.1]heptan-3-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)p¡razolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo (Ejemplo 267; 8 mg, 0,017 mmol) en DMSO (0,4 ml) se trató con NaH (0,6 mg, 0,025 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con 1-yodopropano (17 pl, 0,17 mmol) y se agitó durante una noche a 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. La mezcla bifásica se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar independientemente los compuestos del título que representan productos de acoplamiento del material de partida tautomérico. Ejemplo 268: 2,2,2-trifluoroacetato 6-etox¡-4-(6-(6-(6-propoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (1,2 mg, rendimiento del 14 %). CLEM (apci): Tr = 2,01 min, m/z = 524,2 (M+H). Ejemplo 269: 2,2,2-trifluoroacetato de 6-etox¡-4-(6-(6-(6oxo-1-propiM,6-dihidropiridin-3-carbonil)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (4,8 mg, rendimiento del 55 %). CLEM (apci): Tr = 1,73 min, m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 270
Figure imgf000270_0001
-etoxi-4-(6-(6-(6-(2-metoxietoxi)nicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-etoxi-4-(6-(6-(6-hidroxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 267; 18 mg, 0,037 mmol) en DMSO (0,4 ml) se trató con NaH (1,8 mg, 0,075 mmol) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La suspensión resultante se trató con 1-bromo-2-metoxietano (40 pl, 0,037 mmol) y se agitó durante una noche a 85 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. La mezcla bifásica se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en fase de sílice (usando MeOH al 0-30 %/EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,5 mg, rendimiento del 12 %). EM (apci) m/z = 40,2 (M+H).
Ejemplo 271
Figure imgf000270_0002
6-etoxi-4-(6-((3S,5R)-4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,5-dimetilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 14,6 mg, 0,0518) y bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (2S,6R)-1-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,6-dimetilpiperazina (Intermedio R17; 36 mg, 0,078 mmol) y K2CO3(s) (71,6 mg, 0,518 mmol) en Dm SO (104 pl) se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después, se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), y de nuevo por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-20 % en DCM con 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,45 mg, rendimiento del 21 %). EM (apci) m/z = 498,3 (M+H).
Ejemplo 272
Figure imgf000270_0003
4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (R)-(1-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo. Una solución de sal bis TFA de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (81 mg, 0,206 mmol) en DCM (6 ml) se trató secuencialmente con (ferc-butoxicarbonil)-D-leucina (47,7 mg, 0,206 mmol), HATU (94,2 mg, 0,248 mmol) y DIEA (216 pl, 1,24 mmol), después se agitó durante 3h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título, el cual se usó directamente en la siguiente etapa asumiendo rendimiento cuantitativo. EM (apci) m/z = 606,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (R)-(1-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1, asumidos 125 mg, 0,21 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (34 mg, rendimiento del 33 % en 2 etapas). EM (apci) m/z = 506,3 (M+H).
Ejemplo 273
Figure imgf000271_0001
4-(6-(4-(dimetil-D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-(4-(D-leucil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (34 mg, 0,067 mmol) y formaldehído (50,1 pl, 0,672 mmol) en DCM (672 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (71,3 mg, 0,336 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (31 mg, rendimiento del 86%). EM (apci) m/z = 534,3 (M+H).
Ejemplo 274
Figure imgf000271_0002
(S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (S)-(2-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-4-metilpentil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de clorhidrato de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P39; 52 mg, 0,112 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con HATU (51,0 mg, 0,151 mmol), ácido (S)-2-(((fercbutoxicarbonil)amino)metil)-4-metilpentanoico (30,2 mg, 0,123 mmol) y DIEA (77,9 pl, 0,447), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (51 mg, rendimiento del 74 %). EM (apci) m/z = 620,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (S)-(2-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carbonil)-4-metilpentil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 51 mg, 0,082 mmol) en d Cm (4 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (35 mg, rendimiento del 82%). EM (apci) m/z = 520,3 (M+H).
Ejemplo 275
Figure imgf000272_0001
(S)-4-(6-(4-(2-((dimetilamino)metil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de (S)-4-(6-(4-(2-(aminometil)-4-metilpentanoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (33 mg, 0,0635 mmol) y formaldehído (47,3 pl, 0,635 mmol) en DCM (635 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (67,3 mg, 0,318 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 37%). EM (apci) m/z = 548,3 (M+H).
Ejemplo 276
Figure imgf000272_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(6-metoxinicotinoil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P40; 25 mg, 0,064 mmol) en DCM (1,3 ml) se trató secuencialmente con ácido 2-metoxi-5-piridincarboxílico (11,71 mg, 0,07644 mmol), HATU (29,07 mg, 0,07644 mmol) y DIEA (44,38 pl, 0,2548 mmol), después se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 40-100 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar material semipuro. El material semipuro se sometió a una segunda cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0­ 100 % en Hexanos, después 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,91 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 528,2 (M+H).
Ejemplo 277
Figure imgf000273_0001
4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (2-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de clorhidrato de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P39; 50 mg, 0,12 mmol), ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (31 mg, 0,12 mmol) y HATU (133 mg, 0,35 mmol) en DCM (583 jl) se trató con DIEA (122 jl, 0,70 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío. El filtrado se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 %). Las fracciones que contenían al producto deseado se combinaron, se diluyeron con 4:1 de DCM:iPrOH, se lavaron con NaHCO3(ac.) saturado y salmuera. Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (61 mg, rendimiento del 81 %). EM (apci) m/z = 644,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (2-(4-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de terc-butilo (Etapa 1; 61 mg, 0,095 mmol) en DCM (948 jl) se trató con TFA (73 jl), y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron, después se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos y después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (3,4 mg, rendimiento del 7 %). EM (apci) m/z = 544,2 (M+H).
Ejemplo 278
Figure imgf000273_0002
4-(6-(4-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-(4-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 277; 30 mg, 0,055 mmol) en DCM (552 jl) se trató secuencialmente con formaldehído (16,4 jl, 0,221 mmol) y NaBH(AcO)3 (58,5 mg, 0,276 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, después se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos y después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13,7 mg, rendimiento del 43%). EM (apci) m/z = 572,3 (M+H).
Ejemplo 279
Figure imgf000274_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(isobutilsulfonil)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de clorhidrato de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P39; 24,1 mg, 0,0562 mmol) en DCM (50o pl) se trató secuencialmente con TEA (38,1 pl, 0,281 mmol) y cloruro de isobutanosulfonilo (8,07 pl, 0,0618 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95%:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con 4:1 de DCM:iPrOH (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,3 mg, rendimiento del 50 %). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H).
Ejemplo 280
Figure imgf000274_0002
4-(6-(6-((6-etilpiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 20 mg, 0,042 mmol) en DCM (0,5 ml) se trató secuencialmente con 6-etilnicotinaldehído (11,33 mg, 0,08379 mmol) y NaBH(AcO)3 (26,64 mg, 0,1257 mmol). Después de agitar 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-20 %/MeOH con 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (18,03 mg, rendimiento del 82 %). EM (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla V se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 280, reemplazando 6-etilnicotinaldehído con el aldehído apropiado y DCM con DCE como el disolvente de reacción. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Como tal, la duración de la reacción y la necesidad de cantidades de reactivo suplementario se ajustaron en consecuencia. Cuando se indicó (*) se incluyeron algunas gotas de ácido acético glacial después de la adición del NaBH(AcO)3. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado. Cuando las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título, la purificación cromatográfica se siguió de un tratamiento básico de la sal. Las condiciones básicas de trabajo incluyeron la división de la sal TFA entre DCM o 1:1 de DCM:MeOH y NaHCO3(aq) saturado (y, cuando fuera necesario, extracción adicional con agua y/o salmuera), después separación de extractos orgánicos, secado sobre Na2SO4(s) anhidro, filtración y concentración al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de base libre.
Figure imgf000275_0001
Figure imgf000276_0001
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Figure imgf000278_0001
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Ejemplo 298
Figure imgf000280_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridazin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-(6-((6-cloropiridazin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 293; 56,2 mg, 0,106 mmol) en MeOH (0,5 ml) se trató con NaOMe al 30 % en peso (98,3 pl, 0,529 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 5 h a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 50-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20% en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (49,38 mg, rendimiento del 89 %). EM (apci) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 299
Figure imgf000280_0002
4-(6-(6-((2-(dimetilamino)tiazol-5-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 52,8 mg, 0,111 mmol) y 2-(dimetilamino)tiazol-5-carbaldehído (86,38 mg, 0,5530 mmol) en dCe (0,5 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (140,6 mg, 0,6636 mmol). Después de agitar 7 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se extrajo con agua, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-50 %/MeOH como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (54,2 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 545,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla W se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 299, reemplazando el 2-(dimetilamino)tiazol-5-carbaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Como tal, la duración de la reacción y la necesidad de cantidades de reactivo suplementario se ajustaron en consecuencia. Cuando se indicó (*) se omitió el tratamiento acuoso antes de la cromatografía. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado. Cuando las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título, la purificación cromatográfica se siguió de un tratamiento básico. Las condiciones básicas de tratamiento implicaron la disolución de la sal TFA en DCM que contiene TEA (1 ml), extracción con agua, luego separación de extractos orgánicos y concentración a vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de base libre.
Tabla W
Figure imgf000281_0001
(continuación)
Figure imgf000282_0001
Ejemplo 312
Figure imgf000283_0001
4-(6-(6-((4-cidopropiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 52 mg, 0,109 mmol) y 4-ciclopropil-tiazol-2-carbaldehído (17,5 pl, 0,114 mmol) en DCE (1,o9 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (69,3 mg, 0,327 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCE (1 ml) y se trató con 4-ciclopropil-tiazol-2-carbaldehído (67 pl, 0,43 mmol) y NaBH(AcO)3 (69,3 mg, 0,327 mmol) adicionales. La mezcla se agitó durante un adicional de 1,5 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml), y después se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado, después se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (28,7 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci) m/z = 542,3 (M+H).
Ejemplo 313
Figure imgf000283_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((4-isopropiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 52 mg, 0,109 mmol) y 4-isopropil-1,3-tiazol-2-carbaldehído (16,9 pl, 0,109 mmol) en DCE (1,09 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (69,3 mg, 0,327 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCE (1 ml), y se trató con 4-ciclopropil-tiazol-2-carbaldehído (67 pl, 0,43 mmol) y NaBH(AcO)3 (69,3 mg, 0,327 mmol) adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante un adicional de 1,5 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 ml) y después se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado, después se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (27,8 mg, rendimiento del 45%). EM (apci) m/z = 544,3 (M+H).
Ejemplo 314
Figure imgf000284_0001
4-(6-(6-((4-etiltiazol-2-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 52 mg, 0,109 mmol) y 4-etil-2-tiazolcarboxaldehído (46,1 pl, 0,327 mmol) en DCE (1,09 ml) se trató con NaBH(AcO)3 (139 mg, 0,654 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1% como el eluyente de gradiente) proporcionando el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado, después se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (15,8 mg, rendimiento del 27%). EM (apci) m/z = 530,3 (M+H).
Ejemplo 315
Figure imgf000284_0002
4-(6-(6-(3,5-difluoro-4-metoxibencil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 22 mg, 0,046 mmol) en DCE (230 pl) se trató secuencialmente con 3,5-difluoro-4-metoxibenzaldehído (7,932 mg, 0,04608 mmol) y NaBH(AcO)3 (29,3 mg, 0,138 mmol). Después de agitar 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexanos, después al 0-60% (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (13,9 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 561,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla X se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 315, reemplazando el 3,5-difluoro-4-metoxibenzaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Como tal la duración de la reacción y la necesidad de cantidades de reactivo suplementario se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado. Cuando las condiciones cromatográficas dieron como resultado el aislamiento de la sal TFA del compuesto del título, la cromatografía se siguió de un tratamiento básico. Las condiciones básicas de tratamiento implicaron la disolución de la sal TFA en MeOH (1 ml), filtración a través de resina básica (estratosferas MP-HCO3, 100 mg), se enjuagó con MeOH hasta que no haya producto por UV, concentración del filtrado al vacío y posterior sometimiento a azeotropía de agua residual con Et2O para proporcionar limpiamente el compuesto del título en forma de base libre.
Tabla X
Figure imgf000285_0001
(continuación)
Figure imgf000286_0002
Ejemplo 323
Figure imgf000286_0001
4-(6-(6-(3-fluoro-4-metoxibencil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 32,2 mg, 0,0675 mmol) en DCM (675 pl) y DIEA (29,4 pl, 0,169 mmol) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente, después se trató secuencialmente con 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído (20,8 mg, 0,135 mmol) y NaBH(AcO)3 (42,9 mg, 0,202 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se pasó a través de un filtro de jeringa (0,45 pm), enjuagando con DCM hasta que no se detectó material activo UV adicional en el enjuague DCM. Los enjuagues DCM combinados se purificaron por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en hexano y después 0-100% (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como eluyente gradiente como eluyente gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22,3 mg, rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 543,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla Y se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 323, reemplazando el 3-fluoro-4-metoxibenzaldehído con el aldehido apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, y como tal las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de una filtración a través de un filtro de jeringa y una purificación cromatográfica utilizando un eluyente de gradiente apropiado.
Figure imgf000287_0001
Figure imgf000288_0001
Ejemplo 330
Figure imgf000289_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((4-metoxipiridin-2-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 30,1 mg, 0,0631 mmol) y DIEA (27,5 pl, 0,158 mmol) en DCM (631 pl) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con 4-metoxipicolinaldehído (8,65 mg, 0,0631 mmol) y NaBH(AcO)3 (26,7 mg, 0,126 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 d a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con una cantidad mínima de DCM, después, se añadió gota a gota MeOH hasta que la mezcla se volvió homogénea. La solución de DCM/MeOH se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexano, después 0-100% (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (27,2 mg, rendimiento del 82 %). EM (apci) m/z = 526,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla Z se prepararon y se trataron usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 330, reemplazando el 4-metoxipicolinaldehído con el aldehido apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, y como tal las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron mediante purificación cromatográfica directa utilizando un eluyente de gradiente apropiado o cuando se indica (*), la purificación cromatográfica con un eluyente apropiado fue precedida por un tratamiento acuoso de la reacción, que consiste en dilución con DCM, extracción con NaHCO3(ac.) saturado, secado de extractos orgánicos sobre MgSO4(s) anhidro, filtración y concentración al vacío.
Tabla Z
Figure imgf000289_0002
(continuación)
Figure imgf000290_0001
(continuación)
Figure imgf000291_0002
Ejemplo 340
Figure imgf000291_0001
4-(6-(6-((1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 50 mg, 0,105 mmol) en DCM (524 ^l) y TEA (43,8 ^l, 0,314 mmol) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató secuencialmente con 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído (23,7 mg, 0,157 mmol) y NaBH(AcO)3 (44,4 mg, 0,209 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se introdujeron 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído y NaBH(AcO)3 adicionales. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con DCM (1 ml) y se lavó con agua (3 x 1 ml). Los extractos acuosos combinados se extrajeron con DCM (1 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se pasaron a través de una frita de PS y se concentraron al vacío para eliminar la mayor parte del disolvente (aprox. 1 ml restante). La solución se diluyó con Heptano (1 ml), para formar una suspensión. La suspensión se filtró al vacío, enjuagándose con heptano adicional (3x1 ml). Los sólidos se recogieron y se secaron al aire para proporcionar el compuesto del título (9,2 mg, rendimiento del 16 %). EM (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Los compuestos en la Tabla AA se prepararon, se trataron y se purificaron usando un procedimiento similar al que se ha descrito para la preparación del Ejemplo 340, reemplazando el 1-etil-6-oxo-1,6-dihidropiridin-3-carbaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, y como tal las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron limpiamente después de la filtración usando heptano o MTBE como disolvente de enjuague.
Tabla AA
Figure imgf000291_0003
(continuación)
Figure imgf000292_0003
Ejemplo 344
Figure imgf000292_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(2-isopropoxietil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 20 mg, 0,0419 mmol) en DMSO (419 pl) se trató con 2-(2-bromoetoxi)propano (21,0 mg, 0,126 mmol) y TEA (28,4 pl, 0,209 mmol). La mezcla resultante se agitó 16 h a 50 °C, después durante un adicional de 16 h a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexano, después al 0­ 60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6,1 mg, rendimiento del 28 %). EM (apci) m/z = 491,3 (M+H).
Ejemplo 345
Figure imgf000292_0002
4-(6-(6-(2,2-difluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 31,3 mg, 0,0656 mmol) en DMF (656 pl) se trató con DIEA (57,1 pl, 0,328 mmol) y se agitó durante 15min a temperatura ambiente. Se añadió trifluorometanosulfonato de 2,2-difluoroetilo (70,2 mg, 0,328 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con Et2O (40 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron al vacío a través de una capa de Celite® 545 y se concentraron al vacío. El residuo se disolvió en la cantidad mínima de DCM, y después se añadió gota a gota MeOH para crear una solución homogénea que se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexano, después al 0-100 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (9,1 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 469,2 (M+H).
Ejemplo 346
Figure imgf000293_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (17,6 mg, rendimiento del 51 %) se preparó usando un procedimiento similar, tratamiento y purificación al que se ha descrito para el Ejemplo 345, reemplazando 2,2-difluoroetil trifluorometanosulfonato con triflato de 2,2,2-trifluoroetilo. EM (apci) m/z = 487,2 (M+H).
Ejemplo 347
Figure imgf000293_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol-5-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 33,2 mg, 0,0695 mmol) en DMF (695 pl) se trató con DIEA (60,6 pl, 0,348 mmol), después se agitó durante 15min a temperatura ambiente, antes de añadir 5-(clorometil)-3-(trifluorometil)-1,2,4-oxadiazol (64,9 mg, 0,348 mmol). Después de agitar la mezcla resultante durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con Et2O (40 ml), después se extrajo con agua (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4(s) anhidro, se filtraron al vacío a través de una capa de Celite® 545 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0­ 100 % en Hexano, después al 0-100% (2% NH4OH/ 20% MeOH/ 78% DCM) en DCM como el eluyente de gradiente como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22,2 mg, rendimiento del 58 %). EM (apci) m/z = 555,2 (M+H).
Ejemplo 348
Figure imgf000293_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 20 mg, 0,0419 mmol) en DMSO (837,9 |jl) se trató con Cs2CO3(s) (54,60 mg, 0,1676 mmol) y 2-(clorometil)-5-metil-1,3,4-oxadiazol (5,553 mg, 0,04189 mmol). La mezcla resultante se agitó 16 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (1 ml) y agua (5 ml), y después se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (5 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexano, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10,06 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci) m/z = 501,2 (M+H).
Ejemplo 349
Figure imgf000294_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(pirimidin-2-ilmetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 40 mg, 0,084 mmol) en DMF (170 jl) se trató con clorhidrato de 2-(clorometil)pirimidina (0,015 g, 0,092 mmol) y TEA (58 jl, 0,42 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 °C, después durante un adicional de 16 h a 70 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (2 ml) y se agitó vigorosamente. La suspensión resultante se filtró al vacío como una membrana de nailon, enjuagándose los sólidos con agua (2 ml) y Et2O (2 ml). Después de que el enjuague con agua había pasado a través del filtro, y la capa de Et2O se había decantado de la parte superior de los sólidos (aprox. 5 min), los sólidos se disolvieron en EtOAc/MeOH y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 66 %). EM (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Ejemplo 350
Figure imgf000294_0002
4-(6-(6-((3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 25,2 mg, 0,0528 mmol) y metanosulfonato de (3-fluoro-5-metoxipiridin-2-il)metilo (43,5 mg, 0,185 mmol) en DMSO (500 jl) se trató con DiEa (46,0 jl, 0,264 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 16 h a 70 °C de temperatura. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron, se diluyeron con 4:1 de DCM:iPrOH y después se extrajeron con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9,5 mg, rendimiento del 33 %). EM (apci) m/z = 544,3 (M+H).
Ejemplo 351
Figure imgf000295_0001
4-(6-(6-((R)-1-(6-doropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de (S)-1-(6-doropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol (43,2 mg, 0,204 mmol) y Lutidina (25,1 |l, 0,216 mmol) en ACN (500 |d) se agitó durante 10 min a -42 °C (hielo seco/baño de enfriamiento de ACN). La mezcla fría se trató lentamente con Tf-O-Tf (35,3 |l, 0,210 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -42 °C antes de introducir una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P44; 50 mg, 0,124 mmol) y DIEA (43,2 |l, 0,358 mmol) en DMA (500 |l). Después de agitarse durante 18 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía de fase inversa (ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) seguido de una segunda cromatografía sobre sílice (DCM al 0-100% en hexano, después al 0-60% (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 598,2 (M+H).
Ejemplo 352
Figure imgf000295_0002
4-(6-(6-((S)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (41 mg, rendimiento del 56 %), se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 351, reemplazando (S)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol con (R)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetan-1-ol. EM (apci) m/z = 598,2 (M+H).
Ejemplo 353
Figure imgf000295_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((R)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(6-((R)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 351; 50 mg, 0,124 mmol) en MeOH (500 |l) se trató con NaOMe al 30 % en peso en MeOH (31,1 |l, 0,167 mmol), después se agitó durante una noche a 70 °C.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexano, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (18 mg, rendimiento del 91%). EM (apci) m/z = 594,2 (M+H).
Ejemplo 354
Figure imgf000296_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((S)-2,2,2-trifluoro-1-(6-metoxipiridin-3-il)etil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (7,42 mg, rendimiento del 75 %) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 353, reemplazando 4-(6-(6-((R)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con 4-(6-(6-((S)-1-(6-cloropiridin-3-il)-2,2,2-trifluoroetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 352). EM (apci) m/z = 594,25 (M+H).
Ejemplo 355
Figure imgf000296_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-isobutiril-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 20 mg, 0,0419 mmol) y DIEA (36,5 |jl, 0,209 mmol) en DCM (209 jl) se trató con cloruro de isobutirilo (4,91 mg, 0,0461 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 50-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (9,31 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 475,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla BB se prepararon y se purificaron usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 355, reemplazando el cloruro de isobutirilo con el cloruro de ácido apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, y como tal las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron mediante una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado.
Tabla BB
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Ejemplo 361: 6-(2-hidroxi-2-iT ietilpropoxi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetN)-3,6-diazabiddo[3.1.1]heptan-3-il)pmdin-3 il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrMo y Ejemplo 362: 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((3-ciano-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ilo
Figure imgf000298_0001
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 50 mg, 0,105 mmol) en DCM (524 pl) se trató con TEA (43,8 pl, 0,314 mmol). La suspensión resultante se enfrió en un baño de hielo, después se trató 2,2,2-trifluoroacético anhídrido (26,4 mg, 0,126 mmol). El baño de refrigeración se retiró y la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-90 %/agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar independientemente los compuestos del título que representan productos de mono- y di-acoplamiento del material de partida: Ejemplo 361: 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (18,3 mg, rendimiento del 35 %). EM (apci) m/z = 501,2 (m H). Ejemplo 362: 2,2,2-trifluoroacetato de 1­ ((3-ciano-4-(6-(6-(2,2,2-trifluoroacetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-io (26,8 mg, rendimiento del 42 %). EM (apci) m/z = 597,2 (M+H).
Ejemplo 363
Figure imgf000298_0002
4-(6-(6-(5-cloro-6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-N)piridin-3-N)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 50 mg, 0,105 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con ácido 5-cloro-6-metoxinicotínico (9,82 mg, 0,0524 mmol), HATU (23,9 mg, 0,0628 mmol) y DIEA (36,5 pl, 0,209 mmol). se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 50-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (18,3 mg, rendimiento del 61 %). EM (apci) m/z = 574,2 (M+H).
Excepto cuando se indica (*), los compuestos en la Tabla CC se prepararon usando un procedimiento similar al descrito para la preparación del Ejemplo 363, reemplazando el ácido 5-cloro-6-metoxinicotínico con el ácido carboxílico apropiado (1,0-1,2 equivalentes). Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Como tal, las duraciones de reacción y la adición de reactivos suplementarios se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron mediante una purificación cromatográfica utilizando un eluyente en gradiente apropiado.
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Ejemplo 407
Figure imgf000315_0001
bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 29; 413 mg, 0,921 mmol) en DCM (8 ml) se trató con TFA (2 ml). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 349,2 (M+H).
Ejemplo 408
Figure imgf000315_0002
4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de ((2R)-1-(3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de ferc-butilo. Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 60 mg, 0,126 mmol) en DMF (4 ml) se trató secuencialmente con (tercbutoxicarbonil)-D-leucina (32,0 mg, 0,138 mmol), hAt U (57,3 mg, 0,151 mmol) y DIEA (57,3 pl, 0,503mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 50-100 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (75 mg, rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 618,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de ((2R)-1-(3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-4-metil-1-oxopentan-2-il)carbamato de terc-butilo (Etapa 1; 75 mg, 0,12 mmol) en DCM (4 ml) se trató con TFA (2 ml,) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El material se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 5-10 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (44, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 518,3 (M+H).
Ejemplo 409
Figure imgf000316_0001
4-(6-(6-(dimetil-D-leucil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-(6-(D-leucil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 408; 40 mg, 0,0773 mmol) y formaldehído (57,5 pl, 0,773 mmol) en Dc M (773 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (81,9 mg, 0,386 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se recogieron, se trataron con NaHCO3 saturado y se extrajeron con IPA al 20 % en DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El material se purificó adicionalmente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 2-5 % en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (23 mg, rendimiento del 55 %). EM (apci) m/z = 546,3 (M+H).
Ejemplo 410
Figure imgf000316_0002
4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de ((1R)-2-(3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo. Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 100 mg, 0,209 mmol), ácido (R)-2-((ferc-butoxicarbonil)amino)-2-(4-fluorofenil)acético (56,4 mg, 0,209 mmol) y HATU (240 mg, 0,628 mmol) en d Mf (1,05 ml) se trató con DiEa (146 pl, 0,838 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se filtró. El filtrado resultante se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando CHCl3 al 0-10%/MeOH con NH4OH al 0-1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (137,36 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 656,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((R)-2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de ((1R)-2-(3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-6-il)-1-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 137,36 mg, 0,209 mmol) en DCM (418 pl) se trató con TFA (161 pl), y se agitó durante 70 min a temperatura ambiente. Después de la concentración al vacío, la mezcla de reacción se purificó primero por cromatografía sobre sílice (usando CHCh/MeOH con NH4OH al 0-1 % como el eluyente de gradiente), después por cromatografía C18 de fase inversa (ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) después de nuevo por cromatografía sobre sílice (MeOH al 5-10 % en DCM con NH4OH al 1% como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (112,6 mg, rendimiento del 97 %). EM (apci) m/z = 556,2 (M+H).
Ejemplo 411
Figure imgf000317_0001
4-(6-(6-(2-(dimetilamino)-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(6-(6-(2-amino-2-(4-fluorofenil)acetil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 410; 102 mg, 0,184 mmol) en DCM (1,8 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (82,7 pl, 1,10 mmol) y NaBH(AcO)3 (195 mg, 0,918 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando CHCh al 0-10%/MeOH con NH4OH al 0-1% como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título semipuro. El material semipuro se suspendió en DCM, se trituró con Hexanos, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (24,6 mg, rendimiento del 40 %). EM (apci) m/z = 584,3 (M+H).
Ejemplo 412
Figure imgf000317_0002
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo
Una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P44; 50 mg, 0,12 mmol) en DCM (618 pl) se trató secuencialmente con carbonoclorhidrato de tetrahidrofurano-3-ilo (20 mg, 0,14 mmol) y TEA (17 pl, 0,12 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-50 %/agua como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con 4:1 de DCM:iPrOH (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (64 mg, rendimiento del 99%). EM (apci) m/z = 519,3 (M+H).
Ejemplo 413
Figure imgf000317_0003
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de (R)-tetrahidrofurano-3-ilo
El compuesto del título (64 mg, rendimiento del 99 %) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 412, reemplazando carbonoclorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo con carbonoclorhidrato de (R)-tetrahidrofurano-3-ilo. EM (apci) m/z = 519,2 (M+H).
Ejemplo 414
Figure imgf000318_0001
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo
El compuesto del título (60 mg, rendimiento del 90%) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 412, reemplazando carbonoclorhidrato de (S)-tetrahidrofurano-3-ilo con carbonoclorhidrato de tetrahidro-2H-piran-4-ilo. EM (apci) m/z = 533,3 (M+H).
Ejemplo 415
Figure imgf000318_0002
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de isobutilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 20 mg, 0,0419 mmol) en DCM (400 jl) se trató con TEA (29,2 jl, 0,12 mmol) e carbonoclorhidrato de isobutilo (17,2 mg, 0,126 mmol). Después de agitar durante 2 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y NH4Cl(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0­ 25 %/EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15,4 mg, rendimiento del 73 %). EM (apci) m/z = 505,3 (M+H).
Ejemplo 416
Figure imgf000318_0003
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de fenilo
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento, tratamiento y purificación similares a los descritos para el Ejemplo 415, reemplazando carbonoclorhidrato de isobutilo (3 equivalentes) con carbonoclorhidrato de fenilo (1 equivalente) y reemplazando TEA (5 equivalentes) con DIEA (10 equivalentes). Adicionalmente, la duración de la reacción se extendió a 4 h. Después de un tratamiento similar y cromatografía de sílice (MeOH al 0-25 %/EtOAc como eluyente en gradiente), el compuesto del título se aisló limpiamente (20 mg, rendimiento del 30 %). EM (apci) m/z = 525,2 (M+H).
Ejemplo 417
Figure imgf000319_0001
3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-isobutil-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxamida
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 32,6 mg, 0,0806 mmol) en DMA (403 jl) se trató con DlEA (140 jl, 0,12 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (19,5 mg, 0,0967 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, seguido de la formación de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de 4-nitrofenilo. La mezcla de reacción se trató con 2-metilpropan-1-amina (40 jl, 0,40 mmol) y se agitó durante 21 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se extrajeron con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (18,2 mg, rendimiento del 45 %). EM (apci) m/z = 504,3 (M+H).
Los compuestos en la Tabla DD se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 417, reemplazando la 2-metilpropan-1-amina en el acoplamiento de urea se reemplazó con la amina apropiada, y se usó DMF en lugar de DMA. Todas las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, y como tal los tiempos de reacción se ajustaron en consecuencia. Las reacciones se extinguieron con NH4Cl(ac.) saturado, seguido de un trabajo acuoso similar al descrito en el Ejemplo 417. Los compuestos del título se aislaron usando cromatografía de sílice (usando MeOH al 0-25 %/EtOAc como eluyente en gradiente), omitiendo el tratamiento acuoso poscromatográfico.
Tabla DD
Figure imgf000319_0002
(continuación)
Figure imgf000320_0002
Ejemplo 421
Figure imgf000320_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxamida
Una solución a 0 °C de oftrifosgeno (18,6 mg, 0,0628 mmol) en DCM (250 pl) se trató con DIEA (72,4 pl, 0,419 mmol) y 6-metoxipiridin-3-amina (9,75 mg, 0,0786 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 25 mg, 0,0524 mmol) a la solución fría (0 °C). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, antes de inactivarse con agua. La mezcla bifásica se extrajo con DCM (3x) en una columna de separación de fase Biotage. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13,4 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci) m/z = 555,2 (M+H).
Ejemplo 422
Figure imgf000321_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(4-metoxifenil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxamida.
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 30 mg, 0,0628 mmol) en DMA (750 |jl) se trató con TEA (43,8 jl, 0,314 mmol) y 1-isodanato-4-metoxibenceno (14,1 g, 0,0943 mmol). Después de agitar durante 2 h a 50 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se inactivó con agua. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM (3x) y los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1% como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (27 mg, rendimiento del 78 %). EM (apci) m/z = 554,2 (M+H).
Ejemplo 423
Figure imgf000321_0002
4-(6-(6-(bencilsulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 26,0 mg, 0,0545 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató secuencialmente con TEA (29,6 jl, 0,218 mmol) y cloruro de fenilmetanosulfonilo (11,4 mg, 0,0599 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 1 h a temperatura ambiente, se introdujeron secuencialmente con TEA (29,6 jl, 0,218 mmol) y cloruro de fenilmetanosulfonilo (11,4 mg, 0,0599 mmol) adicionales. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente y después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con 4:1 de DCM:iPrOH (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (25,2 mg, rendimiento del 83%). EM (apci) m/z = 559,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla EE se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe para la preparación del Ejemplo 423, reemplazando cloruro de fenilmetanosulfonilo con el cloruro de sulfonilo apropiado y cuando se indica (*) reemplazando TEA con DIEA. Todas las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Como tal la duración de la reacción y la necesidad de cantidades de reactivo suplementario se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de la purificación cromatográfica usando un eluyente gradiente apropiado. La cromatografía fue seguida por el tratamiento básico descrito en el Ejemplo 423 en preparaciones en las que se empleó un modificador ácido (por ejemplo, TFA al 0,1 %) en las condiciones de eluyente en gradiente.
Tabla EE
Figure imgf000322_0001
Ejemplo 429
Figure imgf000323_0001
4-(6-(6-((cidopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A temperatura ambiente, se le añadió 4-(6-(6-((ciclopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 425; 8,9 mg, 0,0170 mmol) a una suspensión en agitación de una dispersión de bNaH al 60% en peso en aceite mineral (1,36 mg, 0,218 mmol) en DMF (500 |l). La mezcla resultante se trató con yodometano (1,17 |d, 0,0187 mmol) y se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s), después se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se repartieron entre 4:1 de DCM:iPrOH y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos acuosos se volvieron a extraer con 4:1 de DCM:iPrOH (2x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (6,2 mg, rendimiento del 68%). EM (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Ejemplo 430
Figure imgf000323_0002
4-(6-(6-(isobutilsulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (6,6 mg, rendimiento del 35%) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 429, reemplazando 4-(6-(6-((ciclopropilmetil)sulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con 6-(2-hidroxi-2-metil propoxi)-4-(6-(6-(isobutilsulfonil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 426). EM (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 431
Figure imgf000323_0003
6-(2-metoxietoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 30 mg, 0,066 mmol) K2CO3(s) (11 mg, 0,079 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (11 mg, 0,079 mmol) en DMF (400 |l) se agitó durante una noche a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se repartió entre DCM y NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con DCM/Hexanos para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9,3 mg, rendimiento del 46 %). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 432
Figure imgf000324_0001
6-(2-(dimetilamino)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 26,9 mg, 0,0593 mmol) en DMA (119 jl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (77,3 mg, 0,237 mmol) y (2-bromoetil)dimetilamina (8,9 mg, 0,083 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se diluyó con 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y la solución se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3, y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,2 mg, rendimiento del 4%). EM (apci) m/z = 525,3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,37 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,75 (dd,1H), 7,60 (dd, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (m, 4H), 3,55 (m, 4H), 2,99 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,78 (t, 3H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (s, 6H), 1,63 (d, 1H).
Ejemplo 433
Figure imgf000324_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (2S)-2-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 15,5 mg, 0,0342 mmol) en DMA (684 jl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (12,2 mg, 0,0376 mmol) y 2-(bromometil)morfolin-4-carboxilato de (S)-ferc-butilo (14,4 mg, 0,0513 mmol), rociando con Ar(g) durante 10 min entre reactivos y después de nuevo durante 1 min después de la adición de amina. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (10 ml). El lavado acuoso se volvió a extraer con EtOAc (2 x 5 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (2 x 10 ml) y salmuera (10 ml), después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (22,3 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 653,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (2s)-2-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo [1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 22,3 mg, 0,0342 mmol) en Dc M (2,2 ml) se trató con TFA (2,63 ml) y se agitó durante 20 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 60-40 %/agua con TFA al 2% como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el compuesto deseado se combinaron y se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado (10 ml) y DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,9 mg, rendimiento del 26%). EM (apci) m/z = 553,3 (M+H).
Ejemplo 434
Figure imgf000325_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-4-metilmorfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 433; 10 mg, 0,0181 mmol) en dCm (0,362 ml) () se trató secuencialmente con formaldehído (6,80 pl, 0,0905 mmol) y NaBH(AcO)3 (38,4 mg, 0,181 mmol). Después de agitar durante 24 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se diluyó con ACN al 60-40 %/agua con TFA al 2 % y la solución se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH y se pasó a través de una resina P1-HCO3 para proporcionar el compuesto del título (4,1 mg, rendimiento del 40 %). EM (apci) m/z = 567,3 (M+H).
Ejemplo 435
Figure imgf000325_0002
6-(((S)-5,5-dimetilmorfolin-2-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de (2S)-2-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-5,5-dimetilmorfolin-4-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 42 mg, 0,093 mmol) en DMF (464 pl) se trató secuencialmente con (S)-5,5-dimetil-2-(((metilsulfonil)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (30 mg, 0,093 mmol) y Cs2CO3(s) (76 mg, 0,23 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 36 h a temperatura ambiente, después a 60 °C hasta que la reacción había alcanzado el 60 % de la finalización por CLEM. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtoAc al 0-50 % en Hexanos como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (6,5 mg, rendimiento del 10 %). EM m/z 681,3 (M+H)
Etapa 2: Preparación de 6-(((S)-5,5-dimetilmorfolin-2-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de (2S)-2-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-5,5-dimetilmorfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 6,5 mg, 0,0095 mmol) en 1:1 de TFA:Dc M (2 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue: El residuo en bruto se diluyó con ACN al 60-40 %/agua con TFA al 2 % y la solución se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5­ 95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH y se pasó a través de una resina P1-HCO3 para proporcionar el compuesto del título. (4,1 mg, rendimiento del 74%). EM (apci) m/z = 581,3 (M+H).
Ejemplo 436
Figure imgf000326_0001
4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo [3.1.1]heptan-3-il)piridin-3 -il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P76; 40 mg, 0,090 mmol) en DCM (2,5 ml) se trató secuencialmente con ácido 6-metoxinicotínico (16,5 mg, 0,108 mmol), HATU (41,0 mg, 0,108 mmol) y DIeA (62,6 pl, 0,359 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se introdujo DIEA adicional (220 pl, 1,26 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre DCM (40 ml) y NH4Cl(ac.) saturado (40 ml). Los extractos acuosos se volvieron a extraer con DCM (3 x 25 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro. se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 36%). EM (apci) m/z = 581,3 (M+H).
Ejemplo 437
Figure imgf000326_0002
4-(6-(6-((6-metoxi-5-metilpiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P76; 41 mg, 0,061 mmol) y 6-metoxi-5-metilnicotinaldehído (21 mg, 0,14 mmol) en DCM (2 ml)() se trató con NaBH(AcO)3 (39 mg, 0,18 mmol). Después de agitar durante 5 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM, después se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-20 % en DCM con NH4OH al 0,2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 62 %). EM (apci) m/z = 581,3 (M+H).
Ejemplo 438
Figure imgf000326_0003
4-(6-(6-((5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P76; 50 mg, 0,074 mmol) y 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído (31 mg, 0,18 mmol) en DCM (3 ml) () se trató con NaBH(AcO)3 (57 mg, 0,27 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente, se introdujo NaBH(AcO)3 adicional (38 mg, 0,18 mmol) y la reacción se agitó durante un adicional de 5h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre agua y DCM, después se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-20 % en DCM con NH4OH al 0,2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (7 mg, rendimiento del 16 %). EM (apci) m/z = 601,3 (M+H).
Ejemplo 439
Figure imgf000327_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 25,8 mg, 0,0569 mmol) en DMA (113,8 pl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (74,14 mg, 0,2276 mmol) y 4-(2-cloroetil)morfolina (15,65 pl, 0,1138 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se extrajo secuencialmente con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, después se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se diluyó con ACN al 60-40 %/agua con TFA al 2 % y la solución se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH y se pasó a través de una resina P1-HCO3 para proporcionar el compuesto del título. (8,8 mg, rendimiento del 27%). EM (apci) m/z = 567,3 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 8,48 (d, 1H), 8,34 (m, 2H), 8,09 (d, 1H), 7,83 (dd,1H), 7,71 (dd, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,89 (m, 5H), 3,79 (d, 2H), 3,72 (t, 4H), 3,64 (m, 4H), 2,87 (t, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,62 (t, 4H), 1,69 (d, 1H).
Ejemplo 440
Figure imgf000327_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(3-oxopiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(2-cloroetoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 75 mg, 0,165 mmol) en d Mf (1654 pl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) anhidro (112 mg, 0,827) y 1-cloro-2-yodoetano (45,4 pl, 0,496 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc y se extrajo con agua, después los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando gua al 5-95 %:ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título. (60 mg, rendimiento del 66%). EM (apci) m/z =516,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(3-oxopiperazin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 6-(2-cloroetoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 1; 6,5 mg, 0,0095 mmol) en DMA (635 pl) se trató con 2-oxopiperzina (9,53 mg, 0,0952 mmol) y se agitó durante una noche a 80 °C. Se introdujo 2-oxopiperzina adicional (3,18 mg) y la mezcla se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se sometió a purificación por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10% en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,17 mg, rendimiento del 6 %). EM (apci) m/z = 580,4 (M+H).
Ejemplo 441
Figure imgf000328_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 50 mg, 0,11 mmol) en DMA (1103 pl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (108 mg, 0,33 mmol) y 4-bromopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (35 mg, 0,13 mmol), después se agitó durante 48 h a 60 °C. Se introdujo 4-bromopiperidin-1-carboxilato de ferc-butilo adicional (29 mg) y la reacción se agitó durante 3 d a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml) y después se extrajo con DCM (5 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10% en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (21 mg, rendimiento del 27 %). EM (apci) m/z = 637,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-iloxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de 4-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)piperidin-1 -carboxilato de fercbutilo (Etapa 1; 21 mg, 0,033 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (20 mg, rendimiento cuantitativo) en pureza aceptable para la siguiente etapa. EM (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)oxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-iloxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 2; 20 mg, 0,033 mmol) en Dc M (523 pl) se trató secuencialmente con formaldehído (9,83 pl, 0,131 mmol) y NaBH(AcO)3 (55,4 mg, 0,262 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con MeOH, y después se filtró. El filtrado se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos y después, MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,5 mg, rendimiento del 17%). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).
Ejemplo 442
Figure imgf000328_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 50 mg, 0,11 mmol) en DMA (1103 pl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (108 mg, 0,33 mmol) y 4-(bromometil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (46 mg, 0,17 mmol), después se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (49 mg, rendimiento del 58 %). EM (apci) m/z = 651,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 4-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 49 mg, 0,064 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con TFA adicional (1 ml) y se dejó agitar hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 2; 15 mg, 0,0226 mmol) en DCM (500 jl) se trató secuencialmente con formaldehído (16,8 jl, 0,226 mmol) y NaBH(AcO)3 (23,9 mg, 0,113 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, se introdujo NaBH(AcO)3 adicional (23,9 mg, 0,113 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10% en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1 mg, rendimiento del 8 %). EM (apci) m/z = 565,4 (M+H).
Ejemplo 443
Figure imgf000329_0001
6-((1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piperidin-4-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 442, Etapa 2; 15 mg, 0,023 mmol) en DMA (112,8 jl) se trató secuencialmente con carbonato potásico (16 mg, 0,11 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (4,6 jl, 0,045 mmol). Después de agitar durante una noche a 60 °C, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y después se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH y se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6 mg, rendimiento del 43%). EM (apci) m/z = 609,3 (M+H).
Ejemplo 444
Figure imgf000329_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 4-(2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperidin-1 -carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (intermedio P71; 47,5 mg, 0,105 mmol) en DMA (1047 jl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (102 mg, 0,314 mmol) y 4-(2-bromoetil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (61,2 mg, 0,209 mmol), después se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (2 ml). La suspensión resultante se filtró y los sólidos se aclararon con agua (10 ml) y Et2O (5 ml) después se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (51,5 mg, rendimiento del 74%). EM (apci) m/z = 665,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido [3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(piperidin-4-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 4-(2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)piperidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 51,5 mg, 0,0775 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1,5 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (61,4 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 565,3 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(piperidin-4-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 2; 30,7 mg, 0,0387 mmol) en DCM (1000 pl) se trató secuencialmente con formaldehído (5,82 pl, 0,0775 mmol) y NaBH(AcO)3 (24,6 mg, 0,116 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexanos, después MeOH al 0-10% en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1,61 mg, rendimiento del 7 %). EM (apci) m/z = 579,3 (M+H).
Ejemplo 445
Figure imgf000330_0001
6-(2-(1-(2-metoxietil)piperidin-4-il)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(piperidin-4-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 444, Etapa 2; 31 mg, 0,039 mmol) en DMA (196 pl) se trató secuencialmente con carbonato potásico (27 mg, 0,20 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (7,4 pl, 0,078 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (17,1 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 623,4 (M+H).
Ejemplo 446
Figure imgf000330_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(pirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 28 mg, 0,062 mmol) en DMF (309 pl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (26 mg, 0,19 mmol) y 1-(2-cloroetil)pirrolidina (9,9 mg, 0,074 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (22 mg, rendimiento del 65 %). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).
Ejemplo 447
Figure imgf000331_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(2-oxopirrolidin-1-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P77; 42 mg, 0,063 mmol) en DCM (500 |jl) se trató con 6-metoxi-3-piridincarboxaldehído (42,9 mg, 0,313 mmol) y NaBH(AcO)3 (133 mg, 0,625 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6,80 mg, rendimiento del 19%). EM (apci) m/z = 565,3 (M+H).
Ejemplo 448
Figure imgf000331_0002
6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 75,8 mg, 0,167 mmol) en DMA (334 jl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (218 mg, 0,669 mmol) y éster ferc-butílico del ácido 3-bromometil-azetidin-1-carboxílico (62,7 mg, 0,251 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío, después se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente -) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (52,4 mg, rendimiento del 50 %). EM m/z = 623,4 (M+H)
Etapa 2: Preparación de 6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 52,4 mg, 0,0841 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío, y el residuo se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (43,2 mg, rendimiento del 98%). EM (apci) m/z = 523,2 (M+H).
Ejemplo 449
Figure imgf000331_0003
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1 -metilazetidin-3 il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de 6-(azetidin-3-ilmetoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 448, Etapa 2; 20 mg, 0,038 mmol) en DCM (0,38 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (l4,4 pl, 0,191 mmol) y NaBH(AcO)3 (81,1 mg, 0,383 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla resultante se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3, después se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (4,1 mg, rendimiento del 20%). e M (apci) m/z = 537,3 (M+H).
Ejemplo 450
Figure imgf000332_0001
6-((1-acetilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 50 mg, 0,11 mmol) en DMF (551 pl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (46 mg, 0,33 mmol) y éster tere-butílico del ácido 3-bromometil-azetidin-1-carboxílico (33 mg, 0,13 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (41 mg, rendimiento del 59%). EM (apci) m/z = 623,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 6-((1-acetilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Se disolvió 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)azetidin-1-carboxilato de tere-butilo (41 mg, 0,066 mmol) en 1:1 de TFA:DCM (2 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DCM (0,3 ml) y se trató con TEA (18,57 pl, 0,1332 mmol) seguido de anhídrido acético (9,38 pl, 0,1 mmol). La reacción se agitó 48 h a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La solución de reacción se diluyó con DCM (20 ml) y se lavó con salmuera (3 x 10 ml) y se secó sobre MgSO4(s) anhidro. se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (13,4 mg, rendimiento del 36 %). EM (apci) m/z = 565,3 (M+H).
Ejemplo 451
Figure imgf000332_0002
6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1 -carboxilato de tere-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 51,5 mg, 0,114 mmol) en DMF (0,5 ml)) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (148 mg, 0,454 mmol) y 3-(bromometil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (45,7 mg, 0,170 mmol), después se agitó a 60 °C hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente después se purificó por cromatografía sobre sílice (MeOH al 10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (81 mg, rendimiento cuantitativo). EM m/z = 641,3 (M+H)
Etapa 2: Preparación de 6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 81 mg, 0,13 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 22%). e M (apci) m/z = 541,3 (M+H).
Ejemplo 452
Figure imgf000333_0001
6-((3-fluoro-1-metilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de 6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 45l, Etapa 2; 13 mg, 0,0240 mmol) en () DMA (0,2 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (9,03 pl, 0,120 mmol) y NaBH(AcO)3 (51 mg, 0,240 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo en bruto se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6,4 mg, rendimiento del 48%). e M (apci) m/z = 555,3 (M+H).
Ejemplo 453
Figure imgf000333_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Etapa 1: Preparación de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-metilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 50 mg, 0,110 mmol) en DMA (0,3 ml) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (144 mg, 0,441 mmol) y 3-(bromometil)-3-metilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (30,8 pl, 0,110 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3, después se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (38,9 mg, rendimiento del 55%). EM m/z = 637,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de 3-(((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-metilazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 38,9 mg, 0,0611 mmol) en 1:1 de DCM:TfA ( ml) (se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. El residuo en bruto se disolvió en 1 ml de 60:40 de ACN/agua con TFA al 2 % y se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en H2O con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y después, se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9 mg, rendimiento del 41 %). EM (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Ejemplo 454
Figure imgf000334_0001
6-((1,3-dimetilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 453, Etapa 2; 16 mg, 0,0298 mmol) en DMA 0,1 ml () se trató secuencialmente con formaldehído (11,2 pl, 0,149 mmol) y NaBH(AcO)3 (63,2 mg, 0,298 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5­ 95 %:agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3, se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5,6 mg, rendimiento del 34 %). EM (apci) m/z = 551,3 (M+H).
Ejemplo 455
Figure imgf000334_0002
6-((1-(2-metoxietil)-3-metilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una mezcla de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 453, Etapa 2; 17,3 mg, 0,03224 mmol) en DMA 0,15 ml () se trató secuencialmente con carbonato potásico (22,28 mg, 0,1612 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (6,06 pl, 0,0645 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 70 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5­ 95 %:agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH, se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10,26 mg, rendimiento del 54 %). EM (apci) m/z = 595,3 (M+H).
Ejemplo 456
Figure imgf000335_0001
6-((1-acetil-3-metilazetidin-3-il)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metilazetidin-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 453, Etapa 2; 31,7 mg, 0,0591 mmol) en DCM () se trató secuencialmente con TEA (16,47 pl, 0,1181 mmol) y anhídrido acético (6,32 pl, 0,0886 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (40 ml), se lavó con salmuera (3 x 20 ml) después se secó sobre MgSO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se disolvió en DCM (2 ml), después se purificó usando cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 56 %). EM (apci) m/z = 579,3 (M+H).
Ejemplo 457
Figure imgf000335_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (6,2 mg, rendimiento del 20%) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 432, reemplazando (2-bromoetil)dimetilamina con 3-(bromometil)-3-metiloxetano. EM (apci) m/z = 538,3 (M+H).
Ejemplo 458
Figure imgf000335_0003
4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((3-metiloxetan-3-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P72; 36 mg, 0,077 mmol) en DCM (0,2 ml) se trató secuencialmente con HATU (35,13 mg, 0,09240 mmol), 3-(bromometil)-3-metiloxetano (10,60 pl, 0,0924 mmol) y DIEA (53,29 pl, 0,3080 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 3d a temperatura ambiente, se añadió K2CO3(s) (4 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía en fase de sílice (usando DCM al 0-20 %/MeOH como el eluyente de gradiente), después se trituró con MTBE para proporcionar el compuesto del título (1,13 mg, rendimiento del 3 %). EM (apci) m/z = 552,2 (M+H).
Ejemplo 459
Figure imgf000336_0001
6-((1r,3r)-3-hidroxicidobutoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1r,3r)-3-hidroxiciclobutoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P78; 55 mg, 0,14 mmol) en DCM (l,0m l) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (22 mg, 0,16 mmol) y ácido acético glacial (1,6 pl, 0,027 mmol), después se agitó durante 10 min a temperatura ambiente antes de tratarse con NaBH(AcO)3 (43 mg, 0,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h a temperatura ambiente, en un recipiente cerrado herméticamente. La mezcla resultante se concentró, y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título como el éster TFA. El éster TFA se diluyó con MeOH (1 ml) y se trató con K2CO3(s) (0,19 g, 1,4 mmol). La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente, después se concentró al vacío. El residuo se diluyó con DCM (20 ml) y la suspensión resultante se filtró. El filtrado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando acetona al 25% en DCM con NH4OH al 0,05% como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento del 15 %). EM (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 460
Figure imgf000336_0002
6-(((1s,3s)-3-hidroxiciclobutil)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 25 mg, 0,0551 mmol) en DMA (551 pl) se trató secuencialmente con Cs2CO3(s) (53,9 mg, 0,165 mmol) y (1s,3s)-3-(bromometil)ciclobutan-1-ol, cis (10,9 mg, 0,0662 mmol), después se agitó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (1 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6,2 mg, rendimiento del 21%). EM (apci) m/z = 538,3 (M+H).
Ejemplo 461
Figure imgf000336_0003
6-(2-(azetidin-3-il)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo)
Etapa 1: Preparación de 3-(2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)azetidin-1 -carboxilato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (intermedio P71; 50 mg, 0,110 mmol) en DMA (0,55 ml) () se trató secuencialmente con K2CO3(s) (61 mg, 0,44 mmol) y 3-(2-yodoetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (41 mg, 0,13 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Se añadió 3-(2-yodoetil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo adicional (41 mg, 0,13 mmol) y la reacción se agitó a 60 °C hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (70 mg, rendimiento cuantitativo). EM m/z = 637,4 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4 6-(2-(azetidin-3-il)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo Una solución de 3-(2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)etil)azetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 40,1 mg, 0,0630 mmol) en DCM (2 ml) se trató con TFA (2 ml), y se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Dc M al 5-95 %/MeOH con NH4OH al 1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (mg, 9 mg, rendimiento del 36,2 %). EM (apci) m/z = 537,2 (M+H).
Ejemplo 462
Figure imgf000337_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-(1-metilazetidin-3-il)etoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4 6-(2-(azetidin-3-il)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 461, Etapa 2; 34 mg, 0,0523 mmol) en d Ma (0,26 ml) se trató secuencialmente con formaldehído (7,26 pl, 0,261 mmol) y NaBH(AcO)3 (111 mg, 0,523 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5- 95 %:agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 17%). EM (apci) m/z = 551,4 (M+H).
Ejemplo 463
Figure imgf000337_0002
2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)acetamida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 460, excepto que la reacción se realizó a 60 °C, el ACN reemplazó a DMA como el disolvente de reacción, se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s), 2-bromoacetamida (1,5 equivalentes) reemplazó a (1s,3s)-3-(bromometil)ciclobutan-1-ol, cis como el haluro de alquilo y la etapa de purificación se omitió. Después de que se completara, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (28 mg, rendimiento del 96 %). EM (apci) m/z = 511,2 (M+H).
Ejemplo 464
Figure imgf000338_0001
2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-N-metilacetamida
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 25 mg, 0,055 mmol) en DMA (551 pl) se trató secuencialmente con Cs2CÜ3(s) (72 mg, 0,22 mmol), KI (9,2 mg, 0,055 mmol) y 2-cloro-N-metilacetamida (8,9 mg, 0,083 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 %:agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (8,5 mg, rendimiento del 29%). EM (apci) m/z = 525,2 (M+H).
Ejemplo 465
Figure imgf000338_0002
2-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-N,N-dimetilacetamida
El compuesto del título (5,74 mg, rendimiento del 16%) se preparó, se trató y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 432, reemplazando (2-bromoetil)dimetilamina con cloroacetildimetilamina. EM (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 466
Figure imgf000338_0003
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-5-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (11 mg, rendimiento del 30%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 470, excepto que se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s), y 5-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (1,5 equivalentes) reemplazó a clorhidrato de N-(2-cloroetil)-imidazol como el haluro de alquilo. EM (apci) m/z = 548,2 (M+H).
Ejemplo 467
Figure imgf000339_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-4-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 25 mg, 0,055 mmol) en DMA (551 pl) se trató secuencialmente con Cs2CÜ3(s) (54 mg, 0,17 mmol) y 4-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol (11 mg, 0,083 mmol), después se agitó durante una noche a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua. Los extractos orgánicos resultantes se purificaron por cromatografía sobre sílice (usando una columna de MeOH al 0-10 % con NH4OH al 1 % como eluyente de gradiente) después, por una segunda cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-10 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 13 %). EM (apci) m/z = 548,2 (M+H). RMN 1H (400 MHz, CDCh) 88,38 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 7,77 (dd,1H), 7,62 (dd, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,67 (d, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,82, (m, 4H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 2,69 (m, 1H), 1,66 (d, 1H).
Ejemplo 468
Figure imgf000339_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(oxazol-2-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (11 mg, rendimiento del 30%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 460, excepto que la reacción se realizó a temperatura ambiente, el DMF reemplazó a DMA como el disolvente de reacción, se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s), 2-clorometil-oxazol (2,9 equivalentes) reemplazó a (1s,3s)-3-(bromometil)ciclobutan-1-ol, cis como el haluro de alquilo y el eluyente de gradiente usado en la purificación fue agua al 0-50 %/ACN con TFA al 0,1 %. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título. EM (apci) m/z = 535,2 (M+H)
Ejemplo 469
Figure imgf000339_0003
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((4-metiloxazol-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (11 mg, rendimiento del 30%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 460, excepto que la reacción se realizó a temperatura ambiente, el DMF reemplazó a DMA como el disolvente de reacción, se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s), 2-(clorometil)-4-metiloxazol reemplazó a (1s,3s)-3-(bromometil)ciclobutan-1-ol, cis como el haluro de alquilo y el eluyente de gradiente usado en la purificación fue agua al 0-50 %/ACN con TFA al 0,1 %. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título. EM (apci) m/z = 549,3 (M+H)
Ejemplo 470
Figure imgf000340_0001
6-(2-(1H-imidazol-1-il)etoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 30 mg, 0,066 mmol) en DMA (132 |jl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (9,1 mg, 0,066 mmol) y clorhidrato de N-(2-cloroetil)-imidazol (13 mg, 0,079 mmol), después se agitó durante una noche a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando 60:40 de MeCN/agua con TFA al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 52%). EM (apci) m/z = 548,3 (M+H).
Ejemplo 471
Figure imgf000340_0002
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(piridin-3-ilmetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (2,8 mg, rendimiento del 9 %) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 446, excepto que se usó DMA en lugar de DMF, se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s) y yodhidrato de 3-(yodometil)piridina (1,5 equivalentes) reemplazó a 1-(2-cloroetil)pirrolidina como el haluro de alquilo. EM (apci) m/z = 545,2 (M+H).
Ejemplo 472
Figure imgf000340_0003
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-metil-1H-imidazol-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (2,8 mg, rendimiento del 9 %) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 446, excepto que se usó DMA en lugar de DMF, se usaron 4 equivalentes de Cs2CO3(s) y 2-(clorometil)-1-metil-1H-imidazol reemplazó a 1-(2-cloroetil)pirrolidina como el haluro de alquilo. EM (apci) m/z = 548,3 (M+H).
Ejemplo 473
Figure imgf000341_0001
4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 25 mg, 0,055 mmol) en DMA (551,3 pl) se trató secuencialmente con Cs2CÜ3(s) (53,88 mg, 0,1654 mmol) y (S)-(-)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano (7,160 pl, 0,08269 mmol), después se agitó durante una noche a 80 °C. Se introdujo (S)-(-)-3,3,3-trifluoro-1,2-epoxipropano adicional (2,38 pl) y la reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-10 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) después de muevo por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5­ 95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en MeOH (5 ml), se pasó a través de una resina P1-HCO3 y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (1 mg, rendimiento del 3%). EM (apci) m/z = 566,2 (M+H).
Ejemplo 474
Figure imgf000341_0002
6-((R)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P80; 25 mg, 0,0404 mmol) en dCe (202 pl) se trató secuencialmente con 5-metoxipirazin-2-carbaldehído (11 mg, 0,081 mmol), después con NaBH(AcO)3 (26 mg, 0,12 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H).
Ejemplo 475
Figure imgf000341_0003
4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (1,36 mg, rendimiento del 6%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 474, seguido por CLEM para completar la reacción y reemplazar 5-metoxipirazin-2-carbaldehído con 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído. EM (apci) m/z = 530,2 (M+H).
Ejemplo 476
Figure imgf000342_0001
6-((R)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P81; 75 mg, 0,19 mmol) en DCM (3842 |jl) se trató secuencialmente con ácido 2-metoxi-5-piridincarboxílico (35,30 mg, 0,2305 mmol), HATU (87,65 mg, 0,2305 mmol) y DIEA (133,8 jl, 0,7684 mmol) se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente de EtOAc al 50-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20 % en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (47,92 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 526,2 (M+H). Ejemplo 477
Figure imgf000342_0002
6-((S)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (7,91 mg, rendimiento del 38%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 474, seguido por c Le M para la finalización de la reacción, reemplazando bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con bis(2 ,2 ,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P83). EM (apci) m/z = 513,2 (M+H).
Ejemplo 478
Figure imgf000342_0003
4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (5,37 mg, rendimiento del 25%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 474, seguido por CLEm para la finalización de la reacción, reemplazando 5-metoxipirazin-2-carbaldehído con bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído y reemplazando 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P 83). EM (apci) m/z = 530,2 (M+H).
Ejemplo 479
Figure imgf000343_0001
4-(6-(6-((5-doro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (4,66 mg, rendimiento del 26%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 474, seguido por CLEm para la finalización de la reacción, reemplazando 5-metoxipirazin-2-carbaldehído con 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído y reemplazando bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P83). EM (apci) m/z = 546,2 (M+h ).
Ejemplo 480
Figure imgf000343_0002
4-(6-(6-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (9,19 mg, rendimiento del 52%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 474, seguido por CLEm para la finalización de la reacción, reemplazando 5-metoxipirazin-2-carbaldehído con 6-(difluorometoxi)nicotinaldehído y reemplazando bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((R)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo con bis(2 ,2 ,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P83). EM (apci) m/z = 548,2 (M+h ).
Ejemplo 481
Figure imgf000343_0003
6-((S)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((S)-2-hidroxipropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P83; 20 mg, 0,032 mmol) en DCM (646,4 pl) se trató secuencialmente con ácido 2-metoxi-5-piridincarboxílico (5,942 mg, 0,03880 mmol), HATU (14,75 mg, 0,03880 mmol) y DIEA (22,53 pl, 0,1293 mmol) se agitó durante 2h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando un gradiente de DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (13,85 mg, rendimiento del 81 %). EM (apci) m/z = 526,2 (M+H).
Ejemplo 482
Figure imgf000344_0001
6-((R)-2,3-dihidroxipropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (5,74 mg, rendimiento del 16%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 460, reemplazando (1s,3s)-3-(bromometil)ciclobutan-1-ol, cis con (R)-4-dorometil-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (1,2 equivalentes). EM (apci) m/z = 528,3 (M+H).
Ejemplo 483
Figure imgf000344_0002
6-((R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de ((2R)-3-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo. Una solución de 6-hidroxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P71; 50 mg, 0,110 mmol) en DMA (221 pl) se trató secuencialmente con K2CO3(s) (60,9 mg, 0,441 mmol) y (R)-1-(t-butoxicarbonil)-2,3-oxiranilamina (22,9 pl, 0,132 mmol), después se agitó durante 16 h a 60 °C. Se introdujo (R)-1-(t-butoxicarbonil)-2,3-oxiranilamina adicional (9,54 pl) y la reacción se agitó durante 16 h de nuevo a 60 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y después con salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19,5 mg, rendimiento del 28 %). EM m/z = 627,3 (M+H)
Etapa 2: Preparación de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-((R)-3-amino-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de ((2R)-3-((3-ciano-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-hidroxipropil)carbamato de ferc-butilo (Etapa 1; 16,2 mg, 0,0258 mmol) en DCM (1 ml) se trató con TFA (1 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título asumiendo rendimiento cuantitativo. EM m/z = 527,3 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-((R)-3-(dimetilamino)-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato de 6-((R)-3-amino-2-hidroxipropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (19,5 mg, 0,0258 mmol) en DCM (258 pl) se trató secuencialmente con formaldehído (19,2 pl, 0,258 mmol) y NaBH(AcO)3 (27,4 mg, 0,129 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y después con salmuera (1x). Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % FA como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6,2 mg, rendimiento del 43 %). EM (apci) m/z = 555,3 (M+H).
Ejemplo 484
Figure imgf000345_0001
6-((1-hidroxicidopropil)metoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-((1-hidroxiciclopropil)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P84; 50,7 mg, 0,107 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (137,1 mg, 1,943 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató secuencialmente con NaBH(AcO)3 (514,8 mg, 2,429 mmol) y 3 gotas de ácido acético glacial. La mezcla resultante se agitó durante 16 h a temperatura ambiente antes de introducir secuencialmente 6-metoxinicotinaldehído (29,3 mg, 0,213 mmol) y NaBH(AcO)3 (45,2 mg, 0,213 mmol) adicionales. La mezcla resultante se agitó durante 20 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal TFA. La sal TFA se diluyó con 4:1 de DCM:iPrOH, y se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se volvió a purificar por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 1-30%-MeOH con NH4OH al 2% como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13,2 mg, rendimiento del 24 %). EM (apci) m/z = 524,2 (M+H).
Ejemplo 485
Figure imgf000345_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 6-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de ferc-butilo. En atmósfera inerte (N2(g)), una suspensión agitada mecánicamente del éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico (49,3 g, 249 mmol) en DMSO (200 ml) se trató con 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 58 g, 178 mmol) y DIEA (93,1 ml, 533 mmol) se agitó 42 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (2 l). La mezcla acuosa se agitó durante 15min antes de añadirse Heptano (1 l). La mezcla bifásica se agitó vigorosamente durante 2 h. La suspensión bifásica resultante se filtró al vacío y los sólidos se aclararon secuencialmente con agua (3 x 200 ml) y heptano (3 x 200 ml) para proporcionar un producto mixto que contenía un 5-20 % del compuesto del título, 6-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de ferc-butilo, junto con el regioisómero, 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P43, etapa 1) (92 g, rendimiento cuantitativo). La mezcla regioisomérica se llevó a la Etapa 2 sin separación (nota: el éster ferc-butílico del ácido 3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-6-carboxílico puede isomerizarse parcialmente en el regioisómero, éster ferc-butílico del ácido d3,6-diaza-biciclo[3.1.1]heptano-3-carboxílico, en estas condiciones de reacción.) EM (apci) m/z = 505,3 (M+H).
Etapa 2: Preparación de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. En atmósfera inerte (N2(g)), una solución a 0 °C de la mezcla de regioisómeros de 6-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-3-carboxilato de ferc-butilo y 3-(5-(3-ciano-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano-6-carboxilato de ferc-butilo (Etapa 1; 92 g, 182 mmol) en DCM (456 ml) se trató gota a gota, durante un periodo de 15 min, con TFA (281 ml). La mezcla resultante se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. En atmósfera inerte (N2(g)), el aceite resultante se diluyó con MeOH (600 ml) y se enfrió a 0 °C. La solución fría (0 °C) se trató gota a gota durante un periodo de 15 min con HCl 5 M en propanol (365 ml, 1823 mmol). Después de agitar durante 30 min a temperatura ambiente, la mezcla resultante se filtró al vacío, aclarándose los sólidos con MeOH (150 ml). En atmósfera inerte (N2(g)), los sólidos en bruto se suspendieron en 4:1 de MTBE:MeOH (500 ml), se enfriaron a 0 °C, después se trataron de nuevo con HCl 5 M en propanol (73 ml, 364,6 mmol). Después de agitar durante 15 min a temperatura ambiente, la suspensión resultante se filtró, acarándose los sólidos con 4:1 de MTBE:MeOH (200 ml). Los sólidos se recogieron y se secaron al vacío para proporcionar una mezcla de producto que contenía un 5-20 % del compuesto del título, diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo junto con su regioisómero, diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43, etapa 2) (80,2 g, rendimiento cuantitativo). La mezcla regioisomérica se llevó en la Etapa 3 sin separación. EM (apci) m/z = 405,2 (M+H).
Etapa 3: Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una solución de la mezcla regioisomérica de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo junto con su regioisómero, diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Etapa 2; 2,16 g, 4,52 mmol) en d Ms O (22,6 ml) se trató secuencialmente con ácido 6-metoxinicotínico (0,831 g, 5,43 mmol), DIEA (2,52 ml, 14,5 mmol) y Ha Tu (2,06 g, 5,43 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se recogieron. Los sólidos se recristalizaron en EtOAc caliente, enfriándose a temperatura ambiente durante una noche. El material cristalino se recogió por filtración y el filtrado se concentró al vacío. El residuo del filtrado se purificó por cromatografía sobre sílice. El residuo de la purificación cromatográfica y los sólidos recogidos por filtración se combinaron y se disolvieron en ACN (12 ml). La mezcla se agitó a 82 °C, después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (18 ml) y se agitó durante 2 d a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró al vacío para proporcionar una mezcla de producto (1,63 g, rendimiento del 67 %) que contenía un 5-20 % del compuesto del título, 6-(2-hidroxi-2-metil propoxi )-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo, junto con el regioisómero, 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. La mezcla regioisomérica se separó en la Etapa 4.
Etapa 4: Aislamiento de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Una solución de la mezcla regioisomérica de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo y 6-(2-hidroxi-2-metil propoxi)-4-(6-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (50 mg, 0,0927 mmol) en 60:40 de ACN:agua con TFA al 2% (1,2 ml) se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 25-75 %:agua con TFA al 0,1% como el eluyente de gradiente) para proporcionar independientemente la sal TFA de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(3-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. La sal TFA se diluyó con NaHCO3(ac.) saturado (10 ml) y se extrajo con DCM (2 x 10 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (26,4 mg, 53 % recuperado) libre del regioisómero. EM (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Ejemplo 486
Figure imgf000346_0001
4- (6-(4-bencil-3-oxopiperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
En un recipiente de microondas, se trató una solución de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P42; 25,0 mg, 0,0766 mmol) y 1-bencil-piperazin-2-ona (58,2 mg, 0,306 mmol) en DMA (2 ml) con TEA (52,0 pl, 0,383 mmol). El recipiente de reacción se cerró herméticamente, y la mezcla de reacción se sometió a irradiación con microondas a 150 °C durante 14 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc, se lavó con agua (3x) y salmuera (1x), después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5- 95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar la sal TFA del compuesto del título. La sal TFA se disolvió en 4:1 de DCM/iPrOH y se extrajo con NaHCO3(ac.) saturado. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14,3 mg, rendimiento del 38 %). EM (apci) m/z = 497,2 (M+H).
Ejemplo 487
Figure imgf000347_0001
(R)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de (R)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(2-metilpiperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P85; 13 mg, 0,0205 mmol) en Dc E (512 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (5,62 mg, 0,0410 mmol) y NaBH(AcO)3 (13,0 mg, 0,0615 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,80 mg, rendimiento del 17%). EM (apci) m/z = 528,3 (M+H).
Ejemplo 488
Figure imgf000347_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(4,7-diazaespiro[2,5]octan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P86; 20 mg, 0,031 mmol) en DCE (155 pl) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (8,5 mg, 0,062 mmol) y NaBH(AcO)3 (20 mg, 0,093 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexanos, después al 0-60% (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,0 mg, rendimiento del 6%). EM (apci) m/z = 540,3 (M+H).
Ejemplo 489
Figure imgf000347_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(9-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P 87; 28 mg, 0,042 mmol) en DCM (1 ml) se trató secuencialmente con TEA (27 pl, 0,19 mmol), 6-metoxinicotinaldehído (8,5 mg, 0,062 mmol) y NaBH(AcO)3 (27 mg, 0,13 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 10 %/DCM con NH4OH al 1 % como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (7,5 mg, rendimiento del 31 %). EM (apci) m/z = 556,3 (M+H).
Ejemplo 490
Figure imgf000348_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(9-(6-metoxinicotinoil)-3-oxa-7,9-diazabicido[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato de 4-(6-(3-oxa-7,9-diazabiciclo[3.3.1]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P87; 28 mg, 0,042 mmol), ácido 6-metoxinicotínico (15 mg, 0,097 mmol) y HATU (27 mg, 0,071 mmol) en DMSO (600 |jl) se trató con TEA (27 jl, 0,19 mmol). Después de agitar durante 12 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en agua (5 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, aclarándose con agua. Los sólidos se recogieron y se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 10%/DCM con NH4OH al 1 % como eluyente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (5 mg, rendimiento del 21 %). EM (apci) m/z = 570,2 (M+H).
Ejemplo 491
Figure imgf000348_0002
4-(5-fluoro-6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (14 mg, 0,0215 mmol) (Intermedio P88; 28 mg, 0,064 mmol) en DCE (108 jl) se trató secuencialmente 6-metoxinicotinaldehído (5,90 mg, 0,0430 mmol) y NaBH(AcO)3 (13,7 mg, 0,0646 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100% en Hexanos, después al 0-60% (NH4OH al 2 %/MeoH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6,17 mg, rendimiento del 53%). EM (apci) m/z = 544,2 (M+H).
Ejemplo 492
Figure imgf000348_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)-5-metilpiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P89; 10 mg, 0,0155 mmol) en DCE (77,3 jl) se trató secuencialmente 6-metoxinicotinaldehído (4,24 mg, 0,0309 mmol) y NaBH(AcO)3 (9,83 mg, 0,0464 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78 %) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3,41 mg, rendimiento del 41%).
EM (apci) m/z = 540,2 (M+H).
Ejemplo 493
Figure imgf000349_0001
4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P90; 25 mg, 0,0395 mmol) en DCE (197 pl) se trató secuencialmente con 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído (12,2 mg, 0,0789 mmol) y NaBH(AcO)3 (25,1 mg, 0,118 mmol). Después de agitar durante 1 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos, después al 0-60 % (NH4OH al 2 %/MeOH al 20 %/DCM al 78%) en DCM como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (8,17 mg, rendimiento del 38%). EM (apci) m/z = 545,2 (M+H).
Ejemplo 494
Figure imgf000349_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(5-(6-((5-metoxipirazin-2-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (2,1 mg, rendimiento del 10%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 493, reemplazando 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído con 5-metoxipirazin-2-carboxaldehído. EM (apci) m/z = 528,2 (M+H).
Ejemplo 495
Figure imgf000349_0003
4-(5-(6-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (3,81 mg, rendimiento del 17%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 493, reemplazando 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído con 6-(difluorometoxi)nicotinaldehído EM (apci) m/z = 563,2 (M+H).
Ejemplo 496
Figure imgf000350_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(4-(6-(6-metoxinicotinoil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)fenil)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 4-(4-(3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)fenil)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P49; 20 mg, 0,05 mmol) en DCM (600 |jl) se trató secuencialmente con ácido 6-metoxinicotínico (8,350 mg, 0,05452 mmol), HATU (22,62 mg, 0,05948 mmol) y DIEA (34,54 jl, 0,1983 mmol). Después de agitar durante 4h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtoAc al 50-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-20% en EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (20,48 mg, rendimiento del 77 %). EM (apci) m/z = 539,2 (M+H).
Ejemplo 497
Figure imgf000350_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(2-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P91; 54 mg, 0,11 mmol) en DCM (1 ml) se trató secuencialmente con 6-metoxinicotinaldehído (23 mg, 0,17 mmol), NaBH(AcO)3 (120 mg, 0,56 mmol) y DMA (500 jl). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 5 % en DCM como eluyente) para proporcionar el compuesto del título (29 mg, rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 527,2 (M+H).
Ejemplo 498
Figure imgf000350_0003
1-((3-cloro-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
Una solución de 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (Intermedio P92; 50 mg, 0,098 mmol) en DMA (750 jl) se trató con Te a (150 jl, 0,098 mmol), 6-metoxinicotinaldehído (40 mg, 0,29 mmol) y NaBH(AcO)3 (62,1 mg, 0,293 mmol). Después de agitar durante 3 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con DCM (3x). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-20 % (NH4OH al 2 %)/DCM con como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (49,5 mg, rendimiento del 95 %). EM (apci) m/z = 535,2 (M+H).
Ejemplo 499
Figure imgf000351_0001
1-((3-doro-4-(6-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
El compuesto del título (45 mg, rendimiento del 83%) se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 498, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con 5-fluoro-6-metoxinicotinaldehído. Em (apci) m/z = 553,2 (M+H).
Ejemplo 500
Figure imgf000351_0002
2,2,2-trifluoroacetato de 1-((3-cloro-4-(6-(6-((6-(difluorometoxi)piridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 498, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con 6-(difluorometoxi)nicotinaldehído, usando un exceso de TEA (6 equivalentes) y extendiendo la duración de la reacción de 3 h a durante una noche. Después de la cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), el compuesto del título se aisló (17,2 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 571,2 (M+H).
Ejemplo 501
Figure imgf000351_0003
2,2,2-trifluoroacetato de 1-((3-cloro-4-(6-(6-((6-etoxi-5-fluoropiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para el Ejemplo 498, reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con 6-etoxi-5-fluoronicotinaldehído, usando un exceso de TEA (6 equivalentes) y extendiendo la duración de la reacción de 3 h a durante una noche. Después de la cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95 %/agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), el compuesto del título se aisló (13,5 mg, rendimiento del 33 %) EM (apci) m/z = 567,2 (M+H).
Ejemplo 502
Figure imgf000352_0001
2,2,2-trifluoroacetato de 3-(5-(3-doro-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-N-(6-metoxipiridin-3-il)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano-6-carboxamida
Una solución fría (0 °C) de trifosgeno (16,6 mg, 0,0561 mmol) en DCM (250 pl) se trató con DIEA (64,6 pl, 0,374 mmol) y 6-metoxipiridin-3-amina (8,70 mg, 0,0701 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 1 h a 0 °C. Se añadió 2,2,2-trifluoroacetato de 1-((4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-3-cloropirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)-2-metilpropan-2-ol (Intermedio P92; 30 mg, 0,0467 mmol) a la solución fría (0 °C) de trifosgeno. La mezcla resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente antes de inactivarse con agua. La mezcla bifásica se extrajo con DCM (3x) en una frita PS. Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío, y el residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando agua al 5-95 %-ACN con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (11,5 mg, rendimiento del 44%). EM (apci) m/z = 564,2 (M+H).
Ejemplo 503
Figure imgf000352_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de 2-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.7-d¡azaesp¡ro[3,51nonano-7-carbox¡lato de tere-butilo. A una suspensión de clorhidrato de 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,381 mmol) en 1,2-dicloroetano (761 pl) se le añadió 6-metoxinicotinaldehído (104 mg, 0,761 mmol) seguido de triacetoxihidroborato sódico (242 mg, 1,14 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (EtOAc al 30-100 % en hexanos) para producir el compuesto del título (100 mg, rendimiento del 76 %). CLEM m/z 348,2 (M+H).
Etapa 2: Preparación de b¡s(2.2.2-tr¡fluoroacetato) de 2-((6-metox¡p¡r¡d¡n-3-¡l)met¡l)-2.7-d¡azaesp¡ro[3.51nonano. A una solución de 2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano-7-carboxilato de tere-butilo (100 mg, 0,288 mmol) en DCM (3 ml) se le añadió TFA (3 ml). Después de agitarse a ta durante 1 h, la reacción se concentró al vacío para producir el compuesto del título, el cual se usó directamente en la siguiente etapa asumiendo rendimiento cuantitativo. CLEM m/z 248,1 (M+H). Etapa 3. Preparación de 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaespiro[3,51nonan-7-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo. Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 2-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-2,7-diazaespiro[3,5]nonano (131,1 mg, 0,27 mmol), 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (intermedio P42; 40 mg, 0,12 mmol) y K2CO3 (169 mg, 1,2 mmol) en DMSO (613 pl) se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua (10 ml cada uno). Después de la separación de fase, la capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 10 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se lavaron con salmuera (10 ml), después se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó con cromatografía sobre sílice (EtOAc al 0-100 % en hexanos seguido de MeOH al 0-20 % en EtOAc) para producir el producto del título en forma de un sólido (16 mg, rendimiento del 24 %). CLEM m/z: 554,2 (M+H).
Ejemplo 504
Figure imgf000353_0001
6-etoxi-4-(6-(4-(6-metoxipiridin-3-il)piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 6-etoxi-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P94; 50 mg, 0,12 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (23,04 pl, 0,1780 mmol), KOtBu (66,58 mg, 0,5934 mmol), Pd2(dba)3^ CHC/3 (6,142 mg, 0,005934 mmol) y X-phos (11,31 mg, 0,02373 mmol) en tolueno (1187 pl) se roció con N2(g) durante 30 segundos. Después de cerrar herméticamente el recipiente de reacción, la mezcla de reacción se agitó durante 17 h a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre agua (10 ml) y DCM (10 ml). Después de la separación de fase, los extractos acuosos se lavaron con DCM adicional (3 x 5 ml). Los extractos de DCM combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-55% en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (2,8 mg, rendimiento del 5 %). Una cantidad significativa de compuesto del título adicional permaneció en los extractos acuosos. Los extractos acuosos se concentraron al vacío, y el residuo se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-45 % en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente compuesto del título adicional (6 mg, rendimiento del 11 %). El compuesto del título aislado de ambas purificaciones cromatográficas se combinó (9 mg, rendimiento del 16 %). EM (apci) m/z = 456,2 (M+H).
Ejemplo 505
Figure imgf000353_0002
(1S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de te rc - butilo
Una suspensión de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 100 mg, 0,354 mmol), (1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo (84,3 mg, 0,425 mmol) y DIEA (185 pl, 1,06 mmol) en DMSO (886 pl) se agitó durante 23 h a 90 °C. Se introdujo (1S,4s )-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxilato de terc-butilo adicional (aprox. 20 mg, 0,10 mmol) y la mezcla se agitó durante un adicional de 3 d a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se agitó durante 2 h. La suspensión se filtró al vacío, aclarándose los sólidos secuencialmente con diversas gotas de DMSO y MTBE (3 x 1 ml). El filtrado se vertió lentamente en agua (7 ml) y la suspensión se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión acuosa se filtró al vacío y los sólidos se aclararon con agua (3 x 5 ml) y heptano (3 x 5 ml). Los sólidos aislados de ambas filtraciones se combinaron para proporcionar limpiamente el compuesto del título (149,2 mg, rendimiento del 90 %). EM (apci) m/z = 461,2 (M+H).
Ejemplo 506
diclorhidrato de 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
A temperatura ambiente, se trató una suspensión de (1S,4S)-5-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,5-diazabicido[2.2.1]heptano-2-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 505; 88,8 mg, 0,193 mmol) en MeOH (386 |jl) con HCl concentrado (12 M) (321 jl, 3,86 mmol). La solución resultante se agitó durante 17 h a temperatura ambiente antes de diluirse con MeOH adicional (1 ml). La mezcla se concentró al vacío y el residuo se suspendió en MTBE (2 ml) y MeOH (0,5 ml). La suspensión resultante se sometió a vórtice y se sonicó brevemente y después se filtró al vacío. Los sólidos se aclararon con MTBE y EtOAc y se secaron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (64,2 mg, rendimiento del 77 %). EM (apci) m/z = 361,2 (M+H).
Ejemplo 507
Figure imgf000354_0001
6-etoxi-4-(6-((1S,4S)-5-(6-metoxipiridin-3-il)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-((1S,4S)-2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 506; 25 mg, 0,058 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (11,20 jl, 0,08654 mmol), KOtBu (22,66 mg, 0,2019 mmol), Pd^dba^CHC/a (2,986 mg, 0,002885 mmol) y X-phos (5,501 mg, 0,01154 mmol) en tolueno (576,9 jl) se roció con N2(g) durante 30 segundos. Después de cerrar herméticamente el recipiente de reacción, la mezcla de reacción se agitó durante 2d a 100 °C. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, después, se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-65 % en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (12,5 mg, rendimiento del 44 %). EM (apci) m/z = 468,2 (M+H).
Ejemplo 508
Figure imgf000354_0002
6-etoxi-4-(6-(1-tosil-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 78,5 mg, 0,200 mmol), TsCl (114 mg, 0,600 mmol), dMa P (4,89 mg, 0,0400 mmol) y TEA (139 jl, 1,00 mmol) en DCM (3 ml) se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. Se añadió TsCl adicional (38 mg, 0,20 mmol). Después de agitar durante un adicional de 15 h a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-50 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (55 mg, rendimiento del 52 %). EM (apci) m/z = 529,2 (M+H).
Ejemplo 509
Figure imgf000355_0001
6-etoxi-4-(6-(1-(fenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 40 mg, 0,10 mmol) y TEA (57 pl, 0,41 mmol) en DCM (2 ml) se trató secuencialmente con cloruro de bencenosulfonilo (32,52 pl, 0,2548 mmol) y DMAP (1,245 mg, 0,01019 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 22 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-70 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (26 mg, rendimiento del 50 %). EM (apci) m/z = 515,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla FF se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe en la síntesis de 6-etoxi-4-(6-(1-(fenilsulfonil)-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 509), reemplazando cloruro de bencenosulfonilo con el cloruro de sulfonilo apropiado. Se omitió DMAp en la preparación del Ejemplo 510. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM. Los compuestos del título se aislaron después de la purificación cromatográfica usando un eluyente gradiente apropiado.
Tabla FF
Figure imgf000355_0002
Ejemplo 513
Figure imgf000356_0001
6-etoxi-4-(6-(1-(4-fluorobenzoil)-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 40 mg, 0,10 mmol) y TEA (56,82 jl, 0,4077 mmol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de 4­ fluorobenzoílo (14,67 |jl, 0,1223 mmol) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se trató con MsCI (9,466 jl, 0,1223 mmol), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se trató con DBU (2 gotas). La mezcla resultante se agitó durante un adicional de 15 h a temperatura ambiente y después durante 1,5 h a 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-50 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (11 mg, rendimiento al 22 %). EM (apci) m/z = 497,1 (M+H).
Ejemplo 514
Figure imgf000356_0002
6-etoxi-4-(6-(1-(4-metoxibenzoil)-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 40 mg, 0,10 mmol) y TEA (56,8 jl, 0,408 mmol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de 4-metoxibenzoílo (16,6 jl, 0,122 mmol) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se trató con MsCl (9,47 jl, 0,122 mmol), se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y después se trató con DBU (2 gotas). La mezcla resultante se agitó durante un adicional de 15 h a temperatura ambiente y después durante 1,5 h a 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-50 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (3 mg, rendimiento al 6%). EM (apci) m/z = 509,2 (M+H).
Ejemplo 515
Figure imgf000356_0003
6-etoxi-4-(6-(1-(6-metoxinicotinoil)-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 40 mg, 0,10 mmol) y TEA (56,8 jl, 0,408 mmol) en DCM (1 ml) se trató con una solución de clorhidrato de cloruro de 6-metoxinicotinoílo (Intermedio R22; 21,0 mg, 0,122 mmol) en DCM (0,5 ml) y se agitó durante 45 min a temperatura ambiente. La mezcla se trató con MsCl (9,46 jl, 0,122 mmol), se agitó durante 30 min a temperatura ambiente y después se trató con DBU (61,6 jl, 0,408 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 40 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-50 % en Hexanos con TEA al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (12 mg, rendimiento del 23 %). EM (apci) m/z = 510,2 (M+H).
Ejemplo 516
Figure imgf000357_0001
4-(6-(1-benzoil-1,6-diazaespiro[2,5]octan-6-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Etapa 1: Preparación de metanosulfonato de (4-benzamido-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo. Una suspensión de 4-(6-(4-amino-4-(hidroximetil)piperidin-1-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P93; 40 mg, 0,10 mmol) y TEA (56,8 pl, 0,408 mmol) en DCM (2 ml) se trató con cloruro de benzoílo (14,2 pl, 0,122 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se trató con MsCl (9,47 pl, 0,122 mmol) y se agitó durante 1,5 h a temperatura ambiente. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100% en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (28 mg, rendimiento al 48%). EM (apci) m/z = 479,1 (M+H).
Etapa 2: Preparación de 4-(6-(1-benzo¡l-1.6-d¡azaesp¡ro[2.51octan-6-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l)-6-etox¡p¡razolo[1,5-a1p¡r¡d¡n-3-carbonitrilo. Una solución de metanosulfonato de (4-benzamido-1-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)piperidin-4-il)metilo (Etapa 1; 28 mg, 0,049 mmol) en Th F (1 ml) se trató con DBU (15 pl, 0,097 mmol). La mezcla resultante se agitó 15 h a temperatura ambiente, después durante 1 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-50 % en Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (22 mg, rendimiento al 94%). EM (apci) m/z = 479,1 (M+H).
Ejemplo 517
Figure imgf000357_0002
2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a1piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 108 mg, 0,383 mmol), 2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (110 mg, 0,459 mmol) y DIEA (200 pl, 1,15 mmol) en DMSO (957 pl) se agitó durante 23 h a 90 °C. Se introdujo 2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo adicional (aprox. 20 mg, 0,083 mmol). La mezcla resultante se agitó durante un adicional de 3 d a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (8 ml). La suspensión resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de filtrarse al vacío. Los sólidos aislados se aclararon con agua (3 x 5 ml), después se disolvieron en MTBE (25 ml). La solución de MTBE se secó sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-55 % en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (56 mg, rendimiento del 29%). EM (apci) m/z = 503,25 (M+H).
Ejemplo 518
Figure imgf000358_0001
diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 517; 54 mg, 0,11 mmol) en DCM (1,1 ml) se trató con HCl 5-6 N en iPrOH (430 |jl, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a durante 1 h a temperatura ambiente antes de diluirse con MTBE (2 ml). La suspensión resultante se filtró al vacío y los sólidos se recogieron para proporcionar el compuesto del título (45 mg, rendimiento del 87 %). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Ejemplo 519
Figure imgf000358_0002
6-etoxi-4-(6-(7-(6-metoxipiridin-3-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 518; 25 mg, 0,053 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (10,21 jl, 0,07888 mmol), KOtBu (29,50 mg, 0,2629 mmol), Pd2(dba^CHC /3 (2,722 mg, 0,002629 mmol) y X-phos (5,014 mg, 0,01052 mmol) en tolueno (525,9 jl) se roció con N2® durante 30 segundos. Después de cerrarse herméticamente el recipiente de reacción en atmósfera de N2(g), la mezcla de reacción se agitó durante 26 h a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-50% en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 50%). EM (apci) m/z = 510,2 (M+H).
Ejemplo 520
Figure imgf000358_0003
(S)-2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 108 mg, 0,383 mmol), (S)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (adquirido de WuXi AppTec, 110 mg, 0,459 mmol) y DIEA (200 jl, 1,15 mmol) en DMSO (957 jl) se agitó durante 3h a 90 °C. Se introdujo (S)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo adicional (18 mg, 0,075 mmol). La mezcla resultante se agitó durante un adicional de 24 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (8 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min a temperatura ambiente y después se filtró al vacío. Los sólidos aislados se aclararon con agua (3 x 5 ml) y se secaron a alto vacío durante una noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (166 mg, rendimiento del 84 %). EM (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Ejemplo 521
Figure imgf000359_0001
diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Procedimiento A. Una solución de (S)-2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 520; 150 mg, 0,298 mmol) en HCl 5-6 N en iPrOH (1,19 ml, 5,97 mmol) se agitó a durante 2h a temperatura ambiente antes de diluirse con EtOH (1 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min y después, se filtró al vacío. Los sólidos aislados se aclararon secuencialmente con EtOH (3 x 200 jl) y Et2O (3 x 1 ml) y se reservaron. El filtrado se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo sólido se combinó con los sólidos a partir de la filtración y secado a alto vacío durante una noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (141 mg, rendimiento del 99%). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Procedimiento B. Se repartió diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo racémico (Ejemplo 518; 10 mg, 0,021 mmol) entre Na2CO3(ac.) saturado y CHCl3. Después de la separación de fase, los extractos orgánicos se disolvieron en una mezcla de disolventes de MeOH:IPA:DIEA (80:20:0,1) y después se sometieron a HPLC quiral SFC (ChiralTech IA; Disolvente A al 5 a 70 % en el Disolvente B; Disolvente A = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0,1; Disolvente B = CO2). Las fracciones que contenían el Pico 1 de esta separación quiral se aislaron, combinaron y concentraron al vacío para proporcionar (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (3,5 mg, rendimiento del 83 %). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H). La quiralidad se asignó por comparación por HPLC quiral del material recogido del Pico 1 con diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo preparado de acuerdo con el Procedimiento A para la preparación de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (3,5 mg, rendimiento del 83 %).
Ejemplo 522
Figure imgf000359_0002
(R)-2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 6-etoxi-4-(6-fluoropiridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P6; 108 mg, 0,383 mmol), (R)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (adquirido de WuXi AppTec, 110 mg, 0,459 mmol) y DIEA (200 jl, 1,15 mmol) en DMSO (957 jl) se agitó durante 3h a 90 °C. Se introdujo (R)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo adicional (18 mg, 0,075 mmol). La mezcla resultante se agitó durante un adicional de 24 h a 90 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió lentamente en agua (8 ml). La suspensión resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente antes de filtrarse al vacío. Los sólidos aislados se aclararon con agua (3 x 5 ml) y después se secó a alto vacío durante una noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (180 mg, rendimiento del 93 %). EM (apci) m/z = 503,2 (M+H).
Ejemplo 523
Figure imgf000360_0001
diclorhidrato de (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Procedimiento A. Una solución de (R)-2-(5-(3-ciano-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-2,7-diazaespiro[4,5]decano-7-carboxilato de ferc-butilo (Ejemplo 522; 160 mg, 0,318 mmol) en HCl 5-6 N en iPrOH (1,27 ml, 6,37 mmol) se agitó a durante 2h a temperatura ambiente antes de diluirse con EtOH (1 ml). La suspensión resultante se agitó durante 15 min y después, se filtró al vacío. Los sólidos aislados se aclararon secuencialmente con EtOH (3 x 200 jl) y Et2O (3 x 1 ml) y se reservaron. El filtrado se diluyó con MeOH y se concentró al vacío. El residuo sólido se combinó con los sólidos a partir de la filtración y secado a lato vacío durante una noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (141 mg, rendimiento del 93%). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H).
Procedimiento B. Se repartió diclorhidrato de 4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo racémico (Ejemplo 518; 10 mg, 0,021 mmol) entre Na2CO3(ac.) saturado y CHCh. Después de la separación de fase, los extractos orgánicos se disolvieron en una mezcla de disolventes de MeOH:IPA:DIEA (80:20:0,1) y después se sometieron a HPLC quiral SFC (ChiralTech IA; Disolvente A al 5 a 70 % en el Disolvente B; Disolvente A = MeOH:IPA:DIEA / 80:20:0,1; Disolvente B = CO2). Las fracciones que contenían el Pico 2 de esta separación quiral se aislaron, combinaron y concentraron al vacío para proporcionar (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (4 mg, rendimiento del 94 %). EM (apci) m/z = 403,2 (M+H). La quiralidad se asignó mediante la comparación por HPLC quiral del material preparado de acuerdo con el Procedimiento A para la preparación de (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo.
Ejemplo 524
Figure imgf000360_0002
(R)-4-(6-(7-acetil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 523; 5,7 mg, 0,012 mmol) y cloruro de acetilo (1,3 jl, 0,018 mmol) en DCM (60 jl) se trató con DIEA (6,3 jl, 0,036 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), después se lavó secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado (1 ml) y agua (1 ml), se filtró a través de una frita PS y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (2,5 mg, rendimiento del 47 %). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 525
Figure imgf000360_0003
(S)-4-(6-(7-acetil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 521; 5,3 mg, 0,o1l mmol) y cloruro de acetilo (1,2 |jl, 0,017 mmol) en DCM (56 jl) se trató con DIEA (5,8 jl, 0,033 mmol) y se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM (1 ml), después se lavó secuencialmente con NaHCO3(ac.) saturado (1 ml) y agua (1 ml), se filtró a través de una frita PS y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (1,6 mg, rendimiento del 32%). EM (apci) m/z = 445,2 (M+H).
Ejemplo 526
Figure imgf000361_0001
(S)-4-(6-(7-ciclopropil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 523; 25 mg, 0,0526 mmol), (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (52,9 jl, 0,263 mmol), tamices moleculares de 4Á secos y ácido acético (63,2 jl, 1,05 mmol) en MeOH (526 jl) se agitó durante 5 min a temperatura ambiente antes de introducirse NaBH3CN (19,8 mg, 0,316 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 27 h a 50 °C, después se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (ACN de 5 al 50 % en agua) para proporcionar el compuesto del título (9,7 mg, rendimiento del 42 %). EM (apci) m/z = 443,2 (M+H).
Ejemplo 527
Figure imgf000361_0002
(R)-4-(6-(7-ciclopropil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 521; 10 mg, 0,025 mmol) en DCM (1 ml) se trató secuencialmente con (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (20 jl, 0,099 mmol) y NaBH3CN (3,1 mg, 0,050 mmol). Después de agitar durante una noche a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se trató secuencialmente con ácido acético (14 jl, 0,25 mmol) y Me4N(AcO)3BH (13 mg, 0,050 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3d antes de introducir secuencialmente (1-etoxiciclopropoxi)trimetilsilano (20 jl, 0,099 mmol) y NaBH3CN (3,1 mg, 0,050 mmol) adicionales. La mezcla se agitó durante un periodo adicional de 2 d, antes se añadieron tamices moleculares secos (20 mg). La mezcla se agitó durante un periodo final de 24 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró y los sólidos se lavaron con DCM (2 x 2 ml). El filtrado de DCM se lavó con NaOH(ac.) 1 N (1 ml) en una frita PS, después se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 0-60%/agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (1,3 mg, rendimiento del 12 %). EM (apci) m/z = 443,2 (M+H).
Ejemplo 528
Figure imgf000362_0001
(R)-6-etoxi-4-(6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 521; 20 mg, 0,042 mmol) y formaldehído (37 % en peso en agua; 31,52 pl, 0,4207 mmol) en DCM (210,3 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (178,3 mg, 0,8414 mmol), después se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (1 ml) y NaOH(ac.) 2 M (1 ml). Después de la separación de fase, los extractos orgánicos se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-40% en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (9,6 mg, rendimiento del 55%). EM (apci) m/z = 417,2 (M+H).
Ejemplo 529
Figure imgf000362_0002
(S)-6-etoxi-4-(6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de ((S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 523; 15 mg, 0,032 mmol) y formaldehído (37% en peso en agua; 23,7 pl, 0,316 mmol) en DCM (158 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (134 mg, 0,631 mmol), después se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (1 ml) y NaOH(ac.) 2 M (1 ml). Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc adicional (1 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95% en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13 mg, rendimiento del 99%). EM (apci) m/z = 417,25 (M+H).
Ejemplo 530
Figure imgf000362_0003
(S)-6-etoxi-4-(6-(7-etil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de ((S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 523; 15 mg, 0,032 mmol) y acetaldehído (7,5 mg, 0,063 mmol) en DCM (158 pl) se trató con NaBH(AcO)3 (40 mg, 0,19 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc (1 ml) y NaOH(ac.) 2 M (1 ml). Después de la separación de fase, la fase acuosa se extrajo de nuevo con EtOAc adicional (1 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-60% en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (8,5 mg, rendimiento del 63%). EM (apci) m/z = 431,2 (M+H).
Ejemplo 531
Figure imgf000363_0001
(S)-6-etoxi-4-(6-(7-isopropil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (S)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 523; 15 mg, 0,032 mmol) y 2-yodopropano (5,90 mg, 0,0347 mmol) en DCM (158 pl) se trató con DIEA (5,50 pl, 0,0316 mmol), después el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 50 °C. Se introdujeron 2-yodopropano (una gota) y DIEA (una gota) adicionales, el recipiente se volvió a cerrar herméticamente y la mezcla se agitó durante un adicional de 2 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5­ 95 % en agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10,3 mg, rendimiento del 73 %). EM (apci) m/z = 445,3 (M+H).
Ejemplo 532
Figure imgf000363_0002
formiato de (R)-6-etoxi-4-(6-(7-isopropil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de (R)-4-(6-(2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 521; 15 mg, 0,032 mmol) y 2-yodopropano (5,9 mg, 0,035 mmol) en DCM (158 pl) se trató con DIEA (16 pl, 0,035 mmol), después el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a temperatura ambiente. Se introdujeron 2-yodopropano (una gota) y DIEA (una gota) adicionales, el recipiente se volvió a cerrar herméticamente y la mezcla se agitó durante un adicional 2 h a 50 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-40 % en agua con ácido fórmico al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (6,7 mg, rendimiento del 48 %). EM (apci) m/z = 445,3 (M+H).
Ejemplo 533
Figure imgf000363_0003
7-(5-(3-ciano-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-4-il)piridin-2-il)-1,7-diazaespiro[3,5]nonano-1-carboxilato de ferc-butilo
Una suspensión de 4-(6-fluoropiridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P95; 400 mg, 1,09 mmol) en DMSO (2,5 ml) se trató con DIEA (570,5 pl, 3,266 mmol) y 1,7-diazaespiro[3,5]nonano-1-carboxilato de ferc-butilo (345,0 mg, 1,524 mmol) y después se agitó durante 17 h a 90°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la suspensión resultante se diluyó con agua (10 ml), se agitó durante 1 h a temperatura ambiente y después se filtró. Los sólidos aislados se aclararon con agua y se secaron a alto vacío durante una noche para proporcionar limpiamente el compuesto del título (650,6 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 574,3 (M+H).
Ejemplo 534
Figure imgf000364_0001
4-(6-(1-isobutiril-1,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 4-(6-(1,7-diazaespiro[3,5]nonan-7-il)piridin-3-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P96; 25 mg, 0,046 mmol) en DMA (500 pl) se trató secuencialmente con DlEA (23,9 pl, 0,137 mmol), ácido isobutírico (6,36 pl, 0,0686 mmol) y HATU (26,1 mg, 0,0686 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La suspensión resultante se diluyó con agua para disolver el precipitado y la solución se purificó directamente por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-95%/ agua como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título (10,4 mg, rendimiento del 42 %). EM (apci) m/z = 544,3 (M+H).
Ejemplo 535
Figure imgf000364_0002
(R)-4-(6-(4-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)piridin-3-il)-6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de diclorhidrato de 6-(2-metoxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(piperazin-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 246; 25 mg, 0,052 mmol) y ácido (R)-2-(3-clorofenil)-2-hidroxiacético (10 mg, 0,052 mmol) en DCM (520 pl) se trató secuencialmente con DiEa (55 pl, 0,313 mmol) y HATU (22 mg, 0,057 mmol), después se agitó durante 16 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Los extractos orgánicos se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando Acetona al 0-100 %/Hexanos como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (27 mg, rendimiento al 42 %). EM (apci) m/z = 575,2 (M+H).
Ejemplo 536
Figure imgf000364_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(6-(6-metoxipiridin-3-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de diclorhidrato de 4-(6-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P43; 100 mg, 0,210 mmol), 5-bromo-2-metoxipiridina (40,66 pl, 0,3142 mmol), KOtBu (117,5 mg, 1,047 mmol), Pd2(dba)3^ CHC/a (10,84 mg, 0,01047 mmol) y X-phos (19,97 mg, 0,04189 mmol) en tolueno (1047 pl) se roció con N2(g) durante 30 segundos. Después de cerrarse herméticamente el recipiente en atmósfera de N2®, la mezcla de reacción se agitó durante 90 min a 100 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre DCM (10 ml) y agua (10 ml). Después de la separación de fase, los extractos acuosos se lavaron con DCM adicional (3 x 5 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5-55% en agua, y de nuevo usando ACN al 5-45 % en agua como los eluyentes de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (4 mg, rendimiento del 4 %). EM (apci) m/z = 512,2 (M+H).
Ejemplo 537
Figure imgf000365_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(6-metoxinicotinoil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P98; 50 mg, 0,0788 mmol), DiEa (68,6 pl, 0,394 mmol), HAt U (89,9 mg, 0,236 mmol) y ácido 6-metoxinicotínico (36,2 mg, 0,236 mmol) en DMF (500 pl) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con DIEA (50 pl, 0,287 mmol), ácido 6­ metoxinicotínico (30 mg, 0,196 mmol) y HATU (50 mg, 0,131 mmol) adicionales y se agitó durante un adicional de 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. Después de la separación de fase, los extractos acuosos se lavaron con DCM adicional (3x). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-20 % [NH4OH] al 1 %/EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (42,7 mg, rendimiento cuantitativo). EM (apci) m/z = 542,3 (M+H).
Ejemplo 538
Figure imgf000365_0002
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-picolinoil-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (37,5 mg, rendimiento del 93 %) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para (6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(6-metoxinicotinoil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 537), reemplazando ácido 6-metoxinicotínico con ácido picolínico. EM (apci) m/z = 512,25 (M+H).
Ejemplo 539
Figure imgf000365_0003
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P98; 50 mg, 0,0788 mmol), TEA (54,9 pl, 0,394 mmol), NaBH(AcO)3 (50,1 mg, 0,236 mmol) y 6-metoxinicotinaldehído (32,4 mg, 0,236 mmol) en DMF (500 pl) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se inactivó con NH4Cl(ac.) saturado. Después de la separación de fase, los extractos acuosos se lavaron con DCM adicional (3x). Después, los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-20 %/EtOAc como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (33,8 mg, rendimiento del 81 %). EM (apci) m/z = 528,3 (M+H).
Ejemplo 540
Figure imgf000366_0001
6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-(piridin-2-ilmetil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (39 mg, rendimiento del 99 %) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para 6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)-4-(6-(4-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 539), reemplazando 6-metoxinicotinaldehído con picolinaldehído. EM (apci) m/z = 498,3 (M+H).
Ejemplo 541
Figure imgf000366_0002
4- (6-(4-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(6-(1,4-diazepan-1-il)piridin-3-il)-6-(2-hidroxi-2-metilpropoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P98; 50 mg, 0,0788 mmol) en DMA (500 pl) se trató con 5- fluoro-6-metoxinicotininaldehído (36,7 mg, 0,237 mmol), TEA (77 pl, 0,55 mmol) y (NaBH(AcO)3 (50 mg, 0,237 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se trató con TEA (77 pl, 0,55 mmol), NaBH(AcO)3 (50 mg, 0,237 mmol) y 5-fluoro-6-metoxinicotininaldehído (36,7 mg, 0,237 mmol) adicionales y después se agitó a temperatura ambiente hasta que la CLEM indicó el consumo completo del material de partida. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0­ 25 %/MeOH como el eluyente de gradiente) y de nuevo por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 5­ 95 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar el compuesto del título impuro en forma de la sal TFA. La sal TFA se neutralizó con NaOH 1 M y salmuera, y después se extrajo con EtOAc. Después, los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (30 mg, rendimiento del 70 %). EM (apci) m/z = 546,2 (M+H).
Ejemplo 542
(R)-4-(5-(4-(2-(3-clorofenil)-2-hidroxiacetil)piperazin-1-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 6-etoxi-4-(5-(piperazin-1-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P101; 35 mg, 0,061 mmol), ácido (R)-(-)-3-cloroacético (14 mg, 0,073 mmol), HATU (25 mg, 0,067 mmol) en DCM (606 pl) se trató con DIEA (32 pl, 0,18 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando EtOAc al 0-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-10 % en EtoAc como los eluyentes de gradiente), y las fracciones que contenían el producto deseado se combinaron y se concentraron al vacío. El residuo se trituró con MeOH. El precipitado resultante se recogió por filtración para proporcionar limpiamente el compuesto del título (6 mg, rendimiento del 19 %). EM (apci) m/z = 518,1 (M+H).
Ejemplo 543
Figure imgf000367_0001
6-etoxi-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P103; 20 mg, 0,034 mmol) en dCm (679 pl) se trató con 6-metoxinicotinaldehído (14 mg, 0,10 mmol) y NaBH(AcO)3 (36 mg, 0,17 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 %) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15 mg, rendimiento del 92%). EM (apci) m/z = 483,2 (M+H).
Ejemplo 544
Figure imgf000367_0002
6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-etoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P103; 20 mg, 0,034 mmol) en Dc M (679 pl) se trató con 5-fluoro-6-metoxinicotininaldehído (16 mg, 0,10 mmol) y NaBH(AcO)3 (36 mg, 0,17 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10% en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (14 mg, rendimiento del 82%). EM (apci) m/z = 501,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla GG se prepararon usando un procedimiento similar al que se describe en la síntesis de 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 544), reemplazando 5-fluoro-6-metoxinicotininaldehído con el aldehído apropiado. Las reacciones se monitorizaron para su finalización por CLEM, como tal las duraciones de las reacciones se ajustaron en consecuencia. Los compuestos del título se aislaron después de la purificación cromatográfica usando un eluyente gradiente apropiado.
Tabla GG
Figure imgf000368_0002
Ejemplo 549
Figure imgf000368_0001
4-(5-(6-((5-doro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de bis(2,2,2-trifluoroacetato) de 4-(5-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P106; 22,2 mg, 0,0329 mmol) en DCM (658,2 pl) se trató secuencialmente con 5-doro-6-metoxinicotinaldehído (28,23 mg, 0,1646 mmol) y NaBH(AcO)3 (69,75 mg, 0,3291 mmol), después se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa de disco de PVDF (0,45 pm). El filtrado se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-100 % en Hexanos, después MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como eluyentes de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío de manera azeotrópica con Et2O para proporcionar limpiamente el compuesto del título (13,08 mg, rendimiento del 66 %). EM (apci) m/z = 602,2 (M+H).
Ejemplo 550
Figure imgf000369_0001
4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (2,07 mg, rendimiento del 7 %) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para la síntesis de 4-(5-(6-((5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 549), reemplazando (5-cloro-6-metoxinicotinaldehído con 6-metoxinicotinaldehído, y añadiendo una purificación cromatográfica adicional (usando una columna de sílice y MeOH al 0-10 % en EtOAc como el eluyente de gradiente). EM (apci) m/z = 568,3 (M+H).
Ejemplo 551
Figure imgf000369_0002
4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de (2S)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (intermedio P112; 55,9 mg, 0,0855 mmol) en DCM (2,0 ml) se trató con TFA (1 ml, 13,1 mmol) y se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se concentró al vacío para proporcionar la sal TFA. El residuo de sal TFA se purificó y se convirtió a la base libre por cromatografía sobre sílice (usando DCM al 0-20 %/MeOH/NH4OH al 2 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (19 mg, rendimiento del 40%). EM (apci) m/z = 554,3 (M+H).
Ejemplo 552
Figure imgf000369_0003
4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((R)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto del título (1,6 mg, rendimiento del 3%) se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito para la síntesis de 4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)-6-(((S)-morfolin-2-il)metoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 551), reemplazando (2S)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P112) con (2R)-2-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)morfolin-4-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P111). EM (apci) m/z = 554,3 (M+H).
Ejemplo 553
Figure imgf000370_0001
6-((3-fluoroazetidin-3-il)metoxi)-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una solución de 3-(((3-ciano-4-(5-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-6-il)oxi)metil)-3-fluoroazetidin-1-carboxilato de ferc-butilo (Intermedio P ll5 ; 48 mg, 0,075 mmol) en DCM (1,0 ml) se trató con TFA (1 ml, 13,1 mmol) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla resultante se diluyó con DCM (10 ml) y se neutralizó extrayendo con NaHCO3(ac.) saturado (10 ml). La mezcla bifásica se extrajo con DCM adicional (3x) y los extractos de DCM combinados se concentraron al vacío. El residuo se trituró con dCm (1 ml) y pentano (5 ml). El precipitado que se formó se recogió por filtración al vacío y se secó a alto vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (20 mg, rendimiento del 49 %). EM (apci) m/z = 542,2 (M+H).
Ejemplo 554
Figure imgf000370_0002
4-(2-(6-((5-cloro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 5-cloro-6-metoxinicotinaldehído (59,56 mg, 0,3471 mmol), 4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P117; 31 mg, 0,069 mmol) y NaBH(AcO)3 (147,1 mg, 0,6943 mmol) en DCM (694,3 pl) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en EtOAc con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (15,19 mg, rendimiento del 35 %). EM (apci) m/z = 602,3 (M+H).
Ejemplo 555
Figure imgf000370_0003
4-(2-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
Una mezcla de 6-metoxinicotinaldehído (47,6 mg, 0,347 mmol), 4-(2-(3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirimidin-5-il)-6-(2-morfolinetoxi)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Intermedio P117; 31 mg, 0,069 mmol) y NaBH(AcO)3 (147 mg, 0,694 mmol) en DCM (694 pl) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se purificó directamente por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 0-10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente) para proporcionar limpiamente el compuesto del título (7,37 mg, rendimiento del 19%). EM (apci) m/z = 568,3 (M+H).
Ejemplo 556
Figure imgf000371_0001
3-(5-(3-doro-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-4-il)pirazin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano
Una mezcla de 3-doro-6-metoxi-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirazolo[1,5-a]piridina (Intermedio P98; 75 mg, 0,24 mmol), 3-(5-doropirazin-2-il)-6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabicido[3.1.1]heptano (Intermedio R25; 108 mg, 0,16 mmol), X-phos (15 mg, 0,032 mmol) y Pd2(dba)3 (7,4 mg, 0,0081 mmol) en dioxano (810 |jl) se trató con K3PO4(ac.) 2 M (243 jl, 0,49 mmol). La mezcla se roció con Ar(g) y después el recipiente de reacción se cerró herméticamente. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y se extrajo secuencialmente con agua y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4(s) anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre sílice (usando MeOH al 10 % en DCM con NH4OH al 0,1 % como el eluyente de gradiente). Las fracciones que contenían el producto deseado se concentraron al vacío y el residuo se trituró con DCM (0,5 ml) y pentano (1 ml). El precipitado se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar limpiamente el compuesto del título (10 mg, rendimiento del 13 %). EM (apci) m/z = 478,1 (M+H).
Ejemplo 557
Figure imgf000371_0002
2-(6-metoxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propanonitrilo
Una mezcla de 2-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)propanonitrilo (Intermedio P120; 33 mg, 0,12 mmol), 6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (intermedio R28; 42 mg, 0,099 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,0099 mmol) y Na2cO3(ac.) 2 M (250 jl, 0,50 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó durante 15 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 0-30 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), se convirtió a la base libre con NaHCO3 (ac.) saturado, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar limpiamente el compuesto del título (33 mg, rendimiento del 67 %). e M (apci) m/z = 496,2 (M+H).
Ejemplo 558
Figure imgf000371_0003
2-(6-metoxi-4-(6-(6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acetonitrilo
Una mezcla de 2-(4-bromo-6-metoxipirazolo[1,5-a]piridin-3-il)acetonitrilo (Intermedio P122; 32 mg, 0,12 mmol), 6-((6-metoxipiridin-3-il)metil)-3-(5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptano (Intermedio R28; 42 mg, 0,099 mmol), Pd(PPh3)4 (11 mg, 0,0099 mmol) y Na2CO3(ac.) 2 M (250 jl, 0,50 mmol) en dioxano (1 ml) se agitó durante 15 h a 80 °C. La mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía C18 de fase inversa (usando ACN al 0-30 % en agua con TFA al 0,1 % como el eluyente de gradiente), se convirtió a la base libre con NaHCO3 (ac.) saturado, se extrajo con DCM y se concentró para proporcionar limpiamente el compuesto del título (36 mg, rendimiento del 75%). EM (apci) m/z = 482,2 (M+H).
Los compuestos en la Tabla HH se prepararon usando un procedimiento similar al que se ha descrito en la síntesis de 6-etoxi-4-(5-(6-((5-fluoro-6-metoxipiridin-3-il)metil)-3,6-diazabiciclo[3.1.1]heptan-3-il)pirazin-2-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 544), reemplazando 5-fluoro-6-metoxinicotininaldehído con el aldehído apropiado.
Tabla HH
Figure imgf000372_0002
Ejemplo 561
Figure imgf000372_0001
(R)-6-etoxi-4-(6-(7-etil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo
El compuesto se preparó usando un procedimiento similar al que se ha descrito en la síntesis de (R)-6-etoxi-4-(6-(7-metil-2,7-diazaespiro[4,5]decan-2-il)piridin-3-il)pirazolo[1,5-a]piridin-3-carbonitrilo (Ejemplo 528), reemplazando formaldehído con acetaldehído. El producto en bruto se purificó por cromatografía de fase inversa (ACN del 5 al 45 % en agua con TFA al 0,1 %) seguido de una base libre con NaHCO3 (sat.) para producir el producto del título en forma de un sólido (3,9 mg, rendimiento del 29 %). EM (apci) m/z = 431,3 (M+H).
Abreviaturas:
Figure imgf000372_0003
(continuación)
Figure imgf000373_0001

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000380_0001
y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
X1, X2, X3 y X4 son independientemente CH, CF, CCH3 o N, en el que cero, uno o dos de X1, X2, X3 y X4 es N; A es H, CN, Cl, CH3-, CH3CH2-, ciclopropilo, -CH2CN o -CH(CN)CH3;
B es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) hidroxialquil C2-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(d) dihidroxialquil C3-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6,
(e) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (R1R2N)alquil C1-C6-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH y en el que R 1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1 -3 fluoros);
(g) hetAr1alquil C1-C3-, en el que hetAr1 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S y está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes alquilo C1-C6 independientemente seleccionados;
(h) (cicloalquil C3-C6)alquil C1-C3-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH, (i) (hetCyca)alquil C1-C3-,
(j) hetCyca-;
(k) cicloalquil C3-C6-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con OH,
(l) (alquil C1-C4)C(=O)O-alquil C1-C6-, en el que cada una de las porciones alquilo C1-C4 y alquilo C1-C6 está opcional e independientemente sustituido con 1-3 fluoros, o
(m) (R1R2N)C(=O)alquil C1-C6-, en el que R1 y R2 son independientemente H o alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros);
hetCyca- es un anillo heterocíclico de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O y opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre OH, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, (alquil C1-C6)C(=O)-, (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- y flúor o en el que hetCyca está sustituido con oxo;
el Anillo D es (i) un anillo heterocíclico de 4-7 miembros saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, (ii) un anillo heterocíclico puenteado, de 7-9 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, (iii) un anillo heteroespirocíclico, de 7-11 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, o (iv) un anillo heterocíclico, condensado, bicíclico, de 9-10 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo, en el que cada uno de dichos anillos está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo;
E es
(a) hidrógeno,
(b) alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(c) (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(d) (alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o con un sustituyente RgRhN- en el que Rg y Rh son independientemente H o alquilo C1-C6,
(e) (hidroxialquil C2-C6)C(=O)- opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(f) (alcoxi C1-C6)C(=O)-,
(g) (cicloalquil C3-C6)C(=O)-, en el que dicho cicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, OH y (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-, o dicho cicloalquilo está sustituido con un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O,
(h) Ar1alquil C1-C6-,
(i) Ar1(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6-, alcoxi C1-C6, RmRnN- o RmRnN-CH2- en el que cada Rm y Rn es independientemente H o alquilo C1-C6,
(j) hetAr2alquil C1-C6-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(k) hetAr2(alquil C1-C6)C(=O)-, en el que dicha porción alquilo está opcionalmente sustituido con OH, hidroxialquil C1-C6- o alcoxi C1-C6,
(l) hetAr2C(=O)-,
(m) hetCyc1C(=O)-,
(n) hetCyc1alquil C1-C6-,
(o) R3R4NC(=O)-,
(p) Ar1N(R3)C(=O)-,
(q) hetAr2N(R3)C(=O)-,
(r) (alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(s) Ar1SO2-,
(t) hetAr2SO2-,
(u) N-(alquil C1-C6)piridinonilo,
(v) Ar1C(=O)-,
(w) Ar1O-C(=O)-,
(x) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)C(=O)-,
(y) (cicloalquil C3-C6)(alquil C1-C6)SO2-, en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros,
(z) Ar1(alquil C1-C6)SO2-,
(aa) hetCyc1-O-C(=O)-,
(bb) hetCyc1CH2C(=O)-,
(cc) hetAr2, o
(dd) cicloalquilo C3-C6;
Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, (RpRqN)alcoxi C1-C6- en el que Rp y Rq son independientemente H o alquilo C1-C6 , y (hetAra)alquil C1-C6- en el que hetAra es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-2 átomos de nitrógeno en el anillo, o Ar1 es un anillo fenilo condensado a un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N y O;
hetAr2 es un anillo heteroarilo de 5-6 miembros que tiene 1-3 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S o un anillo heteroarilo, bicíclico de 9-10 miembros que tiene 1-3 átomos de nitrógeno en el anillo, en el que hetAr2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, CN, alquilo C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), alcoxi C1-C6 (opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), (alcoxi C1-C6)alquil C1-C6-(opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros), ReRfN- en el que Re y Rf son independientemente H o alquilo C1-C6, OH, (alcoxi C1-C6)alcoxi C1-C6- y cicloalquilo C3-C6;
hetCyc1 es un anillo heterocíclico, saturado, de 4-6 miembros que tiene 1-2 heteroátomos en el anillo independientemente seleccionados entre N, O y S en el que dicho anillo heterocíclico está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alcoxi C1-C6 y halógeno;
R3 es H o alquilo C1-C6; y
R4 es alquilo C1-C6.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el Anillo D es un anillo heterocíclico puenteado, de 7­ 8 miembros, saturado que tiene dos átomos de nitrógeno en el anillo y que tiene opcionalmente un tercer heteroátomo de anillo el cual es oxígeno, en el que dicho anillo está opcionalmente sustituido con (a) uno a cuatro grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros o alcoxi C1-C3 que está opcionalmente sustituido con 1-3 fluoros, (b) un anillo cicloalquilideno C3-C6, o (c) un grupo oxo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el Anillo D es
Figure imgf000382_0004
en las que la línea ondulada indica el punto de unión del anillo D al anillo que comprende X1, X2, X3 y X4, y el asterisco indica el punto de unión a E.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el Anillo D es
Figure imgf000382_0001
*
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B es hidroxialquil C2-C6- en el que la porción alquilo está opcionalmente sustituido con un anillo cicloalquilideno C3-C6.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que B es (hetCyca)alquil C1-C3-.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que X1 es N, y X2, X3 y X4 son CH.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que A es CN.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
Figure imgf000382_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. El compuesto de la reivindicación 9, el cual es
Figure imgf000382_0003
11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
Figure imgf000383_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
Figure imgf000383_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
Figure imgf000383_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es
Figure imgf000383_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en mezcla con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en el tratamiento del cáncer.
17. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 16, en el que el cáncer es cáncer asociado a RET.
18. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 17, en el que el cáncer asociado a RET es un cáncer que tiene una desregulación en un gen de RET, una proteína cinasa RET o expresión o actividad o nivel de cualquiera de los mismos.
19. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 17-18, en el que el cáncer asociado a RET se selecciona del grupo que consiste en: cáncer broncopulmonar, cáncer papilar de tiroides, cáncer medular de tiroides, cáncer de tiroides diferenciado, cáncer de tiroides recurrente, cáncer de tiroides diferenciado refractario, neoplasia endocrina múltiple tipo 2A o 2B (NEM2A o NEM2B, respectivamente), feocromocitoma, hiperplasia paratiroidea, cáncer de mama, cáncer colorrectal, carcinoma papilar de células renales, ganglioneuromatosis de la mucosa gastroentérica y cáncer de cuello de útero.
20. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 19, en el que el cáncer de pulmón es cáncer de pulmón de fusión de RET o el cáncer es cáncer medular de tiroides.
21. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, según la reivindicación 19, en el que el cáncer de pulmón es carcinoma de pulmón microcítico, cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células pulmonares de los bronquiolos o adenocarcinoma de pulmón.
22. El compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 16-21, formulado para administración oral.
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