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CN112778337B - 作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物 - Google Patents

作为ret激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物。本发明公开了如下化学式为代表的杂环衍生物，或其药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物及药物组合物，以及在制备治疗与RET激酶和/或突变RET激酶相关的疾病的药物中的用途。本发明所公开的化合物，在激酶、细胞水平上均表现出优良的活性，药效优越；同时具有优异的药代动力学性质、选择性及更小的毒副作用。

Description

作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物
本申请要求申请日为2019年11月8日，申请号为201911092023.9的中国申请的优先权。
技术领域
本发明属于医药化学领域，涉及作为RET激酶抑制剂的3、6二氮杂双环[3.1.1]庚烷衍生物，具体涉及表现出RET激酶抑制和突变RET激酶抑制的新化合物、包含该化合物的药物组合物、制备该化合物的方法以及该化合物在RET激酶相关治疗中的应用。
背景技术
RET(在转染过程中重新排列)是一种受体酪氨酸激酶(RTK)，它激活细胞增殖和存活的多个下游通路。RET是几种组织和细胞正常发育、成熟和维持所必需的(Mulligan,L.M.,Nature Reviews Cancer,2014,14,173-186).RET融合体涉及多种癌症，包括甲状腺髓样癌(MTC)、甲状腺乳头状癌、肺腺癌(LAD)、非小细胞肺癌(NSCLC)(Kohno,T.et.alCancer Sci 2013；104:1396–1400.,Roskoski Jr.R.Pharmacological Research 2018,128,1-17)。
与配体-共受体复合物的结合，RET二聚和胞内酪氨酸残基的自磷酸化激活了适配器和信号蛋白，从而刺激多个下游通路。与这些对接位点结合的衔接蛋白会激活RAS-MAPK和PI3K-AKT-mTOR信号通路，这些信号通路的功能是向下调节RET-介导的功能。
几种可用的RET激酶抑制剂，如卡博替尼(Bentzein,F,Thyroid 2013,23,1569-1577),凡德他尼(Wedge,S et al.Cancer Res.2002,62,4645-4655)均可以从市场上获得。这些抑制剂是非选择性RET抑制剂。这些抑制剂也可作为强效的VEGFR2激酶或KDR抑制剂，并在治疗期间引起副作用。因此，在临床上就需要一种强有力的且高选择性的RET抑制剂，而且该抑制剂不显示KDR脱靶药理学失活。最近，两种抑制剂BLU667和LOXO292(CancerDiscov 2018,8,904-905)被认为是RET激酶的选择性抑制剂，而不是KDR。目前，LOXO292正在对晚期实体瘤、RET融合体阳性实体瘤和甲状腺髓样癌患者进行Phase1/2临床试验研究(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03157128)。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种高效率的RET抑制剂。
为实现上述目的所采取的具体技术方案为：
本发明提供了一种具有式I的化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物，其中：
A是或-NHRa；
所述Cyc为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc为单环、桥环或螺环；所述Cyc除连接处N原子外，还含有0或1个选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或2个R1取代；
所述Ra为C1-C4的烷基；所述Ra被0、1或2个R2取代；
所述R1任选自羟基、卤素或甲基；
所述R2任选自羟基、卤素、甲基或甲氧基；
B为甲基或氘代甲基。
作为优选，A选自被0、1或2个R1取代的如下杂环：
或
选自被0、1或2个R2取代的如下烷基：
进一步优选，A选自：
进一步优选，A选自：
进一步优选，A选自：
进一步优选，A选自：
作为优选，当B为氘代甲基，选自-CD3。
本发明还提供了了一种式II化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物，其中：
A是-ORc；
所述Rc为C1-C4的烷基，并被0、1或2个选自卤素、羟基或甲氧基的基团取代；
所述C1-C4的烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或新丁基；
B为甲基或氘代甲基。
作为优选，式I或式II化合物包括：
进一步优选，化合物包括：
式I化合物可以为盐，其中所述的盐为磷酸盐或柠檬酸盐。
作为优选，式I化合物包括：
6-[(2-羟基-2-甲基丙基)胺基]-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-硫代吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚烷-6-基)-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(1,4-双氮杂庚烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-(1,4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-(三氘代甲氧基)吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
4-(6-{6-[(6-(三氘代甲氧基)吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(3-羟基-3甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
6-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的磷酸盐；
或
6-[(2-羟基-2-甲基丙基)胺基]-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(1,4-双氮杂庚烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-(1,4-氧氮杂庚烷-4-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-硫代吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-(2-氧杂-6-氮杂[3.3]庚烷-6-基)-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-[(2-甲氧基乙基)胺基]-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-(三氘代甲氧基)吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
4-(6-{6-[(6-(三氘代甲氧基)吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)-6-吗啉基-吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(3-羟基-3甲基氮杂环丁烷-1-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐；
6-(3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基)-4-(6-{6-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-3,6-二氮杂二环[3.1.1]庚烷-3-基}吡啶-3-基)吡唑[1,5-a]吡啶-3-腈的柠檬酸盐。
本发明还提供了一种药物组合物，含有如上任一所述化合物及药学上可接受的载体。
其中所述的药物组合物可以制为固体制剂、液体制剂等各类制剂，可以以口服、非肠道、静脉注射或经皮肤给药。
本发明还提供了一种上述药物组合物或化合物在制备治疗与RET激酶和/或突变RET激酶相关的疾病的药物中的用途。
作为优选，所述RET激酶和/或突变RET激酶相关疾病，包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌(LAD)、髓样甲状腺癌(MTC)、乳头状甲状腺癌。
在部分实施例中，本发明还提供了具有式X的化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘取代衍生物、水合物、溶剂化物或溶剂络合物，其中：
W1、W2和W3选自C或N原子，且至少一个为N原子，并满足价键理论；
D是N原子或氰基取代的C原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，A选自以下结构：
在一些实施例中，
所述G选自以下结构：
作为优选，所述E选自以下结构：
作为优选，所述W1为N原子，W2和W3为C原子，D为氰基取代的C原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，A是
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
G是吡啶；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，A是所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或2个羟基、卤素、甲基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
G是吡啶；
M为亚甲基；
E为甲氧基取代的吡啶基；
作为优选，A是所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0或1个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或2个羟基、甲基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环。
作为优选，A选自
作为优选，所述W1为N原子，W2和W3为C原子，D为N原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，所述W1和W3为N原子，W2为C原子，D为氰基取代的碳原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，W2为N原子，所述W1和W3为C原子，D为氰基取代的碳原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
作为优选，W2为N原子，所述W1和W3为C原子，D为N原子；
A是
a、-(C2-C5)烷基，含有0或1个不饱和双键或三键，且任被0或1个羟基取代；
b、-(C3-C6)环烷基，所述-(C3-C6)的环烷基含有0或1个不饱和键；
c、-O-(C1-C4)基，且被0或1个羟基、氨基、卤素取代；
d、所述Cyc1为通过C原子连接的5-6元杂环，含有1个以上选自N、O或S的杂原子，且含有0或1个不饱和键；
e、-NRaRb；Ra、Rb任选自H、-(C1-C4)烷基，其中-(C1-C4)烷基被0或1个羟基或甲氧基取代；
f、所述Cyc2为通过N原子连接的4-7元杂环；所述Cyc2除连接处N原子外，还含有0、1或2个任选自N、O、S的杂原子；所述Cyc被0、1或若干个羟基、卤素、(C1-C3)烷基取代；所述Cyc2为单环或者多环；所述多环指Cyc2含有桥基、桥键或螺环；
g、卤素；
h、吡唑或甲基吡唑；
G是至少含有一个N的5-6元杂芳环；
M为化学键或亚甲基；
E为5-6元芳基或杂芳基，所述5-6元芳基或杂芳基被0或1个选自(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、卤素、氰基或三氟甲基的取代基取代。
本发明还提供了如下化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘取代衍生物水合物、溶剂化物或溶剂络合物，包括：
作为优选，所述化合物或所述的药物组合物，其特征在于，单独使用或与其他治疗剂联合使用。
作为优选，所述化合物或药物组合物，其特征在于，以口服、非肠道、静脉注射或经皮肤给药。
本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备治疗与RET激酶和/或突变RET激酶相关的疾病的药物中的用途。
作为优选，所述RET激酶和/或突变RET激酶相关疾病，包括但不限于非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌(LAD)、髓样甲状腺癌(MTC)、乳头状甲状腺癌。
本发明所公开的化合物，在激酶、细胞水平上均表现出优良的活性，药效优越；同时具有优异的药代动力学性质、选择性及更小的毒副作用。
具体实施方式
以下实施例举例说明本发明。
在一些实施例中，主环为3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶，A与主环相连的原子为C原子，该化合物具有式Ia的结构，也可是其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中G环如的式X的化合物所描述的。
R3、R4、R5独立地表示1-6个碳链或氢，R3、R4或R5可以含有0或1个炔基或烯基，也可以独立地被0或1个羟基取代；
包括但不限于以下结构：
R3、R4或R5也可以通过连接的中心C原子两两之间成环，形成三元，四元，五元或六元的碳环；所形成的碳环中可以含有0或1个碳碳双键，所形成的碳环也可以含有0或1个选自N、O、S的杂原子；
包括但不限于以下结构：
在一些实施例中，主环为3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶，A与主环相连的原子为N原子，该化合物具有式Ib的结构，也可是其药学上可接受的盐及溶剂化物。
R3、R4独立地表示1-6个碳链或氢，R3或R4可以独立地被0或1个羟基、甲氧基、乙氧基或其他烷氧基取代；
包括但不限于以下结构：
R3与R4也可以与N原子形成饱和的4-7元环烷基，所述的环烷基可以是单环烷基，也可以是含有桥基、桥键或螺环的多环烷基；环烷基除连接主环的N原子外，还可以含有0或1个选自N、O、S的杂原子；环烷基也可以被0、1或2个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基的基团取代。
包括但不限于以下结构：
在一些实施例中，主环为3-氰基-吡唑并[1,5-a]吡啶，A与主环相连的原子为N原子，该化合物具有式Ic的结构，也可以是其药学上可接受的盐及溶剂化物。
A为烷氧基(甲氧基)，烷氧基醇。
在一些实施例中，主环为[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶，该化合物可以是Id或Ie的结构，也可以是其药学上可接受的盐及溶剂化物。A与主环相连的原子为N原子。
R3、R4独立地表示1-6个碳链或氢，R3或R4可以独立地被0或1个羟基、甲氧基、乙氧基或其他烷氧基取代；
包括但不限于以下结构：
R3与R4也可以与N原子形成饱和的4-7元环烷基，所述的环烷基可以是单环烷基，也可以是含有桥基、桥键或螺环的多环烷基；环烷基除连接主环的N原子外，还可以含有0或1个选自N、O、S的杂原子；环烷基也可以被0、1或2个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基的基团取代。
包括但不限于以下结构：
在一些实施例中，主环为吡唑并[1,5-a]吡嗪，A与主环相连的原子为N原子，该化合物具有式Ig的结构，也可以是其药学上可接受的盐及溶剂化物。
R3、R4独立地表示1-6个碳链或氢，R3或R4可以独立地被0或1个羟基、甲氧基、乙氧基或其他烷氧基取代；
包括但不限于以下结构：
R3和R4也可以与N原子形成饱和的4-7元环烷基，所述的环烷基可以是单环烷基，也可以是含有桥基、桥键或螺环的多环烷基；环烷基除连接主环的N原子外，还可以含有0或1个选自N、O、S的杂原子；环烷基也可以被0、1或2个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基的基团取代。
包括但不限于以下结构：
在一些实施例中，主环为吡唑并[1,5-a]吡嗪，A与主环相连的原子为N原子，该化合物具有式Ih的结构，也可以是其药学上可接受的盐及溶剂化物。
R3、R4独立地表示1-6个碳链或氢，R3或R4可以独立地被0或1个羟基、甲氧基、乙氧基或其他烷氧基取代；
包括但不限于以下结构：
R3与R4也可以与N原子形成饱和的4-7元环烷基，所述的环烷基可以是单环烷基，也可以是含有桥基、桥键或螺环的多环烷基；环烷基除连接主环的N原子外，还可以含有0或1个选自N、O、S的杂原子；环烷基也可以被0、1或2个选自甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、甲氧基、乙氧基的基团取代。
包括但不限于以下结构：
E为以下结构：
合成化学实施例
化合物实施例1-67的制备
实施例中的原料，如无特殊说明，均从市场购得。
表1：中间体P1-P12结构及其来源或制备参考文献。
实施例1：
化合物I-1的合成：
化合物1的合成：
化合物1的合成分两步进行。2,5-二溴噻唑与6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷在碱和溶剂得作用下发生芳香取代反应，得到产物再与六正丁基二锡在催化剂四(三苯基膦)钯的作用下发生反应生成化合物1，收率28.6％，MS m/z＝571.3[M+H]+，化合物1未经纯化，直接用于下一步。
化合物2的合成：
氮气保护下，将化合物1(856.5mg，1.50mmol)和中间体P-1(333mg,1.33mmol)加入至甲苯(20mL)中，再向搅拌的溶液中加入Pd(PPh3)4(384mg,0.3mmol),将反应加热至85℃继续搅拌2小时，反应完成后，减压除去溶剂，得到的粗品用柱层析纯化得到化合物2(180mg,30％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.134(s,1H),8.010(s,1H),7.535(s,1H),7.080(d,1H),4.218(d,2H),4.065(d,2H),3.819(s,3H),2.650(m,1H),1.343(s,9H),1.325(d,2H),1.180(br,2H),MS m/z＝453.5[M+H]+。
化合物I-1的合成
将化合物2(170mg,0.38mmol)溶于二氯甲烷(1.08mL)中，加入三氟乙酸(1.08mL,0.2162mmol)后，在室温下搅拌3小时，反应完成后，将反应液用二氯甲烷稀释，并用饱和的碳酸钠水溶液洗涤，将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体，向得到的滤液中加入6-甲氧基-3-吡啶甲醛(103mg,0.75mmol)和1滴冰醋酸，反应液在室温下搅拌半个小时后，再向反应混合物中分批加入醋酸硼氢化钠(239mg,1.13mmol).反应混合物在室温下继续搅拌过夜，反应完成后，滤除不溶物，将滤液直接用柱色谱纯化得到化合物I-1(78mg,40％yield)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.148(s,1H),8.055(d,1H),8.025(d,1H),7.575(m,2H),7.105(d,1H),6.645(d,1H),3.850(s,3H),3.827(s,3H),3.801(m,1H),3.772(m,1H),3.693(s,2H),3.535(br,2H),3.478(br,2H),2.660(m,1H),1.625(d,1H),MS m/z＝526.2[M+H]+。
实施例2
化合物I-2的合成：
参考本文实施例1中化合物I-1的合成，仅在第一步Still偶联中将反应物中间体P-1替换换成中间体P-4即可。柱色谱纯化得化合物I-2(29mg,34％yield)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.156(s,1H),8.060(d,2H),7.585(d,2H),7.168(d,1H),6.655(d,1H),3.855(s,3H),3.815(s,1H),3.789(s,2H),3.710(s,2H),3.549(br,2H),3.520(br,2H),2.690(m,1H),1.975(m,1H),1.625(d,1H)1.357(s,6H)。MS m/z＝532.6[M+H]+.
实施例3
化合物I-3的合成：
参考本文实施例1中化合物I-1的合成，仅在化合物1的合成中将2,5-二溴噻唑替换成商业可得2,4-二溴噻唑。化合物经过制备色谱分离(16mg,21％yield)，MS m/z＝532.4[M+H]+。
实施例4
化合物I-4的合成：
化合物3的合成：
氮气保护下，将中间体P-3(500mg,1.35mmol),环丙烷硼酸(174mg,2mmol),水合磷酸钾(860mg,4mmol)加入至甲苯和水(5ml/1ml)混合溶液中，再向搅拌的反应液中加入醋酸钯(60mg,0.2mmol)，将反应混合物在50℃搅拌6小时，反应完成后，加入乙酸乙酯和水的混合溶液，将有机相分离并浓缩，得到的粗产品柱层析纯化得到化合物3(251mg,71％)。MS m/z＝263.8[M+H]+.
化合物4的合成：
氮气搅拌下，将化合物3(240mg,0.91mmol),2-氟-5-吡啶硼酸(208mg,1.48mmol),碳酸钠(313mg,2.95mmol)的水溶液加入至四氢呋喃(4ml)中,向搅拌的上述溶液中加入四(三苯基磷)钯(11.4mg,0.01eq),将反应液加热至85℃搅拌6小时，反应完成后，将反应液冷至室温并加入乙酸乙酯和水的混合液，分离出有机相，干燥浓缩，柱层析纯化得到化合物4(205mg,80％),MS m/z＝279.2[M+H]+。
化合物5的合成：
其合成参考实施例1中的与6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷反应制备化合物1。产物经柱层析纯化得到化合物5(105mg,95％)，
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.278(d,1H),8.251(s,1H),8.143(m,1H),7.660(dd,1H),6.987(s,1H),6.580(d,1H),4.248(d,2H),3.487(m,2H),2.610(m,1H),1.476(d,2H),1.350(m,2H),1.318(s,9H),1.000(d,2H),0.808(m,2H).MS m/z＝457.3[M+H]+。
化合物I-4的合成：
其合成参考本文化合物I-1的合成。产物经柱层析纯化得到(65mg,53％)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ(ppm):8.322(d,1H),8.319(s,1H),8.162(s,1H),8.051(t,1H),7.719(m,1H),7.648(t,1H),6.997(d,1H),6.645(m,2H),3.854(s,3H),3.820(m,4H),3.595(m,4H),2.751(s,1H),1.931(m,1H),1.620(m,2H),1.051(m,3H).MS m/z＝478.3[M+H]+。
实施例5
化合物I-5的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的环戊烷硼酸即可。产物经柱层析纯化得到(27mg，41％)，MS m/z＝506.3[M+H]+。
实施例6
化合物I-6的合成：
其合成参考实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的环己烷硼酸。产物经柱层析纯化得到(19mg，26％)，MS m/z＝520.2[M+H]+。
实施例7
化合物I-7的合成：
化合物6的合成：
氮气保护下，将中间体P-3(500mg,1.37mmol)，丙基-1-胺(160mg,2.74mmol)和叔丁醇钠(394.73mg,4.11mmol)加入至无水甲苯中(5mL),搅拌下加入1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(15mg,0.015eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(12.5mg,0.01eq),反应混合物在45℃时搅拌1小时，将反应液冷至室温，加入饱和氯化铵的溶液，并用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸镁干燥，柱层析纯化得到化合物13(210mg,56％)，MS m/z＝279.6[M+H]+。
其它步骤的合成参考本文实施例4化合物I-4的合成，仅在第二步Suzuki中将原料化合物3替换成化合物6与2-氟-5-吡啶硼酸反应即可。产物经柱层析纯化得到(11mg，36％)，MS m/z＝495.2[M+H]+。
实施例8
化合物I-8的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的2-((三甲基硅基)氧基)乙烷-1-胺。产物经柱层析纯化得到(17mg，20％)，MS m/z＝497.3[M+H]+。
实施例9
化合物I-9的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇即可。产物经柱层析纯化得到(24mg，28％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.335(d,1H),8.524(d,1H)，8.128(s,1H),8.052(d,1H),7.976(d,1H),7.734(m,2H),7.110(d,1H),6.603(m,2H),4.38(s,1H),3.855(s,3H),3.815(s,1H),3.789(s,2H),3.710(s,2H),3.549(br,2H),3.520(br,2H),2.690(m,1H),1.975(m,1H),1.625(d,1H)1.357(s,6H)，MS m/z＝525.4[M+H]+。
实施例10
化合物I-10的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的四氢吡咯即可。产物经柱层析纯化得到(23mg，33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.348(d,1H),8.055(s,2H),7.749(m,3H),6.880(d,1H),6.660(m,2H),3.930(d,2H),3.884(s,3H),3.862(s,1H),3.852(s,1H),3.660(m,4H),3.257(m,4H),2.851(m,1H),2.020(m,4H),1.670(d,1H)，MS m/z＝507.2[M+H]+。
实施例11
化合物I-11的合成：
其合成参考实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可获得的哌啶即可。产物经柱层析纯化得到(24mg，37％)，MS m/z＝521.2[M+H]+。
实施例12
化合物I-12的合成：
其合成参考实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的吗啉即可。产物经柱层析纯化得到(18mg，19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.335(d,1H),8.128(s,1H),8.052(d,1H),7.976(d,1H),7.734(m,2H),7.110(d,1H),6.603(m,2H),3.960(m,2H),3.898(s,2H),3.890(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.687(br,4H),3.659(s,1H),3.105(m,4H),2.730(s,1H),1.680(d,1H),MS m/z＝523.3[M+H]+。
实施例13
化合物I-13的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业上可得的哌嗪即可。产物经柱层析纯化得到(21mg,16％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.337(d,1H),8.126(s,1H),8.057(d,1H),7.972(d,1H),7.734(m,2H),7.119(d,1H),6.613(m,2H),3.961(m,2H),3.893(s,2H),3.889(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.658(s,1H),3.141(m,4H),2.505(m,4H),2.728(s,1H),1.679(d,1H)，MS m/z＝522.3[M+H]+。
实施例14
化合物I-14的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业上可得的(2S,6R)-2,6-二甲基吗啉即可。产物经柱层析纯化得到(11mg,32％)，MS m/z＝551.3[M+H]+。
实施例15
化合物I-15的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业上可得的硫代吗啉即可。产物经柱层析纯化得到(23mg,30％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.332(d,1H),8.125(s,1H),8.064(d,1H),7.969(d,1H),7.729(m,2H),7.110(d,1H),6.603(m,2H),,3.890(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.687(br,4H),3.659(s,1H),3.105(m,4H),2.756(m,4H),2.730(s,1H),1.680(d,1H)，MS m/z＝539.6[M+H]+。
实施例16
化合物I-16的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换商业上可得的2-氧杂-6-氮杂-螺[3,3]庚烷即可。产物经柱层析纯化得到(10mg,35％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.335(d,1H),8.128(s,1H),8.052(d,1H),7.976(d,1H),7.734(m,2H),7.110(d,1H),6.603(m,2H),4.582(s,4H),3.890(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.621(s,4H),3.659(s,1H),3.105(m,4H),2.730(s,1H),1.680(d,1H)，MS m/z＝535.6[M+H]+。
实施例17
化合物I-17的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业上可得的氮杂环丁烷-3-醇即可。产物经柱层析纯化得到(21mg,29％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.290(d,1H),8.055(s,1H),8.025(d,1H),7.715(dd,1H),7.618(d,1H),7.596(d,1H),6.650(m,3H),4.764(t,1H),4.136(d,2H),3.839(s,3H),3.796(s,1H),3.760(s,2H),3.744(s,1H),3.680(m,2H),3.568(s,1H),3.538(s,3H),3.205(m,1H),2.670(d,1H),1.610(d,1H)，MS m/z＝509.3[M+H]+。
实施例18
化合物I-18的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的(R)-3-吡咯烷醇即可。产物经柱层析纯化得到(15mg,36％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.326(d,1H),8.064(s,1H),8.034(d,1H),7.740(m,2H),7.580(m,1H),6.862(d,1H),6.637(t,2H),4.619(br,1H),3.850(s,3H),3.780(br,2H),3.730(br,2H),3.520(m,1H),3.513(s,2H),3.480(m,2H),3.325(s,1H),3.245(d,1H),2.650(m,1H),2.105(m,1H),1.975(m,1H),1.590(d,1H),1.227(m,2H)，MS m/z＝523.3[M+H]+。
实施例19
化合物I-19的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的(S)-3-吡咯烷醇即可。产物经柱层析纯化得到(17mg,40％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.325(d,1H),8.062(s,1H),8.034(d,1H),7.745(d,1H),7.720(d,1H),7.590(m,1H),6.860(d,1H),6.638(t,2H),4.618(s,1H),3.849(s,3H),3.780(br,2H),3.740(br,2H),3.570(m,1H),3.551(s,2H),3.502(m,2H),3.320(m,1H),3.240(d,1H),2.651(m,1H),2.167(m,1H),2.088(m,1H),1.600(d,1H),1.229(m,2H)，MS m/z＝523.3[M+H]+。
实施例20
化合物I-20的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的4-羟基哌啶即可。产物经柱层析纯化得到(27mg,34％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.318(d,1H),8.104(s,1H),8.032(d,1H),7.960(d,1H),7.710(dd,1H),7.615(dd,1H),7.122(d,1H),6.630(m,2H),3.885(m,1H),3.845(s,3H),3.802(s,1H),3.767(s,2H),3.751(s,1H),3.572(s,1H),3.543(s,2H),3.143(m,2H),2.920(m,2H),2.678(m,1H),1.993(m,2H),1.711(m,2H),1.615(d,1H),1.211(m,2H)，MS m/z＝537.2[M+H]+。
实施例21
化合物I-21的合成：
其合成参考本文实施例7中I-7的合成，仅将原料中间体P-3替换成中间体P-9即可。产物经柱层析纯化得到(19mg,27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):9.413(s,1H),8.671(s,1H),7.976(d,1H),7.641(m,2H),7.121(d,1H),6.613(m,2H),3.960(m,2H),3.898(s,2H),3.890(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.687(br,4H),3.659(s,1H),3.105(m,4H),2.730(s,1H),1.680(d,1H)，MS m/z＝524.2[M+H]+。
实施例22
化合物I-22的合成：
其合成参考实施例21中的化合物I-21的合成，仅将原料吗啉替换成商业可得的氮杂环丁烷-3-醇即可。产物经柱层析纯化得到(25mg,39％)，MS m/z＝510.3[M+H]+。
实施例23
化合物I-23的合成：
其合成参考实施例21中的化合物I-21的合成，仅将原料吗啉替换成商业可得的四氢吡咯即可。产物经柱层析纯化得到(14mg,19％)，MS m/z＝508.2[M+H]+。
实施例24
化合物I-24的合成：
其合成参考实施例4中的化合物I-4合成，仅将第二步Suzuki反应中的原料化合物6替换成中间体P-10，再与2-氟-5-吡啶硼酸反应即可。产物经柱层析纯化得到(36mg,59％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.750(d,1H),8.554(d,1H),8.290(t,1H),7.737(s,1H),7.631(s 2H),7.476(s,1H),7.350(s,1H),6.615(d,1H),3.867(br,2H),3.854(s,3H),3.830(br,2H),3.601(br,2H),3.586(m,2H),2.751(br,1H),1.620(d,1H)，MS m/z＝492.1[M+H]+。
实施例25
化合物I-25的合成：
其合成是由实施例24中的化合物I-24和商业可获得的化合物(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸发生的经典Suzuki反应，其反应条件可参考实施例4中的化合物3合成条件。产物经柱层析纯化得到(61mg,73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.780(d,1H),8.578(d,1H),8.330(dd,1H),8.301(s,1H),8.030(d,1H),7.750(s,1H),7.697(br,1H),7.646(t,2H),6.670(m,2H),3.944(s,3H),3.881(s,2H),3.855(s,3H),3.854(s,1H),3.656(br,1H),3.613(br,3H),3.514(br,1H),2.815(m,1H),1.650(d,1H)，MS m/z＝494.3[M+H]+。
实施例26
化合物I-26的合成：
其合成是由实施例24中的化合物I-24和商业可获得的化合物吗啉发生的经典Buchwald反应，其反应条件可参考实施例7中的化合物6合成条件。产物经柱层析纯化得到(13mg,19％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.705(d,1H),8.250(dd,1H),8.216(s,1H),8.010(d,1H),7.954(d,1H),7.555(m 1H),7.380(d,1H),6.640(m,2H),3.867(br,2H),3.855(m,2H),3.845(s,3H),3.793(br,1H),3.763(br,1H),3.720(d,2H),3.530(m,4H),3.137(s,1H),3.100(t,3H),2.640(d,1H),1.570(d,1H)，MS m/z＝499.3[M+H]+。
实施例27
化合物I-27的合成：
其合成参考本文实施例4中的化合物I-4的合成，仅在第二步中将化合物3替换成中间体P-6即可。产物经柱层析纯化得到(25mg,32％)，MS m/z＝468.2[M+H]+。
实施例28
化合物I-7的合成：
其合成参考本文实施例27中化合物I-27的合成，仅将中间体P-6替换成中间体P-7即可，产物经柱层析纯化得到(14mg,27％)，MS m/z＝526.2[M+H]+。
实施例29
化合物I-29的合成：
其合成参考本文实施例26中化合物I-26的合成，仅将原料中间体P-10替换成中间体P-11即可。产物经柱层析纯化得到(37mg,38％)，MS m/z＝499.2[M+H]+。
实施例30
化合物I-30的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的二乙胺即可。产物经柱层析纯化得到(23mg,41％)，MS m/z＝509.3[M+H]+。
实施例31
化合物I-31的合成：
化合物7的合成：
氮气保护下，将中间体P-3(3.88g,10.5mmol),双三苯基磷二氯化钯(0.18g,2.5mol％)和碘化亚铜(0.050g,2.5mol％)加入至四氢呋喃中，搅拌下加入三乙胺(17mL)使温度不超过30℃，然后加入三甲基乙炔基硅(1.7mL,11.6mmol)，在室温下搅拌3小时，反应完成后，在反应中加入水和二氯甲烷，分出有机相，干燥，浓缩，得到的粗产物经柱层析纯化得到(492mg,15％)。MS m/z＝318.5[M+H]+。
其它步骤的合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第二步Suzuki反应中将原料化合物3替换成化合物7与2-氟-5-吡啶硼酸即可。产物经柱层析纯化得到(12mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.314(d,1H),8.151(t,1H),8.025(d,1H),7.768(m1H),7.717(d,1H),7.641(s,1H),7.398(d,1H),6.645(m,2H),4.131(s,1H),3.862(br,2H),3.854(s,3H),3.830(br,2H),3.611(br,2H),3.584(m,2H),2.748(br,1H),1.623(d,1H)，MSm/z＝462.2[M+H]+。
实施例32
化合物I-32的合成：
其合成参考本文实施例31中化合物I-31的合成，仅将起始原料三甲基乙炔基硅替换成商业上可得的[(1,1-二甲基-2-丙炔基)氧基]三甲基硅烷即可。产物经柱层析纯化得到(13mg,17％)，MS m/z＝492.2[M+H]+。
实施例33
化合物I-33的合成：
其合成参考本文实施例31中化合物I-31的合成，仅将起始原料三甲基乙炔基硅替换成商业上可得的2-甲基-2-((三甲基硅)氧)丙烷-1-胺即可。产物经柱层析纯化得到(22mg,28％)，MS m/z＝520.2[M+H]+。
实施例34
化合物I-34的合成：
其合成参考本文实施例21中的化合物I-21的合成，仅将原料从中间体P-3替换成P-12即可。产物经柱层析纯化得到(17mg,35％)，MS m/z＝498.3[M+H]+。
实施例35
化合物I-35的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成(仅在第二步Suzuki反应中将化合物3替换成中间体P-2)，得到的产物经三氟甲磺酰化(参考P-3的合成)、叠氮化和桑德迈尔反应而制备。产物经柱层析纯化得到(36mg,75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.640(d,1H),8.347(d,1H),8.204(s,1H),8.060(d,1H),7.720(m,2H),7.345(d,1H),6.660(m,2H),3.990(d,2H),3.948(s,1H),3.928(m,1H),3.918(s,3H),3.730(br,4H),2.953(m,1H),1.730(d,1H)，MS m/z＝516.2[M+H]+。
实施例36
化合物I-36的合成：
其合成是以实施例32中的化合物I-32经过炔基的还原反应而制备。产物经柱层析纯化得到(9mg,40％)，MS m/z＝496.2[M+H]+。
实施例37
化合物I-37的合成：
其合成是以实施例33中的化合物I-33经过炔基的还原反应而制备。产物经柱层析纯化得到(15mg,37％)，MS m/z＝524.3[M+H]+。
实施例38
化合物I-38的合成：
其合成是以实施例35中的化合物I-35与商业上可获得的三丁基乙烯基锡发生经典的Still偶连而制备，可参考文献：Tetrahedron 74(21):2574-2560,2018。产物经柱层析纯化得到(11mg,19％)，MS m/z＝464.2[M+H]+。
实施例39
化合物I-39的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的二乙胺即可。产物经柱层析纯化得到(20mg,43％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.642(d,1H),8.420(s,1H),8.346(d,1H),8.212(s,1H),8.058(d,1H),7.720(m,2H),7.345(d,1H),6.660(m,2H),3.990(d,2H),3.948(s,1H),3.928(m,1H),3.925(s,3H),3.918(s,3H),3.845(t,2H),3.730(br,4H),3.361(t,2H),2.953(m,1H),1.730(d,1H)，MS m/z＝511.3[M+H]+。
实施例40
化合物I-40的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的6-氯烟醛即可。产物经柱层析纯化得到(17mg,23％)，MS m/z＝527.3[M+H]+。
实施例41
化合物I-41的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的6-三氟甲基吡啶-3-醛即可。产物经柱层析纯化得到(11mg,12％)，MS m/z＝561.4[M+H]+。
实施例42
化合物I-42的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的3-醛基-6-甲基吡啶即可。产物经柱层析纯化得到(23mg,36％)，MS m/z＝507.3[M+H]+。
实施例43
化合物I-43的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的5-甲酰基吡啶-2-甲腈即可。产物经柱层析纯化得到(12mg,26％)，MS m/z＝518.2[M+H]+。
实施例44
化合物I-44的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的对氟甲苯即可。产物经柱层析纯化得到(20mg,43％)，MS m/z＝492.3[M+H]+。
实施例45
化合物I-45的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的对甲基苯甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(41mg,59％)，MSm/z＝490.4[M+H]+。
实施例46
化合物I-46的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的1,3-二甲基-1H-吡唑-5-甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(17mg,8％)，MS m/z＝510.3[M+H]+。
实施例47
化合物I-47的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的5-噻唑甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(11mg,19％)，MS m/z＝499.3[M+H]+。
实施例48
化合物I-48的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的1-甲基-1氢-5-醛基-咪唑即可。产物经柱层析纯化得到(21mg,33％)，MS m/z＝496.3[M+H]+。
实施例49
化合物I-49的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的2-甲氧基-5-醛基嘧啶即可。产物经柱层析纯化得到(33mg,41％)，MS m/z＝524.2[M+H]+。
实施例50
化合物I-50的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的2-甲氧基-5-甲酰基吡嗪即可。产物经柱层析纯化得到(29mg,38％)，MS m/z＝524.3[M+H]+。
实施例51
化合物I-51的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的3-氮杂双环[3.1.0]己烷即可。产物经柱层析纯化得到(31mg,49％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.352(d,1H),8.049(s,2H),7.751(m,3H),6.879(d,1H),6.658(m,2H),3.931(d,2H),3.881(s,3H),3.857(s,1H),3.852(s,1H),3.660(m,4H),3.257(m,4H),2.851(m,1H),1.820(m,2H),1.670(d,1H)，0.721(m,1H)，0.302(m,1H)，MS m/z＝519.3[M+H]+。
实施例52
化合物I-52的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯即可。产物经柱层析纯化得到(12mg,21％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.337(d,1H),8.126(s,1H),8.057(d,1H),7.972(d,1H),7.734(m,2H),7.119(d,1H),6.613(m,2H),3.961(m,2H),3.893(s,2H),3.889(m,1H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.658(s,1H),3.141(m,4H),2.505(m,4H),2.728(s,1H),1.716(m,4H),1.679(d,1H)，MS m/z＝536.2[M+H]+。
实施例53
化合物I-53的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的1,4-氧杂氮杂环庚烷即可。产物经柱层析纯化得到(16mg,29％)，
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.341(d,1H),8.131(s,1H),8.052(d,1H),7.985(d,1H),7.721(m,2H),7.120(d,1H),6.612(m,2H),3.938(m,2H),3.887(s,2H),3.887(m,1H),3.849(s,3H),3.831(m,2H),3.687(br,4H),3.659(s,1H),3.112(m,4H),2.740(s,1H),1.712(m,2H),1.672(d,1H),MS m/z＝537.2[M+H]+。
实施例54
化合物I-54的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7合成，仅将起始原料化合物丙胺替换成商业可得的2-氮杂-双环[2,2,1]庚烷即可。产物经柱层析纯化得到(40mg,59％)，MS m/z＝533.3[M+H]+。
实施例55
化合物I-55的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的环戊烯-1-基硼酸即可。产物经柱层析纯化得到(9mg,11％)，MS m/z＝504.2[M+H]+。
实施例56
化合物I-56的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的环己烯-1-基硼酸即可。产物经柱层析纯化得到(15mg,13％)，MS m/z＝518.3[M+H]+。
实施例57
化合物I-57的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的3,6-二氢-2H-吡喃-4-硼酸即可。产物经柱层析纯化得到(10mg,14％)，MS m/z＝520.2[M+H]+。
实施例58
化合物I-58的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的1,2,3,6-四氢吡啶-4-硼酸频哪醇酯即可。产物经柱层析纯化得到(11mg,16％)，MS m/z＝519.2[M+H]+。
实施例59
化合物I-59的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的2-(2,5-二氢呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷即可。产物经柱层析纯化得到(8mg,10％)，MS m/z＝506.3[M+H]+。
实施例60
化合物I-60的合成：
其合成参考本文实施例4中化合物I-4的合成，仅在第一步中将起始原料环丙烷硼酸替换成商业可得的1-叔丁氧羰基-2,5-二氢-1H-吡咯-3-硼酸频哪醇酯即可。产物经柱层析纯化得到(14mg,20％)，MS m/z＝505.3[M+H]+。
实施例61
化合物I-61的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的1-甲基-1H-吡唑-3-甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(21mg,28％)，MS m/z＝496.2[M+H]+。
实施例62
化合物I-62的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的N-甲基-3-吡咯甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(18mg,31％)，MS m/z＝495.3[M+H]+。
实施例63
化合物I-63的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12合成，仅将起始原料化合物6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成商业可得的5-甲基-2-噻吩甲醛即可。产物经柱层析纯化得到(9mg,17％)，MS m/z＝511.2[M+H]+。
实施例64
化合物8的合成：
氮气保护下，将商业可得的原料2-氟吡啶-5-甲醛(0.41g，3.3mmol)、碳酸铯(21.5g，6.6mmol)加入至氘代甲醇(CD3OD)中，将混合溶液升温至60℃左右搅拌，反应完成后，将反应液加入至冰水混合物中，用稀盐酸调节体系至pH为7左右，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，浓缩并柱层析纯化得化合物8(0.4g，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.12(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H)，MS m/z＝140.9[M+H]+。
化合物I-64的合成：
其合成参考本文实施例17中化合物I-17的合成，仅将原料6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成化合物8即可。产物经柱层析纯化得到(14mg，22％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.291(d,1H),8.057(s,1H),8.030(d,1H),7.718(dd,1H),7.619(d,1H),7.597(d,1H),6.652(m,3H),4.765(t,1H),4.138(d,2H),3.798(s,1H),3.762(s,2H),3.739(s,1H),3.682(m,2H),3.570(s,1H),3.540(s,3H),3.208(m,1H),2.671(d,1H),1.611(d,1H)，MS m/z＝512.2[M+H]+。
实施例65
化合物I-65的合成：
其合成参考本文实施例12中化合物I-12的合成，仅将原料6-甲氧基-3-吡啶甲醛替换成化合物8即可。产物经柱层析纯化得到(17mg，31％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.337(d,1H),8.129(s,1H),8.054(d,1H),7.978(d,1H),7.735(m,2H),7.120(d,1H),6.605(m,2H),3.968(m,2H),3.901(s,2H),3.892(m,1H),3.832(m,2H),3.685(br,4H),3.661(s,1H),3.110(m,4H),2.734(s,1H),1.681(d,1H)，MS m/z＝526.3[M+H]+。
实施例66
化合物I-66的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的3-甲基-3-吖啶醇即可。产物经柱层析纯化得到(16mg，27％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.295(d,1H),8.065(s,1H),8.032(d,1H),7.721(dd,1H),7.623(d,1H),7.605(d,1H),6.648(m,3H),4.759(t,1H),4.142(s,2H),3.841(s,3H),3.757(s,2H),3.751(s,1H),3.676(m,2H),3.571(s,1H),3.542(s,3H),3.212(m,1H),2.668(d,1H),1.614(d,1H)，1.470(s,3H)，MS m/z＝523.2[M+H]+。
实施例67
化合物I-67的合成：
其合成参考本文实施例7中化合物I-7的合成，仅将原料丙基-1-胺替换成商业可得的6-(叔丁氧羰基)-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷即可，得到的偶联产品再经过三氟乙酸脱Boc保护处理。产物经柱层析纯化得到(21mg，33％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):8.335(d,1H),8.128(s,1H),8.052(d,1H),7.976(d,1H),7.734(m,2H),7.110(d,1H),6.603(m,2H),3.890(m,2H),3.854(s,3H),3.831(m,2H),3.687(br,8H),3.659(s,2H),2.730(s,2H),1.680(d,2H)，MS m/z＝534.2[M+H]+。
生物学实验例
实验例1激酶活性测试
试验目的：
检测系列受试化合物在RET，KDR，RET V804M，RET V804L和RET M918T激酶上IC50值。利用Mobility shift assay的方法，在RET，KDR，RET V804M，RET V804L和RET M918T激酶上进行受试化合物的筛选，起始浓度0.1μM，3倍稀释，10个浓度，复孔检测。
化合物配制：
受试化合物用DMSO(二甲亚砜)配制成10mM的储备液冻存备用，测试前用DMSO稀释成起始浓度为0.1μM的测试液，依次3倍稀释10个浓度，复孔检测。
测试条件如下表(底物浓度为3μM)：
表1、测试条件
激酶反应过程：
用分液器向目的板孔转移受试化合物测试液250nL/孔，每个化合物10个浓度，阴性对照孔加入等体积的DMSO。用1×Kinase buffer配制激酶溶液，在化合物孔和阳性对照孔分别加入对应浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1×Kinase buffer，1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。用1×Kinase buffer配制对应浓度的ATP和底物混合溶液，加入15μl的ATP和底物混合溶液，将孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育相应的时间。
反应检测
加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。用Caliper EZReader读取转化率。
数据分析：
将读取的数据转化为抑制率，采用分析软件GraphPad Prism 5拟合量效曲线，得出各化合物对酶活性抑制的IC50值。
表2：部分化合物激酶测试的IC50值
实验例2细胞活性测试
试验目的
测试受试化合物对BaF3-KIF5B-RET、BaF3-KIF5B-RET-V804M、BaF3-KIF5B-RET-V804L、BaF3-tel-RET-M918T、BaF3-CCDC6-RET、BaF3-tel-VEGFR2、MTC-TT细胞的抑制IC50值。
试验过程
将细胞用0.25％Trypsin-EDTA消化，重悬细胞用自动细胞计数器计数。根据播种密度,将细胞悬浮液稀释至所需密度，96孔铺约100ul细胞37℃培养过夜。将化合物配成10mM～20mM储备液，用培养基稀释200-1000倍，每孔加适量体积的化合物测试液，以加入同样体积DMSO的孔作为对照，培养72小时。
检测
将96孔细胞板平衡到室温。每孔加试剂，振荡2分钟静置60分钟。用Envision检测。
数据分析
将检测数据转为抑制率，采用分析软件GraphPad Prism 5拟合量效曲线，得出各化合物对细胞活性抑制的IC50值。
表3：部分化合物细胞测试IC50(单位：nM)
实验例3药代动力学研究
试验过程：比格犬，8.09～10.430kg，雄性，每组5只，给药前禁食过夜，给药后4小时自由饮食与水。经口灌胃10mg/kg(2mg/mL，5mL/kg)。给药后0、5、15、30分钟、1、2、4、6、8、24小时从颈静脉取200μL血液样本，放入微量K2EDTA管中。将血样放在冰上，在4℃下以6000转/分的速度离心8分钟，在采集后30分钟内离心收集血浆。采用LC-MS/MS法测定血药浓度，用8.2.0软件，计算得到药代动力学参数如下：
表4、药代动力学参数
实验例4 Ba/F3-CCDC6-RET细胞皮下同种移植肿瘤BALB/c裸小鼠的药效学实验
Ba/F3-CCDC6-RET细胞株用1640培养基+10％胎牛血清+1％双抗(PenicillinStreptomycin solution)，37℃、5％CO2培养，一周两次传代处理。当细胞饱和度为80％～90％时，收取细胞，计数，接种。每只小鼠右腋皮下接种细胞悬液0.2ml。即每只小鼠接种Ba/F3-CCDC6-RET细胞1*10^6个。接种完成后，逐日观察肿瘤生长状态，肿瘤平均体积≥200mm3时，将小鼠按肿瘤体积随机分为5组。按照小鼠体重给药：10μl/g。如果体重下降超过20％，给药方案做出相应调整。
每天检测动物的健康状况及死亡情况，例常检查包括动物的肿瘤生长情况，活动能力，饮食，体重，眼睛，毛发和其他异常行为，每周两次(周二和周五)测量肿瘤体积及体重。
化合物对肿瘤生长抑制效果通过肿瘤体积与时间的关系进行评估。其中肿瘤体积通过游标卡尺测量，公式为TV＝0.5a×b2，其中a是肿瘤的长径，b是肿瘤的短径。
试验统计数据，包括每个组的每个时间点的肿瘤体积的平均值(Mean)和标准误(SEM)(具体数据见下表)。治疗组在给药后D18天表现出最好的治疗效果，因此基于此数据进行统计学分析评估组间差异。用单因素方差分析(one way ANOVA)检验方法比较治疗组肿瘤体积与对照组肿瘤体积相比有无显著性差异。P<0.05为具有显著性差异。
实验指标是考察肿瘤生长是否被抑制、延缓或治愈。化合物的抑瘤疗效采用相对肿瘤增殖率T/C(％)作为试验评价指标。评价标准为：T/C(％)>40％为无效；T/C(％)≤40％，且P<0.05为具有显著性差异。
表5对Ba/F3-CCDC6-RET细胞同种移植瘤模型的抑瘤药效评价
(基于给药后第18天肿瘤体积计算得出)
注1：a.Mean±SEM。
b.肿瘤生长抑制由T/C％＝TRTV/CRTV*100％和TGI(TGI(％)＝[1-(Td-T0)/(Vd-V0)]×100)计算。
c.p值根据肿瘤体积计算。
注2：相对肿瘤增殖率T/C(％)计算公式：T/C％＝TRTV/CRTV*100％。(TRTV：治疗组RTV；CRTV：阴性对照组RTV)；相对肿瘤体积(RTV)计算公式：RTV＝Vt/V0。其中V0为分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积，Vt为每一次测量时的肿瘤体积；相对肿瘤抑制率TGI(％)计算公式：TGI(TGI(％)＝[1-(Td-T0)/(Vd-V0)]×100)。(Td：治疗组给药后测量所得的肿瘤体积，T0：治疗组分笼给药时(即d0)测量所得肿瘤体积；Vd：对照组给溶媒后测量所得的肿瘤体积，T0：对照组分笼给药时(即d0)测量所得的肿瘤体积)。
表6各组肿瘤重量
注：
a.Mean±SEM。
b.相对肿瘤重量由T/Cweight＝TWtreatment/TWvehicle计算。
c.p值根据瘤重计算。

Claims (10)

1.具有式I的化合物，和/或药学上可接受的盐、立体异构体、氘代化物，其中：
A选自
B为甲基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：
A选自
3.如权利要求2所述的化合物，其特征在于：
A选自
4.具有式II的化合物，和/或药学上可接受的盐、氘代化物，其中：
A为甲氧基；
B为甲基。
5.如权利要求1或4所述化合物，其特征在于，包括：
6.如权利要求5所述化合物，其特征在于，包括：
7.药物组合物，含有如权利要求1-6任一所述化合物及药学上可接受的载体。
8.如权利要求7所述的组合物，制成固体制剂、液体制剂。
9.如权利要求1-6任一所述化合物或权利要求7所述药物组合物在制备治疗与RET激酶和/或突变RET激酶相关的疾病的药物中的用途。
10.如权利要求9所述化合物或药物组合物，其特征在于，所述RET激酶和/或突变RET激酶相关疾病为非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌(LAD)、髓样甲状腺癌(MTC)、乳头状甲状腺癌。
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