ES2845473T3

ES2845473T3 - (Bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico inhibidores de la catepsina- C

Info

Publication number: ES2845473T3
Application number: ES14709652T
Authority: ES
Inventors: Ralf Anderskewitz; Matthias Grauert; Marc Grundl; Peter Haebel; Thorsten Oost; Alexander Pautsch; Stefan Peters; Florian Binder; Viktor Vintonyak
Original assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim International GmbH
Priority date: 2013-03-14
Filing date: 2014-03-12
Publication date: 2021-07-26
Anticipated expiration: 2034-03-12
Also published as: MX363936B; HUE053431T2; CN105026395B; US20200138780A1; EP2970283A1; UY35391A; KR102295740B1; KR20150128722A; JP6218860B2; CN108707140A; PH12015501964A1; JP2018009024A; TN2015000381A1; CA2903569A1; PE20151727A1; DK2970283T3; US8987249B2; CL2015002301A1; IL240030B; GEP201706780B

Abstract

Compuesto de fórmula 1: **(Ver fórmula)** en la que: R1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4, halógeno, HO-, alquil C1-4-O-, H2N-, alquil C1-6-HN-, (alquil C1-6)2N- y -alquil C1-6-C(O)HN-, o dos R1 juntos son alquileno C1-4, R2 se selecciona de entre: - R2.1, - arilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R2.3; - heteroarilo C5-10, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)2, O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.3; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.4; y - heterociclilo C5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)2, O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.3 o un R2.5; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.4; o - R2 y R4 son, junto con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)2, O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2; R2.1 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C1-6, R21.1-A-, alquil C1-6-A-, cicloalquil C3-8-A-, haloalquil C1-6-A-, R2.1.1-alquilén C1-6-A-, alquil C1-6-A-alquileno C1-6, cicloalquil C3-8-A-alquileno C1-6, haloalquil C1-6-A-alquileno C1-6, R21.1-alquilén C1-6-A-alquileno C1-6, R2.1.1-A-alquileno C1-6, HO-alquilén C1-6-A-, HO-alquilén C1-6-A-alquileno C1-6, alquil C1-6-O-alquilén C1-6-A40 y alquil C1-6-O-alquilén C1-6-A-alquileno C1-6; R2.1.1 se selecciona independientemente de entre: - arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres R2.1.1.1; - heteroarilo C5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)2, O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.2; y - heterociclilo C5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)2, O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.2; R2.1.1.1 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C1-6-, alquil C1-6-O- , haloalquilo C1-6-, haloalquil C1-6-O- y cicloalquilo C3-8-, R2.1.1.2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C1-6-, haloalquilo C1-6-; cicloalquilo C3-8-, alquil C1-6-O-alquilo C1-6-, H(O)C-, alquil C1-6-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, R2.2 se selecciona independientemente de entre H-A-alqui leno C1-6-, cicloalquilo C3-8-, alquil C1-6-Aalquileno C1-6-, cicloalquil C3-8-A-alquileno C1-6-, haloalquil C1-6-A-alquileno C1-6-, R2.1.1-A-alquileno C1-6-, alquil C1-6-S(O)2- y alquil C1-6-C(O)-, R2.1.1-A-, R2.3 y R4 juntos se seleccionan de entre -O-, - S-, -N(R2.3.1)-, -C(O)N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)C(O)-, - S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, R2.3, R2.3, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2 )2-O-, -O-C(R2.3.2)2-, -C(R2.3.2)2N(R2.3.1)- y - N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- y alquileno C1-4-, R2.3.1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-8-, HO-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)-O-alquileno C1-4-, H2N-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)HN-alquileno C1-4- y (alquil C1-4)2N-alquileno C1-4-, R2.3.1 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6-, haloalquilo C1-6-; cicloalquilo C3-8-, HO-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)-O-alquileno C1-4-, H2N-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)HN-alquileno C1-4- y (alquil C1-4)2N-alquileno C1-4-, R2.4 y R4 se seleccionan de entre -N(R2.4.1)-, -C(O)N(R2.4.1)-, -N(R2.4.1)C(O)-, -S(O)2N(R2.4.1)-, - N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)- y - N(R2.4.1)C(R2. 4.2)2-, alquileno C1-4-, y R2.4.1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-8-, HO-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)-O-alquileno C1-4-, H2N-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)HN-alquileno C1-4- y (alquil C1-4)2N-alquileno C1-4-, R2.4.1 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C1-6-, haloalquilo C1-6-; cicloalquilo C3-8-, HO-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)-O-alquileno C1-4-, H2N-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)HN-alquileno C1-4- y (alquil C1-4)2N-alquileno C1-4-, R2.5 y R4 juntos se seleccionan de entre -C(R2.5.1)=, =C(R2.5.1)-, -N=, y R2.5.1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-8-, HO-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)-O-alquileno C1-4-, H2N-alquileno C1-4-, (alquil C1-4)HN-alquileno C1-4- y (alquil C1-4)2N-alquileno C1-4-, R3 es H o F, R4 es F, A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)- , -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S- , -C(R5)=C(R5)-, -C≡C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, - (R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S-; R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-6- y NC-, o una sal de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN

(Bencil-ciano-metil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-bicido[2.2.1]heptano-3-carboxílico inhibidores de la catepsina-C

Campo de la invención

La presente invención se refiere a (bencil-cianometil)-amidas sustituidas de ácido 2-aza-biciclo[2.2.1]heptano-3-carboxílico de fórmula 1

y a su utilización como inhibidores de la catepsina C, a composiciones farmacéuticas que las contienen y a métodos de utilización de las mismas como agentes para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades relacionadas con la actividad de la dipeptidil-peptidasa, p.ej., enfermedades respiratorias.

Información de antecedentes

• El documento n° WO2004110988 da a conocer inhibidores nitrilo peptidilo como inhibidores de la dipeptidilpeptidasa I (DPPI) en el tratamiento de una serie de enfermedades.

• Los documentos n° WO2009074829 y n° WO2010142985 dan a conocer además inhibidores nitrilo peptidilo como inhibidores de la dipeptidil-peptidasa I (DPPI) en el tratamiento del asma, EPOC o rinitis alérgica.

Breve sumario de la invención

La dipeptidil-aminopeptidasa I (DPPI o catepsina C, EC3.4.141) es una cisteína proteasa lisosómica capaz de extraer dipéptidos del extremo aminoterminal de los sustratos proteínas. La DPPI fue encontrada por primera vez por Gutman y Fruton, en 1948 (J. Biol. Chem.: 851-858, 1948, 1974). El ADNc del enzima humano fue descrito en 1995 (Paris et al., FEBS Lett. 369: 326-330, 1995). La proteína DPPI es procesada en un enzima maduro proteolíticamente activo que consiste en una cadena pesada, una cadena ligera y un propéptido que se mantiene asociado al enzima activo (Wolters et al., J. Biol. Chem. 273: 15514-15520, 1998). Mientras que otras cisteína-catepsinas (p.ej., B, H, K, L y S) son monómeros, la DPPI es un tetrámero de 200 kD con 4 subunidades idénticas, cada una de ellas compuesta de 3 cadenas polipeptídicas diferentes. La DPPI se expresa constitutivamente en muchos tejidos, con niveles máximos en pulmón, riñón, hígado y bazo (Kominami et al., Biol. Chem. Hoppe Seyler 373: 367-373, 1992). En consistencia con su papel en la activación de las serina-proteasas de células hematopoyéticas, la DPPI también se expresa a nivel relativamente elevado en neutrófilos, linfocitos citotóxicos, células asesinas naturales, macrófagos alveolares y mastocitos. Los datos recientes de ratones deficientes en DPPI sugieren que, aparte de ser un enzima importante en la degradación de proteínas lisosómicas, la DPPI también funciona como el enzima clave en la activación de las serinaproteasas de gránulos en linfocitos T citotóxicos y células asesinas naturales (granzimas A y B, Pham et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 96: 8627-8632, 1999), mastocitos (quimasa y triptasa; Wolter et al., J Biol. Chem. 276: 18551-18556, 2001), y neutrófilos (catepsina G, elastasa y proteinasa 3; Adkison et al.; J. Clin. Invest. 109: 363.371, 2002). Una vez activadas, estas proteasas son capaces de degradar diversas componentes de la matriz extracelular, lo que puede conducir a daños tisulares e inflamación crónica.

De esta manera, los inhibidores de la catepsina C potencialmente podrían ser terapéuticos útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias dominadas por neutrófilos, p.ej., la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el enfisema pulmonar, el asma, la esclerosis múltiple y la fibrosis quística (Guay et al., Curr. Topics Med. Chem. 10: 708-716, 2010; Laine y Busch-Petersen; Expert Opin. Ther. Patents 20: 497-506, 2010). La artritis reumatoide también es otra enfermedad inflamatoria crónica en la que DPPI aparentemente desempeña una función. Los neutrófilos son atraídos a la inflamación articular y liberan catepsina G, elastasa y proteinasa 3, proteasas que se cree que son responsables de la destrucción del cartílago asociada a la artritis reumatoide. En efecto, ratones deficientes en DPPI resultaron protegidos frente a la artritis aguda inducida por transferencia pasiva de anticuerpos monoclonales contra colágeno de tipo II (Adkison et al., J. Clin. Invest. 109: 363.371, 2002).

A la luz del papel que desempeña la DPPI en la activación de determinadas serina proteasas proinflamatorias, aparentemente resulta deseable preparar compuestos que inhiban su actividad, que de esta manera inhibirá la actividad de la serina proteasa corriente abajo. Inesperadamente se ha encontrado que los compuestos bicíclicos de la presente invención poseen una potente actividad de catepsina C, elevada selectividad contra otras catepsinas, p.ej., catepsina K, y en general, propiedades farmacocinéticas deseables.

Descripción detallada de la invención

Un compuesto de fórmula 1:

en la que:

R1 se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-6, halógeno, HO-, alquil C^1-6-O-, H²N-, alquil C^1-6-HN- y (alquil C^1-6)²N-, -alquil C^1-6-C(O)HN-,

o dos R1 juntos son alquileno C^1-4,

R2 se selecciona de entre:

• R21;

• arilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R23;

• heteroarilo C^5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24; y

• heterociclilo C^5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.3 o un R2.5; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.4; o

• R2 y R4 son, junto con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22;

R21 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-6, R211-A-, alquil C^1-6-A-, cicloalquil C^3-8-A-, haloalquil C^1-6-A-, R211-alquilén C^1-6-A-, alquil C^1-6-A-alquileno C^1-6, cicloalquil C^3-8-A-alquileno C^1-6, haloalquil C^1-6-A-alquileno C^1-6, R211-alquilén C^1-6-A-alquileno C^1-6, R211-A-alquileno C^1-6, HO-alquilén C^1-6-A-, HO-alquilén C^1-6-A-alquileno C^1-6, alquil C^1-6-O-alquilén C^1.6-A- y alquil C¹-6-O-alquilén C^1-6-A-alquileno C^1.6;

R211 se selecciona independientemente de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres R2111;

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112;

• heterociclilo C^5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos, tres o cuatro R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112;

R2111 se selecciona independientemente de halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-6, alquil C^1-6-O-, haloalquilo C^1-6-, haloalquil C^1-6-O- y cicloalquilo C^3-8-;

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1-6-; cicloalquilo C^3-8-, alquil Ci-6-O-alquilo C^1.6-, H(O)C-, alquil C^1-6-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo,

R22 se seleccionan independientemente de H-A-alquileno C^1-6-, cicloalquilo C^3-8-, alquil C^1-6--A-alquileno C¹.

6-, cicloalquil C^3-8-A-alquileno C^1.6-, haloalquil C^1-6-A-alquileno C^1-6-, R211-A-alquileno C^1.6-, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-C(O)- y R211-A-,

R23 y R4 juntos se seleccionan de -O-, - S-, -N(R231)-, -C(O)N(R231)-, -N(R231)C(O)-,

-S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O )2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, R2.3, R2.3, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R232)²-O-, -O-C(R232)²-, -C(R2-3-2)²N(R23-1)-,-N(R2-3-1)C(R2-3-2)²- y alquileno C^1.4-;

R231 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C^1.6-, haloalquilo C^1-6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1-4-,

(alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1.4- y, (alquil C^1-4)²N-alquileno C12.-34.-2;

R232 se seleccionan independientemente de H, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1.6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1.4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1-4-; R24 y R4 juntos se seleccionan de entre -N(R241)-, -C(O)N(R241)-, -N(R241)C(O)-, -S(O)²N(R241)-,

-N(R2.4.1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)2N(R2.4.1)-,

-N(R2A1)C(R2A2 )²- y alquileno C^1.4-, y

R241 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1.6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1.4-, (alquil C¹.

⁴)²N-alquileno C^1.4-;

R241 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1.6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹.

⁴)²N-alquileno C^1.4-;

R25 y R4 juntos se seleccionan de entre -C(R251)=, =C(R251)- y -N=; y R251 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1.6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C^1-4-,

R3 es H o F,

R4 es F,

A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=N R5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)( O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S-,

R5 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C^1-6- y NC-,

o una sal de los mismos.

Realizaciones preferentes

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R1 es R1a y R1a se selecciona independientemente de H, alquilo C^1-4, F y HO-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R1 es R1b y R1b es H.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R1 es R1c y dos R1c juntos son -CH2-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2a y R2a es R21. Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2b y R2b es R21a Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2c y R2c es arilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R2.3;

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2d y R2d es fenilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R2.3;

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R²es R2d y R2d es fenilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R²¹y

R²¹

es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4, R²¹¹-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1.4-A-, R^2-1-¹-alquilén C^1.4-A-, alquil C-M-A-alquileno C^1.4, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4, R211-A-alquileno C^1.4, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4, y

R²1¹es R²11a y R2-1-1a se selecciona de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2111;

• heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112;

• heterociclilo C^5-10, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros

con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112 y

R2-1-1-1 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-, y

R2-1-1-2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2g y R2g se selecciona de entre:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R²¹; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente uno de otro, con R²²; y

R²¹es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4, R²¹¹-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R²1¹-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4, R211-A-alquileno C^1.4, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4, y

R²¹¹es R2-1-1a y R2-1-1a se selecciona de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R²11¹;

• heteroarilo C⁵-¹⁰, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112, y

• heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112 y

R2111 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-, y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquilén C^1.4-, alquil C^1-4-S(O)²- y alquil C^1-4-C(O)- y R211-A-,

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2e y R2e es heteroarilo C⁵o 6, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente uno de otro con uno, dos o tres R2-1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2-2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2-3; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2f y R2f es heteroarilo C⁷o ¹⁰bicíclico, en los que cada uno contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

en la que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2h y R2h se selecciona de pirazol, tiofeno y furano, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente uno de otro, con uno, dos o tres R21; en el que átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2-4

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2i y R2i se selecciona de hetreociclilo C6 y heterociclilo C⁷,¹⁰, en los que cada uno contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, O y N, y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2j y R2j se selecciona de entre:

en la que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22, y

R21 es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R211-A-alquileno C^1-4-, HO-alquilén C^1-4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1.1.1,

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112, y

• heterociclilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112 y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-S(O)²- y alquil C^1-4-C(O)- y R211-A-,

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2k y R2k se selecciona de entre:

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R21 y R21 se selecciona de entre:

en la que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2m y R2m es, junto con R4 y dos átomos de carbono contiguos del anillo fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, preferentemente pirazol o nafteno, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22;

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2n y R2n se selecciona de arilo, pirazol, tiofeno y furano, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un r 24 o R2n se selecciona de:

en la que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24 Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2° y R2° se selecciona de pirazol, tiofeno y furano, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2p y R2p se selecciona de entre:

en la que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.3 o un R2.5; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.4.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2q y R2q se selecciona de entre los sustituyentes (a1) a (q1):

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22

Resulta particularmente preferente que R2q sea un sustituyente (a1) o (c1), en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2.2.

Con particular preferencia, R2q denota un sustituyente seleccionado del grupo de (a1) a (q1), en el que los átomos de carbono en el anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un grupo seleccionado de =O, Me, MeSO²-, Me-piperazinil-SO²-, morfolinilo, -CN y F, y los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con Me²N-CH²-CH²-, F²CH-CH²-, -CH³y tetrahidrofuranilo.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2s y R2s es fenil-R23, en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos residuos R21, en el que:

R21 es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R^{2 11}-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1.1.1;

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112;

• heterociclilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112; y

R2111 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2112 se selecciona independientemente de O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo y R2s y R4 juntos denotan un grupo (r1),

en la que el átomo de N se sustituye opcionalmente con -R22, en el que:

R22 se selecciona independientemente de H-A-alquileno C^1-6-, cicloalquilo C^3-8-, alquil C^1-6--A-alquileno C^1-6-, cicloalquil C^3-8-A-alquileno C^1-6-, haloalquil C^1-6-A-alquileno C^1.6-, R211-A-alquileno C^1.6-, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-C(O)- y R211-A-.

Resultan particularmente preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2s y R2s es fenil-R23,

en el que el anillo de fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos residuos seleccionados independientemente de F y -CN,

y R2s y R4 juntos denotan un grupo (r1), en el que el átomo de N se sustituye opcionalmente con -CH³,

(rl).

Resultan particularmente preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que:

R1 es H,

R3 es H o F, preferentemente F,

y

R2 es R2s y R2s es fenil-R23,

en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos residuos seleccionados independientemente de F y -CN,

y R2s y R4 juntos denotan un grupo (r1), en el que el átomo de N se sustituye opcionalmente con -CH³.

Resultan particularmente preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2s y R4 juntos denotan un grupo (r1), sustituido opcionalmente tal como se ha indicado anteriormente, en posición meta y para del anillo de fenilo.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2r y R2r se selecciona de entre los sustituyentes (a2) a (w2) o

R2 junto con R4 denotan un grupo seleccionado de (a3) a (e3).

Resulta particularmente preferente que R2r sea un sustituyente (a2) o (c2).

Con particular preferencia, R2 es fenil-R23 sustituido, en el que R2 junto con R4 denotan un grupo seleccionado de (a3), (b3), (c3), (d3) y (e3).

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R²¹es R21a y R21a se selecciona de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R²¹¹-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R^{2 11}-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-,

R^2-11-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R²1¹-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-,

HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y

alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R²¹es R²11a y R²11³se selecciona de entre:

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112;

• y

• heterociclilo C^5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.2;

R2111 se selecciona independientemente de halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R211 es R211b y R211b es fenilo o se selecciona de:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2112 y

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R211 es R211c y R211c es fenilo o se selecciona de entre:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2112; y

R2111 se selecciona independientemente de F, Cl, Me, MeO- y ciclopropilo, y

R2112 se selecciona independientemente de Me, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R212 es R212-3 y R2-1-2-3 se selecciona de entre H, NC-, alquilo C¹-⁴-, haloalquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno C¹-⁴- y (alquil C¹-⁴-)-O-alquileno C¹-⁴-Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R212 es R2A2b y R2A2-b se selecciona de H, alquil C¹-⁴- y cicloalquilo C³-⁶-;

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R22 es R22a y R22a se selecciona independientemente de entre H-A-alquileno C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁶--, alquil C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, cicloalquil

C³-⁶-A-alquileno C¹-⁴-, haloalquil C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, R211-A-alquileno C¹.⁴-, alquil C¹-⁴-S(O)²- y alquil C¹-⁴-R2A1-A-,

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R22 es R22b y R22b se selecciona, junto con R4, de -c (o )-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(R2A2)=C(R212)- y alquileno C¹-⁴-Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R23 es, junto con R4, un grupo r 233 y r 233 se selecciona de entre -O-, -S-, -N(R2-31)-, -C(O)N(R2-31)-, -N(R231)C(O)-, -S(O)²N(R2-31)-, -N(R231)S(O)²-, -C(O) O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2-32)=C(R2-32)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2-3-2)2-O-, -O-C(R2-3- 2)2-, -C(R2-32)²N(R2-31)-, -N(R2-31)C(R2-32)²- y alquileno C¹.⁴-, y

R2-3-1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁶-, haloalquilo C¹.⁶-; cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno

C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-;

R2-3-1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹.⁶-, haloalquilo C¹-⁶-; cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno

C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴--Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R24 es, junto con R4, un grupo r 243 y r 243 se selecciona de entre -N(R2A1)-, -C(O)N(R2-41)-, -N(R2-41)C(O)-, -S(O)²N(R2-41)-, -N(R2-41)S(O)²-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(R2-4-2)=C(R2-4-2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2A2)²N(R2A1)-, -N(R2-41)C(R2-42)²- y alquileno C¹.⁴-, y

R2A1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁶-, haloalquilo C¹.⁶-; cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno

C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-;

R2-4-2 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁶-, haloalquilo C¹.⁶-; cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno

C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴--Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R25 es, junto con R4, un grupo r 25-3 y r 25-3 se selecciona de entre -C(R2-31)= =C(R2-51)- y -N=; y

R211 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^HN-alquileno C^1.4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1-4-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2m y R2m es, junto con R4 y dos átomos de carbono contiguos del anillo fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22; y

R21 es R21a y R21a se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R^{2 11}-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2.1.1.2,

• heterociclilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.1.1.1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2.1.1.2, y

R2.1.1.1 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-, y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1.4-, alquil C¹-⁴-S(O)²- y alquil C^1-4-C(O)-, R211-A-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 es R2n y R2n se selecciona de arilo, pirazol, tiofeno y furano, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24 o R2 n se selecciona de:

en los que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24, y R²¹es R21a y R21a se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R²1¹-A-, alquil C^1.4-A-, cicloalquil C^3.6-A-, haloalquil C^1.4-A-, R²1¹-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R²1¹-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R²1¹es R²11a y R²11a se selecciona de entre:

• arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R²11¹;

• heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112; y • heterociclilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen, opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros con uno, dos o tres R2112; y

R2-1-1-1 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2-1-1-2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a es R22a y R22a se seleccionas independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1-4-, alquil C^1-4-S(O)²- y alquil C^1-4-C(O)-, R2-1-1-A-, y

R23 es, junto con R4, un grupo R23a y R23a se selecciona de entre -O-, - S-, -N(R2-31)-, -C(O)N(R2-31)-, -N(R2-3-1)C(O)-, -S(O)2N(R2-3-1)-, -N(R2-3-1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2-3-2)=C(R2-3-2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2-3-2) ²-O-, -O-C(R2-3-2)²-, -C(R2-3-2)²N(R2-3-1)-, -N(R2-3-1)C(R2-3-2)²- y alquileno C1-4-; y R2-3-1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C^1-4-; R2-3-2 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C^1-4-, y

R24 es, junto con R4, un grupo R24a y R24a se selecciona de entre -N(R2A1)-, -C(O)N(R2-41)-, -N(R2A1)C(O)-, -S(O)2N(R2-4-1)-, -N(R2-4-1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2-4-2)=C(R2-4-2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2-4-2)2N(R2-4-1)-, -N(R2-4-1)C(R2-4-2)²- y alquileno C1-4--, y

R2-4-1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4--, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno, C^1-4-; R2-4-2 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C^1-4-, y

R2-5 es, junto con R4, un grupo R2-5-a y R2-5-a se selecciona de entre -C(R2-5-1)=, =C(R2-5-1)- y -N=;

yR 22--55--11 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C1-4-, haloalquilo C1-4-, cicloalquilo C3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que:

R1 es R1b y R1b es H; o dos R1 juntos son -CH²-;

R2 se selecciona de entre:

• R2-1,

• fenilo, se sustituye opcionalmente con uno o, dos residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R2-3,

• Cs-heteroarilo-; que contiene dos o tres seleccionados independientemente de entre S, O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R2- 1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen, independientemente unos de otros, con un

R2-2,

• heterociclilo C6 monocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R2- 1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R2- 2, y

• heterociclilo Cg o ¹⁰bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R2-2;

R21 se selecciona independientemente de entre halógeno, NC-, O=, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil

C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4- y HO-alquilén C^1-4-A-alquileno

C^1-4-,

R211 se selecciona independientemente de entre:

o fenilo, y

o heterociclilo C⁵o 6-; que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un alquilo C^1-4-;

R22 se selecciona independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno

C^1-4-, R211-A-alquileno C^1-4- y alquil C^1-4-C(O)-,

R23 y R4 juntos son un grupo seleccionado de entre -N(R2-31)-, -C(O)N(R2-3-2)- y -N(R2-31)C(O)-,

R231 se selecciona independientemente de entre H y H³C-,

R3 es H o F,

R4 es R4b y R4b es F,

A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)²N(R5)-, -N(R5)S(O)²-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C( O)-, -S(O)²- y -N=(O)(R5)S-,

R5 se selecciona independientemente de entre H y alquilo C^1-4-,

o una sal de los mismos.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R2 se selecciona de entre:

Tabla 1- R2 - Realizaciones de la invención de R2, R21, R211, R22, R2-3 R24 y R25 (en caso de estar

Tabla 1 (continuación)

Para una mejor comprensión de la Tabla 1. R²- Realizaciones de la invención, el ejemplo (E n°) 21 también puede leerse como un grupo R²en el que:

R²es R2e y R2e es heteroarilo C⁵o ⁶, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R²¹; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R^2.2, y

R²¹es R21a y R21a se seleccionan independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R^{2 11}-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R2¹¹-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R21¹-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R21¹-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R²¹¹es R211c y R211c es fenilo o se selecciona de entre:

R2111 se selecciona independientemente de entre F, Cl, Me, MeO' y ciclopropilo, y

R2112 se selecciona independientemente de entre Me, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3.6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-S(O)²- y alquil C^1-4-C(O)-, R211-A-.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R3 es R3a y R3a es H.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R3 es R3b y R3b es F.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que R4b es R4b y R4b es F, preferentemente en posición orto.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1, en la que A es Aa y Aa es un enlace o se selecciona preferentemente de entre -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)²N(R5)-, -N(R5)S(O)²-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O )²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S- y R5 es R5a y R5a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4- y NC-.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4, halógeno, HO-, alquil C^1-4-O-, H²N-, alquil C^1-6-HN-, (alquil C ^ N - y -alquil C^1-6-C(O)HN-,

o dos R1 juntos son alquileno C^1.4,

R2 se selecciona de entre los ejemplos de la Tabla 1. R2 - Realizaciones de la invención; preferentemente los ejemplos (E n°) 7-51, preferentemente uno de los grupos seleccionados de entre 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 40, 41, 42.43.44, 45, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51,

R3 es H o F,

R4 es F,

A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=N R5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) ,S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -CeC-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)²-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R 5)S-,

R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-6- y NC-,

o una sal de los mismos.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 es R1a y R1a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, F y HO-.

o dos R1 juntos son alquileno C^1-4,

R3 es H o F;

R4 es F;

A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=N R5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=) S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -CEC-, , -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R 5)S-;

R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-6- y NC-;

o una sal de los mismos.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 es R1a y R1a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, F y HO-,

o dos R1 juntos son alquileno C^1-4,

R2 se selecciona de entre los ejemplos de la Tabla 1. R2 - Realizaciones de la invención; preferentemente los ejemplos (E n°) 7-51, preferentemente uno de los grupos seleccionados de entre 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 43, 44 ,45, 46, 47 y 48,

R3 es H o F;

R4q es F,

A es Aa y Aa es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)²N(R5)-, -N(R5)S(O)²-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C( O)-, S(O)²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S-, R1 es R5a y R5a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4- y NC-;

o una sal de los mismos.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 es R1b y R1b es H; o dos R1 juntos son -CH²-,

R2 se selecciona de entre los ejemplos de la Tabla 1. R2 - Realizaciones de la invención; preferentemente los ejemplos (E n°) 7-51, preferentemente uno de los grupos seleccionados de entre 13, 14, 15, 16, 17, 18 or 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 43, 44 ,45, 46, 47 y 48,

R3 es H o F,

R4 es R4b y R4b es F,

A es Aa y Aa es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)²N(R5)-, -N(R5)S(O)²-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C( O)-, S(O)²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S-, R1 es R5 a y R5 a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4- y NC-,

o una sal de los mismos.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 es R1b y R1b es H; o dos R1 juntos son -CH²-,

R2 se selecciona de entre los ejemplos de la Tabla 1. R2 Realizaciones de la invención; preferentemente los ejemplos (E n°) 7-51, preferentemente uno de los grupos seleccionados de entre 13, 14, 15, 16, 17, 18 o 25, 26, 27, 28, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 38, 39 o 43, 44 ,45, 46, 47 y 48,

R3 es H o F,

R4 es R4b y R4b es F,

o una sal de los mismos.

Resulta preferente un compuesto de fórmula 1, en la que:

R1 es R1b y R1b es H; o dos R1 juntos son -CH²-,

R2 se selecciona de entre:

• R21,

• fenilo, se sustituye opcionalmente con uno o, dos residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R23,

• Cs-heteroarilo-; que contiene dos o tres seleccionados independientemente de entre S, O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen, independientemente unos de otros, con un R2.2,

• heterociclilo C6 monocíclico que contiene uno o dos átomos de nitrógeno, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R22, y

• heterociclilo Cg o ¹⁰bicíclico, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un R2.2,

R21 se selecciona independientemente de entre halógeno, NC-, O=, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-; preferentemente F, NC-, O=, H-A-, H-A-CH²-, R211-A-, H³C-A-, H³C-CH²-A-, ciclopropil-A-,

R211-CH²-CH²-A-, R211-CH²-A-, H³C-A-CH²-CH²- y HO-alquilén C⁴-A-CH²-,

R211 se selecciona independientemente de entre:

o fenilo, y

o heterociclilo C⁵o 6-; que contiene uno o dos heteroátomos seleccionados independientemente de entre O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con un alquilo C^1-4-, preferentemente H³C-;

R22 se selecciona independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-,

R211-A-alquileno C^1-4-, alquil C^1-4-C(O)-; preferentemente H-A-CH²-, H-A-CH²-CH²-, ciclopropilo, H³C-A-CH²-CH²-, R211-A-CH²- y H3C-C(O)-;

R23 y R4 juntos son un grupo seleccionado de entre -N(R231)-, -C(O)N(R232)- o -N(R231)C(O)-; R2.3.1 se selecciona independientemente de entre H y H³C-,

R3 es H o F,

R4 es R4b y R4b es F,

R5 se selecciona independientemente de entre H o alquilo C^1-4-,

o una sal de los mismos.

R3 es R3a y R3a es H, y

R4 es R4b y R4b es F;

R3 es H,

R4 es F y

R2 es R2q y R2q se selecciona de entre los sustituyentes (a1) a (q1).

R3 es F y

R2 y R4 juntos denotan un grupo seleccionado de (r1) a (t1).

Preferentemente (a1) a (q1) o (r1) a (t1) se sustituyen independientemente con un sustituyente seleccionado de entre =O, Me, MeSO²-, Me-piperazinil-SO²-, morfolinilo, furanilo, Me²N-CH²-CH²-, F²CH-CH²-, -CN y F.

Resultan preferentes los compuestos de fórmula I, en la que los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en los ejemplos 2, 3, 6, 16, 43, 155,193, 249, 250, 254, 283, 284, 322, 323, 324, 325, 326, 328, 329, 330, 331, 333, 342, 343, 351, 352, 353, 354, 355, 356, 357, 358 y 359.

Resultan particularmente preferentes los compuestos de fórmula I, en la que los compuestos se seleccionan del grupo que consiste en los ejemplos 322, 323, 324, 325 y 326.

Resultan preferentes los compuestos anteriormente indicados de fórmula 1 en su forma enantioméricamente pura de fórmula 1',

en la que R1, R2, R3 y R4 presentan el significado anteriormente indicado.

Términos y definiciones utilizados

Los términos no definidos específicamente en la presente memoria deben presentar los significados que les proporcionaría el experto en la materia a la luz de la exposición y el contexto. Sin embargo, tal como se utiliza en la especificación, a menos que se indique lo contrario, los términos siguientes presentan el significado indicado y se siguen las convenciones siguientes.

En los grupos, radicales o fracciones definidos posteriormente, el número de átomos de carbono con frecuencia se especifica precediendo al grupo, por ejemplo, alquilo C^1-6significa un grupo alquilo o radical que presenta 1 a 6 átomos de carbono.

En general en grupos individuales tales como HO, H²N, S(O), S(O)², NC (ciano), HOOC, F³C, el experto en la materia puede observar el punto o puntos de unión de radicales a la molécula en las valencias libres del grupo mismo. Para grupos combinados que comprenden dos o más subgrupos, el último subgrupo nombrado es el punto de unión de radicales, por ejemplo, el sustituyente "aril-alquilo C^1-4-" se refiere a un grupo arilo que está unido a un grupo alquilo C^1-4, estando este último unido al núcleo o al grupo al que se encuentra unido el sustituyente.

Alternativamente, "*" indica dentro de una entidad química el sitio de unión, es decir, el punto de unión.

En el caso de que un compuesto de la presente invención se ilustra en forma de un nombre químico y presente una fórmula, en caso de cualquier discrepancia, prevalecerá la fórmula. Puede utilizarse un asterisco en las subfórmulas para indicar el enlace que se conecta a la molécula nuclear según se define.

Muchos de los términos siguientes pueden utilizarse repetidamente en la definición de una fórmula o grupo y en cada caso presentan uno de los significados proporcionados anteriormente, independientemente unos de otros.

El término "sustituido" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a que uno o más cualesquiera de los hidrógenos en el átomo designado ha sido sustituido con una selección del grupo indicado, con la condición de que la valencia normal del átomo designado no se supere y que la sustitución resulte en un compuesto estable.

Los términos "prevención", "profilaxis", "tratamiento profiláctico" o "tratamiento preventivo" utilizados en la presente memoria deben entenderse como sinónimos y en el sentido de que el riesgo de desarrollar una condición mencionada anteriormente en la presente memoria se reduce, especialmente en un paciente que presenta un riesgo elevado de dichas condiciones o una anamnesis correspondiente, p.ej., un riesgo elevado de desarrollar un trastorno metabólico, p.ej., diabetes u obesidad u otro trastorno mencionado en la presente memoria. De esta manera, la expresión "prevención de una enfermedad" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere a la gestión y cuidado de un individuo en riesgo de desarrollar la enfermedad antes de la aparición clínica de la misma. El propósito de la prevención es combatir el desarrollo de la enfermedad, condición o trastorno, e incluye la administración de los compuestos activos para impedir o retrasar la aparición de los síntomas o complicaciones y para impedir o retrasar el desarrollo de enfermedades, condiciones o trastornos relacionados. El éxito de dicho tratamiento preventivo se refleja estadísticamente en la incidencia reducida de dicha condición en una población de pacientes en riesgo de dicha condición en comparación con una población de pacientes equivalente sin tratamiento preventivo.

La expresión "tratamiento" o "terapia" se refiere al tratamiento terapéutico de pacientes que ya han desarrollado una o más de dichas condiciones en forma manifiesta, aguda o crónica, incluyendo el tratamiento sintomático para aliviar los síntomas de la indicación específica o el tratamiento causal a fin de revertir, o revertir parcialmente, la condición, o para retrasar el avance de la indicación en la medida de lo posible, según la condición y la gravedad de la misma. De esta manera, la expresión "tratamiento de una enfermedad" tal como se utiliza en la presente memoria se refiere al control y cuidado de un paciente que ha desarrollado la enfermedad, condición o trastorno. El propósito del tratamiento es combatir la enfermedad, condición o trastorno. El tratamiento incluye la administración de los compuestos activos para eliminar o controlar la enfermedad, condición o trastorno, así como para aliviar los síntomas o complicaciones asociados a la enfermedad, condición o trastorno.

A menos que se indique específicamente, en toda la especificación y en las reivindicaciones adjuntas, una fórmula o nombre químico dado comprenderá tautómeros y todos los estereoisómeros, isómeros ópticos y geométricos (p.ej., enantiómeros, diastereómeros, isómeros E/Z, etc.) y racematos de los mismos, así como mezclas en diferentes proporciones de los enantiómeros separados, mezclas de diastereómeros, o mezclas de cualquiera de las formas anteriormente indicadas, en las que existen dichos isómeros y enantiómeros, así como sales, incluyendo sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y solvatos de los mismos, p.ej., hidratos, incluyendo solvatos de los compuestos libres o solvatos de una sal del compuesto.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se utiliza en la presente memoria para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosis que resultan, dentro del alcance del criterio médico razonable, adecuados para la utilización en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otros problemas o complicaciones, en la medida de una proporción beneficio/riesgo razonable.

Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión «sales farmacéuticamente aceptables» se refiere a derivados de los compuestos dados a conocer, en los que el compuesto parental se modifica mediante la preparación de sales de ácido o base de los mismos. Entre los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables se incluyen, aunque sin limitarse a ellas, sales de ácido mineral u orgánico de residuos básicos, p.ej. aminas; sales de álcali u orgánicas de residuos ácidos, p.ej. ácidos carboxílicos. Por ejemplo, entre dichas sales se incluyen sales de amonio, L-arginina, betaína, benetamina, benzatina, hidróxido cálcico, colina, deanol, dietanolamina (2, 2'-iminobis(etanol)), dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, 2-aminoetanol, etilendiamina, N-etil-glucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido potásico, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, hidróxido sódico, trietanolamina (2, 2', 2"-nitrilotris(etanol)), trometamina, hidróxido de cinc, ácido acético, ácido 2.2-dicloro-acético, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 2,5-dihidroxibenzoico, ácido 4-acetamido-benzoico, ácido (+)-canfórico, ácido (+)-canfor-10-sulfónico, ácido carbónico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido decanoico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido etilendiaminatetraacético, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido D-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, glicina, ácido glicólico, ácido hexanoico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido isobutírico, ácido DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, lisina, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido galactárico, ácido naftaleno-1, 5-disulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido octanoico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico (ácido embónico), ácido fosfórico, ácido propiónico, ácido (-)-L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico y ácido undecilénico. Pueden formarse sales farmacéuticamente aceptables adicionales con cationes de metales tales como aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y cinc (ver también Pharmaceutical salts, Berge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19, 1977).

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sintetizarse a partir del compuesto parental que contiene una fracción básica o ácida mediante métodos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse mediante la reacción de las formas de ácido o base libre de dichos compuestos con una cantidad suficiente de la base o ácido apropiado en agua o en un diluyente orgánico, tal como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo, o en una mezcla de los mismos.

Las sales de otros ácidos aparte de los indicados anteriormente que resultan útiles, por ejemplo, para purificar o aislar los compuestos de la presente invención (p.ej., sales trifluoroacetato) también comprenden una parte de la invención.

El término halógeno generalmente denota flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alquilo C-i-n", en el que 'n' es un número entero seleccionado de entre 2, 3, 4, 5 o 6, solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarburo acíclico, saturado, ramificado o lineal con 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término alquilo C^1-5comprende los radicales H³C-, H³C-CH²-, H³C-CH²-CH²-, H³C-CH(CH³)-, H³C-CH²-CH²-CH²-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H³C-CH²-CH²-CH²-CH²-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- y H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

El término "alquilo Ci-n", en el que 'n' es un número entero seleccionado de entre 2, 3, 4, 5 o 6, solo o en combinación con otro radical, denota un radical alquilo divalente de cadena acíclica, lineal o ramificada que contiene 1 a n átomos de C. Por ejemplo, el término alquileno C^1-4incluye -CH²-, -CH²-CH²-, -CH(CH³)-, -CH²-CH²-CH²-, -C(CH3)2-, -CH(CH²CHa)-, -CH(CH3)-C H²-, -CH2-CH(CH3)-, -CH²-CH²-CH²-CH²-, -CH2-CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-CH2-, -CH²-CH (CH3)-CH2-, -CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-, -CH(CH3)-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH2CH3)-, -CH(CH2 CH3)-CH2-, -CH(CH2CH2CH3)-, -c h (c h (c h 3))2- y -C(CH3)(CH2CH3)-.

El término "cicloalquilo C³-n", en el que 'n' es un número entero seleccionado de entre 4, 5, 6, 7 o 8, preferentemente 4, 5 o 6, solo o en combinación con otro radical, denota un radical hidrocarburo cíclico, saturado, no ramificado con 3 a 8 átomos de C. Por ejemplo, el término cicloalquilo C^3-8incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

El término "halo" añadido a un grupo "alquilo", "alquileno" o "cicloalquilo" (saturado o insaturado) es un grupo alquilo o cicloalquilo en el que se sustituye uno o más átomos de hidrógeno por un átomo de halógeno seleccionado de entre flúor, cloro o bromo, preferentemente flúor y cloro, resulta particularmente preferente el flúor. Entre los ejemplos se incluyen: H²FC-, HF²C- y F³C-.

El término "arilo" tal como se utiliza en la presente memoria, solo o en combinación con otro radical, denota un grupo monocíclico aromático carbocíclico que contiene 6 átomos de carbono que puede fusionarse adicionalmente con un segundo grupo carbocíclico de cinco o seis elementos que puede ser aromático, saturado o insaturado. El término arilo incluye fenilo, indanilo, indenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, tetrahidronaftilo y dihidronaftilo.

El término "heterociclilo C^5-10" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos saturados o insaturados que incluyen un sistema de anillos aromático que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O o S(O)r, en el que r=0, 1 o 2, que consiste en 5 a 10 átomos anulares, en el que ninguno de los heteroátomos es parte del anillo aromático. El término "heterociclilo" pretende incluir todas las posibles formas isoméricas. De esta manera, el término "heterociclilo" incluye las estructuras ejemplares siguientes que no se ilustran como radicales ya que cada forma puede unirse mediante un enlace covalente (sencillo o doble) a cualquier átomo con la condición de que se mantengan las valencias apropiadas:

El término "heteroarilo C^5-10" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos o policíclicos que contienen uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de entre N, O o S(O)r, en el que r=0, 1 o 2, que consiste en 5 a 10 átomos anulares, en el que por lo menos uno de los heteroátomos es parte del anillo aromático. El término "heteroarilo" pretende incluir todas las posibles formas isoméricas. De esta manera, el término "heteroarilo" incluye las estructuras ejemplares siguientes que no se ilustran como radicales ya que cada forma puede unirse mediante un enlace covalente a cualquier átomo con la condición de que se mantengan las valencias apropiadas:

Métodos sintéticos generales de preparación

La invención proporciona además procedimientos para preparar un compuesto de fórmula I. En todos los métodos, a menos que se indique lo contrario, R1, R2 y n en las fórmulas, posteriormente, presentan el significado de R1, R2 y n en la fórmula I de la invención indicada anteriormente en la presente memoria.

Las condiciones y tiempos de reacción óptimos pueden variar según los reactivos particulares utilizados. A menos que se indique lo contrario, los solventes, temperaturas, presiones y otras condiciones de reacción podrán ser fácilmente seleccionadas por el experto ordinario en la materia. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos sintéticos. Típicamente, el progreso de la reacción puede monitorizarse mediante cromatografía de capa fina (CCF) o CL-EM, si se desea, y los intermediarios y productos pueden purificarse mediante cromatografía en gel de sílice, HPLC y/o mediante recristalización. Los ejemplos, posteriormente, son ilustrativos y, tal como reconocerá el experto en la materia, los reactivos o condiciones particulares podrían ser modificados según requieran los compuestos individuales, sin experimentación indebida. Los materiales de partida e intermediarios utilizados, en los métodos, posteriormente, se encuentran disponibles comercialmente o podrán ser preparados fácilmente a partir de materiales disponibles comercialmente por el experto en la materia.

Puede prepararse un compuesto de fórmula V, VII y IX mediante el método descrito de manera general en el Esquema 1:

Tal como se ilustra en el Esquema 1, un compuesto de fórmula II en la que GP representa un grupo protector (p.ej., terc-butoxicarbonilo), puede hacerse reaccionar con una solución acuosa de amonio, utilizando procedimientos de la literatura estándares para la formación de una amida. Por ejemplo, en presencia de una base, p.ej., N-metil-morfolina o N-etil-morfolina y un agente activador, p.ej., hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (HATU) o tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU). La reacción se lleva a cabo convenientemente en un solvente adecuado, p.ej., N,N-dimetilformamida. Pueden utilizarse reacciones de acoplamiento peptídico estándares conocidas de la técnica (ver, por ejemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) en dichas síntesis.

La deshidratación de una amida, p.ej., en un compuesto de fórmula III o fórmula IX en el nitrilo correspondiente de fórmula IV o VII puede llevarse a cabo mediante la utilización de un agente de deshidratación, p.ej., hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietil-amonio, en un solvente adecuado, p.ej., diclorometano (DCM).

La reacción de un ácido de fórmula VI utilizando procedimientos de la literatura estándares para la formación de una amida, por ejemplo en presencia de una base, p.ej., N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y un agente activador, p.ej., HATU o TBTU, con una amina de fórmula V o VIII en un solvente adecuado, proporciona un compuesto de fórmula VII o IX. Pueden utilizarse reacciones de acoplamiento peptídico estándares conocidas de la técnica (ver, por ejemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) en dichas síntesis.

La protección y desprotección de los grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por ejemplo, para la desprotección del terc-butoxicarbonilo, puede utilizarse un ácido, p.ej., ácido fórmico, ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico o HCl, en un solvente adecuado, p.ej., agua, DCM o dioxano. Otro método para desproteger el terc-butoxicarbonilo es la reacción con trimetilyodosilano o trimetilclorosilano en combinación con yoduro sódico en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, DMF o DCM.

Durante las secuencias de reacción ilustradas en el Esquema 1 y en el Esquema 2, un grupo hidroxi (X=OH) puede convertirse en un grupo trifluorometanosulfonilo (X=OTf) en cualquier nivel. Especialmente, se transforma un compuesto IX con X=OH en el triflato apropiado (X=OTf) mediante reacción con N,N-bis-(trifluorometanosulfonil)anilina, o cloruro o anhídrido de trifluorometanosulfonilo, en presencia de una base orgánica, p.ej., trietilamina, morfolina, piperidina, DIPEA en un solvente anhidro apropiado, p.ej., DCM.

Tal como se ilustra en el Esquema 2, la reacción catalizada por metal (de transición) de un compuesto de fórmula VIi o IX, en la que X es I, Br, Cl o OTf, proporciona un compuesto de fórmula X o XI. Por ejemplo, la reacción con un ácido borónico o el éster de ácido borónico correspondiente, en un solvente adecuado, p.ej., acetonitrilo, en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., dicloruro de ¹,¹-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio y una base adecuada, p.ej., K²CO³, proporciona un compuesto de fórmula X o XI. Alternativamente, la reacción de un compuesto de fórmula VII o IX, en la que X es I, Br, Cl o OTf con un reactivo de tributil(vinil)estaño en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., cloruro de bis-(trifenilfosfina)-paladio, en un solvente adecuado, p.ej., dimetilformamida (DMF) y, si resulta deseable, en presencia de un aditivo, p.ej., cloruro de tetraetilamonio, proporciona compuestos de fórmula X o XI. Además, la reacción de un compuesto de fórmula VII o IX, en la que X es I o Br, puede hacerse reaccionar con una amina en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., Cu(I)I y una base adecuada, p.ej., carbonato de cesio, y un promotor adecuado, p.ej., L-prolina, proporcionando un compuesto de fórmula X o XI.

A la inversa, compuestos de fórmula VII o IX (X: I, Br, Cl, OTf) pueden convertirse en los derivados de ácido borónico correspondientes VIIa o IXa, en la que R puede ser H o alquilo inferior independientemente y los residuos R pueden formar un anillo. Por ejemplo, VII o IX pueden hacerse reaccionar con bis-pinacolato-diboro en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., dicloruro de ¹,¹-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio y una base adecuada, p.ej., acetato potásico, carbonato o fosfato de sodio, potasio o cesio, en un solvente adecuado, p.ej. dioxano, dimetilformamida (DMF) o diclorometano (DCM), rindiendo los ésteres borónicos VIIa o IXa, respectivamente. Estos pueden hacerse reaccionar con haluros aromáticos apropiados análogamente a anteriormente, rindiendo los productos de acoplamiento deseados de fórmula X o XI.

Además, tal como se ilustra en el Esquema 2, la reacción de un compuesto de fórmula VII o IX, en la que X es N³, con un alquino en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., pentahidrato de sulfato de cobre (II) y un agente reductor adecuado, p.ej., ácido L-ascórbico, en un solvente adecuado, p.ej., dimetilsulfóxido (DMSO)/agua, proporciona un compuesto de fórmula X o XI.

Pueden utilizarse modificaciones adicionales de compuestos de fórmula X, XI y I mediante métodos conocidos de la técnica y se ilustran en los Ejemplos, posteriormente, para preparar compuestos adicionales de la invención. La deshidratación de una amida de fórmula XI en el nitrilo correspondiente de fórmula X puede llevarse a cabo mediante la utilización de un agente de deshidratación, p.ej., hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietil-amonio en un solvente adecuado, p.ej., DCM.

Tal como se ilustra en el Esquema 3, la reacción catalizada por metal (de transición) de un compuesto de fórmula IV, en la que X es I, Br, Cl o OTf, proporciona un compuesto de fórmula XII. Por ejemplo, la reacción con un ácido borónico o el éster de ácido borónico correspondiente, en un solvente adecuado, p.ej., acetonitrilo, en presencia de un catalizador adecuado, p.ej., dicloruro de ¹,¹-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio y una base adecuada, p.ej., K²CO³, proporciona un compuesto de fórmula XII.

Un ácido de fórmula VI utilizando procedimientos de la literatura estándares para la formación de una amida, por ejemplo en presencia de una base, p.ej., DIPEA, y un agente activador, p.ej., HATu o TBTU, puede hacerse reaccionar con una amina de fórmula XII en un solvente adecuado. Pueden utilizarse reacciones de acoplamiento peptídico estándares conocidas de la técnica (ver, por ejemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) en dichas síntesis. La desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por ejemplo, para la desprotección de tercbutoxicarbonilo, puede utilizarse un ácido, p.ej., ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o Hcl, en un solvente adecuado, p.ej., agua, DCM o dioxano, y puede llevarse a cabo en el producto de acoplamiento de amidas en bruto, proporcionando un compuesto de fórmula I. Otro método para desproteger el terc-butoxicarbonilo es la reacción con trimetilyodosilano o trimetilclorosilano en combinación con yoduro sódico en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, DMF o DCM.

Tal como se ilustra en el Esquema 4, pueden convertirse derivados aminonitrilo de fórmula XIII en aminonitrilos sustituidos de fórmula V mediante alquilación en compuestos de fórmula XIV, seguido de la desprotección del grupo amino. Durante la etapa de alquilación, se utiliza una base adecuada en un solvente apropiado, utilizando un agente de bencilación XV con un grupo saliente apropiado, tal como Cl, Br o sulfonatos. Resulta especialmente útil la utilización de hidróxido sódico como base en agua y DCM bajo condiciones de transferencia de fase utilizando cloruro de benciltrimetilamonio, tal como se indica en, por ejemplo, Naidu et al., documento n° WO2011/46873. El grupo protector se elimina bajo condiciones ácidas, p.ej., solución acuosa de HCl en dioxano. El aminonitrilo V se procesa Tal como se ilustra en el Esquema 5, pueden reducirse compuestos nitro de fórmula XV en anilinas de fórmula XVI mediante hidrogenación catalítica bajo condiciones en las que el grupo nitrilo todavía es estable. Resultan más adecuados, reactivos tales como ditionita sódica, SnCh o hierro en un solvente adecuado, tal como agua, metanol, etanol, acetonitrilo o acetato de etilo.

La reacción de ácido 2-halo-benzoico, especialmente ácido 2-yodo-benzoico, utilizando procedimientos de la literatura estándares para la formación de una amida, por ejemplo en presencia de una base, p.ej., N,N-diisopropiletilamina (DIPEA) y un agente activador, p.ej., HATU o TBTU, con una amina de fórmula XVI en un solvente adecuado, proporciona un compuesto de fórmula XVII. Pueden utilizarse reacciones de acoplamiento peptídico estándares conocidas de la técnica (ver, por ejemplo, M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag) en dichas síntesis.

El grupo de amida benzoica tal como en la fórmula XVII puede protegerse con un grupo lábil a los ácidos, especialmente con grupos alcoximetilo o sililalcoximetilo, tal como se indica en, por ejemplo, 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Resulta especialmente útil la utilización de cloruro de 2-trimetilsililetoximetilo como agente alquilante tras eliminar el protón de la amida con una base fuerte, p.ej., NaH, en un solvente inerte, tal como DMF, THF o dioxano. Los productos son compuestos de fórmula XVIII.

La ciclización de compuestos tales como la fórmula XVIII puede llevarse a cabo con ayuda de un catalizador de paladio como Pd(PPh³⁾⁴(tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0)) y una base tal como acetato potásico, o carbonato o fosfato sódico, potásico o de cesio, especialmente carbonato sódico, en un solvente adecuado, p.ej., DMF, preferentemente bajo tempreatura elevada. Lo anterior resulta en la formación de un compuesto de fórmula XIXa y XIXb, que puede separarse o procesarse adicionalmente en forma de una mezcla.

Compuestos tales como XIXa o XIXb o una mezcla de los mismos pueden desprotegerse en medio ácido. La desprotección de grupos funcionales se describe en 'Protective Groups in Organic Synthesis', T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience. Por ejemplo, un ácido, p.ej., ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o HCl, pueden utilizarse en un solvente adecuado, p.ej., agua, DCM o dioxano, y puede llevarse a cabo en el producto de acoplamiento de amidas en bruto, proporcionando un compuesto de fórmula XXa y XXb. Otro método para desproteger el terc-butoxicarbonilo es la reacción con trimetilyodosilano o trimetilclorosilano en combinación con yoduro sódico en un solvente apropiado, tal como acetonitrilo, DMF o DCM. Después, el grupo trimetilsililmetoximetilo puede eliminarse en medio ácido, tal como se ha indicado anteriormente, especialmente con ácido fórmico, conduciendo nuevamente a compuestos de fórmula XXa y XXb.

Ejemplos sintéticos

Los siguientes son compuestos representativos de la invención que pueden prepararse mediante los esquemas sintéticos generales, los ejemplos y los métodos conocidos de la técnica. Los materiales de partida e intermediarios se encuentran disponibles comercialmente y se adquirieron de catálogos de AATPHARM, ABCR, ACROS, ACTIVATE, ALDRICH, ALFA, ALLICHEM, ANICHEM, ANISYN, ANISYN Inc., APAC, APOLLO, APOLLO-INTER, ARKPHARM, ARKPHARMINC, ASIBA PHARMATECH, ATOMOLE, BACHEM, BEPHARM, BIOFOCUS, BIOGENE, BORON-MOL, BOROPHARM, CHEMBRIDGE, CHEMCOLLECT, CHEMFUTURE, CHEMGENX, CHEMIMPEX, CHESS, COMBI-BLOCKS, COMBI-PHOS, DLCHIRAL, EGA, E-MERCK, EMKA-CHEMIE, ENAMINA, EPSILON, FLROCHEM, FLUKA, FOCUS, FRONTIER, ISOCHEM, JW PHARMLAB, KINGSTONCHEM, LANCASTER, MANCHESTER, MANCHESTER ORGANICS, MAYBRIDGE, MAYBR-INT, MERCACHEM, MERCK, MILESTONE, MOLBRIDGE, NETCHEM, OAKWOOD, PHARMABRIDGE, PLATTE, RIEDEL DE HAEN, SMALL-MOL, SPECS, SPECTRA GROUP LIMITED, INC, SYNCHEM OHG, SYNCHEM-INC, SYNCOM, TCI, VIJAYA PHARMA, WAKO y WUXIAPPTEC o se sintetizaron según la literatura o tal como se indica posteriormente en "Síntesis de materiales de partida/eductos". El tiempo de retención de cromatografía líquida-espectroscopía de masas (CL-EM) y datos observados de m/z para los compuestos, posteriormente, se obtuvieron mediante uno de los métodos siguientes:

CL-EM Método 001 CA07

CL-EM Método 002 CA03

CL-EM Método 002_CA07

CL-EM Método 003 CA04

CL-EM Método 004 CA01

CL-EM Método 004_CA05

CL-EM Método 004 CA07

CL-EM Método 005 CA01

CL-EM Método V001 003

CL-EM Método V001 007

CL-EM Método V003 003

CL-EM Método V011 S01

CL-EM Método V012 S01

CL-EM Método V018 S01

CL-EM Método W018 S01

CL-EM Método X001 002

CL-EM Método X001 004

CL-EM Método X002 002

CL-EM Método X011 S02

CL-EM Método X011 S03

CL-EM Método X012 S01

CL-EM Método X012 S02

CL-EM Método X016 S01

CL-EM Método X018 S01

CL-EM Método X018 S02

CL-EM Método Z001 002

CL-EM Método Z011 S03

CL-EM Método Z011JJ03

CL-EM Método Z012 S04

CL-EM Método Z018 S04

CL-EM Método Z020 S01

CL-EM Método V001 007

CL-EM Método I ADH 15 MEOH DEA.M

CL-EM Método I OJH 10 IPROP DEA.M

CL-EM Método I IC 20 MEOH NH3.M

CL-EM Método I ADH 40 MEOH DEA.M

CL-EM Método I ASH 30 10MIN SS4P.M

CL-EM Método I OJH 10 MEOH DEA.M

La mezcla de estereoisómeros puede separarse a escala preparativa mediante uno de los métodos de SFC quiral siguientes: 2x indica dos columnas activadas en una fila.

Método: SFC A quiral

Método: SFC B quiral

Método: SFC C quiral

Método: SFC D quiral

Método: SFC E quiral

Método: SFC F quiral

Método: SFC G quiral

Métodos de síntesis:

Método A:

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(2-metilisoindolín-5-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 1)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-1.1

Se suspendió R1 (20,0 g, 55 mmoles) en DCM (400 ml) y se añadió una solución de R2 (26,4 g, 111 mmoles) disuelta en DCM. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 hora bajo una atmósfera de argón. La mezcla de reacción se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en DCM, se filtró mediante cromatografía flash (utilizando una mezcla de solventes de ciclohexano/acetato de etilo=70/30) y se concentró, proporcionando I-1.1 Rendimiento: 97% m/z 287/343 [M+H]+, tr: 1,29 min, CL-EM Método X012_S01. El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 2 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 2

Etapa 2: síntesis del intermediario I-1.2

A I-1.1 (5,80 g, 17 mmoles) en dioxano anhidro (60 ml), se añadió R3 (5,20 g, 20 mmoles) y acetato potásico (4,98 g, 51 mmoles). La mezcla se purgó con argón, se añadió [1, 1-Bis(difenilphosphino)ferrocene]dicloropalladium(N) (PdCh(dppf)) (1,38 g, 1,7 mmoles) a la mezcla y se calentó a 80°C durante 2 h. Se añadió DCM y se filtró la mezcla. El filtrado se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo=8/2) y se concentró. Rendimiento: 97% m/z 291/335/391 [M+H]+, tr: 1,36 min, CL-EM Método V012_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-1.3

Se disolvieron I-1.2 (1,22 g, 5 mmoles) y R4 (2,30 g, 5,9 mmoles) en acetonitrilo (25 ml). Se añadieron solución de Na²CO³(2 moles/l, 4,9 ml) y dicloruro de 1,1'-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (319 mg, 0,49 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 80°C durante 1 h. La mezcla en bruto se extrajo con acetato de etilo y se lavó con solución hipersalina semisaturada. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró, y el residuo se sometió a HPLC de fase inversa. Rendimiento: 59% m/z=396 [M+H]+, tr: 0,96 min, CL-EM Método V012_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 3 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 3

Tabla 3 (continuación)

Etapa 4: síntesis del intermediario I-1.4

Se disolvió I-1.3 (1,15 g, 2,91 mmoles) en acetonitrilo. Se añadieron 1,39 g de monohidrato de ácido p-toluenosulfónico y se sometieron a agitación durante 48 h. Se separó el precipitado mediante filtración, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución saturada de NaHCO³. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. Rendimiento: 78%. m/z 296 [M+H]+, tr 1,03 min, CL-EM método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 4 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 4

Tabla 4 (continuación)

Etapa 5: síntesis del intermediario I-1.5

A R5 (adquirido de Aldrich o sintetizado análogamente a Tararov et al., Tetrahedron Asymmetry 13:25-28, 2002) (98 mg, 0,4 mmoles) en DMF (1,5 ml), se añadió diisopropiletilamina (0,18 ml, 1,0 mmol) y HATU (154 mg, 0,4 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min. A continuación, se añadió intermediario I-1.4 (100 mg, 0,3 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h. Se añadió DCM y la mezcla se lavó con solución saturada de Na²CO³. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró el residuo. A continuación, el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 68% m/z 419/463/518 [M+H]+, tr: 1,29 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 5 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 5

Tabla 5 (continuación)

Etapa 6: síntesis del Ejemplo 1

A I-1.5 (120 mg, 0,23 mmoles) en acetonitrilo, se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (110 mg, 0,58 mmoles) y se sometió a agitación durante 3 d. La solución de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 47% m/z=419 [M+H]+, tr: 1,16 min, CL-EM Método V011_S01.

Método A1

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(1-metil-2-oxo-indolín-6-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 2)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-2.1

A R5 (7,59 g, 31 mmoles) en DCM (300 ml), se añadió diisopropiletilamina (4,8 ml, 28 mmoles) y HATU (11,5 g, 30 mmoles) y se sometió a agitación durante 25 min. A continuación, se añadió R6 (10,4 g, 28 mmoles) y diisopropiletilamina (7,2 ml, 42 mmoles) y se sometió a agitación durante 3 h. El solvente se evaporó, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 0,5 M y sol. aq. de NaHCO³(al 10%). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (utilizando la mezcla de solventes de DCM/metanol=95/5). Rendimiento: 95% m/z=484 [M+H]+, tr: 1,18 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 6 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 6

Etapa 2: síntesis del intermediario I-2.2

A I-2.1 (12,7 g, 26 mmoles) en DCM (130 ml), se añadió R2 (12,5 g, 52 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. Se evaporó el solvente, se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, HCl 0,1 M y sol. aq. de NaHCO³(al 5%). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de DCM y acetonitrilo. Rendimiento: 64% m/z=466 [M+H]+, tr: 1,30 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 7 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 7

Síntesis del intermediario I-2.2.2

Síntesis de (1S,2S,4R)-2-[[(1S)-2-amino-1-[[2,3-difluoro-4-trifluorometilsulfoniloxi)fenil]metil]-2-oxo-etil]carbamoil]-3-azabicido[2.2.1]heptán-3-carboxilato de terc-butilo

El fenol I-2.1.3 se transformo en el trifluorometanosulfonato correspondiente I-2.2.2: Se disolvió I.2.1.3 (200 mg, 0,46 mimóles) en DCM anhidro (1,5 ml). Se añadió trietilamina (95 jl, 0,69 mmoles) y la mezcla de reacción se enfrió a 0°C. A continuación, se añadió R18 (179 mg, 0,50 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a 0°C durante 90 minutos y 12 h adicionales a temperatura ambiente. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 85% m/z=472 [M+H-BOC]+, tr: 0,97 min, CL-EM Método Z011_S03.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-2.3

A I-2.2 (5,00 g, 10 mmoles) en acetonitrilo (100 ml) y se añadió R7 (3,07 g, 11 mmoles). La mezcla se purgó con argón, se añadió dicloruro de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (0,70 g, 1,1 mmoles) y solución aq. de carbonato sódico (2 moles/l, 1,07 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 3,5 h. Se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO³(al 5%) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo=1/1). Rendimiento: 41% m/z=533 [M+H]+, tr: 1,25 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 3 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 8

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Tabla 8 (continuación)

Durante la síntesis de los intermediarios I-2.3.17 y I-2.3.29, se transformó el bromuro (I-2.2) en el compuesto dioxaborolano correspondiente. El acoplamiento con bromuros aromáticos se llevó a cabo análogamente a la síntesis del intermediario I-1.3 (método A).

El intermediario I-2.3.43 se procesó adicionalmente mediante hidrogenación antes de eliminar el grupo BOC (etapa 4).

A I-2.3,43 (90 mg, 0,19 mmoles) en metanol (10 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 20 mg). La mezcla de reacción se sometió a agitación bajo hidrógeno (50 psi) durante 3 h. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se transfirió a la etapa 4. Rendimiento >95%.

Análogamente se prepararon los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 9.

Tabla 9

Los intermediarios I-2.3.74-78 y I-2.3.43.2 se convirtieron en los nitrilos correspondientes análogamente a la etapa 2 del método A1, rindiendo los compuestos en la Tabla 10 a continuación.

Tabla 10

Tabla 10 (continuación)

El intermediario I-2.3.7 se combinó con halogenuros o cloruros de ácido apropiados antes de eliminar (en la etapa 4) el grupo BOC.

A I-2.3.7 (45 mg, 0,10 mmoles) y R17 (19 pl, 0,20 mmoles) en DMF (1,5 ml), se anadió carbonato potásico (42 mg, 0,30 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. La mezcla se purificó directamente mediante HPCL de fase inversa. Rendimiento: 65% m/z=526 [M+H]+, tr: 0,71 min, CL-EM Método X018_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 11 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 11

Tabla 11 (continuación)

Tabla 11 (continuación)

Las condiciones de reacción para I-2.3.7.11 son diferentes: se utilizaron piridina y diclorometano en lugar de carbonato potásico y DMF.

El intermediario I-2.3.7.4 se separó según el método de SFC B quiral, proporcionando los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 11.1.

Tabla 11.1

Etapa 4: síntesis del Ejemplo 2

A I-2.3 (2,35 g, 4,4 mmoles) en acetonitrilo (50 ml), se añadió yoduro sódico (1,98 g, 13 mmoles) y clorotrimetilsilano (1,44 g, 13 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 1 h; después, se añadió metanol, se sometió a agitación durante 30 min adicionales y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 47% m/z=433 [M+H]+, tr: 0,59 min, CL-EM Método X011_S01.

Método A2.1

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(1-oxo-3H-isobenzofurán-5-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 3)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-3.1

A I-2.1 (1,00 g, 2,1 mmoles) en dioxano (5 ml), se añadió R3 (0,58 g, 2,3 mmoles). La mezcla se purgó con argón. Se añadieron [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) como complejo con diclorometano (34 mg, 0,04 mmoles) y acetato potásico (0,39 g, 3,9 mmoles). La mezcla se calentó a 100°C durante 12 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, que se extrajo con éter dietílico. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró.

Rendimiento: 74% m/z 532 [M+H]+

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 12a se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 12a

Durante la síntesis de los intermediarios I-3.1.2, I-3.1.4 y I-3.1.5, en lugar de R3, se utilizó 5,5,5',5'-tetrametil-[2,2']bi[1,3,2]dioxaborinanilo].

Durante la síntesis de los intermediarios I-3.1, I-3.1.2 y I-3.1.4, también se aisló el ácido borónico correspondiente, tal como se muestra en la Tabla 12b. Para las siguientes etapas se utilizó el éster borónico o el ácido borónico.

Tabla 12b

Etapa 2: síntesis del intermediario I-3.2

A I.3.1 (295 mg, 0,66 mmoles, como ácido borónico (I-3.1.6)) en acetonitrilo (4 ml), se añadió solución aq. de Na²CO³(2 M, 663 |jl). La mezcla se purgó con argón, se añadieron R8 (154 mg, 0,72 mmoles) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) como complejo con diclorometano (80 mg, 0,10 mmoles). La reacción se sometió a agitación a 70°C durante 4 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se filtró. El filtrado se lavó con agua y solución aq. de Na²CO³(al 10%). La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (DCM/metanol=97/3). Rendimiento: 53%.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 13 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 13

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

Tabla 13 (continuación)

El intermediario I-3.2.64 se separó según el método de SFC A quiral, proporcionando los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 13.1.

Tabla 13.1

Los intermediarios I-3.2.74, I-3.2.75, I-3.2.81, I-3.2.82, I-3.2.89, I-3.2.90 y I-3.2.113 se procesaron adicionalmente mediante hidrogenación antes de eliminar el grupo BOC (etapa 4).

A I-3.2.74 (210 mg, 0,33 mimóles) en metanol (10 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 90 mg). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 50°C bajo hidrógeno (50 psi) durante 6 h. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se transfirió a la etapa 4. Rendimiento: 85% m/z=531 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X012_S02.

Análogamente se prepararon los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 17.

Tabla 17

Tabla 17 (continuación)

El intermediario I-3.2.91 se procesó adicionalmente de la manera siguiente:

A I-3.2.91 (200 mg, 0,28 mmoles) en ACN (3 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (79,67 mg, 0,42 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 2,5 h. Se diluyó la mezcla de reacción con TEA, se filtró y se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 68%.

Los intermediarios I-3.2.125, I-3.2.126, I-3.2.129 y I-3.2.131 se procesaron adicionalmente mediante aminación

A I-3.2.125 (130 mg, 0,266 mmoles) en diclorometano se añadió 3-oxotetrahidrofurano (27,49 mg, 0,319 mmoles) y ácido acético glacial (15,22 pl, 0,266 mmoles) y se sometió a agitación durante 45 min a t.a. Se añadió triacetoxiborohidruro (83,1 mg, 0,372 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y sol. sat. de NaHCO³. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Rendimiento: 99% m/z=559 [M+H]+, tr: 0,44 min, CL-EM Método X018_S02.

Análogamente se prepararon los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 18.

Tabla 18

Tabla 18 (continuación)

El tiempo de reacción para I-3.2.133 y I-3.2.135 es de 30 min a t.a., y para I-3.2.134 es de 2 h a t.a., y para I-3.2.136 es de 1 h a t.a.

El intermediario I-3.2.136 se desprotegió (ver el Ejemplo 359) y se procesó adicionalmente mediante hidrogenación,

Al Ejemplo 359 (20 mg, 0,047 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 5 mg). La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. bajo hidrógeno (50 psi) durante 10 min. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 358. Rendimiento: 35% m/z=425 [M+H]+, tr: 0,715 min, CL-EM Método Z012_S04.

El intermediario I-3.2.127 se procesó adicionalmente mediante alquilación antes de eliminar el grupo BOC (etapa 4).

A I-3.2.127 (71 mg, 0,15 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió metil-éter de 2-bromoetilo (29,53 pl, 0,31 mmoles) y carbonato potásico (41,36 g, 0,266 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 40% m/z=533 [M+H]+, tr: 1,05 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-3.3

A I-1.3.2 (187 mg, 0,35 mmoles) en DCM (12 ml), se añadió R2 (182 mg, 0,77 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h, se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se extrajo con HCl 0,1 M y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: 86%.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 19 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 19

Tabla 19 (continuación)

Tabla 19 (continuación)

Tabla 19 (continuación)

Etapa 4: síntesis del Ejemplo 3

A I-3.3 (155 mg, 0,30 mmoles) en acetonitrilo, se añadieron yoduro sódico (134 mg, 0,89 mmoles) y clorotrimetilsilano (114 |jl, 0,89 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 2 h; después, se añadió metanol, se sometió a agitación durante 30 min adicionales y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 62% m/z=420 [M+H]+, tr: 0,41 min, CL-EM Método X016_S01.

Método A2.2

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(4-fenilpiperazín-1-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 32)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-3.2.4

A I-3.1.2 (150 mg, 0,30 mmoles) en DCM (6 ml) se añadieron trietilamina (85 jl, 0,61 mmoles), R112 (55,22 mg, 0,34 mimóles) y acetato de cobre (II) (85 mg, 0,47 mimóles). La mezcla se sometió a agitación durante 72 h a t.a. Se añadió solución de amonio 7 M en metanol; la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se filtró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 54% m/z=548 [M+H]+, tr: 1,37 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 14 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 14

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Tabla 14 (continuación)

Para la síntesis de los intermediarios I-3.2.117 y I-3.2.118 en el educto I-3.1.2 con la amina apropiada en MeOH, se añadieron 0,14 eq. de óxido de cobre (I) (tal como se muestra en la Tabla 15).

Tabla 15

La síntesis de I-3.2.119 transcurre de la manera siguiente: Se disolvió I-1.3.2.118 (785 mg, 1,49 mmoles) en THF. Se añadió LiOH (1,5 eq.) en forma de solución acuosa y se sometió a agitación a t.a. durante 9 h. La mezcla de producto se acidificó con HCl 1 M a pH 5 y se purificó mediante HPLC-EM. Rendimiento: 61 %.

El acoplamiento de amida para la síntesis del intermediario I-3.2.120 transcurre de la manera siguiente: Se disolvió I-3.2.119 (40 mg, 0,08 mmoles), HATU (33,6 mg, 0,088 mmoles) y DIPEA (55,3 pl, 0,322 mmoles) en DMF. La mezcla se sometió a agitación a t.a. durante 15 min. Se añadió dimetilamina (120,6 pl, 0,241 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante 1,5 h. La mezcla de producto se separó mediante HPLC-EM.

Se agruparon las fracciones mezcladas y se secaron mediante congelación. Rendimiento: 85%.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 16 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 16

Las condiciones de reacción para I-3.2.94 y I-3.2.95 son diferentes: se utilizó piridina en lugar de TEA.

Las condiciones de reacción eran 80°C durante la noche.

Las condiciones de reacción para I-3.2.111 son diferentes: se añadieron 2 eq. de N-óxido de N-metilmorfolina a la reacción.

Etapa 2: síntesis del Ejemplo 32

A I-3.2.4 (82 mg, 0,15 mmoles) en acetonitrilo, se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (95 mg, 0,50 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se basificó con solución de amonio. Se añadieron 0,5 ml de agua y 1 ml de ACN. El precipitado se separó mediante filtración, se lavó con ACN y se secó. El producto en bruto se trituró con solución aq. de hidrogenocarbonato sódico, se filtró mediante succión y se secó. Rendimiento: 31% m/z=448 [M+H]+, tr: 1,28 min, CL-EM Método V011_S01.

Método A3

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(3-metilsulfonilfenil)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 4)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-4.1

A I-1.1 (5,00 g, 14 mimóles) en acetonitrilo (250 ml), se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (3,05 g, 16 mimóles) y la mezcla se sometió a agitación durante 3 d. Se separó el precipitado mediante filtración y la solución se lavó con acetonitrilo. El residuo se sometió a agitación con solución aq. de NaHCO³(al 2%) y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: 78% m/z 243/245 [M+H]+, tr: 0,76 min, CL-EM Método V018_S01.

Los intermediarios adicionales pertenecen a la descripción siguiente:

Síntesis de 2-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propanonitrilo

Etapa 1.1: síntesis de intermediario 1-4.0 (en comparación con la síntesis del intermediario 1-7.1)

A R19 (28,1 g, 104 mmoles) y R20 (21,0 g, 95 mmoles) en DCM (130 ml), se añadió cloruro de benciltrimetilamonio (1,77 g, 9,5 mmoles). Bajo agitación fuerte, se añadió agua (8 ml) y solución aq. de NaOH (19 moles/l, 9 ml) (reacción exotérmica). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. Se añadió agua y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El producto en bruto se utilizó en la etapa 2. Rendimiento > 95%, tr: 1,56 min, CL-EM Método V003_003.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 20 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo): Tabla 20

Etapa 1.2: síntesis de intermediario I-4.1.1 (en comparación con la síntesis del intermediario I-7.2)

A I-4.0 (40,8 g, 100 mmoles) en dioxano (400 ml), se añadió solución de cloruro de hidrógeno (4 moles/l, 27,5 ml, 9,5 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a reacción durante 12 h. Se añadió solución aq. de ácido clorhídrico (1 mol7l, 100 ml) y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h adicionales. La reacción se concentró, el residuo se sometió a agitación con acetonitrilo y se separó el precipitado mediante filtración. Rendimiento: 49% m/z=243 [M+H]+, tr: 0,42 min, CL-EM Método X001_004.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 21 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados (mezcla (R, S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo): Tabla 21

Etapa 2: síntesis del intermediario I-2.2

A R5 (2,82 g, 11 mmoles) en DCM seco (150 ml), se añadió dMsopropiletilamina (5,8 ml, 33 mmoles) y HATU (5,1 g, 13 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 30 min. A continuación, se añadió una solución de I-4.1 (2,75 g, 11 mmoles) en DCM (50 ml) y se sometió a agitación durante 12 h. La mezcla se lavó con agua, solución aq. de K²CO³(al 5%) y HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: ^{6 8}% m/z 466/468 [M+H]+, tr: 1,25 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 22 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado: (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbon ocontiguo al grupo nitrilo)

Tabla 22

Tabla 22 (continuación)

Etapa 3: síntesis del intermediario I-4.3

A I-2.2 (300 mg, 0,64 mmoles) en acetonitrilo (7,5 ml) se añadió R9 (142 mg, 0,71 mmoles). La mezcla se purgó con argón, se añadió dicloruro de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (42 mg, 0,10 mmoles) y solución aq. de carbonato sódico (2 moles/l, 0,64 ml) y la mezcla se calentó a 70°C durante 2,5 h. Se añadió acetato de etilo y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de NaHCO³(al 5%) y agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento >95% m/z=442 [M+H]+, tr: 0,93 min, c L-EM Método Z018_S04. Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 23 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 23

Tabla 23 (continuación)

Tabla 23 (continuación)

Tabla 23 (continuación)

Tabla 23 (continuación)

Tabla 23 (continuación)

Las condiciones de reacción para I-4.3.28 son diferentes: Bajo una atmósfera de argón, se calentó a 80°C durante 8 d, I-2.2 (250 mg, 0,54 mmoles), carbonato potásico (150 mg, 1,07 mmoles), yoduro de cobre (I) (10 mg, 0,05 mmoles), N,N'-dimetiletilendiamina (25 pl, 0,23 mmoles) y 4-metil-piperazín-2-ona (75 mg, 0,66 mmoles) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se filtró y la solución se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 30% m/z=500 [M+H]+, tr: 0,98 min, CL-EM Método V011_S01.

La síntesis de I-4.3.30 transcurre de la manera siguiente: Se disolvió I-4.3.29 (509 mg, 0,94 mmoles) en dioxano. LiOH (1,5 eq.) en forma de solución aq. se añadió gota a gota a la solución y se sometió a agitación a t.a. durante 8 h. La mezcla de producto se extrajo 2x con DCM. La capa orgánica se extrajo dos veces con agua. La fase acuosa se acidificó con HCl 1 M a pH 4; el solvente se eliminó al vacío, rindiendo el producto en bruto, que se purificó mediante HPLC-EM (Gilson, caudal másico: 120 ml/min, 10 pM, 200 g Xbridge RP18, ACN/agua/NH³). Rendimiento: 44 %. El intermediario I-4.3.19 se trató adicionalmente con BBr³, proporcionando el Ejemplo 120:

Se sometió a agitación I-4.3.19 (600 mg, 0,97 mmoles) en DCM (50 ml) a -5°C. A continuación, se añadió gota a gota solución de tribromuro de boro (1 mol7l en DCM, 2,90 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a 0°C durante 90 min y después se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h adicionales. La mezcla se enfrió nuevamente a -5°C y se desactivó con solución conc. de amonio. Se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 5% m/z=429 [M+H]+, tr: 0,81 min, CL-EM Método V018_S04.

Etapa adicional: acoplamiento de amidas, proporcionando I-4.3.32.

El acoplamiento de amidas para la síntesis del intermediario I-4.3.32 transcurre de la manera siguiente: Se disolvió I-4.3.30 (35 mg, 0,068 mmoles), TBTU (45 mg, 0,14 mmoles) y N-metilmorfolina (75 pl, 0,68 mmoles) en DMF. La mezcla se sometió a agitación a t.a. durante 5 min. Se añadió amonio 0,5 M en dioxano (2 ml, 1 mmol) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante 12 h. La mezcla de producto se separó mediante HPLC-EM (Waters, 30x100 mm, 10 pM, Sunfire RP18, ACN/agua/TFA). Se agruparon las fracciones mezcladas y se secaron mediante congelación. Rendimiento: 59%.

Los intermediarios amida siguientes tal como se muestran en la Tabla 24.1 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 24.1

Tabla 24.1 (continuación)

Tabla 24.1 (continuación)

Tabla 24.1 (continuación)

Tabla 24.1 (continuación)

Tabla 24.1 continuación

Tabla 24.1 continuación

Las condiciones de reacción para I-4.3.63 son diferentes: Se disolvieron I-2.3.82 (100 mg, 0,197 mimóles), HATU (82,4 mg, 0,217 mmoles) y DIPEA (68 pl, 2 eq.) en DMF. La mezcla se sometió a agitación a t.a. durante 30 min. Se añadió cloruro amónico (63,2 mg, 1,182 mmoles) y DIPEA (204 pl, 6 eq.) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante 3 h. La mezcla de producto se separó mediante HPLC-EM (Waters, 30x100 mm, 10 pM, xBridge RP18, ACN/agua/TFA). Se agruparon las fracciones mezcladas y se secaron mediante congelación. Rendimiento: 27%. Las condiciones de reacción para I-4.3.65 y I-4.3.66 son diferentes: Se utilizó DCM como solvente en lugar de DMF. Etapa 4: síntesis del Ejemplo 4

Se sometió a agitación I-4.3 (348 mg, 0,64 mmoles) en ácido fórmico durante 10 min a 40°C. La solución de reacción se diluyó con DMF y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 86% m/z=442 [M+H]+, tr: 0,65 min, CL-EM Método Z018_S04.

Método A4

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[4-(1H-indol-5-il)triazol-1-il]fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 5)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-5.1

Se disolvieron I-2.1 (2,26 g, 4,7 mimóles), azida sódica (0,61 g, 9,3 mimóles), trans-(1R,2R)-N,N-bismetil-1,2-ciclohexano diamina (147 jl, 0,93 mimóles), yoduro de cobre (I) (89 mg, 0,47 mmoles) y sal sódica de ácido L-ascórbico (92 mg, 0,44 mmoles) en etanol/agua=7/3 (60 ml). La mezcla se calentó a 100°C durante 1,5 h. Se añadieron agua y DCM a la mezcla de reacción. Se lavó la capa orgánica con agua y solución hipersalina, y se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 85% m/z=447 [M+H]+, tr: 0,91 min, CL-EM Método Z018_S04.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-5.2

A I-1.5.1 (1,76 g, 3,9 mmoles) en DCM anhidro (30 ml), se añadió R2 (2,35 g, 9,9 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 11 h. La mezcla de reacción se extrajo con HCl 0,5 M y agua. La capa orgánica se extrajo con solución semisaturada de Na²CO³, agua y solución hipersalina. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 54% m/z=329 [M+H]+, tr: 0,96 min, CL-EM Método Z018_S04.

Etapa 3: síntesis del Ejemplo 5

A R10 (28 mg, 0,20 mmoles) en DMSO (1,3 ml), se añadió I-5.2 (43 mg, 0,10 mmoles). A continuación, se añadió pentahidrato de sulfato de cobre (II) (2,2 mg, 0,01 mmoles), sal sódica de ácido L-ascórbico (11 mg, 0,05 mmoles) y 100 j l de agua. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con DMF y se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa. La sustancia conseguida se disolvió en ácido fórmico, se sometió a agitación a 40°C durante 10 min y la mezcla de reacción se purificó nuevamente mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 34% m/z=470 [M+H]+, tr: 0,70 min, CL-EM Método Z018_S04.

Método A5

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-(4-metilpiperazín-1-il)fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 6)

A I-3.1 (90 mg, 0,20 mimóles) en DCM (4 ml), se añadieron trietilamina (60 pl, 0,43 mimóles), R11 (23 pl, 0,21 mmoles) y acetato de cobre (II) (55 mg, 0,30 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 12 h. Se añadió solución de amonio 7 M en metanol y la mezcla se concentró. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se filtró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 32% m/z=504 [M+H]+, tr: 1,00 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 24.2 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 24.2

Etapa 2: síntesis del intermediario I-6.2

A I-6.1 (40 mg, 0,08 mmoles) en DCM (1 ml), se añadió R2 (35 mg, 0,15 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó directamente mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 67% m/z=486 [M+H]+, tr: 1,12 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 3: síntesis del Ejemplo 6

A I-6.2 (25 mg, 0,05 mimóles) en acetonitrilo, se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (35 mg, 0,18 mimóles) y se sometió a agitación durante 12 h. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 86% m/z=386 [M+H]+, tr: 0,98 min, CL-EM Método V011_S01.

Método B

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[2-[4-(1-acetyl-5-metil-pirazol-3-il)-2-fluoro-fenil]-1-cianoetil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 7)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-7.1

Se agruparon R12 (340 mg, 1,54 mmoles), R13 (480 mg, 1,54 mmoles), cloruro de benciltrimetilamonio (29 mg, 0,15 mmoles) y DCM (10 ml). Bajo agitación, se añadieron agua (250 j l) y solución de hidróxido sódico (19 moles/l, 146 |jl). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h. Se añadió solución hipersalina semisaturada y DCM. La capa orgánica se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 22%. m/z 451 [M+H]+, tr 1,48 min, CL-EM método V011_S01.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 25 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 25

Tabla 25 (continuación)

Tabla 25 (continuación)

Etapa 2: síntesis del intermediario I-7.2

A I-7.1. (155 mg, 0,34 mimóles) en dioxano (6 ml), se añadió sol. aq. de HCl (1 mol/l, 361 |jl). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h. Se añadieron 135 j l de sol. aq. de HCl (1 M) y se sometieron a agitación durante 30 min adicionales. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: >95%. m/z 287 [M+H]+, tr 1,01 min, CL-EM método V011_S01.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 26 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 26

Tabla 26 (continuación)

Etapa 3: síntesis del intermediario I-7.3

A R5 (50 mg, 0,21 mmoles) en DMF (1,5 ml), se añadieron HATU (87 mg, 0,23 mmoles) y diisopropiletilamina (143 pl, 0,83 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min. A continuación, se añadió el intermediario I-7.2 (87 mg, 0,22 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h. La solución de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 81% m/z 510/454/410 [M+H]+, tr: 1,28 min, CL-EM Método V011_S01. Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 27 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 27

Tabla 27 (continuación)

El intermediario I-7.3.7 se separó según el método de "SFC F quiral", proporcionando los compuestos siguientes de la Tabla 28.

Tabla 28

Etapa 4: síntesis del Ejemplo 7

A I-7.3 (40 mg, 0,08 mmoles) en acetonitrilo (1 ml), se añadieron yoduro sódico (14 mg, 0,09 mmoles) y clorotrimetilsilano (12 pl, 0,09 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 20 min. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 39% m/z=410 [M+H]+, tr: 0,96 min, CL-EM Método V018_S01.

Para el Ejemplo 58, I-7.3 se sometió a agitación en ácido fórmico a 50°C durante 10 min en un recipiente a presión. Método C

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(1H-indazol-5-il)etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 8)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-8.1

A R5 (102 mg, 0,42 mmoles) en DMF (3 ml), se añadieron diisopropiletilamina (296 pl, 1,70 mmoles) y TBTU (136 mg, 0,23 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min. A continuación, se añadió R14 (135 mg, 0,42 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicional. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. Rendimiento: 70%.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 29 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo amida):

Tabla 29

Las condiciones de reacción para I-8.1.3 y I-8.1.4 son diferentes: Se utilizó HATU en lugar de TBTU.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-8.2

A I-8.1 (126 mg, 0,29 mmoles) en DCM (1 ml), se añadió R2 (155 mg, 0,65 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 horas y después se concentró. Rendimiento: 100% m/z 310/354/410 [M+H]+, tr: 1,02 min, CL-EM Método V012_S01.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 30 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 30

Etapa 3: síntesis del Ejemplo 8

A I-8.1 (120 mg, 0,29 mmoles) en acetonitrilo (7 ml), se añadieron yoduro sódico (132 mg, 0,88 mmoles) y clorotrimetilsilano (106 pl, 0,88 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 12 h; después, se añadió metanol, se sometió a agitación durante 1 h y después se concentró. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua y solución hipersalina, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 19% m/z=310 [M+H]+, tr: 0,86 min, CL-EM Método V011_S01.

Método D

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(6-oxo-5H-phenanthridin-8-il)etil]-3-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo

Etapa 1: síntesis del intermediario I-9.1

I-7.3.1 (200 mg, 0,39 mmoles) y R16 (65 mg, 0,47 mmoles) en acetonitrilo (5 ml) se purgaron con argón. Se añadieron dicloruro de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (26 mg, 0,04 mmoles) y solución aq. de carbonato sódico (2 moles/l, 395 pl) y se calentó a 70°C durante 3 h. Se añadió DCM y agua a la mezcla de reacción. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 50% m/z=487 [M+H]+, tr: 0,60 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 2: síntesis del Ejemplo 9

A I-9.4 (115 mg, 0,24 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), se añadieron yoduro sódico (106 mg, 0,71 mmoles) y clorotrimetilsilano (90 pl, 0,71 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 90 min. El producto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 32% m/z=387 [M+H]+, tr: 0,39 min, CL-EM Método X012_S01. síntesis del intermediario I-9.1,1

Se disolvieron I-9.1 (100 mg, 0,2 mmoles) y Mel (14,2 pl, 0,23 mmoles) en 2 ml de DMF y se añadió NaH (9,04 mg, 0,23 mmoles, en forma de suspensión al 60% en aceite de parafina). Tras someter a agitación durante 12 h a t.a., la mezcla se diluyó con metanol, se filtró y se purificó mediante HPLC. Las fracciones de producto se liofilizaron, rindiendo 42 mg, 41%) de I-9.1.1 m/z 501 [M+H]+, tr: 0,65 min, CL-EM Método X012_S01.

La desprotección de Boc en el Ejemplo 206 se llevó a cabo análogamente a la síntesis del Ejemplo 9.

Método D1

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[2-(3-cloro-5-metil-6-oxo-phenanthridin-8-il)-1-ciano-etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida

(Ejemplo 305).

Etapa 1: síntesis del intermediario I-18.1

A I-7.3.1 (4,0 g, 7,9 mimóles) en dioxano anhidro (50 ml), se añadió R3 (2,93 g, 11,5 mimóles) y acetato potásico (2,27 g, 23,2 mmoles). La mezcla se purgó con argón, se añadió complejo de [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (N)-didorometano (se añadió PdCh(dppf)) (0,66 g, 0,81 mmoles) a la mezcla y se calentó a 70°C durante la noche). La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 71% m/z=554 [M+H]+, tr: 0,74 min, CL-EM Método X011_S03. Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 31 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 31

Etapa 2: síntesis del intermediario I-18.2

A I-18.1 (150 mg, 0,27 mimóles) en ACN anhidro (5 ml), se añadió (5-cloro-2-yodofenil)metanaimina (72,498 mg, 0,27 mimóles) y se purgó con argón. Se añadieron dicloruro de 1,1-bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno-paladio (17,66 mg, 0,027 mmoles) y una solución de carbonato sódico en agua 2 moles/l (0,271 ml, 0,54 mmoles), se purgó nuevamente con argón y se calentó a 70°C durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 93% m/z=536 [M+H]+, tr: 0,71 min, CL-EM Método X012_S01.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 32 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 32

Tabla 32 (continuación)

Tabla 32 (continuación)

Tabla 32 (continuación)

Etapa 3: síntesis del Ejemplo 305

A I-18.2 (270 mg, 0,25 mmoles) en THF (3 ml), se añadió ácido metanosulfónico (81,87 pl, 1,26 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 14% m/z=435 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X012_S01.

Método E

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(6-oxo-5H-phenanthridin-3-il)etil]-3-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxamida and (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(6-oxo-5H-phenanthridin-1-il)etil]-3-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplos 123 y 128)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-10.1

A I-7.3.2 (6,0 g, 14,5 mmoles) en acetato de etilo (100 ml), se añadió dihidrato de cloruro de estaño (II) (16,3 g, 72,4 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. La mezcla se basificó con carbonato potásico y solución aq. de hidróxido sódico. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 32% m/z=385 [M+H]+, tr: 0,42 min, CL-EM Método X012_S01. Etapa 2: síntesis del intermediario I-10.2

A R23 (0,70 g, 2,81 mmoles) en DCM (20 ml), se añadieron diisopropiletilamina (1,20 ml, 7,02 mmoles) y HATU (1,09 g, 2,81 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 7 min. A continuación, se añadió el intermediario I-10.1 (0,90 g, 2,34 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h adicionales. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo=70/30). Rendimiento: 90% m/z=615 [M+H]+, tr: 0,66 min, CL-EM Método X012_S01.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 33 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 33

Etapa 3: síntesis del intermediario I-10.3

A I-10.2 (800 mg, 1,30 mmoles) en DMF (20 ml) se añadió hidruro sódico (58 mg, 1,43 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 10 min. A continuación, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (0,25 ml, 1,43 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h adicionales. Se añadieron agua y DCM a la mezcla y se concentró la capa orgánica. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 26% m/z=745 [M+H]+, tr: 0,85 min, CL-EM Método X012_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 34 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 34

Etapa 4: síntesis del intermediario I-10.4

A I-1.10.3 (200 mg, 0,27 mmoles) en DMF anhidro (10 ml), se añadieron tetrakis(trifenilfosfina)paladio (16 mg, 0,01 mmoles) y carbonato sódico (58 mg, 0,55 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 5 h. Se añadieron agua y acetato de etilo a la mezcla. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 34% m/z=617 [M+H]+, tr: 0,84 min, CL-EM Método X012_S01. Durante la ciclización de anillos, se obtuvieron ambos isómeros; aunque en primer lugar resulta posible separarlos mediante HPLC de fase inversa en la última etapa (ver la etapa 6).

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 35 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 35

Etapa 5: síntesis del intermediario I-10.5

A I-10.4 (57 mg, 0,09 mmoles) en acetonitrilo (5 ml), se añadieron yoduro sódico (42 mg, 0,28 mmoles) y clorotrimetilsilano (35 pl, 0,28 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 90 min. A continuación, se añadió metanol (5 ml) y la mezcla se sometió a agitación durante 15 min adicionales. La mezcla se concentró y se añadieron DCM y agua al residuo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO⁴y se concentró nuevamente. El producto en bruto se transfirió a la etapa 6. Rendimiento: 95% m/z=517 [M+H]+, tr: 0,62 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 6: síntesis de los Ejemplos 123 y 128

Se sometió a agitación I-10.5 (48 mg, 0,09 mmoles) en ácido fórmico durante 48 h. La mezcla se purificó mediante HPLC de fase inversa. Resulta posible separar ambos isómeros:

isómero 1=Ejemplo 123; rendimiento=3%, m/z 387 [M+H]+, tr: 0,38 min, CL-EM Método X012_S01, Isómero 2=Ejemplo 128; rendimiento=6%, m/z 387 [M+H]+, tr: 0,35 min, CL-EM Método X012_S01.

Método W

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[2-fluoro-4-[(1-metil-4-piperidil)oxi]fenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida

(Ejemplo 319).

Etapa 1: síntesis del intermediario I-19.1

I-2.2 (300 mg, 0,64 mmoles) en tolueno anhidro se purgó con argón. Se añadieron 4-hidroxi-1-metilpiperidina (148,18 mg, 1,29 mmoles), dímero de cloruro de alilpaladio (5,88 mg, 0,016 mmoles), 2-(di-t-butilfosfino)-3-metoxi-6-metil-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenilo (18,09 mg, 0,039 mmoles), carbonato de cesio (314,4 mg, 0,965 mmoles) y tamices moleculares (4A) y se purgó nuevamente con argón. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 90°C durante 21 h. Después, se filtró a través de una almohadilla de Celite, se lavó con acetato de etilo y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó. Rendimiento: 16%.

Etapa 2: síntesis del Ejemplo 319

(ver el método A2, etapa 4)

A I-19.1 (50 mg, 0,1 mmoles) en acetonitrilo (6 ml), se añadieron yoduro sódico (45 mg, 0,3 mmoles) y clorotrimetilsilano (38,1 pl, 0,3 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante 2 h; después, se añadió metanol, se sometió a agitación durante 30 min adicionales y después se concentró. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 34% m/z=401 [M+H]+, tr: 0,31 min, CL-EM Método X012_S02.

Método W1

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[(1S)-1-ciano-2-[4-[3-(dimetilamino)-1-piperidil]-2-fluorofenil]etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida

Etapa 1: síntesis del intermediario I-20.1

A I-1.2.2 (300 mg, 0,64 mmoles) en dioxano anhidro (8 ml), se añadieron 3-dimetilamino-piperidina (164,96 mg, 1,29 mmoles) y carbonato sódico (846,87 mg, 2,57 mmoles). La mezcla se purgó con argón y cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4',6'-tri-i-propil-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetil)fenil]paladio (II) (95,05 mg, 0,13 mmoles) y se sometió a agitación a 90°C durante 2 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 12%.

Etapa 2: síntesis del Ejemplo 344

(ver el método A5, etapa 3)

A I-20.1 (53 mg, 0,1 mmoles) en acetonitrilo (8 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (68,70 mg, 0,36 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 6 h. Se concentró la mezcla, se diluyó con metanol y se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 28% m/z=414 [M+H]+, tr: 0,74 min, CL-e M Método 004_CA05.

Método Z

Síntesis de (1S,2S,4R)-N-[1-ciano-2-(3-fluorophenanthridin-8-il)etil]-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-2-carboxamida (Ejemplo 315).

Etapa 1: síntesis del intermediario I-21.1

A I-18.1 (1,5 g, 2,7 mimóles) en THF anhidro (1 ml) bajo una atmósfera de argón se añadió borohidruro de litio (59 mg, 2,7 mmoles). La mezcla se calentó a 50°C durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó cuidadosamente con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo en bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 1:2). Rendimiento: 37%.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-21.2

A I-21.1 (260 mg, 0,495 mmoles) en ACN anhidro (5 ml), se añadieron 5-fluoro-2-yodo-anilina (117,28 mg, 0,495 mmoles), dicloruro de 1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (36,21 mg, 0,049 mmoles) y se añadió una solución de carbonato sódico en agua (2 moles/l) (0,742 ml, 1,48 mmoles) y se purgó con argón y se calentó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante Hp LC de fase inversa. Rendimiento: 41% m/z=509 [M+H]+, tr: 0,66 min, CL-EM Método X011_S03.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 36 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 36

Etapa 3: síntesis del intermediario I-21.3

A I-21.2 (103 mg, 0,2 mmoles) en DCM, se añadió óxido de manganeso (IV) (153,65 mg, 8,73 mmoles) bajo enfriamiento. La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche y durante 1 h a 50°C. Se añadió óxido de manganeso (IV) adicional (50 mg, 2,84 mmoles) y se sometió a agitación durante 2 h adicionales a 50°C. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celulosa y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 27%.

Los intermediarios siguientes, tal como se muestran en la Tabla 37 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado (mezcla (R,S)=1:1 de estereoisómeros en el carbono contiguo al grupo nitrilo):

Tabla 37

Etapa 4: síntesis del Ejemplo 315

A I-21.3 (26,4 mg, 0,054 mmoles) en acetonitrilo, se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (35,98 mg, 0,189 mmoles) y se sometió a agitación durante 5 h. La solución de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 60% m/z=389 [M+H]+, tr: 0,37min, CL-EM Método X12_S01.

Síntesis de materiales de partida/eductos

Síntesis de N-[(1S)-2-amino-1-[(4-bromo-2-fluoro-fenil)metil]-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo (R1)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-11.1

R24 (212 g, 1151 mmoles) en tetrahidrofurano (seco) (600 ml) se enfrió a -78°C. A continuación, se añadió gota a gota n-butil-litio (2,5 M en hexanos, 552 ml, 1381 mmoles), manteniendo la temperatura a menos de -78°C. Tras 30 min, se añadió gota a gota R25 (324 g, 1209 mmoles) en tetrahidrofurano (seco) (120 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación a -78°C durante 1 h. La mezcla se desactivó con solución saturada de NH⁴Cl y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na²SO⁴y se evaporó al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (heptano/acetato de etilo=80/20). Rendimiento: 60%.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-11.2

A I-11.1. (104 g, 265 mmoles) en acetonitrilo (600 ml), se añadió sol. aq. de HCl 0,2 M (2788 mL, 558 mmoles). La mezcla se sometió a agitación a TA durante 12 h. La mezcla se extrajo con éter dietílico y el pH de la capa acuosa se ajustó a ~8 con solución sat. de NaHCO³. A continuación, se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. Rendimiento: 80%.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-11.3

I-11.2 (62,4 g, 211 mmoles) se sometió a agitación en sol. aq. de HCl 3 M (3 moles/l, 1000 ml) a 60°C durante 16 h. La mezcla se enfrió y el pH se ajustó a ~7 con sol. aq. de NaOH 6 M. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, se lavó tres veces con agua y se secó en un horno de vacío a 40°C durante 12 h. Rendimiento: 74%.

Etapa 4: síntesis del intermediario I-11.4

A I-11.3 (151 g, 546 mmoles) en 1,4-dioxano (2,2 l) se añadió sol. aq. de carbonato sódico 2 M (301 ml) y dicarbonato de di-terc-butilo (138 g, 147 ml). La mezcla se sometió a agitación durante 4 h. A continuación, se añadió agua y se ajustó el pH a ~4-5 con ácido cítrico. La mezcla se extrajo tres veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución hipersalina, se secó sobre Na²SO⁴y se concentró. El residuo se sometió a agitación en heptano durante 15 min y se separó el producto mediante filtración. Rendimiento: 87%.

Etapa 5: síntesis de R1

A I-11.4 (181 g, 476 mmoles) en DMF seco (1200 ml) se añadió N-metilmorfolina (72 g, 713 mmoles) y TBTU (153 g, 476 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 0°C y se añadió sol. aq. de cloruro amónico al 35% (47 ml, 856 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 12 h. Se añadió agua y el producto formado se separó mediante filtración y se lavó tres veces con agua. El producto se secó en un horno de vacío a 40°C durante 72 h. Rendimiento: 64%.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 38 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 38

Síntesis de (1S,2S,4R)-3-[(terc-butoxi)carbonN]-3-azabicido[2.2.1]heptán-2-carboxilato (R5)

El compuesto se encuentra disponible comercialmente o puede sintetizarse análogamente a Tararov et al., Tetrahedron Asymmetry 13:25-28, 2002.

Etapa 1: síntesis de R5C

Una solución de R5A (44,9 g, 0,44 moles), recién destilada a partir de una solución disponible comercialmente en tolueno (a 50 mbar, 55°C) en éter dietílico (300 ml) se enfrió a -10°C, seguido de la adición gota a gota de R5B (53 g, 440 mmoles), manteniendo la temperatura a menos de 0°C. Tras completar la adición, se añadió MgSO⁴'H²O (91 g, 660 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a agitación a temperatura ambiente durante la noche. Se filtró la mezcla, la fase solución se concentró al vacío y el residuo se destiló bajo presión reducida, rindiendo R5C (47 g, m/z 206 [M+H]+, tr: 1,29 min, CL-EM Método V003_003). El producto se utilizó sin purificación adicional.

Etapa 2: Una solución de R5C (47 g, 229 mmoles) y R5D (30 g, 458 mmoles) (recién destilados a partir de diciclopentadieno) en DMF (150 ml) y 120 pl de agua se enfrió a 0°C antes de añadir gota a gota TFA (18 ml, 234 mmoles). La mezcla se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente; después, se añadió a una solución de 40 g de NaHCO³en 1200 ml de agua y se extrajo con éter dietílico. Se separó la capa orgánica, se lavó seguidamente con NaHCO³acuoso y agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró al vacío. El residuo se trató mediante cromatografía de columna en sílice (ciclohexano/acetato de etilo=9:1), rindiendo R5E (rendimiento: 52%; m/z 272 [M+H]+, tr: 0,42 min, CL-EM Método X001_004)

Etapa 3: a una solución de R5E (24,8 g, 91 mmoles) en etanol (250 ml) se añadió níquel de Raney (2,5 g) y se hizo reaccionar a 50 psi bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se separó el catalizador mediante filtración, la solución se concentró al vacío y el residuo se trató mediante cromatografía en sílice (ciclohexano/acetato de etilo 9:1). Tras la evaporación del solvente orgánico, el producto obtenido se redisolvió en éter dietílico y se trituró con solución de HCl en dioxano, se concentró al vacío, se redisolvió en 200 ml de etanol y se concentró al vacío, rindiendo R5F: (rendimiento: 78% m/z=274 [M+H]+, tr: 0,42 min, CL-EM Método X001_004).

Etapa 4: A una solución de R5F (22 g, 71 mmoles) en etanol (250 ml) se añadió Pd/C al 10% (2,5 g) y se hizo reaccionar a 15 bar bajo una atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente. Se separó el catalizador mediante filtración y la solución se concentró al vacío. El residuo se lavó con éter diisopropílico, rindiendo R5G (rendimiento: 98% m/z=170 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método V001_007).

Etapa 5: A R5G en una solución de trietilamina (24,6 ml), THF (150 ml) y agua (2 ml), se añadió R5I (15,9 g, 73 mmoles) y la mezcla resultante se sometió a agitación durante 40 horas a temperatura ambiente; después, se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo al residuo; después, se extrajo con agua, ácido 1 N y agua, antes de secar la capa orgánica sobre MgSO⁴y concentrarla al vacío, rindiendo R5I. (rendimiento: 95% m/z=270 [M+H]+, tr: 1,33 min, CL-EM Método V003_003).

Etapa 6: Una mezcla de R5I (16,9 g, 63 mmoles) en acetona (152 ml), agua (50 ml) e hidróxido de litio (3 g, 126 mmoles) se sometió a agitación durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (100 ml), se redujo el volumen al vacío antes de enfriar a 0°C, seguido de la adición de HCl acuoso 1 N, para acidificar hasta un pH de 2-3, inmediatamente seguido de la extracción con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO⁴) y se concentró. Al residuo, se añadió diclorometano (100 ml) y ciclohexano (100 ml); el volumen se redujo al vacío a la mitad y la mezcla se atemperó a 15°C. Se separó el precipitado mediante filtración y se lavó con ciclohexano, rindiendo R5 (rendimiento: 66%, m/z 242 [M+H]+).

Síntesis de (2S)-2-amino-3-(4-bromo-2-fluoro-fenil)propanamida (R6)

A R1 (10,0 g, 27,7 mmoles) en DCM (70 ml), se añadió TFA (25 ml, 162,0 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción, se disolvió el residuo en DCM y se añadió éter diisopropílico. El producto precipitó y se filtró mediante succión y se lavó con éter diisopropílico. (rendimiento: 95% m/z=261 [M+H]+, tr: 0,67 min, CL-EM Método V018_S01).

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 38.1 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 38.1

Para R6.1, el tiempo de reacción fue de 2 h. Tras concentrar la mezcla de reacción, el residuo en bruto se liofilizó y se utilizó sin purificación adicional para la etapa siguiente.

Síntesis de 2-amino-3-(1H-indazol-5-il)propanamida (R14)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-8.3

La 1,1,3,3-tetrametilguanidina (0,44 ml, 3,51 mmoles) en THF (5 ml) se enfrió a -70°C. El educto R22 (1,00 g, 3,36 mmoles) se disolvió en 5 ml de THF y se añadió. La mezcla se sometió a agitación durante 5 min antes de añadir gota a gota R15 (0,49 g, 3,36 mmoles), también disuelto en 5 ml de THF. Se retiró el enfriamiento y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 h. Debido al educto remanente, se añadió tetrametilguanidina y R22 dos veces y la mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 4 h adicionales. La mezcla de reacción se concentró. Se añadieron acetato de etilo y agua al residuo. Se añadió ácido sulfúrico 1 M y se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: 87% m/z=318 [M+H]+, tr: 0,97 min, CL-EM Método V011_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 39 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 39

Etapa 2: síntesis del intermediario I-8.4

A I-8.3 (925 mg, 2,91 mmoles) en metanol (30 ml) se añadió Pd/C (al 10%, 130 mg). La mezcla de reacción se sometió a agitación bajo hidrógeno (3 bar) durante 16 h. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado. El residuo se trituró con éter dietílico y el producto se filtró mediante succión. Rendimiento: 88% m/z=320 [M+H]+, tr: 0,99 min, CL-EM Método V011_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 40 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 40

Etapa 3: síntesis del intermediario I-8.5

A I-8.4 (820 mg, 2,57 mmoles) en metanol (15 ml) se añadió solución de hidróxido sódico (2,5 ml, 1 mol/l). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 2 h. La mezcla se concentró parcialmente y se añadió HCl 1 M hasta la neutralización. El precipitado se filtró con succión, se disolvió en metanol y se concentró rápidamente. Rendimiento: 65% m/z=306 [M+H]+, tr: 0,57 min, CL-EM Método V011_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 41 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 41

Etapa 4: síntesis del intermediario I-8.6

A I-8.5 (400 mg, 1.31 mmoles) en DMF (5 ml) se añadió diisopropiletilamina (502 pl, 2,88 mimóles) y TBTU (421 mg, 1,31 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 15 min. A continuación, se añadió sol. aq. de amonio al 30% (545 pl, 9,61 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 12 h adicionales. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con solución hipersalina y solución saturada de NaHCO³, y se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: 55% m/z=305 [M+H]+, tr: 0,75 min, CL-EM Método V011_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 42 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 42

Para I.8.6, se utilizó N-metilmorfolina en lugar de diisopropiletilamina (análogamente a la síntesis de R1).

Etapa 5: Síntesis de R14

A I-8.6 (130 mg, 0,43 mmoles) en DCM (3 ml), se añadió TFA (358 pl, 0,47 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó a 30°C durante 12 h. A continuación, se concentró la mezcla de reacción. Rendimiento: >95%.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 43 se sintetizó de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 43

Tabla 43 (continuación)

Síntesis de 5-bromo-2-metil-isoindolina R4

El pH de una mezcla de R26 (1,85 g, 7,9 mimóles) en metanol (100 ml) y agua (10 ml) se ajustó a ~5 con ácido acético. A continuación, se añadió solución de formalina al 37% (1,28 ml, 15,8 mmoles) y la mezcla se sometió a agitación durante 15 min. Se añadió cianoborohidruro sódico (0,74 g, 11,8 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h adicionales. La mezcla se concentró y se añadieron acetato de etilo y sol. aq. de NaOH 1 M al residuo. Se lavó la capa orgánica con solución de NaCl, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se disolvió en éter dietílico y se añadió gota a gota HCl etéreo. El precipitado resultante se separó mediante filtración. Rendimiento: 62% m/z 212/214 [M+H]+, tr: 0,65 min, CL-EM Método V012_S01.

Síntesis de 1-(4-bromo-bencenosulfonil)-4--metil-piperazina (R34)

Se disolvió R33 (800 mg, 3,1 mmoles) en DCM, se añadió N-metil-piperazina (313 mg, 3,1 mmoles) y se sometió a agitación durante 12 h. Tras la adición de 2 ml de HCl 1 N bajo agitación, se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre MgSO⁴y tras la filtración, se evaporó al vacío. Rendimiento: 84% m/z 319 (M+H)+

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 44 se sintetizaron de una manera similar a partir del intermediario apropiado:

Tabla 44

Tabla 44 (continuación)

Para R34.4 y R34.5, se añadieron 2 eq. adicionales de DIPEA a la mezcla de reacción.

Síntesis de reactivo R37

Etapa 1: Síntesis de R36

Se disolvió R35 (200 pl, 1,448 mmoles) en 10 ml de metanol. Se añadieron cianamida (79,112 mg, 1,882 mmoles), terc-butóxido potásico (194,9 mg, 1,737 mmoles) y N-bromosuccinimida (386,282 mg, 2,171 mmoles) y se sometieron a agitación durante 1 h a temperatura ambiente. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters 30x100 mm, 10 pm, sunfire RP18, acetonitrilo/agua/TFA). Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron. Rendimiento: 87% m/z=244 [M+H]+, tr: 0,62 min, CL-EM Método Z018_s 04.

Análogamente se preparó el intermediario siguiente, tal como se muestra en la Tabla 45.

Tabla 45

Etapa 2: síntesis de R37

Se disolvió R36 (335 mg, 1,378 mmoles) en 3 ml de etanol. Se añadieron carbonato potásico (571,315 mg, 4,134 mmoles) y ácido 3-cloroperbenzoico (356,696 mg, 2,067 mmoles) a 0°C y la mezcla se sometió a agitación durante 2 h a temperatura ambiente. El solvente se evaporó al vacío y el residuo se disolvió en DMF. El producto se purificó mediante HPLC preparativa (Waters 30x100 mm, 10 pm, Sunfire RP18, acetonitrilo/agua/TFA). Se agruparon las fracciones que contenían el producto y se liofilizaron. Rendimiento: 71% m/z=260 [M+H]+, tr: 0,68 min, CL-EM Método Z018_S04.

Análogamente se preparó el reactivo siguiente, tal como se muestra en la Tabla 46.

Tabla 46

Síntesis de 1-[3-[4-(bromometil)-3-fluoro-fenil]-5-metil-pirazol-1-il]etanona (R13)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-13.1

A terc-butilato potásico (7,4 g, 65,6 mmoles) en THF anhidro (300 ml) se añadió éter corona 18-6 (12,2 g, 46,0 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C y se añadió R28 (5,0 g, 32,9 mmoles) y se sometió a agitación durante 15 min a temperatura ambiente. A continuación, se añadió metil-éster de ácido acético (5,2 ml, 65,7 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h adicional. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo=95:5). Rendimiento: 79% m/z=195 [M+H]+, tr: 0,66 min, CL-EM Método V011_S01. Etapa 2: síntesis del intermediario I-13.2

A I.13.1 (5,1 g, 26,1 mmoles), se añadió solución de hidrazina 1 M en THF (78,2 ml, 78,2 mmoles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a 80°C durante 12 h. Se concentró la mezcla de reacción y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/acetato de etilo=70:30). Rendimiento: 90% m/z=191 [M+H]+, tr: 1,01 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-13.3

I-13.2 (1,00 g, 5,3 mmoles) y anhídrido de ácido acético (5,00 ml, 53,0 mmoles) se sometieron a agitación durante 12 h. Se añadieron agua y metanol a la mezcla de reacción; se filtró el precipitado mediante succión y se secó al vacío. Rendimiento: 87% m/z=233 [M+H]+, tr: 1,31 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 4: síntesis de R13

A I-13.3 (0,95 g, 4,1 mmoles) en DCM (25 ml) se añadió N-bromosuccinimida (0,80 g, 4,5 mmoles) y 2,2'-azobis(isobutironitrilo) (50 mg). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 h bajo radiación con una lámpara de Hg. Se concentró la mezcla y el residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/DCM=75:25). Rendimiento: 39% m/z=311 [M+H]+, tr: 1,43 min, CL-EM Método V018_S01.

Síntesis de 6-bromo-2-metil-3,4-dihidroisoquinolín-1-ona (R32)

R31 (500 mg, 2,2 mimóles) en DMF (3 ml) se enfrió a 0°C. Bajo atmósfera de argón se añadió NaH (al 60%, 121 mg, 3,0 mmoles) y se sometió a agitación durante 20 min. A continuación, se añadió yoduro de metilo (0,275 ml, 4,4 mimóles) y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicional a 0°C. Se añadió agua helada a la mezcla de reacción y el precipitado se filtró mediante succión y se secó a 50°C en el horno de vacío durante 12 h. Rendimiento: 73%, m/z 240/242 [M+H]+, tr: 0,89 min, CL-EM Método V012_S01.

Síntesis de 2-(bromometil)-9H-carbazol-9-carboxilato de terc-butilo (R13.1 para la síntesis de I-7.1.3)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-15.1

3-Metil-difenilamina R38 (1,0 g, 5,5 mmoles), K²CO³(75 mg, 0,55 mmoles) y acetato de paladio (37 mg, 0,16 mmoles) en 2,2-dimetil-1-propanol (5 ml) se sometieron a agitación a 110°C durante 14 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo con diclorometano. La capa orgánica agrupada se concentró al vacío; se trituró el residuo con metanol/diclorometano y se secó al vacío, y se transfirió directamente a la etapa siguiente. Rendimiento: 29% m/z=182 [M+H]+, tr: 0,67 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-15.2

I-15.1 (285 mg, 1,6 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (412 mg, 1,9 mmoles) y DMAP (50 mg, 0,41 mmoles) en diclorometano (10 ml) se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con agua; se separó la capa orgánica y se concentró al vacío y se transfirió directamente a la etapa siguiente. Rendimiento: ⁸⁶% m/z=282 [M+H]+, tr: 0,89 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario R13.1

I-15.2 (380 mg, 1,4 mmoles), N-bromosuccinimida (289 mg, 1,6 mmoles, AIBN (20 mg, 0,12 mmoles) en tetraclorometano (5 ml) se calentó bajo reflujo durante 16 h. Se añadieron agua y diclorometano a la mezcla de reacción; la capa orgánica se separó y se concentró. El residuo se trituró con metanol y se utilizó directamente en la etapa siguiente. Rendimiento: 41% m/z=360 [M+H]+, tr: 0,67 min, CL-EM Método V011_S01.

Síntesis de 3-(clorometil)-9H-carbazol-9-carboxilato de terc-butilo (R13.2 para la síntesis de I-7.1.6)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-16.1

El ácido 9H-carbazol-3-carboxílico R39 (500 mg, 2,4 mimóles) en metanol (20 ml) se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (206 ml, 2,8 mmoles) a la mezcla bajo agitación a dicha temperatura. A continuación, la mezcla se sometió a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. El precipitado formado se filtró y se secó al vacío y se introdujo directamente en la etapa siguiente. Rendimiento: 53% m/z=226 [M+H]+, tr: 0,59 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-16.2

I-16.1 (280 mg, 1,2 mmoles), dicarbonato de di-terc-butilo (326 mg, 1,5 mmoles) y DMAP (50 mg, 0,41 mmoles) en diclorometano (10 ml) se sometieron a agitación a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se extrajo con agua; se separó la capa orgánica y se concentró al vacío y se transfirió directamente a la etapa siguiente. Rendimiento: 99% m/z=326 [M+H]+, tr: 0,84 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-16.3

Se disolvieron I.16.2 (400 mg, 1,2 mmoles) y aducto de hidruro de boro-tetrahidrofurano (1,2 ml 1 M en THF, 1,2 mmoles) en THF (5 ml). Se añadió repetidamente LiBH⁴en partes pequeñas a 50°C hasta que la HPLC mostró que se había completado la reacción. Se añadieron agua y diclorometano a la mezcla de reacción, se separó la capa orgánica, se concentró y se purificó mediante HPLC. Rendimiento: 40% m/z=280 [M+H]+, tr: 0,70 min, c L-EM Método X012_S01.

Etapa 4: síntesis del intermediario R13.2

I.16.3 (145 mg, 0,5 mmoles) y DIPEA (171 pl, 1,0 mmol) se disolvieron en diclorometano (10 ml) y se enfriaron a -10°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (46 pl, 0,6 mmoles) en diclorometano (1 ml). Tras completar la adición, la mezcla se sometió a agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción; se separó la capa orgánica y se concentró al vacío, rindiendo R13.2, que se transfirió directamente a la etapa siguiente. Rendimiento: 73%, tr: 0,87 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de 2-(clorometil)-9,10-dihidrofenantreno (R13.3 para la síntesis de 1-7.1.4)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-17.1

Se añadió 2-acetil-9,10-dihidro-fenantreno R40 (1,0 g, 4,5 mmoles) a solución de bromo (924,7 pl, 18 mimóles) y KOH (3,3 g, 58,5 mmoles) en agua (20 ml) a 0°C. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se calentó a 55°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió hasta la t.a. y se extrajo con diclorometano. Se separó la fase acuosa, se acidificó con HCl aq. 1 M y el producto precipitado se separó mediante filtración y se secó al vacío a 50°C. Rendimiento: 92%, m/z 225 [M+H]+, tr: 0,62 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-17.2

Se disolvió I-17.1 (930 mg, 4,2 mmoles) en THF (10 ml); se añadió CDI (874 mg, 5,4 mmoles) en partes pequeñas y la mezcla se sometió a agitación durante 1 h a 50°C. La mezcla se añadió lentamente a borohidruro sódico (470 mg, 12,4 mmoles) en agua helada, de manera que la temperatura se mantuviese bajo 10°C. La mezcla se sometió a agitación durante 16 horas a t.a. y se extrajo con diclorometano/agua. Se separó la capa orgánica y se concentró al vacío; el producto en bruto remanente se purificó mediante HPLC. Rendimiento: 53% m/z 210 [M]+,193 [M-H²O]+, tr: 0,61 min, CL-EM Método X012_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario R13.3

Se disolvió I.17.2 (460 mg, 2,2 mmoles) y DIPEA (766 pl, 4,4 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfriaron a -10°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (207 pl, 2,6 mmoles) en diclorometano (1 ml). Tras completar la adición, la mezcla se sometió a agitación durante 16 h a temperatura ambiente. Se añadió agua a la mezcla de reacción; se separó la capa orgánica, se concentró al vacío y el producto en bruto remanente se purificó mediante HPLC. Rendimiento: 67% m/z=228 [M]+, tr: 0,79 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de terc-butil-éster de ácido 6-aza-triciclo[3.2.1.0*2,4*]octán-6,7-dicarboxílico (R6.2)

Etapa 1: síntesis del intermediario R29.2

Se craquizó diciclopenta-1,3-dieno y se destiló a 42°C y 1013 mbar, proporcionando ciclopenta-1,3-dieno.

El 2-oxoacetato de etilo también se destiló nuevamente a partir de una solución disponible comercialmente en tolueno. Concentración asumida: 50%.

A N-boc-imino-(trifenil)fosforano (11,32 g, 30,00 mmoles) en tolueno (100 ml) se añadió 2-oxoacetato de etilo (15 ml, 60,00 mmoles) y ciclopenta-1,3-dieno (5 ml, 60,00 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se concentró y el residuo en bruto se purificó por gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 7:3). Rendimiento: 16%.

R29.2 puede obtenerse mediante cromatografía quiral preparativa a partir de dicha mezcla de R29.1 y R29.2 (Tabla 46.1) utilizando el método de SFC G quiral.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-14.1

A R29.2 (5,00 g, 18,7 mmoles) en éter dietílico (100 ml) se añadió acetato de paladio (II) (0,42 g, 1,87 mmoles). Bajo agitación, se añadió solución de diazometano en éter dietílico (62 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 12 h. Para eliminar el diazometano restante, se añadieron gel de sílice y 3 ml de ácido acético. A continuación, la mezcla se sometió a agitación durante 1 h adicional y se filtró. Se concentró la solución y se extrajo con DCM, agua y solución hipersalina. Rendimiento: 98% m/z=226 [M+H]+, tr: 0,64 min, CL-EM Método X012_S01. Etapa 3: síntesis de R6.2

A I-14.1 (5,40 g, 19,2 mmoles) en dioxano (60 ml) se añadió sol. aq. de NaOH 4 M (20 ml, 80 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla se extrajo dos veces con DCM; después, la capa acuosa se neutralizó con HCl 2 M y se extrajo tres veces con DCM. Las capas orgánicas agrupadas se secaron sobre MgSO⁴y se concentraron. El residuo se disolvió en éter dietílico y se evaporó; el producto cristalizó. Rendimiento: 88% m/z=198 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-1,3-dihidro-indol-2-ona (R7)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-12.1

A R27 (25,0 g, 111 mimóles) en acetonitrilo (750 ml) se añadió Mel (15 ml, 241 mimóles) y K²CO³(60,0 g, 434 mimóles) y la mezcla de reacción se sometió a agitación a 60°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. Se añadieron agua y acetato de etilo al residuo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. Rendimiento: 56% m/z 240/242 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X001_004.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 47 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 47

Para I-12.1.1, I-12.1.2, I-12.1.3, I-12.1.5, I-12.1.7 y I-12.1.8, se utilizó hidruro sódico y DMF en lugar de carbonato potásico y ACN.

Para I-12.1.3, I-12.1.7 y I-12.1.8, la temperatura de reacción era la t.a.

Para I-12.1.4, se utilizó DMF.

Para I-12.1.6, las condiciones de reacción son diferentes: se utilizó 1,1-difluoro-2-trifluorometanosulfonil-etano como reactivo de alquilación en trietilamina como solvente a t.a.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-12.2

Se calentaron I-12.1 (15,0 g, 63 mmoles) e hidrato de hidrazina (30 ml, 618 mmoles) a 125°C durante 72 h. A la mezcla de reacción fría, se añadió DCM y se extrajo con agua y HCl 1 M. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo cristalizado se disolvió en DCM; se añadió metanol y se eliminó DCM al vacío. Se filtró el producto cristalizado mediante succión y se lavó con metanol frío. Rendimiento: 63% m/z 226/228 [M+H]+, tr: 1,16 min, CL-EM Método V001_003.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 48 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 48

Etapa 3: síntesis del intermediario R7

A I-12.2 (32,0 g, 142 mmoles) en dioxano anhidro (400 ml), se añadió R3 (54,4 g, 241 mmoles) y acetato potásico (41,6 g, 424 mmoles). La mezcla se purgó con argón, se añadió [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro-paladio (II) como complejo con diclorometano (11,2 g, 14 mmoles) y la mezcla se calentó a 90°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y agua; la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía flash (ciclohexano/EA=70/30). Rendimiento: 72% m/z=274 [M+H]+, tr: 0,67 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 49 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 49

Tabla 49 (continuación)

Tabla 49 (continuación)

Síntesis de éster borónico R7.6:

Se disolvieron 2 g (10,3 mmoles) de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol y 2,9 ml (20,6 mmoles) de 4-(yodometil)-tetrahidro-2H-pirano en 200 ml de DMF y se añadieron 4,274 g (30,9 mmoles) de K²CO³. La mezcla se sometió a agitación a 80°C durante 5 h. Tras enfriar a t.a., se filtró la mezcla; el filtrado se concentró al vacío hasta aproximadamente 60 ml. Se separó el producto utilizando HPLC-EM (Gilson, caudal másico: 120 ml/min, 10 |jm, 200 g Sunfire RP18 ACN/agua/TFA). Las fracciones de producto se agruparon y se liofilizaron, rindiendo 115 mg de producto (3,8%) R7.6.

Síntesis de éster borónico R7.8

Se enfriaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (1 g, 4,56 mmoles) y piridina (10 ml) con un baño de hielo. Se disolvió cloruro de metanosulfonilo (0,933 ml, 12,01 mmoles) en diclorometano (10 ml) y se añadió lentamente, gota a gota. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente y se concentró. El residuo se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: > 95%

Síntesis de éster borónico R7.9

Bajo una atmósfera de nitrógeno, a hidruro sódico (al 50%) (0,218 g, 4,54 mmoles) y DMF (3 ml) se añadió 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)-1H-pirazol (0,5 g, 2,5 mmoles) y se sometió a agitación durante 30 min a t.a. Se añadió N-(2-cloroetil)acetamida (0,775 ml, 7,52 mmoles) y se sometió a agitación a 90°C durante la noche. Debido a la falta de reacción, se añadieron N-(2-cloroetil)acetamida (0,26 ml) y yoduro de cobre (I) (25 mg, 0,13 mmoles) y se sometieron a agitación a 90°C durante 24 h. La mezcla de reacción se diluyó con metanol, se filtró a través de un cartucho de tiol y se concentró. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 100% Todos los demás derivados de ácido borónico, R9 y R16, y los alquinos R10, se adquirieron o se prepararon mediante procedimientos de la literatura conocidos.

Síntesis de (1S,2S,4R)-2-(1-metoxicarbonilvinilcarbamoil)-3-azabiciclo[2.2.1]heptán-3-carboxilato de terc-butilo (R41)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-22.1

A R5 (500 mg, 2,07 mimóles) en DMF (5 ml) se añadió HATU (866,72 mg, 2,28 mimóles) y DIPEA (1,43 ml, 8,29 mimóles) y se sometió a agitación a t.a. durante 15 min. A la mezcla de reacción se añadió hidrocloruro de 2-amino-3-hidroxi-propanoato de metilo (354,64 mg, 2,28 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 4 h. Se diluyó la mezcla de reacción con ACN y agua, y se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 79% m/z=343 [M+H]+, tr: 0,44 min, CL-EM Método X011_S03.

Etapa 2: síntesis de R41

I-22.1 (100 mg, 0,29 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadieron 4-dimetilaminopiridina (1,78 mg, 0,015 mmoles), TEA (65,13 pl, 0,47 mmoles) y cloruro de metanosulfonilo (29,59 pl, 0,38 mmoles) y se sometieron a ensayo a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución de carbonato sódico. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 27% m/z=324 [M+H]+, tr: 0,63 min, CL-EM Método X011_S03.

Síntesis de (E)-2-(benciloxicarbonilamino)-3-[4-(1,4-dimetil-4-piperidil)-2-fluorofenil]prop-2-enoato de metilo (R42)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-23.1

A 1-fluoro-2-metoxi-benceno (25 ml, 222,79 mmoles) y 1,4-dimetilpiperidín-4-ol (7 g, 54,18 mmoles) se añadió ácido trifluorometanosulfónico (50 ml, 565,04 mmoles) bajo enfriamiento en un baño de hielo. La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche, se vertió en agua helada y se extrajo con PE. A la fase acuosa se añadió carbonato sódico sólido y se extrajo con acetato de etilo. Se secó la capa orgánica, y se concentró. El producto en bruto se trituró con éter diisopropílico y se separó el precipitado mediante filtración. Rendimiento: 82% m/z=238 [M+H]+, tr: 0,39 min, CL-EM Método X018_S02.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-23.2

A I.23.1 (16,9 g, 43,63 mmoles) en diclorometano (150 ml) se añadió tribromuro de boro 1 M en diclorometano (44 ml, 44 mmoles) y se sometió a agitación t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y solución de K²CO³al 10%. El precipitado resultante se separó mediante filtración. La capa acuosa se extrajo repetidamente con diclorometano; el precipitado formado tras el reposo a ta se separó mediante filtración y se lavó con diclorometano. La fase diclorometano se concentró y se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó. Los precipitados aislados y las fracciones de HPLC correspondientes se agruparon, rindiendo el producto deseado. Rendimiento: 18% m/z=224 [M+H]+, tr: 0,61 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-23.3

A I-23.2 (1,4 g, 6,27 mmoles) en diclorometano anhidro (40 ml), se añadió trietilamina (1,8 ml, 12,985 mmoles) y se enfrió a -20°C. Se añadió gota a gota anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (1,1 ml, 6,538 mmoles) y se sometió a agitación a -10°C durante 30 min. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con solución de K²CO³y solución hipersalina. Se secó la capa orgánica, y se concentró. El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 98% m/z=356 [M+H]+, tr: 1,30 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 4: síntesis de R42

Se purgaron con argón metil-éster de ácido 2-benciloxicarbonilamino-acrílico (2,274 g, 9,67 mmoles), bis(dibencilidénacetona)paladio (0) (295 mg, 0,32 mmoles), (2-bifenilil)di-terc-butilfosfina (345 mg, 1,156 mmoles) y cloruro de litio (710 mg, 16,73 mmoles). Se añadió I-23.3 (2,29 g, 6,44 mmoles) disuelto en DMF (15 ml) y trietilamina y se sometió a agitación a 80°C durante la noche.

La mezcla de reacción se concentró, y después se diluyó con diclorometano y se lavó con solución de K²CO³al 5%. Se secó la capa orgánica, y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 33% m/z=441 [M+H]+, tr: 1,23 min, CL-EM Método V011_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 50 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados, R41 y R91:

Tabla 50

Síntesis de hidrocloruro de (2S)-2-amino-3-(4-benciloxi-2-fluoro-fenil)propanamida (R47)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-24.1

R22 (22,58 g, 75,97 mmoles) en Me-THF (50 ml) se enfrió a -10°C; se añadió 1,1,3,3-tetrametilguanidina (9,55 ml, 75,97 mmoles) y se sometió a agitación durante 30 min. Se añadió gota a gota 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído (15,9 g, 69,06 mmoles) disuelto en 100 ml de Me-THF y se sometió a agitación durante 3 h a -10°C a 0°C. Se retiró el enfriamiento y la mezcla se calentó hasta la temperatura ambiente.

La mezcla de reacción se diluyó con 300 ml de Me-THF y se extrajo con agua. La capa orgánica se trató con carbón activo, se secó sobre MgSO⁴y se concentró.

El producto en bruto se recristalizó con ciclohexano y se separó mediante filtración.

Rendimiento: 97% m/z=402 [M+H]+, tr: 0,80 min, CL-EM Método X018_S01.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 50.1 se sintetizó de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 50.1

Etapa 2: síntesis del intermediario I-24.2

I-24.1 (2,8 g, 6,98 mmoles) y trifluorometanosulfonato de (+)-1,2-bis((2s,5s)-2,5-dietilfosfolano)benceno(ciclooctadieno)rodio (I) (250 mg, 0,346 mmoles) en metanol (60 ml) se sometieron a agitación bajo hidrógeno (50 psi) a t.a. durante 2 h. A continuación, la mezcla se filtró y se concentró el filtrado. Rendimiento: 100% m/z=404 [M+H]+, tr: 1,40 min, CL-EM Método V001_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 51 se sintetizaron de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 51

Etapa 3: síntesis del intermediario I-24.3

Se disolvió I.24.2 (2,95 g, 6,95 mmoles) en metanol anhidro (15 ml). Se añadieron cloruro cálcico (812 mg, 7,32 mmoles) y amonio en metanol 7 N (15 ml, 10,5 mmoles) y se sometieron a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua (45 ml) y el precipitado se separó mediante filtración y se lavó con agua. Rendimiento: 90% m/z=389 [M+H]+, tr: 0,65 min, CL-EM Método X011_S03.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 52 se sintetizó de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 52

El intermediario I-24.3.1 se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Etapa 4: síntesis de R47

A I-24.3 (2,42 g, 6,23 mmoles) en diclorometano (20 ml) se añadió HCl en dioxano 4 moles/l (7,79 ml, 31,15 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con TBME y el precipitado se separó mediante filtración y se lavó con TBME.

Rendimiento: 95% m/z=289 [M+H]+, tr: 0,50 min, CL-EM Método X011_S03.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 52.1 se sintetizó de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 52.1

Síntesis de (2S)-2-amino-3-[4-(1,4-dimetil-4-piperidil)-2-fluoro-fenil]propanamida R49

I-24.3.1 (625 mg, 1,46 mimóles) y Pd/C al 10% (150 mg) en metanol (60 ml) se sometió a agitación bajo hidrógeno (50 psi) a t.a. durante 3,5 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró.

Rendimiento: 99% m/z=294 [M+H]+, tr: 0,80 min, CL-EM Método V011_S01.

Síntesis de trifluorometanosulfonato de (1-etil-3,6-dihidro-2H-piridín-4-ilo) (R51)

La reacción se llevó a cabo bajo una atmósfera de argón.

Diisopropilamina (5,289 ml, 38 mmoles) en THF anhidro (25 ml) se enfrió a -50°C. Se añadió gota a gota N-butil-litio en hexano 2,5 M (13,786 ml, 34,47 mmoles) y se sometió a agitación durante 45 min; después, la solución se dejó que se calentase hasta 0°C y se enfrió a -50°C nuevamente. Se añadió gota a gota 1-etil-4-piperidona (4 g, 31,45 mmoles) disuelto en 30 ml de THF y se sometió a agitación durante 30 min. Se añadió gota a gota R18 (11,797 g, 33,02 mmoles) disuelto en 30 ml de THF. Se retiró el enfriamiento y la mezcla de reacción se sometió a agitación durante 2 h.

La mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de tolueno. La capa orgánica se lavó con hidróxido sódico 1 N, solución hipersalina semisaturada, se secó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice. Rendimiento: 15% m/z=260 [M+H]+, tr: 0,30 min, CL-EM Método X012_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 53 se sintetizaron de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 53

Tabla 53 (continuación)

Para los intermediarios R51.2, R51.3, R51.4 y R51.6, las condiciones de reacción son diferentes: se utilizó bis(trimetilsilil)amida de litio y la reacción se llevó a cabo a -78°C. Se utilizó el producto en bruto para la etapa siguiente sin purificación adicional.

El intermediario R51.4 se purificó en gel de sílice.

Para el intermediario R51.5, las condiciones de reacción son diferentes: se utilizó bis(trimetilsilil)amida de litio y la reacción se llevó a cabo a -50°C. El producto en bruto se purificó por gel de sílice.

Síntesis de trifluorometanosulfonato de (5-etil-1-isobutil-pirazol-3-ilo) (R54)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-25.1

Se sometieron a agitación juntos en el microondas a 140°C durante 15 min, pent-2-inoato de etilo (300 pl, 2 mmoles), hidrato de isobutilhidrazina (240 pl, 2 mmoles), metanol (1 ml) y agua (1 ml).

El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Etapa 2: síntesis de R54

El intermediario I-25.1 (380 mg, 2 mimóles) se disolvió en diclorometano anhidro (10 ml), se añadió DIPEA (1,2 ml, 6,94 mmoles) y se enfrió a 0°C. Se añadió gota a gota trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (375 |jl, 2,26 mmoles) disuelto en diclorometano y se sometió a agitación durante 45 min. Se añadió trifluorometanosulfonato de trifluorometilsulfonilo (188 jl, 1,13 mmoles) y se sometió a agitación durante 30 min. La mezcla de reacción se extrajo con solución de NaHCO³(al 5%). Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice.

Rendimiento: 21% m/z=301 [M+H]+, tr: 0,86 min, CL-EM Método X018_S02.

Síntesis de 1-bromo-3-metilsulfonil-5-(2,2,2-trifluoroetoxi)benceno (R57)

Etapa 1: síntesis del intermediario I--26.1

Se disolvió 3-bromo-5-metilsulfanil-fenol (5 g, 22,82 mmoles) en diclorometano (100 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió ácido 3-cloroperbenzoico (10,23 g, 45,64 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa y se liofilizó.

Rendimiento: 55% m/z 251/253 [M+H]+, tr: 0,47 min, CL-EM Método X018_S01.

Etapa 2: síntesis de R57

A I-26.1 (150 mg, 0,597 mmoles) y carbonato potásico (206,41 mg, 1,49 mmoles) en DMF se añadió 1,1,1 -trifluoro-2-yodo-etano (147,196 jl, 1,493 mmoles) y se sometió a agitación durante 3 días a 85°C. La mezcla de reacción se diluyó con agua; se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó. Rendimiento: 52% m/z 350/352 [M+H]+, tr: 1,16 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 54 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 54

Los dos intermediarios en la tabla anterior se purificaron mediante HPLC de fase inversa.

Síntesis de 4-bromo-N1-metil-benceno-1,2-diamina (R58)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-36.1

A 4- bromo-2-nitro-anilina (10 g, 46,08 mimóles) en DMF (200 ml) se añadió carbonato potásico (15 g, 108,53 mimóles) y en partes, hidrocloruro de metilamina (3,11 g, 46,08 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto en bruto se trituró con DIPE, se separó mediante filtración y se secó. Rendimiento: 86%.

Etapa 2: síntesis de R58

A I-36.1 (5,27 g, 22,81 mmoles) en acetato de etilo se añadió platino sobre carbono (550 mg) y se sometió a agitación bajo hidrógeno (5 bar) a t.a. durante 4 h. Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite y se concentró. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional para la etapa siguiente. Rendimiento: 96%.

Síntesis de 5-bromo-N,1-dimetil-bencimidazol-2-amina (R60)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-27.1

Se sometieron a agitación a t.a. durante 30 min, 4-bromo-1-n-metilbenceno-1,2-diamina (4,42 g, 21,98 mmoles), N,N'-carbonil-di-(1,2,3-triazol) (4,178 g, 24,18 mmoles) y TEA (9,184 ml, 65,95 mmoles) en THF (70 ml); después, se calentaron bajo reflujo durante la noche. Se concentró la mezcla de reacción, se trituró con agua, se separó mediante filtración y se secó. El residuo se trituró nuevamente con DIPEA y se separó mediante filtración.

Rendimiento: 88%.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-27.2

I-27.1 (4,41 g, 19,42 mmoles) y fosforoxibromuro (27,84 g, 97,11 mmoles) se sometieron a ensayo a 100°C durante 3 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada. El precipitado se separó mediante filtración y se trituró con DIPE. Rendimiento: 89%.

Etapa 3: síntesis de R60

I-27.2 (200 mg, 0,69 mmoles) y metilamina en metanol 2 moles/l (2 ml, 4 mmoles) se sometieron a ensayo a 80°C durante 16 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 63% m/z 240/242 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X011_S03.

Síntesis de (7R,8aR)-7-metoxi-1,2,3,4,6,7,8,8a-octahidropirrolo[1,2-a]pirazina (R63)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-28.1

A ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)acético (1,5 g, 8,56 mimóles) y HATU (3,58 g, 9,42 mimóles) en DMF (15 ml) se añadió DIPEA (5,89 ml, 34,25 mimóles) y se sometió a agitación durante 15 min. Se añadió hidrocloruro de (2R,4R)-4-metoxipirrolidín-2-carboxilato de metilo (1,675 g, 8,56 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y solución de NaHCO³. Se separó la capa orgánica y se lavó, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 74% m/z=317 [M+H]+, tr: 0,47 min, CL-EM Método X018_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-28.2

Se sometieron a agitación a t.a. durante la noche I-28.1 (2 g, 6,32 mmoles), ácido clorhídrico en dioxano 4 moles/l (10 ml, 40 mmoles) y dioxano (30 ml). La mezcla de reacción se utilizó directamente para la etapa siguiente.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-28.3

A la mezcla de reacción de la etapa anterior se añadió TEA hasta que se alcanzó un valor del pH de 8. Se separó el precipitado mediante filtración y el licor madre se concentró a fin de aislar el producto deseado. Rendimiento: 97% m/z=185 [M+H]+, tr: 0,18 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 4: síntesis de R63

A hidruro de litio-aluminio 1 mol/l en THF (12,215 ml, 12,215 mmoles) en THF (8 ml) se añadió una solución de I-28.3 (900 mg, 4,886 mmoles) en THF (4 ml) gota a gota y se sometió a agitación a t.a. durante 1,5 h. Bajo enfriamiento, la mezcla de reacción se vertió en hidróxido sódico acuoso (1 mol/l) y se diluyó con THF (30 ml). Se separó el precipitado mediante filtración y se concentró el licor madre. El residuo se diluyó con metanol y se sometió a agitación unos cuantos minutos a 50°C. Se separó el precipitado mediante filtración y el licor madre se concentró, proporcionando el producto en bruto, que se purificó por gel de sílice-fase amino.

Rendimiento: 36%.

Síntesis de 3,4,4a,5,6,7,8,8a-octahidro-2H-2,6-naftiridín-1-ona (R65)

Se sometieron a agitación hidrocloruro de 5,6,7,8-tetrahidro-2H-2,6-naftiridín-1-ona (250 mg, 1,339 mmoles), óxido de platino (100 mg) y ácido acético glacial (10 ml) bajo hidrógeno (5 bar) a t.a. durante 24 h. Se separó la mezcla de reacción mediante filtración y se concentró. El producto en bruto se purificó por gel de sílice-fase amino.

Rendimiento: 71%.

Síntesis de 4-bromo-2-isopropil-1-metilsulfinil-benceno (R67)

Se disolvió 1-isopropil-2-metilsulfanil-benceno (400 mg, 2,41 mimóles) en diclorometano (4 ml) y se enfrió a 0°C. Se añadió bromo (123,21 pl, 2,41 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 3 días. Se concentró la mezcla y se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 53% m/z 261/263 [M+H]+, tr: 1,06 min, CL-EM Método V011_S01.

Se purgaron con argón, 1-bromo-3-yodo-benceno (250 pl, 1,96 mmoles), (metilsulfonimidoil)metano (219,188 mg, 2,353 mmoles), carbonato de cesio (894,466 mg, 2,745 mmoles) y dioxano (12 ml). Se añadieron (5-difenilfosfanil-9,9-dimetil-xantén-4-il)-difenil-fosfano (85,098, 0,147 mmoles) y tris(dibencilidén-acetona)dipaladio (0) (44,89 mg, 0,049 mmoles), se purgó nuevamente con argón y se sometieron a agitación a 105°C durante 3 h.

Se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite. Se concentró el filtrado y se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 94% m/z=249 [M+H]+, tr: 0,74 min, CL-EM Método Z018_S04.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 55 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 55

Síntesis de 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida (R71)

A ácido 2-(4-amino-3-bromo-fenil)acético (5 g, 21,73 mmoles) en metanol (50 ml) y diclorometano (100 ml) se añadió a -5°C, trimetilsilildiazometano en éter dietílico 2 moles/l (31,51 ml, 63,03 mmoles) gota a gota durante un peryodo de 30 min. La mezcla de reacción se dejó que se calentase hasta la t.a. y se concentró. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 95% m/z 244/246 [M+H]+, tr: 0,48 min, CL-EM Método X011_S03.

Síntesis de 2-(4-amino-3-bromo-fenil)-N-metil-acetamida; ácido 2,2,2-trifluoroacético (R72)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-29.1

Se sometieron a agitación juntos a t.a. durante la noche, metil-éster de ácido 4-amino-3-bromofenilacético (22 g, 81,12 mmoles), dicarbonato de di-t-butilo (20,13 g, 92,22 mmoles), 4-dimetilaminopiridina (991,02 mg, 8,11 mmoles) y diclorometano (300 ml). La mezcla de reacción se extrajo con solución de KHSO⁴(al 10%), solución de NaHCO³y solución hipersalina. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice. Rendimiento: ⁸% m/z 344/346 [M+H]+, tr: 1,34 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-29.2

A I-29.1 (4 g, 11,62 mmoles) en dioxano (50 ml) se añadió una solución de hidróxido de litio (400 mg, 13,95 mmoles) en agua (5 ml) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche. Se filtró el precipitado mediante succión y se secó. Rendimiento: 91% m/z 274/276 [M+H-isobuteno]+, tr: 0,29 min, CL-EM Método X011_S03.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-29.3

A I-29.2 (150 mg, 0,45 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió TBTU (175,04 mg, 0,55 mmoles) y tras 7 min, se añadió metilamina 2 moles/l en THF (0,9 ml, 1,82 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche y se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 35% m/z n.d. [M+H]+, tr: 0,55 min, CL-EM Método X011_S03.

Etapa 4: síntesis de R72

A I.29.3 (97 mg, 0,28 mmoles) en diclorometano (2 ml) se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml) y se sometió a agitación t.a. durante 1 h. Se concentró la mezcla de reacción.

Rendimiento: 99% m/z 243/245 [M+H]+, tr: 0,26 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de 4-amino-3-fluoro-5-yodo-benzamida (R74)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-30.1

Se sometieron a agitación juntos 2-fluoro-6-yodo-4-(metoxicarbonil)anilina (30 g, 0,1 moles), etanol (300 ml) y NaOH al 20% (30 ml) bajo reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se acidificó con solución de KHSO⁴(1 mol/l). Se separó el precipitado mediante filtración y se recristalizó con etanol.

Rendimiento: ⁸⁶%.

Etapa 2: Síntesis de R74

A I-30.1 (26 g, 0,092 moles) en DMF (200 ml) se añadió 1,1'-carbonildiimidazol (17,8 g, 0,11 moles) y carbonato amónico (48 g, 0,5 moles) y se sometió a agitación a 50°C durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se diluyó con agua. Se separó el precipitado mediante filtración y se recristalizó con etanol.

Rendimiento: 83%.

Síntesis de 4-amino-3-fluoro-5-yodo-benzonitrilo (R74.1)

A R74 (2 g, 7,14 mmoles) en diclorometano (50 ml) se añadió R2 (3,4 g, 14,28 mmoles) y se sometió a agitación t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo en bruto se filtró a través de una almohadilla de gel de sílice (acetato de etilo/ciclohexano 3:7).

Rendimiento: 53% m/z=263 [M+H]+, tr: 0,47 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de 3-tetrahidrofurán-3-il-3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano (R77)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-31.1

A hidrocloruro de 3,8-diazabiciclo[3.2.1]octano-8-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,21 mmoles) en THF (5 ml) se añadió tetrahidrofurán-3-ona (114,21 mg, 1,33 mmoles) y triacetoxiborohidruro sódico (349,78 mg, 1,57 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 0,5 h.

Se añadió acetato sódico (148,40 mg, 1,81 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche.

La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 61% m/z=283 [M+H]+, tr: 0,61 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 56 se sintetizaron de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 56

Para I-31.1.1, se utilizó cianoborohidruro sódico y metanol en lugar de triacetoxiborohidruro sódico y THF.

Etapa 2: síntesis de R77

Se sometieron a agitación I-31.1 (206 mg, 0,73 mmoles) y ácido clorhídrico en éter 1 mol/l (5 ml) a t.a. durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró, se diluyó en diclorometano/metanol 7/3 y se filtró por gel de sílice-fase amino. Rendimiento: 99% m/z=183 [M+H]+, tr: 0,28 min, CL-EM Método V011_S01.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 56.1 se sintetizaron de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 56.1

Para R77.1, se utilizó monohidrato de ácido p-toluenosulfónico para la desprotección.

Síntesis de 4-(5-bromo-2-oxo-indolín-1-il)piperidín-1-carboxilato de terc-butilo (R79)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-38.1

A 1,3-dihidro-1-(piperidín-4-il)-(2H)-indol-2-ona (200 mg, 0,93 mmoles) en diclorometano (5 ml) se añadió TEA (0,129 ml, 0,93 mmoles) y dicarbonato de di-t-butilo (201,82 mg, 0,93 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 10 min, se diluyó con agua y solución de hidrogenocarbonato sódico y se extrajo con diclorometano. Se secó la capa orgánica, y se concentró.

Rendimiento: >95% m/z=261 [M+H-terc-butilo]+, tr: 1,055 min, CL-EM Método Z020_S01.

Etapa 2: síntesis de R79

Se enfrió 4-(2-oxoindolín-1-il)piperidín-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,32 mmoles) en ACN a -10°C. Se añadió N-bromosuccinimida (56,47 mg, 0,32 mmoles) y se sometió a agitación a -10°C durante 2 h. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó para la etapa siguiente sin purificación adicional.

Rendimiento: 99% m/z=395 [M+H]+, tr: 1,126 min, CL-EM Método Z020_S01.

Síntesis de 2-amino-N-ciclopropil-3-yodo-benzamida (R82)

Síntesis de R82

A ácido 2-amino-3-yodo-benzoico (200 mg, 0,76 mmoles) en DMF (1 ml), se añadió TBTU (244,15 mg, 0,76 mmoles) y DIPEA (245,69 jl, 1,52 mmoles) y se sometieron a agitación a t.a. durante 7 min. Se añadió ciclopropilamina (52,69 |jl, 0,76 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y el precipitado se separó mediante filtración y se secó.

Rendimiento: 89% m/z=303 [M+H]+, tr: 0,49 min, CL-EM Método X012_S01.

Síntesis de 6-bromo-1-(1-metil-4-piperidil)indolín-2-ona (R85)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-32.1

A hidruro sódico al 60% (1,536 g, 38,4 mimóles) en DMSO (30 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno se añadió di-tercbutilmalonato (8,61 ml, 38,4 mmoles) gota a gota. La mezcla de reacción se sometió a agitación a 100°C durante 1 h, se enfrió a 10°C y se añadió gota a gota una solución de 2,5-dibromonitrobenceno (4,93 g, 17,5 mmoles) en DMSO (25 ml). Tras completar la adición, la mezcla de reacción se sometió a agitación a 100°C durante 1 h nuevamente. La mezcla de reacción se vertió en solución de cloruro amónico y se ajustó el pH con hidrogenosulfato sódico a pH 7. Se añadió agua y una mezcla de acetato de etilo/ciclohexano 1/1. La capa acuosa se extrajo con dicha mezcla. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Rendimiento: 45% m/z 414/416 [M+H]+, tr: 1,215 min, CL-EM Método Z011_S03.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-32.2

A I-32.1 (1 g, 2,4 mmoles) en etanol se añadió platino sobre carbono (50 mg) y se sometió a agitación bajo hidrógeno (50 psi) a t.a. durante 67 h. Se filtró la mezcla de reacción y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 34% m/z 274/276 [M+H]+, tr: 1,156 min, CL-EM Método Z011_S03.

Etapa 3: síntesis del intermediario I-32.3

A I-32.2 (316,66 mg, 0,81 mmoles) en diclorometano (2 ml) y ácido acético glacial (73,88 ml, 1,22 mmoles) se añadió Boc-4-piperidona (210,41 mg, 1,06 mmoles), isopropóxido de titanio (IV) (346,17 mg, 1,22 mmoles) y triacetoxoborohidruro sódico (258,14 mg, 1,22 mmoles) y se sometió a agitación a 50°C durante 3 h y a t.a. durante 3 días. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y agua. Se separó la capa orgánica, y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 27% m/z 569/571 [M+H]+, tr: 1,049 min, CL-EM Método Z011JJ03.

Etapa 4: síntesis del intermediario I-32.4

A I-32.2 (125,3 mg, 0,2 mmoles) en tolueno (1 ml) se añadió ácido 4-etil-bencenosulfónico (163,9 mg, 0,9 mmoles) y se sometió a agitación a 140°C mediante radiación de microondas. Se concentró la mezcla de reacción y se diluyó con hidróxido sódico 1 mol/l y diclorometano y se concentró nuevamente. Se utilizó el producto en bruto sin purificación adicional para la etapa siguiente.

Rendimiento: 92% m/z 295/7 [M+H]+, tr: 0,867 min, CL-EM Método Z011_S03.

Etapa 5: síntesis de R85

A I-32.4 (60 mg, 0,20 mimóles) en metanol (1 ml) se añadió formaldehído en agua (al 37%) (75,67 pl, 1,02 mimóles) y ácido acético glacial (17,44 pl, 0,31 mimóles), se sometió a agitación a t.a. durante 75 min; después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (107,70 mg, 0,51 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche.

La mezcla de reacción se diluyó con hidróxido sódico 1 mol/l y diclorometano. Se separó la capa orgánica, se lavó con solución hipersalina, se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional.

Rendimiento: 52% m/z 309/311 [M+H]+, tr: 0,912 min, CL-EM Método Z011_S03.

Síntesis de 6-bromo-N-metil-1H-bencimidazol-2-amina (R88)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-33.1

A 4-bromobenceno-1,2-diamina (0,5 g, 3 mmoles) en diclorometano (10 ml) y DIPEA (0,55 ml, 3 mmoles) se añadió metilimino(tioxo)metano (0,2 g, 3 mmoles) y se sometió a agitación a 50°C durante 4 h y a t.a. durante la noche. Se extrajo la mezcla de reacción con ácido acético acuoso (al 1%), carbonato sódico acuoso (al 10%) y solución hipersalina. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. El residuo se purificó en gel de sílice.

Rendimiento: 69% m/z 260/262 [M+H]+, tr: 0,45 min, CL-EM Método X018_S02.

Etapa 2: síntesis de R88

A i-33.1 (130 mg, 0,50 mmoles) en ACN (2,5 ml) se añadió hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitris(dimetilamino)fosfonio (reactivo BOP) (330 mg, 0,50 mmoles) y DBU (150 pl, 1,00 mmol) y se sometió a agitación a t.a. durante 0,5 h. La mezcla de reacción se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 51%.

Síntesis de 4-(6-bromo-5-fluoro-tetralín-2-il)morfolina (R91)

A 6-bromo-5-fluoro-tetralín-2-ona (1 g, 4,11 mmoles) y morfolina (0,36 ml, 4,11 mmoles) en diclorometano se añadió ácido acético glacial (0,52 ml, 9,05 mmoles). La mezcla de reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió triacetoxiborohidruro sódico (1,74 g, 8,23 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante la noche. Se añadió morfolina (0,2 ml) y se sometió a agitación nuevamente a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se basificó con solución de carbonato potásico (al 20%) y se sometió a agitación durante 15 min. Se separó la capa orgánica y la capa acuosa se lavó dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas se secaron y se concentraron. El producto en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa.

Rendimiento: 57% m/z 314/316 [M+H]+, tr: 0,68 min, CL-EM Método X011_S03.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 57 se sintetizó de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 57

Síntesis de 1-tetrahidrofurán-3-ilpiperidín-4-ona (R91.2)

A R91.1.1-tetrahidrofurán-3-ilpiperidín-4-ol (200 mg, 1,17 mimóles) en diclorometano (5 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (595 mg, 1,40 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 5 h. La mezcla de reacción se filtró a través de ALOX/N y se lavó con ciclohexano/acetato de etilo 1:3. Se concentró el filtrado.

Rendimiento: 51%.

Síntesis de (4aS,7aR)-2,3,4,4a,5,6,7,7a-octahidropirrolo[3,4-b][1,4]oxazina (R93)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-34.1

A (4aS,7aR)-3,4,4a,5,7,7a-hexahidro-2H-pirrolo[3,4-b][1,4]oxazina-6-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 0,88 mmoles) en metanol (3 ml) se añadió formaldehído en agua (al 37%) (26,44 mg, 0,33 mmoles) y ácido acético glacial (79,71 mg, 1,31 mmoles), se sometió a agitación a t.a. durante 75 min; después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (464,19 mg, 2,19 mmoles). La mezcla de reacción se sometió a agitación a t.a. durante 2 h. Se añadió formaldehído en agua (al 37%) adicional (26,44 mg, 0,33 mmoles) y se sometió a agitación en un baño de agua caliente a 50°C durante 10 min; se añadió triacetoxiborohidruto sódico (464,19 mg, 2,19 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante 1,5 h. La mezcla de reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico y solución hipersalina, se secó y se concentró. Rendimiento=79%.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 58 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 58

Etapa 2: síntesis de R93

A I-34.1 (167 mg, 0,69 mimóles) en diclorometano (3 ml) se añadió monohidrato de ácido p-toluenosulfónico (655,48 mg, 3,45 mmoles) y se sometió a agitación a t.a. durante la noche. La mezcla de reacción se extrajo con hidróxido sódico 1 mol/l. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. Debido al menor rendimiento, la capa acuosa está saturada con cloruro sódico y se extrajo con diclorometano.

La capa acuosa se concentró y se extrajo nuevamente con diclorometano. Todas las capas orgánicas se agruparon, se secaron y se concentraron. Rendimiento: 76%.

Los intermediarios siguientes tal como se muestran en la Tabla 59 se sintetizaron de una manera similar a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 59

Síntesis de 1-bromo-4-(bromometil)-2,5-difluoro-benceno (R99)

Se calentó R98 (31,4 g, 15,17 mmoles), N-bromosuccinimida (32,4 g, 1,6 mmoles), AIBN (4,98 g, 30,34 mmoles) en tetraclorometano a 90°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a. y se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo y se extrajo con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSÜ⁴, se filtró y se concentró. El producto en bruto se purificó mediante destilación bajo alto vacío (punto de ebullición: 95°C-98°C, mediante temperatura de baño de aceite de 140°C).

Rendimiento: 67%.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 60 se sintetizó de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 60

Para R99.1, la temperatura de reacción era de 80°C. Para el tratamiento final, la mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a. y se separó el precipitado mediante filtración. El licor madre se extrajo con solución acuosa de ácido clorhídrico (1 mol/l) e hidróxido sódico acuoso (1 mol/l), se secó y se concentró. El producto en bruto se utilizó sin purificación adicional.

Síntesis de 2-benciloxi-4-bromo-1-(clorometil)benceno (R100)

Etapa 1: síntesis del intermediario I-35.1

A 4-bromo-2-hidroxi-benzoato de metilo (4,3 g, 18,61 mmoles) en acetonitrilo (50 ml) se añadió bromometilbenceno (2,23 ml, 19,54 mmoles) y carbonato potásico (3,86 g, 27,92 mmoles) y se sometió a agitación durante 4 h bajo reflujo. La mezcla de reacción se enfrió hasta la t.a., se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo en bruto se filtró por gel de sílice (eluyente: ciclohexano/acetato de etilo 95:5). Rendimiento: 75%.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-35.2

Se disolvió I-35.1 (4,5 g, 14,01 mmoles) en THF (50 ml) y una solución de hidruro de litio-aluminio en THF (8,41 ml, 8,41 mmoles) se añadió gota a gota entre 5°C y 10°C. La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h bajo enfriamiento y durante 1,5 h a t.a. Después, la mezcla se enfrió y se hidrolizó con 30 ml de ácido clorhídrico acuoso (1 mol/l), se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 94%. Etapa 3: síntesis de R100

A I-35.2 (3,85 g, 13,13 mmoles) en diclorometano (40 ml) se añadió trietilamina (2,21 ml, 15,76 mmoles) y se enfrió a 0°-2°C. Se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (1,12 ml, 14,45 mmoles) disuelto en diclorometano (3 ml). La mezcla de reacción se sometió a agitación durante 1 h a 2°C-5°C y durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se concentró, y se diluyó con diclorometano y agua. Se lavó la capa orgánica con ácido clorhídrico 1 mol/l, agua, se secó sobre MgSO⁴y se concentró. El residuo en bruto se utilizó en la etapa siguiente sin purificación adicional. Rendimiento: 74%.

Síntesis de N-(4-amino-3-bromo-fenil)carbamato de terc-butilo (R104)

A N-(3-bromo-4-nitrofenil)carbamato de terc-butilo (1 g, 3,15 mimóles) en acetato de etilo (20 ml) se añdaió dihidrato de cloruro de estaño (II) (3,56 g, 15,77 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. La mezcla de reacción se basificó con carbonato potásico/hidróxido sódico. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró. Se utilizó el producto en bruto sin purificación adicional para la etapa siguiente. Rendimiento: 83% m/z 287/289 [M+H]+, tr: 0,58 min, CL-EM Método X011_S03.

El intermediario siguiente tal como se muestra en la Tabla 61 se sintetizó de una manera análoga a partir de los intermediarios apropiados:

Tabla 61

Etapa 1: síntesis del intermediario I-37.1

A hidrocloruro de 2-morfolín-3-ilacetato de metilo (1 g, 5,11 mmoles) en metanol (25 ml) se añadió TEA (0,785 ml, 5,63 mmoles) y metil-éster de ácido acrílico (0,465 ml, 5,16 mmoles) y se sometió a agitación durante la noche a t.a. Nuevamente, se añadió metil-éster de ácido acrílico (0,465 ml, 5,16 mmoles) y se sometió a agitación durante 3 días a t.a. La mezcla de reacción se concentró y el producto en bruto se purificó por gel de sílice (eluyente: acetato de etilo).

Rendimiento: 93% m/z=246 [M+H]+, tr: 0,77 min, CL-EM Método V011_S01.

Etapa 2: síntesis del intermediario I-37.2

Bajo atmósfera de argón, se disolvió I-37.1 (1,09 g, 4,44 mmoles) en THF (40 ml) y se enfrió a -70°C. Se añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de litio 1 mol/l (9 ml, 9 mmoles) y se sometió a agitación durante 4 h a -70°C. La mezcla de reacción se desactivó con ácido clorhídrico 1 mol/l (15 ml). Después, se añadió carbonato sódico sólido (1 g). Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. Las capas orgánicas se agruparon, se secaron y se concentraron. El producto en bruto se filtró por gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). Rendimiento: 68%.

Etapa 3: síntesis de R106

Se sometieron a agitación I-37.2 (0,63 g, 2,96 mmoles) y ácido clorhídrico 4 moles/l (15 ml) a 100°C durante la noche.

La mezcla de reacción se diluyó con agua y se liofilizó. El producto en bruto se filtró por gel de sílice-fase amino (eluyente: diclorometano/metanol). Rendimiento: 82%.

A 4-bromo-2-fluoro-1-metilsulfonil-benceno (2 g, 7,9 mmoles) en DMF (15 ml) se añadió 2-metanosulfonil-etanol (1,47 g, 11,85 mmoles). Se añadió hidruro sódico (948,16 mg, 23,71 mmoles) en partes a 0°C. La mezcla de reacción se dejó que llegase a la t.a. y se añadió gota a gota a ácido clorhídrico acuoso frío. Se extrajo la capa acuosa con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgSO⁴, se filtró y se concentró. El residuo en bruto se purificó mediante HPLC de fase inversa. Rendimiento: 86%. m/z 251/253 [M+H]+, tr: 0,42 min, CL-EM Método X018_S01.

Ejemplos

(tr=tiempo de retención). Métodos de desprotección: TSA (ácido toluenosulfónico, ver el Ejemplo 1), SI (yoduro de trimetilsililo, ver el Ejemplo 2 o 3), FA (ácido fórmico, ver el Ejemplo 4 o 7), TFA (ácido trifluoroacético). Se asignó la estereoquímica en el átomo de carbono contiguo al grupo nitrilo. El enlace estéreo significa isómero S, enlace no estéreo significa una mezcla 1:1 de estereoisómeros.

Tabla 62

Tabla 62 (continuación)

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DATOS ANALÍTICOS DE LOS EJEMPLOS

Tabla 63

Los ejemplos que representan mezclas de estereoisómeros pueden detectarse y resolverse en estereoisómeros individuales mediante cromatografía analítica y quiral preparativa. Se proporcionan ejemplos representativos de este procedimiento en la Tabla 64.

Tabla 64

Tabla 65

DATOS FARMACOLÓGICOS

Otras características y ventajas de la presente invención se pondrán de manifiesto a partir de los siguientes ejemplos más detallados, que ilustran, a título ejemplar, los principios de la invención.

INHIBICIÓN DE LA DPPI HUMANA (CATEPSINA C)

Materiales: Las placas de microtitulación (Optiplate-384 F) se adquirieron en PerkinElmer (prod. n° 6007270). El sustrato Gly-Arg-AMC era de Biotrend (Prod. n° 808756 péptido personalizado). Albúmina de suero bovino (BSA, prod. n° A3059) y ditiotreitol (DTT; prod. n° D0632) eran de Sigma. El tampón TagZyme era de Riedel-de-Haen (prod. n° 04269), NaCl era de Merck (prod. n° 1.06404.1000) y ácido morfolino-etanosulfónico (MES), era de Serva (prod. n° 29834). El inhibidor de DPP1, Gly-Phe-DMK, se adquirió de MP Biomedicals (prod. n° 03DK00625). La DPPI humana recombinante se adquirió de Prozymex. Todos los demás materiales se encontraban disponibles comercialmente, del grado más alto.

Se utilizaron los tampones siguientes: tampón MES: MES 25 mM, NaCl 50 mM, DTT 5 mM, ajustado a pH 6,0, que contiene BSA al 0,1%; tampón TAGZyme: NaH²PO⁴20 mM, NaCl 150 mM, ajustado a pH 6,0 con HCl Condiciones de ensayo: La DPPI humana recombinante se diluyó en tampón TAGZyme a 1 U/ml (38,1 pg/ml, respectivamente) y después se activó mediante mezcla en una proporción 1:2 con una solución acuosa de cisteamina (2 mM) e incubación durante 5 min a temperatura ambiente.

Se mezclaron cinco pl de compuesto de ensayo (concentración final: 0,1 nM a 100 pM) en aqua bidest. (que contenía DMSO al 4%, concentración final de DMSO: 1%) con 10 pl de DPPI en tampón MES (concentración final: 0,0125 ng/pl) y se incubó durante 10 min. A continuación, se añadieron 5 pl de sustrato en tampón MES (concentración final: 50 pM). A continuación, las placas de microtitulación se incubaron a temperatura ambiente durante 30 min. Después, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 pl de Gly-Phe-DMK en tampón MES (concentración final: 1 pM). La fluorescencia en los pocillos se determinó utilizando un lector de fluorescencia Molecular Devices SpectraMax M5 (Exc.: 360 nm, Em.: 460 nm) o en un lector de fluorescencia Envision (Exc.: 355 nm, Em.: 460 nm).

Cada placa de microtitulación de ensayo contenía pocillos con controles de vehículo (DMSO al 1% en bidest. BSA al 0,075%) como referencia de actividad enzimática no inhibida (Ctl 100%; valores elevados) y pocillos con inhibidor (Gly-Phe-DMK en bidest. DMSO al 1% BSA al 0,075%, concentración final: 1 pM) como controles de fluorescencia de fondo (0% de Ctl; valores bajos).

El análisis de los datos se llevó a cabo mediante el cálculo del porcentaje de fluorescencia en presencia de compuesto de ensayo en comparación con la fluorescencia del control de vehículo tras restar la fluorescencia de fondo utilizando la fórmula a continuación:

(URF(muestra)-URF(fondo)*100/(URF(control)-URF(fondo))

Los datos de estos cálculos se utilizaron para generar los valores de IC⁵⁰para la inhibición de DPPI, respectivamente.

Tabla 66

DETERMINACION DE LA ACTIVIDAD DE NEUTROFILO ELASTASA EN PREPARACION DE LISADO CITOSOLICO

U937 TRAS LA INCUBACIÓN CON COMPUESTO DE ENSAYO

Materiales:

Optiplate 384F se adquirió de PerkinElmer (prod. n° 6007270). Las placas de cultivo celular Nunclon de 24 pocilios (n° 142475) y las placas de 96 pocillos (n° 267245) eran de Nunc. El dimetilsulfóxido (DMSO) era de Sigma (prod. n° D8418). El Nonidet-P40 (NP40) era de USBiological (prod. n° N3500

El sustrato, específico para la neutrófilo-elastasa, era de Bachem (MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC; prod. n° 1-1270). La neutrófilo-elastasa humana era de Calbiochem (prod. n° 324681)

Tampones:

tampón Tris (Tris 100 mM, NaCl 1 M, pH 7,5).

Tampón Tris HSA al 0,1%, albúmina de suero humano de Calbiochem (n° de cat. 126658); tampón de serina proteasa (Tris 20 mM; NaCl 100 mM; pH 7,5) HSA al 0,1%.

Tampón de lisis de serina proteasa: Tris-HCl 20 mM, NaCl 100 mM, pH 7,5 Nonidet-P40 al 0,2%; PBS: solución salina tamponada con fosfato, sin Ca ni Mg, de Gibco.

Cultivo celular:

U937 de ECACC (n° de cat. 85011440) cultivado en suspensión a 37°C y con 5% de CO².

Densidad celular: 0,2 a 1 millón de células/ml

Medio: RPMI1640 GlutaMAX (n° 61870) con FCS al 10% FCS de Gibco

Siembra celular y tratamiento:

Los compuestos diluidos en DMSO al 100% se diluyeron en medio (-FCS) con DMSO al 10% y se diluyeron adicionalmente de acuerdo con el experimento planificado.

Se transfirieron 20 pl de la solución de compuesto a los pocillos respectivos de la placa de 24 pocillos y se diluyeron con 2 ml de suspensión celular/pocillo que contenía 1x105 células/ml (concentración final de d Ms O=0,1%). Factor de dilución de compuesto=100.

Se sometieron a ensayo compuestos (hasta 7 concentraciones) por triplicado con 3 pocillos para el control de DMSO al 0,1%; se incubaron durante 48 horas sin cambio de medio a 37°C, 5% de CO²y 95% de humedad relativa.

Recolección celular y lisado celular:

Transferencia de la suspensión celular en viales Eppendorf de 2,2 ml. Se separaron las células del medio mediante centrifugación (400 X g, 5 min, TA); se descartó el sobrenadante. Se resuspendieron en 1 ml de PBS; se centrifugaron (400 X g, 5 min, TA); se lavaron las células dos veces con PBS. Se añadieron 100 pl de tampón de lisis serina (helado) al pellet celular; se resuspendió el pellet y se almacenó sobre hielo durante 15 minutos. Se eliminaron los residuos mediante centrifugación a 15000 X g durante 10 min a 4°C. Se transfirieron 80 a 100 pl de sobrenadante de lisado en la placa de 96 pocillos y se almacenaron inmediatamente a -80°C.

Ensayo de actividad de neutrófilo elastasa:

Los lisados congelados se descongelaron a 37°C durante 10 minutos y se almacenaron sobre hielo. Se determinó el contenido de proteínas con el ensayo de proteínas de Bradford. Los lisados se diluyeron a 0,2-0,5 mg/ml de proteína en tampón de serina proteasa HSA.

Estándar: NE (solución madre 100 pg/ml en tampón Tris; se almacenó a -80°C) se diluyó en tampón Tris HSA a 750 ng/ml, y se diluyó adicionalmente en serie 1:2 para la curva patrón.

Las muestras de tampón, blanco, estándar y listado se transfirieron a una placa de 384 pocillos.

Plan de pipeteado

El incremento de fluorescencia (Exc. 360 nm/Em. 460 nm) se determinó durante 30 minutos con un lector de fluorescencia Molecular Device Spectramax M5. Reducción cinética (Vmax, unidades/s); 4 puntos vmax. Se calculó la cantidad de neutrófilo elastasa (ng/ml) utilizando la curva patrón y el software Spectramax. Se interpoló el resultado a ng/ml de proteína de lisado utilizando las funciones de fórmula Excel. El porcentaje de inhibición en las muestras de lisado tratadas con compuesto se calculó respecto a la muestra de control tratada con DMSO (100-(muestra de compuesto*100)/muestra de control)).

Un compuesto de ensayo proporcionará valores entre 0% y 100% de inhibición de la neutrófilo-elastasa. Se calculó IC⁵⁰utilizando Graphpad Prism; ajuste no lineal (log(inhibidor) vs. respuesta - pendiente variable). Se interpoló el valor de IC⁵⁰como la concentración de compuesto de ensayo que conduce a una reducción de la actividad de neutrófilo elastasa de 50% (respecto al control tratado con DMSO).

Tabla 67

Tabla 67 (continuación)

INHIBICION DE LA CATEPSINA K HUMANA

Materiales: las placas de microtitulación (Optiplate-384 F) se adquirieron en PerkinElmer (prod. n° 6007270). El sustrato Z-Gly-Pro-Arg-AMC era de Biomol (prod. n° P-142). L-cisteína (prod. n° 168149) de Sigma. El acetato sódico era de Merck (prod. n° 6268.0250); el EDt A era de Fluka (prod. n° 03680). El inhibidor E-64 se adquirió de Sigma (prod. n° E3132). El proenzima de catepsina K humana recombinante se adquirió de Biomol (prod. n° SE-367). Todos los demás materiales se encontraban disponibles comercialmente, del grado más alto.

Se utilizaron los tampones siguientes: tampón de activación: acetato sódico 32,5 mM, ajustado a pH 3,5 con HCl; tampón de ensayo: acetato sódico 150 mM, EDTA 4 mM, L-cisteína 20 mM, ajustado a pH 5,5 con HCl.

Condiciones de ensayo: Para activar el proenzima, se mezclaron 5 j l de procatepsina K con 1 j l de tampón de activación y se incubó a temperatura ambiente durante 30 min.

Se mezclaron 5 j l de compuesto de ensayo (concentración final: 0,1 nM a 100 jM ) en agua bidest. (que contenía DMSO al 4%, concentración final de DMSO: 1%) con 10 j l de catepsina K en tampón de ensayo (concentración final: 2 ng/jl) y se incubó durante 10 min. A continuación, se añadieron 5 j l de sustrato en tampón de ensayo (concentración final: 12,5 jM ). Seguidamente, las placas se incubaron a temperatura ambiente durante 60 min. A continuación, la reacción se detuvo mediante la adición de 10 j l de E64 en tampón de ensayo (concentración final: 1 jM ). La fluorescencia en los pocillos se determinó utilizando un lector de fluorescencia Molecular Devices SpectraMax M5 (Exc.: 360 nm, Em.: 460 nm).

Cada placa de microtitulación de ensayo contenía pocillos con controles de vehículo (DMSO al 1% en bidest.) como referencia de actividad enzimática no inhibida (Ctl 100%; valores elevados) y pocillos con inhibidor (E64 en bidest. DMSO al 1%, concentración final: 1 jM ) como controles de fluorescencia de fondo (0% de Ctl; valores bajos). El análisis de los datos se llevó a cabo mediante el cálculo del porcentaje de fluorescencia en presencia de compuesto de ensayo en comparación con la fluorescencia del control de vehículo tras restar la fluorescencia de fondo.

(URF(muestra)-URF(fondo))*100/(URF(control)-URF(fondo))

Los datos de estos cálculos se utilizaron para generar los valores de IC⁵⁰para la inhibición de la catepsina K, respectivamente.

Tabla 68

Tabla 68 (continuación)

Tabla 68 (continuación)

Tabla 68 (continuación)

Tabla 68 (continuación)

DETERMINACION DE LA ESTABILIDAD METABOLICA CON MICROSOMAS HEPATICOS HUMANOS

La degradación metabólica del compuesto de ensayo se sometió a ensayo a 37°C con microsomas hepáticos humanos agrupados. El volumen de incubación final de 100 |jl por punto temporal contenía tampón TRIS, pH 7,6 (0,1 M), cloruro de magnesio (5 mM), proteínas microsómicas (1 mg/ml) y el compuesto de ensayo a una concentración final de 1 jM . Tras un corto periodo de preincubación a 37°C, se iniciaron las reacciones mediante la adición de beta-nicotinamida adenín-dinucleótido fosfato, forma reducida (NADPH, 1 mM) y se terminó mediante la transferencia de una alícuota a acetonitrilo tras diferentes puntos temporales. Adicionalmente, se monitorizó la degradación independiente de NADPH en incubaciones sin NADpH terminadas en el último punto temporal. El compuesto de ensayo restante [%] tras la incubación independiente de NADPH se refleja en el parámetro c(control) (estabilidad metabólica). Las incubaciones desactivadas se peletizaron mediante centrifugación (10.000 g, 5 min). Se sometió a ensayo una alícuota del sobrenadante mediante CL-EM/EM para la cantidad de compuesto parental.

Se determinó la semivida (t-i^/2in vitro) a partir de la pendiente del gráfico semilogarítmico del perfil de concentracióntiempo. Se calculó la eliminación intrínseca (CL_INTRINSIC) mediante consideración de la cantidad de proteína en la incubación:

CL_INTRINSIC [jl/min/mg de proteína]=(ln 2/semivida [min] * contenido de proteína [mg/ml])) * 1.000

Los valores de semivida (t-i^/2in vitro) de compuestos seleccionados en el ensayo de estabilidad metabólica indicado anteriormente se listan en la tabla a continuación.

Tabla 69

Tabla 69 (continuación)

Tabla 69 (continuación)

Tabla 69 (continuación)

Tabla 69 (continuación)

COMBINACIONES

Los compuestos de fórmula general I pueden utilizarse por sí solos o en combinación con otras sustancias activas de fórmula I según la invención. Los compuestos de fórmula general I además pueden combinarse opcionalmente con otras sustancias farmacológicamente activas. Entre ellos se incluyen agonistas adrenoceptores p2 (de acción corta y larga), anticolinérgicos (de acción corta y larga), esteroides antiinflamatorios (corticoesteroides orales y tópicos), cromoglicato, metilxantina, miméticos de glucocorticoide disociado, inhibidores de PDE3, inhibidores de PDE4, inhibidores de PDE7, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, agonistas de dopamina, antagonistas de PAF, derivados de lipoxina A4, moduladores de FPRL1, antagonistas de receptor de LTB4 (BLT1, BLT2), antagonistas de receptor de histamina H1, antagonistas de receptor de histamina H4, antagonistas de receptor de histamina H1/H3, inhibidores de quinasa PI3, inhibidores de tirosina quinasa no receptora, tal como, por ejemplo, LYN, LCK, SYK, ZAP-70, FYN, BTK o ITK, inhibidores de las quinasas MAP, tales como, por ejemplo, p38, ERK1, ERK2, JNK1, JNK2, JNK3 o SAP, inhibidores de la ruta de señalización de NF-kB, tales como, por ejemplo, inhibidores de quinasa IKK2, inhibidores iNOS, inhibidores de MRP4, inhibidores de biosíntesis de leucotrieno, tales como, por ejemplo, inhibidores de 5-lipoxigenasa (5-LO), inhibidores de cPLA2, inhibidores de leucotrieno A4 hidrolasa o inhibidores de FLAP, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE), antagonistas de CRTH2, moduladores de receptor DPI, antagonistas de receptor de tromboxano, antagonistas de CCR3, antagonistas de CCR4, antagonistas de CCR1, antagonistas de CCR5, antagonistas de CCR6, antagonistas de CCR7, antagonistas de CCR8, antagonistas de CCR9, antagonistas de CCR30, antagonistas de CXCR3, antagonistas de CXCR4, antagonistas de CXCR2, antagonistas de CXCR1, antagonistas de CXCR5, antagonistas de CXCR6, antagonistas de CX3CR3, antagonistas de neuroquinina (NK1, NK2), moduladores de receptor de esfingosina 1-fosfato, inhibidores de esfingosina 1 fosfato liasa, moduladores de receptor de adenosina, tales como, por ejemplo, agonistas A2a, moduladores de receptores purinérgicos, tales como, por ejemplo, inhibidores de P2X7, activadores de histona desacetilasa (HDAC), antagonistas de bradiquinina (BK1, BK2), inhibidores de TACE, moduladores de PPAR gamma, inhibidores de Rho-quinasa, inhibidores del enzima conversor de interleuquina 1-beta (ICE), moduladores de receptor de tipo Toll (TLR), inhibidores de HMG-CoA reductasa, antagonistas de VLA-4, inhibidores de ICAM-1, agonistas de SHIP, antagonista de receptor GABAa, inhibidores de ENaC, inhibidores de prostasina, inhibidores de matriptasa, moduladores del receptor de melanocortina (MC1R, MC2R, MC3R, MC4R, MC5R), antagonistas de CGRP, antagonistas de endotelina, antagonistas de TNFa, anticuerpos anti-TNF, anticuerpos anti-GM-CSF, anticuerpos anti-CD46, anticuerpos anti-IL-1, anticuerpos anti-IL-2, anticuerpos anti-IL-4, anticuerpos anti-IL-5, anticuerpos anti-IL-13, anticuerpos anti-IL-4/IL-13, anticuerpos anti-TSLP, anticuerpos anti-OX40, mucorreguladores, agentes inmunoterapéuticos, compuestos contra la inflamación de las vías respiratorias, compuestos contra la tos, inhibidores de VEGF, inhibidores de Ne , inhibidores de MMP9, inhibidores de MMP12, aunque también combinaciones de dos o tres sustancias activas.

Resultan preferentes los betamiméticos, anticolinérgicos, corticoesteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de CRTH2, inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptor de histamina e inhibidores de SYK, inhibidores de NE, inhibidores de MMP9, inhibidores de MMP12, aunque también combinaciones de dos o tres sustancias activas, es decir:

• betamiméticos con corticoesteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4. • Anticolinérgicos con betamiméticos, corticoesteroides, inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4.

• Corticoesteroides con inhibidores de PDE4, inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4.

• Inhibidores de PDE4 con inhibidores de CRTH2 o antagonistas de LTD4.

• Inhibidores de CRTH2 con antagonistas de LTD4.

INDICACIONES

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables poseen actividad como farmacéuticos, en particular como inhibidores de la actividad de la dipeptidil-peptidasa y, de esta manera, pueden utilizarse en el tratamiento de:

1. el tracto respiratorio: enfermedades obstructivas de las vías respiratorias, incluyendo: asma, incluyendo asma bronquial, alérgica, intrínseca, extrínseca, inducida por el ejercicio, inducida farmacológicamente (incluyendo aspirina e inducida por AINE) e inducida por el polvo, tanto intermitente como persistente y de todas las gravedades, y otras causas de hipersensibilidad de las vías respiratorias; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis, incluyendo bronquitis infecciosa y eosinofílica, enfisema, deficiencia de alfa1-antitripsina, bronquiectasis, fibrosis quística, sarcoidosis, enfermedad pulmonar del granjero y enfermedades relacionadas, neumonitis por hipersensibilidad, fibrosis pulmonar, incluyendo alveolitis fibrosante criptogénica, neumonías intersticiales idiopáticas, terapia antineoplásica complicada con fibrosis e infección crónica, incluyendo tuberculosis y aspergilosis, y otras infecciones fúngicas, complicaciones del trasplante pulmonar, trastorno vasculítico y trastornos trombóticos de la vasculatura ppulmonar, poliangitis (granulomatosis de Wegener) e hipertensión pulmonar, actividad antitusiva, incluyendo el tratamiento de la tos crónica asociada a condiciones inflamatorias y secretorias de las vías respiratorias, y tos iatrogénica, rinitis aguda y crónica, incluyendo rinitis medicamentosa y rinitis vasomotora, rinitis alérgica perenne y estacional, incluyendo rinitis nerviosa (fiebre del heno), poliposis nasal, infección vírica nasal, incluyendo el resfriado común, e infección debida al virus sincitial respiratorio, virus influenza, coronavirus (incluyendo SARS) y adenovirus;

2. la piel: soriasis, dermatitis atópica, dermatitis por contacto u otras dermatosis eccematosas, y reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado, fitodermatitis y fotodermatitis, dermatitis seborreica, dermatitis herpetiforme, liquen plano, liquen escleroso y atrófico, pioderma gangrenoso, sarcoide de la piel,, lupus eritematoso discoide, pénfigo, penfigoide, epidermolisis bullosa, urticaria, angioedema, vasculitis, eritemas tóxicos, eosinofilias cutáneas, alopecia areata, calvicie de patrón masculino, síndrome de Sweet, síndrome de Weber-Christian, eritema multiforme, celulitis, tanto infecciosa como no infecciosa, paniculitis, linfomas cutáneos, cáncer de piel no melanoma y otras lesiones displásicas, trastornos inducidos farmacológicamente, incluyendo erupciones farmacológicas fijas.

3. los ojos: blefaritis, conjuntivitis, incluyendo la conjuntivitis alérgica perenne y vernal, iritis, uveítis anterior y posterior, coroiditis, trastornos autoinmunes, degenerativos o inflamatorios que afectan a la retina; oftalmitis, incluyendo oftalmitis simpática; sarcoidosis; infecciones, incluyendo infecciones víricas, fúngicas y bacterianas; 4. genitourinarias: nefritis, incluyendo nefritis intersticial y glomerulonefritis; síndrome nefrótico; cistitis, incluyendo cistitis aguda y crónica (intersticial) y úlcera de Hunner; uretritis aguda y crónica, prostatitis, epididimitis, ooforitis y salpingitis, vulvovaginitis, enfermedad de Peyronie, disfunción eréctil (tanto masculina como femenina);

5. rechazo del aloinjerto: agudo y crónica tras, por ejemplo, trasplante de riñón, corazón, hígado, pulmón, médula ósea, piel o córnea o tras transfusión de sangre, o enfermedad del injerto contra el huésped grave;

6. otros trastornos autoinmunes y alérgicos, incluyendo artritis reumatoide, síndrome de intestino irritable, lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Addison, diabetes mellitus, púrpura trombocitopénica idiopática, fascitis eosinofílica, síndrome hiper-IgE, síndrome antifosfolípidos y síndrome de Sézary;

7. oncológicos: tratamiento de cánceres comunes, incluyendo tumores de próstata, mama, pulmón, ovario, pancreático, intestino y colon, estómago, piel y cerebro, y neoplasias malignas, incluyendo de la médula ósea (incluyendo leucemias) y sistemas linfoproliferativas, p.ej., linfoma de Hodgkin y no de Hodgkin, incluyendo la prevención y el tratamiento de enfermedades metastásicas y recurrencias tumorales, y síndromes paraneoplásicos, y

8. enfermedades infecciosas: enfermedades víricas, p.ej., verrugas genitales, verrugas comunes, verrugas plantares, hepatitis B, hepatitis C, virus del herpes simplex, molusco contagioso, viruela, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), virus del papiloma humano (VPH), citomegalovirus (CMV), virus varicela-zóster (VVZ), rinovirus, adenovirus, coronavirus, influenza, parainfluenza, enfermedades bacterianas, p.ej., tuberculosis y por Mycobacterium avium, lepra; otras enfermedades infecciosas, p.ej., enfermedades fúngicas, clamidias, Candida, Aspergillus, meningitis criptocócica, Pneumocystis carnii, criptosporidiosis, histoplasmosis, toxoplasmosis, infección tripanosómica y leishmaniasis.

9. dolor: Los datos recientes de la literatura de ratones deficientes en catepsina C apuntan a un papel modulador de la catepsina C en la sensación del dolor. De acuerdo con lo anteriormente expuesto, los inhibidores de la catepsina C también pueden resultar útiles en el contexto clínico de diversas formas de dolor crónico, p.ej., dolor inflamatorio o neuropático.

Para el tratamiento de las enfermedades y condiciones anteriormente indicadas, una dosis terapéuticamente eficaz se encontrará comprendida generalmente en el intervalo de entre aproximadamente 0,01 mg y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dosis de un compuesto de la invención; preferentemente de entre aproximadamente 0,1 mg y aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal por dosis. Por ejemplo, para la administración en una persona de 70 kg, el intervalo de dosis se encontraría comprendido en el intervalo de entre aproximadamente 0,7 mg y aproximadamente 7000 mg por dosis de un compuesto de la invención, preferentemente de entre aproximadamente 7,0 mg y aproximadamente 1400 mg por dosis. Puede resultar necesario cierto grado de optimización rutinaria de la dosis para determinar un nivel de dosis y patrón óptimos. El ingrediente activo puede administrarse entre 1 y 6 veces al día.

La cantidad farmacéuticamente eficaz real o dosis terapéuticas evidentemente dependerá de factores conocidos por el experto en la materia., p.ej., edad y peso del paciente, vía de administración y gravedad de la enfermedad. En cualquier caso, el ingrediente activo se administra a dosis y de una manera que permita la administración de una cantidad farmacéuticamente activa basándose en la condición única del paciente.

Claims

REIVINDICACIONES

Compuesto de fórmula 1:

en la que:

R1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4, halógeno, HO-, alquil C^1-4-O-, H²N-, alquil C^1-6-HN-, (alquil C¹-a)²N- y -alquil C¹-a-C(O)HN-,

o dos R1 juntos son alquileno C^1.4,

R2 se selecciona de entre:

- R2.1,

- arilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R21; sustituido opcionalmente con un R23;

- heteroarilo C^5-10, que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24; y

- heterociclilo C^5-10; que contiene uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.3 o un R2.5; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2.4; o

- R2 y R4 son, junto con dos átomos de carbono contiguos del anillo de fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2.2;

R21 se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C¹-a, R211-A-, alquil C¹-a-A-, cicloalquil C^3-8-A-, haloalquil C¹-a-A-, R211-alquilén C¹-a-A-, alquil C¹-a-A-alquileno C¹-a, cicloalquil C^3-8-A-alquileno C¹-a, haloalquil Ci-a-A-alquileno C¹-a, R211-alquilén C¹-a-A-alquileno C¹-a, R211-A-alquileno C¹-a, HO-alquilén C¹-a-A-, HO-alquilén C¹-a-A-alquileno C¹-a, alquil C¹-a-O-alquilén C¹-a-A-y alquil C¹-a-O-alquilén C¹-a-A-alquileno C¹-a;

R211 se selecciona independientemente de entre:

- arilo, opcionalmente sustituido independientemente uno de otro con uno, dos o tres R2111; - heteroarilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112; y

- heterociclilo C^5-10; que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112;

R2111 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C¹-a-, alquil C¹-a-O-, haloalquilo C¹-a-, haloalquil C¹-a-O- y cicloalquilo C^3-8-,

2a4

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C¹-⁶-, haloalquilo C¹-⁶-; cicloalquilo C³-⁸-, alquil C¹-⁶-O-alquilo C¹-⁶-, H(O)C-, alquil C¹-⁶-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo,

R22 se selecciona independientemente de entre H-A-alquileno C¹-⁶-, cicloalquilo C³-⁸-, alquil C¹-⁶-A-alquileno C¹.⁶-, cicloalquil C³-⁸-A-alquileno C¹.⁶-, haloalquil C¹-⁶-A-alquileno C¹-⁶-, R211-A-alquileno C¹.⁶-, alquil C¹-⁶-S(O)²- y alquil C¹-⁶-C(O)-, R211-A-,

R23 y R4 juntos se seleccionan de entre -O-, - S-, -N(R231)-, -C(O)N(R231)-, -N(R231)C(O)-, -S(O)2N(R2.3.1)-, -N(R2.3.1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, R2.3,

R2.3, -C(R2.3.2)=C(R2.3.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.3.2 )²-O-, -O-C(R2.3.2)²-, -C(R2.3.2)²N(R2.3.1)- y -N(R2.3.1)C(R2.3.2)2- y alquileno C1-4-,

R2.3.1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁴-, haloalquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁸-, HO-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹-⁴-, H²N-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹-⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-,

R2.3.1 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C¹-⁶-, haloalquilo C¹-⁶-; cicloalquilo C³-⁸-, HO-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹-⁴-, H²N-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹-⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-,

R24 y R4 se seleccionan de entre -N(R241)-, -C(O)N(R241)-, -N(R2A1)C(O)-, -S(O)²N(R2A1)-, -N(R2.4.1)S(O)²-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)²-, -C(R2.4.2)=C(R2.4.2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2.4.2)²N(R2.4.1)- y -N(R2A1)C(R242)²-, alquileno C¹.⁴-, y

R2.4.1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1-4-,

R2.4.1 se seleccionan independientemente de entre H, alquilo C^1-6-, haloalquilo C^1-6-; cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1-4-,

R25 y R4 juntos se seleccionan de entre -C(R251)=, =C(R251)-, -N=, y

R251 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1.4-, cicloalquilo C^3-8-, HO-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1.4-, H²N-alquileno C^1.4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1.4-,

R3 es H o F,

R4 es F,

A es un enlace o se selecciona independientemente de entre -O-, - S-, -N(R5)-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)2N(R5)-, -N(R5)S(O)2-, -S(O)(=NR5)-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)S(O)-, -S(=NR5)2-N(R5)-, -N(R5)(NR5=)2S-, -C(R5)=C(R5)-, -C=C-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(=NR5)-, -S(O)(=NR5)-, -S(=NR5)2-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S- y -N=(O)(R5)S-;

R5 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-6- y NC-,

o una sal de los mismos.

Compuesto de fórmula 1, según la reivindicación 1, en el que R1 es R1a y R1a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4, F y HO-.

Compuesto de fórmula 1, según las reivindicaciones 1a 2, en el que A es Aa y Aa es un enlace o se selecciona preferentemente de entre -O-, -C(O)N(R5)-, -N(R5)C(O)-, -S(O)²N(R5)-, -N(R5)S(O)²-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)²-, -(R5)(O)S=N-, -(R5N=)(O)S-, -N=(O)(R5)S- y R5 es R5.a y R5.a se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4- y NC-.

Compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es R21 y

R²¹es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R^{2 11}-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R^{2 11}-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R^{2 11}-alquilén C¹.

⁴-A-alquileno C^1.4-, R^{2 11}-A-alquileno C^1-4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1.1.1;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R^{2 111}se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1.4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C³-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo. Compuesto de fórmula 1, según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es R2d y R2d es fenilo, sustituido opcionalmente con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1 y

R²¹es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R^{2 11}-A-, alquil C^1.4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1.4-A-, R^{2 11}-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-alquilén C¹.

⁴-A-alquileno C^1.4-, R^{2 11}-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1-4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1.1.1;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R^{2 111}se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1.4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C³-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo. Compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es R2g y R2g se selecciona de entre:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R²², y R²¹es R21a y R21a se selecciona de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R²1¹-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C¹.

⁴-A-, R²1¹-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1-4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R2-1-1a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2111;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R^2-1-1-1se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1.4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2-1-1-2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C¹.

⁴-, alquil C1-4-S(O)2- y alquil C^1-4-C(O)- y R211-A-,

Compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es R2j y R2j se selecciona de entre:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22, y R21 es R21a y R21a se selecciona de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C¹-⁴-A-, R²1¹-alquilén C^1.4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R²1¹-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, R^{2 11}-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1-4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2-1-1-1;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-1-1-1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-1-1-2, y

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112, y

R2111 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-, y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C¹.

⁴-, alquil C1-4-S(O)2- y alquil C^1-4-C(O)- y R211-A-,

Compuesto de fórmula 1, según las reivindicaciones 1 a 3, en el que en el que R2 es R2m y R2m es, junto con R4 y dos átomos de carbono contiguos del anillo fenilo, un arilo o heteroarilo de 5 o 6 elementos, que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R21, en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-2 y R21 es R21a y R21a se selecciona de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-alquileno C^1-4-, R2-11-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1-4-, HO-alquilén C^1.4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1.4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4- y

R211 es R211a y R211a se seleccionan de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2-1-1-1;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-1-1-1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-1-1-2, y

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2-1-1-1; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R^2-1-1-1se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1.4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2-1-1-2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1.4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1.4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se seleccionan independientemente de entre H-A-alquileno C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1.4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C¹.

⁴-, alquil C1-4-S(O)2- y alquil C^1-4-C(O)- y R211-A-,

Compuesto de fórmula 1, según las reivindicaciones 1 a 3, en el que R2 es R2n y R2n se selecciona de entre arilo, pirazol, tiofeno y furano, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R2-2; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R2-3; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R24 o R2n se selecciona de entre:

en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22; en el que un átomo de carbono del anillo se sustituye opcionalmente con un R23 o un R25; un átomo de nitrógeno del anillo se sustituye opcionalmente con un R2-4 y

R²¹es R21a y R21a se selecciona independientemente de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C¹-⁴-, R^{2 11}-A-, alquil C¹-⁴-A-, cicloalquil C³-⁶-A-, haloalquil C¹-⁴-A-, R211-alquilén C¹-⁴-A-, alquil C¹-⁴-A-alquileno C¹-⁴-, cicloalquil C³-⁶-A-alquileno C¹-⁴-, haloalquil C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, R2-1-1-alquilén C¹.

⁴-A-alquileno C¹-⁴-, R211-A-alquileno C¹.⁴-, HO-alquilén C¹.⁴-A-, HO-alquilén C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, alquil C¹-⁴-O-alquilén C¹-⁴-A- y alquil C¹-⁴-O-alquilén C¹-⁴-A-alquileno C¹-⁴-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2-1-1-1;

- heteroarilo C⁵-¹⁰, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

- heterociclilo C⁵-¹⁰, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R2-1-1-1 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C¹-⁴-, alquil C¹.⁴-O-, haloalquilo C¹-⁴-, haloalquil C¹-⁴-O- y cicloalquilo C³-⁶-; y

R2-1-1-2 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C¹-⁴-, haloalquilo C¹-⁴-; cicloalquilo C³-6-, alquil C¹-⁴-O-alquilo C¹-⁴-, H(O)C-, alquil C¹-⁴-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo, y

R22 es R22a y R22a se selecciona independientemente de entre H-A-alquileno C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, alquil C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, cicloalquil C³-⁶-A-alquileno C¹-⁴-, haloalquil C¹-⁴-A-alquileno C¹.⁴-, R211-A-alquileno C¹.⁴-, alquil C¹-⁴-S(O)²-, alquil C¹-⁴-C(O)- y R^{2 11}-A-, y

R23 es, junto con R4, un grupo R23a y R23a se selecciona de entre -O-, - S-, -N(R2-31)-, -C(O)N(R2-31)-, -N(R2-3-1)C(O)-, -S(O)2N(R2-3-1)-, -N(R2-3-1)S(O)2-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2-3-2)=C(R2-3-2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2-3-2) ²-O-, -O-C(R2-3-2)²-, -C(R2-3-2)²N(R2-3-1)-, -N(R2-3-1)C(R2-3-2)²- y alquileno C¹-⁴-, y

R2-3-1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁴-, haloalquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-,

R^2-3-1se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹.⁴-, haloalquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹.⁴-, y

R24 es, junto con R4, un grupo R2Aa y R2Aa se selecciona de entre -N(R2A1)-, -C(O)N(R2A1)-, -N(R2-4-1)C(O)-, -S(O)2N(R2-4-1)-, -N(R2-4-1)S(O)2-, -C(O)-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(R2-4-2)=C(R2-4-2)-, -C=N-, -N=C-, -C(R2-4-2 )²N(R2-41)-, y -N(R2A1)C(R2A2)²-, alquileno C¹.⁴- y

R2A1 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹-⁴-, haloalquilo C¹.⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹-⁴-,

R^{2 A 1}se selecciona independientemente de entre H, alquilo C¹.⁴-, haloalquilo C¹-⁴-, cicloalquilo C³-⁶-, HO-alquileno C¹.⁴-, (alquil C¹-⁴)-O-alquileno C¹.⁴-, H²N-alquileno C¹-⁴-, (alquil C¹-⁴)HN-alquileno C¹.⁴- y (alquil C¹-⁴)²N-alquileno C¹.⁴-, y

R25 es, junto con R4, un grupo R25a y R25a se selecciona de entre -C(R2-51)=, =C(R2-51)- y -N=, y

R251 se selecciona independientemente de entre H, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-, cicloalquilo C^3-6-, HO-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)-O-alquileno C^1-4-, H²N-alquileno C^1-4-, (alquil C^1-4)HN-alquileno C^1-4- y (alquil C^1-4)²N-alquileno C^1.4-,

Compuesto de fórmula 1, según las reivindicaciones 1 a 3, en el que:

R1 es R1b y R1b es H,

R2 es R2q y R2q se selecciona de entre los sustituyentes (a1) a (q1),

en el que los atomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos, tres o cuatro R21; en el que los átomos de nitrógeno posiblemente disponibles del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con R22

o una sal de los mismos.

Compuesto de fórmula 1 según las reivindicaciones 1 a 3, en el que

R2 es R2s y R2s es fenil-R23

en el que el anillo fenilo se sustituye opcionalmente con uno o dos residuos R21, en el que

R21 es R21a y R21a se selecciona de entre H, halógeno, NC-, O=, HO-, H-A-, H-A-alquileno C^1-4-, R211-A-, alquil C^1-4-A-, cicloalquil C^3-6-A-, haloalquil C^1-4-A-, R211-alquilén C^1-4-A-, alquil C^1-4-A-alquileno C^1-4-, cicloalquil C^3-6-A-alquileno C^1-4-, haloalquil C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, R211-A-alquileno C^1.4-, HO-alquilén C^1-4-A-, HO-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A- y alquil C^1-4-O-alquilén C^1-4-A-alquileno C^1.4-, y

R211 es R211a y R211a se selecciona de entre:

- arilo, sustituido opcionalmente, independientemente uno de otro, con uno, dos o tres residuos seleccionados independientemente de R2.1.1.1;

- heteroarilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112

- heterociclilo C^5-10, que contiene un, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de entre S, S(O), S(O)², O y N y el anillo es total o parcialmente saturado, en el que los átomos de carbono del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2111; en el que los átomos de nitrógeno del anillo se sustituyen opcionalmente, e independientemente unos de otros, con uno, dos o tres R2112 y

R2111 se selecciona independientemente de entre halógeno, HO-, O=, alquilo C^1-4-, alquil C^1-4-O-, haloalquilo C^1-4-, haloalquil C^1-4-O- y cicloalquilo C^3-6-; y

R2112 se selecciona independientemente de entre O=, alquilo C^1-4-, haloalquilo C^1-4-; cicloalquilo C^3-6-, alquil C^1-4-O-alquilo C^1-4-, H(O)C-, alquil C^1-4-(O)C-, tetrahidrofuranilmetilo y tetrahidropiranilmetilo. y R2s y R4 juntos denotan un grupo (rl),

en el que el átomo de N se sustituye opcionalmente con -R22, en el que:

R22 se selecciona independientemente de H-A-alquileno C^1-6-, cicloalquilo C^3-8-, alquil C^1-6--A-alquileno C^1.6-, cicloalquil C^3-8-A-alquileno C^1-6-, haloalquil C^1-6-A-alquileno C^1.6-, R211-A-alquileno C^1.6-, alquil C^1-6-S(O)²-, alquil C^1-6-C(O)- y R211-A-,

o una sal de los mismos.

12. Compuesto de fórmula 1':

en la que R1, R2, R3 y R4 presentan los significados según las reivindicaciones 1 a 10.

13. Compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la utilización como medicamento.

14. Compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para la utilización como medicamento destinado al tratamiento del asma y enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias gastrointestinales, enfermedades eosinofílicas, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, infección por microbios patogénicos, artritis reumatoide y ateroesclerosis.

15. Composición farmacéutica, caracterizada porque contiene uno o más compuestos de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una sal farmacéuticamente activa de los mismos.

16. Composición farmacéutica que comprende adicionalmente un compuesto de fórmula 1 según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, un compuesto farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en beta-miméticos, anticolinérgicos, corticoesteroides, inhibidores de PDE4, antagonistas de LTD4, inhibidores de EGFR, inhibidores de CRTH2, inhibidores de 5-LO, antagonistas de receptores de histamina, antagonistas de CCR9 e inhibidores de SYK, inhibidores de NE, inhibidores de MMP9, inhibidores de MMP12, aunque también combinaciones de dos o tres sustancias activas.