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ES2750791T3 - Derivados de indolizina como inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas - Google Patents

Derivados de indolizina como inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas Download PDF

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ES2750791T3
ES2750791T3 ES15735639T ES15735639T ES2750791T3 ES 2750791 T3 ES2750791 T3 ES 2750791T3 ES 15735639 T ES15735639 T ES 15735639T ES 15735639 T ES15735639 T ES 15735639T ES 2750791 T3 ES2750791 T3 ES 2750791T3
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ES
Spain
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amino
pyrimidin
indolizin
ethyl
pyrazolo
Prior art date
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Active
Application number
ES15735639T
Other languages
English (en)
Inventor
Matteo Biagetti
Alessandro Accetta
Anna Maria Capelli
Matilde Guala
Michele Retini
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula** en donde X1, X2, X3 y X4 son todos grupos CH o al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno y los otros son grupos CH. cada R, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en: -OR5, -SR5, -S(O)q-R7, halógeno, -NR10R11" alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6); R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR6, -SR6, -S(O)q-R8, halógeno, -NR12R13, -CN, -C(O)NR12R13, - C(O)OR16, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -(CH2)nNR22R23, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), aminoalcoxilo (C3-C6), heterocicloalquiloxilo (C3-C6) o heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6); R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR9, -SR9, -S(O)q-R17, halógeno, -NR14R15, -CN, -C(O)NR14R15, - C(O)OR18,-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C5-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno; -NR24R25, -(CH2)nNR24R25, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6); R3 se selecciona del grupo -H y alquilo (C1-C6); R4 es H; Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en I-1 a I-9 en donde (I-1) es 3H-purin-3-ilo, (1 - 2) es 9Hpurin- 9-ilo, (1 - 3) es 9H-purin-6-ilo, (1 - 4) es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, (1 - 5) es 6-oxo-5H-, 6H, 7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-ilo, (1 - 6) es pirimidin-4-ilo, (1 - 7) es pirimidin-2-ilo, (1 - 8) es pirazin-2-ilo, (1 - 9) es 1,3,5-triazin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -NR19R20, -CH2NR19R20; -CN, -CH(O), -CH=NOH, -C(O)NR19R20, -C(O)OR21, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, S(O)2NRIRIII,- NRIIIS(O)2RII, -NRIRIII, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (C3-C6);en donde R1 RII y RIII iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) y alcanoilo; R5, R6, R9, R16, R18, y R21 iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcanoilo y aril alcanoilo; R7, R8 y R17, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en NR12R13, alquilo (C1- C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -CH2NR22R23, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1- C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6); R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 y R25, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y alcanoilo o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, a uno cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R19 y R20, R22 y R23, R24 y R25 pueden formar, un 5 a 6 heterociclo de miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico 5 seleccionado de O, S, N, NH; Z, cuando está presente, es un átomo o un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S-, -S(O)- , y -S(O)2-; m es cero o 1; n es 1 o 2, p es cero o un número entero que va de 1 a 3 q es un número entero que va de 1 a 2 o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de indolizina como inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las fosfoinositido 3-quinasas (en adelante, PI3K); particularmente la invención se refiere a compuestos que son derivados de indolizina, métodos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que los contienen y uso terapéutico de los mismos.
Más particularmente, los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad o función de la Clase I de PI3K y más específicamente, son inhibidores de la actividad o función de las isoformas PI3Ka, PI3Kp, PI3K8 y/o PI3Ky de la PI3K clase I.
Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con mecanismos de enzimas PI3K, tales como enfermedades respiratorias que incluyen asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI) y tos; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; fibrosis quística; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; trasplante de órganos y en particular en rechazo de trasplantes; rechazo de injertos; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio, neuralgia del trigémino, dolor central e infecciones respiratorias, daño de las vías respiratorias, tratamiento y/o prevención de lesiones en las vías respiratorias en pacientes con mutaciones PI3K8.
Antecedentes de la invención
En bioquímica, una quinasa es un tipo de enzima que transfiere grupos fosfato de moléculas donantes de alta energía, como ATP, a sustratos específicos, un proceso denominado fosforilación. Específicamente, las enzimas PI3K son enzimas quinasa lipídicas que pueden fosforilar fosfoinositidos (PI) en el grupo 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al, Trends Cell Biol 2: 358 - 60 (1992)). Es bien sabido que los IP, localizados en las membranas plasmáticas, pueden actuar como segundos mensajeros en las cascadas de señalización al acoplar proteínas que contienen homología de pleckstrina (PH), FYVE, PX y otros dominios de unión a fosfolípidos (Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev Biochem 70, 535 - 602, 2001; Katso R et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615 - 675, 2001).
Por lo tanto, los IP pueden actuar como segundos mensajeros en muchos procesos celulares, incluida la transducción de señales, la regulación del tráfico y el transporte de membranas, la organización del citoesqueleto, la supervivencia y muerte celular, y muchas otras funciones.
Los IP pueden unirse a la bicapa lipídica de la membrana celular a través de dos ácidos grasos que están unidos al anillo de inositol citosólico a través de un conector de fosfato de glicerol. El anillo de inositol de PI puede ser fosforilado por las enzimas PI3K, lo que conduce a la regulación del crecimiento celular, la supervivencia y la proliferación. Por esta razón, la fosforilación de PI por las enzimas PI3K es uno de los eventos de transducción de señales más relevantes asociados con la activación del receptor de la superficie celular de mamíferos (Cantley LC, Science 296, 1655 - 7, 2002; Vanhaesebroeck B et al, Annu. Rev. Biochem 70, 535 - 602, 2001).
Las enzimas PI3K se han dividido en tres clases: PI3K clase I, PI3K clase II y PI3K clase III, con base en la homología de secuencia, estructura, asociados de unión, modo de activación y preferencia de sustrato (Vanhaesebroeck B et al. Exp. Cell Res. 253(1), 239-54, 1999, y Leslie NR et al, Chem. Rev. 101(8), 2365-80, 2001).
La PI3K clase I convierte fosfoinositido-(4,5)-difosfato (PI(4,5)P2) en fosfoinositido-(3,4,5)-trifosfato (PI(3,4,5)P3), que funciona como un segundo mensajero. La cascada de señalización activada por el aumento en los niveles intracelulares de PI(3,4,5)P3 se regula negativamente a través de la acción de fosfatasas específicas de 5' y 3' (Vanhaesebroeck B et al., Trends Biochem. Sci. 22(7), 267 - 72, 1997; Katso R et al., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 615 - 75, 2001; y Toker A, Cell. Mol. Life Sci. 59(5), 761 - 79, 2002).
Las enzimas PI3K de clase II son la clase de PI3K identificada más recientemente y su función exacta aún no está clara.
Las enzimas PI3K de clase III consisten en un solo miembro de la familia que está estructuralmente relacionado con las enzimas PI3K de clase I y parece ser importante en la endocitosis y el tráfico vesicular. Sin embargo, hay algunas evidencias que muestran que PI3K de clase III puede ser relevante en procesos de células inmunes, como la fagocitosis y la señalización del receptor similar a Toll (TLR).
Las enzimas de PI3K clase I pueden dividirse adicionalmente en clase IA y clase IB en función de sus mecanismos de activación.
En más detalle, las enzimas PI3K de clase IA comprenden tres isoformas estrechamente relacionadas: PI3Ka, PI3Kp y PI3K8, mientras que la clase IB comprende solo la isoforma PI3Ky. Estas enzimas son heterodímeros compuestos de una subunidad catalítica conocida como p110, con cuatro tipos: isoformas alfa (a), beta (p), delta (8) y gamma (y), asociadas constitutivamente con una subunidad reguladora. Las dos primeras isoformas p l10 (a y p) se expresan de manera ubicua y participan en la diferenciación y proliferación celular. En consecuencia, las enzimas PI3Ka y PI3Kp se han estudiado ampliamente como objetivos para el desarrollo de nuevos agentes quimioterapéuticos.
De lo contrario, las isoformas p1108 y p110Y se expresan principalmente en leucocitos y son importantes en la activación de la respuesta inmune, como la migración de leucocitos, la activación de células B y T y la desgranulación de mastocitos. Por lo tanto, las isoformas PI3K8 y PI3Ky son muy relevantes en enfermedades respiratorias inflamatorias y en cáncer.
En la actualidad, los derivados inhibidores de las enzimas PI3K conocidos en la técnica generalmente pueden inhibir dichas isoformas (isoformas alfa a, beta p, delta 8 y gamma y) y podrían actuar sobre los roles individuales desempeñados en diversas enfermedades por dichas isoformas específicas.
Se han descrito muchas variantes genéticas de la isoforma PI3K8 en la literatura (Angulo et al., Science 2013, 342, 866 - 871; Kracker et al. J. Clinic. Immunol. 2014, 134, 233 - 234; Lucas et al. Nature Immunology 2014, 15, 88 - 97). Algunos de ellos implican el dominio catalítico (por ejemplo, E1021K) mientras que otros tienen lugar en diferentes regiones enzimáticas (por ejemplo, N334K del dominio C2). Teniendo en cuenta que la activación de PI3K parece depender de las interacciones dominio-dominio o interacciones con otras proteínas, estas mutaciones pueden conducir a un cambio en la estabilidad de la enzima y afectar la activación de la enzima. Además, se ha descrito el papel de las mutaciones PI3K en la inmunodeficiencia (véanse las referencias anteriores). Los pacientes con estas mutaciones pueden desarrollar infecciones respiratorias, daños en la pared de las vías respiratorias y en el parénquima pulmonar.
Por lo tanto, se han desarrollado extensivamente ensayos de actividad específica de inhibidores de Clase IA para una isoforma específica de PI3Ka, PI3Kp, PI3K8 y PI3Ky sobre otra con el fin de discernir el perfil adecuado para el tratamiento de trastornos asociados con mecanismos de enzimas PI3K. Dichos trastornos podrían, por ejemplo, incluir enfermedades respiratorias seleccionadas de tos crónica idiopática, asma variable con tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o postviral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS) o tos por goteo nasal posterior, o tos asociada con la enfermedad por reflujo gastroesofágico, tanto ácido como no ácido, asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EpOC), enfermedad pulmonar intersticial, fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis, infecciones (como tosferina), infecciones virales que incluyen infecciones virales del tracto respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias; infecciones respiratorias no virales, incluidas aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares que incluyen trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino y dolor central.
En vista del número de respuestas patológicas que están mediadas por las enzimas PI3K, existe una necesidad continua de inhibidores de las enzimas PI3K que pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos. Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de las isoformas PI3Ka, PI3Kp, PI3K8 y PI3Ky de las enzimas PI3K de Clase I que, por las razones anteriores, a menudo pueden tener características terapéuticamente deseables.
En particular, los compuestos de la invención pueden tener mucha más selectividad para la isoforma 8 o para las isoformas y y 8 de la enzima PI3K sobre otras isoformas de la misma enzima.
Resumen de la invención
La presente invención está dirigida a compuestos de fórmula (I)
en donde Xi, X2, X3 y X4, R, Ri, R2, R3, R4, Cy, Z, m, n y p son como se informa a continuación en la descripción detallada de la invención, actuando como inhibidores de las fosfoinositido 3- quinasas, para procesos para la preparación de los mismos, composiciones farmacéuticas que los comprenden solos o en combinación con uno o más ingredientes activos, en mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.
En un aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento.
En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención para la preparación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de cualquier enfermedad caracterizada por hiperactividad enzimática de fosfoinositido-3-quinasa (PI3K) y/o en donde es deseable una inhibición de la actividad de PI3K y en particular a través de la inhibición selectiva de las isoformas de la enzima delta o delta y gamma sobre las alfa y beta.
En particular, los compuestos de la invención solos o combinados con otros ingredientes activos pueden usarse para la prevención y/o tratamiento de una enfermedad del tracto respiratorio caracterizada por obstrucción inflamatoria de las vías respiratorias tal como, por ejemplo, tos, asma, EPOC e IPF.
Descripción detallada de la invención
La invención se dirige a una clase de compuestos que actúan como inhibidores de las fosfoinositido 3-quinasas (PI3K).
Dicha clase de compuestos inhibe la actividad o función de la Clase I de PI3K y más específicamente, son derivados inhibidores de la actividad o función de las isoformas PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y/o PI3K5 de la PI3K clase I. La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
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en donde
Xi, X2, X3 y X4 son todos grupos CH o al menos uno de Xi, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno y los otros son grupos CH.
cada R, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en: -OR5, -SR5, -S(O)q-R7, halógeno, -NR10R11, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR6, -SR6, -S(O)q-R8, halógeno, -NR12R13, -CN, -C(O)NR12R13, -C(O)OR16, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), aminoalquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -(CH2)nNR22R23, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), aminoalcoxilo (C1-C6), heterocicloalquiloxilo (C3-C6) o heterocicloalquilo (C3-C6), alcoxilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR9, -SR9, -S(O)q-R17, halógeno, -NR14R15, -CN, -C(O)NR14R15, -C(O)OR18, -alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C5-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno; -NR24R25, -(CH2)nNR24R25, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6;);
R3 se selecciona del grupo que consiste en -H y alquilo (C1-C6 );
R4 es H:
Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en I-1 a I-9 en donde (I-1) es 3H-purin-3-ilo, (I-2) es 9H-purin-9-ilo, (I-3) es 9H-purin-6-ilo, (I-4) es lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, (I-5) es 6-oxo-5H-, 6H, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, (I-6) es pirimidin-4-ilo, (I-7) es pirimidin-2-ilo, (I-8) es pirazin-2-ilo, (I-9) es 1,3,5-triazin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -NR19R20, -CH2NR19R20; -CN, -CH(O), -CH=NOH, -C(O)NR^R20, -C(O)OR21, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C-i-Ca), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo C2-C6, alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, -S(O)2NRRm, -NRmS(O)2R", -NRRm, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (C3-C6); en donde R1 R1 y R11 iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) y alcanoilo;
R5, R6, R9, R16, R18, y R21 iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcanoilo y aril alcanoilo;
R7, R8 y R17, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en NR12R13, alquilo (C1-Ca), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -CH2NR22R23, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-Ca), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 y R25, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) hidroxialquilo (C1-C6) y alcanoilo o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R19 y R20, R22 y R23, R24 y R25 pueden formar, de 5 a 6 miembros heterociclo que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de O, S, N, NH;
Z, cuando está presente, es un átomo o un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S-, -S(O)-, y -S(O)2-;
m es cero o 1;
n es 1 o 2,
p es cero o un número entero que va de 1 a 3
q es un número entero que va de 1 a 2
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Definiciones
El término "sales farmacéuticamente aceptables", como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de compuestos de fórmula (I) en los que el compuesto original se modifica adecuadamente convirtiendo cualquiera del grupo ácido o básico libre, si está presente, en la sal de adición correspondiente con cualquier base o ácido convencionalmente destinada a ser farmacéuticamente aceptable.
Ejemplos adecuados de dichas sales pueden incluir sales de adición de ácidos minerales u orgánicos de residuos básicos tales como grupos amino, así como sales de adición básicas minerales u orgánicas de residuos ácidos tales como grupos carboxílicos.
Los cationes de bases inorgánicas que pueden usarse adecuadamente para preparar sales dentro de la invención comprenden iones de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como potasio, sodio, calcio o magnesio.
Los obtenidos haciendo reaccionar el compuesto principal, que funciona como una base, con un ácido inorgánico u orgánico para formar una sal comprenden, por ejemplo, sales de ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido succínico y ácido cítrico.
El término "átomos de halógeno" como se usa en el presente documento incluye flúor, cloro, bromo y yodo, preferiblemente cloro o flúor.
El término "alquilo (C1-C6)" se refiere a grupos alquilo de cadena lineal o ramificada en los que el número de átomos de carbono constituyentes está en el intervalo de 1 a 6. Grupos alquilo particulares son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo y t-butilo.
Las expresiones "haloalquilo (C1-C6)" se refieren a los grupos "alquilo (C1-C6)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más átomos de halógeno, que pueden ser iguales o diferentes uno con respecto al otro.
Ejemplos de dichos grupos haloalquilo (C-i-Ca) pueden incluir, por lo tanto, grupos alquilo halogenados, polihalogenados y totalmente halogenados en los que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados por átomos de halógeno, por ejemplo, grupos trifluorometilo o difluoro metilo.
A modo de analogía, los términos "hidroxialquilo (Ci-Ca)" o "aminoalquilo (Ci-Ca)" se refieren a los grupos "alquilo (Ci­
Ca)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos hidroxi (OH) o amino respectivamente.
En la presente descripción, a menos que se indique lo contrario, la definición de aminoalquilo abarca grupos alquilo sustituidos por uno o más (NR10R11).
Con referencia al sustituyente R10, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 y R25 com aquí se explica que cuando R10 y R11 o R12 y R13 etc. se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un radical heterocíclico de 5 a a miembros, al menos un átomo de carbono del anillo adicional en dicho radical heterocíclico puede reemplazarse por al menos un heteroátomo o heterogrupo (por ejemplo, N, NH, S u O) y/o pueden llevar un grupo sustituyente -oxo (=O). Dicho radical heterocíclico podría estar además opcionalmente sustituido en los puntos disponibles en el anillo, concretamente en un átomo de carbono, o en un heteroátomo o heterogrupo disponible para la sustitución. La sustitución en un átomo de carbono incluye la disustitución espiro, así como la sustitución en dos átomos de carbono adyacentes, en ambos casos forman un anillo heterocíclico adicional de 5 a a miembros. Así, ejemplos de dichos radicales heterociclo son 1 -pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-morfolinilo, piperazin-4-il-2-ona, 4-metilpiperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ilo y (3aR,aaS)-5-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo.
El término "cicloalquilo (C3-C7)" se refiere a grupos hidrocarbonados cíclicos saturados que contienen de 3 a 7 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término "alquenilo (C2-Ca)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más dobles enlaces, conjugados o no conjugados, en configuración cis o trans, en donde el número de átomos está en el rango de 2 a a.
A modo de analogía, los términos "cicloalquenilo (C5-C7)" se refieren a grupos hidrocarbonados cíclicos que contienen de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo y uno o dos dobles enlaces.
El término "alquinilo (C2-Ca)" se refiere a cadenas de carbono lineales o ramificadas con uno o más enlaces triples en donde el número de átomos está en el rango de 2 a a.
El término "hidroxialquinilo (C2-Ca)" se refiere a los grupos "alquinilo (C1-Ca)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos hidroxi (OH).
El término "aminoalquinilo (C2-Ca)" se refiere a los grupos "alquinilo (C1-Ca)" definidos anteriormente en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por uno o más grupos (NR10R11).
La expresión "arilo" se refiere a sistemas de anillos de carbono mono, bi o tricíclicos que tienen de a a 20, preferiblemente de a a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático. La expresión "heteroarilo" se refiere a sistemas de anillos mono, bi o tricíclicos con 5 a 20, preferiblemente de 5 a 15 átomos en el anillo, en los que al menos un anillo es aromático y en donde al menos un átomo del anillo es un heteroátomo o grupo heteroaromático (por ejemplo, N, NH, S u O).
Ejemplos de sistemas de anillo monocíclicos arilo o heteroarilo adecuados incluyen, por ejemplo, fenilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinilo, furanilo y los radicales similares.
Ejemplos de sistemas de anillo bicíclicos arilo o heteroarilo adecuados incluyen naftalenilo, bifenilenilo, purinilo, pteridinilo, pirazolopirimidinilo, benzotriazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, isoindolilo, benzotiofenilo, benzodioxinilo, dihidrobenzodioxinilo, indenilo, dihidroindenilo, dihidrobenzodioxepinilo, radicales benzooxazinilo y similares.
Ejemplos de sistemas de anillo tricíclicos de arilo o heteroarilo adecuados incluyen radicales fluorenilo así como derivados benzocondensados de los sistemas de anillo heteroaril bicíclico mencionados anteriormente.
La expresión derivada "heterocicloalquilo (C3-Ca)" se refiere a grupos cicloalquilo monocíclicos (C3-Ca) saturados o parcialmente insaturados en los que al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por al menos un heteroátomo o heterogrupo (por ejemplo, N, NH, S u O) o pueden llevar un grupo sustituyente -oxo (=O). Dicho radical heterocíclico podría estar además opcionalmente sustituido en los puntos disponibles en el anillo, concretamente en un átomo de carbono, o en un heteroátomo o heterogrupo disponible para la sustitución. La sustitución en un átomo de carbono incluye la disustitución espiro, así como la sustitución en dos átomos de carbono adyacentes, en ambos casos forman un anillo heterocíclico adicional de 5 a a miembros. Así, ejemplos de dichos radicales heterociclo son 1-pirrolidinilo, 1 -metil-2-pirrolidinilo, 1 -piperidinilo, 1 -piperazinilo, 4-morfolinilo, piperazin-4-il-2-ona, 4-metilpiperazin-1-ilo,
1 -metilpiperidin-4-ilo, 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-ilo, 2-metil-2,9-
a
diazaspiro[5.5]undecan-9-ilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-ilo, y (3aR,aaS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-ilo.
Ejemplos no limitativos de heterocicloalquilo (C3-C6) están representados por: radicales pirrolidinilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, piperazinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, dihidro- o tetrahidro-piridinilo, tetrahidropiranilo, piranilo, 2H- o 4H-piranilo, dihidro o tetrahidrofuranilo, dihidroisoxazolilo, pirrolidin-2-ona-ilo y similares.
El término "aril alquilo (Ci-Ca)" se refiere a un anillo arilo unido a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada en donde el número de átomos de carbono constituyentes está en el rango de 1 a 6, por ejemplo, fenilmetilo, feniletilo o fenilpropilo.
El término "alcanoilo" se refiere a HC(O)- o a grupos alquilcarbonilo (por ejemplo, alquilo (Ci-Ca) C(O)- en donde el grupo "alquilo" tiene el significado definido anteriormente. Ejemplos no limitantes incluyen formilo, acetilo, propanoilo, butanoilo.
El término "alcoxi" se refiere a un hidrocarburo lineal o ramificado del número indicado de carbonos, unido a través de un puente de oxígeno.
Por analogía, las expresiones derivadas heterocicloalquiloxilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo (C3-Ca), alcoxilo (Ci-Ca) se refieren a grupos heterocicloalquilo unidos a través de un puente de oxígeno y grupos heterocicloalquil-alcoxilo encadenados. Ejemplos no limitativos de tales grupos heterocicloalquiloxilo (C3-Ca) y heterocicloalquilo (C3-Ca) alcoxilo (Ci-Ca) son respectivamente (piperidin-4-il)oxi, 1-metilpiperidin-4-il)oxi, 2-(piperidin-4-il)etoxilo, 2-(i-metilpiperidin-4-il)etoxi y 2-(4-morfolino)etoxi.
La expresión derivada de forma similar "aminoalcoxilo (Ci-Ca)" se refiere a grupos aminoalquilo (Ci-Ca) como se definió anteriormente unidos a través de un puente de oxígeno, un ejemplo no limitante es (2-(dimetilamino)etoxi.
El término "aril alcanoilo" se refiere a un grupo arilo C(O) o arilalquilcarbonilo [por ejemplo, arilo (Ci-Ca)alquiloC(O)-] en donde arilo y alquilo tienen el significado definido anteriormente. Ejemplos no limitantes están representados por los radicales benzoilo, fenilacetilo, fenilpropanoilo o fenilbutanoilo.
La expresión "cicloalcano-diilo, arileno-diilo o heterociclo-diilo saturado, parcialmente insaturado o aromático, de cinco o seis miembros" se refiere a un residuo de cicloalcano o heterociclo vecinal disustituido con cinco o seis elementos que incluyen i,2-fenileno-diilo; 2,3-, 3,4-, 4,5- o 5,a-piridin-diilo; 3,4-, 4,5- o 5,a-piridazina-diilo; 4,5- o 5,a-pirimidindiilo; 2,3-pirazinediilo; 2,3-, 3 ,4-o 4,5- tiofeno-diilo/furano-diilo/pirrol-diilo; 4,5-imidazol-diilo/oxazol-diilo/tiazolediilo; 3,4-o 4,5- pirazol-diilo/isoxazolediilo/isotiazol-diilo, sus análogos saturados o parcialmente insaturados y similares.
Como se usa en el presente documento, la expresión "sistema de anillo" se refiere a sistemas de anillo mono o bicíclico que pueden estar saturados, parcialmente insaturados o insaturados, tales como arilo, cicloalquilo (C3-C7), heterocicloalquilo (C3-Ca) o heteroarilo.
Como se usa en el presente documento, los términos "grupo", "radical" o "fragmento" o "sustituyente" son sinónimos y están destinados a indicar grupos funcionales o fragmentos de moléculas que se pueden unir a un enlace u otros fragmentos o moléculas. Un guion ("-") que no está entre dos letras o símbolos está destinado a representar el punto de unión de un sustituyente. Cuando se representa gráficamente el punto de unión en un grupo funcional cíclico (por ejemplo, las fórmulas i - 1 a i - 9) se indica con un punto ("•") localizado en uno de los átomos del anillo disponible en donde el grupo funcional se puede unir a un enlace u otro fragmento de moléculas.
Como se usa en este documento, una unidad estructural oxo está representada por (O) como una alternativa a la otra representación común, por ejemplo, (=O). Por lo tanto, en términos de fórmula general, el grupo carbonilo se representa aquí preferiblemente como -C(O)- como una alternativa a las otras representaciones comunes tales como -CO-, -(CO)- o -C(=O)-. En general, el grupo entre corchetes es un grupo lateral, no incluido en la cadena, y los corchetes se usan, cuando se consideran útiles, para ayudar a desambiguar fórmulas químicas lineales; por ejemplo, el grupo sulfonilo -SO2- también puede representarse como -S(O)2- para desambiguar, por ejemplo, con respecto al grupo sulfínico -S(O)O-.
Cuando los grupos básicos amino o amonio cuaternario están presentes en los compuestos de fórmula I, pueden estar presentes aniones fisiológicamente aceptables, seleccionados entre cloruro, bromuro, yoduro, trifluoroacetato, formiato, sulfato, fosfato, metanosulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato, p-toluenosulfonato, pamoato y naftalenodisulfonato. Del mismo modo, en presencia de grupos ácidos tales como grupos COOH, también pueden estar presentes las sales de cationes fisiológicas correspondientes, que incluyen por ejemplo iones de metales alcalinos o alcalinotérreos.
Será evidente para los expertos en la técnica que los compuestos de fórmula (I) pueden contener al menos un centro estereogénico, es decir, representado en la fórmula (IA) por el átomo de carbono (*) con un asterisco, y por lo tanto puede existir como estereoisómeros ópticos.
Figure imgf000008_0001
Cuando los compuestos de acuerdo con la invención tienen al menos un centro estereogénico, pueden existir en consecuencia como enantiómeros. Cuando los compuestos según la invención poseen dos o más centros estereogénicos, pueden existir adicionalmente como diastereoisómeros. Debe entenderse que todos los enantiómeros, diastereoisómeros y mezclas de los mismos en cualquier proporción están comprendidos dentro del alcance de la presente invención. La configuración absoluta (R) o (S) para el carbono (*) se asigna con base en las reglas de nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basadas en las prioridades de los grupos.
Los atropisómeros son estereoisómeros que resultan de la rotación obstaculizada alrededor de enlaces simples en donde la barrera de tensión estérica a la rotación es lo suficientemente alta como para permitir el aislamiento de los conformadores (Bringmann G et al, Angew. Chemie Int. Ed. 44 (34), 5384 -5427, 2005. doi: 10.1002/anie.200462661).
Oki definió los atropisómeros como conformadores que se interconvierten con una vida media de más de 1000 segundos a una temperatura dada (Oki M, Topics in Stereochemistry 14, 1-82, 1983).
Los atropisómeros difieren de otros compuestos quirales en que en muchos casos pueden equilibrarse térmicamente, mientras que en las otras formas de quiralidad la isomerización generalmente solo es posible químicamente.
La separación de atropisómeros es posible mediante métodos de resolución quiral, tales como cristalización selectiva. En una síntesis atropoenantioselectiva o atroposelectiva, un atropisómero se forma a expensas del otro. La síntesis atroposelectiva se puede llevar a cabo mediante el uso de auxiliares quirales como un catalizador Corey Bakshi Shibata (CBS), un catalizador asimétrico derivado de la prolina, o mediante enfoques basados en el equilibrio termodinámico cuando una reacción de isomerización favorece un atropisómero sobre el otro.
Las formas racémicas de los compuestos de fórmula (I), así como los atropisómeros individuales (sustancialmente libres de su enantiómero correspondiente) y las mezclas de atropisómeros enriquecidos en estereoisómero están incluidos en el alcance de la presente invención.
Debe entenderse que todos los grupos o realizaciones preferidos descritos a continuación para los compuestos de fórmula I pueden combinarse entre sí y aplicarse también mutatis mutandis.
En una realización preferida, la presente invención se dirige a compuestos de fórmula (I) como se definió anteriormente en donde n=1, R3 tiene el mismo significado que antes excepto H, R4 es H y la configuración absoluta del carbono quiral (*) es (R).
En otra realización, la configuración preferida del carbono (*) es (S).
En una realización preferida, los compuestos de fórmula (I) descritos en la presente invención están presentes como mezclas de diastereoisómeros.
Los I-1 a I-9 se pueden representar gráficamente como sigue
Figure imgf000009_0001
Como se explicó anteriormente cuando se representa gráficamente, el símbolo monorradical "•" se localiza en uno de los átomos del anillo disponibles que indica dónde se puede unir el grupo funcional a un enlace u otro fragmento de moléculas. Esto no limita el alcance únicamente a las estructuras representadas gráficamente; la invención incluye también otra localización químicamente aceptable del punto de unión en el grupo funcional.
Ejemplos de grupos arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (C3-C6) preferidos son grupos fenilo, piridinilo, tiazolilo y tetrazolilo, algunos particularmente preferidos son 3-fluoro-5-hidroxifenilo, 2-amino-1,3-tiazol-5-ilo, 5-hidroxipiridin-3-ilo, 1-metil-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo; correspondiente a las estructuras informadas a continuación (nombre CHEMAXON 6.0.4 para configurar la estructura).
Figure imgf000009_0002
En una realización:
X1, X2, X3 y X4 son todos grupos CH;
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, tal como metilo, haloalquilo C1-C6 tal como trifluorometilo y halógeno, más preferiblemente flúor, cloro y bromo;
R1 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, alquinilo C2-C6 tal como 3-pent-1-in-1-ilo, aminoalquinilo C2-C6tal como 3-dimetilaminoprop-1-in-1-ilo e hidroxialquinilo C2-C6tal como 3-hidroxiprop-1-in-1-ilo, arilo, tal como fenilo, heteroarilo, tal como piridilo, pirazinilo, tienilo y tiazolilo, heterocicloalquilo C3-C6 tal como 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, pirrolidin-1-il-2-ona y 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, un grupo -(CH2)nNR22R23 tal como 4-morfolinometilo, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il-metilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metilo y 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo, en donde cada arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno tal como cloro y flúor, ciano, alquilo (C-i-Ca) tal como metilo, -C(O)NR-i2R-i3 tal como 4-morfolinocarbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6) tal como 1 -metilpirrolidin-1-ilo, -NR22R23 tal como dimetilamino, -(CH2)nNR22R23 tal como 2-dimetilaminometilo, N,N-bis(2-hidroxietil)amino, 4-morfolinometilo, 2-(4-morfolino)etilo, 1 -pirrolidinometilo y (4-metilpiperazin-1 -il)metilo, heterocicloalcoxilo (C3-C6) tal como 1 -metilpiperidin-4-il-oxilo, heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (Ci-Ca) tal como 2-(4-metilpiperazin-1il)etoxilo, 2-(4-morfolino)etoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo y 2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxilo;
R2 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquilo (C-i-Ca) tal como trifluorometilo, arilo tal como fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno tal como flúor y metilo, heteroarilo tal como piridinilo; R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C-uCa) tal como metilo y etilo;
R4 es H;
Cy es un heteroarilo seleccionado del siguiente grupo: 9H-purina-6-amina-9-ilo, 3H-purina-6-amina-3-ilo, 9H-purina-6-ilo, 4-amino-5-cianopirimidin-6-ilo, 4-amino-5-formilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-bromopirimidin-6-ilo, 4-amino-5-trifluorometilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-metilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(N-metilcarbamoil)pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-carbamoilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-carboxipirimidin-6-ilo, 2-amino-3-pirazinilo, 4-amino-5-hidroximetilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(4-morfolinometil)pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(hidroxiiminometil)-pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(3-hidroxipropin-1-il)pirimidin-6-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-acetilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroximetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-metanosulfonilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-sulfonilamino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonil-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-amino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroxipropin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo y 4-amino-3-(2-aminotiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo.
m es 1;
n es 1;
p es 1;
Z está ausente o se selecciona de -NH- o -NHC(O)-;
y todas las demás variables son como se definieron anteriormente.
Un segundo grupo preferido de compuestos es el de fórmula (I) en la que:
R3 es metilo;
R4 es H;
Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, que está opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -NR19R20 y arilo que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de OH y halógeno; y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Un grupo más preferido de compuestos es el de fórmula (I) en la que:
R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-morfolinometilo, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il}metilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metilo y 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo;
R3 es metilo;
R4 es H;
Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo (I-4), que está sustituido en la posición 4 por -NH2 y en la posición 3 por 3-fluoro-5-hidroxifenilo; y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En una realización:
Xi, X2, X3 y X4 son todos grupos CH;
R1 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, aminoalquinilo (C2-C6) que es 3-dimetilaminoprop-1-in-1-ilo, arilo que es fenilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, heteroarilo que es piridilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, tiazolilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, pirazolilo sustituido como se especifica a continuación, tienilo sustituido como se especifica a continuación, piridinonilo sustituido como se especifica a continuación, piridazinonilo sustituido como se especifica a continuación y piridazinilo sustituido como se especifica a continuación, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, pirrolidin-1-il-2-ona y 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, un grupo -(CH2)nNR22R23 que es 4-morfolinometil, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ilmetilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metil) y 5-metilo-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo, en donde cada arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno que es flúor, ciano, alquilo (C1-C6) que es metilo, -C(O)NR12R13 que es 4-morfolinocarbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6) que es 1-metilpirrolidin-1-ilo, -(CH2)nNR22R23 que es 2-dimetilaminometilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminoetilo, 4-morfolinometilo, 2-(4-morfolino)etilo, 1-pirrolidinometilo, 2-(1-pirrolidino)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1-il)etil y (4-metilpiperazin-1-il)metilo, heterocicloalcoxilo (C3-C6) que es 1 -metilpiperidin-4-ilo-oxilo, heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (C1-C6) que es 2-(4-metilpiperazin-il)etoxilo, 2-(4-morfolino)etoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo y 2-(1-metilpiperidina-4-il)etoxilo;
R2 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo y arilo que es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno que es flúor y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) que es metilo y etilo;
R4 es H;
Cy es un heteroarilo seleccionado del siguiente grupo: 3H-purina-6-amina-3-ilo, 9H-purina-6-ilo, 4-amino-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-acetilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroximetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-metanosulfonilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-piridilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonilfenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-sulfonilamino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonil-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-amino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroxipropin-1 -il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo y 4-amino-3-(2-aminotiazol-5-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo;
m es cero;
n es 1;
p es cero;
y todas las demás variables son como se definen para los compuestos de fórmula (I).
Según realizaciones específicas, la presente invención proporciona los compuestos enumerados en la tabla a continuación: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
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Figure imgf000012_0001
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etil]-
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Los compuestos de fórmula (I) que incluyen todos los compuestos aquí enumerados anteriormente pueden prepararse generalmente de acuerdo con el procedimiento descrito en los siguientes Esquemas mostrados a continuación usando métodos generalmente conocidos o siguiendo procedimientos ligeramente modificados que la persona experta puede aplicar fácilmente.
Los procesos de preparación descritos a continuación e informados en los siguientes esquemas no deben considerarse como limitantes del alcance de los métodos sintéticos disponibles para la preparación de los compuestos de la invención.
El esquema 1 - 4 junto con el esquema 5 -11 más adelante cubre el procedimiento sintético para los compuestos de acuerdo con la invención en términos generales. Los procesos descritos son particularmente ventajosos ya que son susceptibles de ser modulados adecuadamente, a través de cualquier variante apropiada conocida por la persona experta, para obtener cualquiera de los compuestos deseados de la invención. Dichas variantes están comprendidas dentro del alcance de la presente invención. Cuando un detalle o paso específico difiere de los Esquemas generales, se ha detallado en los ejemplos específicos y/o en esquemas adicionales.
ESQUEMA 1
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (4a), en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH, R(p) es variable como se define aquí anteriormente y el alquilo es un alquilo (Ci-Ce).
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Un compuesto de fórmula (3a), en donde Xi= X2= X3= X4= CH, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 1 por reacción de un compuesto de fórmula (1) con un acrilato de alquilo (2). Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un piridin-2-carbaldehído de fórmula (1), en donde X 1= X2= X3= X4= CH, con un acrilato de alquilo (2), como el acrilato de etilo, en presencia de una base, como DABCO, en una mezcla de disolventes, como dioxano y agua, a una temperatura adecuada, por ejemplo, a temperatura ambiente. Los aldehídos de fórmula (1) están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo los procedimientos bien conocidos descritos en la literatura.
Un compuesto de fórmula (4a), en donde X 1= X2= X3= X4= CH, se puede preparar de acuerdo con el Esquema 1 por reacción de un compuesto de fórmula (3a) con anhídrido acético. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3a), en donde X1= X2= X3= X4 = CH, en calentamiento con anhídrido acético a una temperatura apropiada, por ejemplo, a 130°C, en condiciones de calentamiento térmico o por microondas.
ESQUEMA 2
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un
compuesto de fórmula (4c), en donde X 1 = N, X2 = X3 = X 4 = CH, R(p) es
variable como se define aquí anteriormente y el alquilo es un alquilo (Ci-Ce).
Figure imgf000020_0002
Un compuesto de fórmula (4b), en donde X1 = N, X2 = X3 = X4 = CH, puede prepararse por hidrólisis de un compuesto de fórmula (5), en donde X1 = N, X2 = X3 = X4 = CH. Las condiciones típicas de hidrólisis comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (5), con una solución de un hidróxido metálico, tal como KOH en agua a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 60°C, y luego la adición de calentamiento con HCl a temperatura adecuada, como a 80°C. Se podría preparar un compuesto de fórmula 5 de acuerdo con el procedimiento descrito en J. Mat. Chem., 1999, 9, 2183-2188.
Un compuesto de fórmula (4c), en donde X 1 = N, X2 = X3 = X4 = CH podría prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (4b) con un alcohol adecuado. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4b) con un alcohol tal como MeOH, en presencia de una cantidad catalítica de ácido sulfúrico, a una temperatura apropiada, tal como calentamiento a 80°C.
ESQUEMA 3
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (6), en donde Xi = X2 = X3 = X4 = OH, R(p) es variable como se define aquí anteriormente.
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Un compuesto de fórmula (3b), en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH, puede prepararse de acuerdo con el Esquema 3 por reacción de un compuesto de fórmula (1), en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH, con acrilonitrilo. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un piridin-2 -carbaldehído de fórmula (1 ) con acrilonitrilo en presencia de una base, tal como DABCO, a una temperatura apropiada, por ejemplo, a 0°C. Los aldehidos de fórmula (1) están disponibles comercialmente o se preparan siguiendo los procedimientos bien conocidos descritos en la literatura. Se puede preparar un compuesto de fórmula (6 ), en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH, de acuerdo con el Esquema 3 por reacción de un compuesto de fórmula (3b) con anhídrido acético. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (3b) en calentamiento con anhídrido acético a una temperatura apropiada, por ejemplo, a 130°C, en condiciones de calentamiento por microondas.
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Un compuesto de fórmula (4a), en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH, o (4c), en donde Xi = N, X2 = X3 = X4 = CH, puede convertirse en un compuesto de fórmula (7a) por reacción con una N-halo succinimida apropiada, tal como N-clorosuccinimida, o N-yodosuccinimida, o N-bromosuccinimida en un solvente polar, como acetonitrilo, a una temperatura apropiada, por ejemplo, que varía de 0°C a temperatura ambiente.
Un compuesto de fórmula (4a) puede convertirse en un compuesto de fórmula (7b), por ejemplo, por reacción con bromo en un disolvente aprótico polar, tal como DCM, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a -78°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (4a), en donde X 1 = X2 = X3 = X4 = CH o (4c), en donde X 1 = N, X2 = X3 = X4 = CH, con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado de Heck. Las condiciones típicas de la reacción de Heck comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a) con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2 con un ligando de trialquilfosfina, por ejemplo, tetrafluoborato de triciclopentilfosfina, o PdCl2(PPh3)2, utilizando una base, como Cs2CO3 o acetato de potasio, en un disolvente adecuado, como tolueno o NMP con agua, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, entre 100°C y 130°C.
Como alternativa, se puede preparar un compuesto de fórmula (8a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (7a) en una reacción de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento cruzado de Suzuki, o un acoplamiento cruzado de Stille, o un acoplamiento cruzado de Ullmann, o un acoplamiento cruzado Sonogashira. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7a) con un ácido borónico o éster borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como [1,1'-bis(di-tert-butilfosfino) ferroceno]dicloropaladio (II), utilizando una base, como fosfato de potasio monobásico y fosfato de potasio tribásico, en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, como dioxano, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 65°C. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Stille comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7a) con un reactivo de organoestaño adecuado, en presencia de catalizador de Pd, tal como PdCl2(PPh3)2, en un disolvente polar, tal como dioxano, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, que varía de 65°C a 90°C. Las condiciones típicas de Ullmann comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7a) con una amida adecuada en presencia de CuI, con un ligando, como N,N'-dimetiletilendiamina, y una base, como carbonato de cesio o K3PO4, en un disolvente polar, como DMF, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 65°C. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Sonogashira comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7a) con un alquino terminal apropiado en presencia de CuI y un catalizador de Pd como PdCh(PPh3)2, en una mezcla de un disolvente polar, como DMF, con un alquilamina, tal como dietilamina, a una temperatura apropiada, tal como a temperatura ambiente. Se podría realizar un paso de protección adicional para introducir un grupo protector en las unidades estructurales OH o NH o NH2 siguiendo los protocolos generales informados en Greene's Protective Groups in Organic Synthesis.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8b) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (7b) en una reacción de acoplamiento cruzado, tal como un acoplamiento cruzado de Suzuki o un acoplamiento cruzado de Stille. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7b) con un ácido borónico adecuado, o éster borónico, o boroxina, en presencia de un catalizador de Pd, tal como [1,1'-bis(di-tert-butilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II), o Pd(PPh3)4, utilizando una base, como fosfato de potasio monobásico y fosfato de potasio tribásico, o carbonato de potasio, en una mezcla de agua y un disolvente orgánico, como dioxano, a un nivel apropiado temperatura, como el rango de 65°C a 110°C. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Stille comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (7b) con un reactivo de organoestaño adecuado en presencia de un catalizador de Pd, como Pd(PPh3)4, en un disolvente adecuado o una mezcla de disolventes, como tolueno y metanol, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, entre 80°C y 110°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8c) haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (4d) disponible comercialmente en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH, con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado de Heck. Las condiciones de reacción típicas de Heck comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4d) con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2 con un ligando de trialquilfosfina, por ejemplo, tetrafluoborato de triciclopentilfosfina, usando una base, tal como Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 130°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (9a) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo adecuado en condiciones de acoplamiento cruzado de Heck. Las condiciones de reacción de Heck típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (6) con un haluro de arilo o haluro de heteroarilo en presencia de un catalizador de Pd(II), tal como Pd(OAc)2 con un ligando trialquilfosfina, por ejemplo, tetrafluoborato de triciclopentilfosfina, usando una base, tal como Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 130°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (10a, b, c, d) por reducción de un compuesto de fórmula (8a, b, c) y (4a) respectivamente. Las condiciones de reducción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8a, b, c) o (4a) con DIBAL en un disolvente aprótico polar adecuado, como DCM, a una temperatura adecuada, como a -78°C, o con LiBH4 en un solvente adecuado, tal como THF con MeOH, a una temperatura apropiada, como a 50°C, o con NaBH4 en un solvente prótico como MeOH, a una temperatura apropiada, como a 0°C.
Un compuesto de fórmula (10d) puede prepararse alternativamente por reacción de un compuesto de fórmula (11a) con un reactivo de Grignard adecuado. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11a) con un haluro de alquilmagnesio adecuado, tal como bromuro de metilmagnesio en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como a 0°C. Se puede preparar un compuesto de fórmula (11a) por oxidación de un compuesto de fórmula (10a). Las condiciones de oxidación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10a) con un sistema oxidante, tal como MnO2 en DCM a una temperatura apropiada, tal como a 50°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (12a, b, c) por reacción de un compuesto de fórmula (10a, b, d) respectivamente con difenilfosforilazida. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10a, b, d) con difenilfosforilazida en presencia de una base, tal como DBU, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura apropiada, que varía de 0°C a TA.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (13a, b, c) por reducción de un compuesto de fórmula (12a, b, c) respectivamente en condiciones de reducción de Staudinger. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (12a, b, c) con una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente, y posteriormente agregando agua y agitando a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, que varía de temperatura ambiente a 50°C.
Un compuesto de fórmula (13a) podría prepararse alternativamente por reacción de un compuesto de fórmula (9a) con un reactivo de Grignard apropiado y reducción del aducto obtenido. Típicamente, un compuesto de fórmula (9a) se puede hacer reaccionar con un haluro de alquilmagnesio, como MeMgBr o EtMgBr, en un disolvente aprótico polar, como THF, a una temperatura adecuada, como a 100°C con calentamiento por microondas, luego el aducto obtenido podría reducirse con un hidruro adecuado, tal como NaBH4 en un disolvente adecuado, tal como MeOH, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, que varía de 0°C a temperatura ambiente.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (13d) por reducción de un compuesto de fórmula (6). Las condiciones de reacción típicas comprenden la reducción de un compuesto de fórmula (6) con un reactivo de hidruro, como LiAlH4, en un disolvente aprótico polar, como THF, a una temperatura adecuada.
ESQUEMA 4a
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (8c1) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH y alquilo =
metilo, en donde todas las variables se describen aquí anteriormente.
Figure imgf000024_0001
En algunos casos, se puede preparar un compuesto de fórmula (8c1) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (8a) en donde X 1 = X2 = X3 = X4 = CH y alquilo = metilo con trimetilaluminio y N,N'-dimetiletilendiamina en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal como calentamiento a reflujo.
Según el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8c, tal como 8c1, puede convertirse en alcohol 10d por medio de la etapa de reducción.
El esquema 4a se ha usado para la preparación de compuestos del ejemplo 125.
ESQUEMA 4b
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (8b1) en donde X i = X 2 = X 3 = X 4 = CH y R2 = CF3 y todas las variables se describen aquí anteriormente.
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En algunos casos, un compuesto de fórmula (7b), en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH y Hal = Br puede convertirse en un compuesto de fórmula (7b1), en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH y Hal = I, por ejemplo, por reacción con KI y Cul en un disolvente aprótico polar, tal como DMF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 130°C (paso 1).
Un compuesto de fórmula (8b1), en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH y R2 = CF3, se puede preparar por reacción de trifluorometilación de un compuesto de fórmula (7b1) con trimetil(trifluorometil)silano en presencia de Kf y Cul en una mezcla de solventes apróticos polares adecuados, como DMF y NMP, a una temperatura adecuada, como a temperatura ambiente (paso 2). De acuerdo con el Esquema 5, el compuesto 8b1, un ejemplo específico de fórmula general 8b, puede convertirse en alcohol 10f mediante el paso de Heck a 8d, el paso de reducción a alcohol 10e, el paso de oxidación a aldehido 11 b, y finalmente la conversión a alcohol 10 f, mediante medio de reacción con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4b se ha usado para la preparación de compuestos del ejemplo 124.
ESQUEMA 4c
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (10a1) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH y R1 = -NR12R13 en donde R12 y R 13 se pueden vincular para formar un anillo como se explicó anteriormente, todas las demás variables son como se describió anteriormente.
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Un compuesto de fórmula (17) en donde X 1 = X2 = X3 = X4 = CH y R1 = NR12R13 se puede preparar por hidrólisis de un compuesto de fórmula (8a). Las condiciones de hidrólisis típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8a) con un hidróxido metálico, como LiOH, en una mezcla de agua y un disolvente adecuado, como THF, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 60°C (paso 2).
Un compuesto de fórmula (10a1) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH y R1 = NR12R13 puede prepararse por reducción de un compuesto de fórmula (17). Las condiciones de reducción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (17) con un sistema reductor adecuado, como NaBH4 y BF3^Et2O, en un disolvente aprótico polar adecuado, como THF, a una temperatura apropiada, como un rango de 10°C a temperatura ambiente (paso 3).
Según el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 10a, tal como 10a1, puede convertirse en alcohol 10d por medio de oxidación en aldehído 11 a, y finalmente conversión en alcohol 10 d, por reacción media con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4c se ha usado para la preparación de compuestos del ejemplo 132.
ESQUEMA 4d
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de
formula (8a3) en donde X1 = X2 = X3 = X4 CH y R1 = heteroarilo es 1,2-dihidropiridin-4
2-ona N-sustituido con (CH2)2NR22R23 todas as variabes se describen aquí anteriormente.
M E T O D O A
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Un compuesto de fórmula (8a1) en donde X 1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (4a) por medio de un acoplamiento cruzado de Heck. Las condiciones típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a) con un haluro de arilo o heteroarilo adecuado como 4-cloro-2-metoxipiridina en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2 con un ligando trialquilfosfina, por ejemplo, triciclopentilfosfina tetrafluoborato, usando una base, tal como CS2CO3, en un solvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 130°C (paso 1). Un compuesto de fórmula (8a2) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (8a1) con una reacción de desmetilación. Las condiciones de reacción típicas para la etapa de desmetilación comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8a1 ) con Me3SiI en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura apropiada, tal como a 60°C (etapa 2). Un compuesto de fórmula (8a3) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse a partir de un compuesto de fórmula (8a2) con una reacción de alquilación. Las condiciones de reacción típicas para la etapa de alquilación comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8a3) con haluro de aminoalquilo adecuado, tal como clorhidrato de 2-cloro-N, N-dimetiletilamina, en presencia de una base, tal como K2CO3 en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como acetona, a una temperatura apropiada, tal como a 50°C para dar el compuesto 8a3 (paso 3). De acuerdo con el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8a, tal como 8a3, puede convertirse en alcohol 10d por medio de la etapa de reducción a alcohol 10 a, la etapa de oxidación a aldehido 11 a, y finalmente la conversión en alcohol 10d, por reacción con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4d se ha usado para la preparación de compuestos de los ejemplos 121, 122 y 133.
ESQUEMA 4e
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (8a6) en donde X 1 = X2 = X3 = X4 = CH y R1 = heteroarilo es 2,3-dihidropiridazina-6-il-3-ona N-sustituido con -(CH2)2NR22R23, y todas las variables se describen aquí anteriormente.
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Un compuesto de fórmula (8a4) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse mediante el compuesto de fórmula (4a) en condiciones de reacción de Friedel Crafts. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a) con 3,6-dicloropiridazina, en presencia de AlCh, en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como dicloroetano, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 80°C (paso 1).
Un compuesto de fórmula (8a5) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse por hidrólisis de un compuesto de fórmula (8a4) con ácido acético y acetato de sodio a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, calentamiento a reflujo (paso 2 ).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8a6 ) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH (paso 3, método A) por alquilación de un compuesto de fórmula (8a5) con 1-bromo-2-cloroetano en el presencia de una base, como por ejemplo K2CO3, en un solvente aprótico polar adecuado, como DMF, a una temperatura apropiada, como por ejemplo, a 60°C seguido de reacción con una amina secundaria adecuada como, por ejemplo, pirrolidina o 1 -metil piperazina en presencia de una base, como por ejemplo K2CO3, y KI, en un disolvente aprótico polar adecuado, como acetonitrilo, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 85°C. Alternativamente, también se puede preparar un compuesto de fórmula (8a6 ) (etapa 3, método B) por alquilación de un compuesto de fórmula (8a5) con un haluro de aminoalquilo adecuado tal como, por ejemplo, clorhidrato de 4-(2-cloroetil) morfolina, en el presencia de una base, como por ejemplo K2CO3, en un solvente aprótico polar adecuado, como DMF, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a temperatura ambiente. De acuerdo con el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8a, tal como 8a6 , puede convertirse en alcohol 10 d por medio del paso de reducción a alcohol 10 a, paso de oxidación a aldehido 11 a, y finalmente conversión en alcohol 10d, por reacción media con un reactivo Grignard adecuado r.
El esquema 4e se ha usado para la preparación de compuestos de los ejemplos 134, 135 y 136.
ESQUEMA 4f
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (8a7) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH y R1 = heteroarilo es piridizina sustituida por un grupo -Oalquilo seleccionado de alcoxi (C1-C6), (2-(dimetilamino) etoxi, heterocicloalquilo(C3-C6) alcoxilo (C-i-Ce) adicionalmente sustituido
Método A: Sustitución
o
Método B: Sustitución
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esterificación de Fisher
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Un compuesto de fórmula (8a7) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse (Método A) por sustitución aromática nucleofílica de un compuesto de fórmula (8a4) con un alcohol adecuado en presencia de una base, tal como tert-butóxido de potasio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (8a7) (Método B) mediante sustitución aromática nucleofílica del ácido carboxílico correspondiente a un compuesto de fórmula (8a4) con un alcohol adecuado seguido de esterificación de Fischer con un alcohol, tal como MeOH, en presencia de ácido sulfúrico, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 80°C. De acuerdo con el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8a, tal como 8a7, puede convertirse en alcohol 10d por medio del paso de reducción a alcohol 10a, paso de oxidación a aldehído 11a, y finalmente conversión en alcohol 10d, por reacción media con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4f se ha usado para la preparación de compuestos de los ejemplos 137, 138, 139 y 140.
ESQUEMA 4g
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (8a9) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = H o compuestos de fórmula (8d1) (ejemplo específico del compuesto de fórmula 8d en el esquema 5) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = R2, todas las variables son como se describe aquí anteriormente.
Figure imgf000027_0003
Un compuesto de fórmula (8a8 ) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = H puede prepararse mediante la formilación de Vilsmeier de un compuesto de fórmula (4a). De manera similar, un compuesto de fórmula (18) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = R2 puede prepararse mediante la formilación de Vilsmeier de un compuesto de fórmula (8b). Las condiciones de reacción típicas de Vilsmeier comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (4a) u (8b) con DMF y POCl3 en un disolvente aprótico polar adecuado, como DCM, a una temperatura apropiada, que varía de 0°C a temperatura ambiente (paso 1 ).
Un compuesto de fórmula (8a9) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = H puede prepararse por aminación reductora de un compuesto de fórmula (8a8 ). De manera similar, un compuesto de fórmula (8d1) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH e Y = R2 se puede preparar por aminación reductora de un compuesto de fórmula (18). Las condiciones típicas de aminación reductora comprenden la reacción de la fórmula (8a8 ) o (18) con una amina y ácido acético adecuados en presencia de un reactivo reductor, como triacetoxiborohidruro de sodio, en un disolvente polar, como DCM, a temperatura ambiente (paso 2).
De acuerdo con el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8a, tal como 8a9 puede convertirse en alcohol 10d por medio del paso de reducción a alcohol 10a, paso de oxidación a aldehído 11a, y finalmente conversión en alcohol 10d, por medio de reacción con un reactivo de Grignard adecuado. De acuerdo con el Esquema 5, el compuesto de fórmula general 8d, tal como 8d1, puede convertirse en alcohol 10f por medio de la etapa de reducción a alcohol 10e, la etapa de oxidación a aldehído 11b, y finalmente la conversión en alcohol 10f, por reacción con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4g se ha usado para la preparación de compuestos de los ejemplos 141, 142, 143, 144, 145 y 146.
ESQUEMA 4h
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de
fórmula (8A-11) en donde X i = X 2 = X 3 = X 4 = H y R1 = heteroarilo como 1 H-pirazol-3-ilo N1
sustituido con -(CH2)2NR22R23, todas las variables son como se describieron aquí
anteriormente.
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Un compuesto de fórmula (8a9) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse por acilación de un compuesto de fórmula (4a) con acetato de sodio en ácido acético, a una temperatura apropiada, tal como 140°C (paso 1).
Un compuesto de fórmula (8a10) en donde X1 = X2 = X3 = X4 = CH puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (8a9) con el reactivo de Bredereck en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal a 110°C seguido de reacción con monohidrato de hidrazina, en un disolvente adecuado tal como etanol, a una temperatura apropiada, tal como a 80°C (paso 2).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8a11) mediante la alquilación (etapa 3, Método A) de un compuesto de fórmula (8a10) con 1-bromo-2-cloroetano en presencia de una base, como por ejemplo K2CO3 , en un solvente aprótico polar adecuado, tal como DMF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 60°C seguido de reacción con una amina secundaria adecuada en presencia de una base, tal como por ejemplo K2CO3 y KI, en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 85°C. En algunos casos (ejemplo 149), también se requirió un paso de protección del grupo OH como TBS: para las condiciones de protección, véase los protocolos generales informados en Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006, de Greene.
Alternativamente, se puede preparar un compuesto de fórmula (8a11) (etapa 3, Método B) mediante alquilación de un compuesto de fórmula (8a10) con un haluro de aminoalquilo adecuado tal como, por ejemplo, clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, en presencia de una base, como por ejemplo K2CO3, en un solvente aprótico polar adecuado, como THF, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a 60°C. De acuerdo con el Esquema 4, el compuesto de fórmula general 8a, tal como 8a11 puede convertirse en alcohol 10d por medio del paso de reducción a alcohol 10a, paso de oxidación a aldehído 11a, y finalmente conversión en alcohol 10d, por reacción media con un reactivo de Grignard adecuado.
El esquema 4h se ha usado para la preparación de compuestos de los ejemplos 147, 148, 149 y 150.
ESQUEMA 5
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (1 Of) en donde X i = X2 = X3 = X 4 = CH y R1, R2 y R3 y R(p) y alquilo son variables como se define aquí anteriormente. El compuesto de fórmula (1 Of) puede convertirse en los compuestos deseados de la invención como se proporciona en los esquemas 6 y 10 a continuación.
Figure imgf000029_0001
Se puede preparar un compuesto de fórmula (8d) en la que Ri es un grupo heteroarilo, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (8b) con un haluro de heteroarilo adecuado, tal como 2-doropiridina, en condiciones de acoplamiento cruzado de Heck. Las condiciones de reacción típicas de Heck comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8b) con (hetero) aril haluro en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(OAc)2 con un ligando trialquilfosfina, por ejemplo, tetrafluoborato de triciclopentilfosfina, usando una base, tal como Cs2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a 130°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (10e) por reducción de un compuesto de fórmula (8d). Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (8d) con un reactivo reductor, tal como DIBAL, en un disolvente aprótico polar, tal como DCM, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a -78°C.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (11b) por oxidación de un compuesto de fórmula (10e). Las condiciones de oxidación típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10e) en condiciones de oxidación de Swern, tal como cloruro de oxalilo y DMSO en un disolvente adecuado, tal como DCM, a una temperatura apropiada, por ejemplo, a -78°C.
Un compuesto de fórmula (10f) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (11b) con un reactivo de Grignard adecuado. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (11b) con un haluro de alquilmagnesio tal como bromuro de metilmagnesio, en un disolvente aprótico polar, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como a 0°C.
ESQUEMA 6
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (14a) a partir de un compuesto de fórmula (10) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH o X 1 = N = X3 = X4 = CH y R1 , R2 y R3 y R(p) son variables como se define aquí anteriormente.
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Se puede preparar un compuesto de fórmula general (14a) de acuerdo con el Esquema 6 por reacción de un compuesto de fórmula (10) con nucleófilo basado en nitrógeno CyH (15), tal como adenina en condiciones de reacción de Mitsunobu. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con (15), como adenina, en un disolvente aprótico polar, como THF, en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, como DIAD, y una triarilfosfina, como trifenilfosfina, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, que varía de temperatura ambiente a 50°C. Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 1 a 12.
En algunos casos particulares, en donde CyH es compuestos de 3-(3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (15a) de la fórmula (14a) se puede preparar en condiciones de reacción de Mitsunobu seguido de desprotección de la unidad estructural TBS. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con 3-(3-((tert-butildimetilsilil)oxi)-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (15a ) en un disolvente aprótico apolar, como THF, en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, como DIAD y una triaril fosfina, como trifenilfosfina, a una temperatura adecuada, como, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las condiciones de desprotección típicas para eliminar un grupo TBS comprenden el tratamiento con ácido fuerte, como HCl, en un disolvente adecuado, como EtOH, a una temperatura apropiada, como a temperatura ambiente. Para las condiciones de desprotección, véase los protocolos generales informados en Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006, de Greene.
Figure imgf000030_0002
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de fórmula (15a).
Se puede preparar un compuesto de fórmula (15a) mediante una secuencia de acoplamiento\Protección de Suzuki de dos etapas a partir de 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina disponible comercialmente. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar comercialmente 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina disponible comercialmente con un ácido borónico adecuado, o éster borónico como el ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico, en presencia de un catalizador de Pd, como PdCh(dppf), utilizando una base, como fosfato de potasio acuoso tribásico, en un disolvente polar o en una mezcla de disolventes polares, como DMF, a una temperatura adecuada, como a 120°C. Para las condiciones de protección, consulte los protocolos generales informados en Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006, de Greene.
El esquema 6a se ha usado para la preparación de compuestos del ejemplo 124.
ESQUEMA 7
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto
de formula 14b partir de un compuesto de formula (13) en donde todas las
variables son como se define aquí anteriormente
Figure imgf000031_0001
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (14b) de acuerdo con el Esquema 7 por reacción de un compuesto de fórmula (13) con un haluro adecuado Cy-Hal (16), en donde "Cy" tiene el significado definido anteriormente, tal como por ejemplo 6-bromopurina, 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo, 4-amino-6-cloro-5-pirimidinacarbaldehído, 6-cloro-5-metilpirimidin-4-amina. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (13) con 6-bromopurina en un disolvente polar, tal como t-BuOH, en presencia de una base, tal como DIPEA, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, de 80°C a 100°C.
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 13 a 21 (en donde Cy-Hal es un derivado de purina); y de los ejemplos 22 a 44 y 47 a 53 y 59 (en donde Cy-Hal es un derivado de pirimidina).
ESQUEMA 8
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de formula (14c) a partir de un compuesto de formula (13) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = CH y Ri, R2 y R3 y R(p) son variables como se define aquí anteriormente
Figure imgf000031_0002
Se puede preparar un compuesto de fórmula (14c) de acuerdo con el Esquema 8 por condensación de un compuesto de fórmula (13) con ácido 3-amino-2-pirazinacarboxílico. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (13) con ácido 3-amino-2-pirazinacarboxílico en presencia de HOBt y una dialquil carbodiimida, como ECD HCl, en un disolvente aprótico polar, como DMF, a una temperatura adecuada, como en temperatura ambiente.
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 54 y 55.
ESQUEMA 9
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de
fórmula (14e, f, g) a partir de un compuesto de fórmula 14d en donde todas las variables se
describen en el presente documento anteriormente (por ejemplo, partiendo del compuesto
del ejemplo 47). Particularmente, el alquilo también puede ser H o es un alquilo (C1-C6), y
se pueden formar alquiloi y alquilo2, tomados junto con el átomo de nitrógeno que están
unidos a, un radical heterocíclico de 5 a 6 miembros tal como 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo,
1-píiperazinilo, 4 morfolinilo.
Figure imgf000032_0001
Se puede preparar un compuesto de fórmula (14e) (por ejemplo, el compuesto del ejemplo 56) de acuerdo con el Esquema 9 por reducción de un compuesto de fórmula (14d). Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar (14d), con un reactivo reductor, tal como NaBH4, en un disolvente prótico polar, tal como MeOH, a una temperatura apropiada, tal como a 0°C. El compuesto de fórmula (14d) se puede preparar como se informa en el esquema 7, a partir de 13 y CyHal= 4-amino-6-cloro-5-pirimidinacarbaldehído.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (14g) de acuerdo con el Esquema 9 haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (14d), en condiciones de aminación reductora. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14d), con una amina secundaria, tal como morfolina (e.g., en el ejemplo 57) en presencia de un reactivo reductor, tal como triacetoxi borohidruro de sodio, en un disolvente polar, tal como DCM, a pH~5 - 6 , a una temperatura adecuada, como a temperatura ambiente.
Se puede preparar un compuesto de fórmula (14f) (por ejemplo, el compuesto del ejemplo 58) de acuerdo con el esquema 9 por reacción de un compuesto de fórmula (14d), con una sal de hidroxilamina. Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14d), con sal de hidroxilamina tal como hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de piridina, en un disolvente polar, tal como etanol, a una temperatura apropiada, tal como a temperatura ambiente.
ESQUEM A 10
Este esquem a proporciona una ruta s in té tica para la preparación de un com puesto de fórm ula 14h y 14i a partir de un com puesto de fó rm u la (10) y 3-yodo-1 H -pirazolo [3,4-d] p irim id in -4 -am ina en donde todas las variab les se describen aquí anteriorm ente.
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Se puede preparar un compuesto de fórmula general (14h) según el Esquema 10 por reacción de un compuesto de fórmula (10) con 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en Mitsunobu condiciones de reacción Las condiciones de reacción típicas comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (10) con 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina en un disolvente aprótico apolar, tal como THF, en presencia de un azodicarboxilato de dialquilo, tales como DIAD y una triarilfosfina, tal como trifenilfosfina, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente.
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (14i) de acuerdo con el Esquema 10 por reacción de un compuesto de fórmula (14h) en una reacción de acoplamiento cruzado, tal como, por ejemplo, el acoplamiento cruzado de Suzuki o el acoplamiento cruzado de Sonogashira, o acoplamiento cruzado de Stille con reactivos adecuados. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14h) con un ácido borónico o éster borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(PPh3)4, usando una base, tal como bicarbonato de sodio acuoso, en un disolvente polar o en una mezcla de disolventes polares, como DME y EtOH, a una temperatura adecuada, como 80°C. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Sonogashira comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14i) con un alquino terminal apropiado en presencia de CuI y usar un catalizador como PdCl2(PPh3)2, en una mezcla de un disolvente polar, como DMF, y un alquilamina, tal como dietilamina, a una temperatura apropiada, tal como a temperatura ambiente. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Stille comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14i) con un reactivo de organoestaño adecuado, en presencia de LiCl y un catalizador, tal como Pd(PPh3)4, en un disolvente aprótico polar, tal como dioxano, a una temperatura adecuada, como a 100°C
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación del compuesto de los ejemplos 60 a 102.
Se podría requerir una etapa de desprotección adicional para eliminar el grupo de protección de las unidades estructurales OH o NH o NH2. Las condiciones de desprotección típicas para eliminar el grupo protector Boc comprenden el tratamiento con ácido fuerte, tal como TFA en un disolvente polar, tal como DCM, a una temperatura apropiada, tal como un rango de 0° a temperatura ambiente. Las condiciones de desprotección típicas para eliminar el grupo protector TIPS comprenden el tratamiento con una sal de fluoruro, tal como TBAF, en un disolvente apolar, tal como THF, a una temperatura apropiada, tal como, por ejemplo, a temperatura ambiente. Las condiciones de desprotección típicas para eliminar un grupo TBS comprenden el tratamiento con ácido fuerte, como HCl, en un disolvente adecuado, como EtOH, a una temperatura apropiada, como a temperatura ambiente. Para las condiciones de desprotección, véase los protocolos generales informados en Protective Groups in Organic Synthesis, Peter G. M. Wuts, Theodora W. Greene; Editor Wiley&Sons, 4th Edition Dec.2006, de Greene. Este paso de desprotección se usó para la preparación de los ejemplos 45, 46 y 103. Y 117, 149.
En algunos otros casos particulares se requirió un paso adicional para transformar un grupo protector Boc en un grupo metilo. La condición típica comprende el tratamiento con un agente reductor tal como LiAlH4 en un solvente polar o en una mezcla de solventes polares como THF a una temperatura apropiada tal como 65°C.
ESQUEMA 11
Este esquema proporciona una ruta sintética para la preparación de un compuesto de
formula (14i 1) en donde Xi X2 = A 3 = A 4 = CH, Rl heteroarilo como 2,3 hidropiridimlo-2-ona N sustituido con -(CH2)2NR22R23,
Figure imgf000034_0001
Se puede preparar un compuesto de fórmula (14h2) a partir de un compuesto de fórmula (14h1) en donde Xi = X2 = X3 = X4 = C con una secuencia de desmetilación/alquilación. Las condiciones de reacción típicas para la etapa de desmetilación comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14h1) con Me3SiI en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como acetonitrilo, a una temperatura apropiada, tal como un intervalo de 50°C a 60°C. Las condiciones de reacción típicas para la etapa de alquilación comprenden hacer reaccionar el material obtenido con haluro de aminoalquilo adecuado, tal como clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina, en presencia de una base, tal como K2CO3 en un disolvente aprótico polar adecuado, tal como acetona, en una temperatura apropiada, tal como a 60°C para dar el compuesto (14h2).
Se puede preparar un compuesto de fórmula general (14i1) de acuerdo con el Esquema 11 por reacción de un compuesto de fórmula (14h) en una reacción de acoplamiento cruzado, tal como, por ejemplo, el acoplamiento cruzado de Suzuki. Las condiciones típicas de acoplamiento cruzado de Suzuki comprenden hacer reaccionar un compuesto de fórmula (14h2) con un ácido borónico o éster borónico adecuado, en presencia de un catalizador de Pd, tal como Pd(PPh3)4, usando una base, tal como bicarbonato de sodio acuoso, en un disolvente polar o en una mezcla de disolventes polares, como DME y EtOH, a una temperatura adecuada, como 80°C.
Los compuestos de la invención son inhibidores de la actividad quinasa, en particular la actividad PI3-quinasa. En términos generales, los compuestos que son inhibidores de PI3K pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos asociados con los mecanismos de las enzimas PI3K.
En una realización, los trastornos que pueden tratarse con los compuestos de la presente invención incluyen enfermedades respiratorias seleccionadas de tos crónica idiopática, asma con variantes de tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o postviral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS), o tos por goteo nasal posterior, o tos asociada con enfermedad por reflujo gastroesofágico (reflujo ácido y no ácido), asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial, (como la fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis, infecciones (como la tosferina); infecciones virales (incluidas las infecciones virales del tracto respiratorio y la exacerbación viral de las enfermedades respiratorias; infecciones respiratorias no virales que incluyen aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas que incluyen rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes que incluyen artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios que incluyen enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares, incluyendo trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; falla multiorgánica; enfermedades renales; agregación plaquetaria; cáncer; motilidad espermática; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor que incluye dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia posthepática, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino y dolor central.
En otra realización, el trastorno que puede tratarse con el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo que consiste en tos crónica idiopática, asma variante de tos, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o postviral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS), tos por goteo nasal posterior, enfermedad de reflujo gastroesofágico asociada a la tos (reflujo ácido y no ácido), asma, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y enfermedad pulmonar intersticial (como fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
En una realización adicional, el trastorno se selecciona del grupo de asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), fibrosis pulmonar idiopática (FPI), tos y tos crónica.
Los compuestos de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables se pueden administrar una vez o de acuerdo con un régimen de dosificación en donde se administran varias dosis a intervalos de tiempo variables durante un período de tiempo dado. Las dosis diarias típicas pueden variar dependiendo de la ruta particular de administración elegida.
La invención también proporciona composiciones farmacéuticas de compuestos de fórmula (I) en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, los descritos en Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, XVII Ed., Mack Pub., N.Y., U.S.A
La administración de los compuestos de la presente invención y sus composiciones farmacéuticas se puede realizar de acuerdo con las necesidades del paciente, por ejemplo, oral, nasal, parenteral (subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y por infusión), por inhalación, rectal, vaginalmente, tópicamente, localmente, transdérmicamente y por administración ocular.
Se pueden usar diversas formas de dosificación oral sólida para administrar los compuestos de la invención que incluyen formas sólidas tales como tabletas, cápsulas de gel, cápsulas, capsuletas, gránulos, pastillas y polvos a granel. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse solos o combinados con diversos vehículos, diluyentes (tales como sacarosa, manitol, lactosa, almidones) y excipientes conocidos farmacéuticamente aceptables, que incluyen agentes de suspensión, solubilizantes, agentes reguladores, aglutinantes, desintegrantes, conservantes, colorantes, aromatizantes, lubricantes y similares. Las cápsulas, tabletas y geles de liberación prolongada también son ventajosos en la administración de los compuestos de la presente invención.
También se pueden usar diversas formas de dosificación oral líquida para administrar los compuestos de la invención, incluidas soluciones acuosas y no acuosas, emulsiones, suspensiones, jarabes y elíxires. Dichas formas de dosificación también pueden contener diluyentes inertes conocidos adecuados tales como agua y excipientes conocidos adecuados tales como conservantes, agentes humectantes, edulcorantes, aromatizantes, así como agentes para emulsionar y/o suspender los compuestos de la invención. Los compuestos de la presente invención pueden inyectarse, por ejemplo, por vía intravenosa, en forma de una solución isotónica estéril. También son posibles otras preparaciones.
Los supositorios para la administración rectal de los compuestos de la invención se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente adecuado tal como manteca de cacao, salicilatos y polietilenglicoles.
Las formulaciones para administración vaginal pueden estar en forma de crema, gel, pasta, espuma o fórmula en aerosol que contiene, además del ingrediente activo, tales como vehículos adecuados, también son conocidos.
Para la administración tópica, la composición farmacéutica puede estar en forma de cremas, ungüentos, linimentos, lociones, emulsiones, suspensiones, geles, soluciones, pastas, polvos, aerosoles y gotas adecuadas para la administración en la piel, ojos, oídos o nariz. La administración tópica también puede implicar la administración transdérmica a través de medios tales como parches transdérmicos.
Para el tratamiento de las enfermedades del tracto respiratorio, los compuestos de acuerdo con la invención se administran preferiblemente por inhalación.
Las preparaciones inhalables incluyen polvos inhalables, aerosoles de dosificación que contienen propulsor o formulaciones inhalables sin propulsor.
Para la administración como un polvo seco, se pueden utilizar inhaladores de dosis única o multidosis conocidos de la técnica anterior. En ese caso, el polvo puede rellenarse con gelatina, plástico u otras cápsulas, cartuchos o blísteres o en un depósito.
Un diluyente o vehículo, generalmente no tóxico y químicamente inerte para los compuestos de la invención, por ejemplo, la lactosa o cualquier otro aditivo adecuado para mejorar la fracción respirable puede añadirse a los compuestos en polvo de la invención.
Los aerosoles de inhalación que contienen gas propelente, tales como los hidrofluoroalcanos, pueden contener los compuestos de la invención en solución o en forma dispersa. Las formulaciones impulsadas por propulsores también pueden contener otros ingredientes tales como codisolventes, estabilizadores y opcionalmente otros excipientes.
Las formulaciones inhalables sin propulsores que comprenden los compuestos de la invención pueden estar en forma de soluciones o suspensiones en un medio acuoso, alcohólico o hidroalcohólico y pueden administrarse mediante nebulizadores a chorro o ultrasónicos conocidos de la técnica anterior o por medio de nebulizadores de niebla suave tales como Respimat®.
Los compuestos de la invención pueden administrarse como el único agente activo o en combinación con otros ingredientes activos farmacéuticos, incluidos los utilizados actualmente en el tratamiento de trastornos respiratorios, por ejemplo, agonistas beta2, agentes antimuscarínicos, corticosteroides, inhibidores de quinasas activadas por mitógeno (P38 MAP quinasas), inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos (HNE), inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), moduladores de leucotrienos, agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y reguladores de moco.
Las dosis de los compuestos de la invención dependen de una variedad de factores que incluyen la enfermedad particular a tratar, la gravedad de los síntomas, la ruta de administración, la frecuencia del intervalo de dosificación, el compuesto particular utilizado, la eficacia, perfil toxicológico y perfil farmacocinético del compuesto.
Ventajosamente, los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse, por ejemplo, a una dosificación comprendida entre 0.001 y 1000 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 500 mg/día.
Cuando los compuestos de fórmula (I) se administran por vía de inhalación, se administran preferiblemente a una dosis comprendida entre 0.001 y 500 mg/día, preferiblemente entre 0.1 y 200 mg/día.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención sin limitar su alcance.
Preparaciones de intermedios y ejemplos
Los nombres químicos de los compuestos se generaron con la herramienta CHEMAXON 6.0.4. Las soluciones de sales inorgánicas comunes utilizadas en los tratamientos son soluciones acuosas.
Abreviaturas
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Detalles experimentales generales
Caracterización por RMN:
Los espectros de resonancia magnética de protones (1H RMN) se recogieron usando disolventes deuterados (DMSO-da, CDCla) a 25°C en Agilent VRMNS-500, Agilent VRMNS-400 y Bruker Avance 400.
Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (unidades 8). La multiplicidad se indica de la siguiente manera: (s) singlete, (d) doblete, (dd) doble doblete, (ddd) triple doblete, (t) triplete, (dt) doble triplete, (q) cuarteto, (m) multiplete, (brs) señal amplia. Las constantes de acoplamiento J se expresan en unidades Hertz (Hz).
Métodos analíticos LC/UV/MS
La LCMS se puede registrar en las siguientes condiciones: se pueden tomar trazas cromatográficas DAD con detector de matriz de diodos, cromatogramas de masas y espectros de masas, en el sistema UPLC/PDA/MS AcquityTM junto con el espectrómetro de masas de un solo cuadrupolo Micromass ZQTM o Waters SQD operado en positivo y/o modo de ionización ES de electroaspersión negativa y/o sistema Fractionlynx utilizado en modo analítico junto con un cuadrupolo simple ZQTM operado en modo de ionización ES positivo y/o negativo.
Control de calidad. Los métodos utilizados fueron cuatro, dos operados en condiciones de pH bajo y los otros operados en condiciones de pH alto:
Método A, condiciones de pH bajo: columna: Acquity CSH C18, 1.7 pm, 2.1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40°C; el solvente de fase móvil A era agua miliQ HCOOH al 0.1%, solvente de fase móvil B MeCN HCOOH al 0.1%. La rata de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente era t=0 min 97% A-3% B, t=1.5 min 0.1% A-99.9% B, t=1.9 min 0.1% A-99.9% B y t=2 min 97% A-3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100 - 1000 amu.
Método B, condiciones de pH bajo: columna: Accuity UPLC BEH C18, 1.7 pm, 50 mm x 2.1 mm, la temperatura de la columna fue de 40°C; el solvente de fase móvil A era agua miliQ HCOOH al 0.1%, solvente de fase móvil B MeCN HCOOH al 0.1%. La rata de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente era t=0 min 97% A-3% B, t=1.5 min 0.1% A-99.9% B, t=1.9 min 0.1% A-99.9% B y t=2 min 97% A-3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100 - 1000 amu.
Método C, condiciones de pH alto: columna: Acquity BEH C18, 1.7 pm, 2.1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40°C; el solvente de fase móvil A era una solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoniaco, solvente de fase móvil B MeCN. La rata de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente era t=0 min 97% A-3% B, t=1.5 min 0.1% A-99.9% B, t=1.9 min 0.1% A-99.9% B y t=2 min 97% A-3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100- 1000 amu.
Método D, condiciones de pH alto: columna: XBridge C18, 5 pm, 50 mm x 4.6 mm, la temperatura de la columna fue de 40°C; el solvente de fase móvil A era una solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoniaco, solvente de fase móvil B MeCN. La rata de flujo fue de 2 ml/min. La tabla de gradiente era t=0 min 97% A-3% B, t=6.5 min 0.1% A-99.9% B, t=8.5 min 0.1% A-99.9% B y t=8.6 min 97% A-3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100- 1000 amu.
Método J, condiciones de pH alto: columna: Acquity BEH C18, 1.7 pm, 2.1 x 50 mm, la temperatura de la columna fue de 40°C; el disolvente de la fase móvil A era una solución acuosa de amoniaco al 0.1% v/v a pH 10, el disolvente de la fase móvil B MeCN. La rata de flujo fue de 1 ml/min. La tabla de gradiente era t=0 min 97% A-3% B, t=1.5 min 0.1% A-99.9% B, t=1.9 min 0.1% A-99.9% B y t=2 min 97% A-3% B. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango de ES+/ES- fue de 100 - 1000 amu.
Se llevaron a cabo autopurificaciones dirigidas en masa semipreparativas (MDAP) usando sistemas Waters FractionlynxTM que funcionan en condiciones cromatográficas de pH bajo o alto en las siguientes condiciones. El desencadenante para la recolección de las especies objetivo fue la presencia del valor de la relación m/z objetivo en la señal TIC MS. Todas las purificaciones se llevaron a cabo con la columna mantenida en la habitación T.
El conjunto de condiciones semipreparativas utilizadas fueron tres:
Método E, condiciones de pH bajo: Fase estacionaria: XSelect CSH Prep. C18, 5 um, OBD 30 x 100 mm, a temperatura ambiente; el disolvente de la fase móvil A era agua miliQ HCOOH al 0.1%, disolvente de la fase móvil B MeCN; la rata de flujo fue de 43 ml/min; La programación de los gradientes se personalizó según el comportamiento en Rt de las especies objetivo. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango ES+/ES- fue de 100 - 900 uma.
Método F, condiciones de pH alto: fase estacionaria: Géminis 5 um C18 110A AXIA (100 x 30 mm); el disolvente de fase móvil A era una solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoniaco, la rata de flujo fue de 43 ml/min; fase móvil disolvente B MeCN; La programación de los gradientes se personalizó según el comportamiento en Rt de las especies objetivo. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango ES+/ES- fue de 100 - 900 uma.
Método G, condiciones de pH alto: fase estacionaria: Géminis 5 um C18 110A AXIA (100 x 30 mm); el solvente de fase móvil A era una solución acuosa 10 mM de NH4HCO3 ajustada a pH = 10 con amoniaco, la rata de flujo fue de 40 ml/min; fase móvil disolvente B MeCN; el calendario de gradiente se personalizó en función del comportamiento en Rt de las especies objetivo. El rango de detección UV fue de 210 - 350 nm y el rango ES+/ES- fue de 100 - 900 uma. Las resoluciones quirales se realizaron usando un sistema Semipreparative Waters 600 o un HPLC Semipreparative Agilent 1100 para separaciones semipreparative. Las condiciones se informan en los ejemplos.
El exceso enantiomérico se determina mediante análisis por HPLC quiral en un HPLC Agilent 1100 equipado con válvula de conmutación de 6 posiciones. Está equipado con detectores DA y CD. Se utilizaron los siguientes métodos: Método H: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+isopropilamina al 0.1%) 80/20 v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 0.8 mL/min; bucle: 10 ul.
Método I: Columna: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(2-propanol+0.1% isopropilamina) 60/40% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/min; bucle: 20 ul.
Método K: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 85/15% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 0.8 mL/min; bucle: 15 ul.
Método L: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 70/30% v/v; detección UV: 220 nM; CD: 240 nM; Rata de flujo: 0.8 mL/min; bucle: 3 ul.
Método M: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 80/20% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/min; bucle: 20 ul.
Método N: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol/metanol 1/1+0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/ in; bucle: 20 ul.
Método O: Columna: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/min; bucle: 15 uL.
Método P: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/min; bucle: 20 uL.
Método Q: Columna: Chiralpak IC (25 x 0.46 cm), 5 um; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 70/30% v/v; detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 1.0 mL/min; bucle: 15 ul.
El experimento realizado bajo irradiación de microondas se llevó a cabo usando un sistema Biotage Initiator 2.0. Las purificaciones por cromatografía instantánea se realizaron usando sistemas de cromatografía instantánea Biotage Isolera o Biotage SP1, trabajando ambos instrumentos con cartuchos Biotage KP-SIL y cartuchos Biotage KP-NH, o se realizaron manualmente usando cartuchos preenvasados en gel de sílice Isolute Flash, o cartuchos Varian Bond Elut preenvasados.
La cromatografía instantánea en fase reversa se realizó sobre cartuchos SNAP Biotage C18 preenvasados o cartuchos Varian Bond Elut C18.
Los cartuchos SPE-SCX son columnas de extracción de fase sólida de intercambio iónico suministradas por Varian. Muchos de los compuestos descritos en los siguientes ejemplos se han preparado a partir de materiales de partida estereoquímicamente puros, por ejemplo, 95% ee.
La salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se especifique otra cosa.
Cuando no se describe la preparación de los materiales de partida, estos están disponibles comercialmente, se conocen en la literatura o los expertos en la técnica pueden obtenerlos fácilmente utilizando procedimientos estándar. La estereoquímica de los compuestos en los Ejemplos, en donde se indica, se ha asignado asumiendo que la configuración absoluta en los centros estereogénicos resueltos de los materiales fijos se mantiene a lo largo de cualquier condición de reacción posterior.
En los procedimientos que siguen, después de cada material de partida, a veces se proporciona referencia a un número de compuesto. Esta se proporciona simplemente para ayudar al químico experto. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir del lote mencionado.
Cuando se hace referencia al uso de un procedimiento "similar" o "análogo", como apreciarán los expertos en la materia, dicho procedimiento puede implicar variaciones menores, por ejemplo, temperatura de reacción, cantidad de reactivo/disolvente, tiempo de reacción, condiciones de tratamiento o condiciones de purificación cromatográfica.
Preparación de intermedios:
Intermedio A1: de 2-[hidroxi(piridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000040_0001
A una solución de piridin-2-carbaldehído (disponible comercialmente de Sigma Aldrich, 9.0 g, 84 mmol) y acrilato de etilo (27.42 mL, 252 mmol) en una mezcla de dioxano/agua “ 1/1 (840 mL), se añadió DABCO (9.42 g, 84 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se sometió a partición entre Et2O y agua y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (340 g) (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) produciendo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (17.9 g, 86.4 mmol, 91.2% de rendimiento). MS/ESI+ 208.1. [MH]+, Rt = 0.35 min (Método A).
Intermedio A2: 2-[hidroxi(5-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000040_0002
Se preparó de manera similar al intermedio A1 a partir de 5-metilpiridin-2-carbaldehído (1.0 g, 8.25 mmol) en una mezcla de dioxano/agua 1/1 (70 mL), agitando a temperatura ambiente durante 3 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.862 g, 3.89 mmol, 47% de rendimiento). MS/ESI+ 222.1 [MH]+, Rt = 0.39 min (Método A).
Intermedio A3: 2-{hidroxi[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000040_0003
Se preparó de manera similar al intermedio A1, a partir de 5-(trifluorometil)piridin-2-carbaldehído (3.66 mmol), y se agitó a temperatura ambiente durante la noche, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) produciendo el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.450 g, 1.64 mmol, 45% de rendimiento). MS/ESI+ 276.1 [MH]+, Rt = 0.88 min (Método A).
Intermedio A4: 2-[(3-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)metil]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000041_0001
Se preparó de manera similar al intermedio A1 a partir de 3-fluoropiridin-2-carbaldehído (0.5 g, 4.0 mmol) agitando a temperatura ambiente durante 1.5 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título (0.900 g, 4.00 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 226.0 [MH]+, Rt = 0.62 min (Método A).
Intermedio A5: 2-[hidroxi(piridin-2-il)metil]prop-2-enonitrito
Figure imgf000041_0002
A una solución de piridin-2-carbaldehído (4.72 g, 44 mmol) en acrilonitrilo (17.4 mL, 264 mmol), se añadió DABCO (4.95 g, 44 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se sometió a partición entre Et2O y agua y la fase acuosa se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (5.88 g, 4.7 mmol, 83% de rendimiento). MS/ESI+161.0 [MH]+, Rt = 0.35 min (Método A).
Intermedio A6: 2-[hidroxi(6-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enonitrilo
Figure imgf000041_0003
Preparado de manera similar al intermedio A5, a partir de 6-metilpiridin-2-carbaldehído (1.211 g, 10 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (1.0 g, 5.75 mmol, 57% de rendimiento). MS/ESI+ 175.0 [MH]+, Rt = 0.33 min (Método A).
Intermedio A8: 2-[(4-cloropiridin-2-il(hidroxi)metil]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000041_0004
Se preparó de manera similar al intermedio A1 a partir de 4-cloropiridin-2-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.75 g, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 242.1 [MH]+, Rt = 0.74 min (Método A).
Intermedio A9: 2-[hidroxi(4-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo
Figure imgf000042_0001
Se preparó de manera similar al intermedio A1 a partir de 4-metilpiridin-2-carbaldehído (1.0 g, 8.26 mmol) agitando a temperatura ambiente durante la noche, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.970 g, 4.38 mmol, 53% de rendimiento). MS/ESI+ 222.2 [MH]+, Rt = 0.39 min (Método A).
Intermedio A7: 2-[hidroxi(3-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enonitrilo
Figure imgf000042_0002
Se preparó de manera similar al intermedio A5, a partir de 3-metilpiridin-2-carbaldehído (0.500 g, 4.12 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 70:30) produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (0.380 g, 2.18 mmol, 53% de rendimiento). MS/ESI+ 175.0 [MH]+, Rt = 0.31 min (Método A).
Intermedio B1: indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000042_0003
Una solución de 2-[hidroxi(piridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo A1 (17.9 g, 86.4 mmol) en anhídrido acético (150 mL) se dividió en diez viales y se calentó con irradiación de MW a 130°C durante 45 minutos (cada uno). Los lotes se combinaron, los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre EtOAc y solución acuosa saturada NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre columna Biotage SNAP de gel de sílice (340 g) (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (10.91 g, 57.6 mmol, 67% de rendimiento). MS/ESI+190.1 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio B2: 6-metilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000043_0001
Preparado de manera similar al intermedio B1, a partir de 2-[hidroxi (5-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo A2 (0.860 g, 3.88 mmol) y anhídrido acético (6.6 mL), calentando bajo Irradiación de MW a 130°C durante 1 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 80:20) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.410 g, 2.01 mmol, 52% de rendimiento). MS/ESI+ 204.1 [MH]+, Rt = 1.12 min (Método A).
Intermedio B3: 6-(trifluorometil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000043_0002
Una solución de 2-{hidroxi[5-(trifluorometil)piridin-2-il]metil}prop-2-enoato de etilo A3 (0.450 g, 1.64 mmol) en anhídrido acético (5 mL) se calentó a 130°C toda la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre EtOAc y solución acuosa saturada NaHCOa; la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 85:15) para proporcionar el compuesto del título (0.240 g, 0.933 mmol, 60% de rendimiento). MS/ESI+258.1 [MH]+, Rt = 1.19 min (Método A).
Intermedio B4: 8-fluoroindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000043_0003
Una solución de etil 2-[(3-fluoropiridin-2-il)(hidroxi)metil]prop-2-enoato A4 (0.900 g, 4.00 mmol) en anhídrido acético (7 mL) se calentó bajo irradiación MW a 130°C durante 45 min. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre EtOAc y sat. NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 80:20) proporcionando el compuesto del título (0.228 g, 1.10 mmol). El producto intermedio de partida crudo A4 se recuperó y se hizo reaccionar adicionalmente en anhídrido acético (3 mL) calentando con irradiación MW a 130°C durante 45 minutos. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (0.230 g, 1.11 mmol). Los dos lotes se combinaron para dar el compuesto del título (0.458 g, 2.21 mmol, 55% de rendimiento global). MS/ESI+ 208.0 [MH]+, Rt = 1.05 min (Método A).
Intermedio B5: indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000044_0001
Preparado de manera similar al intermedio B1, a partir de 2-[hidroxi(piridin-2-il)metil] prop-2-enonitrilo A5 (5.88 g, 36.7 mmol) en anhídrido acético (62.5 mL), calentando bajo irradiación MW a 130°C durante 1.5 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (2.588 g, 18.2 mmol, 50% de rendimiento). MS/ESI+ 143.0 [MH]+, Rt = 0.88 min (Método A).
Intermedio B6: 5-metilindolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000044_0002
Preparado de manera similar al intermedio B1, a partir de 2-[hidroxi(6-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enonitrilo A6 (1.0 g, 5.74 mmol) y anhídrido acético (8 mL), calentando bajo MW irradiación a 130°C durante 2.5 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.567 g, 3.63 mmol, rendimiento del 63%). MS/ESI+157.0 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio B7: 8-metilindolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000044_0003
Preparado de manera similar al intermedio B1, a partir de 2-[hidroxi(3-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enonitrilo A7 (0.380 g, 2.18 mmol) y anhídrido acético (3.8 mL), calentando bajo MW irradiación a 130°C durante 1 h. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0.245 g, 1.56 mmol, 72% de rendimiento). MS/ESI+ 157.0 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio B8: ácido pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxílico
Figure imgf000044_0004
5,6-dimetilpirrolo[1,2-b]piridazina-5,6,7-tricarboxilato de 7-tert-butilo, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en J Mat. Chem., 1999, 9, 2183 - 2188, (3.25 g, 9.72 mmol) se suspendió en una solución de KOH (2.727 g, 48.6 mmol) en agua (12 mL) y la reacción se calentó a 60°C durante la noche. La mezcla se acidificó mediante la adición de HCl conc. En solución acuosa (9.41 mL) hasta pH = 1 y se agitó a 80°C durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (1.52 g, 9.37 mmol, 96% de rendimiento). MS/ESI+ 163.1 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio B9: pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000045_0001
A una solución de ácido pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxílico B8 (1.52 g, 9.37 mmol) en MeOH (110 mL), se añadió ácido sulfúrico concentrado (6 gotas) y la mezcla se agitó a 80°C durante 6 h. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se disolvió en DCM y se lavó con solución acuosa saturada. NaHCO3. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 85:15 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (1.0 g, 5.67 mmol), 61% de rendimiento). MS/ESI+177.1 [MH]+, Rt = 0.81 min (Método A).
Intermedio B10: 7-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000045_0002
Aquí y en los siguientes ejemplos, cuando se obtuvo el compuesto del título combinando el crudo obtenido de más de 1 lote sintético (por ejemplo, 2 lotes), la cantidad de cualquier precursor en cada lote se indicó a veces como una suma entre paréntesis (por ejemplo, la cantidad de precursor en lote 1+ cantidad de precursor en lote 2).
Los crudos de los lotes individuales finalmente se mezclaron en un "crudo combinado" y se informó un rendimiento total sobre los dos (o más) lotes.
Una solución de 2-[(4-cloropiridin-2-il)(hidroxi)metil]prop-2-enoato de etilo A8 (0.500 g 1.25 g) en anhídrido acético (5 mL 7 mL) se calentó a 120°C durante 1 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre EtOAc y solución acuosa saturada NaHCOa; la fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida.
El crudo combinado se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (1.07 g, 4.78 mmol). MS/ESI+ 224.2 [MH]+, Rt = 1.15 min (Método A).
Intermedio B11: 7-metilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000046_0001
Preparado de manera similar al intermedio B10 partiendo de 2-[hidroxi(4-metilpiridin-2-il)metil]prop-2-enoato de etilo A9 (0.7500.850 g, 3.393.842 mmol 0.100 g, 0.452 mmol) en anhídrido acético (98 mL 1 mL) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.280 g, 1.38 mmol, 36% de rendimiento). MS/ESI+ 204.1 [MH]+, Rt = 1.12 min (Método A).
intermedio BA1: 4-[(6-cloropiridin-2-il)metil]morfolina
Figure imgf000046_0002
A una solución de 6-cloropiridin-2-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) en DCM (28 mL), se añadieron morfolina (0.93 mL, 10.59 mmol) y 30 gotas de AcOH. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se añadió Na(OAc)3BH (2.24 g, 10.59 mmol) y la mezcla se agitó durante 6 h. La reacción fue detenida con NaHCO3 saturado, la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.45 g, 6.82 mmol, 97%).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 7.60 - 7.76 (m, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 3.79 (m, 4 H), 3.65 (s, 2 H), 2 ,49-2,58 (m, 4 H).
Intermedio BA2: 4-[(2-cloropiridin-4-il)meti]morfolina
Figure imgf000046_0003
Preparado de manera similar al intermedio BA1 a partir de 2-cloropiridin-4-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) y morfolina (0.93 mL, 10.59 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.4 g, 6.58 mmol, 93% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 8.32 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.22 (d, 1 H), 3.70 - 7.77 (m, 4 H), 3.49 (s, 2 H), 2.42-2.50 (m, 4 H).
Intermedio BA3: [(2-cloropiridin-4-il)metil]dimetilamina
Figure imgf000046_0004
Preparado de manera similar al intermedio BA1 a partir de 2-cloropiridin-4-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) y dimetilamina 2M en THF (5.30 mL, 10.59 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.20 g, 7.03 mmol, 99% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.68 (d, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.66 - 7.70 (m, 1 H), 3.78 (s, 2 H), 2.50 (s, 6 H) Intermedio BA4: 2-doro-5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridina
Figure imgf000047_0001
Preparado de manera similar al intermedio BA1 a partir de 6-doropiridin-3-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) y pirrolidina (0.88 mL, 10.59 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.972 g, 4.94 mmol, 70% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 8.32 (d, 1 H), 7.70 - 7.79 (m, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 3.65 (s, 2 H), 2.49 -2.62 ( m, 4 H), 1.77- 1.89 (m, 4 H).
Intermedio BA5: 1-[(6-cloropiridin-3-il)metil]-4-metilpiperazina
Figure imgf000047_0002
Se preparó de manera similar al intermedio BA1 a partir de 6-cloropiridin-3-carbaldehído (3.0 g, 21.19 mmol) y 1-metilpiperazina (4.7 mL, 42.38 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (4.8 g) que se usó sin purificación.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.30 (d, 1 H), 7.76 (dd, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 3.48 (s, 2 H), 2.21 - 2.44 (m, 8 H), 2.14 (s, 3 H).
Intermedio BA6: 1-[(6-cloropiridin-2-il)metil]-4-metilpiperazina
Figure imgf000047_0003
Se preparó de manera similar al intermedio BA1 a partir de 6-cloropiridin-2-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) y 1-metilpiperazina (1.18 ml, 10.6 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.54 g, 6.82 mmol, 97% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.80 - 7.85 (m, 1 H), 7.42 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 3.54 (s, 2 H), 2.20 - 2.48 (m, 8 H), 2.15 (s, 3 H).
Intermedio BA7: 1-[(2-cloropiridin-4-il)metil]-4-metilpiperazina
Figure imgf000048_0001
Se preparó de manera similar al intermedio BA1 a partir de 2-cloropiridin-4-carbaldehído (1.0 g, 7.06 mmol) y 1-metilpiperazina (1.18 ml, 10.6 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (1.37 g, 6.07 mmol, 86% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 8.29 - 8.33 (m, 1 H), 7.33 - 7.36 (m, 1 H), 7.18 - 7.23 (m, 1 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.65 (m, 8 H), 2.31 (s, 3 H).
Intermedio BA8: 2-cloro-5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4,10-dioxa-7-aza-3,11-disilatridecan-7-il)metil]piridina
Figure imgf000048_0002
Paso 1: 2-{[(6-cloropiridin-3-il)metil](2-hidroxietil)amino}etan-1-ol BA8a
Figure imgf000048_0003
Preparado de manera similar al intermedio BA1 a partir de 6-cloropiridin-3-carbaldehído (1.2 g, 8.48 mmol) y 2-[(2-hidroxietil)amino]etan-1-ol (1.22 mL, 12.72 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (0.680 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.35 (d, 1 H), 7.83 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 4.37 (t, 2 H), 3.67 (s, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 4 H), 2.52 (t, 4 H)
Paso 2: 2-cloro-5 -[(2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4,10-dioxa-7-aza-3,11-disilatridecan-7-il)metil]piridina BA8 Se disolvió 2-{[(6-cloropiridin-3-il)metil](2-hidroxietil)amino}etan-1-ol BA8a (0.880 g) en DCM (10 mL); se añadieron imidazol (1.3 g, 19.05 mmol) y tert-butil(cloro)dimetilsilano (1.44 g, 9.53 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se lavó con agua, luego con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (1.3 g). MS/ESI+ 459.5 [MH]+, Rt = 1.24 min (Método A).
Intermedio BA9: 2-(3-bromofenil)-1-metilpirrolidina
Figure imgf000049_0001
A una solución de 2-(3-bromofenil)pirrolidina (4.0 g, 17.69 mmol) en MeOH (120 mL), solución acuosa de formaldehído (37% en peso) (2.63 mL, 35.38 mmol) y 20 gotas de AcOH se añadieron seguido de Na(OAc)3BH (7.5 g, 35.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se enfrió luego con solución acuosa saturada NaHCO3 y se extrajo con DCM; la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (4.06 g, 16.91 mmol, 96% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.49-7.51 (m, 1 H), 7.40-7.44 (m, 1 H), 7.25-7.34 (m, 2 H), 3.11 -3.17 (m, 1 H ), 3.07 (t, 1 H), 2.23 (q, 1 H), 2.10-2.20 (m, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.68- 1.88 (m, 2 H), 1.48- 1.58 ( m, 1 H).
Intermedio BA10: 4-{2-[(6-cloropiridin-3-il)oxi]etil}morfolina
Figure imgf000049_0002
A una solución agitada de PPh3 (4.22 g, 16.1 mmol) en THF (55 mL) enfriada a 0°C, se añadió DEAD al 97% (3 mL, 16.1 mmol) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Luego se añadió una solución de 4-(2-hidroxietil)morfolina (1.96 mL, 16.1 mmol) en THF (16 mL) seguido de 2-cloro-5-hidroxipiridina (1.5 g, 11.5 mmol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar un compuesto del título, un aceite rosa (2.722 g, 11.2 mmol, 97% de rendimiento). MS/ESI+ 243.3 [Mh ]+, Rt = 0.71 min (Método J).
Intermedio BA11: [(3-clorofenil)metil]dimetilamina
Figure imgf000049_0003
Se preparó de manera similar al intermedio BA1 a partir de 3-clorobenzaldehído (4.0 ml, 35.28 mmol) y solución de dimetilamina 2M en THF (35.28 ml, 70.56 mmol) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (5.8 g, 34.18 mmol, 97% rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.28 - 7.37 (m, 3 H), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 3.38 (s, 2 H), 2.14 (s, 6 H).
Intermedio BB1: 4-{[4-(trimetilstanil)-1,3-tiazol-2-il]metil}morfolina
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 4-[(4-bromo-1,3-tiazol-2-il)metil]morfolina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente US2009/143372 A1, 2.18 g, 8.28 mmol), hexametilditina (17.2 ml, 82.8 mmol) y Pd(PPha)4 (0.957 g, 0.828 mmol) en tolueno (83 mL) se calentó a 100°C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (2.18 g, 6.28 mmol, 76% de rendimiento) MS/ESI+ 349.1 [MH]+, Rt = 0.59 min (Método A).
Intermedio C: 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000050_0002
Se disolvieron 2-carboxilato de etil indolizin-B1 (2.00 g, 10.5 mmol) y N-clorosuccinimida (1.69 g, 12.7 mmol) en MeCN (320 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10); una purificación adicional por cromatografía instantánea en fase reversa en un cartucho Biotage C-18 de 60 g. (Se requirió H2O 0.1% HCOOH:CH3CN 0.1% HCOOH = 95:5 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde amarillo (1.642 g, 7.34 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 224.1 [MH]+, Rt = 1.17 min (Método A).
Intermedio D: 3-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000050_0003
Se disolvieron indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.400 g, 2.11 mmol) y N-yodosuccinimida (0.523 g, 2.3 mmol) en MeCN (65 mL) y la reacción se agitó durante 30 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se diluyó con DCM y se lavó con tiosulfato de sodio acuoso. La fase orgánica resultante se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.626 g, 1.98 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 316.1 [MH]+, Rt = 1.21 min (Método A).
Intermedio DA1: 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000051_0001
Una solución de POCI3 (4.07 ml, 44.85 mmol) en DMF (146 mL) se agitó a 0°C durante 1 h. A una solución agitada de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (5.000 g, 26.4 mmol) en DCM seco (588 mL), se añadieron 2/3 de la solución de POCl3 preparada previamente en DMF (1.1 eq.) a 0°C. Después de agitarse a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla de reacción fue detenida con solución acuosa saturada NaHCO3 (350 mL) y diluido con DCM (200 mL). La capa orgánica se lavó con agua (300 mL), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo-verde (4.342 g, 19.99 mmol, 76% de rendimiento). MS/ESI+ 218.0 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio DA2: 1-ciano-3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000051_0002
Preparado de manera similar al DA1 intermedio a partir de 1-cianoindolizin-2-carboxilato de etilo (preparado como se informa en Journal of the Chemical Society, 1965, 2948 - 2951, 1.4 g, 6.1 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAp de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.21 g, 4.99 mmol, 81% de rendimiento). MS/ESI+ 243.2 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método A).
Intermedio DB: 3-acetilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000051_0003
Una solución de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (2.0 g, 10.5 mmol) y acetato de sodio (4.3 g, 52.5 mmol) en anhídrido acético (60 mL) se calentó a 140°C durante la noche. Se añadió acetato de sodio adicional (1 equiv.) y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 h más. La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (1.78 g, 7.7 mmol, 73% de rendimiento). MS/ESI+ 232.2 [MH]+, Rt = 1.03 min (Método A).
Intermedio E: 7-bromopirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0001
El pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo B9 (0.500 g, 2.83 mmol) y N-bromosuccinimida (0.606 g, 3.4 mmol) se disolvieron en MeCN (85.5 mL) y la reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con una solución saturada de tiosulfato de sodio, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase reversa en un cartucho Biotage C18 (H2O+0.1% HCOOH: MeCN+0.1% HCOOH = 90:10 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.425 g, 1.66 mmol, 58% de rendimiento). MS/ESI+ 255.0 - 257.0 [MH]+, Rt = 0.91 min (Método A).
Intermedio F: 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000052_0002
Se añadió lentamente bromo 0.5 M en DCM (9.5 mL, 4.75 mmol) a una solución de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (1.00 g, 5.28 mmol) en DCM a -78°C. Después de 0.5 h, la reacción fue detenida con agua; la fase orgánica se separó, se lavó con tiosulfato de sodio acuoso al 10% y se secó sobre sulfato de sodio. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y la mezcla en crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco-amarillo (0.908 g, 3.38 mmol, 64% de rendimiento). Este intermedio se almacenó a -20°C bajo atmósfera de nitrógeno. MS/ESI+ 268.0 - 270.0 [MH]+, Rt = 1.13 min (Método A).
Intermedio FA: 1-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000052_0003
A una solución de 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (0.700 g, 2.61 mmol) en DMF anhidro (7 ml), KI (1.299 g, 7.84 mmol) y Cul (1.490 g, 7.84 mmol) y la mezcla se agitó a 130°C durante la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se lavó con tiosulfato de sodio al 10% acuoso. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró; el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 98:2 a 95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido blancoamarillo (0.595 g) que se almacenó a -20°C en atmósfera de nitrógeno. MS/ESI+ 316.1 [MH]+, Rt = 1.24 min (Método A).
Intermedio G: 1-metilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000053_0001
El 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (1.156 g, 4.31 mmol) se dividió en tres viales; se agregaron trimetilboroxina (0.390 ml, 2.87 mmol), carbonato de potasio (0.597 g, 4.32 mmol), Pd(PPh3)4 (0.173 g 0.15 mmol) y 4.4 mL de dioxano/H2O (10/1) en cada vial a temperatura ambiente, las mezclas se desgasificaron y luego se calentaron a 110°C durante la noche. Las mezclas se combinaron y se extrajeron con DCM; la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.396 g, 1.95 mmol, 45% de rendimiento). MS/ESI+ 204.1 [MH]+, Rt = 1.14 min (Método A).
Intermedio GA: 1-(trifluorometil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000053_0002
KF (0.369 g, 6.38 mmol) y CuI (1.214 g, 6.38 mmol) se mezclaron completamente en un tubo Schlenk y se calentó con llama con agitación suave a presión reducida hasta que apareció un color verdoso. Se añadieron 1-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo FA (0.670 g), DMF anhidro (2.7 mL) y NMP (2.7 mL) seguido de trimetil(trifluorometil)silano (0.943 ml, 6.38 mmol) y la solución de la suspensión se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con Et2O, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.360 g, 1.4 mmol). MS/ESI+ 258.2 [MH]+, Rt = 1.17 min (Método A).
Intermedio H1: 3-fenilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000053_0003
Indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.500 g, 2.645 mmol), bromobenceno (0.338 mL, 3.175 mmol), KOAc (0.519 g, 5.29 mmol) y Pd(PPh3)2Cl2 (0.093 g, 0.132 mmol) en NMP (5.3 mL) se hicieron reaccionar bajo nitrógeno a 100°C durante 10 minutos, luego se añadió agua (0.095 mL, 5.29 mmol) y la reacción se agitó adicionalmente durante 6.5 h. Se añadió bromobenceno adicional (0.170 mL, 1.59 mmol) seguido de Pd(PPh3)2Cl2 (0.045 g, 0.064 mmol) y la mezcla se agitó a esa temperatura durante la noche. Se añadió más Pd(PPh3)2Ch (0.045 g, 0.064 mmol) y el calentamiento continuó durante 3 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y luego se sometió a partición entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se lavó varias veces con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.477 g, 1.80 mmol, 68% de rendimiento) MS/ESI+ 266.1 [MH]+, Rt = 1.25 min (Método B).
intermedio H2: 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000054_0001
Una mezcla de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.567 g, 3.00 mmol), Pd(OAc)2 (0.034 g, 0.15 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.098 g, 0.30 mmol) y Cs2CO3 (2.932 g, 9.00 mmol) se enjuagó con nitrógeno y se añadió tolueno (5.5 mL) seguido de 2-cloropiridina (0.568 mL, 6.00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y luego se calentó a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.034 g, 0.15 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.098 g, 0.30 mmol) a temperatura ambiente seguido de 2-cloropiridina (0.085 ml, 0.9 mmol) y la reacción se calentó a 130°C durante 24 h más. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtoAc = 85:15) produciendo el compuesto del título como un sólido amarillo (0.555 g, 2.08 mmol, 69% de rendimiento). MS/ESI+ 267.1 [MH]+, Rt = 0.91 min (Método A).
Intermedio H3: 3-(3-fluorofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000054_0002
Preparado de manera similar al intermedio H2 a partir de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.200 g, 1.06 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.035 g, 0.106 mmol), Cs2CO3 (1.036 g, 3.18 mmol), tolueno (3 mL) y 1-bromo-3-fluorobenceno (0.236 mL, 2.12 mmol), a 130°C durante 20 h. Se agregaron tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina adicional (0.035 g, 0.106 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol) y 1-bromo-3-fluorobenceno (0.080 mL, 0.716 mmol) y la reacción se calentó a la misma temperatura durante otras 4 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.255 g, 0.900 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+ 284.1 [MH]+, Rt = 1.26 min (Método B).
Intermedio H4: 3-(2-fluorofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000054_0003
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.500 g, 2.643 mmol), Pd(OAc)2 (0.030 g, 0.132 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.086 g, 0.265 mmol), Cs2CO3 (2.583 g, 7.935 mmol), tolueno (5.2 mL) y 1-cloro-2-fluorobenceno (0.555 mL, 5.29 mmol), a 130°C durante 40 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.640 g, 2.26 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+284.1 [MH]+, Rt = 1.22 min (Método A).
Intermedio H5: 3-(2-metilfenil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000055_0001
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.500 g, 2.645 mmol), Pd(OAc)2 (0.030 g, 0.132 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.086 g, 0.265 mmol), Cs2CO3 (2.583 g, 7.935 mmol), tolueno (5.2 mL) y 2-clorotolueno (0.618 mL, 5.29 mmol), a 130°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.770 g). MS/ESI+ 280.2 [MH]+, Rt = 1.32 min (Método A).
Intermedio H6: 3-(piridin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000055_0002
Se preparó H2 intermedio de manera similar, usando indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.300 g, 1.585 mmol), Pd(OAc)2 (0.018 g, 0.079 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.052 g, 0.158 mmol), Cs2CO3 (1.549 g, 4.755 mmol), tolueno (1.8 mL) y 3-cloropiridina (0.302 mL, 3.171 mmol), a 130°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.346 g, 1.299 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 267.1 [MH]+, Rt = 0.81 min (Método A).
Intermedio H7: 3-(pirazin-2-il) indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000055_0003
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.300 g, 1.585 mmol), Pd(OAc)2 (0.018 g, 0.079 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.052 g, 0.158 mmol), Cs2CO3 (1.549 g, 4.755 mmol), tolueno (3 mL) y 2-cloropirazina (0.283 mL, 3.171 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.018 g, 0.079 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.052 g, 0.158 mmol) y 2-cloropirazina (0.283 ml, 3.171 mmol) continuando el calentamiento durante 24 h más. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.018 g, 0.079 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.052 g, 0.158 mmol) y 2-cloropirazina (0.283 mL, 3,171 mmol) calentando a la misma temperatura durante 48 h más. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.100 g, 0.374 mmol, 24% de rendimiento). MS/ESI+ 268.1 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio H8: 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0001
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.250 g, 1.32 mmol), Pd(OAc)2 (0.015 g, 0.066 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.043 g, 0.132 mmol), Cs2CO3 (1.290 g, 3.96 mmol), tolueno (2.5 mL) y 4-cloropiridina (0.300 g, 2.64 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.015 g, 0.066 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.043 g, 0.132 mmol) continuando el calentamiento durante otras 24 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.250 g, 0.939 mmol, 71% de rendimiento). MS/ESI+ 267.2 [MH]+, Rt = 0.66 min (Método A).
Intermedio H9: 6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0002
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando 6-metilindolizin-2-carboxilato de etilo B2 (0.410 g, 2.01 mmol), Pd(OAc)2 (0.045 g, 0.201 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.131 g, 0.402 mmol), Cs2CO3 (1.964 g, 6.03 mmol), tolueno (3.5 mL) y 2-cloropiridina (0.380 mL, 4.02 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.045 g, 0.201 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.131 g, 0.402 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130°C durante 2 h más. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.115 g, 0.41 mmol, 20% de rendimiento). MS/ESI+281.2 [MH]+, Rt = 1.00 min (Método A).
Intermedio H10: 3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000056_0003
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando 6-(trifluorometil)indolizin-2-carboxilato de etilo B3 (0.240 g, 0.933 mmol), Pd(OAc)2 (0.011 g, 0.047 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.030 g, 0.093 mmol), Cs2CO3 (0.912 g, 2.800 mmol), tolueno (1.5 mL) y 2-cloropiridina (0.177 mL, 1.866 mmol), a 130°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.255 g, 0.763 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 335.2 [MH]+, Rt = 1.24 min (Método A).
Intermedio H11: 8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000057_0001
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando 8-fluoroindolizin-2-carboxilato de etilo B4 (0.458 g, 2.21 mmol), Pd(OAc)2 (0.025 g, 0.11 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.073 g, 0.22 mmol), Cs2CO3 (2.160 g, 6.63 mmol), tolueno (3 mL) y 2-cloropiridina (0.418 mL, 4.42 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.050 g, 0.22 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.146 g, 0.44 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130°C durante otras 24 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 85:15); se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM: EtOAc = 98:2) para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.140 g, 0.49 mmol, 22% de rendimiento). MS/ESI+ 285.1 [MH]+, Rt = 1.05 min (Método A).
Intermedio H12: 1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000057_0002
Preparado de manera similar al intermedio H2, usando 1-metilindolizin-2-carboxilato de etilo G (0.206 g, 0.96 mmol), Pd(OAc)2 (0.011 g, 0.048 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.031 g, 0.096 mmol), Cs2CO3 (0.938 g, 2.88 mmol), tolueno (1.76 mL) y 2-cloropiridina (0.181 ml, 1.91 mmol), a 130°C durante 48 h. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.011 g, 0.048 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.031 g, 0.096 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130°C durante 48 h más. Después del tratamiento, el crudo se purificó mediante cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.088 g, 0.31 mmol, 32% de rendimiento). MS/ESI+ 281.2 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
Intermedio H13: 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-carboxilato de etilo
0305]
Figure imgf000057_0003
A una solución de 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo C (0.400 g, 1.79 mmol) en dioxano (14 mL) y agua (1.79 mL), se agregaron (éster de pinacol del ácido 5-(morfolinometil)-2-tiofenborónico (1.217 g 3.93 mmol), fosfato de potasio monobásico (0.487 g, 3.58 mmol), fosfato de potasio tribásico (0.759 g, 3.58 mmol) y PdCh(dtbpf), (0.233 g, 0.358 mmol), bajo atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente, la mezcla fue se desgasificó y la reacción se calentó a 65°C durante la noche. La mezcla se extrajo con DCM, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.569 g, 1.53 mmol, 86%) MS/ESI+ 371.2 [MH]+, Rt = 0.67 min (Método A).
Intermedio H14: 3-[4-morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0001
Se preparó de manera similar al intermedio H13, a partir de 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo C (0.300 g, 1.34 mmol) y éster de pinacol de ácido 4-(4-morfolinometil)fenilborónico (0.894 g, 2.95 mmol), a 65°C por 18 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.488 g, 1.34 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 365.3 [MH]+, Rt = 0.66 min (Método A).
Intermedio H15: 3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0002
Preparado de manera similar al intermedio H13, a partir de 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo C (0.300 g, 1.34 mmol) y dimetil-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-amina (0.769 g, 2.95 mmol), a 65°C durante la noche. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.421 g, 1.30 mmol, 97%). MS/ESI+ 323.3 [MH]+, Rt = 0.65 min (Método A).
Intermedio H16: 3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000058_0003
Preparado de manera similar al intermedio H13, a partir de 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo C (0.400 g, 1.79 mmol) y dimetil({[3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) fenil]metil})amina (1.027 g, 3.93 mmol), a 65°C durante la noche.
El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.457 g, 1.42 mmol, 79% de rendimiento). MS/ESI+ 323.3 [MH]+, Rt = 0.67 min (Método A).
Intermedio H17: 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0001
Preparado de manera similar al intermedio H13 a partir de 3-cloroindolizin-2-carboxilato de etilo C (0.150 g, 0.67 mmol) y éster de pinacol de ácido 3,6-dihidro-2H-piran-4-borónico (0.309 g 1.47 mmol), a 65°C durante la noche. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.106 g, 0.39 mmol, 58%). MS/ESI+272.1 [MH]+, Rt = 1.10 min (Método A).
Intermedio H18: 3-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0002
Preparado de manera similar al intermedio H13 a partir de 3-cloroindolizin-2-carboxilato C (0.300 g, 1.34 mmol) y éster de pinacol de ácido N-Boc-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-borónico (0.912 g 2.95 mmol), a 65°C durante 18 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.254 g, 0.68 mmol, 51%). MS/ESI+ 371.3 [MH]+, Rt = 1.34 min (Método A).
Intermedio H19: 3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000059_0003
A una solución de 3-yodoindolizin-2-carboxilato D (0.346 g, 1.1 mmol) en dioxano (4.1 ml) se añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (0.077 g, 0.11 mmol) y 5-(tributilestanil)-1,3-tiazol (0.617 g, 1.65 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. Se añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (0.077 g, 0.11 mmol) y 5-(tributilstanil)-1,3-tiazol (0.205 g, 0.55 mmol) adicionales y el calentamiento continuó a 65°C durante 6 h más. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (0.169 g, 0.62 mmol, 57%). MS/ESI+ 273.1 [MH]+, Rt = 1.04 min (Método A).
Intermedio H20: 3-(2-oxopirrolidin-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000060_0001
Se cargó un tubo sellado con CuI (0.010 g, 0.053 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0.009 g 0.107 mmol), 2-pirrolidinona (0.127 g 1.49 mmol) y Cs2CO3 (0.488 g, 1.49 mmol); se añadieron 3-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo D (0.337 g, 1.07 mmol) y DMF anhidro (2.1 mL) y la reacción se calentó a 65°C durante la noche. Se añadieron yoduro de CuI adicional (0.010 g, 0.053 mmol) y N,N'-dimetiletilendiamina (0.009 g 0.107 mmol) y la reacción se calentó a 65°C durante 24 h más. La mezcla se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con DCM y agua. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.127 g, 0.47 mmol, 43% de rendimiento). MS/ESI 273,2 [MH]+, Rt = 0,88 min (Método A).
Intermedio H21: 3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000060_0002
Se desgasificó una mezcla de 3-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo D (0.626 g, 1.98 mmol), 1-pentino (0.674 g, 9.9 mmol), CuI (0.132 g, 0.693 mmol) y dietilamina (2.23 mL, 21.58 mmol) en DMF (7.9 mL), se añadió Pd(PPh3)2Ch (0.236 g, 0.336 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®; el filtrado se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en fase reversa en un cartucho Biotage C18 (H2O 0.1% HCOOH: CH3CN 0.1% HCOOH = 95:5 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.263 g, 1.03 mmol, 52% de rendimiento). MS/ESI+ 256.2 [MH]+, Rt = 1.34 min (Método A).
Intermedio H22: 3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000060_0003
Se preparó de manera similar al intermedio H21, a partir de 3-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo D (0.688 g, 2.18 mmol) y alcohol propargílico (0.611 g, 10.9 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.332 g, 1.36 mmol, rendimiento del 63%). MS/ESI+ 243.9 [MH]+, Rt = 0.90 min (Método A).
Intermedio H23: 3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}etil}prop-1-in-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000061_0001
A una mezcla agitada de 3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H22 (0.332 g, 1.36 mmol) e imidazol (0.231 g, 3.40 mmol) en DMF (1.6 mL), se añadió cloruro de triisopropilsililo (0.270 g, 1.40 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución acuosa saturada de NH4CL La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.501 g, 1.25 mmol, 92% de rendimiento). MS/ESI+ 400.3 [MH]+, Rt = 1.71 min (Método C).
Intermedio H24: 1 -fenilindolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000061_0002
A una solución de 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (0.780 g, 2.9 mmol) en dioxano/H2O = 10/1 (22.6 mL), se añadieron ácido fenilborónico (0.780 g, 6.38 mmol), fosfato de potasio monobásico (0.790 g, 5.8 mmol), fosfato de potasio tribásico (1.23 g, 5.8 mmol) y PdCh(dtbpf), (0.378 g 0.6 mmol) a temperatura ambiente, la mezcla se desgasificó y la reacción se calentó a 65°C durante 18 h. La mezcla se diluyó con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio; el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (0.475 g, 1.79 mmol, 62% de rendimiento). MS/ESI+ 266.1 [MH]+, Rt = 1.25 min (Método A).
Intermedio H25: 1-(3-fluorofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000061_0003
Preparado de manera similar al intermedio H24, usando 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (0.700 g, 2.6 mmol) y ácido (3-fluorofenil)borónico (0.400 g 2.86 mmol), a 65°C durante 18 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:15) para dar el compuesto del título que se usó sin ninguna purificación adicional (0.585 g, 2.06 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 284.1 [MH]+, Rt = 1.25 min (Método A).
Intermedio H26: 1-(2-metilfenil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000062_0001
Preparado de manera similar al intermedio H24, usando 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (0.500 g, 1.86 mmol de intermedio) y ácido (2-metilfenil)borónico (0.556 g 4.09 mmol), a 65°C durante 18 h y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para producir el compuesto del título que se usó sin ninguna purificación adicional (0.350 g, 1.25 mmol, 67% de rendimiento). MS/ESI+ 280.1 [MH]+, Rt = 1.30 min (Método A).
Intermedio H27: 1-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000062_0002
A una solución de 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (1.4 g, 5.22 mmol) en tolueno/MeOH = 20/1 (25.27 ml), se añadió Pd(PPh3)4 (0.090 g, 0.078 mmol) y 2-(tributilstanil)piridina (2.53 ml, 7.83 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h.
En un matraz diferente, a una solución de 1-bromoindolizin-2-carboxilato de etilo F (0.100 g, 0.37 mmol) en tolueno/MeOH = 20/1 (1.84 mL), se añadieron Pd(PPh3)4 (0.0043 g, 0.0037 mmol) y 2-(tributilstanil) piridina (0.121 ml, 0.37 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó a reflujo durante 24 h. Las dos mezclas se enfriaron a temperatura ambiente, se diluyeron con EtOAc, se combinaron y se filtraron a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el producto crudo resultante se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 96:4). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice-SN (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 60:40) para proporcionar el compuesto del título (0.446 g, 1.67 mmol, 32% de rendimiento). MS/ESI+ 267.1 [MH]+, Rt = 0.49 min (Método A).
Intermedio H28: 7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000062_0003
A una mezcla de 7-bromopirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo E (0.425 g, 1,66 mmol) en dioxano (6.15 mL), se añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (0.116 g, 0.16 mmol) y 2-(tributilstanil)piridina (0.806 mL, 2.5 mmol) en atmósfera de nitrógeno y la reacción se calentó a 90°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título (0.287 g, 1.13 mmol, 68% de rendimiento). MS/ESI+ 254.2 [MH]+, Rt = 0.52 min (Método A).
Los intermedios H29 - 51 que se encuentran en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación, siguiendo procedimientos similares a los del compuesto H2.
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
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Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Intermedio H52: 3-(1,3-tiazol-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0001
Preparado de manera similar al intermedio H19 a partir de 3-yodoindolizin-2-carboxilato D (1.00 g) y 4-(tributilstanil)-1,3-tiazol (1.78 g, 4.76 mmol) a 65°C durante la noche; se añadieron Pd(PPh3)2Cl2 y 4-(tributilstanil)-1,3-tiazol (0.220 g) adicionales y la mezcla se calentó a 65°C durante la noche. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 85:15) para proporcionar el compuesto del título (0.200 g, 0.734 mmol) como un sólido marrón. MS/ESI+ 273.3 [MH]+, Rt = 1.08 min (Método A).
Intermedio H53: 3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0002
Preparado de manera similar al intermedio H19 a partir de 3-yodoindolizin-2-carboxilato D (1.097 g 0.236 g) y 4-{[4-(trimetilstanil)-1,3-tiazol-2-il]metil}morfolina BB1 (1.943 g, 5.6 mmol 0.432 g, 1.24 mmol), a 65°C durante la noche. Se agregaron Pd(PPh3)2Cl2 y 4 -{[4-(trimetilstanil)-1,3-tiazol-2-il]metil}morfolina XX12 adicionales (0.230 g, 0.66 mmol) y la mezcla se calentó a 65°C durante otras 48 h. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10); el producto obtenido se disolvió en EtOAc, se añadió KF y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida; el residuo se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.485 g). MS/ESI+ 372.3 [MH]+, Rt = 0.76 min (Método A).
Intermedio H54: 3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000071_0003
Se preparó de manera similar al intermedio H21, partiendo de 3-yodoindolizin-2-carboxilato de etilo D (0.800 g, 2.54 mmol) y 3-dimetilamino-1-propino (1.37 mL, 12.69 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 1 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título en crudo como un aceite amarillo oscuro (0.687 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 271.2 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio H55: 3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000072_0001
Un matraz se cargó con 3-yodoindolizin-2-carboxilato D (1.641 g), 1-metil-3-oxopiperazina (0.594 g, 5.2 mmol), K3PO4 (2.207 g, 10.4 mmol) y yoduro de cobre (I) (0.050 g, 0.26 mmol), y el matraz se purgó y se volvió a llenar con N2. Se añadió DMF anhidro (4.9 ml), seguido de N,N'-dimetiletilendiamina (0.056 ml, 0.52 mmol) y la suspensión se calentó a 65°C durante la noche. Se añadieron yoduro de cobre(I) adicional (0.050 g, 0.26 mmol), N,N'-dimetiletilendiamina (0.056 mL, 0.52 mmol) y la reacción se calentó a 65°C durante 24 h más. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se diluyó con EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.694 g). MS/ESI+ 302.2 [MH]+, Rt = 0.51 min (Método A).
Intermedio H56: 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de etilo y 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000072_0002
Paso 1: 3-(2-hidroxipiridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H56a
Figure imgf000072_0003
Se añadió yodotrimetilsilano (4.00 ml, 28.6 mmol) a una solución de 3-(2-metoxipiridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H45 (1.00 g, 3.37 mmol) en acetonitrilo seco (59 ml) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante 3 h. Luego, a esa temperatura, se añadió MeOH (59 ml) y se agitó durante 15 minutos más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de Na2S2O5 y luego con salmuera. La fase orgánica se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.951 g, 3.37 mmol, 100% de rendimiento). MS/ESI+ 283.3 [MH]+, Rt = 0.85 min (Método A).
Paso 2: 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de etilo y 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de metilo H56[0350] Se añadió K2CO3 (1.78 g, 12.88 mmol) a una solución de 3-(2-hidroxipiridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H56a (0.800 g, 2.8 mmol) en acetona (42.0 mL) y la mezcla se agitó a 50°C durante 2 h en atmósfera de nitrógeno. Se añadió hidrocloruro de 2-cloro-N,N-dimetiletilamina (1.209 g, 8.4 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante la noche a 50°C. Se añadieron K2CO3 adicional (1.16 g, 8.4 mmol) y clorhidrato de 2-doro-N,N-dimetiletilamina (0.806 g, 5.6 mmol), y la reacción se dejó agitar a la misma temperatura durante 24 h más. La mezcla de reacción se diluyó con MeOH y los disolventes se eliminaron; se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 80:20) para proporcionar una mezcla de 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de etilo y 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-4-il} indolizin-2-carboxilato de metilo (= Relación 1:1) (0.621 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 354.3 y 340.3 [MH]+, Rt = 0.59 min y 0.53 min (Método A).
Intermedio H57: 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0001
Se añadió AlCh (0.990 g, 7.42 mmol) a una solución de 3,6-dicloropiridazina (1.105 g, 7.42 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, luego se añadió indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (1.00 g, 5.3 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 24 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.425 g, 1.41 mmol, 26% de rendimiento). MS/ESI+ 302.2 [MH]+, Rt = 1.09 min (Método A).
Intermedio H58: 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000073_0002
A una solución de 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H57 (0.425 g, 1.4 mmol) en 22 ml de ácido acético, se añadió acetato de sodio (0.231 g, 2.81 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo bajo agitación durante 3 h. La mezcla de reacción se vertió en agua fría y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja pálido que se usó sin ninguna purificación adicional (0.395 g). MS/ESI+ 284.2 [MH]+, Rt = 0.85 min (Método A).
Intermedio H59: 3-[1-(2-cloroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo
Se disolvió 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H58 (0.175 g) en 2 ml de DMF, se añadió K2CO3 (0.389 g, 1.85 mmol) seguido por 1-bromo-2-cloroetano (0.154 ml, 1.85 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.134 g). MS/ESI+ 346.3 [MH]+, Rt = 1.08 min (Método A).
Intermedio H60: 3-{6-oxo-1-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-1,6-dihidropiridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0001
A una solución de 3-[1-(2-cloroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H59 (0.134 g) en acetonitrilo (7 ml), se añadieron KI (69.4 mg, 0.42 mmol) y K2CO3 (0.157 g, 1.14 mmol) seguido de pirrolidina (0.64 ml, 0.77 mmol) y la mezcla se agitó a 85°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.114 g, 0.3 mmol). MS/ESI+ 381.2 [MH]+, Rt = 0.60 min (Método A).
Intermedio H61: 3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0002
Preparado de manera similar al intermedio H60 a partir de 3-[1-(2-cloroetil)-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H59 (0.193 g) y 1-metilo piperazina (0.125 ml, 1.12 mmol), a 85°C durante 5 h, y purificada por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.179 g, 0.43 mmol). MS/ESI+ 410.4 [MH]+, Rt = 0.59 min (Método A).
Intermedio H62: 3-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000074_0003
El 3-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H58 (0.202 g 0.043 g) se disolvió en 9.5 ml (+2 mL) de DMF, se añadió K2CO3 (0.3435 g, 2.48 mmol 0.0725 g, 0.52 mmol) seguido de clorhidrato de 4-(2 cloroetil)morfolina (0.1725 g, 0.92 mmol 0.0335 g, 0.18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.265 g, 0.67 mmol en 2 lotes). MS/ESI+ 397.3 [MH]+, Rt = 0.60 min (Método A).
Intermedio H63: 3-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0001
Se disolvió 2-(4-metilpiperazin-1-il)etan-1-ol (0.2676 g, 1.85 mmol) en 5.5 ml de THF, se añadió tert-butóxido de potasio (0.309 g, 2.76 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H57 (0.280 g 0.92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. La mezcla se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera, las fases se separaron y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0.187 g, 0.45 mmol, 49% de rendimiento). MS/ESI+ 410.4 [MH]+, Rt = 0.57 min (Método A).
Intermedio H64: 3-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000075_0002
Preparado de forma similar al intermedio H63 a partir de 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H57 (0.500 g 1.65 mmol) y 2-dimetilaminoetanol (0.333 ml, 3.30 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0.341 g). MS/ESI+ 355.3 [MH]+, Rt = 0.62 min (Método A).
Intermedio H65: 3-{6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0001
Se disolvieron 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H57 (0.255 g, 0.84 mmol) y 1 -metilpiperidin-4-ol (0.390 g 3.38 mmol) en 10.5 ml de THF; se añadió tert-butóxido de potasio (0.380 g, 3.38 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se sometió a partición entre acetato de etilo y agua, las fases se separaron y la capa acuosa se evaporó. El residuo se disolvió en MeOH (25 mL), se añadió ácido sulfúrico concentrado (10 gotas) y la mezcla se agitó a 80°C durante 16 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en DCM y se basificó con una solución saturada de NaHCO3 (pH = 8). Las fases se separaron y las capas acuosas se extrajeron tres veces con una solución de DCM/MeOH = 9/1. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.110 g, 0.3 mmol, 35% de rendimiento). MS/ESI+ 367.4 [MH]+, Rt = 0.58 min (Método A).
Intermedio H66: 3-{6-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-carboxilato de metilo
Figure imgf000076_0002
Preparado de manera similar al intermedio H65 a partir de 3-(6-cloropiridazin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H57 (0.510 g, 1.69 mmol) y 2-(1-metilpiperidin-4-il)etan-1-ol (0.970 g, 6.77 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.140 g). MS/ESI+ 395.4 [MH]+, Rt = 0.64 min (Método A).
Intermedio H67: 3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-2-carboxilato de etilo
A una solución de 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA1 (1.05 g, 4.83 mmol 0.100 g, 0.46 mmol) en DCM (19.3 mL 1.84 mL), se añadieron morfolina (0.63 mL, 7.25 mmol 0.060 mL, 0.69 mmol) y 21 gotas (+ 2) de AcOH. La mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se añadió Na(OAc)3BH (1.536 g, 7.25 mmol 0.146 g, 0.69 mmol). Después de 6 h, la mezcla se enfrió con NaHCO3 saturado (20 mL 2 mL); la capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el título como un aceite amarillo pálido (1.218 g, 4.2 mmol, 79% de rendimiento en dos lotes). MS/e S i+ 289.3 [MH]+, Rt = 0.51 min (Método A).
Intermedio H68 : 3-({2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il}metil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000077_0001
Preparado de manera similar al intermedio H67 a partir de 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA1 (0.786 g, 3.62 mmol) y 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecano (0.730 g, 4.34 mmol, obtenido de la sal de diclorhidrato disponible comercialmente después del tratamiento SCX y elución con amoniaco acuoso) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título (1.10 g, 2.98 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 370.4 [MH]+, Rt = 0.39 min (Método A).
Intermedio H69: 9-{[2-(etoxicarbonil)indolizin-3-il]metil}-3,9-diazaspiro[5.5]undecano-3-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000077_0002
Preparado de forma similar al intermedio H67 a partir de 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA1 (0.610 g, 2.81 mmol) y 3,9-diazaspiro[5,5]undecano-3-carboxilato de tert-butilo (1 g, 3.93 mmol) y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.975 g, 2.14 mmol, 76% de rendimiento). MS/ESI+ 456.6 [MH]+, Rt = 0.79 min (Método A).
Intermedio H70: 2-{[2-(etoxicarbonil)indolizin-3-il]metil}-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000077_0003
Preparado de manera similar al intermedio H67 a partir de 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA1 (0.600 g, 2.72 mmol) y 2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tert-butilo (obtenido de 1 g, 3.8) mmol de sal de hidrocloruro disponible en el mercado después de la filtración a través de cartuchos PL-HCO3 (3x1 g)) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 45:55) para proporcionar el compuesto del título como un aceite (0.537 g, 1.25 mmol, 46%). MS/ESI+ 428.2 [MH]+, Rt = 0.74 min (Método A).
Intermedio H71: 3-{[(3aR, 6aS)-5-[(tert-butoxi)carbonil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metil}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000078_0001
Preparado de manera similar al intermedio H67 a partir de 3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA1 (0.500 g, 2.3 mmol) y hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-carboxilato de meso-tert-butilo (0.733 g, 3.45 mmol) y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.951 g, 2.3 mmol, 100%). MS/ESI+414.5 [MH]+, Rt = 0.71 min (Método A).
Intermedio H72: 1-ciano-3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000078_0002
Preparado de manera similar al intermedio H67 a partir de 1-ciano-3-formilindolizin-2-carboxilato de etilo DA2 (0.605 g, 2.49 mmol) y morfolina (0.436 ml, 4.98 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1) para proporcionar el compuesto del título (0.750 g, 2.39 mmol, 96% de rendimiento). MS/ESI+ 314.3 [MH]+, Rt = 0.54 min (Método A).
Intermedio H73: 3-(1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000078_0003
Paso 1: 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]indolizin-2-carboxilato de etilo H73a
Figure imgf000078_0004
A una solución de 3-acetilindolizin-2-carboxilato de etilo DB (1.780 g, 7.7 mmol) en tolueno (30 ml), se añadió tertbutoxibis(dimetilamino)metano (3.18 ml, 15.4 mmol) y la mezcla se agitó a 110°C durante 2 h. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 60:40 a 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (2.120 g, 7.4 mmol, 96% rendimiento). MS/ESI+ 287.3 [MH]+, Rt = 0.89 min (Método A).
Paso 2: 3-(1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H73
A una solución de 3-[3-(dimetilamino)prop-2-enoil]indolizin-2-carboxilato de etilo H73a (1.580 g, 5.5 mmol) en etanol (14 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (0.267 ml, 5.5 mmol) y la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (1.165 g, 4.5 mmol, 83% de rendimiento). MS/ESI+ 256.2 [MH]+, Rt = 0.95 min (Método A).
Intermedio H74: 3-[1-(2-cloroetil)-1H-pirazol-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000079_0001
Se disolvió 3-(1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H73 (1.165 g, 4.5 mmol) en 11 ml de DMF, se añadió K2CO3 (1.897 g, 13.5 mmol) seguido de 1-bromo-2-cloroetano (1.12 ml, 13.5 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 6 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.995 g, 3.13 mmol, 69% de rendimiento). Ms /ESI+ 317.9 [MH]+, Rt = 1.15 min (Método A).
Intermedio H75: 3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000079_0002
A una solución de 3-[1-(2-cloroetil)-1H-pirazol-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H74 (0.300 g, 0.94 mmol) acetonitrilo (24 mL), se añadieron KI (0.312 g, 1.88 mmol) y K2CO3 (0.391 g, 2.83 mmol) seguidos de dimetilamina 2M en THF (1.41 ml, 2.83 mmol) y la mezcla se agitó a 85°C durante 48 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM:MeOH = 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.212 g, 0.65 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 327.3 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio H76: 3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000080_0001
Preparado de manera similar al intermedio H75 a partir de 3-[1-(2-cloroetil)-1H-pirazol-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H74 (0.300 g, 0.94 mmol 0.025 mg, 0.078 mmol), KI (0.234 g, 1.41 mmol 0.014 g, 0.086 mmol), K2CO3 (0.390 g, 2.82 mmol 0.032 g, 0.234 mmol) y 1-metil piperazina (0.208 ml, 1.88 mmol 0.017 mL, 0.15 mmol) a 85°C durante 24 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.316 g, 0.82 mmol, 81% de rendimiento). MS/ESI+ 382.4 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio H77: 3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4,10-dioxa-7-aza-3,11-dislatridecan-7-ilo)etil]-1H-pirazol-3-il} ndolizin-2 -carboxilato de etilo
Figure imgf000080_0002
Paso 1: 3-(1-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H77a
Figure imgf000080_0003
Preparado de manera similar al intermedio H75 a partir de 3-[1-(2-cloroetil)-1H-pirazol-3-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H74 (0.200 g, 0.63 mmol), KI (0.314 g, 1.89 mmol), K2CO3 (0.348 g, 2.52 mmol) y 2-[(2-hidroxietil)amino]etan-1 ol (0.181 ml, 1.89 mmol) a 85°C durante 24 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en sílice Biotage cartucho de gel (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.076 g, 0.19 mmol, 31% de rendimiento). MS/ESI+ 387.4 [MH]+, Rt = 0.59 min (Método A).
Paso 2: 3-{1-[2-(2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4,10-dioxa-7-aza-3,11-disitatridecan-7-ilo)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo H77
El 3-(1-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H77a (0.121 g, 0.31 mmol) se disolvió en DCM (3 mL); se añadieron imidazol (0.1055 g, 1.55 mmol) y tert-butil(cloro)dimetilsilano (0.117 g, 0.77 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se lavó con agua, luego con salmuera, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) proporcionando el compuesto del título como un aceite amarillo (0.165 g, 0.27 mmol, rendimiento del 86%). MS/ESI+ 615.6 [MH]+, Rt = 1.25 min (Método A).
Intermedio H78: 3-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-carboxilato de etilo
Figure imgf000081_0001
Se disolvió 3-(1H-pirazol-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H73 (567.4 mg, 1.54 mmol) en 8 ml de THF, se añadió K2CO3 (0.866 g, 6.16 mmol) seguido de 4-(2-cloroetil)morfolina clorhidrato (0.573 g, 3.08 mmol) y la mezcla se agitó a 60°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, el sólido se filtró y el filtrado se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó luego sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.068 g, 0.18 mmol). MS/ESI+ 369.4 [MH]+, Rt = 0.65 min (Método A).
Intermedio I1: 1-(3-fenilindolizin-2-il)etan-1-ona
Figure imgf000081_0002
Una mezcla de 1-(indolizin-2-il)etan-1-ona (0.250 g, 1.57 mmol disponible en el mercado), Pd(OAc)2 (0.018 g, 0.0785 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.051 g, 0.157 mmol)) y Cs2CO3 (1.530 g, 4.71 mmol) se enjuagó con nitrógeno y se añadió tolueno (3 mL) seguido de clorobenceno (0.320 mL, 3.52 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, luego se calentó a 130°C durante 16 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice SNAP (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 93:7) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.095 g, 0.40 mmol, 26% de rendimiento). MS/ESI+236.1 [MH]+, Rt = 1.11 min (Método A).
Intermedio I2: 1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etan-1-ona
Figure imgf000082_0001
Una mezcla de 1-(indolizin-2-il)etan-1-ona (0.250 g, 1.57 mmol mmol), Pd(Oac)2 (0.018 g, 0.0785 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.051 g, 0.157 mmol ) y CS2CO3 (1.535 g, 4.71 mmol) se enjuagó con nitrógeno y se agregó tolueno (3 mL) seguido de 2-cloropiridina (0.223 mL, 2.36 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, luego se calentó a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(Oac)2 adicional (0.018 g, 0.0785 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.051 g, 0.157 mmol) a temperatura ambiente seguidos de 2-cloropiridina (0.148 mL, 1.57 mmol) y la mezcla se calentó a 130°C durante 24 h. Se añadieron Pd(Oac)2 adicional (0.018 g, 0.0785 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.051 g, 0.157 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se calentó a 130°C durante 8 h más. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.055 g, 0.233 mmol, 15% de rendimiento). MS/ESI+ 237.1 [MH]+, Rt = 0.66 min (Método A).
Intermedio I3: 1-{3-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etan-1-ona
Figure imgf000082_0002
A una solución de N,N'-dimetiletilendiamina (0.250 mL, 2.32 mmol 0.062 mL, 0.580 mmol) en tolueno (6 mL 1.5 mL) enfriada a 0°C bajo atmósfera de nitrógeno, una solución 2M de trimetilaluminio en tolueno (3.27 mL, 6.54 mmol 0.817 mL, 1.63 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por 1 h. Una solución de 3-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H47 (0.800 g, 2.11 mmol 0.200 g, 0.527 mmol) en tolueno (6 mL 1.5 mL) se añadió y la reacción se calentó a reflujo durante 4 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con solución acuosa de HCl IN y se extrajo con EtOAc; la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró a presión reducida.
El crudo combinado se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como una espuma amarilla (0.140 g, 0.401 mmol, 15% de rendimiento). MS/ESI+ 350.2 [MH]+, Rt = 0.78 min (Método A).
Intermedio J1: 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo
Una mezcla de indolizin-2-carbonitrilo B5 (1.3 g, 9.14 mmol), Pd(OAc)2 (0.102 g, 0.46 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.298 g, 0.914 mmol) y Cs2CO3 (8.93 g, 27.42 mmol) se enjuagó con nitrógeno y se añadió tolueno (5 mL) seguido de 2-cloropiridina (1.7 mL, 18.28 mmol). La reacción se calentó a 130°C durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®; el filtrado se evaporó hasta sequedad y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano: DCM = 61:39) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1.226 g, 5.59 mmol, 61% de rendimiento) MS/ESI+ 220.1 [MH]+, Rt = 1.05 min (Método A).
Intermedio J2: 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000083_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1, a partir de indolizin-2-carbonitrilo B5 (0.150 g, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.034 g, 0.105 mmol), Cs2CO3 (1.026 g, 3.15 mmol), tolueno (1.8 mL) y 4-cloropiridina (0.240 g, 2.11 mmol), calentando a 130°C durante la noche. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.095 g, 0.433 mmol, 41% de rendimiento). MS/ESI+ 220.1 [MH]+, Rt = 0.53 min (Método A).
Intermedio J3: 3-(tiofen-2-il)indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000083_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1, partiendo de indolizin-2-carbonitrilo B5 (0.150 g, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.034 g, 0.105 mmol), Cs2CO3 (1.026 g, 3.15 mmol), tolueno (2 mL) y 2-clorotiofeno (0.195 mL, 2.11 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.034 g, 0.105 mmol) y 2-clorotiofeno (0.195 ml, 2.11 mmol) adicionales calentando a la misma temperatura durante 24 h más. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5); se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano: DCM = 95:5 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título (0.072 g). MS/ESI+ 225.0 [MH]+, Rt = 1.13 min (Método A).
Intermedio J4: 3-(tiofen-3-il)indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000083_0003
Preparado de manera similar al intermedio J1, partiendo de indolizin-2-carbonitrilo B5 (0.150 g, 1.05 mmol), Pd(OAc)2 (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.034 g, 0.105 mmol), Cs2CO3 (1.026 g, 3.15 mmol), tolueno (2 mL) y 3-clorotiofeno (0.196 mL, 2.11 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 adicional (0.012 g, 0.053 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.034 g, 0.105 mmol) y 3-clorotiofeno (0.195 mL, 2.11 mmol) calentando a la misma temperatura durante 24 h más. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (0.097 g). MS/ESI+ 225.0 [MH]+, Rt = 1.12 min (Método A).
Intermedio J5: 5-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000084_0001
Preparado de manera similar al intermedio J1, a partir de 5-metilindolizin-2-carbonitrilo B6 (0.567 g, 3.63 mmol), Pd(OAc)2 (0.081 g, 0.363 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.236 g, 0.726 mmol), Cs2CO3(3.55 g, 10.89 mmol), tolueno (7 mL) y 2-cloropiridina (0.687 mL, 7.26 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron Pd(OAc)2 (0.0081 g, 0.363 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.236 g, 0.726 mmol) adicionales y la mezcla se calentó a 130°C durante 48 h más. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 90:10) para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (0.084 g, 0.036 mmol, 10% de rendimiento). MS/ESI+ 234.1 [MH]+, Rt = 0.95 min (Método A).
Intermedio J6: 8-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo
Figure imgf000084_0002
Preparado de manera similar al intermedio J1, a partir de 8-metilindolizin-2-carbonitrilo B7 (0.245 g, 1.57 mmol), Pd(OAc)2 (0.035 g, 0.157 mmol), tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.102 g, 0.314 mmol), Cs2CO3(1.530 g, 4.71 mmol) y 2-cloropiridina (0.296 mL, 3.13 mmol), a 130°C durante la noche. Se añadieron pd(OAc)2 (0.035 g, 0.157 mmol) y tetrafluoroborato de triciclopentilfosfina (0.102 g, 0.314 mmol) adicionales y la mezcla se calentó a 130°C durante otras 12 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano: DCM = 50:50 a 100% de DCM) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (0.164 g, 0.70 mmol, 45% de rendimiento). MS/ESI+ 234.1 [MH]+, Rt = 1.16 min (Método A).
Intermedio K1: (3-fenilindolizin-2-il)metanol
Figure imgf000084_0003
A una solución de 3-fenilindolizin-2-carboxilato de etilo H1 (0.475 g, 1.79 mmol) en DCM (19 mL) enfriada a -78°C bajo nitrógeno, una solución de DIBAL 1M en tolueno (5.37 ml, 5.37 mmol) se añadió gota a gota durante 15 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de cloruro de amonio y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo varias veces con DCM y las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un tubo separador de fases que se lava con DCM, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido fluorescente de color verde amarillo (0.360 g, 1.61 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+ 224.1 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio K2: [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000085_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato H2 (0.554 g, 2.08 mmol), agitando durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.402 g, 1.79 mmol, 86% de rendimiento). MS/ESI+225.1 [MH]+, Rt = 0.54 min (Método A).
Intermedio K3: [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000085_0002
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de 3-(3-fluorofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo H3 (0.674 g, 2.38 mmol), agitando durante 1.5 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.400 g, 1.66 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+242.1 [MH]+, Rt = 1.01 min (Método A).
Intermedio K4: [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000085_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(2-fluorofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo H4 (0.638 g, 2.25 mmol), agitando durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde pálido (0.448 g, 1.857 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 242.1 [MH]+, Rt = 0.96 min (Método B).
Intermedio K5: [3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000086_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(2-metilfenil)indolizin-2-carboxilato de etilo H5 (2.65 mmol), agitando durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano): EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde pálido fluorescente (0.443 g, 1.867 mmol, 71% de rendimiento). MS/ESI+ 238.2 [MH]+, Rt = 1.05 min (Método A).
Intermedio K6: [3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000086_0002
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de 3-(piridin-3-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H6 (0.344 g, 1.29 mmol), agitando durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.234 g, 1.04 mmol, 81% de rendimiento). Ms /e S i+ 225.1 [MH]+, Rt = 0.48 min (Método A).
Intermedio K7: [3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000086_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(pirazin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H7 (0.098 g, 0.367 mmol), agitando durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.042 g, 0.186 mmol, 51% de rendimiento). MS/ESI+ 226.1 [MH]+, Rt = 0.74 min (Método A).
Intermedio K8: [3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000086_0004
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H8 (0.250 g, 0.939 mmol), agitando durante 2 h, y la reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.200 g, 0.892 mmol, 95% de rendimiento). MS/ESI+ 225.1 [MH]+, Rt = 0.38 min (Método A).
Intermedio K9: [6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000087_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H9 (0.197 g, 0.70 mmol), agitando durante 30 minutos, y la reacción fue detenida mediante adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.136 g, 0.57 mmol, 81% de rendimiento). MS/ESI+ 239.2 [MH]+, Rt = 0.63 min (Método A). Intermedio K10: [3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000087_0002
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-carboxilato de etilo H10 (0.255 g, 0.763 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción se detiene mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo, obtenido como un sólido amarillo pálido, se usó sin ninguna purificación adicional (0.197 g, 0.674 mmol, 88% de rendimiento). MS/ESI+ 239.3 [MH]+, Rt = 1.02 min (Método A).
Intermedio K11: [8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000087_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H11 (0.140 g, 0.49 mmol), agitando durante 1 h, y el compuesto del título en crudo (0.120 g, 0.49 mmol, rendimiento cuantitativo) se utilizó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 243.1 [MH]+, Rt = 0.71 min (Método A).
Intermedio K12: [1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000088_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 1-metil-3-(piridin-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H12 (0.088 g, 0.314 mmol), agitando durante 2 h, y la reacción fue detenida mediante adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.061 g, 0.256 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 239.1 [MH]+, Rt = 0.60 min (Método A).
Intermedio K13: {3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}metanol
Figure imgf000088_0002
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-carboxilato de etilo H13 (0.569 g, 1.53 mmol), agitando durante 1 hora, y la reacción se detuvo mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.364 g, 1.11 mmol, 72% de rendimiento). MS/ESI+ 328.2 [MH]+, Rt = 0.50 min (Método A).
Intermedio K14: {3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}metanol
Figure imgf000088_0003
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-carboxilato de etilo H14 (0.488 g, 1.34 mmol), agitando durante 3 h, y la reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (0.271 g, 0.84 mmol, 63% de rendimiento). MS/ESI+ 323.3 [MH]+, Rt = 0.50 min (Método A).
Intermedio K15: (3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)metanol
Figure imgf000089_0001
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carboxilato de etilo H l5 (0.421 g, 1.30 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.235 g, 0.83 mmol, 64% de rendimiento). MS/ESI+ 281.2 [MH]+, Rt = 0.49 min (Método A).
Intermedio K16: (3-{3[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)metanol
Figure imgf000089_0002
0448] Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carboxilato de etilo H16 (0.457 g, 1.42 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.285 g, 1.02 mmol, 71% de rendimiento). Ms /e S i+ 281.3 [MH]+, Rt = 0.52 min (Método A).
Intermedio K17: [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000089_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H17 (0.134 g, 0.49 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción se detuvo mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.078 g, 0.34 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 230.1 [MH]+, Rt = 0.79 min (Método A).
Intermedio K18: 4-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000090_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de 3-{1-[(tert-butoxi)carbonil]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il}indolizin-2-carboxilato de etilo H18 (0.370 g, 0.91 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.194 g, 0.59 mmol, 65% de rendimiento). MS/ESI+ 329.3 [MH]+, Rt = 1.08 min (Método A).
Intermedio K19: [3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000090_0002
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(1,3-tiazol-5-il) indolizin-2-carboxilato de etilo H19 (0.169 g, 0.62 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.143 g, 0.62 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/e S i+ 231.1 [MH]+, Rt = 0.75 min (Método A).
Intermedio K20: 1-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona
Figure imgf000090_0003
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(2-oxopirrolidin-1-il) indolizin-2-carboxilato de etilo H20 (0.315 g, 1.16 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.057 g, 0.27 mmol, 21% de rendimiento). MS/ESI+ 231.2 [MH]+, Rt = 0.61 min (Método A).
Intermedio K21: [3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000091_0001
Se preparó de manera similar al intermedio K1, partiendo de 3-(pent-1 -in-1-il) indolizin-2-carboxilato H21 (0.260 g, 1.02 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida gota a gota mediante la adición de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de sodio y potasio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.217 g, 1.02 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 214.2 [MH]+, Rt = 1.09 min (Método A).
Intermedio K22: [3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi prop-1-in-1-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000091_0002
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de 3-(3-{[tris(propan-2-il) silil]oxi}prop-1 -in-1-il) indolizin-2-carboxilato de etilo H23 (0.501 g, 1.25 mmol), agitando durante 1 h, y la reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio; el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.393 g, 1.10 mmol, 88% de rendimiento). MS/ESI+ 358.1 [MH]+, Rt = 1.55 min (Método A).
Intermedio K23: indolizin-2-ilmetanol
Figure imgf000091_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de indolizin-2-carboxilato de etilo B1 (0.500 g, 2.642 mmol), agitando durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.334 g, 2.269 mmol, 86% de rendimiento). MS/ESI+148,.0 [MH]+, Rt = 0.30 min. (Método A).
Intermedio K24: (1-fenilindolizin-2-il)metanol
Preparado de forma similar al intermedio K1, a partir de 1-fenilindolizin-2-carboxilato de etilo H24 (0.475 g, 1.79 mmol), agitando durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM: ciclohexano = 90:10 a 100% DCM) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.230 g, 1.03 mmol, 57% de rendimiento). MS/ESI+ 224.1 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método A).
Intermedio K25: [1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000092_0001
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 1 -(3-fluorofenil) indolizin-2-carboxilato de etilo H25 (0.585 g, 2.06 mmol), agitando durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM: ciclohexano = 90:10 a 100% DCM) para proporcionar el compuesto del título como un aceite azul (0.330 g, 1.36 mmol, 66.3% de rendimiento). MS/ESI+242.1 [MH]+, Rt = 1.02 min (Método A).
Intermedio K26 [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000092_0002
Preparado de manera similar al intermedio K1, partiendo de 1-(2-metilfenil)indolizin-2-carboxilato de etilo H26 (0.547 g, 1.95 mmol), agitando durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM: ciclohexano = 90:10 a 100% d Cm ) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.230 g, 0.96 mmol, 50% de rendimiento). MS/ESi+ 238.1 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
Intermedio K27: [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol
Figure imgf000092_0003
Preparado de manera similar al intermedio K1, a partir de 1-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H27 (0.446 g, 1.67 mmol), agitando durante 15 minutos, y el compuesto del título crudo obtenido después del tratamiento se usó sin ninguna purificación adicional (0.358 g, 1.59 mmol, 96% de rendimiento). MS/ESI+ 225.1 [MH]+, Rt = 0.38 min (Método A).
Intermedio K28: [7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metanol
Figure imgf000093_0001
A una solución de 7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo H28 (0.120 g, 0.47 mmol) en DCM (3.7 mL) enfriado a -78°C bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de DIBALH 1M en tolueno (0.95 ml, 0.95 mmol) durante 10 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 1 hora. Se añadió DIBAL 1M adicional en tolueno (0.23 ml, 0.23 mmol) gota a gota durante 10 minutos. y la reacción se agitó a -78°C durante 1 h más. La mezcla de reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de solución saturada de cloruro de amonio y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se filtraron a través de un tubo separador de fases, se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.078 g, 0.35 mmol, 74% de rendimiento). MS/EST 226.1 [MH]+, Rt = 0.39 min (Método A).
Los intermedios K29 - 45, K47, K50 - 52, K54 - 66 y K-68 - 71 que se encuentran en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación, siguiendo procedimientos similares a los del compuesto k 1.
Figure imgf000093_0002
Figure imgf000094_0001
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Figure imgf000099_0001
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Intermedio K46: 2-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]benzonitrMo
Figure imgf000103_0001
A una solución agitada de 3-(2-cianofenil)indolizin-2-carboxilato de etilo H46 (0.240 g, 0.827 mmol) en THF (12 mL), se añadieron solución de LiBH42M en THF (0.83 mL, 1.654 mmol) y MeOH (0.4 mL) y la reacción se agitó a 50°C durante 2 h. Se añadió solución adicional de 2M LiBH4 en THF (0.83 mL, 1.654 mmol) y la solución se agitó a la misma temperatura durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con H2O. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 60:40) para proporcionar el compuesto del título (0.140 g, 0.56 mmol, 68% de rendimiento). MS/ESI+ 249.2 [MH]+, Rt = 0.89 min (Método A).
Intermedio K48: 3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}-2-(hidroximetil)indolizin-1-carbonitrilo
Figure imgf000103_0002
Preparado de manera similar al intermedio K28, a partir de 1-ciano-3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carboxilato de etilo H50 (2.7 g, 7.77 mmol) y la reacción fue detenida por adición gota a gota de una solución saturada de tetrahidrato de tartrato de potasio y sodio, para proporcionar el compuesto del título en crudo que se usó sin ninguna purificación adicional (7.77 mmol teóricos, rendimiento considerado cuantitativo). MS/ESI+ 306.3 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método J).
Intermedio K49: (7-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il)metanol
Figure imgf000103_0003
Preparado de manera similar al intermedio K28, a partir de 7-{3 -[(dimetilamino)metil]fenil}pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carboxilato de metilo H51 (0.713 g, 2.3 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0.530 g, 1.88 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+ 282.3 [MH]+, Rt = 0.42 - 0.44 min (Método A).
Intermedio K53: 1-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]-4-metilpiperazin-2-ona
Figure imgf000104_0001
Paso 1: ácido 3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)indolizin-2-carboxílico K53a
Figure imgf000104_0002
El 3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H55 (0.694 g, 2.3 mmol) se disolvió en THF (11.4 mL) y agua (5.5 mL), se añadió hidróxido de litio (0.110 g, 4.6 mmol) y la mezcla se calentó a 60°C durante 24 h. El disolvente orgánico se eliminó a presión reducida y el residuo acuoso se acidificó con HCl 1N y se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron. La fase acuosa se evaporó y el residuo se recogió con DCM y MeOH y se filtró; la solución filtrada se evaporó a presión reducida. Las dos fracciones se combinaron para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0.598 g). MS/ESI+ 274.2 [MH]+, Rt = 0.35 min (Método A).
Paso 2: 1-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]-4-metilpiperazin-2-ona K53
Se añadió NaBH4 (0.166 g, 4.4 mmol) a THF seco (4 mL), y la mezcla se enfrió a 10°C antes de que se añadiera gota a gota BF3^Et2O (0.70 mL, 5.72 mmol). Luego se añadió cuidadosamente una solución de ácido 3-(4-metil-2-oxopiperazin-1-il)indolizin-2-carboxílico K53a (0.598 g) en THF (2.6 mL), y la mezcla se dejó agitar a temperatura ambiente por 4 h. La reacción se sofocó con metanol; se añadió HCl acuoso al 10% y la mezcla se calentó a 60°C durante 1 h. El pH de la mezcla de reacción se ajustó a neutralidad con NaOH acuoso al 50% y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo acuoso se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se concentraron al vacío. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.122 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 260.2 [MH]+, Rt = 0.31 min (Método A).
Intermedio K67: 2-(hidroximetil)-3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-1 -carbonitrilo
Figure imgf000104_0003
A una solución de 1-ciano-3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-2-carboxilato de etilo H72 (0.382 g, 1.21 mmol) en THF (24 mL) enfriada a 0°C bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de LiAlH41M en THF (0.30 mL, 0.3 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió LiAlH41M adicional en THF (0.12 mL, 0.12 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos. Se añadió gota a gota una nueva porción de LiAlH41M en THF (0.12 mL, 0.12 mmol) y la reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos más. La mezcla de reacción fue detenida mediante la adición en porciones de sulfato de sodio decahidrato, la mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.145 g, 0.53 mmol, 44% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 8 ppm 8.18 - 8.23 (m, 1 H), 7.62 - 7.67 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 6.80 -6.86 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 3.85 (s, 2 H), 3.66 - 3.72 (m, 4 H), 2.47 - 2.53 (m, 4 H).
Intermedio L1: 3-fenilindolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000105_0001
A una solución de (3-fenilindolizin-2-il)metanol K1 (0.227 g, 1.016 mmol) en DCM (5 mL), se agregó MnO2 (1.061 g, 12.20 mmol) y la mezcla se calentó a 50°C por 2 h. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.189 g, 0.854 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+ 222.1 [MH]+, Rt = 1.11 min (Método A).
Intermedio L2: 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000105_0002
Se preparó de manera similar al intermedio L1 a partir de [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K2 (0.185 g, 0.825 mmol) y MnO2 (1.08 g, 12.37 mmol) y se añadió la mezcla calentado a 50°C durante 4 h. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.170 g, 0.765 mmol, 93% de rendimiento). MS/ESI+ 223.1 [Mh ]+, Rt = 0.84 min (Método A).
Intermedio L3: 3-(2-fluorofenil)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000105_0003
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K4 (0.202 g, 0.837 mmol) y MnO2 (1.111 g, 12.813 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.169 g, 0.706 mmol, 84% de rendimiento). MS/ESI+240.1 [MH]+, Rt = 1.11 min (Método A).
Intermedio L4: 3-(piridin-3-il)indolizin-2-carbaldehído
Preparado de forma similar al intermedio L1, a partir de [3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metanol K6 (0.200 g, 0.892 mmol) y MnO2 (0.930 g, 10.70 mmol), a 50°C durante 2 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.168 g, 0.756 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+ 223.1 [MH]+, Rt = 0.67 min (Método A).
Intermedio L5: 3-(pirazin-2-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000106_0001
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]metanol K7 (0.042 g, 0.186 mmol) y MnO2 (0.194 g, 2.232 mmol), a 50°C durante 2 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.037 g, 0.165 mmol, 89% de rendimiento). MS/ESI+ 224.0 [MH]+, Rt = 0.79 min (Método A).
Intermedio L6: 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000106_0002
Preparado de forma similar al intermedio L1, a partir de [3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metanol K8 (0.130 g, 0.580 mmol) y MnO2 (0.762 g, 8.70 mmol), a 50°C por 4 h; después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice 10 g (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.100 g, 0.450 mmol, 78% de rendimiento). Ms /ESI+ 223.1 [MH]+, Rt = 0.51 min (Método A). Intermedio L7: 6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000106_0003
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K9 (0.136 g, 0.57 mmol) y MnO2 (0.744 g, 8.56 mmol), a 50°C durante 1 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.127 g, 0.53 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 237.1 [MH]+, Rt = 0.93 min (Método A).
Intermedio L8 : 3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000107_0001
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]metanol K10 (0.197 g, 0.674 mmol) y MnO2 (0.879 g, 10.11 mmol), a 50°C durante 2 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.150 g, 0.517 mmol, 77% de rendimiento). MS/ESI+ 291.3 [MH]+, Rt = 1.12 min. (Método A).
Intermedio L9: 8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000107_0002
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K11 (0.120 g, 0.49 mmol) y MnO2 (0.521 g, 6.00 mmol), a 50°C durante 3 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.103 g, 0.43 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+241.1 [MH]+, Rt = 0.93 min (Método A).
Intermedio L10: 1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000107_0003
A una solución agitada de cloruro de oxalilo (0.033 mL) en DCM (1.5 mL) a -78°C y bajo atmósfera de nitrógeno, se añadió lentamente DMSO (0.055 mL). La mezcla se agitó durante 10 minutos y luego se añadió lentamente una solución de [1-metil-3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]metanol K12 (0.061 g, 0.256 mmol) en DCM (0.5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 0.5 h, luego se añadió gota a gota TEA (0.107 mL, 0.768 mmol) y la mezcla se agitó durante 2 h más a -78°C. Se añadió bicarbonato de sodio saturado acuoso y la mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio saturado, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin ninguna purificación adicional (0.046 g, 0.195 mmol, 76% de rendimiento). MS/ESI+ 237.1 [MH]+, Rt = 0.94 min (Método A).
Intermedio L11: 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000108_0001
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de {3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}metanol K13 (0.364 g, 1.11 mmol) y MnO2 (1.447 g, 16.65 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.337 g, 1.03 mmol, 93% de rendimiento). MS/ESI+ 327.2 [Mh ]+, Rt = 0.54 min (Método A). Intermedio L12: 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000108_0002
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de {3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}metanol K14 (0.271 g, 0.84 mmol) y MnO2 (1.095 g, 12.6 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (0.240 g, 0.75 mmol, 89% de rendimiento). MS/ESI+ 321.2 [MH]+, Rt = 0.54 min (Método A). Intermedio L13: 3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000108_0003
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de (3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)metanol K15 (0.235 g, 0.83 mmol) y MnO2 (1.082 g, 12.45 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.196 g, 0.70 mmol, 84% de rendimiento). MS/ESI+ 279.2 [Mh ]+, Rt = 0.53 min (Método A). Intermedio L14: 3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carbaldehído
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de (3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)metanol K16 (0.285 g, 1.02 mmol) y MnO2 (1.330 g, 15.3 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.199 g, 0.71 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 279.2 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio L15: 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000109_0001
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]metanol K17 (0.078 g, 0.34 mmol) y MnO2 (0.440 g, 5.06 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.057 g, 0.25 mmol, 74% de rendimiento). MS ESI+ 228.1 [MH]+, Rt = 0.89 min (Método A).
Intermedio L16: 4-(2-formilindolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000109_0002
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de 4-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo K18 (0.193 g, 0.58 mmol) y MnO2 (0.888 g, 10.21 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.135 g, 0.41 mmol, 71% de rendimiento). MS/ESI+ 327.3 [MH]+, Rt = 1.17 min (Método A).
Intermedio L17: 3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000109_0003
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]metanol K19 (0.143 g, 0.62 mmol) y MnO2 (0.808 g, 9.3 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (0.097 g, 0.42 mmol, 68% de rendimiento). MS/ESI+ 229.1 [MH]+, Rt = 0.83 min (Método A).
Intermedio L18: 3-(2-oxopirrolidin-1-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000110_0001
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de 1-[2-(hidroximetil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona K20 (0.057 g, 0.25 mmol) y MnO2 (0.326 g, 3.75 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.036 g, 0.16 mmol, 63% de rendimiento). MS/ESI+ 229.1 [m H]+, Rt = 0.70 min (Método A).
Intermedio L19: 3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000110_0002
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de {[3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]metanol K21 (teórico 1.02 mmol) y MnO2 (1.330 g, 15.3 mmol), a 50°C durante 4 h. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.158 g, 0.74 mmol, 73%). MS/ESI+212.1 [MH]+, Rt = 1.22 min (Método A).
Intermedio L20: 3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizin-2-carbaldehído
Figure imgf000110_0003
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-il-1-il)indolizin-2-il]metanol K22 (0.392 g, 1.09 mmol) y MnO2 (1.09 g, 16.35 mmol), a 50°C durante 4 h, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo oscuro (0.332 g, 0.93 mmol, 86% de rendimiento). Ms /ESI+ 356.1 [MH]+, Rt = 1.66 min (Método A).
Intermedio L21: 7-(piridm-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carbaldehído
Preparado de manera similar al intermedio L1, a partir de [7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metanol K28 (0.078 g, 0.35 mmol) y MnO2 (0.456 g, 5.25 mmol), a 50°C durante 1 h para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.072 g, 0.32 mmol, 92% de rendimiento). MS/ESI+ 224.2 [MH]+, Rt = 0.63 min (Método A).
Los intermedios L22 - 40 y L42 - 65 encontrados en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación siguiendo procedimientos similares a los del compuesto L1.
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Figure imgf000121_0001
A una solución de 1 -ciano-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carboxilato de etilo H49 (0.100 g, 0.34 mmol) en DCM (3.5 mL) enfriado a -78°C bajo nitrógeno, se añadió gota a gota una solución de DIBALH 1M en tolueno (1.02 mL, 1.02 mmol) durante 10 minutos y la reacción se agitó a -78°C durante 10 minutos. La mezcla de reacción fue detenida mediante la adición en porciones de sulfato de sodio decahidrato, la mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite y la fase orgánica se concentró al vacío. La mezcla cruda se disolvió en DCM (3 ml), se añadió MnO2 (0.295 g, 3.4 mmol) y la reacción se calentó a 50°C durante 3 h. La mezcla se diluyó con DCM y se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM: EtOAc = 98:2 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.033 g, 0.13 mmol, 40% de rendimiento) MS/ESI+ 248.2 [MH]+, Rt = 0.83 min (Método A).
Intermedio M1: 1 -(3-fenilindolizin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000121_0002
a una solución de 3-fenilindolizin-2-carbaldehído L1 (0.188 g, 0.850 mmol) en THF (8 mL) enfriado a 0°C, se agregó solución 3M de MeMgBr en Et2O (0.420 mL, 1.27 mmol) gota a gota y la reacción se agitó a esa temperatura durante 30 minutos. La mezcla se inactivó con 1 mL de MeOH, luego se diluyó con EtOAc y se lavó con una mezcla de NH4Cl acuoso saturado y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95: 5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde-marrón (0.190 g, 0.80 mmol, 94% rendimiento). MS/ESI+ 238.1 [MH]+, Rt = 1.07 min (Método A).
Intermedio M2: 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000122_0001
Preparado de manera similar como el intermedio M1, partiendo de 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído L2 (0.990 g, 4.45 mmol), agitando a 0°C durante 30 min, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 65:35) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (1.02 g, 4.28 mmol, 96% de rendimiento). MS/ESI+ 239.2 [MH]+, Rt = 0.64 min (Método A).
Intermedio M3: 1-[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000122_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, partiendo de 3-(2-fluorofenil)indolizin-2-carbaldehído L3 (0.169 g, 0.706 mmol), agitando a 0°C durante 30 min, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.171 g, 0.669 mmol, 95% de rendimiento). MS/ESI+ 256.2 [MH]+, Rt = 1.09 min (Método A).
Intermedio M4: 1-[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000122_0003
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(piridin-3-il)indolizin-2-carbaldehído L4 (0.167 g, 0.751 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 50:50 a 100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.179 g, 0.751 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 239.1 [MH]+, Rt = 0.50 min (Método A).
Intermedio M5: 1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Preparado de manera similar al intermedio M1 a partir de 3-(pirazin-2-il)indolizin-2-carbaldehído L5 (0.037 g, 0.166 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM:EtOAc = 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.033 g, 0.138 mmol, 83% de rendimiento). MS/ESI+ 240.1 [MH]+, Rt = 0.78 min (Método A).
Intermedio M6: 1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000123_0001
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carbaldehído L6 (0.100 g, 0.450 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-SN (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.100 g, 0.420 mmol, 93% de rendimiento). MS/ESI+ 239.2 [MH]+, Rt = 0.43 min (Método A).
Intermedio M7: 1-[6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000123_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído L7 (0.127 g, 0.53 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.092 g, 0.36 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 253.1 [MH]+, Rt = 0.72 min (Método A).
Intermedio M8: 1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000123_0003
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-carbaldehído L8 (0.150 g, 0.517 mmol), agitando a 0°C durante 1 hora, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.145 g, 0.473 mmol, 92% de rendimiento). MS/ESI+ 307.3 [MH]+, Rt = 1.06 min (Método A).
Intermedio M9: 1-[8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000124_0001
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído L9 (0.103 g, 0.43 mmol), agitando a 0°C durante 10 minutos, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.094 g, 0.37 mmol, 85% de rendimiento). Ms /ESI+ 257.1 [MH]+, Rt = 0.78 min (Método A).
Intermedio M10: 1-[1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000124_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbaldehído L10 (0.071 g, 0.30 mmol), agitando a 0°C durante 30 min, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.052 g, 0.21 mmol, 68% de rendimiento). MS/ESI+ 253.1 [MH]+, Rt = 0.63 min (Método A).
Intermedio M11: 1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etan-1-ol
Figure imgf000124_0003
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-carbaldehído L11 (0.337 g, 1.03 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-SN (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.342 g, 0.94 mmol, 92% de rendimiento). MS/ESI+ 343.3 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio M12: 1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}etan-1-ol
Figure imgf000125_0001
Se preparó de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-carbaldehído L12 (0.240 g, 0.75 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.203 g, 0.60 mmol, 80% de rendimiento). MS/ESI+ 337.3 [MH]+, Rt = 0.54 min (Método A).
Intermedio M13: 1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil]indolizin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000125_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carbaldehído L13 (0.196 g, 0.70 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.186 g, 0.63 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+ 295.2 [MH]+, Rt = 0.53 min (Método A).
Intermedio M14: 1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etan-1-ol
Figure imgf000125_0003
Preparado de forma similar al intermedio M1, a partir de 3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-carbaldehído L14 (0.199 g, 0.71 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.197 g, 0.67 mmol, 94% de rendimiento). MS/ESI+ 295.3 [MH]+, Rt = 0.56 min (Método A).
Intermedio M15: 1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000126_0001
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-carbaldehído L15 (0.057 g, 0.25 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.043 g, 0.177 mmol, 71% de rendimiento). MS/ESI+ 244.2 [MH]+, Rt = 0.85 min (Método A).
Intermedio M16: 4-[2-(1-hidroxietil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000126_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 4-(2-formilindolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo L16 (0.134 g, 0.41 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.100 g, 0.29 mmol, 71%). MS/ESI+ 343.3 [MH]+, Rt = 1.13 min (Método A).
Intermedio M17: 1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000126_0003
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-carbaldehído L17 (0.097 g, 0.42 mmol), agitando a 0°C durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.104 g, 0.42 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 245.1 [MH]+, Rt = 0.81 min (Método A).
Intermedio M18: 1-[2-(1-hidroxietil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona
Figure imgf000127_0001
Preparado de manera similar al intermedio M1, partiendo de 3-(2-oxopirrolidin-1-il)indolizin-2-carbaldehído L18 (0.036 g, 0.15 mmol), agitando a 0°C durante 1 h; se añadió solución adicional de MeMgBr 3M en Et2O (0.08 mL, 0.24 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0°C durante otras 5 h. Después del tratamiento, el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un aceite oscuro (0.028 g, 0.11 mmol, 76% de rendimiento). MS/ESI+ 244.9 [MH]+, Rt = 0.65 min (Método A).
Intermedio M19: 1-[3-(pent-1-in-1-il]indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000127_0002
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-carbaldehído L19 (0.156 g, 0.74 mmol), y el compuesto del título en crudo se usó sin ninguna purificación adicional (0.168 g, 0.74 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+228.2 [MH]+, Rt = 1.15 min (Método A).
Intermedio M20: 1-[3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxil}prop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etan-1-ol
Figure imgf000127_0003
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizin-2-carbaldehído L20 (0.330 g, 0.93 mmol), agitando a 0°C durante 4 h, y el compuesto del título se usó sin ninguna purificación adicional (0.328 g, 0.88 mmol, 95% de rendimiento). MS/ESI+ 372.1 [MH]+, Rt = 1.60 min (Método A).
Intermedio M21: 1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etan-1-ol
Figure imgf000128_0001
Preparado de manera similar al intermedio M1, a partir de 7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-6-carbaldehído L21 (0.072 g, 0.32 mmol), agitando a 0°C durante 15 min. y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.060 g, 0.25 mmol, 78% de rendimiento). MS/ESI+ 240.0 [MH]+, Rt = 0.47 min (Método A).
Los intermedios M22 - 39 y M41 - 66 encontrados en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación, siguiendo procedimientos similares a los del compuesto M1.
Figure imgf000128_0002
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Figure imgf000130_0001
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Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0002
Intermedio M40: 1 -{3-[5-morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]indoMzin-2-il}etan-1-ol
Figure imgf000138_0001
A una solución de 1-{3-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etan-1-ona 13 (0.140 g, 0.401 mmol) en MeOH (4.5 mL), enfriado a 0°C, se añadió NaBH4 (0.030 g, 0.802 mmol) en dos porciones. Una vez completada la adición, la solución se agitó a 0°C durante 30 minutos y luego se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y el disolvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título que se usó sin purificación (0.140 g, 0.398 mmol, 99% de rendimiento). MS/ESI+ 352.3 [MH]+, Rt = 0.76 min (Método A).
Intermedio N1: 2-(azidometil)-3-fenilindolizina
Figure imgf000139_0001
A una solución de (3-fenilindolizin-2-il)metanol K1 (0.150 g, 0.672 mmol, en THF (10 mL) bajo nitrógeno, se agregó DPPA (0.289 mL, 1.344 mmol) seguido de DBU (0.201 mL, 1.344 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, filtrado y evaporado.
En un matraz diferente, a una solución de (3-fenilindolizin-2-il)metanol K1 (0.050 g, 0.224 mmol, en THF (4 mL) bajo nitrógeno, se añadió DPPA (0.096 mL, 0.448 mmol) seguido mediante DBU (0.067 ml, 0.448 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó.
Los dos lotes se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.166 g, 0.668 mmol, 75% de rendimiento). MS/ESI+ 249.1 [MH]+, Rt = 1.33 min (Método A).
Intermedio N2: 2-(azidometil)-3-(piridin-2-il)indolizina
Figure imgf000139_0002
A una solución de [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K2 (0.245 g, 1.09 mmol) en THF (10 mL) bajo nitrógeno, se añadió DPPA (0.471 mL, 2.18 mmol) seguido de DBU (0.326 mL, 2.18 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.272 g, 1.09 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 250.2 [MH]+, Rt = 1.07 min (Método A).
Intermedio N3: 2-(azidometil)-3-(3-fluorofenil)indolizina
Figure imgf000139_0003
Preparado de manera similar al intermedio N2, partiendo de [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K3 (0.250 g, 1.04 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.250 g, 0.939 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+ 267.2 [MH]+, Rt = 1.32 min (Método A).
Intermedio N4: 2-(azidometil)-3-(2-fluorofenil)indolizina
Figure imgf000140_0001
Preparado de manera similar al intermedio N2, a partir de [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K4 (0.293 g, 1.21 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano): EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.279 g, 1.05 mmol, 86% de rendimiento). MS/ESI+ 267.1 [MH]+, Rt = 1.28 min (Método A).
Intermedio N5: 2-(azidometil)-3-(2-metilfenil)indolizina
Figure imgf000140_0002
Preparado de manera similar al intermedio N2, a partir de [3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol K5 (0.278 g, 1.17 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.262 g, 1.00 mmol, 85% de rendimiento). MS/ESI+ 263.2 [MH]+, Rt = 1.37 min (Método A).
Intermedio N6: 2-(azidometil)-1-fenilindolizina
Figure imgf000140_0003
Se preparó de manera similar al intermedio N2, partiendo de (1-fenilindolizin-2-il)metanol K24 (0.180 g, 0.80 mmol), agitando durante 1.5 h, y el crudo se usó sin purificación. MS/ESI+ 249.1 [MH]+, Rt = 1.29 min (Método A).
Intermedio N7: 2-(azidometil)-1-(3-fluorofenil)indolizina
Figure imgf000140_0004
Se preparó de manera similar al intermedio N2, partiendo de [1 -(3-fluorofenil) indolizin-2-il]metanol K25 (0.165 g, 0.68 mmol), agitando durante 1.5 h, y el crudo se usó sin purificación. MS/ESI+ 267.1 [MH]+, Rt = 1.30 min (Método A). Intermedio N8: 2-(azidometil)-1-(2-metilfenil)indolizina
Figure imgf000141_0001
Se preparó de manera similar al intermedio N2, partiendo de [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol K26 (0.100 g, 0.42 mmol), agitando durante 1.5 h, y el crudo se usó sin purificación. MS/ESI+ 263.1 [MH]+, Rt = 1.34 min (Método A).
Intermedio N9: 2-(azidometil)-1-(piridin-2-il)indolizina
Figure imgf000141_0002
Preparado de manera similar al intermedio N2, a partir de [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K27 (0.200 g, 0.90 mmol), agitando durante 1.5 h, y el crudo se usó sin purificación. MS/ESI+ 250.1 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio O1: 2-(1-azidoetil)-3-fenilindolizina
Figure imgf000141_0003
A una solución de 1-(3-fenilindolizin-2-il)etan-1-ol M1 (0.078 g, 0.329 mmol) en THF (3 mL) en nitrógeno, se añadió DPPA (0.142 mL, 0.657 mmol) seguido de DBU (0.098 mL, 0.657 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se sometió a partición entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde pálido (0.050 g, 0.191 mmol, 56% de rendimiento). MS/ESI+ 263.1 [MH]+, Rt = 1.38 min (Método A).
Intermedio O2: 2-(1-azidoetil)-3-(piridin-2-il)indolizina
Figure imgf000141_0004
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M2 (0.085 g, 0.357 mmol), y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.085 g, 0.332 mmol, 90% de rendimiento). MS/ESI+264.1 [MH]+, Rt = 1.16 min (Método A).
Intermedio O3: 2-(1-azidoetil)-3-(piridin-3-il)indolizina
Figure imgf000142_0001
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M4 (0.175 g, 0.734 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en sílice cartucho de gel Biotage SNAP (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un aceite verde pálido (0.141 g, 0.535 mmol, 73% de rendimiento). MS/ESI+ 264.1 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método A).
Intermedio O4: 2-(1-azidoetil)-3-(pirazin-2-il)indolizina
Figure imgf000142_0002
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M5 (0.033 g, 0.138 mmol); después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, se requirió la adición de un equivalente adicional de DPPA y DBU, y la agitación continuó durante 24 h adicionales. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.030 g, 0.114 mmol, 82% de rendimiento). MS/ESI+265.1 [MH]+, Rt = 1.11 min (Método A).
Intermedio O5: 2-(1-azidoetil)-8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizina
Figure imgf000142_0003
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[8-fluoro-3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etan-1-ol M9 (0.094 g, 0.37 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 6 h, y el compuesto del título crudo se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+282.1 [MH]+, Rt = 1.23 min (Método A).
Intermedio O6: 2-(1-azidoetil)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizina
Figure imgf000143_0001
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M15 (0.043 g, 0.177 mmol) y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.047 g, 0.177 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 269.2 [MH]+, Rt = 1.22 min (Método A).
Intermedio O7: 4-[2-(1-azidoetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000143_0002
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 4-[2-(1-hidroxietil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo M16 (0.099 g, 0.29 mmol); después de agitar a temperatura ambiente durante la noche se añadieron 0.6 eq adicionales de DPPA y 0.6 eq de d Bu y la agitación continuó durante 24 h más. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.106 g, 0.29 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 368.3 [MH]+, Rt = 1.43 min (Método A).
Intermedio O8: 2-(1-azidoetil)-3-(pent-1-in-1-il)indolizina
Figure imgf000143_0003
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(pent-1-in-1-il) indolizin-2-il]etan-1-ol M19 (0.168 g, 0.74 mmol, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.130 g, 0.51 mmol, 70% de rendimiento). MS/ESI+ 253.0 [MH]+, Rt = 1.46 min (Método A).
Intermedio O9: 2-(1-azidoetil)-3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizina
Figure imgf000144_0001
Preparado de manera similar al intermedio O1, a partir de 1-[3-(3-{[tris(propan-2-il) silil]oxi}prop-1-iM-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M20 (0.328 g, 0.88 mmol), y se usa sin purificación (0.349 g, 0.88 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 397.2 [MH]+, Rt = 1.78 min (Método A).
Intermedio P1: (3-fenilindolizin-2-il)metanamina
Figure imgf000144_0002
A una solución de 2-(azidometil)-3-fenilindolizina N1 (0.166 g, 0.668 mmol) en THF (10 mL) en nitrógeno, se añadió PPh3 (0.350 g, 1.336 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 h. Se añadió PPh3 adicional (0.088 g, 0.334 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó en un cartucho SCX (2 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.148 g, 0.665 mmol, rendimiento cuantitativo). MS/ESI+ 223.2 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio P2: [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000144_0003
A una solución de 2-(azidometil)-3-(piridin-2-il)indolizina N2 (0.272 g, 1.09 mmol) en THF (10 mL) bajo nitrógeno, se añadió PPh3 (0.572 g, 2.18 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó en un cartucho scx (5 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con amoniaco 1 M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.204 g, 0.914 mmol, 84% de rendimiento). MS/ESI+ 224.2 [MH]+, Rt = 0.42 min (Método A).
Intermedio P3: [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000145_0001
Preparado de manera similar al intermedio P2, a partir de 2-(azidometil)-3-(3-fluorofenil)indolizina N3 (0.248 g, 0.931 mmol), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.217 g, 0.903 mmol, 97% rendimiento). MS/ESI+ 241.1 [MH]+, Rt = 0.58 min (Método A).
Intermedio P4: [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il] metanamina
Figure imgf000145_0002
Preparado de manera similar al intermedio P2, a partir de 2-(azidometil)-3-(2-fluorofenil)indolizina N4 (0.277 g, 1.04 mmol,) para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.250 g, 1.04 mmol, rendimiento cuantitativo) MS/ESI+ 241.1 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio P5: [3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000145_0003
Preparado de manera similar al intermedio P2, a partir de 2-(azidometil)-3-(2-metilfenil)indolizina N5 (0.260 g, 0.991 mmol), para dar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.226 g, 0.956 mmol, 96% rendimiento). MS/ESI+ 237.0 [MH]+, Rt = 0.70 min (Método B).
Intermedio P6: (1-fenilindolizin-2-il)metanamina
Figure imgf000145_0004
Preparado de manera similar al intermedio P2, partiendo de 2-(azidometil)-1-fenilindolizina N6 cruda (0.80 mmol), para dar el compuesto del título como un aceite azul (0.170 g, 0.76 mmol, 96% de rendimiento). MS/ESI+ 223.1 [MH]+, Rt = 0.56 min (Método A).
Intermedio P7: [1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000146_0001
Preparado de manera similar al intermedio P2, partiendo de 2-(azidometil)-1-(3-fluorofenil)indolizina N7 (0.68 mmol) crudo para dar el compuesto del título como un aceite verde (0.124 g, 0.51 mmol, 75% de rendimiento). MS/ESI+241.1 [MH]+, Rt = 0.59 min (Método A).
Intermedio P8: [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000146_0002
Preparado de manera similar al intermedio P2, a partir de 2-(azidometil)-1-(2-metilfenil)indolizina N8 (0.42 mmol) crudo para dar el compuesto del título como un aceite naranja (0.093 g, 0.39 mmol, rendimiento del 93%). MS/ESI+ 237.1 [MH]+, Rt = 0.62 min (Método A).
Intermedio P9: [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina
Figure imgf000146_0003
Preparado de manera similar al intermedio P2, a partir de 2-(azidometil)-1-(piridin-2-il)indolizina N9 (0.90 mmol) para proporcionar el compuesto del título (0.088 g, 0.39 mmol, 44% de rendimiento). MS/ESI+ 224.1 [MH]+, Rt = 0.40 min (Método A).
Intermedio P10: indolizin-2-ilmetanamina
Figure imgf000146_0004
A una solución de indolizin-2-carbonitrilo B5 (0.241 g, 1.7 mmol) en THF anhidro (17 mL), se agregó LiAlH41M en THF (2.55 mL, 2.55 mmol) a -25°C y la solución resultante se agitó a la misma temperatura durante 2 h. La reacción fue detenida mediante la adición gota a gota de agua (97 pl), seguido de NaOH acuoso al 15% (97 pl) y agua (291 pl), y se calentó gradualmente a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida; el residuo se combinó con el lote crudo descrito anteriormente y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1.0) proporcionando el compuesto del título como un sólido rosa claro (0.139 g, 0.95 mmol, 46% rendimiento). MS/ESI+ 147.0 [MH]+, Rt = 0.27 min (Método A).
Intermedio Q1: 1 -(3-fenilindolizin-2-il)etan-1 -amina
Figure imgf000147_0001
A una solución de 2-(1-azidoetil)-3-fenilindolizina O1 (0.050 g, 1.191 mmol) en THF (3 mL) en nitrógeno, se añadió PPh3 (0.100 g, 0.382 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió PPh3 adicional (0.050 g, 0.191 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y luego se calentó a 50°C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se purificó en un cartucho SCX (2 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.041 g, 0.174 mmol, 91% de rendimiento). MS/ESI+ 237.1 [MH]+, Rt = 0.60 min (Método A).
Intermedio Q2: 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina
Figure imgf000147_0002
A una solución de 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo J1 (0.800 g, 3.6 mmol) en THF (10.8 mL) enfriada a 0°C, una solución de MeMgBr 3M en Et2O (4.25 mL, 12.7 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió cuidadosamente a una solución recién preparada de NaBH4 (0.272 g, 7.2 mmol) en MeOH (18 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad.
En un matraz diferente a una solución de 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo J1 (0.100 g, 0.45 mmol) en THF (1.35 mL) enfriado a 0°C, una solución de 3M MeMgBr en Et2O (0.525 mL, 1.575 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 45 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió cuidadosamente a una solución recién preparada de NaBH4 (0.034 g, 0.9 mmol) en MeOH (2.25 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla se evaporó a sequedad.
Los dos crudos se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98.5:1.5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.779 g, 3.3 mmol, 81% de rendimiento). MS/ESI+ 238.1 [MH]+, Rt = 0.47 min (Método A).
Intermedio Q3: 1-[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etan-1-amina
Figure imgf000147_0003
A una solución de 2-(1-azidoetil)-3-(piridin-3-il)indolizina O3 (0.140 g, 0.532 mmol) en THF (5 mL) bajo nitrógeno, PPh3 (0.279 g, 1.06 mmol) se añadió y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió PPh3 adicional (0.140 g, 0.532 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió agua y la reacción se calentó a 50°C durante 1 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en DCM/MeOH y se purificó en un cartucho SXC (5 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón que se usó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (0.130 g). MS/ESI+ 238.1 [MH]+, Rt = 0.37 min (Método A).
Intermedio Q4: 1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina
Figure imgf000148_0001
A una solución de 2-(1-azidoetil)-3-(pirazin-2-il)indolizina O4 (0.030 g, 0.114 mmol) en THF (2.5 mL) bajo nitrógeno, se añadió PPh3 (0.060 g, 0.227 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se calentó a 50°C durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en DCM/MeOH y se purificó en un cartucho SCX (1 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con NH3 1M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón que se usó sin ninguna purificación adicional (0.030 g). MS/ESI+ 239.1 [Mh ]+, Rt = 0.43 min (Método A).
Intermedio Q5: 1 -[8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000148_0002
A una solución de 2-(1-azidoetil)-8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizina O5 (0.104 g, 0.37 mmol) en THF (4.8 mL) bajo nitrógeno, se añadió PPh3 (0.194 g, 0.74 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX (5 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título (0.084 g, 0.32 mmol, 88% de rendimiento), que se usó sin más purificaciones. MS/ESl+ 256.1 [MH]+, Rt = 0.51 min (Método A).
Intermedio Q6: 1 -[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000148_0003
Se preparó de manera similar al compuesto Q4, partiendo de 2-(1-azidoetil)-3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizina O6 (0.047 g, 0.177 mmol), y calentando a 50°C durante 1 h después de la adición de agua, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.033 g, 0.137 mmol, rendimiento 78%). MS/ESI+ 256.1 [MH-NH3]+, Rt = 0,49 min (Método A).
Intermedio Q7: 4-[2-(1-aminoetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000149_0001
Preparado de manera similar al compuesto Q4, a partir de 4-[2-(1-azidoetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo P7 (0.106 g, 0.29 mmol), y calentar a 50°C durante 1 h después de la adición de agua, para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.041 g, 0.12 mmol, 41% de rendimiento). MS/ESI+ 325.1 [MH-NHa]+, Rt = 0.70 min (Método A).
Intermedio Q8: 1-[3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]etan-1-amina
Figure imgf000149_0002
A una solución de 2-(1-azidoetil)-3-(pent-1-in-1-il)indolizina O8 (0.129 g, 0.51 mmol), en THF (4.8 mL) bajo nitrógeno, PPh3 (0.267 g, 1.02 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua y la reacción se calentó a 50°C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM: AcOEt = 95:5) para proporcionar el compuesto del título crudo que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 210.2 [MH-n H3]+, Rt = 0.65 min (Método A).
Intermedio Q9: 1 -[3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1 -il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000149_0003
Preparado de manera similar al compuesto Q8, a partir de 2-(1-azidoetil)-3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizina O9 (0.349 g, 0.88 mmol), calentando a 50°C durante 5 h después de la adición de agua. El residuo crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM) seguido de cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.089 g, 0.24 mmol, 27% de rendimiento). MS/ESi+ 371.4 [MH]+, Rt = 1.02 min (Método A).
Intermedio Q10: 1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etan-1-amina
Figure imgf000150_0001
A una suspensión de 3-(piridin-4-il)indolizin-2-carbonitrilo J2 (0.094 mg, 0.424 mmol) en THF (2 mL) enfriada a 0°C, solución 3M MeMgBr en Et2O (0.495 mL, 1.485 mmol) se añadió gota a gota y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación MW a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se añadió a una suspensión recién preparada de NaBH4 (0,032 g, 0,848 mmol) en MeOH (2 mL) enfriada a 0°C y la reacción se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.064 g, 0.270 mmol, 64% rendimiento). MS/ESI+ 238.1 [[MH]+, Rt = 0.28 min (Método A).
Intermedio Q11: 1 -[3-(tiofen-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000150_0002
A una solución de 3-(tiofen-2-il)indolizin-2-carbonitrilo J3 (0.072) en THF (0.96 mL) enfriada a 0°C, se añadió una solución de MeMgBr 3M en Et2O (0.37 mL, 1.12 mmol ) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla resultante se añadió cuidadosamente a una solución recién preparada de NaBH4 (0.0242 g, 0.64 mmol) en MeOH (1.6 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional (0.058 g). MS/ESI+ 243.0 [MH]+, Rt = 0.58 min (Método A).
Intermedio Q12: 1 -[3-(tiofen-3-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000150_0003
Preparado de manera similar al intermedio Q11, a partir de 3-(tiofen-3-il)indolizin-2-carbonitrilo J4 (0.095 g), agitando a temperatura ambiente durante 15 minutos después de la adición a la solución de NaBH4. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título que se usó en la siguiente etapa sin purificaciones adicionales (0.067 g). MS/ESI+ 243. [MH]+, Rt = 0.58 min (Método A).
Intermedio Q13: 1 -[5-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000151_0001
Se preparó de manera similar al intermedio Q11, a partir de 5-metil-3-(piridin-2-il) indolizin-2-carbonitrilo J5 (0.083 g, 0.35 mmol). El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.045 g, 0.18 mmol, 51% de rendimiento). MS/ESI+ 252.1 [MH]+, Rt = 0.43 min (Método A).
Intermedio Q14: 1 -[8-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina
Figure imgf000151_0002
Se preparó de manera similar al intermedio Q11, a partir de 8-metil-3-(piridin-2-il) indolizin-2-carbonitrilo J6 (0.083 g, 0.35 mmol). El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.051 g, 0.20 mmol, 58% de rendimiento). MS/ESI+ 252.1 [MH]+, Rt = 0.55 min (Método A).
Intermedio Q15: 1 -[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]propan-1 -amina
Figure imgf000151_0003
A una solución de 3-(piridin-2-il)indolizin-2-carbonitrilo J1 (0.150 g, 0.68 mmol) en THF (2.04 mL) enfriada a 0°C, se añadió una solución de EtMgBr 1M en THF (2.39 mL, 2.39 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación MW a 100°C durante 1 h. Se añadió EtMgBr 1M adicional en THF (1.5 mL, 1.5 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación de microondas a 100°C durante 45 minutos. La mezcla resultante se añadió cuidadosamente a una solución recién preparada de NaBH4 (0.051 g, 1.36 mmol) en MeOH (3.4 mL) a temperatura ambiente. Después de agitar durante 1 h, la mezcla se evaporó hasta sequedad y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite naranja (0.102 g, 0.40 mmol, 60% de rendimiento). MS/e S|+ 252.1 [MH]+, Rt = 0.53 min (Método A).
Intermedio AA1: 3-(4-amino-6-cloropirimidin-5-il)prop-2-in-1-ol
Figure imgf000151_0004
Una mezcla de 6-cloro-5-yodopirimidin-4-amina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en Tetrahedron Letters, 2010, 51, 27, 3597 - 3598, 0.200 g, 0.78 mmol), 3-trimetilsiloxi-1 -propino (0.500 g, 3.94 mmol), Cul (0.052 g, 0.273 mmol) y dietilamina (0.95 mL, 8.57 mmol) en DMF (3.3 mL) se desgasificó y luego Pd(PPh3)2Cl2 (0.097 g, 0.14 mmol) fue adicional. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, luego se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de Celite®. El filtrado se lavó con agua y salmuera, luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.078 g, 0.42 mmol, 54% de rendimiento). MS/ESI+184.0 [MH]+, Rt = 0.46 min (Método A).
Intermedio AA2: 6-cloro-5-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)pirimidin-4-amina
Figure imgf000152_0001
A una mezcla agitada de 3-(4-amino-6-cloropirimidin-5-il)prop-2-in-1-ol AA1 (0.078 g, 0.42 mmol) e imidazol (0.071 g, 1.05 mmol) en DMF se añadió cloruro de triisopropilsililo (0.5 mL) (0.083 g, 0.43 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl; La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.075 g, 0.22 mmol, 53% de rendimiento). MS/ESI+ 340.2 [MH]+, Rt = 1.45 min (Método A).
Intermedio AA3: ácido 4-amino-6-cloropirimidin-5-carboxílico
Figure imgf000152_0002
A una solución de 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbaldehído disponible comercialmente (0.500 g, 3.17 mmol) en THF (10 mL), se añadió ácido sulfámico (0.493 g, 5.07 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se enfrió a 0°C. Se añadió una solución de clorito de sodio (0.860 g, 9.51 mmol) en agua (5 mL) y la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se concentró al vacío y el producto crudo se purificó en un cartucho Biotage C18 (H2O: MeOH = 99:1 a 1:99) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.400 g, 2.3 mmol, 73% de rendimiento). MS/ESI+173.9 [MH]+, Rt = 0.39 min (Método A).
Intermedio AA4: 4-amino-6-cloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000152_0003
A una solución de ácido 4-amino-6-cloropirimidin-5-carboxílico AA3 J3 (0,030 g, 0.173 mmol) en DCM (2 mL), se añadió SOCl2 (0.251 ml, 3.457 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Se añadió SOCl2 adicional (0.251 mL, 3.457 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 30 minutos más. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (3 mL). Se añadió MeNH22M en THF (0.260 mL, 0.519 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se usó para el siguiente paso sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+187.0 [MH]+, Rt = 0.29 min (Método A).
Intermedio AA5: 4-amino-6-cloropirimidin-5-carboxamida
Figure imgf000153_0001
A una suspensión de ácido 4-amino-6-doropirimidin-5-carboxílico AA3 R3 (0.025 g, 0.144 mmol) en DCM (2 mL), se añadió SOCh (0.104 ml, 1.44 mmol) y la mezcla se agitó. a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió SOCl2 adicional (0.104 ml, 1.44 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (3 mL); se añadió hidróxido de amonio concentrado acuoso al 30% (0.200 mL, 1.54 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y el sólido crudo se usó sin ningún tratamiento adicional y purificación como una mezcla con algo de material de partida. MS/ESI+173.0 [MH]+, Rt = 0.24 min (Método A).
]+, Rt = 0.24 min (Método A).
Intermedio AA6: 3-{4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000153_0002
Ácido 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.00 g, 3.83 mmol), (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.896 g, 5.7 mmol), PdCh(dppf) (0.700 g, 0.95 mmol) y K3PO4 (1.625 g, 7.66 mmol) se disolvieron en una mezcla de Dm F (10 mL) y agua (6 mL) y la reacción se calentó a 120°C durante 20 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y HCl 2M y la suspensión resultante se filtró. Las fases se separaron y la capa orgánica se extrajo dos veces con HCl 2M. Las capas acuosas combinadas se basificaron con una solución acuosa saturada de Na2CO3 a pH 10 y se extrajeron con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título en crudo (rendimiento considerado cuantitativo) que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 46.2 [MH]+, Rt = 0.40 min (Método A).
Intermedio AA7: 3-{3-[(tert-butildimetilsilil)oxi]-5-fluorofenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000153_0003
A una solución de 3-{4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol crudo AA6 (teórico 3.83 mmol) en DMF (13 ml), se añadieron imidazol (1.30 g, 19.15 mmol) y tert-butil(cloro)dimetilsilano (2.88 g, 19.15 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con una solución saturada de NH4Cl, luego con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó a presión reducida; el residuo se purificó por cromatografía instantánea en columna Biotage de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 50:50 a 20:80) proporcionando el compuesto del título como un sólido blanco (0.220 g, 0.61 mmol). MS/ESI+ 360.3 [MH]+, Rt = 1.07 min (Método A).
Intermedio S1: N-(3-bromo-5-fluorofenil)metanosulfonamida
Figure imgf000154_0001
Una solución de 3-bromo-5-fluoroanilina disponible comercialmente (0.500 g, 2.64 mmol) en piridina (9.4 mL) se enfrió a 0°C y se añadió cloruro de metanosulfonilo (0.265 mL, 3.43 mmol) gota a gota; la solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre EtOAc y HCl acuoso 1N. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó; el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.543 g, 2.03 mmol, 77% de rendimiento). MS/e S i+ no detectable [MH]+, Rt = 0.91 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.29 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.99 - 7.06 (m, 1 H), 3.12 (s, 3 H).
Intermedio S2: Cloruro de 3-bromo-5-fluorobenceno-1-sulfonilo
Figure imgf000154_0002
A una solución de 3-bromo-5-fluoroanilina (0.500 g, 2.63 mmol) en ácido acético glacial (0.70 mL) enfriada en un baño de hielo, se añadió ácido clorhídrico concentrado (2.15 mL). Luego, se añadió lentamente una solución de nitrito de sodio (0.199 g, 2.89 mmol) en agua (0.45 mL) manteniendo la temperatura alrededor de 0°C. Después de completar la adición, la mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 20 min. La solución resultante se añadió lentamente a una mezcla recién preparada de solución acuosa de bisulfito de sodio al 40% (1.915 mL, 7.36 mmol), cloruro de cobre (0.052 g, 0.526 mmol), ácido acético glacial (5.0 mL) y ácido clorhídrico concentrado (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 h. La mezcla se enfrió luego a 0°C, se añadió nitrito de sodio adicional (0.5 eq) y la agitación continuó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se extrajo con EtOAc y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y luego se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título que se usó sin ninguna purificación adicional (0.450 g, 1.65 mmol, rendimiento del 63%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.54 - 7.58 (m, 1 H), 7.50 - 7.54 (m, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1H).
Intermedio S3: 3-bromo-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
Figure imgf000154_0003
Se añadió NH4OH acuoso al 30% (17 mL) a una solución de cloruro de 3-bromo-5-fluorobenceno-1-sulfonilo S2 (0.450 g, 1.65 mmol) en dioxano (14 mL) y la reacción se dejó proceder durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla se extrajo dos veces con EtOAc y dos veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (0.320 g, 1.26, 76% de rendimiento), que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI' 252.0 - 254.0 [M-H]- Rt = 0.76 min. (254.1 -256.1) (Método A).
Intermedio T1: N-[3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida
Figure imgf000155_0001
Una mezcla de N-(3-bromo-5-fluorofenil)metanosulfonamida S1 (0.100 g, 0.37 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.190 g, 0.74 mmol), KOAc (0.145 g, 1.48 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0.027 g, 0.037 mmol) en dioxano (3.7 mL) se agitó a 90°C durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar un producto impuro.
En un matraz diferente, una mezcla de N-(3-bromo-5-fluorofenil)metanosulfonamida S1 (0.315 g, 1.18 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.599 g, 2.36 mmol), acetato de potasio (0.463 g, 4,72 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0.086 g, 0.118 mmol) en dioxano anhidro (11.8 mL) se agitó a 90°C durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se combinó con el producto impuro obtenido en el lote descrito anteriormente. Este crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.438 g, 1.39 mmol, 89% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.01 (s, 1 H), 7.33 (d, J=1.5 Hz, 1 H), 7.11 -7.18 (m, 1 H), 7.04-7.10 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 1.29 (s, 12 H).
Intermedio T2: 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1-sulfonamida
Figure imgf000155_0002
Una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenceno-1-sulfonamida S3 (0.050 g, 0.197 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.100 g, 0.394 mmol), KOAc (0.077 g, 0.788 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (14.4 mg, 0.0197 mmol) en dioxano (2 mL) se agitó a 90°C durante 3 h. Luego, el disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice 10 g (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar un producto impuro.
En un matraz diferente, una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenceno-1-sulfonamida S3 (0.170 g, 0.669 mmol), bis(pinacolato)diboro (0.340 g, 1.338 mmol), KOAc (0.263 g, 2.676 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0.049 g, 0.0669 mmol) en dioxano anhidro (7 mL) se agitó a 90°C durante 1.5 h. Luego se eliminó el disolvente y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice de 25 g (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 90:10) para proporcionar un producto impuro. Los dos lotes se combinaron y purificaron por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice de 50 g (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 75:25) para proporcionar el compuesto del título (0.070 g, 0.232 mmol, rendimiento del 27%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.98 (s, 1 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.56 - 7.62 (m, 1 H), 7.52 (s, 2 H), 1.34 (s, 12 H).
Intermedio T3: 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) anilina
Figure imgf000156_0001
Una mezcla de 3-bromo-5-fluoroanilina (0.200 g, 1.05 mmol), bis(pinacolato)diboro 0. (535 g, 2.11 mmol), KOAc (0.361 g, 3.68 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(N) (0.077 g, 0.105 mmol) en dioxano (10 mL) se purgó con N2 y se calentó en un tubo sellado a 90°C durante la noche. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título (0.270 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 238.2 [MH]+, Rt = 1.02 min (Método A).
Intermedio T4: 3-hidroxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000156_0002
Se cargó un vial de microondas con 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo (0.300 g, 1.95 mmol), Pd2(dba)3 (0.055 g, 0.06 mmol), triciclohexilfosfina (0.066 g, 0.234 mmol), KOAc (0.288 g, 2.93 mmol) y bis(pinacolato) diboro (0.546 g, 2.15 mmol), se añadió DME (3 mL) y la mezcla se purgó con N2 y se calentó con irradiación de microondas a 150°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con Et2O. Las capas orgánicas combinadas se concentraron al vacío y se purificaron por cromatografía instantánea en 50 g de cartucho Biotage de gel de sílice (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.340 g, 1.39 mmol, 71% de rendimiento). Este compuesto se usó sin ninguna purificación adicional.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.23 (s, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 1.31 (s, 12 H).
Intermedio T5: 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo
Figure imgf000156_0003
Una mezcla de 3-bromo-5-fluorobenzonitrilo (0.300 g, 1.5 mmol), bis(pinacolato) diboro (0.762 g, 3 mmol), KOAc (0.589 g, 6.0 mmol) y [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio(II) (0.110 g, 0.15 mmol) en dioxano (15 mL) se agitó a 90°C durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de 50 g de sílice Biotage (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.360 g, 1.46 mmol, 97% de rendimiento).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.81 - 7.85 (m, 1 H), 7.68 - 7.73 (M, 1 H), 1.33 (s, 12 H).
Intermedio T6: 5-[3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-1,2,3,4-tetrazol
Figure imgf000157_0001
A una solución de 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo T5 (0.200 g, 0.809 mmol) en DME (1.5 mL), se añadió azidotrimetilsilano (0.186 g, 1.618 mmol) y óxido de dibutilestaño (0.020 g, 0.0809 mmol) y la reacción se calentó bajo irradiación MW durante 10 minutos a 150°C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a presión reducida y el residuo se sometió a partición entre Et2O y NaOH acuoso 2N; la fase orgánica se extrajo con NaOH acuoso 2N y las capas acuosas combinadas se lavaron con Et2O, se acidificaron a pH 3 -4 con HCl acuoso 6N y se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.150 g, 0.517 mmol, rendimiento del 64%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.21 (s, 1 H), 7.94 - 8.00 (m, 1 H), 7.53 - 7.60 (m, 1 H), 1.35 (s, 12 H).
Intermedio U1: 4-(2-{1-[(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino]etil}indolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000157_0002
A una solución de 4-[2-(1-aminoetil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo Q7 (0.039 g, 0.11 mmol) en t-BuOH (1.5 mL), se añadió 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.017 g, 0.11 mmol) seguido de DIPEA (0.038 mL, 0.22 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 3 h. El disolvente se eliminó y el crudo se sometió a partición entre DCM/MeOH “ 4/1 y agua; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano: AcOEt = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.045 g, 0.098 mmol, 89% de rendimiento). MS/ESI+ 460.4 [MH]+, Rt = 1.14 min (Método A).
Intermedio U2: 4-amino-6-({1-[3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil} amino)pirimidin-5-carbonitrilo
Figure imgf000158_0001
Preparado de forma similar al intermedio U1 usando 1-[3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q9 (0.089 g, 0.24 mmol) y 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.037 g, 0.24 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 85:25) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.062 g, 0.13 mmol, 53% de rendimiento). MS/ESI+ 489.4 [MH]+, Rt = 1.61 min (Método A).
Intermedio V: 4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-5-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)pirimidin-4,6-diamina
Figure imgf000158_0002
A una solución de 1 -[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q2 (0.052 g, 0.22 mmol) en n-BuOH (3 mL), se añadió 6-cloro-5-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)pirimidin-4-amina AA2 J2 (0.075 g, 0.22 mmol) seguido de DIPEA (0.077 mL, 0.44 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 48 h. El disolvente se eliminó y el producto en crudo se sometió a partición entre DCM y agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 70:30) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.057 g, 0.106 mmol, 48% de rendimiento). MS/ESI+ 541.4 [MH]+, Rt = 1.16 min (Método A).
Intermedio W1: 3-yodo-1-[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000159_0001
A una mezcla de 1-(3-fenilindolizin-2-il)etan-l-ol M1 (0.190 g, 0.80 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.252 g, 0.96 mmol) y PPh3 (0.273 g, 1.04 mmol) en THF seco (9 mL), se agregó una solución de DIAD (0.19 mL, 0.96 mmol) en THF (5 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0.110 g, 0.23 mmol, 29% rendimiento). MS/ESI+ 481.2 [MH]+, Rt 1.17 min (Método A).
Intermedio W2: 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000159_0002
A una mezcla de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M2 (1.02 g, 4.28 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (1.34 g, 5.14 mmol) y PPh3 (1.46 g, 5.56 mmol) en Th F seco (70 mL), se añadió una solución de DIAD (1.01 mL, 5.14 mmol) en THF (10 mL) gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.950 g, 1.97 mmol, 46% de rendimiento). Ms /ESI+ 482.1 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
Intermedio W3: 1-{1-[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]etil}-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000159_0003
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]etan-1-ol M3 (0.171 g, 0.669 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (ciclohexano:EtOAc = 95:5 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0.114 g). MS/ESI+ 499.2 [MH]+, Rt 1.11 min (Método A).
Intermedio W4: 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000160_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M6 (0.300 g, 1.26 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho SNAP de gel de sílice-NH Biotage (DCM a DCM:MeOH 98:2) para proporcionar el compuesto del título (0.216 g, 0.45 mmol, 36% de rendimiento). MS/ESI+ 482.2 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A).
Intermedio W5: 3-yodo-1-{1-[6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000160_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1 a partir de 1-[6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M7 (0.092 g, 0.36 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar un compuesto del título en crudo que se usó sin ninguna purificación adicional (0.130 g). MS/ESI+ 496.2 [MH]+, Rt 0.89 min (Método A).
Intermedio W6: 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000160_0003
Preparado de manera similar al intermedio W1 a partir de 1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etan-1-ol M8 (0.145 g, 0.473 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 1 h y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (Dc M a DCM:MeOH = 98:2). El residuo se purificó en un cartucho SCX (1 g) lavando con MeOH y el producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (0.085 g, 0.155 mmol, 33% de rendimiento). MS/ESI+ 550.1 [MH]+, Rt 1.13 min (Método A).
Intermedio W7: 3-yodo-1-{1-[1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000161_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de [1-[1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M10 (0.052 g, 0.21 mmol), agitando a temperatura ambiente durante la noche, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título crudo que se usó en el siguiente paso sin ninguna purificación adicional (0.106 g). Ms /ESI+ 496.2 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
Intermedio W8: 3-yodo-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000161_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etan-1-ol M11 (0.324 g, 0.94 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.319 g, 1.22 mmol), PPh3 (0.370 g, 1.41 mmol) y DIAD (0.252 mL, 1.22 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 4 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo (0.325 g). Ms /e SI+ 586.2 [MH]+, Rt 1.24 min (Método C).
Intermedio W9: 3-yodo-1-(1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-it}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000162_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}etan-1-ol M12 (0.203 g, 0.60 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.203 g, 0.78 mmol), PPh3 (0.236 g, 0.90 mmol) y DIAD (0.153 mL, 0.78 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 4 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo (0.320 g). MS/ESI+ 580.3 [MH]+, Rt 0.66 min (Método A).
Intermedio W10: 1-[1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000162_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etan-1-ol M13 (0.186 g, 0.63 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.214 g, 0.82 mmol), PPh3 (0.248 g, 0.94 mmol) y DIAD (0.161 mL, 0.82 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en 5 g de cartucho de sílice-NH (d Cm a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo (0.188 g). MS/ESI+ 538.3 [MH]+, Rt 0.66 min (Método A).
Intermedio W11: 1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000163_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etan-1-ol M14 (0.197 g, 0.67 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.227 g, 0.87 mmol), Pph3 (0.264 g, 1.0 mmol) y DIAD (0.171 mL, 0.87 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 90:10); el compuesto se purificó adicionalmente en un cartucho SCX (1 g), eluyendo con amoniaco 1M en MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0.091 g). MS/ESI+ 538.3 [MH]+, Rt 1.07 min (Método C).
Intermedio W12: 3-yodo-1-{1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000163_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etan-1-ol M17 (0.104 g, 0.42 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.142 g, 0.546 mmol), PPh3 (0.165 g, 0.63 mmol) y DIAD (0.107 mL, 0.546 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 4 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 90:10); se requirió una purificación adicional en un cartucho SCX, eluyendo con amoniaco 1M en MeOH para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0.042 g, 0.086 mmol, 20% de rendimiento). MS/ESI+ 488.1 [MH]+, Rt 0.93 min (Método A).
Intermedio W13: 1-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona
Figure imgf000163_0003
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-[2-(1-hidroxietil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona M18 (0.028 g, 0.11 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.037 g, 0.143 mmol), PPh3(0.043 g, 0.165 mmol) y DIAD (0.028 mL, 0.143 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 4 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en 5 g cartucho de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (0.034 g). MS/ESI 488.2 [MH]+, Rt 0.80 min (Método A).
Intermedio W14: 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000164_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 4-[2-(1 -hidroxietil) indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo M16 (0.066 g, 0.19 mmol), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (0.065 g, 0.247 mmol), PPh3 (0.075 g, 0.285 mmol) y DIAD (0.049 mL, 0.247 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 3 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título crudo como un aceite amarillo que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 586.3 [MH]+, Rt 1.23 min (Método A).
Intermedio W15: 3-yodo-1-{1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000164_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de 1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etan-1-ol M21 (0.060 g, 0.25 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 16 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título crudo que se usó sin ninguna purificación adicional (0.060 g). MS/ESI+ 483.2 [MH]+, Rt 0.65 min (Método A).
Intermedio W16: 3-yodo-1-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000165_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K2 (0.060 g, 0.268 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.020 g, 0.043 mmol, 16% de rendimiento). MS/ESI+ 468.0 [MH]+, Rt 0.79 min (Método A).
Intermedio W17: 3-yodo-1-{[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000165_0002
Preparado de manera similar al intermedio W1, partiendo de [3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metanol K6 (0.120 g, 0.53 mmol), agitando a temperatura ambiente durante la noche, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 50:50 a 100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo pálido (0.035 g, 0.075 mmol, 14% de rendimiento). MS/ESI+ 468.2 [MH]+, Rt 0.71 min (Método A).
Intermedio W18: 3-yodo-1-{[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000165_0003
Preparado de manera similar al intermedio W1, partiendo de [3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metanol K8 (0.070 g, 0.312 mmol), agitando a temperatura ambiente durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (EtOAc a EtOAc: MeOH 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.055 g, 0.118 mmol, 38% de rendimiento). MS/ESI+ 468.2 [MH]+, Rt 0.57 min (Método A).
Intermedio y compuesto W19: 3-yodo-1-{[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000166_0001
Preparado de manera similar al intermedio W1, a partir de [7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-M]metanol K28 (0.050 g, 0.22 mmol), agitando a temperatura ambiente durante la noche, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.026 g, 0.055 mmol, 25% de rendimiento). MS/ESI+ 469.1 [MH]+, Rt 0.61 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d) 6 ppm 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 8.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.12 - 8.17 (m, 1 H), 7.80 - 7.89 (m, 1 H), 7.66 - 8.71 (m, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.61 (dd, J=9.2, 4.4 Hz, 1 H), 6.18 - 6.24 (m, 3 H), 6.01 (br. s., 2 H).
Los intermedios W20 - 34, W35a, W36a, W37 - 47 y W49 - 63 que se encuentran en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación, siguiendo procedimientos similares a los del compuesto W1.
Figure imgf000166_0002
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Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0002
Intermedio W35: 5-[2-(1 -{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1- [2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona
Figure imgf000179_0001
Paso 1: 5-[2-(1 -{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etM)indolizin-3-il]piridin-2-ol W35b
Figure imgf000180_0001
Se añadió yodotrimetilsilano (0.583 mL, 4.1 mmol) a una solución de 3-yodo-1-{1- [3-(6-metoxipiridin-3-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W35a (0.210 g, 0.41 mmol) en acetonitrilo seco (8.3 mL) y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 3 h. Luego, a esa temperatura, se añadió MeOH (8.3 mL) y se agitó durante 15 minutos más. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con DCM y se lavó con una solución acuosa de Na2S2Os y luego con salmuera. La fase orgánica se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho C18 SNAP (H2O:MeCN = 95:5 HCOOH al 0.1% a H2O:MeCN = 50:50 HCOOH al 0.1%) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.144 g, 0.28 mmol, 68% de rendimiento). MS/ESI+ 498.3 [MH]+, Rt 0.79 min (Método A).
Paso 2: 5-(2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona W35
A una solución de 5-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]piridin-2-ol de W35b (0.144 g, 0.28 mmol) en acetona (2.5 mL) se añadieron K2CO3 (0.178 g, 1.28 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (0.155 g, 0.83 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 60°C durante la noche. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con DCM/MeOH 4/1; las capas orgánicas combinadas se concentraron y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un semisólido transparente (0.069 g). MS/ESI+ 611.4 [MH]+, Rt 0.62 min (Método A).
Intermedio W36: 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2 -ona
Figure imgf000180_0002
Paso 1: 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]piridin-2-ol W36b
Figure imgf000181_0001
Preparado de manera similar al intermedio W35b a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(2-metoxipiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1-[3,4-d]pirimidin-4-amina W36a (1.27 g) y a 60°C durante 3 h, para proporcionar el compuesto del título crudo como un sólido marrón (1.09 g, 2.19 mmol) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 498.3 [MH]+, Rt 0.77 min (Método A).
Paso 2: 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1-[2- (morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona w 36
Preparado de manera similar al intermedio W35 Paso 2 a partir de 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]piridin-2-ol W36b (1.09 g, 2.19 mmol) y clorhidrato de 4-(2-cloroetil)morfolina (1.21 g, 6.52 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho C18 SNAP (de H2O:MeCN = 95:5 con 0.1% de HCOOH a H2O:MeCN = 50:50 con 0.1% de HCOOH). El acetonitrilo se evaporó, el residuo acuoso se neutralizó con bicarbonato de sodio y se extrajo con una mezcla de DCM y MeOH 4:1. La capa orgánica se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un semisólido transparente (0.380 g, 0.62 mmol, 28% de rendimiento) Ms /e S i+ 611.3 [MH]+, Rt 0.61 min (Método A).
Intermedio W48: 6-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona
Figure imgf000181_0002
A una mezcla de 6-[2-(1-hidroxietil)indolizin-3-il]-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona M51 (24 mg), 3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina (16.4 mg, 0.094 mmol) y PPh3 (28.1 mg, 0.10 mmol) en THF seco (1 mL), se añadió DIAD (0.01 mL, 0.05 mmol) gota a gota a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió gota a gota DIAD adicional (0.01 ml, 0.05 mmol) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de ese tiempo, se añadió PPh3 (10 mg, 0.038 mmol) seguido de DIAd (0.01 ml, 0.05 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título (24.5 mg) que se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 625.4 [MH]+, Rt 0.60 min (Método A).
Intermedio X: 4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1 -carboxilato de tert-butilo
Figure imgf000182_0001
Una mezcla de 4-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo W14 crudo(0.19 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.032 g, 0.209 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.010 g, 0.0095 mmol) DME (7.7 mL), etanol (1.37 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado (2.60 mL) se calentó a 80°C durante 4 h. La mezcla se sometió a partición entre agua y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en 5 g de cartucho de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 94:6) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (0.021 g, 0.037 mmol). MS/ESI+ 570.5 [MH]+, Rt 1.17 min (Método A).
Intermedio Y: N-[5-(4-amino-1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-il] carbamato de tert-butilo
Figure imgf000182_0002
Una mezcla de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.070 g, 0.145 mmol), 4-(tributilestanil)tiazol-2-ilcarbamato de tert-butilo (0.142 g, 0.291 mmol), Pd(PPh3)4 (0.017 g, 0.0145 mmol) y cloruro de litio (6.15 mg, 0.145 mmol) en dioxano (1.5 mL) se purgó con N2 y se calentó a 100°C durante 3 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) proporcionando el compuesto del título como un sólido amarillo (0.060 g, 0.108 mmol, rendimiento del 75%) MS/ESI+ 554.4 [MH]+, Rt = 0.97 min (Método A).
Preparación de compuestos:
Ejemplo 1: 9-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina
Figure imgf000183_0001
A una mezcla de (3-fenilindolizin-2-il)metanol K1 (0.100 g, 0.449 mmol), adenina (0.073 g, 0.537 mmol) y PPh3 (0.153 g, 0.584 mmol) en THF seco (8 mL), se añadió gota a gota una solución de DIAD (0.106 ml, 0.537 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 1 h. Se añadieron PPh3 (0.059 g, 0.225 mmol) y DIAD (0.026 mL, 0.135 mmol) adicionales y la agitación continuó durante 40 minutos. El disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en DCM y se filtró. El filtrado se evaporó hasta sequedad y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 98:2). Se recogieron dos fracciones que contenían isómeros diferentes. La primera fracción eluida se evaporó para proporcionar un residuo que se trituró con Et2O. El sólido obtenido (0.040 g) se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 10:90) para proporcionar el compuesto del título como un sólido beige (0.032 g). MS/ESI+ 341.2 [MH]+, Rt = 0.76 min (LC/MS Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.11 (s, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.53 - 7.63 (m, 4 H), 7.44-7.51 (m, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.17 (br. s, 2 H), 6.69-6.76 (m, 1 H), 6.51 -6.59 (m, 1H), 6.30 (s, 1 H), 5.39 (s, 2 H).
Ejemplo 2: 3-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-3H-purin-6-amina
Figure imgf000183_0002
La segunda fracción eluida obtenida de la reacción descrita en el Ejemplo 1 se concentró y se purificó adicionalmente mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método E), seguido de evaporación y extracción con DCM lavando con solución acuosa saturada. NaHCO3, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino. MS/ESI+ 341.1 [MH]+, Rt = 0.63 min (LC/MS Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.16 (s, 1 H), 7.99 (d, 1 H), 7.76 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.69 - 6.76 (m, 1 H), 6.51 - 6.58 (m, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.57 (s, 2 H)
Ejemplo 3: 9-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
A una mezcla de etil [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanol K2 (0.150, 0.669 mmol), adenina (0.117 g, 0.869 mmol) y PPh3 (0.263 g, 1.00 mmol) en THF seco (12 mL), se añadió gota a gota una solución de DIa D (0.171 ml, 0.869 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.065 g). MS/ESI+ 342.1 [MH]+, Rt = 0.51 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.90 (d, 1 H), 8.77 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.96 (td, 1 H), 7.78 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.37 (dd, 1 H), 7.21 (s, 2 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.65 (t, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 5.61 (s, 2 H).
Ejemplo 4: 9-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000184_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 3, a partir de [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K3 (0.165 g, 0.684 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 100% de EtoAc); el primer isómero eluido se obtuvo como un sólido blanquecino (0.047 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt = 0.79 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.12 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.58 - 7.66 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 1 H), 7.40 - 7.47 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.20 (s, 2 H), 6.74 - 6.81 (m, 1 H), 6.55 - 6.63 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 5.43 (s, 2 H).
Ejemplo 5: 3-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-3H-purin-6-amina
Figure imgf000184_0002
Obtenido como el isómero menor forma la reacción descrita en el Ejemplo 4 y se purifica por MDAP semipreparativa de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar un sólido blanquecino. MS/ESI+ 359.2 [Mh ]+, Rt = 0.89 min (Método C).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.23 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.78 - 7.96 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.58 - 7.68 (m, 2 H), 7.50 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 7.30 (td, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.57 (t, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 5.58 (s, 2 H).
Ejemplo 6: 9-{[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000185_0001
Preparado de manera similar al compuesto del Ejemplo 3, a partir de [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K4 (0.150 g, 0.622 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea sobre sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 100% de EtOAc) seguido de trituración con Et2O para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.050 g) MS/ESI+ 359.2 [MH]+, Rt = 0.80 min (Método B).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.10 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.64 - 7.75 (m, 2 H), 7.55 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.18 (s, 2 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H).
Ejemplo 7: 9-{[3- 2-metilfenil)indolizin-2-il)metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000185_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 3, partiendo de [3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol K5 (0.150 g, 0.632 mmol). La mezcla cruda se purificó mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método E). Las fracciones recogidas que contenían el producto principal (compuesto más lento en condiciones UPLC de fase reversa) se concentraron a presión reducida, se basificaron con solución acuosa saturada. NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11g (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 10:90) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.044 g). MS/e S|+ 355.2 [MH]+, Rt = 0.82 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.07 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 3 H), 7.32 - 7.37 (m, 3 H), 7.14 (s, 2 H), 6.69-6.75 (m, 1 H), 6.50-6.55 (m, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 5.18-5.29 (m, 2 H), 1.88 (s, 3 H)
Ejemplo 8: 3-{[3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-3H-purin-6-amina
Figure imgf000185_0003
Obtenido como el isómero menor (compuesto más rápido en condiciones de UPLC de fase reversa) a partir de la purificación descrita en el Ejemplo 7. Las fracciones recogidas se concentraron a presión reducida, se basificaron con sat. NaHCO3 y se extrajo con DCM. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se purificó adicionalmente por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.021 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt = 0.65 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 7.99 (s, 1 H), 7.83 (br. s., 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.32 - 7.50 (m, 6 H), 6.70 - 6.77 (m, 1 H), 6.51 -6.57 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.44 (s, 2 H), 1.89 (s, 3 H).
Ejemplo 9: 9-(indolizin-2-ilmetil)-9H-purin-6-amina
Figure imgf000186_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 3, partiendo de indolizin-2-ilmetanol K23 (0.150 g, 1.02 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho de SNAP Biotage de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) seguido por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 100% de EtOAc). Se requirió una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método G) para obtener el compuesto del título como un sólido blanco (0.011 g). MS/ESI+ 265.1 [MH]+, Rt = 0.68 min (Método C).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.16 (s, 1 H), 8.14 (dd, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.14 (br. s, 2 H), 6.59 - 6.62 (m, 1 H), 6.44 (t, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.36 (s, 2 H).
Ejemplo 10: 9-[(1-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina
Figure imgf000186_0002
A una mezcla de (1-fenilindolizin-2-il)metanol K24 (0.050 g, 0.22 mmol), adenina (0.0356 g, 0.29 mmol) y PPh3 (0.075 g, 0.286 mmol) en THF seco (4.5 mL) , se añadió gota a gota una solución de DIAD (0.052 mL, 0.26 mmol) en THF (1 mL) a temperatura ambiente y la reacción se agitó a 50°C durante 48 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 96:4). Una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método A), seguido de extracción con DCM lavado con solución acuosa saturada. Se requirió NaHCO3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.003 g). MS/ESI+ 341.1 [Mh ]+, Rt = 0.75 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H) 7.39 - 7.51 (m, 5 H), 7.27 -7.36 (m, 2 H), 7.21 (s, 2 H), 6.72 - 6.78 (m, 1 H), 6.54 - 6.59 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H).
Ejemplo 11: 9-{[1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000186_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 10, a partir de [1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanol K25 (0.165 g, 0.68 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en sílice-NH 25 g cartucho Biotage (DCM a DCM:MeOH = 98:2). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 30:70 a 100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.015 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt = 0.79 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.23 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.30 (d, 1 H), 7.25- 7.28 (m, 1 H), 7.19 (br. s, 2 H), 7.11 (td, 1 H), 6.75-6.81 (m, 1 H), 6.56-6.61 (m, 1 H), 5.52 (s, 2 H).
Ejemplo 12: 9-{[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000187_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 10, a partir de [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanol K26 (0.085 g, 0.36 mmol), y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 10 g (DCM a DCM:MeOH = 97:3). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 30:70 a 100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título (0.007 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt = 0.77 min (Método A).1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.24 (d, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.15-7.35 (m, 6 H), 6.88 (d, 1 H), 6.64-6.70 (m, 1 H), 6.52-6.57 (m, 1 H), 5.19-5.34 (m, 2 H), 1.99 (s, 3 H).
Ejemplo 13: N-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina
Figure imgf000187_0002
A una solución de (3-fenilindolizin-2-il)metanamina P1 (0.070 g, 0.315 mmol) en t-BuOH (4 mL), se añadió 6-bromopurina (0.063 g, 0.315 mmol) seguido de DIPEA (0.110 ml, 0.630 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre DCM/MeOH = 3/1 y agua; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó al vacío y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.067 g). MS/ESI+ 341.1 [MH]+, Rt = 0.76 min (Método A).1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 5 ppm 12.06 - 13.46 (m, 1 H), 8.15 - 8.18 (m, 1 H), 8.08 - 8.10 (m, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.77 - 7.98 (m, 1 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 7.53 - 7.59 (m, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 2 H), 6.67 - 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 2 H), 4.63 - 4.88 (m, 2 H).
Ejemplo 14: N-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000187_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, a partir de [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina P2 (0.103 g, 0.461 mmol), calentando a reflujo durante 5 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.110 g). MS/ESI+ 342.2 [MH]+, Rt = 0.56 min (Método B).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12.81 (br. s., 1 H), 9.04 (d, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (br. s., 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.78 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.54 (s, 1 H), 4.97 (br. s., 2 H).
Ejemplo 15: N-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000188_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, a partir de [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P3 (0.100 g, 0.416 mmol), calentando a reflujo durante 4 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.087 g). MS/ESI+ 359.2 [MH]+, Rt = 0.85 min (Método B).1IH RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12.80 (br. s., 1 H), 8.18 (s, 1 H), 8.06 - 8.15 (m, 2 H), 7.96 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.66 (m, 2 H), 7.38 - 7.50 (m, 2 H), 7.23 - 7.32 (m, 1 H), 6.69 - 6.77 (m, 1 H), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.79 (br. s., 2 H).
Ejemplo 16: N-{[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000188_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, partiendo de [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P4 (0.115 g, 0.476 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.115 g) MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt = 0.77 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.89 (br. s., 1 H), 7.65 - 7.77 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 1 H), 7.35 - 7.50 (m, 3 H), 6.72 - 7.79 (m, 1 H), 6.52 - 6.61 (m, 2 H), 4.73 (br. s., 2 H).
Ejemplo 17: N-[(1-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, partiendo de (1-fenilindolizin-2-il)metanamina P6 (0.050 g, 0.224 mmol), calentando a reflujo durante 6 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 94:6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.030 g). MS/ESI+ 341.1 [MH]+, Rt = 0.77 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12.85 (br. s., 1 H), 8.24 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.97 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.55 (m, 3 H), 7.41 - 7.49 (m, 3 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 6.68 - 6.75 (m, 1 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 2 H).
Ejemplo 18: N-{[1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000189_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, a partir de [1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P7 (0.074 g, 0.31 mmol), calentando a reflujo durante 3 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 97:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.044 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt = 0.82 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 12.92 (br. s., 1 H), 7.93 - 8.37 (m, 4 H), 7.41 - 7.57 (m, 3 H), 7.26 - 7.40 (m, 2 H), 7.05 - 7.14 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 1 H), 6.50 - 6.61 (m, 1 H), 4.74 - 4.97 (m, 2 H).
Ejemplo 19: N-{[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000189_0002
Preparado de manera similar en el Ejemplo 13, a partir de [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanamina P8 (0.047 g, 0.20 mmol), calentando a reflujo durante 5 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino como una mezcla de isómeros (0.040 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt = 0.96 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 11.91 -12.94 (m, 1 H), 8.02-8.30 (m, 3 H), 7.74-7.89 (m, 1 H), 7.46-7.71 (m, 1 H), 7.15 - 7.40 (m, 4 H), 6.83 - 6.94 (m, 1 H), 6.58 - 6.70 (m, 1 H), 6.44 - 6.57 (m, 1 H), 4.45 - 4.72 (m, 2 H), 2.08 -2.14 (m, 3 H).
Ejemplo 20: N-{[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina
Figure imgf000189_0003
Preparado de forma similar al Ejemplo 13, a partir de [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina P9 (0.044 g, 0.20 mmol), calentando a reflujo durante 6 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (0.025 g). MS/ESI+ 342.1 [MH]+, Rt = 0.43 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 5 ppm 12.97 (br. s., 1 H), 8.70 (d, 1 H), 8.03 - 8.41 (m, 4 H), 7.93 (d, 1 H), 7.86 (t, 1 H), 7.69 (d, 1 H), 7.56 (br. s., 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 6.84 - 6.93 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.00 (br. s., 2 H). Ejemplo 21: N-(indolizin-2-ilmetil)-9H-purin-6-amina
Figure imgf000190_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 13, partiendo de indolizin-2-ilmetanamina P10 (0.065 g, 0.44 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.057 g). MS/ESI+ 264.9 [MH]+, Rt = 0.66 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.79 (br. s., 1 H), 8.14-8.28 (m, 2 H), 8.11 (s, 1H), 7.94 (br. s., 1 H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 6.41 - 6.49 (m, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 4.77 (br. s., 2 H).
Ejemplo 22: 4-amino-6-{[(3-fenilindolizin-2-il)metil]am ino}pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000190_0002
A una solución de (3-fenilindolizin-2-il)metanamina P1 (0.076 g, 0.342 mmol) en t-BuOH (4 mL), se añadió 4-amino-6-cloropirimidin-5-carbonitrilo (0.053 g, 0.342 mmol) seguido de DIPEA (0.119 ml, 0.742 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 h. El disolvente se eliminó y el crudo se sometió a partición entre DCM y agua; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.065 g). MS/ESI+ 341.1 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.01 - 8.05 (m, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.76 (t, 1 H), 7.53 - 7.61 (m, 4 H), 7.40 - 7.48 (m, 2 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.75 (m, 1 H), 6.49 - 6.55 (m, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.63 (d, 2 H).
Ejemplo 23: 4-amino-6-({[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000190_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de [3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina P2 (0.097 g, 0.434 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.120 g). MS/ESI+ 342.2 [MH]+, Rt = 0.58 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.96 (d, 1 H), 8.71 - 8.78 (m, 1 H), 7.98 - 8.06 (m, 2 H), 7.95 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 7.25 (br. s., 2 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.61 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.79 (d, 2 H).
Ejemplo 24: 4-amino-6-({[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000191_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de [3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P3 (0.101 g, 0.421 mmol), calentando a reflujo durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en Cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 60:40) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.100 g). MS/ESI+ 359.2 [MH]+, Rt = 1.01 min (Método B).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.07 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.80 (t, 1 H), 7.55 - 7.64 (m, 1 H), 7.39 - 7.51 (m, 3 H), 7.24 - 7.31 (m, 1H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.52 - 6.57 (m, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 4.64 (d, 2 H). Ejemplo 25: 4-amino-6-({[[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000191_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de [3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P4 (0.130 g, 0.541 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.140 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt = 0.98 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.96 (s, 1 H), 7.74 (t, 1 H), 7.61 - 7.71 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 1 H), 7.36 - 7.50 (m, 3 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.53 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 4.51 - 4.65 (m, 2 H).
Ejemplo 26: 4-amino-6-({[3-(2-metilfenil)indolizin-2-ilmetil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000192_0001
Se preparó de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de [3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanamina P5 (0.129 g, 0.546 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en Cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.132 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt = 1.05 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 7.94 (s, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 7.29 - 7.47 (m, 6 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.45 - 6.52 (m, 2 H), 4.42 - 4.55 (m, 2 H), 1.97 (s, 3 H).
Ejemplo 27: 4-amino-6-{[(1-fenilindolizin-2-il)metil]am ino}pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000192_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de (1-fenilindolizin-2-il)metanamina P6 (0.050 g, 0.224 mmol), calentando a reflujo durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH ( ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.037 g). MS/ESI+ 341.2 [MH]+, Rt = 0.99 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.27 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 5 H), 7.39 - 7.43 (m, 1 H), 7.19 - 7.33 (m, 3 H), 6.68 - 6.74 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 4.72 (d, 2 H).
Ejemplo 28: 4-amino-6-({1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000192_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de [1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metanamina P7 (0.055 g, 0.23 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea sobre cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99.5:0.5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.033 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt 1.02 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.30 (d, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.81 (t, 1 H), 7.43 - 7.53 (m, 3 H), 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.24 (br. s, 2 H), 7.07 - 7.15 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H).
Ejemplo 29: 4-amino-6-({[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000193_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de [1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metanamina P8 (0.046 g, 0.19 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílice-NH 11 g (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.024 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt 0.96 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.23 - 8.29 (m, 1 H), 7.96 (s, 1 H), 7.59 (t, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 3 H), 7.19 (br. s., 2 H), 6.87 (d, 1 H), 6.60 - 6.67 (m, 1 H), 6.48 - 6.54 (m, 1 H), 4.48 (d, 2 H), 2.10 (s, 3 H).
Ejemplo 30: 4-amino-6-({[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000193_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metanamina P9 (0.044 g, 0.20 mmol), calentando a reflujo durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en cartucho Biotage de sílice-NH 11 g (ciclohexano:EtOAc = 70:30 a 40:60) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (0.0416 g). MS/ESI+ 342.1 [MH]+, Rt 0.49 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.61 - 8.71 (m, 2 H), 8.34 (d, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 - 7.92 (m, 2 H), 7.69 (d, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.19 - 7.32 (m, 3 H), 6.88 - 6.95 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 4.80 (d, 2 H).
Ejemplo 31: 4-amino-6-[(indolizin-2-ilmetil)am ino]pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000193_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de indolizin-2-ilmetanamina P10 (0.065 g, 0.44 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DcM:MeOH = 99.9:0.1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.040 g). MS/ESI+ 265.1 [MH]+, Rt 0.78 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.17 - 8.21 (m, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.79 (t, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.32 (d, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.43 - 6.49 (m, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.62 (d, 2 H).
Ejemplo 32: 4-amino-6-{[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]am ino}pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000194_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-(3-fenilindolizin-2-il)etan-1-amina Q1 (0.041 g, 0.174 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en Cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 60:40). Se requirió una purificación adicional por trituración con Et2O para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.035 g). MS/ESI+ 355.2 [MH]+, Rt 1.05 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 7.88 - 7.94 (m, 2 H), 7.39 - 7.58 (m, 6 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.68 -6.76 (m, 2 H), 6.47 - 6.55 (m, 1 H), 5.44 - 5.54 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H).
Ejemplo 33: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000194_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1 -[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q2 (0.050 g, 0.211 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.049 g). MS/ESI+ 365.1 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 8.10 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.52 (d, 1 H), 7.34 - 7.40 (m, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.88 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 5.68 -5.79 (m, 1 H), 1.39 (d, 3 H).
Ejemplo 34: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000194_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1 -[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q3 (0.062 g,), calentando a reflujo durante 3 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM: EtOAc = 80:20 a 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.045 g). MS/ESI+ 356.1 [MH]+, Rt 0.66 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.68 (d, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 7.93 - 7.98 (m, 1 H), 7.91 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.52-7.58 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.72-6.80 (m, 2 H), 6.50-6.57 (m, 1 H), 5.39-5.49 (m, 1 H), 1.49 (d, 3 H).
Ejemplo 35: 4-amino-6-({1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000195_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de 1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina cruda Q4 (0.114 mmol), calentando a reflujo durante 4 h, y purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 30:70) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.024 g). MS/ESI+ 357.1 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 8 ppm 8.93 (d, 1 H), 8.73 - 8.80 (m, 2 H), 8.54 (d, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 (s, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 5.69 - 5.78 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H).
Ejemplo 36: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000195_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q10 (0.062 g, 0.261 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM: EtOAc = 80:20 a 30:70) seguido de trituración con Et2O para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.036 g). MS/ESI+ 356.1 [MH]+, Rt 0.52 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.65 - 6.72 (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 7.54 - 7.60 (m, 2 H), 7.49 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.74-6.83 (m, 2 H), 6.53-6.60 (m, 1 H), 5.48-5.61 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H).
Ejemplo 37: 4-amino-6-({1-[3-(tiofen-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000195_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1 -[3-(tiofen-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q11 (0.058 g), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 80:20). Se requirió una purificación adicional mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método A) seguido de disolución en DCM y lavado con solución saturada de NaHCO3 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.020 g). MS/ESI+ 361.1 [MH]+, Rt 1.04 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-cfe) 5 ppm 7.97 - 8.03 (m, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.75 (dd, 1 H), 7.44 - 7.49 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.23 - 7.26 (m, 1 H), 7.15 (br. s., 2 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 5.49 - 5.59 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H).
Ejemplo 38: 4-amino-6-({1-[3-(tiofen-3-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000196_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-[3-(tiofen-3-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q12 (0.061 g), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano 11 g :EtOAc = 80:20). Una purificación adicional mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método E) seguido de disolución en DCM y lavado con solución saturada NaHCO3 se requirió para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde pálido (0.030 g). MS/ESI+ 361.1 [MH]+, Rt 1.04 min. (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.96 (s, 1 H), 7.91 - 7.95 (m, 1 H), 7.74 - 7.77 (m, 2 H), 7.45 (d, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 7.27 (d, 1 H), 7.17 (br. s., 2 H), 6.67-6.74 (m, 2 H), 6.51 -6.56 (m, 1 H), 5.48-5.58 (m, 1 H), 1.45 (d, 3 H).
Ejemplo 39: 4-amino-6-({1-[8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000196_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1 -[8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q5 (0.084 g, 0.33 mmol), calentando a reflujo durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en de cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 98:2); una cromatografía instantánea adicional en 10 g de cartucho Biotage SNAP de sílice (ciclohexano:EtOAc = 60:40 a 40:60) para proporcionar el compuesto del título (0.052 g). MS/ESI+ 374.2 [MH]+, Rt 0.76 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8.74 - 8.80 (m, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 7.92 - 8.03 (m, 3 H), 7.81 (d, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 7.23 (br. s., 2 H), 6.91 (s, 1 H), 6.68-6.75 (m, 1 H), 6.57-6.64 (m, 1 H), 5.69-5.76 (m, 1 H), 1.42 (d, 3 H).
Ejemplo 40: 4-amino-6-({1-[5-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000197_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-[5-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q13 (0.045 g, 0.18 mmol), calentando a reflujo durante 2 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en de cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11g (ciclohexano:EtOAc = 80:20 a 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco pálido (0.036 g). MS/ESI+ 370.1 [MH]+, Rt 0.91 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 8.55 - 8.74 (m, 1 H), 7.50 - 8.02 (m, 4 H), 7.02 - 7.48 (m, 4 H), 6.64 - 6.77 (m, 2 H), 6.40 (d, 1 H), 5.31 - 5.43 (m, 1 H), 1.95 (s, 3 H), 1.10-1.40 (m, 3 H).
Ejemplo 41: 4-amino-6-({1-[8-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000197_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-[8-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q14 (0.050 g, 0.20 mmol), calentando a reflujo durante 1 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2); se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (ciclohexano:EtoAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.019 g). MS/ESI+ 370.2 [MH]+, Rt 0.70 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.74 - 8.79 (m, 1 H), 8.51 (d, 1 H), 8.16 (d, 1 H), 7.90 - 8.00 (m, 2 H), 7.76 (d, 1 H), 7.35 - 7.40 (m, 1 H), 7.22 (br. s., 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 5.68 - 5.78 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 1.38 (d, 3 H).
Ejemplo 42: 4-amino-6-({1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000197_0003
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1 -[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q6 (0.033 g, 0.13 mmol), calentar a reflujo durante 3 h, y purificar por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 50:50) seguido de MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar compuesto del título como un sólido blanco (0.0055 g). MS/ESI+ 361.2 [MH]+, Rt 0.92 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 7.98 (s, 1 H), 7.88 (d, 1 H), 7.38 (d, 1 H), 7.25 (d, 1 H), 7.14 (br. s., 2 H), 6.60 -6.69 (m, 1 H), 6.46 - 6.56 (m, 2 H), 5.91 (br. s., 1 H), 5.53 - 5.63 (m, 1 H), 4.18 - 4.23 (m, 2 H), 3.76 - 3.88 (m, 2 H), 2.24-2.31 (m, 2 H), 1.50 (d, 3 H).
Ejemplo 43: 4-amino-6-({1-[3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000198_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, partiendo de 1-[3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]etan-1-amina cruda Q8 (0.20 mmol) y 4-amino-6-doropirimidin-5-carbonitrilo (0.031 g, 0.20 mmol), calentado a reflujo durante 3 h, y purificado mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.030 g). MS/ESI+ 345.3 [MH]+, Rt 1.18 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.13 (d, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.21 (br. s., 2 H), 6.77 -6.85 (m, 1 H), 6.68-6.76 (m, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 5.63- 5.72 (m, 1 H), 2.48-2.57 (m, 2 H), 1.51 - 1.64 (m, 5 H), 1.02 (t, 3 H).
Ejemplo 44: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]propil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000198_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 22, a partir de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]propan-1-amina Q15 (0.102 g, 0.40 mmol), calentando a reflujo durante 3 h, y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (Cy: AcOEt = 8:2 a Cy: AcOEt = 1:1) para proporcionar el compuesto como un sólido amarillo (0.0463 g). MS/ESI+ 370.2 [MH]+, Rt 0.73 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.76 - 8.80 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.29 (d, 1 H), 7.92 - 8.02 (m, 2 H), 7.86 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 1 H), 5.48 -5.57 (m, 1 H), 1.73 - 1.86 (m, 1 H), 1.53 - 1.67 (m, 1 H), 0.71 (t, 3 H).
Ejemplo 45: 4-amino-6-({1-[3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}amino) pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000199_0001
A una solución de 4-(2-{1-[(6-amino-5-cianopirimidin-4-il)amino]etil}indolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo U1 (0.045 g, 0.098 mmol) en DCM (0.5 mL), se agregó lentamente ácido trifluoroacético (0.045 mL, 0.59 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente por 1 h. La mezcla se sometió a partición entre DCM y solución acuosa saturada NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano AcOEt = 50:50) seguido de cromatografía instantánea en fase reversa en un cartucho C18 (H2O: CH3CN = 95:5 a 70:30, con 0.1% de HCOOH) para proporcionar compuesto en láminas como un sólido marrón (0.0067 g). MS/ESI+ 360.3 [MH]+, Rt 0.53 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7.99 (s, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.36 (d, 1 H), 7.08 - 7.27 (m, 3 H), 6.59 - 6.67 (m, 1 H), 6.47 - 6.53 (m, 2 H), 5.85 (br. s., 1 H), 5.51 - 5.62 (m, 1 H), 3.26 - 3.41 (m, 2 H), 2.84 - 2.98 (m, 2 H), 2.16 (br. s., 2 H), 1.49 (d, 3 H).
Ejemplo 46: 4-amino-6-({1-[3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbonitrilo
Figure imgf000199_0002
A una solución de 4-amino-6-({1-[3-(3-{[tris(propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo U2 (0.062 g, 0.13 mmol) en THF (0.65 mL), se agregó fluoruro de tetrabutilamonio 1M en Th F (0.14 mL, 0.14 mmol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se detiene con NH4Cl acuoso saturado. La mezcla se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se secaron, filtraron y concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 100:0 a 0:100) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.017 g). MS/ESI+ 333.2 [MH]+, Rt 0.83 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.20 (d, 1 H), 7.99 (s, 1 H), 7.47 (d, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.20 (br. s., 2 H), 6.81 -6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 5.60 - 5.72 (m, 1 H), 5.33 (t, 1 H), 4.38 - 4.50 (m, 2 H), 1.54 (d, 3 H).
Ejemplo 47: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carbaldehído
A una solución de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.150 g, 0.63 mmol) en t-BuOH (6.7 mL), se añadió 4-amino-6-doro-5-pirimidinacarbaldehído (0.100 g, 0.63 mmol) seguido de DIPEA (0.219 mL, 1.26 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.106 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt 0.61 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.01 (s, 1 H), 9.38 (d, 1 H), 8.69 - 8.79 (m, 2 H), 7.96 (s, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.46 - 7.75 (m, 4 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.82 - 6.90 (m, 1 H), 6.60 - 6.70 (m, 2 H), 5.68 - 5.77 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H).
Ejemplo 48: 5-bromo-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirim idin-4,6-diamina
Figure imgf000200_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 47, a partir de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.171 g, 0.72 mmol) y 5-bromo-6-cloropirimidin-4-amina (0.150 g, 0.72 mmol), calentando a reflujo durante 6 días, y purificada por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 99.5:0.5) seguido de cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 90:10 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.144 g). MS/ESI+ 408.9 - 410.9 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.73 - 7.77 (m, 1 H), 8.67 (d, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.43 (br. s., 2 H), 5.58 - 5.68 (m, 1 H), 1.40 (d, 3 H).
Ejemplo 49: 4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-5-(trifluorometil)pirim idin-4,6-diamina
Figure imgf000200_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 47, a partir de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.036 g, 0.15 mmol) y 6-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la patente WO2011/146882) (0.030 g, 0.15 mmol), calentando a reflujo durante 10 h, y purificada por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11g ( ciclohexano:EtOAc = 70:30). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 99:1), para proporcionar el compuesto del título (0.007 g). MS/ESI+ 399.2 [MH]+, Rt 0.74 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.64 - 8.73 (m, 2 H), 7.90 - 7.96 (m, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.01 - 7.07 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (br. s., 2 H), 6.59 - 6.66 (m, 2 H), 5.76 - 5.85 (m, 1 H), 1.37 (d, 3 H).
Ejemplo 50: 5-metil-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirim idin-4,6-diamina
Figure imgf000201_0001
A una solución de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.100 g, 0.42 mmol) en t-BuOH (4.5 mL), se añadió 6-doro-5-metilpirimidin-4-amina (0.060 g, 0.42 mmol) seguida de DIPEA (0.146 ml, 0.84 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 24 h. Se añadió 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 adicional (0.100 g, 0.42 mmol) durante 48 h de calentamiento a reflujo. El disolvente se eliminó y el crudo se disolvió en n-BuOH (4.5 mL); se añadió DIPEA (0.146 ml, 0.84 mmol) y la reacción se calentó a 130°C durante 10 días.
Se realizó un experimento adicional: a una solución de 1 -[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q2 (0.059 g, 0.25 mmol) en n-BuOH (2.7 mL), se añadió 6-cloro-5-metilpirimidin-4-amina (0.036 g, 0.25 mmol) seguido de DIPEA (0.087 mL, 0.50 mmol) y la mezcla resultante se calentó bajo irradiación MW durante 2 h a 120°C y durante 2 h a 150°C. Luego la mezcla se calentó en condiciones térmicas a 130°C durante 24 h. Se añadió 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 adicional (0.059 g, 0.25 mmol) durante 10 días continuando el calentamiento a 130°C.
Las dos mezclas de reacción se combinaron, el disolvente se eliminó y el crudo se sometió a partición entre DCM/MeOH = 4/1 y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (ciclohexano:EtOAc = 50:50 a 40:60); se requirieron otras dos purificaciones por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice (DCM a DCM:MeOH = 98:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo oscuro (0.0207 g). MS/EST 345.2 [MH]+, Rt 0.56 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.78 (d, 1 H), 8.69 - 8.74 (m, 1 H), 7.80 - 7.92 (m, 2H), 7.77 (s, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.24 - 6.33 (m, 1 H), 5.85 (br. s., 2 H), 5.60 - 5.70 (m, 1 H), 1.80 (s, 3 H), 1.41 (d, 3 H).
Ejemplo 51: 4-amino-N-metil-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carboxamida
Figure imgf000201_0002
A una suspensión de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.040 g, 0.172 mmol) y 4-amino-6-cloro-N-metilpirimidin-5-carboxamida AA4 cruda (0.173 mmol) en t-BuOH (3 mL), se añadió DIPEA (0.090 ml, 0.516 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 100°C durante la noche. Se añadió DIPEA adicional (0.090 mL, 0.516 mmol) y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 100 h. El disolvente se eliminó y el crudo se sometió a partición entre DCM y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM: EtOAc = 80:20 a 100% EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un marrón. sólido amorfo (0.010 g). MS/ESI+ 388.3 [MH]+, Rt 0.55 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.79 (d, 1 H), 8.74 (d, 1 H), 7.80 - 7.97 (m, 3 H), 7.74 (d, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.32 - 7.37 (m, 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.57 - 6.68 (m, 2 H), 6.43 (s, 2 H), 5.52 - 5.62 (m, 1 H), 2.70 (d, 3 H), 1.45 (d, 3 H).
Ejemplo 52: 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-carboxamida
Figure imgf000202_0001
A una solución de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1-amina Q2 (0.034 g, 0.144 mmol) en t-BuOH (1.6 mL), se añadió 4-amino-6-doropirimidin-5-carboxamida AA5 cruda (que contenía algo de ácido 4-amino-6-doropirimidin-5-carboxílico (0.144 mmol) seguido de DIPEA (0.050 mL, 0.29 mmol) y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 4 h. El disolvente se eliminó y el producto crudo se sometió a partición entre DCM/MeOH “ 4/1 y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida y el producto en crudo se purificó mediante MDAP semipreparativo bajo condiciones ácidas (Método E) para proporcionar dos fracciones. La primera fracción eluida proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo (0.0055 g). MS/ESI+ 374.1 [m H]+, Rt 0.50 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.79 (d, 1 H), 8.73 (d, 1 H), 7.86 - 7.97 (m, 3 H), 7.64 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.59 - 6.67 (m, 2 H), 6.49 (s, 2 H), 5.51 - 6.60 (m, 1 H), 1.46 (d, 3 H).
Ejemplo 53: Formiato de ácido 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}am ino)pirim idin-5-carboxílico
Figure imgf000202_0002
La segunda fracción eluida de la purificación por MDAP semipreparativo en condiciones ácidas (Método E) de la mezcla de reacción descrita en el Ejemplo 52 se evaporó a sequedad para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0.0035 g) MS/ESI+ 375.1 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A).
1H RMN (500 MHz, DMSO-de) 8 ppm 13.27 (br. s, 1 H), 9.98 (br. s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.84 - 7.92 (m, 2 H), 7.62 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.29 - 7.35 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 2 H), 7.36 (br. s, 2 H), 5.52 -5.68 (m, 1 H), 1.47 (d, 3 H).
Presencia de ~ 31% mol de ácido fórmico
Ejemplo 54: 3-amino-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000203_0001
Una mezcla de ácido 3-amino-2-pirazinacarboxílico (0.032 g, 0.232 mmol), HOBt (0.037 g) y EDC HCl (0.053 g, 0.274 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 20 min. Se agregó DIPEA (0.055 mL, 0.316 mmol) seguido de una solución de 1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etan-1 -amina Q2 (0.050 g, 0.211 mmol) en DMF (0.5 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se sometió a partición entre DCM y agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 80:20). El material obtenido se trató con pentano, se evaporó y se trituró con Et2O para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.037 g). MS/ESI 359.1 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9.01 (d, 1 H), 8.70 - 8.78 (m, 2 H), 8.21 (d, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.39 - 7.62 (m, 3 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 5.42 - 5.53 (m, 1 H), 1.52 (d, 3 H).
Ejemplo 55: 3-amimo-N-{[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}pirazina-2-carboxamida
Figure imgf000203_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 54, a partir de [1-(piridin-2-il)indolizin-2-il] metanamina P9 (0.086 g, 0.385 mmol) y fue purificado por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (ciclohexano a ciclohexano:EtOAc = 50:50) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0.079 g). MS/ESI+ 345.1 [MH]+, Rt 0.54 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9.60 (t, 1 H), 8.65 - 8.71 (m, 1 H), 8.34 (d, 1 H), 8.21 (d, 1 H), 7.79 - 7.93 (m, 3 H), 7.33 - 7.74 (m, 4 H), 7.19 - 7.25 (m, 1 H), 6.86 - 6.93 (m, 1 H), 6.62 - 6.69 (m, 1 H), 4.73 (d, 2 H).
Ejemplo 56: [4-am ino-6-({3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-il]metanol
Figure imgf000203_0003
A una solución de 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbaldehído del Ejemplo 47 (0.031 g) en MeOH (0.44 ml), se añadió NaBH (0.005 g, 0.13 mmol) a 0°C y la mezcla se agitó durante 1 h. El disolvente se eliminó a presión reducida y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 97:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido espumoso blanco (0.021 g). MS/ESI+ 359.1 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.82 (d, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 7.90 (td, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49
(d, 1 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.54 (d, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.55
- 5.65 (m, 1 H), 4.94 (t, 1 H), 4.30 - 4.44 (m, 2 H), 1.45 (d, 3 H).
Ejemplo 57: 5-(morfolin-4-ilmetil)-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirim idin-4,6-diamina
Figure imgf000204_0001
A una suspensión de 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbaldehído del Ejemplo 47 (0.065 g) en DCM (4 mL), se añadió morfolina (0.024 mL, 0.272 mL) seguido de una cantidad catalítica de ácido acético
(pH = 6), y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. Se añadió Na(OAc)3BH (0.077 g, 0.363 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada Na2CO3; la fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el disolvente se eliminó. El producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM: EtOAc = 70:30 a 100% de EtOAc) seguido de cromatografía instantánea en un cartucho de sílice-NH (DCM:MeOH = 99:1). Se requirió una purificación adicional por TLC preparativa sobre sílice-NH (DCM:MeOH = 97:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.007 g). MS/ESI+ 430.1 [MH]+, Rt 0.95 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.84 (d, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 7.84 - 7.90 (m, 2 H), 7.65 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.47 - 7.59 (m, 1 H), 7.28 - 7.34 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.58 - 6.64 (m, 1 H), 6.16 (br. s., 2 H), 5.43 - 5.60 (m, 1 H), 3.41 - 3.52 (m, 4 H), 3.31 (s, 2 H), 2.22 - 2.42 (m, 4 H), 1.47 (d, 3 H).
Ejemplo 58: 5-[(1E)-(hidroxMmino)metil]-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirimidin-4,6-diamina
Figure imgf000204_0002
A una solución de 4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbaldehído del Ejemplo 47 (0.050 g) en EtOH (2 mL), se añadió piridina (0.013 mL, 0.156 mmol) seguida de hidrocloruro de hidroxilamina (0.011 g, 0.156 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se sometió a partición entre DCM y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó a presión reducida, el residuo se disolvió en CH3CN y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.024 g). MS/ESI+ 374.2 [MH]+, Rt 0.57 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10.96 (s, 1 H), 8.80 (d, 1 H), 8.69 - 8.73 (m, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.41 (d, 1 H), 7.83 - 7.90 (m, 2 H), 7.63 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.80 - 6.90 (m, 3 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 5.69 (t, 1H), 1.50 (d, 3 H).
Ejemplo 59: 3-[4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirim idin-5-il]prop-2-in-1-ol
Figure imgf000205_0001
A una solución de 4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-5-(3-{[tris (propan-2-il)silil]oxi}prop-1-in-1-il)pirimidin-4,6-diamina V (0.057 g, 0.10 mmol) en THF (0.5 mL), fluoruro de tetrabutilamonio 1M en Th F (0.110 ml, 0.110 mmol) se añadió y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reacción fue detenida con NH4Cl acuoso saturado y se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX (2 g), lavando con MeOH. El producto se eluyó con NH31M en MeOH y los volátiles se eliminaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.022 g). MS/ESI+ 385.3 [MH]+, Rt 0.56 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.73 - 8.77 (m, 1 H), 8.70 (d, 1 H), 7.84 - 7.95 (m, 2 H), 7.72 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.58 - 6.72 (m, 3 H), 6.42 (br. s., 2 H), 5.59 - 5.71 (m, 1 H), 5.19 (t, 1 H), 4.36 (d, 2 H), 1.39 (d, 3 H).
Ejemplo 60: 3-fenil-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000205_0002
Una mezcla de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.030 g, 0.062 mmol), ácido fenilborónico (8.4 mg, 0.062 mmol) y Pd(PPh3)4 (3.6 mg, 0.0031 mmol) en DME (4.5 mL), etanol (0.65 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL) se agitó a 80°C durante la noche. La mezcla se enfrió con agua y se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (8.0 mg). MS/ESI+ 432.3 [MH]+, Rt 0.86 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 5 ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (dd, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.73 - 7.77 (m, 1 H), 7.65 - 7.69 (m, 2 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.73 - 6.82 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56-6.61 (m, 1 H), 6.50 (q, 1 H), 6.09-7.13 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 61: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenol
Figure imgf000206_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.030, 0.063 mmol), ácido 3-hidroxifenilborónico (9.5 mg, 0.068 mmol) y pd(PPIi3)4 (3.6 mg, 0.0031 mmol), en DME (6.2 mL), EtOH (0.93 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.76 mL), calentando a 80°C durante 2 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM MeOH = 99:1 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.010 g). MS/ESI+ 432.3 [MH]+, Rt 0.86 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9.73 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 7.06 - 7.11 (m, 2 H), 6.86-6.90 (m, 1 H), 6.78-6.84 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 5.70- 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 62: 3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000206_0002
Preparado de forma similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.030 g, 0.063 mmol), ácido (3-fluoro-5-metoxifenil)borónico (0.012 g, 0.069 mmol) y pd(PPh3)4 (4.0 mg, 0.0031 mmol), en DME (6.3 mL), EtoH (1 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.7 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice (DCM a DCM: EtOAc = 10:90). Se requirió una purificación adicional mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones ácidas (Método E), seguido de evaporación y filtración a través de un cartucho de sílice-NH eluyendo con DCM:MeOH = 95:5 para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.007 g). MS/ESI+ 480.3 [MH]+, Rt 0.96 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 1 H), 6.98 - 7.05 (m, 2 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.77 - 6.82 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.54 - 6.63 (m, 1 H), 6.53 - 7.30 (m, 2H), 6.49 (q, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 1.91 (d, 3 H)
Ejemplo 63: N-[3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]acetamida
Figure imgf000207_0001
Preparado de forma similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.030 g, 0.063 mmol), ácido 3-acetamidofenilborónico (0.012 g, 0.068 mmol) y Pd(PPh3)4 (3.6 mg, 0.0031 mmol), en DME (4.5 mL), EtOH (0.65 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (5.0 mg). MS/ESI+ 489.3 [MH]+, Rt 0.74 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.18 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.77 (d, 1 H), 7.61 - 7.66 (m, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 2.10 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 64: [3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilo)fenil]metanol
Figure imgf000207_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), ácido 3-(hidroximetil)fenilborónico (0.023 g, 0.150 mmol) y Pd(Pph3)4 (7.2 mg, 0.0062 mmol), en DME (9 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10). Se requirió una purificación adicional por filtración en un cartucho SCX, eluyendo con amoniaco 1M en MeOH, para proporcionar el compuesto del título (9.0 mg). MS/ESI+ 462.3 [MH]+, Rt 0.71 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 8.72 - 9.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 - 7.98 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.42 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.00 - 7.18 (m, 2H), 5.30 (t, 1 H), 4.62 (d, 2 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 65: 3-(4-ammo-1-{1-[3-(pmdm-2-N)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)-5-(trifluorometil)fenol
Figure imgf000208_0001
Preparado de forma similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.l25 mmol), ácido [3-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]borónico (0.031 g, 0.150 mmol) y pd(PPh3)4 (7.2 mg, 0.0062 mmol), en DME (9 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 70:30). Se requirió una purificación adicional por filtración en un cartucho SCX, eluyendo con amoniaco 1M en MeOH, para proporcionar el compuesto del título (0.023 g). MS/ESI+ 516.0 [MH]+, Rt 0.94 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.39 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 3 H), 7.14 (s, 1 H), 6.77 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 7.30 (m, 2H), 6.57-6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 66: 3-(3-fluorofenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-amina
Figure imgf000208_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), ácido 3-fluorofenilborónico (0.021 g, 0.150 mmol) y Pd(PPh3)4 (7.2 mg, 0.0062 mmol), en DME (9 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 98:2). Se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en un cartucho de sílice-NH (DCM: EtOAc = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.015 g). MS/ESI+ 450.3 [MH]+, Rt 0.92 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.57 - 7.64 (m, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 2 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H), 7.30 - 7.39 (m, 2 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.57­ 6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.25 - 7.30 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 67: N-[3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)feml]metanosulfonamida
Figure imgf000209_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), ácido (3-metanosulfonamidofenil)borónico (0.032 g, 0.150 mmol) y pd(PPh3)4 (7.2 mg, 0.0062 mmol), en DME (9 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5). El producto obtenido se diluyó con MeOH y el precipitado se recogió por filtración; la solución de filtrado se cargó en un cartucho SCX (1 g) lavando con MeOH y el producto se eluyó con amoniaco 1M en MeOH. Este material se combinó con el sólido recogido y se evaporó, se trató con CH3CN y agua y se evaporó para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9 mg). MS/ESI+ 535.3 [MH]+, Rt 0.77 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 9.93 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.42 (d, 1 H), 7.31 - 7.40 (m, 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.58 -6.63 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 5.80 - 8.00 (m, 2H), 3.08 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 68: 1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000209_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), ácido 3-piridinilborónico (0.018 g, 0.150 mmol) y pd(PPti3)4 (7.2 mg, 0.0062 mmol), en DME (9 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2cO 3 acuoso saturado (2.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.033 g). MS/ESI+ 433.3 [MH]+, Rt 0.65 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.83 - 8.85 (m, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.65 - 8.69 (m, 1 H), 8.60 - 8.64 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.01 - 8.06 (m, 1 H), 7.89 - 7.95 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.53 - 7.59 (m, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 6.64 - 7.25 (m, 2H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H).
Ejemplo 69: 5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)piridin-3-ol
Figure imgf000210_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), 5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-ol (0.028 g, 0.125 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (5 mL), EtOH (0.8 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante 3 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.0135 g). MS/ESI+ 449.3 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10.23 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.31 (d, 1 H), 8.16 - 8.27 (m, 2 H), 7.93 (td, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 2 H), 6.94 (br. s., 2 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.57-6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H).
Ejemplo 70: 4-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol
Figure imgf000210_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), ácido (3-fluoro-4-hidroxifenil)borónico (0.019 g, 0.125 mmol) y pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (8 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea. Cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.015 g). MS/ESI+ 466.0 [MH]+, Rt 0.75 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.77 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.24 - 7.44 (m, 3 H), 7.07 - 7.16 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.44 - 6.53 (m, 1 H), 6.25 - 7.22 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 71: 5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol
Figure imgf000210_0003
Preparado de forma similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), ácido (4-fluoro-3-hidroxifenil)borónico (0.019 g, 0.l25 mmol) y pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (8 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 85:25) para proporcionar el compuesto del título (0.012 g). MS/ESI+ 466.4 [MH]+, Rt 0.78 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.15 (br. s., 1 H), 8.72 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.22 - 7.40 (m, 3 H), 7.04 - 7.09 (m, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.00 - 7.60 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 72: 3-(4-ammo-1-{1-[3-(piridm-2-M)mdoMzm-2-M]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-M)-5-dorofenol
Figure imgf000211_0001
Preparado de forma similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), ácido (3-cloro-5-hidroxifenil)borónico (0.021 g, 0.125 mmol) y Pd(Pph3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (8 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.019 g). MS/ESI+ 482.0 [MH]+, Rt 0.87 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.61 - 8.65 (m, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34- 7.39 (m, 1 H), 7.08 - 7.11 (m, 1 H), 7.00 - 7.04 (m, 1 H), 6.89 -6.93 (m, 1 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.57 - 6.64 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.41 - 7.45 (m, 2H), 1.92 (d, 3 H).
NH2 no claramente visible: señal amplia en la región aromática (2 H).
Ejemplo 73: 3-(4-ammo-1-{1-[3-(piridm-2-M)mdoMzm-2-M]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-M)benceno-1-sulfonamida
Figure imgf000211_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), ácido (3-sulfamoilfenil)borónico (0.029 g, 0.144 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.9 mg, 0.0060 mmol), en DME (12 mL), EtOH (1.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (3.75 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.015 g). MS/ESI+ 511.2 [MH]+, Rt 0.72 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.71 - 8.74 (m, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.12 - 8.16 (m, 1 H), 7.89 - 7.97 (m, 2 H), 7.87 (d, 1 H), 7.71 - 7.80 (m, 2 H), 7.45 - 7.53 (m, 3 H), 7.33 - 7.40 (m, 1 H), 6.78 - 6.84 (m, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.56 - 6.64 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.40- 7.33 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 74: N-[3-(4-ammo-1-{1-[3-(pmdm-2-N)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)-5-fluorofenil]metanosulfonamida
Figure imgf000212_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), N-[3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]metanosulfonamida T1 (0.052 g, 0.166 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (5 mL), EtOH (0.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante 2 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.034 g). MS/ESI+ 543.2 [MH]+, Rt 0.84 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.73 (m, 1 H), 8.61 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 7.28 - 7.31 (m, 1 H), 7.06 - 7.17 (m, 2 H), 6.77 - 6.83 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.55-6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40- 7.53 (m, 2H), 3.11 (s, 3 H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 75: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida
Figure imgf000212_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benceno-1-sulfonamida t 2 (0.050 g, 0.145 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (5 mL), EtOH (0.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.014 g). MS/ESI+ 529.2 [MH]+, tR 0.79 min. (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.59 - 8.63 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96 - 7.99 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.61 (s, 2 H), 7.48 (d, 1 H), 7.33 - 7.39 (m, 1 H), 7.07 (br. s, 2 H), 6.78 -6.84 (m, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 76: 3-(3-amino-5-fluorofenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina
Figure imgf000213_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.050 g, 0.104 mmol), 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina T3 (0.030 g, 0.125 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol), en DME (5 mL), EtOH (0.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante 3 h. Se añadieron 3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina T3 (10 mg) y Pd(PPh3)4 adicionales (6.0 mg, 0.0052 mmol) y se continuó el calentamiento durante 1 hora. h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM: EtOAc = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.011 g). MS/ESI+ 465.3 [MH]+, Rt 0.79 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.90 - 7.96 (m, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.84 (m, 1 H), 6.67 - 6.72 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.41 - 6.54 (m, 3 H), 6.25- 7.32 (m, 2H), 5.71 (s, 2 H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 77: 3-(4-ammo-1-{1-[3-(pmdm-2-N)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)-5-hidroxibenzonitrilo
Figure imgf000213_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 60, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), 3-hidroxi-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzonitrilo T4 (0.037 g, 0.150 mmol) y Pd(PPh3)4 ( 7.2 mg, 0.0063 mmol), en DME (9.5 mL), EtOH (2.9 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.017 g). MS/ESI+ 473.3 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.47 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.63 (d, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.44 - 7.47 (m, 1 H), 7.33 - 7.40 (m, 2 H), 7.22 - 7.26 (m, 1 H), 7.01 (br. s., 2 H), 6.79- 6.85 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.57-6.64 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 1.93 (d, 3 H)
Ejemplo 78: 3-[3-fluoro-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-4-am ina:amoniaco 2:1
Figure imgf000214_0001
3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.100 g, 0.208 mmol) se dividió en dos lotes (0.050 g, 0.104 mmol cada uno). Ambos lotes se hicieron reaccionar con 5-[3-fluoro-5-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]-1H-1,2,3,4-tetrazol T6 (0.036 g, 0.125 mmol cada uno) y Pd(PPh3)4 (6.0 mg, 0.0052 mmol cada uno) en DME (5.0 mL cada uno), etanol (0.8 mL cada uno) y carbonato de sodio acuoso saturado (1.2 mL cada uno), a 80°C toda la noche. Se añadió agua y las mezclas se acidificaron a pH 5 -6 con HCl acuoso 1N y se extrajeron con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. Un lote se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de gel de sílice 10 g (DCM a DCM:MeOH 90:10 con ácido fórmico al 0.01%). El compuesto obtenido se mezcló con el segundo crudo y se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice 10 g (DCM a DCM:MeOH = 70:30). Se realizó una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para obtener el compuesto del título (7.0 mg). MS/ESI+ 518.4 [MH]+, Rt 0.85 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.73 (d, 1 H), 8.62 (d, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.16 (t, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.83 - 7.89 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 2 H), 7.33 - 7.38 (m, 1 H), 6.76 - 6.83 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.53 (q, 1 H), 6.41 - 7.54 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 79: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1h-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000214_0002
3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.465 g, 0.96 mmol) se dividió en partes iguales en cinco viales. Cada uno se hizo reaccionar con ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.0374 g, 0.24 mmol), Pd(PPh3)4 (0.011 g, 0.0094 mmol), DME (18.7 mL), etanol (2.8 mL) y carbonato de sodio acuoso saturado (5.3 mL) a 80°C durante la noche. Luego fueron recolectados y enfriados en agua y finalmente extraídos con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM:MeOH = 98:2 a 94:6) para proporcionar el compuesto del título (0.265 g). MS/ESI+ 466.3 [MH]+, Rt 0.81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.59 - 8.65 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (td, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H).
Ejemplo 80 (enantiómero 1) y
Ejemplo 81 (enantiómero 2): enantiómeros simples 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000215_0001
El racemato 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilo)-5-fluorofenol descrito en el Ejemplo 79 (0.260 g) se disolvió en EtOH/MeOH 1/1 (38 mL) y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa quiral. Condiciones: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm); Fase móvil: nhexano/(etanol+isopropilamina al 0.1%) 80/20 v/v; Detección u V: 220 nM; Rata de flujo: 13 mL/min; Inyección: 20.4 mg.
El compuesto 80 se obtuvo como el primer enantiómero eluido como un sólido amarillo (0.095 g). MS/ESI+ 466.3 [MH]+, Rt 0.82 min (Método A). Método de HPLC quiral H: Rt. = 8.2 min, ee >99%
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.69 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.78 - 6.90 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56 - 6.62 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40 - 7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H).
El compuesto 81 se obtuvo como el segundo enantiómero eluido como un sólido amarillo (0.095 g). MS/ESI+ 466.4 [MH]+, Rt 0.82 min (Método A). Método de HPLC quiral H: Rt. = 13.2 min, ee >99%
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.21 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.75 (m, 1 H), 8.60 - 8.66 (m, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 1 H), 6.90 - 6.94 (m, 1 H), 6.77 - 6.89 (m, 2 H), 6.64 - 6.71 (m, 2 H), 6.56-6.63 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.40-7.46 (m, 2H), 1.91 (d, 3 H).
Ejemplo 82: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000215_0002
3-yodo-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W4 (0.216 g, 0.45 mmol) se dividió en dos viales (0.108 g cada uno); cada uno se hizo reaccionar con ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.0455 g, 0.29 mmol cada uno), Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.011 mmol cada uno), DME (15.4 mL cada uno), etanol (2.3 ml cada uno) y carbonato de sodio acuoso saturado (4.2 mL cada uno) a 80°C durante la noche. Luego, fueron recolectados y enfriados con agua y se extrajo con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título (0.100 g). MS/ESI+ 466.3 [MH]+, Rt 0.68 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 6 ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.70 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20-7.46 (m, 2H), 1.90 (d, 3 H)
Ejemplo 83 (enantiómero 1) y
Ejemplo 84 (enantiómero 2): enantiómeros simples 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000216_0001
El racemato 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ilo)-5-fluorofenol descrito en el Ejemplo 82 (0.100 g) se disolvió en EtOH (60 mL) y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa Chiral. Condiciones: Columna: Chiralpak IC (25 x 2.0 cm), 5 p; Fase móvil: n-hexano/(2-propanol+0.1% isopropilamina) 60/40% v/v; Detección UV: 220 nM; Rata de flujo: 16 mL/min; Inyección: 8.3 mg.
El compuesto 83 se obtuvo como el primer enantiómero eluido como un polvo amarillo pálido (0.030 g). MS/ESI+ 466.4 [MH]+, Rt 0.68 min (Método A). HPLC quiral Método I: Rt = 6.8 min, 95.2% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.19 (br. s., 2 H), 8.62 - 8.69 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H).
El compuesto 84 se obtuvo como el segundo enantiómero eluido como un polvo amarillo pálido (0.032 g). MS/ESI+ 466.3 [MH]+, Rt 0.69 min (Método A). HPLC quiral Método I: Rt = 8.7 min, 97.8% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.62 - 8.68 (m, 2 H), 8.19 (s, 1 H), 8.06 (d, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 6.88 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.76 (s, 1 H), 6.64 - 6.71 (m, 1 H), 6.55 - 6.62 (m, 1 H), 6.30 (q, 1 H), 6.20 - 7.47 (m, 2H), 1.89 (d, 3 H).
Ejemplo 85: 3-{4-amino-1-[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000216_0002
Una mezcla de 3-yodo-1-[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W1 (0.110 g, 0.23 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.040 g, 0.25 mmol) y Pd(PPh3)4 (14.4 mg, 0.012 mmol), en DME (9.5 mL), EtOH (1.66 mL) y Na2CO3 acuoso saturado ( 3.2 mL) se calentó a 80°C durante 2 h. La mezcla se sometió a partición entre agua y DCM, la fase acuosa se extrajo con DCM y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 28 g (DCM:MeOH = 99:1 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.077 g). MS/ESI+ 465.3 [MH]+, Rt 1.09 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.38 - 7.54 (m, 6 H), 6.91 (br. s., 1 H), 6.81 - 6.89 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.46 - 6.53 (m, 1 H), 6.26 - 7.37 (m, 2H), 6.21 (q, 1 H), 1.84 (d, 3 H).
Ejemplo 86: 3-(4-amino-1-{1-[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluoro-fenol
Figure imgf000217_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 1-{1-[3-(2-fluorofenil) indolizin-2-il]etil}-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W3 (0.114 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.039 g, 0.251 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.013 g, 0.0114 mmol), en DME (9.4 mL), EtOH (1.6 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (3.2 mL), calentando a 80°C durante 3 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM:MeOH = 98:2 a 80:20) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.020 g). MS/ESI+ 483.0 [MH]+, Rt 1.03 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.12 -10.18 (m, 1 H), 8.02 - 8.18 (m, 1 H), 7.16 - 7.62 (m, 6 H), 6.49 - 6.95 (m, 6 H), 6.09-6.25 (m, 1 H), 6.00-7.5 (m, 2H), 1.76- 1.95 (M, 3 H)
Ejemplo 87: 3-(4-ammo-1-{1-[6-metN-3-(pmdm-2-N)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-3-N)-5-fluorofenol
Figure imgf000217_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, partiendo de 3-yodo-1-{1-[6-metil-3- (piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina crudo W5 (0.130g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.041 g, 0.26 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol), en DME (15 mL), EtOH (2.6 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (4 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (0.012 g). MS/ESI+ 480.3 [MH]+, Rt 0.88 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.39 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 7.89 (td, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.41 (d, 1 H), 7.31 - 7.37 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.45 (q, 1 H), 6.22 - 7.30 (m, 2H), 2.15 (s, 3 H), 1.88 (d, 3 H).
Ejemplo 88: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000218_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina w 6 (0.085 g, 0.155 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.029 g, 0.186 mmol) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol), en DME (7.0 mL), EtOH (1.1 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.7 mL), calentando a 80°C durante 3 h. Se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.029 g, 0.186 mmol) y Pd(PPh3)4 (9 mg, 0.008 mmol) adicionales y el calentamiento continuó durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (20.5 mg). MS/ESI+ 534.3 [MH]+, Rt 1.09 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10.22 (br. s., 1 H), 9.09 (br. s., 1 H), 8.75 - 8.81 (m, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.97 (td, 1 H), 7.85 (d, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.40 - 7.46 (m, 1 H), 6.98 - 7.04 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 2 H), 6.84 - 6.90 (m, 1 H), 6.65-6.71 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.40-7.40 (m, 2H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 89: 3-(4-ammo-1-{1-[1-metN-3-(pmdm-2-N)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pmmidm-3-N)-5-fluorofenol
Figure imgf000218_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, partiendo de 3-yodo-1-{1-[1-metil-3- (piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina crudo W7 (0.106 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.0233 g, 0.15 mmol) y Pd(PPh3)4 (6.6 mg, 0.005 mmol), en DME (7.0 mL), EtOH (1.3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM:MeOH = 99:1 a 95:5) para proporcionar el compuesto del título (4.0 mg). MS/ESI+ 480.0 [MH]+, Rt 81 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.74 - 8.78 (m, 1 H), 8.32 (d, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 7.95 (td, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.37 - 7.43 (m, 1 H), 6.92 - 6.96 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.71 - 6.77 (m, 1 H), 6.63- 6.71 (m, 1 H), 6.48 - 6.56 (m, 1 H), 6.38 - 6.46 (m, 1 H), 6.36 - 7.36 (m, 2H), 2.39 (s, 3 H), 1.94 (d, 3 H).
Ejemplo 90: 3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol
Figure imgf000219_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, partiendo de 3-yodo-1-(1-{3-[5- (morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina crudo W8 (0.325 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.095 g, 0.61 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.027 mmol), en DME (20 mL), EtOH (3.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (7.6 mL), calentando a 80°C durante 4 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 94:6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.074 g). MS/ESI+ 570.2 [MH]+, Rt 1.02 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.15 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 7.94 (d, 1 H), 7.46 (d, 1 H), 7.03 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.87 - 6.91 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 6.61 - 6.68 (m, 2 H), 6.56 - 6.61 (m, 1 H), 6.50- 7.43 (m, 2H), 6.30 (q, 1 H), 3.63 - 3.73 (m, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 4 H), 2.35 - 3.45 (m, 4 H), 1.85 (d, 3 H).
Ejemplo 91: 3-[4-amino-1-(1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il]-5-fluorofenol
Figure imgf000219_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-(1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W9 (0.320 g, ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.094 g, 0.60 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.027 mmol), en DME (21 mL), EtOH (3.9 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (7.5 mL), calentando a 80°C durante 4 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo pálido (0.057 g) MS/ESI+ 564.0 [MH]+, Rt 3.89 min (Método D).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.81 (d, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.30 - 7.40 (m, 4 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.63 - 6.73 (m, 3 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 6.32 - 7.30 (m, 2H), 6.25 (q, 1 H), 3.57- 3.66 (m, 4 H), 3.50 (s, 2 H), 2.33 - 2.42 (m, 4 H), 1.84 (d, 3 H).
Ejemplo 92: 3-{4-amino-1-[1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000220_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 1-[1-(3-{4-[(dimetilamino) metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W10 (0.188 g, ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.060 g, 0.38 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.020 g, 0.017 mmol), en DME (13 mL), EtOH (2.4 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (4.8 mL), calentando a 80°C durante 4 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5). Se requirió una purificación adicional mediante MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.022 g). MS/ESI+ 522.3 [MH]+, Rt 1.04 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 4 H), 6.87 (br. s., 1 H), 6.76-6.82 (m, 1 H), 6.59-6.73 (m, 3 H), 6.46-6.52 (m, 1 H), 6.23 (q, 1 H), 6.17-7.30 (m, 2H), 3.43 (s, 2 H), 2.18 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H).
Ejemplo 93: 3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000220_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W11 (0.091 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.029 g, 0.187 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.010 g, 0.009 mmol), en DME (6.3 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.3 mL), calentando a 80°C durante 4 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5). Se requirió una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.032 g). MS/ESI+ 522.3 [MH]+, Rt 1.07 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.19 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.82 (d, 1 H), 7.40 - 7.49 (m, 2 H), 7.28 - 7.36 (m, 2 H), 7.23 (br. s., 1 H), 6.88-6.92 (m, 1H), 6.82-6.87 (m, 1 H), 6.64-6.74 (m, 3 H), 6.48-6.54 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 5.16 - 7.49 (m, 2H), 3.39 (br. s., 2 H), 2.14 (s, 6 H), 1.84 (d, 3 H).
Ejemplo 94: 3-(4-amino-1-{1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000221_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-{1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W12 (0.042 g, 0.086 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.015 g, 0.095 mmol) y Pd(PPh3)4 (5.0 mg, 0.0043 mmol), en DME (3.5 mL), EtOH (0.62 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante 4 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 94:6) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0.016 g). MS/ESI+ 472.3 [MH]+, Rt 0.90 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 9.29 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 - 6.88 (m, 2 H), 6.72 (s, 1 H), 6.59 - 6.69 (m, 2 H), 6.22 (q, 1 H), 6.12 - 7.72 (m, 2H), 1.88 (d, 3 H).
Ejemplo 95: 1-(2-{1-[4-ammo-3-(3-fluoro-5-hidroxifeml)-1H-pirazolo[3,4-d]pinmidm-1-N]etN}mdoMzm-3-il)pirrolidin-2-ona
Figure imgf000221_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 1-[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]pirrolidin-2-ona W13 (0.034 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.012 g, 0.076 mmol) y Pd(PPh3)4 (4.0 mg, 0.003 mmol), en DME (2.8 mL ), EtOH (0.50 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (0.95 mL), calentando a 80°C durante 4 h; se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.012 g, 0.076 mmol) y Pd(PPh3)4 adicionales (0.004 g, 0.003 mmol) y la mezcla se calentó a la misma temperatura durante la noche. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de sílice-NH 2 g (DCM a DCM:MeOH = 94:6). Se requirió una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido rosa (mezcla de diastereoisómeros, relación ~ 65/35 por 1H r Mn ). (0.004 g). MS/ESI+ 472.3 [MH]+, Rt 0.78 min (Método C).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.38 (br. s., 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.86 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1 H), 6.82 - 6.88 (m, 1 H), 6.70 - 6.81 (m, 2H), 6.53 - 6.64 (m, 3 H), 6.39 - 7.50 (m, 2 H), 6.11 (q, 1 H), 3.57 - 3.63 (m, 1 H), 2.90 - 2.97 (m, 1 h ), 2.38 - 2.56 (m, 2 H), 2.12 - 2.20 (m, 1 H), 1.84 - 1.94 (m, 4 h ). Espectro referido al isómero más abundante.
Ejemplo 96: 3-(4-amino-1-{1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000222_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, partiendo de 3-yodo-1-{1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina crudo W15 (0.060 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.027 g, 0.17 mmol) y Pd(PPh3)4 (7.0 mg, 0.006 mmol), en DME (12 mL), EtOH (1.8 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (3.42 mL), calentando a 80°C durante 2 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (DCM a DCM:MeOH = 97:3); para obtener el compuesto del título (0.010 g) se requirió una purificación adicional por cromatografía instantánea en cartucho Biotage SNAp de gel de sílice 10 g (DCM a DCM:MeOH = 97:3). MS/ESI+ 467.2 [MH]+, Rt 0.73 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.21 (s, 1 H), 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.13 (s, 1 H), 8.00 - 8.04 (m, 1 H), 7.92 (td, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.04 (q, 1 H), 6.88 - 6.98 (m, 2 H), 6.79 (dd, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.40- 7.50 (m, 2H), 1.95 (d, 3 H).
Ejemplo 97: 3-(4-amino-1-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000222_0002
Preparado de forma similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-{[3-(piridin-2-il) indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W16 (0.020 g, 0.043 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (7.3 mg, 0.047 mmol) y pd(PPh3)4 (2.5 mg, 0.0022 mmol), en DME (4.5 mL), EtOH (0.65 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (7.3 mg, 0.047 mmol) y Pd(PPh3)4 adicional (2.5 mg, 0.0022 mmol) y el calentamiento continuó durante otras 2 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice (DCM a DCM:MeOH = 85:15) para proporcionar el compuesto del título (0.012 g). MS/ESI+ 452.2 [MH]+, Rt 0.78 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.17 (br. s., 1 H), 8.91 - 8.95 (m, 1 H), 8.75 - 8.80 (m, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 7.93 -8.03 (m, 2 H), 7.44 (d, 1 H), 7.36 - 7.42 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.79 - 6.89 (m, 2 H), 6.61 - 6.70 (m, 2 H), 6.35 -7.46 (m, 2H), 6.26 (s, 1 H), 5.79 (s, 2 H).
Ejemplo 98: 3-(4-amino-1-{[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000223_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-{[3-(piridin-3-il) indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W17 (0.035 g, 0.075 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.015 g, 0.097 mmol) y pd(PPh3)4 (4.3 mg, 0.0037 mmol), en DME (7.5 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.1 mL), calentando a 80°C durante la noche. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 80:20) para proporcionar el compuesto del título (0.011 g). MS/ESI+ 452.3 [MH]+, Rt 0.74 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.84 (d, 1 H), 8.63 - 8.66 (m, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.04 - 8.09 (m, 1 H), 8.01 (d, 1 H), 7.54 - 7.59 (m, 1 H), 7.44 (d, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 - 6.87 (m, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.54 - 6.60 (m, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.20 - 7.53 (m, 2H), 5.59 (s, 2 H).
Ejemplo 99: 3-(4-amino-1-{[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000223_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 3-yodo-1-{[3-(piridin-4-il) indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W18 (0.055 g, 0.118 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.020 g, 0.130 mmol) y pd(PPh3)4 (6.8 mg, 0.006 mmol), en DME (8 mL), EtOH (1.2 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (2.2 mL), calentando a 80°C durante la noche. Se añadieron ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (1 eq) y Pd(PPh3)4 adicionales (6.8 mg, 0.006 mmol) y el calentamiento continuó durante otras 2 h. Después del tratamiento, el crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10); se requirió una purificación adicional en un cartucho SCX (1 g), eluyendo con amoniaco 1 M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (0.009 g). MS/ESI+ 452.3 [MH]+, Rt 0.61 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 10.19 (br. s., 1 H), 8.70 - 8.76 (m, 2 H), 8.21 - 8.31 (m, 2 H), 7.71 - 7.77 (m, 2 H), 7.43 - 7.49 (m 1 H), 6.89 - 6.93 (m, 1 H), 6.77 - 6.88 (m, 2 H), 6.59 - 6.70 (m, 2 H), 6.40 (s, 1 H), 6.00 - 7.70 (m, 2H), 5.66 (s, 2 H).
Ejemplo 100: 3-(4-amino-1-{[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000224_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, 3-yodo-1-{[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W19 (0.026 g, 0.05 mmol), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.0113 g, 0.072 mmol) y pd(PPh3)4 (2.9 mg, 0.0025 mmol), en DME (5 mL), EtOH (0.75 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.42 mL), calentando a 80°C durante 3 h. Después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de gel de sílice 10 g (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.012 g). MS/ESI+ 453.3 [MH]+, Rt 0.66 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-da) 8 ppm 10.20 (s, 1 H), 8.74 - 8.77 (m, 1 H), 8.50 (d, 1 H), 8.30 - 8.34 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.93 - 8.00 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 1 H), 6.90 - 6.95 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 6.81 (dd, 1 H), 6.63 - 6.69 (m, 1 H), 6.20 - 7.77 (m, 2 H), 6.12 (s, 1 H), 6.06 (s, 2 H).
Ejemplo 101: 3-(4-amino-1-{1-[3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000224_0002
A una solución de 4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1,2,3,6-tetrahidropiridin-1-carboxilato de tert-butilo X (0.021 g, 0.037 mmol) en DCM (0.5 mL), se añadió lentamente ácido trifluoroacético (0.017 mL, 0.22 mmol) a 0°C y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla se sometió a partición entre solución acuosa saturada de NaHCO3 y DCM, la fase acuosa se extrajo adicionalmente con una mezcla de DCM:MeOH (5:1), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre MgSO4 anhidro y se concentraron. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase reversa en 1 g de cartucho C-18 (H2O+ácido fórmico al 0.1%: CH3CN+ácido fórmico al 0.1% = 95:5 a 50:50). Se requirió una purificación adicional por MDAP semipreparativo de fase reversa en condiciones básicas (Método F) para proporcionar el compuesto del título como un sólido naranja (2 mg). MS/ESI+ 570.2 [MH]+, Rt 1.17 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8.27 (s, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 7.33 (d, 1 H), 6.87 - 6.90 (m, 1 H), 6.80- 6.85 (m, 1 H), 6.59 - 6.66 (m, 3 H), 6.46 (t, 1 H), 6.37 (q, 1 H), 5.73 - 5.78 (m, 1 H), 3.35 - 3.38 (m, 2 H), 2.90 - 2.98 (m, 1 H), 2.80-2.90 (m, 1 H), 2.25-2.35 (m, 1 H), 1.94-2.05 (m, 4 H).
OH, NH y NH2 no son visibles debido al intercambio químico con MeOH.
Ejemplo 102: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)prop-2-in-1-ol
Figure imgf000225_0001
Una mezcla de 3-yodo-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W2 (0.060 g, 0.125 mmol), alcohol propargílico (0.036 mL, 0.625 mmol), CuI (8.3 mg, 0.044 mmol) y dietilamina (0.13 mL, 1.25 mmol) en DMF (0.5 mL) se desgasificó, luego se añadió Pd(PPh3)2Cl2 (0.015 g, 0.021 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc y se filtró a través de una almohadilla de celite; el filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH 11g (DCM a DCM:MeOH 90:10). Se requirió una purificación adicional en un cartucho SCX (1 g) eluyendo con amoniaco 1M en MeOH para proporcionar el compuesto del título (9.7 mg). MS/ESI+ 410.3 [MH]+, Rt 0.67 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 8 ppm 8.71 - 8.75 (m, 1 H), 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.93 (td, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H), 6.79 - 6.86 (m, 1 H), 6.57 - 6.66 (m, 2 H), 6.44 (q, 1 H), 6.00 - 8.00 (m, 2H), 5.45 (t1 H), 4.40 (d, 2 H), 1.87 (d, 3 H).
Ejemplo 103: 5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina
Figure imgf000225_0002
A una solución de tert-butil N-[5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-il]carbamato Y (0.060 g, 0.108 mmol) en Dc M (2 mL), se añadió lentamente TFA (0.050 mL, 0.650 mmol) a 0°C y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió TFA adicional (0.648 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se purificó por cromatografía instantánea en fase reversa en un cartucho Biotage SNAP C18 (H2O ácido fórmico al 0.1%:acetonitrilo ácido fórmico al 0.1% = 95:5 a 70:30) para proporcionar el compuesto del título (0.014 g). MS/ESI+ 454.3 [MH]+, Rt 0.59 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.72 - 8.76 (m, 1 H,) 8.64 (d, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.94 (td, 1 H), 7.75 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.35- 7.40 (m, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.27 (br. s, 2 H), 6.99 (br. s., 2 H), 6.78 - 6.85 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.57 -6.63 (m, 1 H), 6.42 (q, 1 H), 1.88 (d, 3 H).
Los ejemplos 104 - 116, 118 - 123, 125 - 142, 146 - 148 y 150 que se encuentran en la tabla a continuación pueden prepararse a partir de intermedios adecuados reportados a continuación, siguiendo procedimientos similares a los del Ejemplo 85.
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Figure imgf000243_0001
Ejemplo 117: 3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1h-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000244_0001
Una mezcla de crudo 3-yodo-1-[1-(3-{5-[(2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4,10-dioxa-7-aza-3,11-disilatridecan-7-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W32 (0.214), (ácido 3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.044 g, 0.285 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol), en DME (9.3 mL), EtOH (1.7 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (3.5 mL) se calentó a 80°C durante 3 h. La mezcla se sometió a partición entre agua y DCM y la fase acuosa se extrajo con DCM; las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El residuo se disolvió en una solución 1M de HCl acuoso en EtOH (preparado a partir de HCl acuoso al 37% en EtOH) (3.5 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 3 h. Los volátiles se eliminaron a presión reducida y el crudo se disolvió en MeOH, se cargó en un cartucho SCX (1 g) lavando con MeOH y luego se eluyó con NH31M en MeOH. Las fracciones básicas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.040 g). MS/ESI+ 583.3 [MH]+, Rt 0.62 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 10.18 (s, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.60 (d, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.83 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H ), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 ( s, 2 H), 3.46 - 3.56 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H).
Ejemplo 124: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)-1-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000244_0002
Paso 1: 3-{3-[(tert-butildimetilsilil)oxi]-5-fluorofenil}-1-{1-[3-(piridin-2-il)-1-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina 124a
Figure imgf000245_0001
A una mezcla de 1-[3-(piridin-2-il)-1-(trifluorometil)indolizin-2-il]etan-1-ol M41 (0.065 g, 0.21 mmol), 3-{3-[(tertbutildimetilsilil)oxi]-5-fluorofenil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina AA7 (0.091 g, 0.25 mmol) y PPh3 (0.072 g, 0.27 mmol) en THF seco (3 mL), se añadió gota a gota una solución de DIAD (0.049 mL, 0.25 mmol) en THF (1 mL) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó y el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título crudo (0.100 g) que se usó sin ninguna purificación adicional. MS/ESI+ 648.4 [m H]+, Rt 1.56 (Método A).
Paso 2: 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)-1-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol 124
A una solución de 3-{3-[(tert-butildimetilsilil)oxi]-5-fluorofenil}-1-{1-[3-(piridin-2-il)-1- (trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina 124a cruda (0.100 g) en THF (1.7 ml), se añadió una solución de fluoruro de tetrabutilamonio 1M en THF (0.23 ml, 0.23 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se diluyó con DCM y se inactivó con una solución acuosa saturada de NH4CL Las fases se separaron, la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. El crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 98:3). El producto obtenido se purificó adicionalmente por TLC preparativa (DCM:MeOH = 95:5) para obtener el compuesto del título (4.5 mg). MS/ESI+534.3 [MH]+, Rt 1.00 (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 10.23 (br. S., 1 H), 8.58-8.61 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.74-7.83 (m, 2 H) , 7.64 - 7.69 (m, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.34 (m, 1 H), 7.13-7.18 (m, 1 H), 6.73 - 6.81 (m, 2 H) , 6.67 - 6.72 (m, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.31 (q, 1 H), 6.00 - 7.73 (m, 2 H), 1.91 (d, 3 H).
Ejemplo 143: 3-(4-ammo-1-{1-[3-({9-metM-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-N}metM)mdoNzm-2-N]etM}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000245_0002
Paso 1: 9-[(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-carboxilato de tert-butilo 143a
Figure imgf000246_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 9-{[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etilo)indolizin-3-il]metil}-3,9-diazaspiro[5.5] undecano-3-carboxilato de tert-butilo crudo W56 (0.370 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.129 g, 0.828 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.032 g, 0.028 mmol), en DME (18 ml), EtOH (3 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (5.5 ml), calentando a 80°C durante la noche; después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 95:5) para proporcionar el compuesto del título (0.017 g, 0.026 mmol). MS/ESI+ 655.5 [MH]+, Rt 1.46 min (Método J).
Paso 2: 3-(4-amino-1-{1-[3-({9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol 143
Una mezcla de 9-[(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-3,9-diazaspiro[5.5]undecano-3-carboxilato de tert-butilo 143a (17 mg, 0.026 mmol) y LiAlH41M en THF (0.156 mL, 0.156 mmol) en THF seco (8 mL) se agitó a 65°C bajo nitrógeno durante 2 h. La reacción se enfrió a 0°C, se añadió sulfato de sodio decahidrato y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 h, luego el sólido se filtró y el filtrado se evaporó. El crudo resultante se purificó por cromatografía en un cartucho de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (5 mg). MS/ESI+ 569.6 [MH]+, Rt 1.09 min (Método J).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.20 (br. S., 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.55 (t, 1 H), 6.36 (q, 1 H), 6.85 (br. s, 2 H), 3.82 (d, 1 H) , 3.67 (d, 1 H), 2.12 - 2.22 (m, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.90 (d, 3 H), 1.85 - 2.03 (m, 4 H), 1.10-1.29 (m , 8 H).
Ejemplo 144: 3-(4-amino-1-{1-[3-({7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000246_0002
Paso 1: 2-[(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tert-butilo 144a
Figure imgf000247_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de 2-{[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etilo)indolizin-3-il]metil}-2,7-diazaspiro[3.5] nonano-7-carboxilato de tert-butilo crudo W57 (0.056 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.027 g, 0.174 mmol) y Pd(PPha)4 (0.010 g, 0.0087 mmol), en DME (4 ml), EtOH (0.5 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (1.4 ml), calentando a 80°C durante la noche; después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 85:15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón pálido (0.024 g, 0.038 mmol). MS/ESI+ 627.6 [MH]+, Rt 0.77 min (Método A).
Paso 2: 3-(4-amino-1-{1-[3-({7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol 144
Preparado de manera similar al Ejemplo 143 Paso 2, a partir de 2-[(2-{1- [4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-2,7-diazaspiro[3.5]nonano-7-carboxilato de tert-butilo 144a (24 mg, 0.038 mmol), calentando a 65°C durante la noche, y fue purificado por cromatografía en un cartucho de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6 mg). MS/ESI+ 541.5 [MH]+, Rt 0.88 min (Método J).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.11 (d, 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.85-6.91 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 1 H), 6.60 - 6.71 (m, 3 H), 6.51 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 (q, 1 H), 6.32 - 8.39 (m , 2 H), 3.69 - 4.07 (m, 2 H), 2.52-2.63 (m, 4 H), 1.80-2.22 (m, 10 H), 1.36-1.51 (m, 4 H).
Ejemplo 145: 3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metil}indolizin-2-il)etil]-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000247_0002
Paso 1: (3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tert-butilo 145a
Figure imgf000248_0001
Preparado de manera similar al Ejemplo 85, a partir de (3aR,6aS)-5-{[2-(1-{4-amino-3-yodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il}etil)indolizin-3-il]metil}-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tert-butilo crudo W58 (0.152 g), ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (0.041 g, 0.266 mmol) y Pd(PPh3)4 (0.014 g, 0.012 mmol), en Dm E (8.6 ml), EtOH (1.6 mL) y Na2CO3 acuoso saturado (3.3 ml), calentando a 80°C durante 3 h; después del tratamiento, el producto crudo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho Biotage SNAP de sílice-NH (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0.032 g). MS/ESI+ 613.3 [MH]+, Rt 1.23 min (Método C).
Paso 2: 3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metil}indolizin-2-il)etil]-4-amo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol 145
Preparado de manera similar al Ejemplo 143 Paso 2, a partir de (3aR,6aS)-5-[(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)metil]-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tert-butilo 145a (18 mg, 0.029 mmol), calentamiento a 65°C durante la noche, y fue purificado por cromatografía en un cartucho de sílice-NH (DCM:MeOH = 99:1 a 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido vítreo (2.8 mg). MS/ESI+ 527.3 [MH]+, Rt 0.99 min (Método C).
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) 8 ppm 8.28 (s, 1 H), 8.17 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.80 - 6.85 ( m, 1 H), 6.59 - 6.71 (m, 3 H), 6.42 - 6.53 (m, 2 H), 3.84 - 4.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.88 (m, 2 H), 2.52 - 2.69 ( m, 2 H), 2.28 -2.39 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18-2.24 (m, 1 H), 1.99 (d, 3 H), 1.96-2.16 (m, 3 H )
Ejemplo 149: 3-(4-amino-1-{1-[3-(1-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-1H-pirazol-3-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000248_0002
Preparado de manera similar al Ejemplo 117, a partir de 3-yodo-1-[1-(3-{1-[2- (2,2,3,3,11,11,12,12-octametil-4, 10-dioxa-7-aza-3,11-disilatridecan-7-il)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina W62 (0.180 g) y ácido (3-fluoro-5-hidroxifenil)borónico (39.7 mg, 0.25 mmol). Después del tratamiento, el crudo se disolvió en MeOH y se cargó en un cartucho SCX (10 g) lavando con MeOH, y luego se eluyó con NH31M en MeOH. Las fracciones básicas se evaporaron y el residuo se purificó por cromatografía instantánea en un cartucho de gel de sílice (DCM a DCM:MeOH = 90:10) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (8.7 mg). MS/ESI+ 586.5 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8.69 - 8.73 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.97 (d, 1 H), 7.41 - 7.45 (m, 1H), 6.94 - 6.97 (m , 1 H), 6.87 - 6.92 (m, 1 H), 6.78 (d, 1 H), 6.69 - 6.75 (m, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 2 H) , 6.50 (q, 1 H), 6.46-7.30 (m, 2 H), 4.19-4.43 (m, 4 H), 3.39 (t, 4 H), 2.99 (t, 2 H), 2.60 (t, 4 H), 1,88 (d, 3 H).
Ejemplo 93a (enantiómero 1) y ejemplo 93b (enantiómero 2): 3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000249_0001
El racemato 3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol descrito en el Ejemplo 93 (0.330 g) se disolvió en EtOH/MeOH 1/1 (140 ml) y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa Chiral. Condiciones: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 3.0 cm), 5 p; Fase móvil: nhexano/(etanol 0.1% isopropilamina) 85/15% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 34 mL/min; Inyección: 10.8 mg.
El compuesto 93a se obtuvo como el primer enantiómero eluido como un sólido marrón pálido (0.105 g). MS/ESI+ 522.3 [MH]+, Rt 0.70 min (Método A). Método de HPLC quiral K: Rt = 7.3 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.16 (br. S., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.40-7.48 (m, 2 H) , 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)
El compuesto 93b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido como un sólido marrón pálido (0.103 g). MS/ESI+ 522.3 [MH]+, Rt 0.69 min (Método A). Método de HPLC quiral K: Rt = 10.5 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.15 (br. S., 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.78-7.83 (m, 1 H), 7.40-7.48 (m, 2 H) , 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 6.88 - 6.92 (m, 1 H), 6.80 - 6.87 (m, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 6.54 - 8.10 (m, 2 H), 6.47 - 6.53 (m, 1 H), 6.20 (q, 1 H), 3.32 - 3.40 (m, 2 H), 2.12 (s, 6 H), 1.83 (d, 3 H)
Ejemplo 108a (enantiómero 1) y
Ejemplo 108b (enantiómero 2): 3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idin-3-il]-5-fluorofenol
Figure imgf000250_0001
El racemato 3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol descrito en el Ejemplo 108 (0.063 g) se disolvió en EtOH (8 ml) y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa quiral. Condiciones: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 2 cm), 5 um; Fase móvil: nhexano/(etanol 0.1% isopropilamina) 70/30% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 14 mL/min; Inyección: 9 mg.
El compuesto 108a se obtuvo como el primer enantiómero eluido (23 mg) MS/ESI+ 565.4 [MH]+, Rt 0.65 min (Método
A). Método de HPLC quiral L: Rt = 12.8 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.18 (br. s., 1 H), 8.57 -
Figure imgf000250_0002
8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10-7.44 (m, 2 H), 3.59-3.65 (m, 4 H), 3.51 -3.59 (m, 2 H), 2.36-2.44 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H).
El compuesto 108b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido (19 mg). MS/ESI+ 565.4 [MH]+, Rt 0.64 min (Método
A). Método de HPLC quiral L: Rt = 16.0 min, 97.6% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.20 (br. s., 1 H), 8.57 -
Figure imgf000250_0003
8.62 (m, 2 H), 8.17 (s, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 6.77 - 6.86 (m, 2 H), 6.71 (s, 1 H), 6.66 (dt, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.52 (q, 1 H), 6.10-7.44 (m, 2 H), 3.59-3.66 (m, 4 H), 3.51 -3.59 (m, 2 H), 2.36-2.45 (m, 4 H), 1.92 (d, 3 H).
Ejemplo 114a (enantiómero 1) y
Ejemplo 114b (enantiómero 2): 3-{4-ammo-1-[1-(3-{5-[(4-metilpiperazm-1-il)metil]piridm-2-il}mdolizm-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirim idm-3-il}-5-fluorofenol
Figure imgf000250_0004
El racemato 3-{4-amino-1-[1-(3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol descrito en el ejemplo 114 (0.266 g) se disolvió en 10 ml de etanol+4 ml de n-hexano y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa quiral. Condiciones: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 |jm; Fase móvil: n-hexano/(etanol+0.1% isopropilamina) 80/20% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 18 mL/min; Inyección: 28.5 mg.
El compuesto 114a se obtuvo como el primer enantiómero eluido como un sólido amarillo (0.091 g). MS/ESI+ 578.4 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A). Método de HPLC quiral M: Rt = 8.8 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.18 (br. S., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10-7.30 (m, 2 H), 3.48-3.58 (m, 2 H), 2.22-2.49 (m, 8 H) , 2,16 (s, 3 H), 1,90 (d, 3 H).
El compuesto 114b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido como un sólido amarillo (0.091 g). MS/ESI+ 578.4 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A). Método de HPLC quiral M: Rt = 15.3 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.17 (br. S., 1 H), 8.54 - 8.60 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H), 7.72 (dd, 1 H), 7.64 (d, 1 H), 7.47 - 7.51 (m, 1 H), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.84 (m, 2 H), 6.69 (s, 1 H), 6.64 (dt, 1 H), 6.55 - 6.60 (m, 1 H), 6.51 (q, 1 H), 6.10-7.30 (m, 2 H), 3.48-3.58 (m, 2 H), 2.22-2.49 (m, 8 H) , 2,16 (s, 3 H), 1,90 (d, 3 H).
Ejemplo 117a (enantiómero 1) y ejemplo 117b (enantiómero 2): 3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol
Figure imgf000251_0001
[1000] El racemato 3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol descrito en el Ejemplo 117 (0.030 g) se disolvió en 3 ml de (Etanol/n-Hexano 1/1) y se sometió a resolución quiral por Chiral Cromatografía líquida preparativa. Condiciones: Columna: Chiralpak AD-H (25 x 2.0 cm), 5 jm ; Fase móvil: n-hexano/(etanol/metanol 1/1+0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 17 mL/min; Inyección: 8 mg.
[1001] El compuesto 117a se obtuvo como el primer enantiómero eluido (0.012 g). MS/ESI+ 583.4 [MH]+, Rt 0.60 min (Método A). Método de HPLC quiral N: Rt = 5.3 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9.75 - 10.50 (m, 1 H), 8.65 - 8.68 (m, 1 H), 8.58 - 8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.88 - 6.91 (m, 1 H), 6.76 - 6.86 (m, 2 H), 6.62 - 6.68 ( m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.45 (br. s., 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3,51 (t, 4 H), 2,60 (t, 4 H), 1,90 (d, 3 H).
[1002] El compuesto 117b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido (0.012 g). MS/ESI+ 583.4 [MH]+, Rt 0.60 min (Método A). Método de HPLC quiral N: Rt = 7.7 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.17 (s, 1 H), 8.65-8.68 (m, 1 H), 8.58-8.62 (m, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.87 ( dd, 1 H), 7.70 (d, 1 H), 7.46 - 7.50 (m, 1 H), 6.90 - 6.93 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.76 - 6.82 (m, 1 H), 6.64 - 6.69 (m, 2 H), 6.55 - 6.61 (m, 1 H), 6.49 (q, 1 H), 6.20 - 7.30 (m, 2 H), 4.43 (t, 2 H), 3.76 (s, 2 H), 3.47 - 3.55 (m, 4 H), 2.60 (t, 4 H), 1.90 (d, 3 H).
Ejemplo 121a (enantiómero 1) y
Ejemplo 121b (enantiómero 2): 4-(2-{1-[4-ammo-3-(3-fluoro-5-hidroxifenM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona
[1003]
Figure imgf000252_0001
[1004] El racemato 4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona descrita en el Ejemplo 121 (0.225 g) se disolvió en 50 ml de (Etanol/n-Hexano 1/1) y sometido a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa quiral. Condiciones: Columna: Chiralpak IC (25 x 2.0 cm), 5 |jm; Fase móvil: n-hexano/(etanol 0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 19 mL/min; Inyección: 22 mg.
[1005] El compuesto 121a se obtuvo como el primer enantiómero eluido (0.074 g). MS/ESI+ 595.4 [MH]+, Rt 0.67 min (Método J). Método de HPLC quiral O: Rt = 14.9 min, 98% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.17 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.05 (m, 2 H), 3.54 - 3,62 (m, 4 H), 2,55 - 2,61 (m, 2 H), 2,43 - 2,50 (m, 4 H), 1,89 (d, 3 H).
[1006] El compuesto 121b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido (0.076 g). MS/ESI+ 595.4 [MH]+, Rt 0.64 min (Método J). Método de HPLC quiral O: Rt = 17.9 min, 98% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10.19 (br.s., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.02 - 8.06 (m, 1 H), 7.73 (d, 1 H), 7.45 - 7.50 (m, 1 H), 6.89 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.71 (m, 2 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.42 - 6.46 (m, 1 H), 6.29 - 6.37 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.98 - 4.06 (m, 2 H), 3.54 - 3,62 (m, 4 H), 2,55 - 2,62 (m, 2 H), 2,43 - 2,50 (m, 4 H), 1,89 (d, 3 H).
Ejemplo 127a (enantiómero 1) y
Ejemplo 127b (enantiómero 2): 2-{1-[4-ammo-3-(3-fluoro-5-hidroxifenM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-N]etM}-3-{3-[(dim etilam ino)metil]fenil}indolizin-1-carbonitrilo
[1007]
[1008] El racemato 2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-1-carbonitrilo descrito en el Ejemplo 127 (0.146 g) se disolvió en 7 ml de etanol/nhexano 1/1 y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa Chiral. Condiciones: Columna:
Chiralpak a D-H (25 x 2.0 cm), 5 pm; Fase móvil: n-hexano/(etanol 0.1% isopropilamina) 75/25% v/v; Detección UV:
220 nm; Rata de flujo: 17 mL/min; Inyección: 10.4 mg.
[1009] El compuesto 127a se obtuvo como el primer enantiómero eluido (53.7 mg). MS/ESI+ 547.4 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A). Método de HPLC quiral P: Rt = 5.7 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (br. S., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1 ), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m,
Figure imgf000253_0001
H), 6.64 (dt , 1 H), 6.17 (q, 6.10 -7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H).
[1010] El compuesto 127b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido (52.8 mg). MS/ESI+ 547.3 [MH]+, Rt 0.64 min (Método A). Método de HPLC quiral P: Rt = 7.5 min, 99.6% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (br. S., 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.89 (d, 1
Figure imgf000253_0002
), 7.67 (d, 1 H), 7.43 - 7.49 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.27 - 7.33 (m, 1 H), 7.17 - 7.26 (m, 2 H), 6.84 - 6.92 (m, H), 6.64 (dt , 1 H), 6.17 (q, 6.10 - 7.80 (m, 2 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 2.10 (s, 6 H), 1.93 (d, 3 H).
Ejemplo 133a (enantiómero 1) y
Ejemplo 133b (enantiómero 2): 4-(2-{1-[4-ammo-3-(3-fluoro-5-hidroxifenM)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidm-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona
[1011]
Figure imgf000253_0003
[1012] El racemato 4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona descrita en el Ejemplo 133 (55.0 mg) se disolvió en 11 ml de etanol y se sometió a resolución quiral por cromatografía líquida preparativa Chiral. Condiciones: Columna: Chiralpak IC (25 x 2.0 cm), 5 p; Fase móvil: n-hexano/(etanol 0.1% isopropilamina) 70/30% v/v; Detección UV: 220 nm; Rata de flujo: 15 ml/min; Inyección: 5 mg.
[1013] El compuesto 133a se obtuvo como el primer enantiómero eluido (17.3 mg). MS/ESI+ 553.5 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A). Método de HPLC quiral Q: Rt = 7.7 min, 100% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.17 (br. S., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1
H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1
H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2,22 (s, 6 H), 1,89 (d, 3 H).
[1014] El compuesto 133b se obtuvo como el segundo enantiómero eluido (19.7 mg). MS/ESI+ 553.5 [MH]+, Rt 0.63 min (Método A). Método de HPLC quiral Q: Rt = 8.9 min, 96.8% ee.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 6 ppm 10.19 (br. S., 1 H), 8.16 (s, 1 H), 8.04 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.45 - 7.49 (m, 1
H), 6.90 - 6.92 (m, 1 H), 6.84 - 6.89 (m, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 2 H), 6.57 - 6.62 (m, 1 H), 6.45 (d, 1
H), 6.28 - 6.36 (m, 2 H), 6.00 - 7.40 (m, 2 H), 3.99 (t, 2 H), 2.51 - 2.55 (m, 2 H), 2,22 (s, 6 H), 1,89 (d, 3 H).
Actividad farmacológica de los compuestos de la invención.
Determinación in vitro de la actividad inhibidora de la enzima PI3K en el ensayo sin células
[1015] Las proteínas recombinantes humanas PI3Ka, PI3Kp, PI3Ky y PI3K8 se adquirieron de Millipore Ltd (Billerica, MA). Los compuestos se disolvieron a 0.5 mM en DMSO y se probaron a diferentes concentraciones para determinar su actividad contra PI3K usando el ensayo de quinasa ADP-Glo™ (Promega, Madison WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
[1016] En resumen las reacciones de la quinasa se realizaron en placas blancas de 384 pozos (Greiner Bio-One GmbH, Frickenhausen). Cada pozo se cargó con 0.1 pl de compuestos de prueba y 2.5 pl de regulador de reacción 2x (Tris 40 mM pH 7.5, EGTA 0.5 mM, Na3VO40.5 mM, p-glicerofosfato 5 mM, BSA 0.1 mg/ml, DTT 1 mM), que contiene PI 50 pM y sustratos PS (sal de sodio L-a-fosfatidilinositol y L-a-fosfatidil-L-serina, Sigma-Aldrich, St. Louis MO) y las proteínas recombinantes PI3K (PI3Ky 0.25ng/pl, PI3K8 1ng/pl, PI3Ka 0.125ng/pl, PI3Kp 1ng/pl).
[1017] Las reacciones se iniciaron agregando 2.5 pl de solución de ATP 2x a cada pozo (concentraciones finales: PI3Ky ATP 30 pM; PI3K8 ATP 80 pM; PI3Ka ATP 50 pM; PI3Kp ATP 100 pM) y se incubaron durante 60 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, cada reacción de quinasa se incubó durante 40 minutos con 5 pl de reactivo ADP-Glo™, permitiendo el agotamiento del ATP no consumido. Luego, se añadió el reactivo de detección de quinasa (10 pl) en cada pozo para convertir ADP en ATP y permitir que se midiera el ATP recién sintetizado usando una reacción de luciferasa/luciferina. Después de 60 minutos de incubación, la señal de luminiscencia se midió usando un lector de múltiples etiquetas Wallac EnVision® (PerkinElmer, Waltham MA).
[1018] El ajuste de la curva y el cálculo de IC50 se llevaron a cabo utilizando un modelo lógico de cuatro parámetros en XLfit (IDBS, Guilford, Reino Unido) para Microsoft Excel (Microsoft, Redmont, WA).
[1019] Los compuestos representativos de acuerdo con la invención mostraron IC50 <1 pM, algunos incluso inferiores a 10 nM, particularmente en el ensayo inhibidor de PI3Kdelta descrito anteriormente en este documento.
[1020] Los resultados para compuestos individuales se proporcionan a continuación en la Tabla 1.
Tabla 1: Resultados de la determinación in vitro de la actividad inhibidora de la enzima PI3K en el ensayo sin células
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en donde los compuestos se clasifican en términos de potencia con respecto a su actividad inhibidora en PI3K-alfa, -beta, -gamma y -delta de acuerdo con lo siguiente:
+ : IC50 <10 nM
+ : IC50 en el rango de 10 - 1000 nM
+: IC50 >1000 nM

Claims (11)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I)
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en donde
X1, X2, X3 y X4 son todos grupos CH o al menos uno de X1, X2, X3 y X4 es un átomo de nitrógeno y los otros son grupos CH.
cada R, cuando está presente, se selecciona del grupo que consiste en: -OR5, -SR5, -S(O)q-R7, halógeno, -NR10R11" alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6), y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R1 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR6, -SR6, -S(O)q-R8, halógeno, -NR12R13, -CN, -C(O)NR12R13, -C(O)OR16, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C6), cicloalquenilo (C5-C7), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -(CH2)nNR22R23, alquilo (C1-C6), alcoxilo (C1-C6), aminoalcoxilo (C3-C6), heterocicloalquiloxilo (C3-C6) o heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R2 se selecciona del grupo que consiste en -H, -OR9, -SR9, -S(O)q-R17, halógeno, -NR14R15, -CN, -C(O)NR14R15, -C(O)OR18,-alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), cicloalquenilo (C5-C7), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6); cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno; -NR24R25, -(CH2)nNR24R25, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
R3 se selecciona del grupo -H y alquilo (C1-C6);
R4 es H;
Cy es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en I-1 a I-9 en donde (I-1) es 3H-purin-3-ilo, (1 - 2) es 9H-purin-9-ilo, (1 -3 ) es 9H-purin-6-ilo, (1 -4 ) es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, (1 -5 ) es 6-oxo-5H-, 6H, 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-ilo, (1 - 6) es pirimidin-4-ilo, (1 - 7) es pirimidin-2-ilo, (1 - 8) es pirazin-2-ilo, (1 - 9) es 1,3,5-triazin-2-ilo; cada uno de los cuales está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de halógeno, -OH, -NR19R20, -CH2NR19R20; -CN, -CH(O), -CH=NOH, -C (O )N R ^ 20, -C(O)OR21, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6) y por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcionalmente e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de -OH, halógeno, -CN, S(O)2NRRm,-NRmS(O)2R", -NRRm, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (C3-C6);en donde R1 R" y RIII iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6) y alcanoilo;
R5, R6, R9, R16, R18, y R21 iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6), alcanoilo y aril alcanoilo;
R7, R8 y R17, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en NR12R13, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), aminoalquilo (C1-C6) o por un grupo seleccionado de arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo (C3-C6), cada uno de los cuales está a su vez opcional e independientemente sustituido con uno o más grupos seleccionados de halógeno, -NR22R23, -CH2NR22R23, alquilo (C1-C6), haloalquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), hidroxialquinilo (C2-C6);
Río, R11, R12, R13, R14, R15, R19, R20, R22, R23, R24 y R25, iguales o diferentes, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en -H, alquilo (C1-C6), hidroxialquilo (C1-C6) y alcanoilo o, tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, a uno cualquiera de R10 y R11, R12 y R13, R14 y R15, R19 y R20, R22 y R23, R24 y R25 pueden formar, un 5 a 6 heterociclo de miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo adicional o grupo heteroatómico seleccionado de O, S, N, NH;
Z, cuando está presente, es un átomo o un grupo seleccionado de -O-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)NH-, -S-, -S(O)-, y -S(O)2-;
m es cero o 1;
n es 1 o 2,
p es cero o un número entero que va de 1 a 3
q es un número entero que va de 1 a 2
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 presente como una mezcla de diastereoisómeros.
3. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 en donde:
R3 es metilo;
R4 es H;
Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo (1 -4), que está opcional e independientemente sustituido por uno o más grupos seleccionados de -NR19R20 y arilo que está opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados de OH y halógeno; todas las demás variables son como se define en la reivindicación 1,
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en donde:
R1 se selecciona del grupo que consiste en 4-morfolinometilo, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il}metilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metilo y 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo;
R3 es metilo;
R4 es H;
Cy es 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo (I-4), que está sustituido en la posición 4 por -NH2 y en la posición 3 por 3-fluoro-5-hidroxifenilo; todas las demás variables están definidas en la reivindicación 1.
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
X1, X2, X3 y X4 son todos grupos CH;
R se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-C6, seleccionado de metilo, haloalquilo C1-C6 seleccionado de trifluorometilo y halógeno seleccionado de flúor, cloro y bromo;
R1 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, alquinilo C2-C6 que es 3-pent-1 -in-1 -ilo, aminoalquinilo C2-C6 que es 3-dimetilaminoprop-1-in-1-ilo e hidroxialquinilo C2-C6 que es 3-hidroxiprop-1-in-1-ilo, arilo que es fenilo, heteroarilo seleccionado de piridilo, pirazinilo, tienilo y tiazolilo, heterocicloalquilo C3-C6 seleccionado de 3,6-dihidro-2H-piran-4-ilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, pirrolidin-1 -il-2-ona y 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, un grupo -(CH2)nNR22R23 seleccionado de 4-morfolinometilo, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ilmetilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metilo y 5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo, en donde cada arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno seleccionado de cloro y flúor, ciano, alquilo (C1-C6) que es metilo, -C(O)NR12R13 que es 4-morfolinocarbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6) que es 1 -metilpirrolidin-1-ilo, -NR22R23 que es dimetilamino, -(CH2)nNR22R23 seleccionado de 2-dimetilaminometilo, N,N-bis(2-hidroxietil)amino, 4-morfolinometilo, 2-(4-morfolino)etilo, 1 -pirrolidinometilo y (4-metilpiperazin-1-il)metilo, heterocicloalcoxilo (C3-C6) que es 1 -metilpiperidin-4-il-oxilo, heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (C1-C6) seleccionado de 2-(4-metilpiperazin-1il)etoxilo, 2-(4-morfolino)etoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo y 2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxilo;
R2 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo, arilo que es fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno que es flúor o metilo, heteroarilo que es piridinilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C-i-Ca) seleccionado de metilo y etilo;
R4 es H;
Cy es un heteroarilo seleccionado del siguiente grupo: 9H-purina-6-amina-9-ilo, 3H-purina-6-amina-3-ilo, 9H-purina-6-ilo, 4-amino-5-cianopirimidin-6-ilo, 4-amino-5-formilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-bromopirimidin-6-ilo, 4-amino-5-trifluorometilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-metilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(N-metilcarbamoil)pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-carbamoilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-carboxipirimidin-6-ilo, 2-amino-3-pirazinilo, 4-amino-5-hidroximetilpirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(4-morfolinometil)pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(hidroxiiminometil)pirimidin-6-ilo, 4-amino-5-(3-hidroxipropin-1-il) pirimidin-6-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-acetilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroximetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3- (3-metanosulfonilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-piridil)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4- amino-3-(5-hidroxi-3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4­ amino-3-(3- sulfonilamino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonil-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-amino-5-fluorofenil) -IH-pirazolo [3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-ciano -5-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il, 4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroxipropin-1-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo y 4-amino-3-(2-aminotiazol-5-ilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo.
m es 1;
n es 1;
p es 1;
Z está ausente o se selecciona de -NH- o -NHC(O)-;
y todas las demás variables son como se definen en la reivindicación 1.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde:
Xi, X2, X3 y X4 son todos grupos CH;
R1 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, aminoalquinilo (C2-C6) que es 3-dimetilaminoprop-1-in-1-ilo, arilo que es fenilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, heteroarilo que es piridilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, tiazolilo opcionalmente sustituido como se especifica a continuación, pirazolilo sustituido como se especifica a continuación, tienilo sustituido como se especifica a continuación, piridinonilo sustituido como se especifica a continuación, piridazinonilo sustituido como se especifica a continuación y piridazinilo sustituido como se especifica a continuación, 1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-ilo, pirrolidin-1 -il-2-ona y 4-metilpiperazin-1-il-2-ona, un grupo -(CH2)nNR22R23 que es 4-morfolinometil, 2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-ilmetilo, 9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metilo, 7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metil) y 5-metilo-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metilo, en donde cada arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos seleccionados independientemente de halógeno que es flúor, ciano, alquilo (C1-C6) que es metilo, -C(O)NR12R13 que es 4-morfolinocarbonilo, heterocicloalquilo (C3-C6) que es 1 -metilpirrolidin-1 -ilo, -(CH2)nNR22R23 que es 2-dimetilaminometilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminometilo, 2-(N,N-dimetilamino)etilo, N,N-bis(2-hidroxietil)aminoetilo, 4-morfolinometilo, 2-(4-morfolino)etilo, 1 -pirrolidinometilo, 2-(1-pirrolidino)etilo, 2-(4-metilpiperazin-1 -il)etil y (4-metilpiperazin-1-il)metilo, heterocicloalcoxilo (C3-C6) que es 1 -metilpiperidin-4-ilo-oxilo, heterocicloalquilo (C3-C6) alcoxilo (C1-C6) que es 2-(4-metilpiperazin-1il)etoxilo, 2-(4-morfolino)etoxilo, 2-dimetilaminoetoxilo y 2-(1-metilpiperidina-4-il)etoxilo;
R2 se selecciona en el grupo que consiste en hidrógeno, ciano, haloalquilo (C1-C6) que es trifluorometilo y arilo que es fenilo opcionalmente sustituido con halógeno que es flúor y metilo;
R3 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6) que es metilo y etilo;
R4 es H;
Cy es un heteroarilo seleccionado del siguiente grupo: 3H-purina-6-amina-3-ilo, 9H-purina-6-ilo, 4-amino-3-fenil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1 -ilo, 4-amino-3-(3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-acetilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3- (3-hidroximetilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-trifluorometilfenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-metanosulfonilaminofenil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-piridil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(5-hidroxi-3-piridilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-4-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(4-fluoro-3-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-cloro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonilfenilo)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-sulfonilamino-5-fluorofenil)-1H pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-aminosulfonil-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-amino-5-fluorofenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-ciano-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pin iriidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-(lH-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo, 4-amino-3-(3-hidroxipropin-1-il)-1H-pirazolo[3,4-d]piniTiidin-1-ilo y 4-amino-3-(2-aminotiazol-5-il)-lH-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-ilo;
m es cero;
n es 1;
p es cero;
y todas las demás variables son como se definen en la reivindicación 1.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de:
9-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina,
3-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-3H-purin-6-amina,
9-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
9-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
3-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-3H-purin-6-amina,
9-{[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
9-{[3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
3- {[3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-3H-purin-6-amina,
9-(indolizin-2-ilmetil)-9H-purin-6-amina,
9-[(1-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina,
9-{[1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
9-{[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-[(3-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina,
N-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-{[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-{[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-[(1-fenilindolizin-2-il)metil]-9H-purin-6-amina,
N-{[1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-{[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-{[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-9H-purin-6-amina,
N-(indolizin-2-ilmetil)-9H-purin-6-amina,
4- amino-6-{[(3-fenilindolizin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[3-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[3-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-{[(1-fenilindolizin-2-il)metil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[1-(3-fluorofenil)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[1-(2-metilfenil)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-[(indolizin-2-ilmetil)amino]pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-{[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]amino}pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(pirazin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({-[3-(tiofen-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(tiofen-3-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[8-fluoro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[5-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[8-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(pent-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]propil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4-amino-6-({1-[3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo, 4-amino-6-({1-[3-(3-hidroxiprop-1-in-1-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbonitrilo,
4- amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carbaldehído,
5- bromo-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirimidin-4,6-diamina,
4- N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-5-(trifluorometil)pirimidin-4,6-diamina,
5- metil-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirimidin-4,6-diamina,
4-amino-N-metil-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carboxamida,
4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carboxamida,
4- amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-carboxílico ácido,
3-amino-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirazina-2-carboxamida,
3-amino-N-{[1-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}pirazina-2-carboxamida,
[4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-il]metanol,
5- (morfolin-4-ilmetil)-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirimidin-4,6-diamina,
5-[(1E)-(hidroxiimino)metil]-4-N-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}pirimidin-4,6-diamina,
3-[4-amino-6-({1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}amino)pirimidin-5-iyl]prop-2-in-1-ol,
3-fenil-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenol,
3-(3-fluoro-5-metoxifenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, N-[3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]acetamida, [3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metanol, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-(trifluorometil)fenol, 3-(3-fluorofenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, N-[3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)fenil]metanosulfonamida, 1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-3-(piridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina,
5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)piridin-3-ol,
4- (4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol,
5- (4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-2-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-dorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)benceno-1-sulfonamida,
N-[3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenil]metanosulfonamida, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorobenceno-1-sulfonamida, 3-(3-amino-5-fluorofenil)-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-hidroxibenzonitrilo,
3-[3-fluoro-5-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol enantiómero 1, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol enantiómero 2, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-fenilindolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(2-fluorofenil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[6-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)-6-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol, 3-(4-amino-1-{1-[1-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)tiofen-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3-[4-amino-1-(1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)fenil]indolizin-2-il}etil)-1H-indazol-3-il]-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol, 3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol, 3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol enantiómero 1,
3-{4-amino-1-[1-(3-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol enantiómero 2,
3-(4-amino-1-{1-[3-(1,3-tiazol-5-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
1-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)pirrolidin-2-ona, 3-(4-amino-1-{1-[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol, 3-(4-amino-1-{[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{[3-(piridin-3-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{[3-(piridin-4-il)indolizin-2-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{[7-(piridin-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il]metil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol, 3-(4-amino-1-{1-[3-(1,2,3,6-tetrahidropiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)prop-2-in-1-ol, 5-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-1,3-tiazol-2-amina,
3-(4-amino-1-{1-[7-doro-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[7-metil-3-(piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
5-(4-amino-1-{1-[3-(2-metilpiridin-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)piridin-3-ol,
3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol enantiómero 1,
3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol enantiómero 2,
3-{4-amino-1-[1-(3-{5-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol, 3-[4-amino-1-(1-{3-[6-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3-[4-amino-1-(1-{3-[4-(morfolin-4-ilmetil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3-{4-amino-1-[1-(3-{4-[(dimetilamino)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol, 3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(pirrolidin-1-ilmetil)piridin-2-i]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3-{4-amino-1-[1-(3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol enantiómero 1,
3-{4-amino-1-[1-(3-{5-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol enantiómero 2,
3-{4-amino-1-[1-(3-{6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{4-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol enantiómero 1,
3-(4-amino-1-{1-[3-(5-{[bis(2-hidroxietil)amino]metil}piridin-2-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol enantiómero 2,
3-[4-amino-1-(1-{3-[3-(1-metilpirrolidin-2-il)fenil]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3- {4-amino-1-[1-(3-{5-[2-(morfolin-4-il)etoxi]piridin-2-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol, 5-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona,
4- (2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona,
4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona enantiómero 1,
4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona enantiómero 2,
4-(2-{1-[4-amino-3-(5-hidroxipiridin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona;
2-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)benzonitrilo, 3-(4-amino-1-{1-[3-(piridin-2-il)-1-(trifluorometil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-[4-amino-1-(1-{3-[5-(morfolina-4-carbonil)piridin-2-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-(piridin-2-il)indolizin-1-carbonitrilo, 2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-[3-(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-1-carbonitrilo,
2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-[3-[(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-1-carbonitrilo enantiómero 1,
2- {1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-[3-(dimetilamino)metil]fenil}indolizin-1-carbonitrilo enantiómero 2,
3- {4-amino-1-[1-(7-{3-[(dimetilamino)metil]fenil}pirrolo[1,2-b]piridazin-6-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(1,3-tiazol-4-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-[4-amino-1-(1-{3-[2-(morfolin-4-ilmetil)-1,3-tiazol-4-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 3- [4-amino-1-(1-{3-[3-(dimetilamino)prop-1-in-1-il]indolizin-2-il}etil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-5-fluorofenol, 1- (2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-4-metilpiperazin-2-ona, 4- (2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona,
4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona enantiómero 1,
4-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-1-[2-(dimetilamino)etil]-1,2-dihidropiridin-2-ona enantiómero 2,
6-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-2-[2-(pirrolidin-1-il)etil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
6-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
6-(2-{1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}indolizin-3-il)-2-[2-(morfolin-4-il)etil]-2,3-dihidropiridazin-3-ona,
3-{4-amino-1-[1-(3-{6-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{6-[2-(dimetilamino)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{6-[(1-metilpiperidin-4-il)oxi]piridazin-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{6-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etoxi]piridazin-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-({2-metil-2,9-diazaspiro[5.5]undecan-9-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-({9-metil-3,9-diazaspiro[5.5]undecan-3-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-({7-metil-2,7-diazaspiro[3.5]nonan-2-il}metil)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-{1-[1-(3-{[(3aR,6aS)-5-metil-octahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2-il]metil}indolizin-2-il)etil]-4-amino-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
2- {1-[4-amino-3-(3-fluoro-5-hidroxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il]etil}-3-(morfolin-4-ilmetil)indolizin-1-carbonitrilo,
3-{4-amino-1-[1-(3-{1-[2-(dimetilamino)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{1-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
3-(4-amino-1-{1-[3-(1-{2-[bis(2-hidroxietil)amino]etil}-1H-pirazol-3-il)indolizin-2-il]etil}-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-5-fluorofenol,
3-{4-amino-1-[1-(3-{1-[2-(morfolin-4-il)etil]-1H-pirazol-3-il}indolizin-2-il)etil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-5-fluorofenol,
y una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, ya sea solo o en combinación con uno o más ingredientes activos, en mezcla con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
9. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como medicamento.
10. Un compuesto para usar de acuerdo con la reivindicación 9, para usar en el tratamiento de un trastorno asociado por mecanismos de enzimas PI3K que se selecciona del grupo que consiste en enfermedades respiratorias seleccionadas de tos crónica idiopática, tos con asma variante, tos asociada con tumor torácico o cáncer de pulmón, tos viral o postviral, síndrome de tos de las vías respiratorias superiores (UACS) o tos por goteo nasal posterior, o enfermedad por reflujo gastroesofágico asociada a la tos (reflujo ácido y no ácido), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad pulmonar intersticial seleccionada de fibrosis pulmonar idiopática (FPI), enfermedad cardíaca congestiva, sarcoidosis o tosferina, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); infecciones virales seleccionadas de infecciones virales del tracto respiratorio y exacerbación viral de enfermedades respiratorias seleccionadas de asma y EPOC; infecciones respiratorias no virales seleccionadas de aspergilosis y leishmaniasis; enfermedades alérgicas seleccionadas de rinitis alérgica y dermatitis atópica; enfermedades autoinmunes seleccionadas de artritis reumatoide y esclerosis múltiple; trastornos inflamatorios seleccionados de la enfermedad inflamatoria intestinal; enfermedades cardiovasculares seleccionadas de trombosis y aterosclerosis; neoplasias hematológicas; enfermedades neurodegenerativas; pancreatitis; fallo multiorgánico; enfermedades renales; la agregación plaquetaria; cáncer; motilidad del esperma; rechazo de trasplante; rechazo de injerto; lesiones pulmonares; y dolor seleccionado de dolor asociado con artritis reumatoide u osteoartritis, dolor de espalda, dolor inflamatorio general, neuralgia post herpética, neuropatía diabética, dolor neuropático inflamatorio (trauma), neuralgia del trigémino, dolor central e infecciones respiratorias, daño de las vías respiratorias, tratamiento y/o prevención de lesión de las vías respiratorias en pacientes con mutaciones PI3K8.
11. Un compuesto para uso según la reivindicación 10, en donde el trastorno asociado por los mecanismos de las enzimas PI3K es asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, EPOC, fibrosis pulmonar idiopática (FPI).
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