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JP2024516826A - 嚢胞性線維症を治療するためのある特定のｎ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド - Google Patents

嚢胞性線維症を治療するためのある特定のｎ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド Download PDF

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フゥイ ウザンスキー，ヘレン
テパー，アリエル
マーサ ヴェルガラ，マルセラ
リン マース，アンドレア
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Abstract

本開示は、嚢胞性線維症を、有効量の式（Ｉ）のある特定のＮ－（１－シアノ－２－フェニルエチル）－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド化合物（その薬学的に許容可能な塩を含む）を含む組成物で治療するための方法に関し、これは、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性を可逆的に阻害する。本明細書に提供される方法は、患者における肺機能を高め、かつ／又は嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される患者の生活の質（ＱＯＬ）を改善するのに有用である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。【化１】JPEG2024516826000059.jpg3469【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年４月２９日に出願された米国仮特許出願第６３／１８１，８１７号からの優先権を主張するものであり、この開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
常染色体劣性障害である嚢胞性線維症（ＣＦ）は、複数の臓器系を含む外分泌腺機能の疾患であるが、主に慢性呼吸器感染症、膵臓酵素不全、及び関連する合併症をもたらす。ＣＦ膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）遺伝子の欠陥は、粘膜表面上の上皮細胞にわたる環状アデノシン一リン酸調節塩化物輸送の異常を引き起こす。
ＣＦＴＲの欠陥は、上皮細胞にわたる塩化物の分泌の減少並びにナトリウム及び水の再吸収の増加をもたらす。結果として生じる粘液の水和の減少は、感染症及び炎症を促進する粘性の高い粘液をもたらす。気道、膵臓、消化管、汗腺、及び他の外分泌組織の分泌物は、高い粘性を有し、それらを除去することを困難にする。
ＣＦの世界的発生率は、３７７生児出生当たり１（イングランド）から、ハワイでの９０，０００のアジア系の生児出生当たり１まで様々である。これは、米国の白人の間で最も高頻度の致死性遺伝性疾患であり（２，５００～３，５００出生当たり１症例）、アフリカ系アメリカ人（１７，０００出生において１）及びアジア系アメリカ人（３１，０００出生において１）の間では発生率はより低い。
２０１９年、米国ではＣＦと診断された人が３１，１９９人おり、そのうちの大多数は、白人（９３．４％）及び男性（５１．８％）であった。年間死亡率（１００人当たり）は、１．２％であり、死亡時の年齢中央値は、３２．４歳であった。しかしながら、ＣＦの治療の改善により、予測生存年齢中央値は、１９８８年以来増加し続けており、２０１９年にはおよそ２９歳から４８．４歳（９５％ＣＩ：４５．９～５１．５歳）に増加した。
肺の転帰は、ＣＦの健康の主要な尺度である。病院又は自宅での静脈内抗生物質治療を必要とする肺増悪（ＰＥ）は、罹患率、死亡率、及び生活の質の低下に関連している。無制御なＰＥは、多くの場合、長期の入院、及び結果として肺機能低下として現れる肺への永久的な損傷をもたらす。ＣＦの最も重篤な兆候（及び死亡又は肺移植の最も高頻度の原因）は、特にＳｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ及びＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる慢性肺感染症、並びに過剰な炎症、肺機能の低下、及び最終的には呼吸不全を特徴とする、両側性播種性気管支拡張症の存在を伴う慢性肺疾患である。
ＣＦ ＰＥの現在利用可能な薬理学的治療には、吸入抗生物質（トブラマイシン、アズトレオナム、及びコリシン）、吸入コルチコステロイド、ロイコトリエン修飾薬、及び吸入ベータアゴニストが含まれる。長年にわたる肺機能の改善にもかかわらず、ＰＥに対する抗生物質で治療されたＣＦを有する個体の割合に顕著な変化はなかった。１８歳以上の患者の約４５％が、２００５年から２０１９年まで肺増悪のためにＩＶ抗生物質で治療された。
本発明は、嚢胞性線維症の治療に有効な療法の必要性に対処する。
一実施形態では、ＣＦ患者を治療するための方法が提供される。方法は、一実施形態では、治療を必要とする患者に、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又は式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与することを含み、

式中、
Ｒ１は、

であり、
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、
Ｙは、Ｏ又はＳであり、
Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。
本明細書に提供される方法において、治療することは、（ｉ）患者の肺機能を、投与期間前の患者の肺機能と比較して改善すること、（ｉｉ）嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される患者の生活の質（ＱＯＬ）を、投与期間前の患者のＱＯＬと比較して改善すること、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｓジアステレオマーである。言い換えれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の立体化学を有する。
他のジアステレオマー形態も本発明によって企図される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーである。

別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｓジアステレオマーである。
更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｒジアステレオマーである。
治療を必要とする患者におけるＣＦを治療するための方法の一実施形態では、医薬組成物は、その国際一般名（ＩＮＮ）、ブレンソカチブによって本明細書で言及される（及び以前はＩＮＳ１００７及びＡＺＤ７９８６として既知の）、有効量の（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、

、
又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
治療を必要とする患者におけるＣＦを治療するための方法の一実施形態では、医薬組成物は、有効量の（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

，
又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
治療を必要とする患者におけるＣＦを治療するための方法の一実施形態では、医薬組成物は、有効量の（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

，
又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
治療を必要とする患者におけるＣＦを治療するための方法の一実施形態では、医薬組成物は、有効量の（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：

，
又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
方法の一実施形態では、患者は、組成物を１日１回投与される。別の実施形態では、患者は、組成物を１日２回、又は１日おき、又は１週間に１回投与される。一実施形態では、投与は、経口経路を介する。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物中に約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約６５ｍｇで存在し、投与は、１日１回実施される。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。
本明細書に提供される方法の一実施形態では、治療することは、患者の肺機能を改善することを含む。患者の肺機能の改善は、一実施形態では、患者の１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を、投与期間前の患者のＦＥＶ１と比較して増加させることを含む。一実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与前ＦＥＶ１の増加である。別の実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与後ＦＥＶ１の増加である。一実施形態では、患者のＦＥＶ１は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％増加する。別の実施形態では、患者のＦＥＶ１は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する。更に別の実施形態では、患者のＦＥＶ１は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する。更に別の実施形態では、患者のＦＥＶ１は、約２５ｍＬ～約５００ｍＬ又は約２５ｍＬ～約２５０ｍＬ増加する。
別の実施形態では、患者の肺機能の改善は、患者の１秒間努力呼気肺活量の予測率（ｐｐＦＥＶ１）を、投与期間前の患者のｐｐＦＥＶ１と比較して増加させることを含む。一実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与前ｐｐＦＥＶ１の増加である。別の実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与後ｐｐＦＥＶ１の増加である。一実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する。一実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約４０％以上（例えば、約４０％～約９０％）である。
別の実施形態では、患者の肺機能の改善は、患者の努力肺活量（ＦＶＣ）を、投与期間前の患者のＦＶＣと比較して増加させることを含む。一実施形態では、ＦＶＣの増加は、気管支拡張剤投与前ＦＶＣの増加である。別の実施形態では、ＦＶＣの増加は、気管支拡張剤投与後ＦＶＣの増加である。一実施形態では、患者のＦＶＣは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する。別の実施形態では、患者のＦＶＣは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する。更に別の実施形態では、患者のＦＶＣは、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する。
別の実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者のＦＶＣの２５％～７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ（２５～７５％））を、投与期間前の患者のＦＥＦ（２５～７５％）と比較して増加させることを含む。一実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、気管支拡張剤投与前ＦＥＦ（２５～７５％）の増加である。別の実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、気管支拡張剤投与後ＦＥＦ（２５～７５％）の増加である。一実施形態では、患者のＦＥＦ（２５～７５％）は、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する。別の実施形態では、患者のＦＥＦ（２５～７５％）は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する。更に別の実施形態では、患者のＦＥＦ（２５～７５％）は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する。
別の実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）を、投与期間前の患者のＰＥＦＲと比較して増加させることを含む。一実施形態では、ＰＥＦＲの増加は、気管支拡張剤投与前ＰＥＦＲの増加である。別の実施形態では、ＰＥＦＲの増加は、気管支拡張剤投与後ＰＥＦＲの増加である。一実施形態では、患者のＰＥＦＲは、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する。別の実施形態では、患者のＰＥＦＲは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する。更に別の実施形態では、患者のＰＥＦＲは、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する。
ＣＦを治療するための方法の別の実施形態では、治療を必要とする患者は、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物を投与される。本実施形態では、治療することは、嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される患者の生活の質（ＱＯＬ）を、投与期間前のＣＦＱ－Ｒによって評価される患者のＱＯＬと比較して改善することを含む。更なる実施形態では、ＱＯＬは、ＣＦＱ－Ｒの呼吸ドメインスコアによって評価される。
ＣＦを治療するための方法の更に別の実施形態では、治療を必要とする患者は、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与され、治療することは、患者における活性好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の喀痰中及び／又は血中濃度を、投与期間前の患者の活性ＮＳＰ喀痰中及び／又は血中濃度と比較して減少させることを含む。更なる実施形態では、患者の活性ＮＳＰ喀痰中及び／又は血中濃度は、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する。一実施形態では、活性ＮＳＰは、活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性プロテイナーゼ３（ＰＲ３）である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性カテプシンＧ（ＣａｔＧ）である。
ＣＦを治療するための方法の更に別の実施形態では、治療を必要とする患者は、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与され、治療することは、患者の肺における細菌感染症を、投与期間前の患者の肺における細菌感染症と比較して減少させることを含む。一実施形態では、細菌感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を含む。別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を含む。更なる実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症である。一実施形態では、患者の肺における細菌感染症を減少させることは、患者の喀痰中に存在する細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を、投与期間前の患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数と比較して減少させることを含む。一実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少する。別の実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少する。別の実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％減少する。
ＣＦを治療するための方法の一実施形態では、治療を必要とする患者は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と一緒に、抗生物質を同時投与される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド、アズトレオナム、カルバペネム、セファロスポリン、クロファジミン、コリスチメタート、エタンブトール、リンコサミド、マクロライド、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファマイシン、スルファ、テトラサイクリン、バンコマイシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、抗生物質は、アミカシン、アズトレオナム、コリスチメタート、ゲンタマイシン、トブラマイシン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。更なる実施形態では、抗生物質は、吸入を介して患者に投与される。
ＣＦを治療するための方法の一実施形態では、治療を必要とする患者は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と一緒に、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターを同時投与される。一実施形態では、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療されていない。更なる実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターは、アイバカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレキサカフトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
本明細書に提供される方法の一実施形態では、治療を必要とする患者は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターで以前に治療されている。更なる実施形態では、ＣＦを治療する方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物と一緒に、ＣＦＴＲモジュレーターを患者に投与することを含む。更なる実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターは、アイバカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレキサカフトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである。
ＣＦを治療するための方法の別の実施形態では、治療を必要とする患者は、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療されていない。更なる実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療されていない患者は、単剤療法として有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を投与され、すなわち、方法は、ＣＦＴＲモジュレーターを患者に投与することを除外する。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるブレンソカチブのジアステレオマー、すなわち、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｒ異性体）、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｓ，Ｒ異性体）、及び（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｓ異性体）、及びそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩、並びにブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩のジアステレオマーのうちの１つ以上とを含む混合物を提供する。一実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＲ，Ｒ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＳ，Ｒ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。更に別の実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＲ，Ｓ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
式（Ｉ）の化合物の骨格上の２つのキラル中心の図である。 実施例１による試験設計の概略図である。
好中球は、４つの主なタイプの顆粒、（ｉ）アズール顆粒又は一次顆粒、（ｉｉ）特異的顆粒又は二次顆粒、（ｉｉｉ）ゼラチナーゼ又は三次顆粒、及び（ｉｖ）分泌顆粒を含有する。アズール顆粒は、骨髄における好中球成熟中に最初に形成されると考えられ、関連する好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）：好中球エラスターゼ（ＮＥ）、プロテイナーゼ３（ＰＲ３）、及びカテプシンＧ（ＣａｔＧ）の発現を特徴とする。リソソームシステインジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）は、これら３つのＮＳＰを、アズール顆粒の集合中にそれらの前駆体からＮ末端ジペプチド配列を除去することによって活性化するプロテイナーゼである（Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１７３（１２），ｐｐ．７２７７－７２８１）。ＤＰＰ１は、組織で広く発現されるが、好中球などの造血系の細胞中で高度に発現される。
炎症部位での好中球活性化時に細胞外環境に豊富に分泌される３つのＮＳＰは、活性酸素種と組み合わせて作用して、ファゴリソソーム内の飲み込まれた微生物の分解を補助すると考えられている。放出されたプロテアーゼの画分は、原形質膜の外面上に活性形態で結合したままであり、その結果、可溶性及び膜結合性のＮＳＰの両方が、ケモカイン、サイトカイン、成長因子、及び細胞表面受容体などの様々な生体分子の活性を調節することができる。調節は、それぞれの生体分子を活性形態に変換すること、又はタンパク質分解切断によって生体分子を分解することのいずれかによって生じると考えられている。分泌プロテアーゼは、粘液分泌を刺激し、粘液線毛クリアランスを阻害することができるが、リンパ球を活性化し、アポトーシス分子及び接着分子を切断することもできる（Ｂａｎｋ ａｎｄ Ａｎｓｏｒｇｅ（２００１）．Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．６９，ｐｐ．１９７－２０６、Ｐｈａｍ（２００６）．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６，ｐｐ．５４１－５５０、Ｍｅｙｅｒ－Ｈｏｆｆｅｒｔ（２００９）．Ｆｒｏｎｔ Ｂｉｏｓｃｉ．１４，ｐｐ．３４０９－３４１８、Ｖｏｙｎｏｗ ｅｔ ａｌ．（２００４）．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７，ｐｐ．Ｌ１２９３－３０２（これらの各々の開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる））。
プロテアーゼと抗プロテアーゼとの間の生理学的均衡は、肺の結合組織の維持に必要である。例えば、プロテアーゼに有利な不均衡は、肺損傷をもたらし得る（Ｕｍｅｋｉ ｅｔ ａｌ．（１９８８）．Ａｍ Ｊ Ｍｅｄ Ｓｃｉ．２９６，ｐｐ．１０３－１０６、Ｔｅｔｌｅｙ（１９９３）．Ｔｈｏｒａｘ ４８，ｐｐ．５６０－５６５（これらの各々の開示は、全ての目的のためにその全体が参照により組み込まれる））。
嚢胞性線維症（ＣＦ）は、ＣＦ膜貫通コンダクタンス調節因子タンパク質の異常によって引き起こされ、慢性肺感染症（特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる）及び過剰な炎症を引き起こし、気管支拡張症、肺機能の低下、呼吸不全、及び生活の質をもたらす。炎症プロセスは、ＮＥを産生する好中球、並びに細胞外マトリックスタンパク質に直接作用し、炎症、Ｐ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症、及び粘液分泌過多の病因に対する宿主応答において役割を果たす、ＣａｔＧ及びＰＲ３を含む他の破壊的ＮＳＰによって支配される。Ｏｗｅｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｃｈｒｏｎ Ｏｂｓｔｒｕｃｔ Ｐｕｌｍｏｎ Ｄｉｓ．３（２）：２５３－６８（２００８）、Ｐｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｉｍｍｕｎｏｌ．６（７）：５４１－５０（２００６）、Ｆａｈｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６３（２３）：２２３３－４７（２０１０）、Ｖｏｙｎｏｗ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｌｕｎｇ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２８７（６）：Ｌ１２９３－３０２（２００４）、Ｈｉｒｃｈｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８１（７）：４９４５－５４（２００８）、Ｔａｇｇａｒｔ ｅｔ ａｌ．，Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ．１７１（１０）：１０７０－６（２００５）、Ｗｅｌｄｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１８３（１２）：８１４８－５６（２００９）（これらの各々は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。これらは、ＣＦ患者における気管支拡張症及び肺機能低下の発症及び進行の主要なリスク因子として特定されている。Ｓｌｙ ｅｔ ａｌ．，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．３６８（２１）：１９６３－７０（２０１３）、Ｄｉｔｔｒｉｃｈ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．５１（３）（２０１８）（これらの各々は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。本明細書に提供される方法は、ＤＰＰ１の可逆的阻害剤を用いる。理論に束縛されることを望むものではないが、本明細書に提供される方法を介して投与される式（Ｉ）の化合物は、ＮＳＰの活性化を阻害し、炎症及び粘液分泌過多を減少させることによって有益な効果を有し、これは次に、ＣＦ患者における肺増悪の減少、肺増悪率の減少、及び／又は肺機能の改善（例えば、咳、喀痰産生、１秒間努力呼気肺活量［ＦＥＶ１］）をもたらすと考えられている。
本明細書で使用される場合、「Ｃ１－３」は、１つ、２つ、又は３つの炭素原子を有する炭素基を意味する。
「アルキル」という用語は、別段の記載がない限り、直鎖アルキル基及び分岐鎖アルキル基の両方を含み、置換又は非置換であってもよい。「アルキル」基としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ブチル、ペンチルが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に許容可能な」という用語は、別段の記載がない限り、部分（例えば、塩、剤形、又は賦形剤）を、健全な医学的判断に従って使用するのに適切であると特徴付けるために使用される。概して、薬学的に許容可能な部分は、その部分が有し得る任意の有害な効果を上回る１つ以上の利益を有する。有害な効果としては、例えば、過剰な毒性、刺激、アレルギー応答、並びに他の問題及び合併症が挙げられ得る。
投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物の投与を介して、ＣＦ患者を治療するための方法が、本明細書に提供され、

式中、
Ｒ１は、

であり、
Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、
Ｒ４及びＲ５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、
Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、
Ｙが、Ｏ又はＳであり、
Ｑが、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換され、
Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。
本明細書に提供される方法において、治療することは、（ｉ）患者の肺機能を、投与期間前の患者の肺機能と比較して改善すること、及び／又は（ｉｉ）嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される患者の生活の質（ＱＯＬ）を、投与期間前のＣＦＱ－Ｒによって評価される患者のＱＯＬと比較して改善することを含む。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｓジアステレオマーである。言い換えれば、式（Ｉ）の化合物は、以下の立体化学を有する。
他のジアステレオマー形態も本発明によって企図される。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｒジアステレオマーである。
別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｒ，Ｓジアステレオマーである。
更に別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｓ，Ｒジアステレオマーである。
一実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む。
一実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｓジアステレオマーとの混合物を含む。
一実施形態では、組成物は、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む。
一実施形態では、Ｒ１は、

であり、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成する。更なる実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－３アルキルであり、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｃ１－３アルキルである。更なる実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｆ、又はＣＮである。
別の実施形態では、Ｒ１は、

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｑは、ＣＨ又はＮであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランによって任意選択的に置換され、Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ１は、

である。
別の実施形態では、Ｒ１は、

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、Ｙは、Ｏ又はＳであり、Ｒ６は、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランによって任意選択的に置換されたＣ１－３アルキルであり、Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ１は、

である。
別の実施形態では、Ｒ１は

であり、Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦで任意選択的に置換され、Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。
別の実施形態では、Ｒ１は、

であり、Ｘは、Ｏであり、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、Ｒ７は、水素である。更なる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキル、すなわち、メチル、エチル、又はプロピルである。更に更なる実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
一実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３アルキルである。
更なる実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣ１－３アルキルである。
更に更なる実施形態では、Ｒ２は、水素、Ｆ、又はＣ１－３アルキルである。
一実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、Ｒ４及びＲ５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成する。
更なる実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、又はＳＯ２Ｃ１－３アルキルである。
更に更なる実施形態では、Ｒ３は、水素、Ｆ、又はＣＮである。
一実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換される。
更なる実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、Ｃ１－３アルキルは、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換される。更に更なる実施形態では、Ｒ６は、メチル又はエチルである。更に更なる実施形態では、Ｒ６は、メチルである。
一実施形態では、Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である。更なる実施形態では、Ｒ７は、水素である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（ブレンソカチブ）：
、
又はその薬学的に許容可能な塩である。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，７－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
４’－［（２Ｓ）－２－シアノ－２－｛［（２Ｓ）－１，４－オキサゼパン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル］ビフェニル－３－イルメタンスルホネート、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－７－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４－｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝フェニル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（５－シアノチオフェン－２－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４’－カルバモイル－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－１－シアノエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（メチルスルホニル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４’－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ビフェニル－４－イル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、若しくは
（２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
又は前述の化合物のうちの１つの薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。いくつかの実施形態では、ブレンソカチブは、米国特許第９，５２２，８９４号に開示される多形形態Ａであり、この開示は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ブレンソカチブは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約１２．２±０．２（°２－シータ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、ブレンソカチブは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約２０．６±０．２（°２－シータ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、ブレンソカチブは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約１２．２±０．２及び約２０．６±０．２（°２－シータ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。いくつかの実施形態では、ブレンソカチブは、ＣｕＫα放射線を使用して測定される、約１２．２±０．２、約１４．３±０．２、約１６．２±０．２、約１９．１±０．２、及び約２０．６±０．２（°２－シータ）のピークを有するＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
全体を通して提供されるように、本明細書に提供される方法に従って、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容可能な塩として投与され得る。式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩は、異なる温度及び湿度における安定性、又はＨ２Ｏ、油、若しくは他の溶媒における望ましい溶解度などの、その化学的又は物理的特性のうちの１つ以上により有利であり得る。いくつかの場合では、式（Ｉ）の化合物の単離又は精製を補助するために、塩が使用されてもよい。
式（Ｉ）の化合物が十分に酸性である場合、薬学的に許容可能な塩としては、アルカリ金属塩、例えば、Ｎａ若しくはＫ、アルカリ土類金属塩、例えば、Ｃａ若しくはＭｇ、又は有機アミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。式（Ｉ）の化合物が十分に塩基性である場合、薬学的に許容可能な塩としては、無機酸又は有機酸の付加塩が挙げられるが、これらに限定されない。
荷電した官能基の数及びカチオン又はアニオンの原子価に応じて、２つ以上のカチオン又はアニオンが存在し得る。
好適な塩、及び本明細書での使用に適している薬学的に許容可能な塩に関するレビューについては、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１－１９、又は“Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｕｓｅ”，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ，Ｐ．Ｇ．Ｖｅｒｍｕｔｈ，ＩＵＰＡＣ，Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
式（Ｉ）の化合物は、その塩と共結晶形態との混合物を形成し得る。本明細書に提供される方法が、式（Ｉ）の化合物のそのような塩／共結晶混合物を用いることができることも理解されたい。
塩及び共結晶は、周知の技術、例えば、Ｘ線粉末回折、単結晶Ｘ線回折（例えば、プロトン位置、結合長さ、若しくは結合角度を評価するため）、固体ＮＭＲ（例えば、Ｃ、Ｎ、若しくはＰ化学シフトを評価するため）、又は分光技術（例えば、Ｏ－Ｈ、Ｎ－Ｈ、若しくはＣＯＯＨ信号、及び水素結合から生じるＩＲピークシフトを測定するため）を使用して特徴付けられてもよい。
式（Ｉ）の化合物が、溶媒和形態、例えば、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容可能な塩の溶媒和物を含む水和物中に存在し得ることも理解されたい。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ラセミ体及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、並びにジアステレオマー混合物として存在し得る。式（Ｉ）の化合物が、その好ましい形態でＳ，Ｓ立体化学を有するにもかかわらず、本開示が全てのそのような異性体形態を包含することを理解されたい。図１に示されるように、Ｒ１にかかわらず、式（Ｉ）の化合物の骨格は、２つのキラル中心を有する。キラル中心１は、１，４－オキサゼパン環上の最も置換された炭素原子である。キラル中心２は、シアノ基、－ＮＨ－、及びベンジル基が付着した置換炭素原子である。本開示は、キラル中心１の環置換基の（Ｓ）－配置及びキラル中心２のベンジル置換基の（Ｓ）－配置（すなわち、本明細書に開示されるＳ，Ｓジアステレオマー）、キラル中心１の環置換基の（Ｓ）－配置及びキラル中心２のベンジル置換基の（Ｒ）－配置（すなわち、本明細書に開示されるＳ，Ｒジアステレオマー）、キラル中心１の環置換基の（Ｒ）－配置及びキラル中心２のベンジル置換基の（Ｓ）－配置（すなわち、本明細書に開示されるＲ，Ｓジアステレオマー）、及びキラル中心１の環置換基の（Ｒ）－配置及びキラル中心２のベンジル置換基の（Ｒ）－配置（すなわち、本明細書に開示されるＲ，Ｒジアステレオマー）、並びに前述のジアステレオマーのうちのいずれか２つ以上の混合物を有する、式（Ｉ）の化合物を包含する。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、ブレンソカチブ、Ｓ，Ｓ異性体）：
、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｒ異性体）：
、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｓ，Ｒ異性体）：
、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下に示される（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｓ異性体）：
、
又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、組成物は、前述の立体異性体のうちの２つ以上の混合物を含む。混合物は、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）及びＳ，Ｒ異性体を含む。別の実施形態では、組成物は、Ｓ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）とＲ，Ｓ異性体との混合物を含む。更に別の実施形態では、組成物は、Ｓ，Ｓ異性体（ブレンソカチブ）とＲ，Ｒ異性体との混合物を含む。
式（Ｉ）のある特定の化合物はまた、連結（例えば、炭素－炭素結合、アミド結合などの炭素－窒素結合）を含有してもよく、結合回転は、その特定の連結について制限される（例えば、環結合又は二重結合の存在から生じる制限）。したがって、本開示が、全てのそのような異性体を包含することを理解されたい。式（Ｉ）のある特定の化合物はまた、複数の互変異性型を含有してもよい。本開示が、全てのそのような互変異性型を包含することを理解されたい。立体異性体は、従来の技術、例えばクロマトグラフィー若しくは分別結晶化を使用して分離されてもよく、又は立体異性体は、立体選択的合成によって作製されてもよい。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の任意の同位体標識（又は放射標識）誘導体を包含する。そのような誘導体は、１つ以上の原子が、自然界で典型的に見られる原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数を有する原子によって置き換えられる、式（Ｉ）の化合物の誘導体である。組み込まれ得る放射性核種の例としては、２Ｈ（重水素については「Ｄ」としても表される）が挙げられる。したがって、一実施形態では、１つ以上の水素原子が１つ以上の重水素原子によって置き換えられ、重水素化化合物が、ＣＦを治療するための本明細書に提供される方法のうちの１つで使用される、式（Ｉ）の化合物が提供される。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて式（Ｉ）の化合物をもたらす、プロドラッグの形態で投与されてもよい。プロドラッグの例としては、式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性エステルが挙げられる。
カルボキシ基又はヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のインビボ加水分解性（又は切断可能）エステルは、例えば、ヒト又は動物の体内で加水分解されて親酸又はアルコールを産生する、薬学的に許容可能なエステルである。エステルプロドラッグ誘導体の例については、Ｃｕｒｒ．Ｄｒｕｇ．Ｍｅｔａｂ．２００３，４，４６１（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
様々な他の形態のプロドラッグが当該技術分野で既知であり、本明細書に提供される方法で使用され得る。プロドラッグ誘導体の例については、Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ２００８，７，２５５（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本明細書に提供される方法は、治療を必要とするＣＦ患者への、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の投与を含む。式（Ｉ）の化合物及びそれらの薬学的に許容可能な塩は、ジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）活性の可逆的阻害剤である。投与経路としては、経口投与が挙げられる。投与スケジュール及び投与期間は、方法の使用者、例えば、処方医師によって決定され得る。一実施形態では、投与は、１日１回である。別の実施形態では、投与は、１日２回である。別の実施形態では、投与は、１日おき、３日毎、週３回、又は週４回である。
一実施形態では、ＣＦを治療するための方法が提供され、方法は、それを必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与することを含む。一実施形態では、化合物は、１日１回経口投与される。方法は、患者の肺機能を、投与期間前の患者の肺機能と比較して改善することを含む。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態における肺機能の改善は、肺活量測定によって測定される。
患者の肺機能を改善することは、一実施形態では、投与期間前のそれぞれの値と比較して、患者の１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を増加させること、患者のＦＥＶ１の予測率（ｐｐＦＥＶ１）を増加させること、患者の努力肺活量（ＦＶＣ）を増加させること、患者の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）を増加させること、及び／又は患者のＦＶＣの２５％～７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ（２５～７５％））を増加させることを含む。増加させることは、一実施形態では、それぞれの値の約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％である。増加させることは、一実施形態では、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％である。更に別の実施形態では、増加させることは、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、又は約５％～約２０％である。更に別の実施形態では、増加させることは、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％である。
例えば、ＦＥＶ１、ｐｐＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＰＥＦＲ、又はＦＥＦ（２５～７５％）測定を介した肺機能の評価は、一実施形態では、投与期間前、例えば、治療の直前の患者の肺機能を、投与期間中のある時点、又は投与期間中若しくは投与期間後に得られた測定値の平均と比較することを含む。
本明細書に提供されるように、本発明の方法を介した治療は、一実施形態では、患者における肺機能を改善することを含み、肺機能は、肺活量測定によって測定される。肺活量測定は、個人がどれだけの体積の空気を吸入するか又は吐き出すかを測定する生理学的検査である。肺活量測定で測定される一次信号は、容量又は流量であり得る。本明細書に記載される方法に関して、肺活量測定（例えば、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＰＥＦＲ、及びＦＥＦ（２５～７５％）による肺機能検査（ＰＦＴ）は、例えば、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２６，ｐｐ．３１９－３８（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる））によって記載されるように、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｈｏｒａｓｉｃ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＡＴＳ）／Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ Ｓｏｃｉｅｔｙ（ＥＲＳ）基準に従って行われる。
一実施形態では、肺活量計は、１５秒以上、例えば、２０秒以上、２５秒以上、３０秒以上、３５秒以上の間、体積を蓄積することができる。一実施形態での肺活量計は、少なくとも読み取り値の±３％又は±０．０５０Ｌのいずれか大きい方の精度で、０及び１４Ｌ・ｓ－１の流量で、８Ｌ以上（ＢＴＰＳ）の体積を測定することができる。一実施形態では、１４Ｌ・ｓ－１での肺活量計の気流に対する総抵抗は、１．５ｃｍＨ２Ｏ・Ｌ－１・ｓ－１ （０．１５ｋＰａ？ Ｌ－１・ｓ－１）未満である。一実施形態では、肺活量計の総抵抗は、患者と肺活量計との間に挿入され得る任意の管、弁、プレフィルターなどを含むもので測定される。水蒸気凝縮による抵抗の変化を呈するデバイスに関しては、一実施形態では、肺活量計の精度の要件は、機器からの吸気を受けることなく、１０分間で最大連続８回のＦＶＣ操作を行うＢＴＰＳ（体温、周囲気圧、水蒸気飽和）条件下において満たされる。
本明細書に記載される努力呼気操作に関して、一実施形態では、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．の表６に記載される範囲及び精度の推奨事項が満たされる（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．（２００５）．Ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｉｒｏｍｅｔｒｙ．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．２６，ｐｐ．３１９－３８（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。
一実施形態では、肺機能の改善は、努力肺活量（ＦＶＣ）、すなわち、最大吸気から最大努力で吐き出される空気の最大体積の改善である。測定は、体温大気圧水蒸気飽和状態（ＢＴＰＳ）でのリットルで表される。
「努力肺活量」（ＦＶＣ）は、完全な吸気の位置から開始し、完全な呼気で終わる強制呼気中に吐き出される気体の体積を意味し、これは、治療効果の１つの尺度である。本明細書に提供される方法の一実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者のＦＶＣを、投与期間前の患者のＦＶＣと比較して増加させることを含む。一実施形態では、治療された患者のＦＶＣは、投与期間前の患者のＦＶＣと比較して、約１％大きい、約２％大きい、約３％大きい、約４％大きい、約５％大きい、約６％大きい、約７％大きい、約８％大きい、約９％大きい、約１０％大きい、約１１％大きい、約１２％大きい、約１３％大きい、約１４％大きい、約１５％大きい、約１６％大きい、約１７％大きい、約１８％大きい、約１９％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、又は約９０％大きい。別の実施形態では、治療された患者のＦＶＣは、投与期間前の患者のＦＶＣと比較して、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％大きい。別の実施形態では、治療された患者のＦＶＣは、投与期間前の患者のＦＶＣと比較して、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％大きい。一実施形態では、ＦＶＣの増加は、気管支拡張剤投与前ＦＶＣの増加である。別の実施形態では、ＦＶＣの増加は、気管支拡張剤投与後ＦＶＣの増加である。
ＦＶＣ操作は、当業者に既知の手順に従って行うことができる。簡潔に述べると、ＦＶＣ操作に対する３つの別個の段階は、（１）最大吸気、（２）呼気の「噴出」、及び（３）試験終了（ＥＯＴ）までの完全な呼気の継続である。操作は、閉鎖循環法又は開放循環法を介して実施することができる。いずれの場合でも、対象は、総肺活量（ＴＬＣ）で１秒未満の一時停止を伴い迅速かつ完全に息を吸う。対象は次いで、直立姿勢を維持しながらそれ以上空気が吐き出せなくなるまで最大限空気を吐く。呼気は肺からの空気の「噴出」から始まり、その後、完全に息を吐くように促す。対象への熱心なコーチングは、少なくとも３回の操作の間継続する。
肺機能の改善は、一実施形態では、投与期間直前の肺機能と比較しての改善である。ＦＥＶは、努力肺活量操作の開始から指定された時間（通常１秒、すなわちＦＥＶ１）に吐き出される気体の量である（Ｑｕａｎｊｅｒ ｅｔ ａｌ．（１９９３）．Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．６，Ｓｕｐｐｌ．１６，ｐｐ．５－４０（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる））。ＦＥＶ１はまた、患者の性別、身長、及び年齢、時には人種及び体重に基づいて、正常集団から得られた予測ＦＥＶ１（すなわち、ｐｐＦＥＶ１）の割合として表されてもよい。
ＦＥＶ１の増加は、一実施形態では、少なくとも約５％、例えば、約５％～約５０％、約１０％～約５０％、又は約１５％～約５０％の増加である。別の実施形態では、治療された患者のＦＥＶ１は、投与期間前の患者のＦＥＶ１と比較して、約１％大きい、約２％大きい、約３％大きい、約４％大きい、約５％大きい、約６％大きい、約７％大きい、約８％大きい、約９％大きい、約１０％大きい、約１１％大きい、約１２％大きい、約１３％大きい、約１４％大きい、約１５％大きい、約１６％大きい、約１７％大きい、約１８％大きい、約１９％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、又は約９０％大きい。一実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与前ＦＥＶ１の増加である。別の実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与後ＦＥＶ１の増加である。
別の実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者のＦＥＶ１を、投与期間前の患者のＦＥＶ１と比較して、約２５ｍＬ～約５００ｍＬ、又は約２５ｍＬ～約２５０ｍＬ、又は約５０ｍＬ～約２００ｍＬ増加させることを含む。一実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与前ＦＥＶ１の増加である。別の実施形態では、ＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与後ＦＥＶ１の増加である。
一実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者のｐｐＦＥＶ１を、投与期間前の患者のｐｐＦＥＶ１と比較して増加させることを含む。ｐｐＦＥＶ１の増加は、一実施形態では、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％の増加である。別の実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の増加である。別の実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％の増加である。別の実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％の増加である。
一実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与前ｐｐＦＥＶ１の増加である。別の実施形態では、ｐｐＦＥＶ１の増加は、気管支拡張剤投与後ｐｐＦＥＶ１の増加である。
一実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約４０％以上である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約５０％以上である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約６０％以上である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約７０％以上である。一実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約４０％～約９０％である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約４０％～約８０％である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約５０％～約８０％である。別の実施形態では、患者のｐｐＦＥＶ１は、投与期間前に約５０％～約７０％である。
酸素飽和度は、血液中のヘモグロビンが酸素に結合している量を示し、典型的には総ヘモグロビンに対する酸素ヘモグロビンの割合として提供される。末梢毛細血管酸素化の飽和（ＳｐＯ２）は、末梢毛細血管中の酸素飽和度の指標である。ＳｐＯ２を測定する例示的な方法には、パルスオキシメーターを使用したパルスオキシメトリが含まれるが、これに限定されない。一実施形態では、室内気での患者のＳｐＯ２は、投与期間前に約９０％超である。別の実施形態では、室内気での患者のＳｐＯ２は、投与期間前に約９２％超である。別の実施形態では、室内気での患者のＳｐＯ２は、投与期間前に約９５％超である。
一実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者のＦＶＣの２５％～７５％の平均努力呼気流量（ＦＥＦ（２５～７５％））（最大中間呼気流量とも呼ばれる）を、投与期間前の患者のＦＥＦ（２５～７５％）と比較して増加させることを含む。ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、一実施形態では、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％の増加である。別の実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％の増加である。別の実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％の増加である。別の実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％の増加である。一実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、気管支拡張剤投与前ＦＥＦ（２５～７５％）の増加である。別の実施形態では、ＦＥＦ（２５～７５％）の増加は、気管支拡張剤投与後ＦＥＦ（２５～７５％）の増加である。測定は、ＦＶＣ測定の有効性及び呼気努力のレベルに依存する。ＦＥＦ（２５～７５％）指数は、ＦＥＶ１とＦＶＣの最大の和で、息の吐き出しにより得られる。
一実施形態では、患者の肺機能を改善することは、患者の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）を増加させることを含む。一実施形態では、増加させることは、投与期間直前の患者のＰＥＦＲと比較しての増加である。ＰＥＦＲは、対象が吐き出すことができる空気の最も速い速度を測定する。一実施形態では、治療された患者のＰＥＦＲは、約１％大きい、約２％大きい、約３％大きい、約４％大きい、約５％大きい、約６％大きい、約７％大きい、約８％大きい、約９％大きい、約１０％大きい、約１１％大きい、約１２％大きい、約１３％大きい、約１４％大きい、約１５％大きい、約１６％大きい、約１７％大きい、約１８％大きい、約１９％大きい、約２０％大きい、約２５％大きい、約３０％大きい、約３５％大きい、約４０％大きい、約４５％大きい、約５０％大きい、約５５％大きい、約６０％大きい、約６５％大きい、約７０％大きい、約７５％大きい、約８０％大きい、約８５％大きい、又は約９０％大きい。別の実施形態では、治療された患者のＰＥＦＲは、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％大きい。別の実施形態では、治療された患者のＰＥＦＲは、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％大きい。一実施形態では、ＰＥＦＲの増加は、気管支拡張剤投与前ＰＥＦＲの増加である。別の実施形態では、ＰＥＦＲの増加は、気管支拡張剤投与後ＰＥＦＲの増加である。
本発明の更に別の実施形態では、ＣＦを治療するための方法が提供され、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、治療することは、嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される患者の生活の質（ＱＯＬ）を、投与期間前の患者の生活の質、例えば、ベースライン値と比較して改善することを含む。更なる実施形態では、ＱＯＬは、ＣＦＱ－Ｒの呼吸ドメインスコアによって評価される。一実施形態では、化合物は、１日１回経口投与される。式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）は、嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する小児、青年、及び成人における健康関連の生活の質（ＨＲＱＯＬ）を評価するための疾患特異的な検証された手段である。これは、健康全般、日常生活、及び主観的幸福度に対するＣＦの影響を評価する、９つのＱＯＬドメイン（身体機能、活力、情動状態、社会的制限、役割制限／学校の成果、機能障害、ボディイメージ、摂食障害、治療制約）を含むＨＲＱＯＬのプロファイル尺度である。３つの症状尺度：体重、呼吸、及び消化がある。スコアは、０～１００の範囲であり、より高いスコアは、より良好な健康を示す。Ｈｅｎｒｙ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ（ＣＦＱ）ｆｏｒ ａｓｓｅｓｓｉｎｇ ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅ ｉｎ ｐｅｄｉａｔｒｉｃ ａｎｄ ａｄｕｌｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ，”Ｑｕａｌ Ｌｉｆｅ Ｒｅｓ．１２（１）：６３－７６（２００３）、Ｑｕｉｔｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｍｉｎｉｍａｌ ｃｌｉｎｉｃａｌｌｙ ｉｍｐｏｒｔａｎｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅ ｓｃｏｒｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃｙｓｔｉｃ Ｆｉｂｒｏｓｉｓ Ｑｕｅｓｔｉｏｎｎａｉｒｅ－Ｒｅｖｉｓｅｄ ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ ｓｙｍｐｔｏｍ ｓｃａｌｅ ｉｎ ｔｗｏ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｃｈｒｏｎｉｃ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，”Ｃｈｅｓｔ．１３５（６）：１６１０－１６１８（２００９）（これらの各々は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
本明細書に提供されるＣＦを治療するための方法の別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、それを必要とする患者に投与され、治療することは、患者における活性ＮＳＰの喀痰中濃度を、投与期間前の患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度と比較して減少させることを更に含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与を介して投与される。更なる実施形態では、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回、又は週４回である。更なる実施形態では、投与は、１日１回である。式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＮＥである。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＰＲ３である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＣａｔＧである。
患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度を減少させることは、一実施形態では、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％減少させることを含む。別の実施形態では、患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度を減少させることは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少させることを含む。一実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＮＥである。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＰＲ３である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＣａｔＧである。
本明細書に提供されるＣＦを治療するための方法の別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む組成物が、それを必要とする患者に投与され、治療することは、患者の血中の活性ＮＳＰ濃度を、投与期間前の患者の活性ＮＳＰ血中濃度と比較して減少させることを更に含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与を介して投与される。更なる実施形態では、投与は、１日１回、１日おき、週２回、週３回、又は週４回である。更なる実施形態では、投与は、１日１回である。式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＮＥである。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＰＲ３である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＣａｔＧである。
患者の活性ＮＳＰ血中濃度を減少させることは、一実施形態では、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％減少させることを含む。別の実施形態では、患者の活性ＮＳＰ血中濃度を減少させることは、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少させることを含む。一実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＮＥである。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＰＲ３である。別の実施形態では、活性ＮＳＰは、活性ＣａｔＧである。
ＣＦ患者は、粘度が高く粘着性の粘液が肺に蓄積するため、肺における細菌感染症を発症する可能性が高い。感染症を引き起こす細菌としてはＡｃｈｒｏｍｏｂａｃｔｅｒ ｘｙｌｏｓｏｘｉｄａｎｓ、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａｎ、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ、非結核性抗酸菌（ＮＴＭ）（例えば、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｂｓｃｅｓｓｕｓ、及びＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ａｖｉｕｍ複合体（ＭＡＣ））、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ（例えば、Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）、並びにＳｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の一実施形態では、ＣＦを治療するための方法が提供され、方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、それを必要とする患者に投与することを含み、治療することは、患者の肺における細菌感染症を、投与期間前の患者の肺における細菌感染症と比較して減少させることを更に含む。一実施形態では、化合物は、１日１回経口投与される。式（Ｉ）の化合物は、一実施形態では、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。一実施形態では、細菌感染症は、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症、例えば、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を含む。別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を含む。更なる実施形態では、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症は、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症である。別の実施形態では、細菌感染症は、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症を含む。別の実施形態では、細菌感染症は、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ感染症を含む。別の実施形態では、細菌感染症は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ複合体感染症を含む。更なる実施形態では、細菌感染症は、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ感染症を含む。
一実施形態では、患者の肺における細菌感染症を減少させることは、患者の喀痰中に存在する細菌のコロニー形成単位（ＣＦＵ）の数を、投与期間前の患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数と比較して減少させることを含む。一実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少する。別の実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、少なくとも約１％、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少する。別の実施形態では、治療された患者の喀痰中に存在する細菌のＣＦＵの数は、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％減少する。
別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、抗生物質との併用療法を含む。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と組み合わせて抗生物質を投与された患者は、抗生物質で以前に治療されていない。あるいは、患者は、抗生物質で以前に治療された場合がある。抗生物質は、経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、局所投与、又は吸入を介して患者に投与されてもよい。いくつかの実施形態では、抗生物質は、アミノグリコシド、アズトレオナム、カルバペネム、セファロスポリン、クロファジミン、コリスチメタート、エタンブトール、リンコサミド、マクロライド、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファマイシン、スルファ、テトラサイクリン、バンコマイシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される。一実施形態では、抗生物質は、アミカシン、アズトレオナム、コリスチメタート、ゲンタマイシン、トブラマイシン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される。更なる実施形態では、アミカシン（Ａｒｉｋａｙｃｅ（登録商標））、アズトレオナム、コリスチメタート（Ｃｏｌｉｓｔｉｎ（登録商標））、ゲンタマイシン、トブラマイシン、又はそれらの組み合わせが、吸入を介して患者に投与される。抗生物質は、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と同時に、逐次的に、又は混合して投与されてもよい。
方法の一実施形態では、患者は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターで以前に治療されている。
一実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＣＦＴＲモジュレーターとの併用療法を含む。併用療法を施された患者は、ＣＦＴＲモジュレーター治療未経験である場合があり、すなわち、ＣＦＴＲモジュレーターを投与されたことがない場合がある。あるいは、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療された場合がある。ＣＦＴＲモジュレーターは、ＣＦＴＲ遺伝子におけるある特定の変異によって引き起こされるＣＦＴＲの欠陥を標的とする。更なる実施形態では、ＣＦＴＲモジュレーターは、アイバカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレキサカフトール、又はそれらの組み合わせである。ＣＦＴＲモジュレーターは、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と同時に、逐次的に、又は混合して投与されてもよい。
方法の一実施形態では、患者は、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療されていない。更なる実施形態では、ＣＦＴＲ治療未経験患者は、ＣＦＴＲモジュレーターを投与されない。
投与される投与量は、用いられる式（Ｉ）の化合物、投与方法、及び所望の治療結果によって異なる。例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１日投与量は、吸入される場合、体重１キログラム当たり０．０５マイクログラム（μｇ／ｋｇ）～体重１キログラム当たり１００マイクログラム（μｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。あるいは、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物が経口投与される場合、本開示の化合物の１日投与量は、体重１キログラム当たり０．０１マイクログラム（μｇ／ｋｇ）～体重１キログラム当たり１００ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ）の範囲内であり得る。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の１日投与量は、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約４０ｍｇ、又は約６５ｍｇである。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口投与される。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、経口剤形で投与される。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、５ｍｇ～７０ｍｇ、又は１０ｍｇ～４０ｍｇの剤形、例えば、１０ｍｇの剤形、１５ｍｇの剤形、２０ｍｇの剤形、２５ｍｇの剤形、３０ｍｇの剤形、４０ｍｇの剤形、又は６５ｍｇの剤形として投与される。更なる実施形態では、剤形は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇ、又は６５ｍｇである。更なる実施形態では、剤形は、１日１回投与される。なお更なる実施形態では、化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
治療することは、一実施形態では、少なくとも１か月、約１か月～約１２か月、例えば、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２か月、約６か月～約２４か月、約６か月～約１８か月、約６か月～約１５か月、約１５か月、約１８か月、約２１か月、約２４か月、約２年～約２０年、約５年～約１５年、約５年～約１０年、約３年、約４年、約５年、約１０年、約１５年、又は約２０年の投与期間にわたって実施される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩は、それら自体で使用されてもよいが、概して、式（Ｉ）の化合物／塩（活性医薬成分（ＡＰＩ））が、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、及び／又は担体を含む組成物中にある医薬組成物の形態で一般的に投与される。好適な医薬製剤の選択及び調製のための従来の手順は、例えば、“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ－Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ｏｆ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ Ｄｅｓｉｇｎｓ”，Ｍ．Ｅ．Ａｕｌｔｏｎ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌｌ Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎｅ，２ｎｄ Ｅｄ．２００２（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
投与方法に応じて、医薬組成物は、約０．０５～約９９重量％、例えば、約０．０５～約８０重量％、又は約０．１０～約７０重量％、又は約０．１０～約５０重量％のＡＰＩを含み、全ての重量パーセントは、医薬組成物の総重量に基づく。本明細書に別段の記載がない限り、本明細書に提供されるＡＰＩ重量パーセントは、式（Ｉ）の化合物のそれぞれの遊離塩基形態に対するものである。
１つの経口投与実施形態では、経口剤形は、フィルムコーティング経口錠剤である。更なる実施形態では、剤形は、インビトロ試験条件下での急速な溶解特徴を有する即放性剤形である。
一実施形態では、経口剤形は、１日１回投与される。更なる実施形態では、経口剤形は、毎日ほぼ同じ時間に、例えば、朝食前に投与される。別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）を含む組成物は、１日２回投与される。更に別の実施形態では、有効量の式（Ｉ）を含む組成物は、週１回、１日おき、３日毎、週２回、週３回、週４回、又は週５回投与される。
経口投与については、本開示の化合物は、アジュバント、希釈剤、又は担体、例えば、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール；デンプン、例えば、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプン、若しくはアミロペクチン；セルロース誘導体；結合剤、例えば、ゼラチン若しくはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、セルロース誘導体、及び／又は滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどと混合され、次いで、錠剤に圧縮されてもよい。コーティング錠剤が必要とされる場合、上述のように調製されたコアは、水又は容易に揮発性の有機溶媒中に溶解又は分散される好適なポリマーでコーティングされてもよい。あるいは、錠剤は、例えば、アラビアガム、ゼラチン、タルカム、及び二酸化チタンを含有し得る濃縮糖溶液でコーティングされてもよい。
軟質ゼラチンカプセルの調製のために、本開示の化合物は、例えば、植物油又はポリエチレングリコールと混合されてもよい。硬質ゼラチンカプセルは、錠剤のための上述の賦形剤のような薬学的賦形剤を使用して、化合物の顆粒を含有してもよい。また、本開示の化合物の液体又は半固体製剤が、硬質ゼラチンカプセルに充填されてもよい。
一実施形態では、組成物は、口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）である。ＯＤＴは、丸ごと嚥下されるのではなく舌上で溶解されるように設計されているという点で、従来の錠剤とは異なる。
一実施形態では、組成物は、口腔内薄型フィルム又は口腔内崩壊フィルム（ＯＤＦ）である。そのような製剤は、舌上に配置されたとき、喀痰との相互作用を介して水和し、剤形から活性化合物を放出する。ＯＤＦは、一実施形態では、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、プルラン、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ペクチン、デンプン、ポリ酢酸ビニル（ＰＶＡ）、又はアルギン酸ナトリウムなどのフィルム形成ポリマーを含有する。
経口用途のための液体調製物は、シロップ、溶液、又は懸濁液の形態にあってもよい。溶液は、例えば、本開示の化合物を含有してもよく、均衡は、糖、並びにエタノール、水、グリセロール、及びプロピレングリコールの混合物である。任意選択的に、そのような液体調製物は、着色剤、香味剤、サッカリン、及び／又は増粘剤としてカルボキシメチルセルロースを含有してもよい。更に、経口使用のための製剤を作製する場合、当業者に既知の他の賦形剤が使用されてもよい。
方法の一実施形態では、医薬組成物は、国際出願公開第２０１９／１６６６２６号に記載される組成物のうちの１つであり、この開示は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
方法の別の実施形態では、患者に投与される医薬組成物は、
（ａ）約１～約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）約４５～約８５重量％の医薬希釈剤と、
（ｃ）約６～約３０重量％の圧縮補助剤と、
（ｄ）約１～約１５重量％の医薬崩壊剤と、
（ｅ）約０．００～約２重量％の医薬流動促進剤と、
（ｆ）約１～約１０重量％の医薬滑沢剤と、を含む組成物（Ａ）であり、
構成成分は、合計して１００重量％になる。
更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブである。一実施形態では、ブレンソカチブは、多形形態Ａである。別の実施形態では、ブレンソカチブは、上述のＸ線粉末回折パターンのうちの１つによって特徴付けられる。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１～約２５重量％、約１～約２０重量％、約１～約１５重量％、約１～約１０重量％、約１～約５重量％、又は約１～約３重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１．５～約３０重量％、約１．５～約２５重量％、約１．５～約２０重量％、約１．５～約１５重量％、約１．５～約１０重量％、又は約１．５～約５重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約３～約３０重量％、約３～約２５重量％、約３～約２０重量％、約３～約１５重量％、約３～約１０重量％、又は約３～約５重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、組成物の総重量の約３～約１０重量％で存在する。更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１重量％、約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％、約１０重量％、約１１重量％、約１２重量％、約１３重量％、約１４重量％、約１５重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、約２４重量％、約２５重量％、約２６重量％、約２７重量％、約２８重量％、約２９重量％、又は約３０重量％の量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、又は約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、例えば、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、又は６５ｍｇの量で、式（Ｉ）の化合物、例えば、ブレンソカチブを含む。更なる実施形態では、組成物（Ａ）は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、又は４０ｍｇの量で式（Ｉ）の化合物を含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、ラクトース、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロース、キシリトール、及び前述の組み合わせからなる群から選択される、１つ以上の医薬希釈剤を含む。一実施形態では、組成物（Ａ）は、２つ以上の医薬希釈剤を含む。別の実施形態では、組成物（Ａ）は、１つの医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、医薬希釈剤は、微結晶セルロースである。微結晶セルロースは、経口錠剤及びカプセル製剤中の結合剤／希釈剤であり、乾式造粒、湿式造粒、及び直接圧縮プロセスで使用され得る。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約４５～約８０重量％、約４５～約７５重量％、約４５～約７０重量％、約４５～約６５重量％、約４５～約６０重量％、又は約４５～約５５重量％の量で、１つ以上の医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約５０～約８５重量％、約５０～約７５重量％、約５５～約８５重量％、約５５～約７０重量％、約６０～約８５重量％、約６５～約８５重量％、約７０～約８５重量％、又は約７５～約８５重量％の量で、１つ以上の医薬希釈剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、組成物の総重量の約５５～約７０重量％で存在する。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約４５重量％、約５０重量％、約５５重量％、約６０重量％、約６５重量％、約７０重量％、約７５重量％、約８０重量％、又は約８５重量％の量で、１つ以上の医薬希釈剤を含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースである。他の実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸セルロース、エリスリトール、エチルセルロース、フルクトース、イヌリン、イソマルト、ラクチトール、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、マルチトール、マルトデキストリン、マルトース、マンニトール、ポリデキストロース、ポリエチレングリコール、プルラン、シメチコン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、ソルビトール、デンプン、スクロース、トレハロース、及びキシリトールを含む。
本開示では、「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」及び「複数の崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、組成物（Ａ）中の崩壊剤は、例えば、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、キトサン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、グリシン、グアーガム、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、メチルセルロース、ポビドン、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、デンプン、又はそれらの組み合わせであってもよい。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。一実施形態では、組成物（Ａ）中に存在する崩壊剤の量は、組成物の総重量の２％～８％である。更なる実施形態では、崩壊剤の量は、組成物の総重量の約２重量％、約２．５重量％、約３重量％、約３．５重量％、約４重量％、又は約４．５重量％である。デンプングリコール酸ナトリウムの物理的特性、及びしたがって、崩壊剤としてのその有効性は、架橋の程度、カルボキシメチル化の程度、及び純度の影響を受ける。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約２～約１４重量％、約２～約１３重量％、約２～約１２重量％、約２～約１１重量％、約２～約１０重量％、約２～約９重量％、約２～約８重量％、約２～約７重量％、約２～約６重量％、約２～約５重量％、約３．５～約４．５重量％の量で、１つ以上の医薬崩壊剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬崩壊剤は、医薬組成物の総重量の約３．５～約４．５重量％で存在する。更なる実施形態では、１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本開示では、「流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）」及び「流動促進剤（ｇｌｉｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、組成物（Ａ）中の流動促進剤は、例えば、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、及びタルクであってもよい。
したがって、方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素、コロイド状二酸化ケイ素、粉末セルロース、疎水性コロイド状シリカ、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、タルク、又は前述の組み合わせから選択される。一実施形態では、流動促進剤は、二酸化ケイ素である。その小さな粒径及び大きな比表面積は、錠剤成形及びカプセル充填などの多数のプロセスにおける乾燥粉末の流動特性を改善するために利用される望ましい流動特徴を与える。本明細書で使用するための典型的な二酸化ケイ素濃度は、約０．０５～約１．０重量％の範囲である。多孔質シリカゲル粒子もまた、流動促進剤として使用されてもよく、これは、０．２５～１％の典型的な濃度で、いくつかの製剤にとって有利であり得る。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．００～約１．７５重量％、約０．００～約１．５０重量％、約０．００～約１．２５重量％、約０．００～約１．００重量％、約０．００～約０．７５重量％、約０．００～約０．５０重量％、約０．００～約０．２５重量％、約０．００～約０．２０重量％の量で、１つ以上の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．０５～約２重量％、約０．０５～約１．７５重量％、約０．０５～約１．５０重量％、約０．０５～約１．２５重量％、約０．０５～約１．００重量％、約０．０５～約０．７５重量％、約０．０５～約０．５０重量％、約０．０５～約０．２５重量％、又は約０．０５～約０．２０重量％の量で、１つ以上の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬流動促進剤は、組成物の総重量の約０．０５～約０．２５重量％で存在する。更なる実施形態では、１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約０．０５～約２重量％、約０．１０～約２重量％、約０．２～約２重量％、約０．３～約２重量％、又は約０．４０～約２重量％の量で、１つ以上の医薬流動促進剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
本開示では、本明細書で使用される場合、「滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）」及び「複数の滑沢剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔｓ）」という用語は、医薬製剤科学の文脈で解釈されることが意図される。したがって、滑沢剤は、例えば、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛であってもよい。
したがって、方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される。他の実施形態では、１つ以上の医薬滑沢剤は、ステアリン酸カルシウム、ベヘン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、グリセリンのベヘン酸エステルの混合物（例えば、グリセリルビヘネヘート（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｂｉｈｅｎｅｈａｔｅ）、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルの混合物）、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、ミリスチン酸、パルミチン酸、ポロキサマー、ポリエチレングリコール、安息香酸カリウム、安息香酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、タルク、トリベヘニン、及びステアリン酸亜鉛からなる群から選択される。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、１つ以上の医薬滑沢剤を含み、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムではない。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、滑沢剤としてベヘン酸グリセロールを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、又はそれらの組み合わせを含む。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の滑沢剤は、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウム、又はそれらの組み合わせである。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及び／又はグリセリンの１つ以上のベヘン酸エステルを含む。
方法のいくつかの実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１重量％～約９重量％、約１重量％～約８重量％、約１重量％～約７重量％、約１重量％～約６重量％、約１重量％～約５重量％、約２重量％～約１０重量％、約２．５重量％～約１０重量％、約２重量％～約８重量％、約２重量％～約７重量％、約２重量％～約６重量％、約２重量％～約５重量％、約２重量％～約４．５重量％、又は約２．５重量％～約４．５重量％の量で、１つ以上の医薬滑沢剤を含む。更なる実施形態では、１つ以上の医薬滑沢剤は、組成物の総重量の約２．５～約４．５重量％で存在する。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセロールである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム及び／若しくはグリセリンの１つ以上のベヘン酸エステル、又はそれらの混合物からなる。
方法の別の実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ジベヘン酸グリセリル、ベヘン酸グリセリル、トリベヘニン、又はそれらの任意の混合物からなる。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムを含む。別の実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウムからなる。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、グリセリンの１つ以上のベヘン酸エステル（すなわち、ジベヘン酸グリセリル、トリベヘニン、及びベヘン酸グリセリルのうちの１つ以上）を含む。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）中の圧縮補助剤は、リン酸二カルシウム二水和物（二塩基性リン酸カルシウム二水和物としても知られる）（ＤＣＰＤ）である。ＤＣＰＤは、賦形剤として、並びに栄養補助食品中のカルシウム及びリンの供給源として、錠剤製剤中で使用される。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１０～約３０重量％、約１６重量％、約１７重量％、約１８重量％、約１９重量％、約２０重量％、約２１重量％、約２２重量％、約２３重量％、又は約２４重量％の量で、圧縮補助剤、例えばＤＣＰＤを含む。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、組成物の総重量の約２０重量％で存在する。
方法の一実施形態では、組成物（Ａ）は、組成物の総重量の約１０～約２５重量％、約１０～約２０重量％、約１０～約１５重量％、約１５～約２５重量％、又は約２０～約２５重量％、又は約１８～約２２重量％の量で、圧縮補助剤、例えばＤＣＰＤを含む。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、組成物の総重量の約１８～約２２重量％で存在する。更なる実施形態では、圧縮補助剤は、ＤＣＰＤである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬滑沢剤は、ベヘン酸グリセロールである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬流動促進剤は、二酸化ケイ素を含む。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウムである。更なる実施形態では、組成物（Ａ）中の１つ以上の医薬希釈剤は、微結晶セルロースを含む。なお更なる実施形態では、例示的な組成物中の式（Ｉ）の化合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である。
方法の一実施形態では、患者に投与される医薬組成物は、
（ａ）約１～約３０重量％の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
（ｂ）約５５～約７５重量％の医薬希釈剤と、
（ｃ）約１５～約２５重量％の圧縮補助剤と、
（ｄ）約３～約５重量％の医薬崩壊剤と、
（ｅ）約０．００～約１重量％の医薬流動促進剤と、
（ｆ）約２～約６重量％の医薬滑沢剤と、を含む組成物（Ｂ）であり、
構成成分は、合計して１００重量％になる。
組成物（Ｂ）が患者に投与される方法のいくつかの実施形態では、組成物中の医薬希釈剤、圧縮補助剤、医薬崩壊剤、医薬流動促進剤、及び医薬滑沢剤の同一性は、組成物（Ａ）について上述したもののうちの１つであってもよい。他の実施形態では、組成物（Ｂ）中の医薬希釈剤、圧縮補助剤、医薬崩壊剤、医薬流動促進剤、及び医薬滑沢剤の量もまた、その量が組成物（Ｂ）について上に列挙した対応するより広い範囲内にある限り、組成物（Ａ）について上述したもののうちの１つであってもよい。
組成物（Ａ）及び（Ｂ）を含む本明細書に開示される医薬組成物は、ヒトへの経口投与に適した固形剤形にあってもよい。例えば、医薬組成物は、医薬錠剤である。医薬錠剤は、例えば、国際出願公開第２０１９／１６６６２６号に記載される乾式混合／直接圧縮プロセスを含む、当業者に既知の方法を使用して調製されてもよい。いくつかの実施形態では、医薬錠剤は、錠剤コアを含み、錠剤コアは、本明細書に開示される医薬組成物を含み、錠剤コアは、コーティングを有する。いくつかの実施形態では、コーティングは、フィルムコーティングである。フィルムコーティングは、当業者に既知の従来の方法を使用して適用され得る。機能性コーティングを使用して、例えば、湿気侵入又は光による劣化に対する保護を提供することができる。更に、機能性コーティングを使用して、組成物からの式（Ｉ）の化合物、例えばブレンソカチブの放出を改変又は制御し得る。コーティングは、例えば、医薬組成物の総重量の約０．２～約１０重量％、例えば、医薬組成物の総重量の約０．２～約４重量％、約０．２～約３重量％、約１～約６重量％、又は約２～約５重量％を含んでもよい。
当業者は、本開示の化合物が、既知の様式で、様々な方法で調製され得ることを認識するであろう。
例えば、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、米国特許第９，５２２，８９４号（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）に記載される方法に従って調製される。
式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩以外の１つ以上のＤＰＰ１阻害剤もまた、開示される治療方法に従って、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩の代わりに、又はそれらと組み合わせて使用されてもよいことに留意されたい。使用のために企図される式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩以外のＤＰＰ１阻害剤の非限定的な例としては、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ６４（１６）：１１８５７－１１８８５（２０２１）、Ｂａｎｅｒｊｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４７：１２８２０２（２０２１）、Ｂｏｎｄｅｂｊｅｒｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１３：４４０８－４４２４（２００５）、Ｂｏｎｄｅｊｂｅｒｇ Ｊ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１６：３６１４－３６１７（２００６）、Ｇｕａｒｉｎｏ Ｃ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１３１：５２－６７（２０１７）、Ｇｕａｙ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ．１９：５３９２－５３９６（２００９）、Ｇｕａｙ Ｄ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１０：７０８－７１６（２０１０）、Ｍｅｔｈｏｔ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８２：２０８３６－２０８４６（２００７）、Ｍｅｔｈｏｔ Ｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍ．７３：１８５７－１８６５（２００８）、Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８３：２８１３－２８２０（２０１７）、米国特許第８，８７１，７８３号、同第８，８７７，７７５号、同第８，８８９，７０８号、同第８，９８７，２４９号、同第８，９９９，９７５号、同第９，０７３，８６９号、同第９，４４０，９６０号、同第９，７１３，６０６号、同第９，８７９，０２６号、同第ＲＥ４７，６３６Ｅ１号、同第１０，２３８，６３３号、同第９，８５６，２２８号、及び同第１０，４７９，７８１号、中国特許出願第ＣＮ２０２１／１０１２９４５７．２Ａに開示されるものが挙げられ、これらの各々は、全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
別の態様では、本開示は、本明細書に開示されるブレンソカチブのジアステレオマー、すなわち、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｒ異性体）、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｓ，Ｒ異性体）、及び（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド（すなわち、Ｒ，Ｓ異性体）、及びそれらのそれぞれの薬学的に許容可能な塩、並びにブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩のジアステレオマーのうちの１つ以上とを含む混合物を提供する。一実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＲ，Ｒ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。別の実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＳ，Ｒ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。更に別の実施形態では、混合物は、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩、及びＲ，Ｓ異性体、又はその薬学的に許容可能な塩を含む。
本発明は、以下の実施例を参照することにより、更に解説される。しかしながら、実施例は、上述の実施形態のように、例示的なものであり、本発明の範囲を何ら制限するものと解釈されるべきではないことに留意されたい。
実施例１－嚢胞性線維症患者における、１日１回２８日間投与したブレンソカチブの有効性、安全性、忍容性、及び薬物動態
嚢胞性線維症は、ＣＦ膜貫通コンダクタンス調節因子タンパク質の異常によって引き起こされ、慢性肺感染症（特にＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａによる）及び過剰な炎症を引き起こし、気管支拡張症、肺機能の低下、呼吸不全、及び生活の質をもたらす。本実施例は、嚢胞性線維症（ＣＦ）を有する成人におけるブレンソカチブ錠剤の有効性、安全性、忍容性、及び薬物動態を評価するための、第２ａ相ランダム化単盲検プラセボ対照群間比較試験を記載する。ブレンソカチブは、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドの国際一般名であり、ＣＦを有する被験者において１日１回（ＱＤ）２８日間投与される。

被験者を、１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、４０ｍｇのブレンソカチブ、又は対応するプラセボの１日１回の経口投与を受けるようにランダム化する。上記のコホートからの安全性及びＰＫデータのレビューに基づいて適切な場合、追加のコホートに、６５ｍｇのブレンソカチブ又は対応するプラセボを１日１回投与する。
ブレンソカチブのフィルムコーティング錠剤は、１０ｍｇ、２５ｍｇ、及び４０ｍｇのブレンソカチブ原薬の同等物を含有し、１日１回（ＱＤ）経口投与される、円形、両凸、茶色のフィルムコーティング錠剤である。各フィルムコーティング錠剤は、ブレンソカチブ原薬の活性成分及び公定成分：微結晶セルロース、二塩基性リン酸カルシウム二水和物、デンプングリコール酸ナトリウム、二酸化ケイ素、及びベヘン酸グリセリルを含有する。６５ｍｇの用量を評価する場合、このコホートの被験者は、６５ｍｇのブレンソカチブＱＤ（２５ｍｇ＋４０ｍｇの錠剤）又は対応するプラセボ錠剤を、以前のコホートと同じスケジュールで投与される。
有効性尺度としては、呼吸機能を評価するための検証された方法である肺活量測定、及びＣＦ患者の生活の質を評価するための検証された手段である嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）呼吸ドメインが挙げられる。更に、２８日間のブレンソカチブの投与は、ＣＦを有する被験者の血液及び喀痰中のＮＥ、ＰＲ３、及びＣａｔＧ濃度の減少をもたらすと予想される。
対象適格性基準
以下の表１は、試験についてのある特定の選択基準を提供する。
本試験の除外基準としては、治験責任医師の判断による重度又は不安定なＣＦ、並びにスクリーニング来院時及びベースライン時の９２％以下の室内気での酸素飽和度（ＳｐＯ２）が挙げられる。
試験デザイン
図２は、試験デザイン及び治療期間の概略図を提供する。試験は、単盲検の様式で実施され、すなわち、被験者は、試験施設スタッフ及び治験責任医師と同様に、割り当てられた治験薬及び用量に対して盲検化される。独立臨床薬理学者及び安全性審査委員会（ＳＲＣ）メンバーを含む選ばれた治験依頼者は、盲検化されない。ＣＦを有する適格被験者は、１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、４０ｍｇのブレンソカチブ、又はその対応するプラセボを、経口で、かつ１日１回（ＱＤ）２８日間投与されるようにランダム化される。ＳＲＣによるＰＫ及び安全性データのレビュー後、かつＳＲＣが次の用量を投与することが適切であるとみなすことを条件として、被験者のコホートは、以前のコホートと同じスケジュールで６５ｍｇのブレンソカチブＱＤを投与される。６５ｍｇ用量コホートに割り当てられた被験者は、２５ｍｇのブレンソカチブの１錠及び４０ｍｇのブレンソカチブの１錠を投与される。
本試験は、３６～４８人の被験者を登録して、インタラクティブウェブ応答システム（ＩＷＲＳ）によってランダム化後に３～４つのコホートを形成する。各コホートは、１２人の被験者を１０：２（活性対プラセボ）の比で登録する。各コホートについて、２つの層が存在する：併用薬として嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターを以前に投与され、かつ投与され続ける６人の被験者（５人活性：１人プラセボ）、及びＣＦＴＲモジュレーターで治療されたことがなく、かつ現在治療されていない６人の被験者（５人活性：１人プラセボ）。最初の３つの用量コホート（合計３６人の被験者）は、１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、及び４０ｍｇのブレンソカチブコホートである。これらのコホートに安全性の問題がない場合、６５ｍｇのブレンソカチブ用量コホートを同様にランダム化し、総試料サイズを３６人から４８人の被験者に増加させる。
この試験は、以下を調査するために設計されている。
１．ＣＦを有する被験者における２８日間の投与後の１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、及び４０ｍｇのブレンソカチブＱＤ（並びに場合によっては６５ｍｇのブレンソカチブＱＤ）のＰＫ効果。
２．ＣＦを有する被験者におけるブレンソカチブのＰＤ効果。
３．ＣＦを有する被験者におけるブレンソカチブの安全性及び忍容性。
有効性を、肺活量測定を介して、及びＣＦＱ－Ｒによって予備的に評価する。
スクリーニング（最初の来院（来院１）を含む最大２８日間）、治療（２８日間）、及びフォローアップ期間（２８日間）を含む、試験参加継続期間は、８４日間以下である予定である。５６日目の試験終了（ＥＯＳ）時に、全ての進行中のＡＥは、それらが消失し、安定しているか、又は臨床的に重要でないかどうかについて、治験責任医師によって評価される。試験５６日目（ＥＯＳ）を超えて長引くいかなる試験関連の安全性の問題又は重篤な事象も、消失まで経過観察される。
治療期間は、１日目（ベースライン、来院２）、２日目（来院３）、１４日目（来院４）、及び２８日目（治療終了（ＥＯＴ）、来院５）の４回のクリニック内来院を含む２８日の期間である。被験者は、吸入抗生物質レジメンの治療サイクル中又は治療サイクル外のいずれかの開始時に、試験に参加しなければならない。試験施設スタッフは、クリニック内来院日に、被験者に治験薬を投与する。１及び２８日目に、試験施設スタッフは、１及び２８日目の８時間の絶食後に被験者に治験薬を投与する。被験者は、１及び１４日目に２８日間の盲検の治験薬供給を受ける。クリニック内来院がない日に、被験者は、毎日同じ時刻に食物の有無にかかわらず、治験薬を自己投与する。
１日目（ベースライン）に、被験者は、８時間の絶食後に試験施設に戻り、評価（例えば、選択／除外基準、併用薬、ＡＥ）、及び処置（例えば、身体検査、１２誘導ＥＣＧ、バイタルサイン、臨床検査、肺活量測定）を受ける。評価及び処置が完了した後、適格被験者は、１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、若しくは４０ｍｇのブレンソカチブ、又はプラセボＱＤを４週間経口投与されるようにランダム化される。治験薬の初回用量は、１日目に試験施設スタッフによって被験者に投与される。被験者は、１日目に２８日間の盲検の治験薬供給を受け、治験薬が試験施設スタッフによって投与されるクリニック内来院日を除いて、毎日同じ時刻に、自宅で治験薬を服用する予定である。被験者は、２、１４、及び２８日目（ＥＯＴ）に試験施設に戻り、服用した全ての併用薬及び最後の試験来院以降に発生したいかなるＡＥも報告する。
フォローアップ期間は、２９日目から５６日目（ＥＯＳ）に延長し、ＰＫ解析のための血液試料採取、並びにＰＤ解析のための血液及び喀痰試料採取のための、２９日目（来院６）及び３５日目（来院７）の試験施設への来院を含む。５６日目（ＥＯＳ）に、試験施設から被験者に電話がかけられて、主観的幸福度を確認し、いかなる新規及び／又は進行中のＡＥの状態も評価する。
ＳＲＣは、非盲検で１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、及び４０ｍｇのブレンソカチブＱＤに曝露された完了コホートの安全性及びＰＫデータをレビューして、ブレンソカチブが許容可能な安全性及びＰＫプロファイルを有し、６５ｍｇ用量に漸増することができるかどうかを判断する。６５ｍｇのブレンソカチブを経口で、かつ１日１回（ＱＤ）投与される計画コホートは、同じ投与スケジュール（すなわち、ＱＤ×２８日間）、並びに１０ｍｇのブレンソカチブ、２５ｍｇのブレンソカチブ、及び４０ｍｇのブレンソカチブＱＤをそれぞれ投与される最初の３つのコホートで使用される同じ割り付け規則を有する。
結果評価
試験の目的及びエンドポイントが表２に示される。
薬物動態評価
１．ＰＫ試料採取
ＰＫ解析のために、並びにブレンソカチブの血漿中濃度の測定のために、治療期間中の１日目（来院２）、２日目（来院３）、１４日目（来院４）、及び２８日目（来院５）、並びにフォローアップ期間中の２９日目（来院６）及び３５日目（来院７）に血液試料を採取する。具体的な時点は、１日目（投与前、並びに投与後０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間（投与後２４時間は、２日目の投与前採取）、１４日目（投与前、及び投与後２時間）、２８日目（投与前、並びに０．５、１、２、４、６、８、２４時間（２９日目に採取）、並びに投与後１６８時間（±２４時間、３５日目に採取）である。採取時間帯は、投与前の試料については投与前最大３０分、０．５、１、及び２時間の試料については±５分、４、６、及び８時間の試料については±１５分、２４時間の試料については±１時間、並びに１６８時間の試料については±２４時間である。各時点で約６ｍＬの血液を採取する。
ＳＡＥが発生した場合、又は早期終了時に、試験中の追加の時点で最大２つの試料を採取し得る。
２．ＰＫ解析
ブレンソカチブの個々のＰＫパラメータを、以下のパラメータについて非コンパートメント解析を使用して決定する：必要に応じて、１日目及び２８日目のＣｍａｘ、ｔｍａｘ、Ｃｍｉｎ、ＡＵＣ０～２４、ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０～∞、ＣＬ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ、ｔ１／２、Ｒａｃ（Ｃｍａｘ）、及びＲａｃ（ＡＵＣ）。２日目、１４日目、２８日目、及び２９日目のＣｔｒｏｕｇｈを、統計的記述値によって評価する。
ＰＫパラメータのうち、ＰＫ評価の主要エンドポイントは、１日目及び２８日目のＣｍａｘ、Ｔｍａｘ、ＡＵＣ０～２４、及びｔ１／２である。用量依存性の二次解析を、１日目及び２８日目のＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣ０～２４、及びＣｍａｘに基づいて行う。ＡＵＣｌａｓｔ、ＡＵＣｉｎｆ、ＣＬ／Ｆ、Ｖｄ／Ｆ、Ｃｍｉｎ、Ｃｔｒｏｕｇｈ、Ｒａｃ（ＡＵＣ）、及びＲａｃ（Ｃｍａｘ）などの追加のＰＫパラメータを、データが許す場合に決定する。全てのＰＫパラメータが表３に記載される。
ＰＫ（ブレンソカチブの用量及び曝露）とＰＤ効果（例えば、血中及び喀痰中のＮＥ濃度、ｐｐＦＥＶ１）と、安全性（例えば、過角化症、歯周炎／歯肉炎、及び感染症を含むＡＥＳＩ）との間の関係を調査する。
バイオマーカー
バイオマーカー研究のために、スクリーニング（来院１）中の投与前、治療期間中の１日目（来院２）、２日目（来院３）、１４日目（来院４）、及び２８日目（来院５）、並びにフォローアップ期間中の２９日目（来院６）及び３５日目（来院７）に、各被験者から６ｍＬの血液及び３ｍＬの喀痰を採取する。喀痰試料は、自発的に、胸部理学療法を用いて、又は誘導によって、被験者から得られる。試料を、４週間の治療期間及び治療後１週間にわたるＮＥ、ＣａｔＧ、及びＰＲ３の濃度に対する、プラセボと比較したブレンソカチブの効果について試験して、治験薬用量、ＡＵＣ、及びバイオマーカー活性の間の関係を評価する。
喀痰の微生物学評価
１日目及び２８日目に採取したバイオマーカー試験からの任意の残りの喀痰試料を、微生物学評価に使用する。喀痰評価からの微生物種及びコロニー形成単位を列挙し、ブレンソカチブ用量レベル及びプラセボによって要約する。
有効性評価
１．肺活量測定
肺活量測定評価を、スクリーニング期間（来院１）中、並びに治療期間中の１日目（来院２）及び２８日目（来院５）に行い、以下を含む：気管支拡張剤投与前ＦＥＶ１、気管支拡張剤投与前ｐｐＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＦＥＦ（２５～７５％）、及びＰＥＦＲ。
肺活量測定による気管支拡張剤投与前肺機能検査（ＰＦＴ）（ＦＥＶ１、ｐｐＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＰＥＦＲ、及びＦＥＦ（２５～７５％））を、ＡＴＳ／ＥＲＳ基準に従って行う（Ｍｉｌｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｒｅｓｐｉｒ Ｊ．２６（２）：３１９－３８（２００５）（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい）。被験者には、検査を行う前にＡＴＳ／ＥＲＳ肺活量測定標準化に従ってＦＶＣ操作を行う方法に関する詳細な指示を提供する。処置前の最後の気管支拡張剤の薬剤使用時間を記録する。
肺活量測定を、好ましくは各来院とほぼ同時の午前（ＡＭ）に行う。較正を含む同じ肺活量計及び標準的な肺活量測定技術を使用して、全ての来院で肺活量測定を実施し、可能な限り、同じ人が測定を行う。肺機能検査を座位の被験者で行うが、被験者が立位又は別の姿勢で検査を受けることが必要な場合、これを肺活量測定報告に記載する。いずれの被験者についても、この姿勢は、試験全体を通して一貫している。ＡＴＳ許容基準及び再現性基準を満たす３つの測定値を、各来院で得る。許容基準を、再現性基準の前に適用する。許容できない操作を、再現性基準を適用する前に破棄する。被験者が再現可能な操作を提供できなかった場合、ソース文書に説明を記録する。少なくとも２つの許容可能な曲線を得る。
最大ＦＥＶ１及び最大ＦＶＣを、データが同じ曲線から得られない場合でも、許容可能な曲線の全てからデータを検査した後に記録する。ＦＥＦ（２５～７５％）を、許容基準を満たし、ＦＶＣ＋ＦＥＶ１の最大合計をもたらす単一曲線から得る（最良の検査）。ＦＥＶ１とＦＶＣとを組み合わせる自動化最善努力は、許容されない。被験者が評価され、肺活量測定が実施される毎日、ＡＴＳ／ＥＲＳガイドラインの原則に従って肺活量計を較正する。較正記録を、レビュー可能なログに保持する。肺活量計を較正するために使用される較正機器（すなわち、３－Ｌシリンジ）は、製造業者の仕様に従って検証された較正に供されることが好ましい。
被験者には、少なくとも３０分間休息し、検査前の少なくとも２時間は大量の食事を摂らないよう推奨する。被験者が来院日に肺リハビリテーションがあると予定されている場合、その日のリハビリテーションの前にＰＦＴを行うことを推奨する。
２．嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）
ＣＦＱ－Ｒによって測定される有効性評価を、治療期間中の１日目（来院２）、１４日目（来院４）、２８日目（来院５）、及びフォローアップ期間中の３５日目（来院７）に行う。ＣＦＱ－Ｒを、ＦＤＡガイドラインに従って来院の最初の手順として完了する。
ブレンソカチブの血漿中濃度を、記述統計（必要に応じて、算術平均、ＳＤ、中央値、最小値及び最大値、９５％ ＣＩでの幾何平均（ＧＭ）、及びＧＭのＣＶ（％）を含む）を使用して、予定された各試料採取時間にわたって、活性用量群及び層内の活性用量群によって列挙及び要約する。個々の血漿中濃度対時間を、線形スケール及び半対数スケールで提示される個々の及びＧＭの血漿中濃度－時間プロットのグラフプロットと共に、データリストに提示する。
主要ＰＫエンドポイント（１日目及び２８日目のＣｍａｘ、ｔｍａｘ、ＡＵＣ０～２４、及びｔ１／２）を、非コンパートメント解析を使用して決定する。
主要エンドポイントに含まれないものを含む全ての血漿中ＰＫパラメータを、記述統計を使用して列挙及び要約する。全ての濃度を、公称時点に基づく記述統計を使用して列挙及び要約する。
単回投与及び複数回投与後のブレンソカチブＡＵＣ０～２４、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＣｍａｘの用量依存性の解析を、べき乗則モデルを使用して行う。対数変換されたＰＫパラメータを、対数変換された用量に回帰する。傾き及び対応する９５％ ＣＩの推定値を報告する。更に、ブレンソカチブ用量レベル間の用量依存性のペアワイズ比較が、１日目及び２８日目の用量正規化ＡＵＣ０～２４、ＡＵＣｌａｓｔ、及びＣｍａｘに基づいて行われ得る。
ＮＥ、ＣａｔＧ、及びＰＲ３（喀痰中及び血液中）濃度を測定する。これらのパラメータの結果を、ＣＦＴＲモジュレーターの使用又は未使用に基づいて、治療群（ブレンソカチブ及びプールされたプラセボの用量レベル）並びに層内の治療群によって要約する。十分な試料サイズが達成された場合（すなわち、得られた十分な試料及び定量可能な濃度の最小数）、適切な共変量パターンを有する線形モデルを予備的エンドポイントにフィッティングし、関連する９５％ ＣＩでの群間比較を報告する。
ＮＥ、ＣａｔＧ、及びＰＲ３対時間の個々の図面を、各用量レベルについて同じプロット上に重ね合わされた全ての被験者と共に提示する（スパゲッティプロット）。平均プロット対時間も、ＣＦＴＲモジュレーターの使用又は未使用に基づいて、治療群（ブレンソカチブ及びプールされたプラセボの用量レベル）並びに各層内の治療群によって提示する。
ＦＥＶ１及びＣＦＱ－Ｒ呼吸ドメインも評価する。これらの変数を、ブレンソカチブ用量レベル及びプラセボによって表に列挙及び要約する。
追加のＰＫ－ＰＤ評価を、ブレンソカチブ曝露（用量又はＡＵＣ）と臨床測定値（ＰＤバイオマーカー、ｐｐＦＥＶ１、及びＡＥＳＩ）との間の関係が調査される別個の解析で行う。
ブレンソカチブ治療は、ｐｐＦＥＶ１、ＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＦＥＦ（２５～７５％）、及びＰＥＦＲによって測定される肺機能、並びにＣＦＱ－Ｒによって測定される生活の質を効果的に改善し、かつ喀痰中に存在する微生物種についてのコロニー形成単位の数を低減することによって、ＣＦ患者に利益をもたらすことが期待される。
実施例２－インビトロ血管外移動モデル及びコンパニオンバイオマーカーの解析を使用した、ＣＦに対するブレンソカチブの治療効果の決定
豊富な機能不全多形核好中球（ＰＭＮ）によって駆動される慢性炎症は、ＣＦにおける罹患率及び死亡率の主要原因のうちの１つである。ＣＦ気道環境中のＰＭＮは、ＧＲＩＭ（好中球エラスターゼ（ＮＥ）エキソサイトーシス、免疫調節機能、及び代謝活性につながる顆粒放出の強化）と呼ばれる別個の病理学的表現型を構成する。Ｆｏｒｒｅｓｔ ＯＡ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｌｅｕｋｏｃ Ｂｉｏｌ．１０４（４）：６６５－６７５（２０１８）（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ＰＭＮのＧＲＩＭ運命を繰り返すインビトロ血管外移動モデルは、好中球の可塑性及び機能的適応を理解するために開発されてきた。米国特許出願公開第２０２０／０２５６８６６号の開示（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
インビトロ血管外移動モデルは、気液界面で成長したＨ４４１クラブ様末梢気道細胞を有するコラーゲンコーティング多孔質３Ｄ足場を含む。ＣＦ患者から採取された、Ｈ４４１細胞を通して気道環境、気道上清（ＡＳＮ）へと血管外移動する多孔質足場に充填された血液ＰＭＮ。ＰＭＮのＣＦ患者ＡＳＮへの血管外移動は、病理学的ＧＲＩＭ表現型及び機能を示し、ＣＦ患者から採取された気道に見られるものと類似した表現型を発現した。ＡＳＮ及び血管外移動は両方とも、ＰＭＮの病理学的調整を誘導するために必要である。健康な対照のＡＳＮ及び個々の化学誘引物質単独（ＬＴＢ４、ＣＸＣＬ８、並びにｆＭＬＦ及びＬＰＳのような細菌産物）、又は血管外移動を伴わないＣＦ ＡＳＮにおける血液ＰＭＮの直接インキュベーションは、ＰＭＮの病理学的調整を誘導することができなかった。
本実施例では、インビトロ血管外移動モデルを使用して、好中球前駆体及び／又は幹細胞由来好中球モデルにおけるブレンソカチブ処置の効果を評価する。ブレンソカチブは、骨髄における好中球発生の前骨髄球段階において、ＮＥなどの好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）を活性化するジペプチジルペプチダーゼ１（ＤＰＰ１）の強力な阻害剤である。研究では、ＰＭＮを、ブレンソカチブの存在下又は非存在下で、好中球前駆体及び／又は幹細胞由来好中球モデルから分化させる。次いで、分化したＰＭＮを、インビトロ血管外移動モデルを使用して試験して、ＣＦ患者の気道環境（例えば、ＡＳＮ）への血管外移動の前及び後のそれらのＮＳＰレベル、表現型、及び機能を測定する。
ＨＬ－６０細胞株は、好中球前駆体のモデルである。ＨＬ－６０細胞は、発生の骨髄芽球段階にあり、分化誘導物質を用いて好中球のような状態に最終的に分化するように誘導される。これらの誘導物質を、ブレンソカチブと、又はブレンソカチブなしで組み合わせ、続いて、細胞培養物をＣＦインビトロ血管外移動モデルに適用して、ＣＦに対するブレンソカチブの効果を評価することができる。
幹細胞由来好中球モデルも本試験に使用する。造血幹細胞を、骨髄芽細胞に、更にサイトカインを有する好中球に分化させる。ブレンソカチブの薬理学的効果を評価するために、ブレンソカチブの非存在下又は存在下で幹細胞を好中球に分化させる。初代骨髄又は臍帯血由来ＣＤ３４＋好中球前駆細胞を、組換えヒト幹細胞因子及び組換えヒトＩＬ－３を補充した特定の幹細胞培地中で７日間培養する。細胞を、組換えヒト顆粒球コロニー刺激因子、及び増加する濃度のブレンソカチブを含む幹細胞培地中で更に７日間、培養下で分化させる。分化／処置期間の終了時に、それらの細胞をＣＦインビトロ血管外移動モデルに適用する。
齧歯類ＰＭＮを試験するためにもインビトロ血管外移動モデルを使用する。齧歯類ＰＭＮは、ブレンソカチブで処理された野生型齧歯類から、又はＤＰＰ１欠損（ＤＰＰ１－／－）齧歯類モデルから得る。
最後に、ＣＦ患者若しくは非ＣＦ患者のいずれかから得られたヒトＰＭＮ、又はブレンソカチブで処置されたヒト遺伝子障害の動物モデルから得られたＰＭＮも、ＣＦインビトロ血管外移動モデルを使用して試験する。
上述のインビトロモデル試験では、（１）一次顆粒エキソサイトーシス（ＣＤ６３）を介したＮＥ放出の増加、又は表面貪食受容体（ＣＤ１６）の減少があるかどうかを評価するための顆粒放出、（２）Ｔ細胞阻害性分子を調節するための免疫調節機能、例えば、Ａｒｇ１及び二峰性ＰＤ－Ｌ１発現の増加、（３）表面Ｇｌｕｔ１発現、解糖（細胞外酸性化速度、ＥＣＡＲ）、酸素消費（酸素消費速度、ＯＣＲ）、ＲＯＳ産生（ＣｅｌｌＲｏｘ）、及び細胞外乳酸レベルの上昇などの代謝活性、並びに（４）細菌殺傷の減少を含む、様々なバイオマーカー及び機能解析を行う。ブレンソカチブが、これらのバイオマーカーレベル又は関連機能の変化に対して任意の効果を有するかどうかを評価する。
実施例３－上皮ナトリウムチャネル（βＥＮａＣ）過剰発現トランスジェニックマウスのβサブユニットを使用した、ＣＦ及び関連する好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）形成に対する、ブレンソカチブの治療効果の決定、並びにコンパニオンバイオマーカーの分析
豊富な機能不全多形核好中球（ＰＭＮ）、活性好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）レベルの上昇、及び好中球細胞外トラップ（ＮＥＴ）の形成の増加によって駆動される慢性炎症は、ＣＦにおける罹患率及び死亡率の増加に関連する。
ＤＮＡ及びＮＥＴの両方が、ＣＦ患者の肺において検出されている。ＣＦ気道中の遊離ＤＮＡは、肺機能の低下、並びに好中球動員ケモカインのレベル及び感染症のリスクの上昇と相関している。Ｍａｎｚｅｎｒｅｉｔｅｒ Ｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｕｌｔｒａｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｐｕｔｕｍ ｕｓｉｎｇ ａｔｏｍｉｃ ｆｏｒｃｅ ａｎｄ ｓｃａｎｎｉｎｇ ｅｌｅｃｔｒｏｎ ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｙ，”Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ．１１：８４－９２（２０１２）、Ｍａｒｃｏｓ Ｖ ｅｔ ａｌ．，“Ｆｒｅｅ ＤＮＡ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙ ｆｌｕｉｄｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅｓ ｗｉｔｈ ａｉｒｆｌｏｗ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ，”Ｍｅｄｉａｔ Ｉｎｆｌａｍｍ．２０１５：１－１１（２０１５）、Ｄｗｙｅｒ Ｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｓｐｕｔｕｍ ＤＮＡ ｈａｓ ＮＥＴｏｓｉｓ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐ ｒｅｌｅａｓｅ ｉｓ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｂｙ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｆａｃｔｏｒ，”Ｊ Ｉｎｎａｔｅ Ｉｍｍｕｎ．６：７６５－７９（２０１４）（これらの各々は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。ＣＦ肺感染症の主要な細菌剤であり、進行性及び重度のＣＦ肺疾患における最も重要な病原体のうちの１つであるＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａの実験室分離株及びＣＦ臨床分離株の両方が、ＮＥＴ放出を強く誘発する。Ｙｏｏ Ｄ，ｅｔ ａｌ．，“Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ａｉｒｗａｙ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｍａｒｋｅｒｓ ｆｒｏｍ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ－ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｓ ｉｎｖｏｌｖｅｓ ＮＡＤＰＨ ｏｘｉｄａｓｅ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＤＮＡ ｔｒａｐ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ，”Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ．１９２：４７２８－３８（２０１４）、Ｙｏｏ ＤＧ ｅｔ ａｌ．，“ＮＥＴ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ ｉｓｏｌａｔｅｓ ｍｅａｓｕｒｅｄ ａｓ ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｍｙｅｌｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ－ＤＮＡ ａｎｄ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｌａｓｔａｓｅ－ＤＮＡ ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ，”Ｉｍｍｕｎｏｌ Ｌｅｔｔ．１６０：１８６－９４（２０１４）、Ｆｌｏｙｄ Ｍ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｗｉｍｍｉｎｇ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｍｅｄｉａｔｅｓ ｔｈｅ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐｓ ｉｎｄｕｃｅｄ ｂｙ ｆｌａｇｅｌｌａｔｅｄ Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ，”ＰＬｏＳ Ｐａｔｈｏｇ．１２：ｅ１００５９８７（２０１６）（これらの各々は、全ての目的のためにそれらの全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。成人ＣＦ患者は、肺疾患の悪化と相関するＮＥＴ構成成分に対する自己免疫応答を生じさせる。Ｙａｄａｖ Ｒ ｅｔ ａｌ．，“Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｌｅｖｅｌｓ ｏｆ ａｎｔｉ－ＰＡＤ４ ａｕｔｏａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ ｃｏｒｒｅｌａｔｅ ｗｉｔｈ ａｉｒｗａｙ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎ ｉｎ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，”Ｊ Ｃｙｓｔ Ｆｉｂｒｏｓ．１８：６３６－４５（２０１９）（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
更に、ＮＥＴは、野生型マウスよりも、ＣＦ様肺疾患を有する上皮ナトリウムチャネル（βＥＮａＣ）過剰発現トランスジェニック（βＥＮａＣ－Ｔｇ）マウスのβサブユニットの気道において、より高いレベルで存在する。Ｔｕｃｋｅｒ ＳＬ ｅｔ ａｌ．，“Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｔｒａｐｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｉｒｗａｙｓ ｏｆ ＥＮａＣ－ｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｙｓｔｉｃ ｆｉｂｒｏｓｉｓ－ｌｉｋｅ ｌｕｎｇ ｄｉｓｅａｓｅ，”ＢＭＣ Ｉｍｍｕｎｏｌ．２２（１）：７（２０２１）（全ての目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。Ｔｕｃｋｅｒ ＳＬ ｅｔ ａｌ．は、６及び８週齢の成体βＥＮａＣ－Ｔｇマウス及び野生型（ＷＴ）マウスの気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬ）中のミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）－ＤＮＡ複合体の存在によってＮＥＴ形成を評価し、両方のマウス系統から単離されたＢＡＬ細胞の免疫蛍光イメージングによってＮＥＴ形成を確認した。ＭＰＯ、ＰＡＤ４依存性ＮＥＴ放出の特徴であるシトルリン化ヒストン３（ＣｉｔＨ３）、及びＤＮＡ（ＤＡＰＩ）の共局在が観察され、これは、βＥＮａＣ－ＴｇマウスにおけるＮＥＴ放出を示す。対照的に、ＷＴマウスからのＢＡＬ細胞では、同じ顕微鏡設定を使用して、最小のＭＰＯ及びＣｉｔＨ３染色のみが検出された。フローサイトメトリーを使用して、ＰＡＤ４媒介ＮＥＴ放出を受ける好中球の存在を定量化した。ＷＴ対照と比較して、両方の年齢でのβＥＮａＣ－ＴｇマウスのＢＡＬにおいて有意により多くのＣｉｔＨ３陽性細胞／ｍｌが存在した。βＥＮａＣ－Ｔｇマウスの試験はまた、気道ナトリウム吸収の増加が、ヒトＣＦ肺疾患と同様に、気道表面液体枯渇、粘膜輸送の低減、及び気道粘液閉塞を伴う自発的ＣＦ様肺疾患、粘液線毛クリアランス障害、肺気腫、及び気道好中球増加症を含む慢性炎症を引き起こすことも実証した。
ブレンソカチブは、ＮＥＴ形成に関係したＮＳＰを活性化するＤＰＰ１の強力な阻害剤である。本実施例では、ＣＦ様肺疾患を有するβＥＮａＣ－Ｔｇマウスを使用して、肺におけるＮＥＴ形成に対するブレンソカチブ処置の効果を評価する。研究では、βＥＮａＣ－Ｔｇマウスを、例えば、上述のＴｕｃｋｅｒ ＳＬ ｅｔ ａｌ．に記載される方法を使用して、ＮＥＴの評価前に少なくとも１週間、ブレンソカチブ又はプラセボＱＤ又はＢＩＤに曝露する。ＷＴマウスを気道におけるベースラインＮＥＴ形成の対照として使用する。ブレンソカチブ対プラセボによるβＥＮａＣ－ＴｇマウスにおけるＮＥＴの形成の低減は、ＣＦの軽減におけるブレンソカチブの有意な役割を示し得る。
更に、βＥＮａＣ－Ｔｇマウスを使用して、上述の試験において、（１）免疫細胞の動員、並びに病変の存在及び重症度を評価するための、６及び８週齢での肺の病理組織学評価、（２）ＮＳＰ及びＭＰＯの存在のイメージングを可能にする免疫組織化学評価、（３）ＢＡＬ中の骨髄細胞サブセット、並びにＢＡＬ試料からの気道中のヒストンシトルリン化の量を特徴付けるためのフローサイトメトリー、（４）ＥＬＩＳＡによる血清中のＭＰＯ、ＮＳＰ、ＭＰＯ－ＤＮＡ複合体、ＮＥ－ＤＮＡ複合体、及び他のＮＳＰ－ＤＮＡ複合体バイオマーカーの評価、（５）サイトカイン解析のためのＢＡＬ試料の可溶性タンパク質分析物、並びに（６）ＭＰＯ又はヒストンＨ３を検出するためのＢＡＬ試料の免疫蛍光アッセイを含む、様々なバイオマーカー及び機能解析を行う。ブレンソカチブが、これらのバイオマーカーレベル若しくは関連機能の変化に対して任意の効果を有するかどうか、又は有意な効果を示すために動物をブレンソカチブで処置する必要がある期間を評価する。
＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊ ＊
本出願全体にわたり引用される全ての文献、特許、特許出願、公報、製品説明、及びプロトコルは、全ての目的のために参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書に記載され論じられた実施形態は、本発明を実施かつ使用するために、発明者に既知の最良の方法を当業者に教示することのみが意図される。上述の本発明の実施形態は、上記の教示に鑑みて当業者によって理解されるように、本発明から逸脱することなく修正及び変更することが可能である。したがって、本発明が、本特許請求の範囲及びその均等物の範囲内で、具体的に記載された以外の方法で実施され得ると理解される。

Claims (153)

  1. 治療を必要とする患者における嚢胞性線維症（ＣＦ）を治療するための方法であって、投与期間中に、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物を前記患者に投与することを含み、

    式中、
    Ｒ１は、

    であり、
    Ｒ２は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＳＯ２Ｃ１－３アルキル、又はＣ１－３アルキルであり、
    Ｒ３は、水素、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、ＳＯ２Ｃ１－３アルキル、ＣＯＮＨ２、又はＳＯ２ＮＲ４Ｒ５であり、
    Ｒ４及びＲ５は、それらが付着している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジン環を形成し、
    Ｘは、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、
    Ｙは、Ｏ又はＳであり、
    Ｑは、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ６は、Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換され、
    Ｒ７は、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３であり、
    治療することが、（ｉ）前記患者の肺機能を、前記投与期間前の前記患者の肺機能と比較して改善すること、（ｉｉ）嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される前記患者の生活の質（ＱＯＬ）を、前記投与期間前のＣＦＱ－Ｒによって評価される前記患者のＱＯＬと比較して改善すること、又は（ｉｉｉ）（ｉ）及び（ｉｉ）の両方を含む、方法。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｓ，Ｓジアステレオマーである、請求項１に記載の方法。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｓ，Ｒジアステレオマーである、請求項１に記載の方法。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｒ，Ｓジアステレオマーである、請求項１に記載の方法。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩が、Ｒ，Ｒジアステレオマーである、請求項１に記載の方法。
  6. 前記組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  7. 前記組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｓジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  8. 前記組成物が、式（Ｉ）の化合物のＳ，Ｓジアステレオマーと、式（Ｉ）の化合物のＲ，Ｒジアステレオマーとの混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  9. Ｒ１が、

    であり、
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、
    Ｙが、Ｏ又はＳであり、
    Ｑが、ＣＨ又はＮであり、
    Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換され、
    Ｒ７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である、請求項１～８のいずれか一項に記載の方法。
  10. Ｒ１が、

    であり、
    Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、
    Ｙが、Ｏ又はＳであり、
    Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、かつＯＨ、ＯＣ１－３アルキル、Ｎ（Ｃ１－３アルキル）２、シクロプロピル、又はテトラヒドロピランから選択される１つの置換基によって任意選択的に置換され、
    Ｒ７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である、請求項１～９のいずれか一項に記載の方法。
  11. Ｒ１が、

    である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. Ｘが、Ｏ、Ｓ、又はＣＦ２であり、Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、Ｒ７が、水素、Ｆ、Ｃｌ、又はＣＨ３である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  13. Ｘが、Ｏであり、Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、前記Ｃ１－３アルキルが、１つ、２つ、又は３つのＦによって任意選択的に置換され、Ｒ７が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  14. Ｘが、Ｏであり、Ｒ６が、Ｃ１－３アルキルであり、Ｒ７が、水素である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の方法。
  15. 前記式（Ｉ）の化合物が、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，７－ジメチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    ４’－［（２Ｓ）－２－シアノ－２－｛［（２Ｓ）－１，４－オキサゼパン－２－イルカルボニル］アミノ｝エチル］ビフェニル－３－イルメタンスルホネート、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－１，２－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（トリフルオロメチル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（３’，４’－ジフルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（６－シアノピリジン－３－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾチアジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－７－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロピル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－７－フルオロ－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４－｛３－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル｝フェニル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３，３－ジフルオロ－１－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（７－フルオロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－エチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（シクロプロピルメチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（プロパン－２－イル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（４－メチル－３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２－メトキシエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（５－シアノチオフェン－２－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－２－（４’－カルバモイル－３’－フルオロビフェニル－４－イル）－１－シアノエチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロキノリン－７－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イルメチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（７－クロロ－３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［３－（２，２－ジフルオロエチル）－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－｛４－［２－オキソ－３－（２，２，２－トリフルオロエチル）－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル］フェニル｝エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－１－シアノ－２－［４’－（メチルスルホニル）ビフェニル－４－イル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４’－（アゼチジン－１－イルスルホニル）ビフェニル－４－イル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－フルオロビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－２－［４－（１，３－ベンゾチアゾール－５－イル）フェニル］－１－シアノエチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    （２Ｓ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－（４’－シアノビフェニル－４－イル）エチル］－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド、
    及びその薬学的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１又は２に記載の方法。
  16. 前記式（Ｉ）の化合物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は２に記載の方法。
  17. 前記式（Ｉ）の化合物が、ブレンソカチブである、請求項１又は２に記載の方法。
  18. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は３に記載の方法。
  19. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドである、請求項１８に記載の方法。
  20. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は４に記載の方法。
  21. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドである、請求項２０に記載の方法。
  22. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩である、請求項１又は５に記載の方法。
  23. 前記式（Ｉ）の化合物が、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミドである、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  25. 前記組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  26. 前記組成物が、ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物を含む、請求項１に記載の方法。
  27. 前記組成物が、薬学的に許容可能なアジュバント、希釈剤、又は担体を含む、請求項１～２６のいずれか一項に記載の方法。
  28. 前記組成物が、
    （ａ）約１～約３０重量％の前記式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
    （ｂ）約５５～約７５重量％の医薬希釈剤と、
    （ｃ）約１５～約２５重量％の圧縮補助剤と、
    （ｄ）約３～約５重量％の医薬崩壊剤と、
    （ｅ）約０．００～約１重量％の医薬流動促進剤と、
    （ｆ）約２～約６重量％の医薬滑沢剤と、を含み、
    構成成分重量が、合計して１００重量％になる、請求項１～２７のいずれか一項に記載の方法。
  29. 前記医薬滑沢剤が、ベヘン酸グリセロールである、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記医薬希釈剤が、微結晶セルロースである、請求項２８又は２９に記載の方法。
  31. 前記圧縮補助剤が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物である、請求項２８～３０のいずれか一項に記載の方法。
  32. 前記医薬崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムである、請求項２８～３１のいずれか一項に記載の方法。
  33. 前記医薬流動促進剤が、二酸化ケイ素である、請求項２８～３２のいずれか一項に記載の方法。
  34. 前記組成物が、錠剤形態にある、請求項２８～３３のいずれか一項に記載の方法。
  35. 前記組成物が、錠剤コーティングを更に含む、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記医薬組成物の総重量の約３～約１０重量％で存在する、請求項２８～３５のいずれか一項に記載の方法。
  37. 前記医薬滑沢剤が、ベヘン酸グリセロールであり、前記ベヘン酸グリセロールが、前記組成物の総重量の約２．５～約４．５重量％で存在する、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記医薬流動促進剤が、二酸化ケイ素であり、前記二酸化ケイ素が、前記組成物の総重量の約０．０５～約０．２５重量％で存在する、請求項３６又は３７に記載の方法。
  39. 前記医薬崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウムであり、前記デンプングリコール酸ナトリウムが、前記組成物の総重量の約３．５～約４．５重量％で存在する、請求項３６～３８のいずれか一項に記載の方法。
  40. 前記圧縮補助剤が、二塩基性リン酸カルシウム二水和物であり、前記二塩基性リン酸カルシウム二水和物が、前記組成物の総重量の約１８～約２２重量％で存在する、請求項３６～３９のいずれか一項に記載の方法。
  41. 前記医薬希釈剤が、微結晶セルロースであり、前記微結晶セルロースが、前記組成物の総重量の約５５～約７０重量％で存在する、請求項３６～４０のいずれか一項に記載の方法。
  42. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約５ｍｇ～約７０ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  43. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約１０ｍｇ～約４０ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  44. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約１０ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  45. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約２５ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  46. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約４０ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  47. 前記式（Ｉ）の化合物が、前記組成物中で約６５ｍｇで存在する、請求項１～４１のいずれか一項に記載の方法。
  48. 投与することが、経口投与を含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の方法。
  49. 前記患者に投与することが、前記投与期間中、１日１回実施される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  50. 前記患者に投与することが、前記投与期間中、１日２回実施される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  51. 前記患者に投与することが、前記投与期間中、１日おきに実施される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  52. 前記患者に投与することが、前記投与期間中、３日毎に実施される、請求項１～４８のいずれか一項に記載の方法。
  53. 前記投与期間が、少なくとも１か月である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の方法。
  54. 前記投与期間が、約１か月～約１２か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  55. 前記投与期間が、約６か月～約２４か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  56. 前記投与期間が、約６か月～約１８か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  57. 前記投与期間が、約６か月～約１５か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  58. 前記投与期間が、約６か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  59. 前記投与期間が、約１２か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  60. 前記投与期間が、約１８か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  61. 前記投与期間が、約２４か月である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  62. 前記投与期間が、約２年～約２０年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  63. 前記投与期間が、約５年～約１５年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  64. 前記投与期間が、約５年～約１０年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  65. 前記投与期間が、約３年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  66. 前記投与期間が、約４年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  67. 前記投与期間が、約５年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  68. 前記投与期間が、約１０年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  69. 前記投与期間が、約１５年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  70. 前記投与期間が、約２０年である、請求項１～５３のいずれか一項に記載の方法。
  71. 治療することが、前記患者の肺機能を、前記投与期間前の前記患者の肺機能と比較して改善することを含む、請求項１～７０のいずれか一項に記載の方法。
  72. 前記患者の前記肺機能を前記改善することが、前記患者の１秒間努力呼気肺活量（ＦＥＶ１）を、前記投与期間前の前記患者のＦＥＶ１と比較して増加させることを含む、請求項７１に記載の方法。
  73. 前記患者のＦＥＶ１が、約５％、約１０％、約１５％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、又は約５０％増加する、請求項７２に記載の方法。
  74. 前記患者のＦＥＶ１が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する、請求項７２に記載の方法。
  75. 前記患者のＦＥＶ１が、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する、請求項７２に記載の方法。
  76. 前記患者のＦＥＶ１が、少なくとも約５％増加する、請求項７２に記載の方法。
  77. 前記患者のＦＥＶ１が、約５％～約５０％、又は約１０％～約５０％、又は約１５％～約５０％増加する、請求項７２に記載の方法。
  78. 前記患者のＦＥＶ１が、約２５ｍＬ～約５００ｍＬ増加する、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の方法。
  79. 前記患者のＦＥＶ１が、約２５ｍＬ～約２５０ｍＬ増加する、請求項７２～７７のいずれか一項に記載の方法。
  80. 前記患者のＦＥＶ１を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与前ＦＥＶ１を増加させることである、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  81. 前記患者のＦＥＶ１を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与後ＦＥＶ１を増加させることである、請求項７２～７９のいずれか一項に記載の方法。
  82. 前記患者の前記肺機能を前記改善することが、前記患者の１秒間努力呼気肺活量の予測率（ｐｐＦＥＶ１）を、前記投与期間前の前記患者のｐｐＦＥＶ１と比較して増加させることを含む、請求項７１～８１のいずれか一項に記載の方法。
  83. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する、請求項８２に記載の方法。
  84. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する、請求項８２に記載の方法。
  85. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する、請求項８２に記載の方法。
  86. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、少なくとも約５％増加する、請求項８２に記載の方法。
  87. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、約５％～約５０％、約１０％～約５０％、又は約１５％～約５０％増加する、請求項８２に記載の方法。
  88. 前記患者のｐｐＦＥＶ１を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与前ｐｐＦＥＶ１を増加させることである、請求項８２～８７のいずれか一項に記載の方法。
  89. 前記患者のｐｐＦＥＶ１を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与後ｐｐＦＥＶ１を増加させることである、請求項８２～８７のいずれか一項に記載の方法。
  90. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約４０％以上である、請求項８２～８９のいずれか一項に記載の方法。
  91. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約５０％以上である、請求項９０に記載の方法。
  92. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約６０％以上である、請求項９０に記載の方法。
  93. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約７０％以上である、請求項９０に記載の方法。
  94. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約４０％～約９０％である、請求項９０に記載の方法。
  95. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約４０％～約８０％である、請求項９０に記載の方法。
  96. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約５０％～約８０％である、請求項９０に記載の方法。
  97. 前記患者のｐｐＦＥＶ１が、前記投与期間前に約５０％～約７０％である、請求項９０に記載の方法。
  98. 前記患者の前記肺機能を前記改善することが、前記患者の努力肺活量（ＦＶＣ）を、前記投与期間前の前記患者のＦＶＣと比較して増加させることを含む、請求項７１～９７のいずれか一項に記載の方法。
  99. 前記患者のＦＶＣが、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する、請求項９８に記載の方法。
  100. 前記患者のＦＶＣが、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する、請求項９８に記載の方法。
  101. 前記患者のＦＶＣが、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する、請求項９８に記載の方法。
  102. 前記患者のＦＶＣを前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与前ＦＶＣを増加させることである、請求項９８～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  103. 前記患者のＦＶＣを前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与後ＦＶＣを増加させることである、請求項９８～１０１のいずれか一項に記載の方法。
  104. 前記患者の前記肺機能を前記改善することが、前記患者のＦＶＣの２５％～７５％の努力呼気流量（ＦＥＦ（２５～７５％））を、前記投与期間前の前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）と比較して増加させることを含む、請求項７１～１０３のいずれか一項に記載の方法。
  105. 前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）が、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する、請求項１０４に記載の方法。
  106. 前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）が、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する、請求項１０４に記載の方法。
  107. 前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）が、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する、請求項１０４に記載の方法。
  108. 前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与前ＦＥＦ（２５～７５％）を増加させることである、請求項１０４～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  109. 前記患者のＦＥＦ（２５～７５％）を前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与後ＦＥＦ（２５～７５％）を増加させることである、請求項１０４～１０７のいずれか一項に記載の方法。
  110. 前記患者の前記肺機能を前記改善することが、前記患者の最大呼気流量（ＰＥＦＲ）を、前記投与期間前の前記患者のＰＥＦＲと比較して増加させることを含む、請求項７１～１０９のいずれか一項に記載の方法。
  111. 前記患者のＰＥＦＲが、約１％、約２％、約３％、約４％、約５％、約６％、約７％、約８％、約９％、約１０％、約１１％、約１２％、約１３％、約１４％、約１５％、約１６％、約１７％、約１８％、約１９％、約２０％、約２５％、約３０％、約３５％、約４０％、約４５％、約５０％、約５５％、約６０％、約６５％、約７０％、約７５％、約８０％、約８５％、又は約９０％増加する、請求項１１０に記載の方法。
  112. 前記患者のＰＥＦＲが、少なくとも約５％、少なくとも約１０％、少なくとも約１５％、少なくとも約２０％、少なくとも約２５％、少なくとも約３０％、少なくとも約３５％、少なくとも約４０％、少なくとも約４５％、又は少なくとも約５０％増加する、請求項１１０に記載の方法。
  113. 前記患者のＰＥＦＲが、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％増加する、請求項１１０に記載の方法。
  114. 前記患者のＰＥＦＲを前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与前ＰＥＦＲを増加させることである、請求項１１０～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  115. 前記患者のＰＥＦＲを前記増加させることが、前記患者の気管支拡張剤投与後ＰＥＦＲを増加させることである、請求項１１０～１１３のいずれか一項に記載の方法。
  116. 治療することが、前記嚢胞性線維症質問票－改訂版（ＣＦＱ－Ｒ）によって評価される前記患者の生活の質（ＱＯＬ）を、前記投与期間前の前記ＣＦＱ－Ｒによって評価される前記患者のＱＯＬと比較して改善することを含む、請求項１～１１５のいずれか一項に記載の方法。
  117. 前記ＱＯＬが、前記ＣＦＱ－Ｒの呼吸ドメインスコアによって評価される、請求項１１６に記載の方法。
  118. 治療することが、前記患者における活性好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の喀痰中濃度を、前記投与期間前の前記患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度と比較して減少させることを更に含む、請求項１～１１７のいずれか一項に記載の方法。
  119. 前記患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度が、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％減少する、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記患者の活性ＮＳＰ喀痰中濃度が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する、請求項１１８に記載の方法。
  121. 治療することが、前記患者の血中の活性好中球セリンプロテアーゼ（ＮＳＰ）の濃度を、前記投与期間前の前記患者の活性ＮＳＰ血中濃度と比較して減少させることを更に含む、請求項１～１２０のいずれか一項に記載の方法。
  122. 前記患者の活性ＮＳＰ血中濃度が、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、又は約８０％減少する、請求項１２１に記載の方法。
  123. 前記患者の活性ＮＳＰ血中濃度が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、又は少なくとも約８０％減少する、請求項１２１に記載の方法。
  124. 前記活性ＮＳＰが、活性好中球エラスターゼ（ＮＥ）である、請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  125. 前記活性ＮＳＰが、活性プロテイナーゼ３（ＰＲ３）である、請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記活性ＮＳＰが、活性カテプシンＧ（ＣａｔＧ）である、請求項１１８～１２３のいずれか一項に記載の方法。
  127. 前記患者が、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターで以前に治療されており、前記治療が、ＣＦＴＲモジュレーターを前記患者に投与することを更に含む、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  128. 前記患者が、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス調節因子（ＣＦＴＲ）モジュレーターで以前に治療されておらず、前記治療が、ＣＦＴＲモジュレーターを前記患者に投与することを更に含む、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  129. 前記ＣＦＴＲモジュレーターが、アイバカフトール、ルマカフトール、テザカフトール、エレキサカフトール、及びそれらの組み合わせからなる群から選択されるものである、請求項１２７又は１２８に記載の方法。
  130. 前記患者が、ＣＦＴＲモジュレーターで以前に治療されておらず、前記方法が、ＣＦＴＲモジュレーターを前記患者に投与することを除外する、請求項１～１２６のいずれか一項に記載の方法。
  131. 治療することが、抗生物質を前記患者に投与することを更に含む、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記抗生物質が、アミノグリコシド、アズトレオナム、カルバペネム、セファロスポリン、クロファジミン、コリスチメタート、エタンブトール、リンコサミド、マクロライド、オキサゾリジノン、ペニシリン、キノロン、リファマイシン、スルファ、テトラサイクリン、バンコマイシン、及びそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
  133. 前記抗生物質が、アミカシン、アズトレオナム、コリスチメタート、ゲンタマイシン、トブラマイシン、又はそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１３１に記載の方法。
  134. 前記抗生物質が、吸入によって前記患者に投与される、請求項１３３に記載の方法。
  135. 治療することが、前記患者の肺における細菌感染症を、前記投与期間前の前記患者の肺における前記細菌感染症と比較して減少させることを更に含む、請求項１～１３４のいずれか一項に記載の方法。
  136. 前記細菌感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症を含む、請求項１３５に記載の方法。
  137. 前記Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ感染症が、Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ感染症を含む、請求項１３６に記載の方法。
  138. 前記細菌感染症が、Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を含む、請求項１３５～１３７のいずれか一項に記載の方法。
  139. 前記Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症が、メチシリン耐性Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ（ＭＲＳＡ）感染症である、請求項１３８に記載の方法。
  140. 前記細菌感染症が、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ感染症を含む、請求項１３５～１３９のいずれか一項に記載の方法。
  141. 前記細菌感染症が、Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ感染症を含む、請求項１３５～１４０のいずれか一項に記載の方法。
  142. 前記細菌感染症が、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｐａｃｉａ複合体感染症を含む、請求項１３５～１４１のいずれか一項に記載の方法。
  143. 前記細菌感染症が、Ｂｕｒｋｈｏｌｄｅｒｉａ ｃｅｎｏｃｅｐａｃｉａ感染症を含む、請求項１３５～１４２のいずれか一項に記載の方法。
  144. 前記患者の前記肺における前記細菌感染症を前記減少させることが、前記患者の喀痰中に存在する前記細菌のコロニー形成単位の数を、前記投与期間前の前記患者の喀痰中に存在する前記細菌のコロニー形成単位の数と比較して減少させることを含む、請求項１３５～１４３のいずれか一項に記載の方法。
  145. 前記患者の喀痰中に存在する前記細菌のコロニー形成単位の前記数が、約１％、約５％、約１０％、約２０％、約２５％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、又は約９０％減少する、請求項１４４に記載の方法。
  146. 前記患者の喀痰中に存在する前記細菌のコロニー形成単位の前記数が、少なくとも約１０％、少なくとも約２０％、少なくとも約３０％、少なくとも約４０％、少なくとも約５０％、少なくとも約６０％、少なくとも約７０％、少なくとも約８０％、又は少なくとも約９０％減少する、請求項１４４に記載の方法。
  147. 前記患者の喀痰中に存在する前記細菌のコロニー形成単位の前記数が、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約１０％～約５０％、約１５％～約５０％、約２０％～約５０％、又は約２５％～約５０％減少する、請求項１４４に記載の方法。
  148. （２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  149. （２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  150. （２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩。
  151. ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物。
  152. ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｓ）－Ｎ－｛（１Ｒ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物。
  153. ブレンソカチブ、又はその薬学的に許容可能な塩と、（２Ｒ）－Ｎ－｛（１Ｓ）－ｌ－シアノ－２－［４－（３－メチル－２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１，３－ベンゾオキサゾール－５－イル）フェニル］エチル｝－１，４－オキサゼパン－２－カルボキサミド：
    、
    又はその薬学的に許容可能な塩との混合物。
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